RU2696259C2 - Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции - Google Patents

Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2696259C2
RU2696259C2 RU2017133879A RU2017133879A RU2696259C2 RU 2696259 C2 RU2696259 C2 RU 2696259C2 RU 2017133879 A RU2017133879 A RU 2017133879A RU 2017133879 A RU2017133879 A RU 2017133879A RU 2696259 C2 RU2696259 C2 RU 2696259C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorhexidine
amine oxide
dye
chlorhexidine base
amino acid
Prior art date
Application number
RU2017133879A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017133879A (ru
RU2017133879A3 (ru
Inventor
Геннадий Григорьевич Кардаш
Жан-Кристиан Артеманн
Александр Юрьевич Рыцарев
Елена Николаевна Хапкина
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2017133879A priority Critical patent/RU2696259C2/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Сан Системз"
Priority to JP2020542524A priority patent/JP7035206B2/ja
Priority to KR1020207014762A priority patent/KR20200089678A/ko
Priority to EP18871653.4A priority patent/EP3701942A4/en
Priority to CN201880067280.4A priority patent/CN111225660A/zh
Priority to PCT/RU2018/000146 priority patent/WO2019083397A1/ru
Publication of RU2017133879A publication Critical patent/RU2017133879A/ru
Publication of RU2017133879A3 publication Critical patent/RU2017133879A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2696259C2 publication Critical patent/RU2696259C2/ru
Priority to US16/816,337 priority patent/US20200206165A1/en
Priority to IL273286A priority patent/IL273286A/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/06—Nitrogen directly attached to an aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/08—Amines; Quaternary ammonium compounds containing oxygen or sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
    • A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L2/18—Liquid substances or solutions comprising solids or dissolved gases

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к антисептике и дезинфекции, и предназначена для получения солюбилизированной формы хлоргексидина основания и использования указанной формы в антисептических и дезинфицирующих композициях. Солюбилизацию хлоргексидина основания, заключающуюся в мицеллярном и ламеллярном микрокапсулировании хлоргексидина основания, осуществляют в присутствии аминокислоты и аминоксида. Антисептическая композиция в виде концентрата содержит хлоргексидин основание, аминокислоту, аминоксид, глицерин, краситель и воду. Дезинфицирующая композиция в виде концентрата содержит хлоргексидин основание, аминокислоту, аминоксид, полиэтиленгликоль, краситель и воду. В другом варианте дезинфицирующая композиция в виде концентрата содержит хлоргексидин основание, аминокислоту, аминоксид, краситель и спирт. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование группы изобретений обеспечивает эффективные антисептику и дезинфекцию в отношении микобактерий туберкулеза, в том числе штаммов полирезистентного MDR, экстремально резистентного XDR и панрезистентного PDR, а также в отношении бактериальных спор, грибов и вирусов. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к хлоргексидину основания, получению солюбилизированной формы, содержащей хлоргексидин основание аминокислоту в присутствии аминоксида. Относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к новым антисептическим и дезинфицирующим композициям, активным к микобактериям туберкулеза, в том числе штаммам полирезистентному MDR, экстремально резистентному XDR и панрезистентному PDR, бактериальным спорам, грибам и обладающим вирулицидной активностью.
Уровень техники.
Хлоргексидин основание, относящийся к классу бигуанидинов. В химическом отношении хлоргексидин основание - это N,Nʺ-бис(4-хлорфенил)-3,12-диимино-2,4,11,13-тетраазатетрадекандиимидамид.
Формула молекулы хлоргексидина C22H30C2N10, в виде структурной формулой представлена ниже.
Figure 00000001
Хлоргексидин основание представляет собой белый кристаллический порошок, практически не растворим в воде и спирте.
Учитывая плохую растворимость хлоргексидина основания как правило, хлоргексидин используется в виде солей, главным образом биацетата, биглюконата или дигидрохлорида [Ruppert М., Schlagenhauf U. La clorhexidina en
Figure 00000002
. Aspectos generales. Quintessence (Ed.
Figure 00000003
) 2005; 18:12-23; Franch M., Pascual A., Santos A. Colutorios en periodoncia. Parte II. Arch
Figure 00000004
2005; 21:471-87]. Биглюконат является наиболее растворимым в воде и спиртах, и, следовательно, эта форма используется в жидкостях для полоскания рта, гелях и лаках [
Figure 00000005
J.M., Arribas J.L., Calbo L.,
Figure 00000006
M.J.,
Figure 00000007
М., Herruzco R.
Figure 00000008
del grupo de trabajo sobre desinfectantes у
Figure 00000009
.
Figure 00000010
1998. Medicina Preventiva 1998; 4:38-43.]. Кроме того, эта форма имеет дополнительное преимущество, так как при физиологическом значении рН высвобождаются активные компоненты с положительным ионным зарядом [Albertos J.M., Junquera L.M., Albertos М.Т., Olay S.,
Figure 00000011
E. La clorhexidina. Perspectiva actual. Ann
Figure 00000012
1996; 5:217-23.].
Хлоргексидин действует на уровне клеточной мембраны, повышая ее проницаемость [Hugo W.B. Disinfection mechanisms. In: Russell A.D., Hugo W.B., Ayliffe G.A.J., eds. Principles and Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization. Oxford: Blackwell; 1992:187-210].
Первым этапом действия хлоргексидина является его быстрая адсорбция на микробной стенке, что объясняется наличием двух основных и симметричных групп хлорофенилгуанида, прикрепленных к липофильной цепочке гексаметилена, которые образуют бикатионную молекулу, взаимодействующую с бактериальной поверхностью [Musteata F.M., Pawliszyn J. Assay of stability, free and total concentration of chlorhexidine in saliva by solid phase microextraction. J Pharm Biomedical Analysis 2005; 37:1015-24]. Условия для их связывания наиболее благоприятны в нейтральной или слегка щелочной рН; количество адсорбируемого хлоргексидина зависит от концентрации агента. Внешний слой клеточной стенки бактерий несет отрицательный заряд, обычно стабилизирующийся в присутствии катионов, таких как Mg2+ и Са2+; на этом основано действие большинства катионных антисептиков, в том числе и хлоргексидина, обладающих высоким сродством к клеточной стенке бактерий [Gilbert P., Moore L.E. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet. J Appl Microbiol 2005; 99:703-15.
Соли хлоргексидина, в частности биглюконат является антисептиком с бактерицидным и фунгицидным эффектом. Хотя он не считается вирулицидом, отмечена некоторая небольшая активность в отношении липидных оболочек вирусов, таких как ВИЧ, герпес 1 и 2, грипп А [Bernimoulin J.P. Recent concepts in plaque formation. J Clin Periodontology 2003; 30:7-9.]. Хлоргексидин может подавлять рост спор и оказывает бактериостатическое действе в отношении некоторых бактерий, но не действует на кислотоустойчивой бактерии [Junco-Lafuente М.Р, Васа-
Figure 00000013
P., Mesa-Aguado F.L.
Figure 00000014
de la clorhexidina en la
Figure 00000015
oral de pacientes de la tercera edad. Revista del Ilustre Consejo General de Colegios de
Figure 00000016
у
Figure 00000017
de
Figure 00000018
2001; 6:81-9].
В низких концентрациях биглюконат хлоргексидина являются бактериостатическим агентом, однако при удалении его из окружающей среды функции бактериальной клетки восстанавливаются [Fardal О., Turnbull R.S. A review of the literature on use of chlorhexidine in dentistry. J American Dental Association 1986; 112:863-9].
В качестве антисептических и дезинфицирующих средств соли хлоргексидина нашли свое применение в самых различных областях.
Зарегистрированы и производятся десятки асептических и дезинфицирующих композиций с солями хлоргексидина. В качестве активного компонента хлоргексидина биглюконат входит в состав препарата Цитеал (хлоргексидина биглюконат наряду с гексамидином и хлорокрезолом), выпускаемого французской фирмой «PIERRE-FABRE MED.» и в состав препарата «Пливасепт», выпускаемого хорватской фирмой «PLIVA», в виде эмульсий, содержащих хлоргексидина глюконат.
Получению и применению производных хлоргексидина и композициям на его основе посвящены 7 патентов [(патент WO 95/12395-фирма «Calgon Vestal Lab» (США); патент ЕР 306455-фирма «Warner Lambert Со» (США); патент WO 93/9770-фирма «Pierre Fabre» (Франция); патент ЕР 200607-фирма P.F. Cosmetique» (Франция) и другие] Фирма «Ivoclar AG» (Германия) предложила применять хлоргексидин с HF в составе зубных паст (патенты DE 415397, ЕР 539811, US 5393516).
Фенил производные и циан производные хлоргексидина рассматривались как потенциальные высокоактивные фунгициды. Фирма «Bayer» (Германия.) разработала на основе композиции производных фенил-гуанидин-имидозола и тетрагидропиримидина (патент ЕР 279343) антигельминтное средство. Фирма «BASF» (Германия) (патенты DE.2812945, 3922232), фирма «American Cyanamid Со» (США) (патенты ЕР 406699, ЕР 534501, US 5449809), фирма «Coro Jokko K.K.» (Япония.) (патенты Jap. 61-25706, 61-027), фирма «Hakko Chemical» (Индия). (патенты US 5116838) разработали новые биоциды. Однако, их промышленные перспективы весьма невелики в связи с высокими экологическими требованиями и трудностями утилизации фенольных и цианидсодержащих отходов.
Биоцидные свойства хлоргексидина могут быть усилены введением в композицию соединений иода (патент ЕР 473320) или евгенола (патент WP 93/9770).
Перспективная группа биоцидных препаратов на основе гуанидина - полигексаметиленбигуанидин и его производных представлены в патентах РФ №2351365 «Антисептичекая композиция ʺХЛОРДИКСʺ», которая содержит комбинацию известных, общедоступных и недорогих антисептиков биглюконата хлоргексидина и диоксидина. РФ №2147032 «Бактерицидно-моющее средство», в которых основным действующим веществом является биглюконат хлоргексидина или хлоргексидина глюконат, или соль хлоргексидина. Отмечена активность при действии на кислотоустойчивые формы бактерий, такие как Helicobacter pylor и Micobacterium tuberculosis в композиция по патенту №2351365.
Однако, в описании не указано какие виды штаммов Micobacterium tuberculosis с какой степенью резистентности участвовали в исследовании. Можно предположить, что были использованы чувствительные к антибактериальным препаратам штаммы.
Все известные и описанные средств на основе солей хлоргексидина обеспечивают широкий спектр активности, быстрое и сильное бактерицидное влияние на грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе обладает спермицидной активностью, активны по отношению к кислотоустойчивым формам бактерий.
Каждое известное средство, содержащее соль хлоргекидина, для придания потребительских свойств, усиливается тем или иным веществом, например алкилдиметилбензиламмоний хлоридом (катамином АБ) или дидецилдиметиламмоний хлоридом, неионогенным поверхностно-активным веществом, четвертичными аммониевыми солями, водорастворимыми оксиэтилированными моноалкил-фенолами на основе тримеров пропилена и т.д., действует против определенных видов бактерий, но неэффективны против устойчивых микобактерий туберкулеза, бактериальных спор, грибов и проявляют низкую вирулицидную активность.
Учитывая, что многим антисептическим и дезинфицирующим композициям уже выработалась резистентность, а механизм действия хлоргексидина на микробную клетку и потенциал хлоргекисидина основания позволяют искать пути получения других форм хлоргексидина основания, хорошо растворимых в воде и спирте.
Один из путей - получение солюбилизатов хлоргексидина основания.
В докладе «Ассоциаты на основе хлоргексидина и синергетический эффект», Кардаш Г.Г и др. // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов: Сб. статей, т. 4. М.: Росинэкс, 2002. - С. 21-22, был обозначен подход к переводу в растворимую форму хлоргекидина основания и синергетическому увеличению биоцидной активности путем образования ассоциатов хлоргексидина основания и глицина. В докладе приведены сравнительные данные биоцидной активности ассоциатов хлоргекисдина основания и глицина, показан синергический эффект на тестовых культурах Gr+ (Staphylococcus aureus), Gr+ (Klebsiella pneumonia) и Pseudomonas aeruginosa. Однако, ассоциат хлоргексидина основания и глицина достаточно быстро теряет стабильность.
Подход к получению солюбилизата хлоргексидина основания описан в докладе «Солюбилизация хлоргексидина в водных мицеллярных растворах неионогенных ПАВ», // Сборник тезисов докладов XXIII Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем», Москва, 2016. - С. 74-74.
В данной работе методами УФ-спектроскопии, рефрактометрии и динамического рассеяния света исследована возможность иммобилизации хлоргексидина мицеллами неионогенных ПАВ. Показано, что равновесная растворимость хлоргексидина в водных мицеллярных растворах линейно возрастает при увеличении концентрации неионогенных ПАВ. Определены значения солюбилизационной емкости мицелл относительно хлоргексидина, которая характеризует отношение числа молекул хлоргексидина и неионогенных ПАВ в мицеллах. С увеличением количества оксиэтильных звеньев в молекуле НПАВ значения солюбилизационной емкости возрастают в ряду: Лютензол XL-79, Неонол 9-10, Твин 80. Рассчитаны значения стандартной энергии Гиббса солюбилизации, проанализировано влияние солюбилизированного хлоргексидина на размеры мицелл неионогенных ПАВ. Установлено, что хлогексидин локализуется в оксиэтильном слое мицелл, а не в углеводородном ядре. Значения рН во всех случаях находились в интервале 6-8, что оптимально для проявления максимальной бактерицидной активности хлоргексидина. Однако, не было доказано, что солюбилизированное хлоргексидина основание, полученное с использованием неионогенных ПАВ, действительно проявил максимальную бактерицидную и другого вида активности.
Однако, не была показа фактическая бактерицидная активность полученных солюбилидатов хлоргексидина основания.
Цель изобретения - создание хорошо растворимого солюбилизата хлоргекидина основания, создание антисептической и дезинфицирующей композиций на основе солюбилизата хлоргекидина основания, активных к микобактериям туберкулеза, в том числе штаммам полирезистентному MDR, экстремально резистентному XDR и панрезистентному PDR, бактериальным спорам, грибам и обладающих вирулицидной активностью, обладающим высокой безопасностью и экономической доступностью.
Сущность изобретения
В первом аспекте изобретения было обнаружено, что ассоциаты хлоргексидина основания и аминокислоты (аланин, глутаминовая кислота, глутамин, лизин, аргинин, гистидин, цистеин, метионин, глицин, аспарагиновая кислота, аспарагин и др.) в присутствии аминоксида образуют морфологические структуры - солюбилизат мицеллярного и ламеллярного типа, который хорошо растворятся в воде и спирте.
Было обнаружено, что солюбилизат хлоргексидина основание и аминокислота в присутствии аминоксида представляют собой гладкие пластинчатые образования мицеллярного и ламеллярного вида - жидкокристаллические кристаллы..
Данные УФ- и ЯМР-спектроскопии, ЭПР показали, при солюбилизации в пластинчатых мицеллах хлоргексидина основания входит внутрь мицеллы, располагаясь между углеводородными концами и, тем самым, раздвигает слои молекулярных цепей, образует дендритные или жидкие кристаллы. Образована новая морфологическая структура дендритных кристаллов, отличимая от морфологии исходных компонентов хлоргексидина основания и аминоксилоты (глицина). Возникновению новой кристаллической модификации предшествует упорядоченное состояние молекул в растворе с электростатическими и водородными межмолекулярными связями, которое обуславливает появление аномально высокой вязкости при низкой концентрации компонентов (0,1-1%).
Новая морфологическая структура неожиданно проявила синергическую биоцидную активность, в том числе к микобактериям туберкулеза полирезистентного штамма MDR, экстремально резистентного XDR и в отношении панрезистентного штамма PDR, бактериальным спорам, грибам и обладающих вирулицидной активностью.
Для понимания механизма возникновения синергетического были проведены исследования различными физико-химическими методами, которые показали факт протонирования иминногруппы молекулы хлоргексидина и наличие новой морфологической структуры дендритных, жидких кристаллов в разбавленных растворах хлоргексидина основания и аминоксилоты (глицина).
ИК-спектр твердых образцов хлоргексидина основания, солюбилизата хлоргексидина-глицина, аминоксида была получена на приборе М-40 (Германия) в виде порошков, прессованных с КВч.
Анализируя ИК-спектр (Рис. 1), можно утверждать, что карбоксильные группы глицина находятся в заряженной форме -СОО-. В области поглощения -СООН группы при 1700 см-1 полос не обнаружено ни в спектре глицина, ни в спектре смеси глицина с хлоргексидин основанием. В то же время, в области поглощения СОО- группы при 1600 см-1 и 1400 см-1 на том и другом спектрах имеются сильные полосы.
Эти данные доказывают механизм растворения солюбилизата хлоргексидина основания в водных растворах, который происходит путем протонирования хлоргекидина основания.
УФ-спектр солюбилизата хлоргексидина, полученный на УФ-спектрофотометра М-80 (Германия) подтвердил вывод данных ИК-спектроскопии о причине растворения хлоргексидина основания в растворе аминокислоты (глицина) в присутствии аминоксида, которая обусловлена переносом протона с аминокислоты (глицина) на хлоргексидин основание.
Во втором аспекте изобретения получена антисептиская и дезинфицирующие композиции с использованием солюбилизата хлоргексидина основания и вспомогательных веществ, активные в отношении микобактерий туберкулеза в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR, экстремально резистентного XDR и в отношении панрезистентного PDR.
В одном из воплощений антисептическая композиция в виде концентрата содержит хлоргекисидин основание, аминокислоту, аминоксид, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Хлоргексидин основание - 0,1-1,0%
Аминоксид - 0,2-5,0%
Аминокислота - 0,05-2,0%
Глицерин - 0,0-5,0%
Краситель - 0,01-0,1%
Вода - до 100%
В качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин.
В качестве аминоксида используют N-лаурил-N, N-диметиламиноксид (ʺBarlox-12ʺ (Барлокс-12), каталог фирмы ʺLonzaʺ (Лонза).
В качестве красителя используют антрахиноновый краситель, кармуазин (Е122) или триарилметановый краситель (Е133).
Антисептическая композиция по изобретению обладает антибактериальным действием, в том числе в отношении микобактерий туберкулеза, фунгицидной, вирулицидной и спороцидной активностью, и предназначено для асептической обработки рук, предстерилизации изделий медицинского назначения (включая гибкие эндоскопы и инструменты), а также для дезинфекции предметов ухода за больными, гигиены медперсонала и бытовых целей, не вызывает коррозии изделий из металлов.
Данная антисептическая композиция иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Для получения 100 мл асептической композиции в виде концентратора при комнатной температуре 1 мл аминоксида (ʺBarlox-12ʺ (Барлокс-12), каталог фирмы ʺLonzaʺ (Лонза), растворяют в 100 мл воды, добавляют 0,15 г хлоргексидина основания, 0,05 г глицина, 0,01 г красителя Е133. Полученная композиция с рН 7,5-8 является концентратом асептического концентрата.
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1, но средство включает 0,5 г хлоргексидин основания, 3,5 мл Барлокса-12, аланина 1,5 г, глицерина 2 мл, кармуазина (Е122) 0,05 г.
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1, но средство включает 1 г хлоргексидин основания, 5 мл Барлокса-12, глутамина 2,0 г, глицерина 2 мл, антрахиноновый краситель 0,05 г.
Проведена серия экспериментов, подтвердившая высокую активность антисептической композиции в отношении Micobacterium tuberculosis, в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR, не чувствительных к 1, 2 и 3-му классам антибактериальных препаратов и в отношении панрезистентного PDR, не чувствительного ко всем известным антибактериальным препаратам всех классов. В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм Micobacterium tuberculosis H37Rv и клинические (дикие) штаммы MDR, XDR и PDR, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ЦНИИТ РАМН. Два клинический штамм охарактеризованы в отношении противотуберкулезных препаратов как чувствительные и обозначены ЧУВ-1 и ЧУВ-2. Три других с различной степенью резистентности, обозначены MDR, XDR и PDR-штамм.
В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выращивали в течение 21 дня на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена (международный стандарт). Из выросшей культуры готовили суспензию микобактерий с первоначальной концентрацией 5⋅108, т.е. содержащую 500 млн микробных тел в 1 мл раствора. Исследуемое вещество представляло собой готовый к применению раствор. Время воздействия на культуру микобактерий туберкулеза составляло 30 минут и 60 минут.
Опыт проводили с использованием модифицированного метода погружения. Соотношение суспензии микобактерий туберкулеза и асептической композиции по Примеру 2 (разбавленной в соотношении 1 мл концентрата на 100 мл воды) составило 1:1, т.е. в пробирки заливали 2 мл суспензии микобактерий туберкулеза различных штаммов и 2 мл раствора концентрата асептической композиции. Таким образом, концентрация бактериальной суспензии, используемой в работе, составляла 5⋅104. Такая концентрация микробных тел в суспензии соответствует необходимому количеству микобактерий для обнаружения их в диагностическом материале при окраске мазков по методу Циля-Нильсена (световая микроскопия). После заданной экспозиции смесь центрифугировали 15 мин. при 3000 об/мин. Полученный осадок дважды отмывали дистиллированной водой. Доза засева составляла 0,5 мл осадка на пробирку с плотной питательной средой Финна-2 и 0,5 мл осадка на пробирку с жидкой питательной средой Мидлбрук 7Н9. Контролем служили пробирки, в которые была засеяна суспензия микобактерий, используемых тест штаммов не подвергавшаяся обработке веществом композиции. Посевы на плотных средах инкубировали в термостате при температуре 37°С; посевы на жидких средах - в автоматизированной системе Bactec MGIT-960. Результаты на плотной питательной среде учитывали на 28, 42 и 70 день от момента засева. Результаты на жидкой питательной среде регистрировались на аппарате Bactec MGlT-960.
В таблице №1 приведены результаты культурального исследования антибактериальной композиции. Микробиологическое исследование данной композиции на бактерицидную активность в отношении
Figure 00000019
, в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR, не чувствительных к 1, 2 и 3-му классам антибактериальных препаратов и в отношении панрезистентного PDR, не чувствительного ко всем известным антибактериальным препаратам всех классов, в ФГБУ ЦНИИТ РАМН соответствии с нормативно-технической документацией, Приказом МЗ РФ №109 от 21.03.2003 г., Приложение №1, Санитарными правилами СП 1.2.731-99.
Figure 00000020
Figure 00000021
Где: (>100) - рост колоний
Figure 00000019
на плотной и жидкой питательных средах;
(-) - отсутствие роста
Figure 00000019
на плотной и жидкой питательных средах;
Результаты проведенных исследований показали высокую и устойчивую активность в отношении вирулентных клинических штаммов
Figure 00000019
с различной степенью резистентности.
На 70 день и более от момента засева не выявлен рост колоний в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR и в отношении панрезистентного PDR.
Варианты концентратов дезинфицирующих композиций содержат хлоргекисидин основание, аминоксид, четвертичное аммониевое соединение (ЧАС), регулятор кислотности, антикоррозийную добавку, загуститель, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Вариант 1
Хлоргекисидин основание - 1,0-2,0%
Аминоксид - 1,0-15,0%
Четвертичное аммониевое
соединение (ЧАС) - 5,0-10,0%
Регулятор кислотности - 0,1-1,0%
Антикоррозийная добавка - 0,1-1,0%
Краситель - 0,01-0,1%
Вода - до 100%
Предпочтительно, что в качестве ЧАС используют алкилдиметилбензиламмонийхлорид (Катамин А или Б)
Предпочтительно, что в качестве антикоррозийной добавки используют триэтаноламин, Трилон А, Б или С
Предпочтительно, что в качестве регулятора кислотности используют яблочную кислоту
Предпочтительно, что в качестве красителя используют краситель Е133
Вариант 2 - концентрат дезинфицирующей композиция содержит хлоргекисдин основание, аминокислоту, аминоксид, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Хлоргексидин основание - 0,5-5,0%
Аминоксид - 5,0-30,0%
Полиэтиленгликоль - 0,2-3,0%
Аминокислота - 0,0-2,0%
Краситель - 0,01-0,1%
Вода - до 100%
В качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин.
В качестве аминоксида используют N-лаурил-N, N-диметиламиноксид (ʺBarlox-12ʺ (Барлокс-12), каталог фирмы ʺLonzaʺ (Лонза).
В качестве красителя используют триарилметановый краситель (Е133).
Вариант 3 - концентрат дезинфицирующей композиция содержит хлоргекисдин основание, аминокислоту, аминоксид, вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Хлоргексидин основание - 0,5-65,0%
Аминокислота - 0,1-2,0%
Аминоксид - 0,2-5,0%
Краситель - 0,01-0,1%
Спирт - 10,0-30,0%
В качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргенин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин.
В качестве аминоксида используют N-лаурил-N, N-диметиламиноксид (ʺBarlox-12ʺ (Барлокс-12), каталог фирмы ʺLonzaʺ (Лонза).
В качестве красителя используют триарилметановый краситель (Е133).
В качестве спирта используют этанол, пропанол, метанол.
Получение концентратов дезинфицирующих композиций Вариантов 1, 2 и 3 осуществляют аналогично примеру 1, путем смешения компонентов при комнатной температуре соответственно мас. % действующих веществ.
Для исследования дезинфицирующей активности в отношении штаммов
Figure 00000019
, в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, грибов, концентраты дезинфицирующих композиций концентраты по Вариантам 1, 2 и 3 разбавляли в воде в соотношении 1:100.
Часто встречающиеся в хирургической практике бактериальные агенты, такие как Enterobacter spp., Citobacter spp., Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Poliomyelitis, Candida были высеяны на питательные среды общепринятыми методами и оценены в соответствии с требованиями Нормативной документацией (НД) «Методами лабораторных исследований и испытаний дезинфекционных средств для оценки их эффективности и безопасности» (Р 4.2.2643-10) и НД «Нормативные показатели безопасности и эффективности дезинфекционных средств, подлежащих контролю при проведении обязательной сертификации», №01-12/75-97
Исследования были проведены в ФБУН НИИ Дезинфектологии Роспотребнадзора РФ.
Данные дезинфицирующей активности приведены в Таблице №2.
Figure 00000022
Таким образом, заявленная антисептическая композиция обладает уникальной бактерицидной активностью по отношению к
Figure 00000019
, в том числе в отношении полирезистентного штамма MDR и экстремально резистентного XDR, не чувствительных к 1, 2 и 3-му классам антибактериальных препаратов и в отношении панрезистентного PDR, не чувствительного ко всем известным антибактериальным препаратам всех классов.
Варианты дезинфицирующих композиций обладают повышенными свойством - способностью воздействовать на широкий спектр бактериоцидов М. Terrae, Enterobacter spp., Citobacter spp., Klebsiella, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Poliomyelitis, Candida, обладают невысокой стоимостью, за счет использования хлоргексидина основания, который в производстве солей и производных этого соединения, является полупродуктом в сравнении с аналогичными по активности антимикробными средствами и простотой приготовления.

Claims (11)

1. Способ солюбилизации хлоргексидина основания, заключающийся в мицеллярном и ламеллярном микрокапсулировании хлоргексидина основания в присутствии аминокислоты и аминоксида.
2. Способ солюбилизации хлоргексидина основания по п. 1, в котором в качестве аминоксида используют N-лаурил-N, N-диметиламиноксид, в качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргинин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин.
3. Антисептическая композиция в виде концентрата, содержащая хлоргексидин основание, аминокислоту, аминоксид, глицерин, краситель и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Хлоргексидин основание 0,1-1,0 Аминоксид 0,2-5,0 Аминокислота 0,05-2,0 Глицерин 0,0-5,0 Краситель 0,01-0,1 Вода до 100
4. Антисептическая композиция по п. 3, где в качестве аминоксида используют N-лаурил-N, N-диметиламиноксид, в качестве аминокислоты используют лейцин, тирозин, терин, глутамин, аспарагин, фенилаланин, аланин, лизин, аргинин, гистидин, глицин, цистеин, валин, пролин, метионин, треонин, гидроксилизин, в качестве красителя используют антрахиноновый краситель, кармуазин (Е122) или триарилметановый краситель (Е133).
5. Антисептическая композиция по п. 3, предназначенная для терапевтического и нетерапевтического использования против Micobacterium tuberculosis штаммов полирезистентного MDR, экстремально резистентного XDR и панрезистентного PDR.
6. Дезинфицирующая композиция в виде концентрата, содержащая хлоргексидин основание, аминокислоту, аминоксид, полиэтиленгликоль, краситель и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Хлоргексидин основание 0,5-5,0 Аминоксид 5,0-30,0 Полиэтиленгликоль 0,2-3,0 Аминокислота 0,0-2,0 Краситель 0,01-0,1 Вода до 100
7. Дезинфицирующая композиция в виде концентрата, содержащая хлоргексидин основание, аминокислоту, аминоксид, краситель и спирт при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Хлоргексидин основание 0,5-65,0 Аминокислота 0,1-2,0 Аминоксид 0,2-5,0 Краситель 0,01-0,1 Спирт 10,0-30,0
8. Дезинфицирующая композиция в виде концентрата по пп.6, 7, где в качестве аминоксида используют N-лаурил-N, N-диметиламиноксид, в качестве спирта используют спирт этиловый, в качестве красителя используют краситель Е133.
RU2017133879A 2017-10-23 2017-10-23 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции RU2696259C2 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017133879A RU2696259C2 (ru) 2017-10-23 2017-10-23 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции
KR1020207014762A KR20200089678A (ko) 2017-10-23 2018-03-07 클로르헥시딘 염기의 가용화, 방부제 및 소독제 조성물
EP18871653.4A EP3701942A4 (en) 2017-10-23 2018-03-07 SOLUBILIZATION OF CHLORHEXIDINE BASE, ANTISEPTIC AND DISINFECTANT COMPOSITIONS
CN201880067280.4A CN111225660A (zh) 2017-10-23 2018-03-07 氯己定碱的增溶、抗菌组合物和消毒组合物
JP2020542524A JP7035206B2 (ja) 2017-10-23 2018-03-07 クロルヘキシジン塩基、生体消毒薬及び非生体消毒薬組成物の可溶化
PCT/RU2018/000146 WO2019083397A1 (ru) 2017-10-23 2018-03-07 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции
US16/816,337 US20200206165A1 (en) 2017-10-23 2020-03-12 Solubilization of chlorhexidine base, antiseptic or disinfectant compositions
IL273286A IL273286A (en) 2017-10-23 2020-03-14 Dissolving chlorhexidine base, antiseptic or disinfectant compositions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017133879A RU2696259C2 (ru) 2017-10-23 2017-10-23 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017133879A RU2017133879A (ru) 2019-04-23
RU2017133879A3 RU2017133879A3 (ru) 2019-04-23
RU2696259C2 true RU2696259C2 (ru) 2019-08-01

Family

ID=66247943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017133879A RU2696259C2 (ru) 2017-10-23 2017-10-23 Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20200206165A1 (ru)
EP (1) EP3701942A4 (ru)
JP (1) JP7035206B2 (ru)
KR (1) KR20200089678A (ru)
CN (1) CN111225660A (ru)
IL (1) IL273286A (ru)
RU (1) RU2696259C2 (ru)
WO (1) WO2019083397A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750598C1 (ru) * 2021-03-05 2021-06-29 Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" Лиотропный жидкий кристалл хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции
RU2777197C1 (ru) * 2022-05-24 2022-08-01 Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" Ингаляционная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021206757A1 (en) * 2020-04-07 2021-10-14 S.Y. Calimero Entrepreneurship Ltd A dissolving capsule for hand sanitization
CN112294789B (zh) * 2020-10-15 2022-06-07 郑涛 用于防治呼吸道感染的复方制剂及其应用
CN112022843B (zh) * 2020-10-20 2021-11-23 中国医科大学附属口腔医院 D-亮氨酸和氯己定组合物的应用

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008038A (en) * 1989-10-10 1991-04-16 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of lactam and chlorhexidine in water
SK111294A3 (en) * 1994-09-16 1997-03-05 Univ Komenskeho Amine oxidic disinfectants containig isopropyl alcohol
WO1997009974A1 (fr) * 1995-09-11 1997-03-20 Laboratoire Medix Composition dermatologique antiseptique et son procede de fabrication
US20020018814A1 (en) * 1998-12-11 2002-02-14 Peter Werle Chlorhexidine formulations, new chlorhexidine salts, solutions containing these and their use
CN103211805A (zh) * 2013-04-18 2013-07-24 江苏健裕健康医疗器械有限公司 洗必泰葡萄糖酸盐复合消毒液
US20130261038A1 (en) * 2012-03-23 2013-10-03 The Procter & Gamble Company Liquid cleaning and disinfecting compositions
CN104434606A (zh) * 2013-09-22 2015-03-25 天津市中科健新材料技术有限公司 一种杀菌护肤的外用清洁液
WO2015198265A2 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 I.C.F. S.R.L. Disinfectant and antimicrobial compositions, in particular for the veterinary field
GB2533527A (en) * 2015-04-02 2016-06-22 Byotrol Plc Anti-microbial composition

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR415397A (fr) 1909-05-05 1910-09-24 John Evans James Perfectionnements aux dispositifs électriques pour protéger la coque des bateaux contre les dépots de coquillages ou autres animaux aquatiques
JPS4981536A (ru) * 1972-12-12 1974-08-06
CH632609A5 (de) 1977-03-24 1982-10-15 Mitsubishi Electric Corp Stromunterbrecher mit lichtbogenloeschendem gas.
DE3339438A1 (de) 1983-10-29 1985-05-09 Robert 5446 Engeln Wolff Arbeitsstaender fuer eine handbohrmaschine
JPS6127A (ja) 1984-06-11 1986-01-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 二塩化エタンの製造法
BR8506945A (pt) * 1984-09-26 1986-12-23 Gluck Bruno A Composicoes detergentes antisepticas
FR2579979B1 (ru) 1985-04-05 1987-06-26 Pf Cosmetique
DE3705227A1 (de) 1987-02-19 1988-09-01 Bayer Ag Anthelminthische wirkstoffkombinationen
ZA884592B (en) 1987-08-31 1989-03-29 Warner Lambert Co Cyclodextrin complexes of bis-biguanido hexane compounds
DE3922232A1 (de) 1989-07-06 1991-01-17 Basf Ag Fungizide guanidine
US5116838A (en) 1989-11-20 1992-05-26 Hokko Chemical Industry Co., Ltd. Guanidine derivatives and fungicides for agriculture and horticulture containing the same
EP0473320A1 (en) 1990-08-15 1992-03-04 Philip Morris Products Inc. Apparatus and method for forming hinged top cigarette box
DE4135397C2 (de) 1991-10-26 1994-01-20 Ivoclar Ag Schaan Chlorhexidin-Addukt, Verfahren zur Herstellung und seine Verwendung
FR2683454B1 (fr) 1991-11-13 1995-06-09 Pf Medicament Composition pharmaceutique bactericide.
DE4222821C2 (de) 1992-07-08 1994-09-22 Ivoclar Ag Modifiziertes Chlorhexidin-Addukt
IL106473A0 (en) 1992-08-11 1993-11-15 Basf Ag Acetylene derivatives and crop protection agents containing them
AU8130494A (en) 1993-11-05 1995-05-23 E.R. Squibb & Sons, Inc. Topical antimicrobial cleanser containing chlorhexidine gluconate and alcohol
HUP9902964A3 (en) * 1997-06-10 2002-04-29 Unilever Nv Antimicrobial cleaning compositions and method for disinfection of surfaces by such cleaning compositions
RU2147032C1 (ru) 1999-05-27 2000-03-27 Кардаш Геннадий Григорьевич Бактерицидно-моющее средство
CN1425286A (zh) * 2001-12-19 2003-06-25 王兴元 一种灭菌剂
RU2308292C2 (ru) * 2005-03-22 2007-10-20 ООО "Уралстинол Био" Дезинфицирующее средство
RU2351365C2 (ru) 2007-04-04 2009-04-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Антисептическая композиция "хлордикс"
US7939488B2 (en) * 2008-08-26 2011-05-10 The Clorox Company Natural disinfecting cleaners
AU2010100972A4 (en) * 2009-10-19 2010-10-07 Chemeq Ltd Topical antimicrobial compositions
US8728454B1 (en) * 2012-10-30 2014-05-20 The Clorox Company Cationic micelles with anionic polymeric counterions compositions thereof
US20150272124A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Ecolab Usa Inc. Antimicrobial compositions containing cationic active ingredients

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5008038A (en) * 1989-10-10 1991-04-16 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of lactam and chlorhexidine in water
SK111294A3 (en) * 1994-09-16 1997-03-05 Univ Komenskeho Amine oxidic disinfectants containig isopropyl alcohol
WO1997009974A1 (fr) * 1995-09-11 1997-03-20 Laboratoire Medix Composition dermatologique antiseptique et son procede de fabrication
US20020018814A1 (en) * 1998-12-11 2002-02-14 Peter Werle Chlorhexidine formulations, new chlorhexidine salts, solutions containing these and their use
US20130261038A1 (en) * 2012-03-23 2013-10-03 The Procter & Gamble Company Liquid cleaning and disinfecting compositions
CN103211805A (zh) * 2013-04-18 2013-07-24 江苏健裕健康医疗器械有限公司 洗必泰葡萄糖酸盐复合消毒液
CN104434606A (zh) * 2013-09-22 2015-03-25 天津市中科健新材料技术有限公司 一种杀菌护肤的外用清洁液
WO2015198265A2 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 I.C.F. S.R.L. Disinfectant and antimicrobial compositions, in particular for the veterinary field
GB2533527A (en) * 2015-04-02 2016-06-22 Byotrol Plc Anti-microbial composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Zeng P et al. Solubility Properties of Chlorhexidine Salts. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2009, 35, p.172-176. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750598C1 (ru) * 2021-03-05 2021-06-29 Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" Лиотропный жидкий кристалл хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции
WO2022186719A1 (ru) * 2021-03-05 2022-09-09 Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" Лиотропный жидкий кристалл хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции
RU2777197C1 (ru) * 2022-05-24 2022-08-01 Общество с ограниченной ответственностью "РЕМЕДИУМ" Ингаляционная фармацевтическая композиция для лечения или профилактики бактериальных инфекционных заболеваний
RU2813879C1 (ru) * 2023-06-07 2024-02-19 Александр Витальевич Ляхович Противовоспалительная композиция (варианты) для местного применения в полости рта и верхних дыхательных путях

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017133879A (ru) 2019-04-23
IL273286A (en) 2020-04-30
WO2019083397A1 (ru) 2019-05-02
US20200206165A1 (en) 2020-07-02
CN111225660A (zh) 2020-06-02
EP3701942A1 (en) 2020-09-02
KR20200089678A (ko) 2020-07-27
RU2017133879A3 (ru) 2019-04-23
EP3701942A4 (en) 2021-10-13
JP2021500398A (ja) 2021-01-07
JP7035206B2 (ja) 2022-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2696259C2 (ru) Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции
ES2237160T3 (es) Composiciones antimicrobianas dermicas topicas.
US20030147925A1 (en) Topical dermal antimicrobial compositions, methods for generating same, and monitoring methods utilizing same
US7560422B2 (en) Alcohol-based wide spectrum disinfectant comprising nonoxynol-9
AU2006283042B2 (en) Disinfectant with quaternary ammonium polymers and copolymers
US8859627B2 (en) Anti-microbial composition
US11771084B2 (en) Preservation of personal care compositions
JP2004099588A (ja) マイコバクテリアを制御するための、芳香族アルコールとグリセロールエーテルの混合液に基づく相乗的製剤
IL276129B2 (en) Antimicrobial preservative compounds
SI9520017A (en) Microbicidal preparation with low toxicity level, containimng a quaternary ammonia
RU2345794C2 (ru) Дезинфицирующее средство
EP0799570A1 (en) Preparation and uses of microbicidal formulations
JP2022527332A (ja) 抗菌組成物
RU2801796C1 (ru) Применение антисептического и дезинфицирующего средства
RU2782065C2 (ru) Новые вирулицидные средства, содержащие комплекс на основе полипирролидиниевых полимеров
RU2391821C2 (ru) Терапевтическое средство "фузобаквелт" на основе наносомной субстанции
RU2246953C1 (ru) Дезинфицирующее средство
AU2007237333B2 (en) A wide spectrum disinfectant
Padsalg et al. Preparation and evaluation of hand rub disinfectant
CN117700433A (zh) 防腐消毒剂
RU2225202C1 (ru) Гель гигиенический
RU2194072C2 (ru) Средство дезинфицирующе-моющее
JP2024519516A (ja) 消毒剤及びその使用
JP2006117587A (ja) 殺菌消毒剤組成物
SK151997A3 (sk) Dezinfekčný prostriedok s 2-aminotridekan hydrogenadipátom

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
HE4A Change of address of a patent owner

Effective date: 20210824

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201024

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20211001