WO2018221547A1 - 保湿外用剤 - Google Patents

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WO2018221547A1
WO2018221547A1 PCT/JP2018/020644 JP2018020644W WO2018221547A1 WO 2018221547 A1 WO2018221547 A1 WO 2018221547A1 JP 2018020644 W JP2018020644 W JP 2018020644W WO 2018221547 A1 WO2018221547 A1 WO 2018221547A1
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polysulfate
pentosan
mass
polysulfate pentosan
external preparation
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PCT/JP2018/020644
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English (en)
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稿太郎 石川
卓朗 柏村
加藤　卓也
古賀　徹
傑 石川
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王子ホールディングス株式会社
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to a moisturizing external preparation.
  • glycerin glycerin, propylene glycol, sorbitol, diethylene glycol monoethyl ether, or the like is known as a moisturizing agent.
  • polysulfated mucopolysaccharides such as chondroitin sulfate are also used as humectants (for example, Patent Document 1).
  • Polysulfated mucopolysaccharides such as chondroitin sulfate are known as heparinoid substances (heparin), and are extracted from animal organs such as cattle and pigs.
  • Polysulfate pentosan is known as a substitute for heparin as a therapeutic agent for thrombosis and osteoarthritis (for example, Patent Document 2).
  • Polysulfate pentosan can be obtained by sulfating plant-derived xylooligosaccharides.
  • This invention makes it a subject to provide a new moisturizing external preparation.
  • polysulfate pentosan As a substance that replaces heparin as a therapeutic drug for thrombosis and osteoarthritis sugar, polysulfate pentosan is known. When heparin is used as a moisturizer, it is a specific animal-derived substance, so its use may be discouraged by religious ethics, etc. Polysulfate pentosan is a plant-derived raw material. Can be manufactured from. However, the moisturizing action of polysulfate pentosan was unknown. Therefore, as a result of intensive studies by the present inventors, it has been found that polysulfate pentosan can exhibit excellent efficacy as a moisturizing external preparation. Specifically, the present invention provides the following [1] to [7].
  • a moisturizing external preparation containing, as an active ingredient, at least one selected from polysulfate pentosan and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable solvates of polysulfate pentosan.
  • the moisturizing external application according to [2], wherein the polysulfate pentosan has a uronic acid content of 7.0% to 15.0% by mass and an acetyl group content of 0% to 2.0% by mass. Agent.
  • At least one moisturizing agent selected from polysulfate pentosan and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable solvates of polysulfate pentosan Use for the production of at least one moisturizing topical agent selected from polysulfate pentosan and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable solvates of polysulfate pentosan; At least one selected from polysulfate pentosan and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable solvates of polysulfate pentosan for use as a moisturizing external preparation; and a moisturizing method. Applying at least one moisturizing effective amount selected from polysulfate pentosan and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutically acceptable solvates thereof to human or animal skin.
  • a method is provided that includes:
  • the present invention provides a novel moisturizing external preparation. Since the moisturizing external preparation of the present invention comprises an animal-derived component-free substance as an active ingredient, it can be produced as an animal-derived component-free moisturizing external preparation as necessary. Moreover, quality control is comparatively easy for the moisturizing external preparation of the present invention.
  • FIG. 1 is a graph showing the amount of stratum corneum before and after applying the external preparation obtained in Examples and Comparative Examples. It is a figure which shows the relationship between the uronic acid content of polysulfate pentosan, and the quantity of 0.01N hydrochloric acid aqueous solution required in order to adjust to pH 4 from pH6.
  • the moisturizing external preparation (humectant) of the present invention contains at least one selected from polysulfate pentosan, pharmaceutically acceptable salt of polysulfate pentosan, and any pharmaceutically acceptable solvate thereof.
  • polysulfate pentosan, pharmaceutically acceptable salt of polysulfate pentosan, pharmaceutically acceptable solvate of polysulfate pentosan, and pharmaceutically acceptable salt of pentosan polysulfate may be collectively referred to as polysulfate pentosan.
  • the moisturizing external preparation of the present invention contains polysulfate pentosan as an active ingredient for moisturizing action.
  • “include as an active ingredient” means that it is contained as a main active ingredient, and means that it is contained to such an extent that an effect is exhibited. That is, the moisturizing external preparation of the present invention has at least a moisturizing effect.
  • the moisturizing external preparation of the present invention can exhibit an excellent moisturizing effect by including polysulfate pentosan as an active ingredient for moisturizing action.
  • the moisturizing external preparation can be used as, for example, an external preparation for maintaining the amount of keratin moisture on the skin surface or an external preparation for increasing the amount of horny moisture on the skin surface.
  • the polysulfate pentosan which is an active ingredient of the moisturizing external preparation of the present invention is known as an active ingredient of a medicine such as a therapeutic agent for osteoarthritis (eg, Patent Document 2).
  • the moisturizing external preparation of the present invention may have a pharmacological effect other than the moisturizing effect derived from the activity of polysulfate pentosan which is an active ingredient.
  • the moisturizing external preparation of the present invention may have a pharmacological effect other than the moisturizing effect derived from the activity of components other than polysulfate pentosan.
  • the moisturizing external preparation of the present invention can also exhibit an anti-inflammatory effect, a skin aging inhibitory effect, a whitening effect, an antiallergic effect, and the like.
  • the moisturizing external preparation of the present invention exhibits an anti-inflammatory effect
  • the moisturizing external preparation of the present invention can be used as an anti-inflammatory external preparation (anti-inflammatory agent) having a moisturizing action.
  • the moisturizing external preparation of the present invention can be applied to humans or animals (other than humans).
  • the moisturizing external preparation of the present invention is preferably applied to human or animal skin or mucous membrane, more preferably applied to human skin or mucous membrane, and further preferably applied to human skin.
  • the dosage form of the moisturizing external preparation is not particularly limited, it may be liquid, emulsion, gel, spray, mousse or the like, and is preferably liquid.
  • Specific examples of moisturizing external preparations include ointments, various cosmetic creams, emulsions, lotions, beauty essences, packs, lip balms, lipsticks, under-makeups, foundations, sun cares, body rinses, jelly preparations, There are various forms such as aerosols.
  • the moisturizing external preparation of this invention is a form of a lotion.
  • an aqueous solution in which polysulfate pentosan is dissolved in water may be used.
  • the content of the polysulfate pentosan contained in the moisturizing external preparation in the form of such an aqueous solution is preferably 0.05% by mass or more, and 0.1% by mass or more with respect to the total mass of the moisturizing external preparation. More preferably, it is more preferably 0.3% by mass or more.
  • the content of polysulfate pentosan is preferably 50% by mass or less, more preferably 40% by mass or less, and further preferably 30% by mass or less, based on the total mass of the moisturizing external preparation. preferable. When the content of polysulfate pentosan contained in the moisturizing external preparation is within the above range, the moisturizing effect is more effectively exhibited.
  • the moisturizing external preparation of the present invention may contain other components as desired in addition to polysulfate pentosan.
  • other components for example, it is known to be added to polysulfated mucopolysaccharides such as glycerin, propylene glycol, sorbitol, diethylene glycol monoethyl ether, chondroitin sulfate, other moisturizers, external preparations and cosmetics. Examples include anti-inflammatory agents and cosmetic ingredients.
  • the moisturizing external preparation of the present invention also includes, for example, an oily base, a surfactant, an alcohol, a thickener, a gelling agent, an antioxidant, an antiseptic, a bactericidal agent, a chelating agent, a pH adjuster, and an ultraviolet absorber.
  • it may contain components known as additives for pharmaceuticals or cosmetics such as organic acids, inorganic powders, fragrances, pigments and pigments.
  • the moisturizing external preparation of the present invention preferably contains no animal-derived components from the viewpoint of providing an animal-derived component-free moisturizing external preparation, but may contain this according to the purpose.
  • Polysulfate pentosan has a structure in which at least one hydroxyl group of xylooligosaccharide is sulfated.
  • the polysulfate pentosan is preferably obtained by sulfating acidic xylo-oligosaccharides or neutral xylo-oligosaccharides, and more preferably obtained by sulfating acidic xylo-oligosaccharides.
  • neutral xylo-oligosaccharides are those that do not contain uronic acid.
  • An acidic xylo-oligosaccharide is obtained by binding at least one uronic acid to at least one xylose unit in one molecule of xylo-oligosaccharide. That is, an acidic xylo-oligosaccharide has at least one uronic acid residue as a side chain in one molecule of xylo-oligosaccharide.
  • the average number of uronic acid residues per molecule of acidic xylo-oligosaccharide is preferably 1 or more and 3 or less, and more preferably 1 or more and 2 or less.
  • the number of uronic acid residues contained in one molecule of xylooligosaccharide can be measured by a carbazole sulfate method or a colorimetric method using sodium tetraborate.
  • the uronic acid content (mass%) in polysulfate pentosan is a value calculated from the number of uronic acid residues in a predetermined amount of polysulfate pentosan obtained by the carbazole sulfate method as described in the Examples.
  • the polysulfate pentosan includes a salt of polysulfate pentosan, a solvate of polysulfate pentosan, and a solvate of a salt of polysulfate pentosan.
  • the polysulfate pentosan salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt, and examples include sodium polysulfate sodium pentosan, potassium pentosan polysulfate, and calcium pentosan polysulfate.
  • the solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, and examples of the solvent include water.
  • the polysulfate pentosan preferably has a structure represented by the following general formula II.
  • each R is independently a hydrogen atom, —COCH 3 , —SO 3 X 1 , and at least one R in one molecule of polysulfate pentosan is —SO 3 X 1 .
  • X 1 is a hydrogen atom or a monovalent or divalent metal, preferably a hydrogen atom, sodium, potassium or calcium, more preferably sodium, potassium or calcium, and particularly preferably sodium.
  • X is a hydrogen atom or a monovalent or divalent metal, preferably a hydrogen atom, sodium, potassium or calcium, more preferably sodium, potassium or calcium, and particularly preferably sodium.
  • n1 and n2 each independently represent an integer of 0 to 30, and at least one of n1 and n2 is an integer of 1 or more.
  • X is preferably a monovalent or divalent metal, and is preferably a pharmaceutically acceptable salt of polysulfate pentosan.
  • X is preferably sodium, potassium or calcium, and in this case, the salt of polysulfate pentosan is sodium polysulfate sodium pentosan, potassium pentosan polysulfate, and calcium pentosan polysulfate.
  • the polysulfate pentosan salt is particularly preferably sodium polysulfate pentosan, and the moisturizing external preparation preferably contains sodium polysulfate pentosan as the salt of polysulfate pentosan.
  • n1 + n2 is preferably 1 to 90, more preferably 1 to 27, still more preferably 2 to 18, and particularly preferably 3 to 10.
  • polysulfate pentosan may contain one structure represented by the general formula II, or may contain two or more structures represented by the general formula II. When two or more structures represented by the general formula II are included, the polysulfate pentosan preferably has the above structure as a structure representing a repeating unit.
  • the polysulfate pentosan may have a structure represented by the general formula II or a structure having only the structure represented by the general formula II as a repeating unit, and may contain other structural units. Or a structure having only a structure represented by the general formula II as a repeating unit. It is preferable that the polysulfate pentosan does not contain an arabinose-derived sugar unit (arabinofuranose residue).
  • the terminal of the structure represented by the general formula II and not bonded to the structure represented by the general formula II may be —OR. That is, it is sufficient that —OR is bonded to the left end (n1 side) of the general formula II and —R is bonded to the right end (n2 side) of the general formula II. In particular, it is preferable that —OR X is bonded to the left end (n1 side) of the general formula II, and —R X is bonded to the right end (n2 side) of the general formula II.
  • R X is a hydrogen atom or —SO 3 X 1
  • X 1 is a hydrogen atom or a monovalent or divalent metal, and is preferably a hydrogen atom, sodium, potassium or calcium, sodium, More preferred is potassium or calcium, and particularly preferred is sodium.
  • the polysulfate pentosan may be a mixture of individual molecules represented by the general formula II in which the values of n1 and n2, the type of substituent R, and the degree of substitution are different from each other.
  • the polysulfate pentosan may contain a certain amount of a xylose unit to which an acetyl group (—COCH 3 ) is bonded together with a uronic acid residue.
  • polysulfate pentosan is more than 2.0% by mass and less than 6.0% by mass acetyl group It may be a content.
  • the acetyl group content of polysulfate pentosan is preferably 0 to 2.0% by mass, preferably 0 to 1.0% by mass, and more preferably 0 to 0.4% by mass. The content is more preferably 0 to 0.3% by mass, and particularly preferably 0% by mass.
  • each R is independently a hydrogen atom or —SO 3 X.
  • the polysulfate pentosan is preferably produced through a deacetylation step described later.
  • Polysulfate pentosan having a low acetyl group content has a high yield when sodium polysulfate sodium is obtained from acidic xylooligosaccharide.
  • the acetyl group content in the polysulfate pentosan can be calculated from the integral ratio of peaks in 1 H-NMR measurement. Specifically, first, 1 H-NMR measurement is performed using a 1 H-NMR measurement solution containing a specific amount of polysulfate pentosan and a specific amount of an internal standard substance. In the obtained spectrum, the integration ratio between the peak of the specific group of the internal standard substance and the peak of the acetyl group is compared to determine the molar amount of the acetyl group in the solution. Thereafter, mass% can be determined from the value obtained by multiplying the acetyl group molar amount by 43 by the average molecular weight obtained separately.
  • the weight average molecular weight (Mw) of polysulfate pentosan is not particularly limited, but may be 4000 or less, 3900 or less, or 3800 or less.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the polysulfate pentosan is preferably 1000 or more, more preferably 1500 or more, and further preferably 2000 or more.
  • the weight average molecular weight (Mw) of polysulfate pentosan may be greater than 4000, 5000 or greater, 8000 or greater, 10,000 or greater, or 15000 or greater. It may be 20000 or more.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the polysulfate pentosan is preferably 50000 or less, more preferably 45000 or less, and further preferably 40000 or less.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the polysulfate pentosan can be appropriately adjusted according to the efficacy required of the moisturizing external preparation.
  • the number average molecular weight (Mn) of the polysulfate pentosan is not particularly limited, but may be, for example, 4000 or less, 3900 or less, 3800 or less, or 3750 or less. There may be.
  • the lower limit of the number average molecular weight (Mn) of the polysulfate pentosan is preferably 1000.
  • the number average molecular weight (Mn) of polysulfate pentosan may be 5000 or more, 7000 or more, 10,000 or more, 15000 or more, or 20000 or more. May be.
  • the weight average molecular weight (Mw) and number average molecular weight (Mn) of polysulfate pentosan can be measured by GPC (gel permeation chromatography).
  • GPC column TSKgel G2000SWXL manufactured by Tosoh Corporation can be used.
  • GPC conditions for example, the following conditions are adopted. Eluent: 300 mM sodium chloride / 50 mM sodium acetate buffer (pH 4.0) Flow rate: 1 mL / min Measurement temperature: 40 ° C Detector: Differential refractive index detector Analysis time: 15 minutes
  • the degree of dispersion of the polysulfate pentosan is preferably 1.00 or more and 1.40 or less, and more preferably 1.00 or more and 1.35 or less.
  • the dispersion degree of polysulfate pentosan may be 1.05 or more, and may be 1.10 or more.
  • R in the general formula II is —SO 3 X, and more than 70% of R is —SO 3 X. More preferably, 90% or more of R is —SO 3 X. Note that the above ratio does not need to be satisfied in one molecule, and it is sufficient that it is satisfied as polysulfate pentosan as a whole mixture of individual molecules.
  • the sulfur content contained in the polysulfate pentosan is preferably 10.0% by mass or more, more preferably 12.0% by mass or more, and further preferably 15.0% by mass or more. Moreover, it is preferable that the sulfur content contained in polysulfate pentosan is 20.0 mass% or less.
  • the sulfur content contained in the polysulfate pentosan is a value measured by an oxygen flask combustion method listed in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the uronic acid content of polysulfate pentosan may be 0.0 mass% to 15.0 mass%.
  • the value for explaining the uronic acid content does not have to be satisfied in one molecule, but may be satisfied as polysulfate pentosan as a whole mixture of individual molecules.
  • the polysulfate pentosan preferably has a uronic acid content of 7.0% by mass to 15.0% by mass, and 7.5% by mass to 14.0% by mass. More preferably, it is 7.7% by mass to 13.0% by mass.
  • the acetyl group content of the polysulfate pentosan is preferably 0 to 2.0% by mass, more preferably 0 to 1.0% by mass, and 0 to 0.4% by mass. More preferably, it is particularly preferably 0 to 0.3% by mass, and most preferably substantially 0% by mass.
  • the weight average molecular weight (Mw) of the polysulfate pentosan is preferably 5000 or less, and more preferably 4000 or less. Further, the number average molecular weight (Mn) is preferably 5000 or less, and more preferably 4000 or less.
  • polysulfate pentosan having a high uronic acid content has a high pH buffering action. Therefore, by using polysulfate pentosan having a high uronic acid content as an active ingredient of the moisturizing external preparation of the present invention, for example, even without adding a pH adjuster or pH buffer, or even if the addition amount is small, It is easy to adjust the pH of the moisturizing external preparation.
  • the concentration of the polysulfate pentosan in the aqueous solution for sufficiently exhibiting the pH buffering action is preferably 10 to 500 mg / mL, and more preferably 50 to 300 mg / mL.
  • the polysulfate pentosan preferably has a uronic acid content of 0.0 mass% to 4.0 mass%, preferably 0.0 mass% to 2.0 mass%. More preferably, it is 0.0 mass% to 1.0 mass%.
  • the polysulfate pentosan of the present invention particularly preferably has a uronic acid content of substantially 0.0% by mass.
  • the polysulfate pentosan may have a structure represented by the general formula I.
  • each R is independently a hydrogen atom, —COCH 3 , or —SO 3 X, and at least one R in a molecule is —SO 3 X, where X is a hydrogen atom, monovalent or It is a divalent metal, and n represents an integer of 1-30.
  • the compound represented by the general formula I is preferably a compound represented by the following general formula IX . That is, it is preferable that the terminal R is not —COCH 3 .
  • each R X is independently a hydrogen atom or —SO 3 X.
  • polysulfate sodium pentosan having a low uronic acid content has a high yield in obtaining polysulfate pentosan sodium powder from xylooligosaccharide powder. Moreover, yellowing hardly occurs when the aqueous solution is stored at a high temperature for a long period of time. Therefore, by using polysulfate pentosan having a low uronic acid content as an active ingredient of the moisturizing external preparation of the present invention, it is possible to obtain a moisturizing external preparation that is less susceptible to discoloration.
  • the polysulfate pentosan includes a first step of obtaining a xylo-oligosaccharide (acidic xylo-oligosaccharide, neutral xylo-oligosaccharide or a mixture thereof) from a plant-derived raw material, and a second step of obtaining a polysulfate pentosan from the xylo-oligosaccharide. It can obtain by the manufacturing method.
  • the first step includes a step of depolymerizing the plant-derived raw material.
  • polysulfate pentosan can be efficiently produced. Thereby, the yield of polysulfate pentosan can be increased. Moreover, the manufacturing cost of polysulfate pentosan can be reduced, and polysulfate pentosan can be provided at a lower cost.
  • neutral xylooligosaccharides can also be produced by polymerizing D-xylose.
  • the method for producing polysulfate pentosan may further include a deacetylation step.
  • a deacetylation step By including a deacetylation step, a polysulfate pentosan having a low acetyl group content can be produced.
  • the average degree of polymerization of the xylooligosaccharide subjected to sulfation is preferably adjusted as appropriate according to the molecular weight of the polysulfate pentosan obtained as the final product.
  • the average degree of polymerization of the xylooligosaccharide can be calculated by dividing the total sugar amount of the xylooligosaccharide by the reducing sugar amount.
  • the xylooligosaccharide solution is kept at 50 ° C. and centrifuged at 15000 rpm for 15 minutes. Thereafter, the total amount of sugar in the supernatant is quantified by the phenol-sulfuric acid method (published by the “Reducing Sugar Quantification Method” published by the Japan Society for the Press). At this time, a calibration curve to be used is prepared using D-xylose (Wako Pure Chemical Industries).
  • the amount of reducing sugar is quantified by the Somogene Nelson method (published by the “Reducing Sugar Quantification Method” published by the Japan Society for the Press). Also in this case, the calibration curve to be used is prepared using D-xylose (Wako Pure Chemical Industries).
  • xylo-oligosaccharide (acidic xylo-oligosaccharide or neutral xylo-oligosaccharide or a mixture thereof) can be obtained by depolymerizing plant-derived raw materials.
  • plant-derived materials include wood-derived materials, seed-derived materials, grain-derived materials, fruit-derived materials, and the like.
  • cotton plants such as cotton linter and cotton lint
  • herbaceous plants such as kenaf, hemp, ramie, rice straw and the like can also be used.
  • plant-derived materials the above-described derived materials may be used in combination.
  • wood-derived materials as plant-derived materials.
  • the wood-derived material include wood materials such as conifers and hardwoods.
  • the wood-derived material it is preferable to use at least one selected from coniferous trees and hardwoods, and it is more preferable to use hardwoods.
  • Examples of broadleaf trees include beech, eucalyptus globulas, eucalyptus grandis, eucalyptus eurograndis, eucalyptus perita, eucalyptus brushana, acacia melanci and the like.
  • Examples of conifers include cedar, hinoki, pine, hiba, and tsuga.
  • the bulk weight of the wood-derived raw material is preferably 450 kg / m 3 or more and 700 kg / m 3 or less, and more preferably 500 kg / m 3 or more and 650 kg / m 3 or less.
  • the wood-derived material is preferably a wood chip obtained by crushing the above-described wood.
  • wood chips By using wood chips as plant-derived materials, the depolymerization of plant-derived materials can be advanced efficiently, and the production efficiency of xylooligosaccharides can be increased.
  • the method for producing polysulfate pentosan includes a first step of depolymerizing a plant-derived raw material to obtain a xylooligosaccharide.
  • the step of depolymerizing the plant-derived raw material is a step of chemically and / or physically decomposing the plant-derived raw material to generate xylooligosaccharides.
  • Examples of the chemical and / or physical decomposition step include a heat treatment step, an alkali treatment step, an acid treatment step, an enzyme treatment step, an ionic liquid treatment step, and a catalyst treatment step.
  • the depolymerizing step is preferably at least one selected from a heat treatment step, an alkali treatment step, and an enzyme treatment step, and more preferably a heat treatment step.
  • the heat treatment process may be a heating and pressing process.
  • the depolymerization step is preferably performed under non-alkaline conditions (pH 9 or less, preferably pH 8 or less).
  • the heat treatment step is a step of heating the plant-derived raw material in the presence of the solution.
  • the heat treatment step since the plant-derived raw material is hydrolyzed, the heat treatment step may be referred to as a hydrolysis treatment step or a prehydrolysis treatment step.
  • the solution used in the heat treatment step is preferably water, and the ratio (mass ratio) of water to the plant-derived raw material is preferably 1: 1 to 1:10. By making the ratio of the water with respect to a plant-derived raw material in the said range, a hydrolysis reaction can be advanced efficiently.
  • the water used in the heat treatment step may be water added separately from the plant-derived raw material, but a part thereof may be water originally contained in the plant-derived raw material.
  • other chemicals may be added in addition to the plant-derived raw material and water.
  • other chemicals include alkalis, acids, and chelating agents.
  • chemicals that directly or indirectly assist the depolymerization of polysaccharides such as scale inhibitors, pitch control agents, and ionic liquids may be added.
  • the heat treatment step is a step of heating the plant-derived raw material in the presence of water, and the heating temperature (liquid temperature) at this time is preferably 30 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher. 75 ° C. or higher, more preferably 90 ° C. or higher, particularly preferably 100 ° C. or higher, and most preferably 120 ° C. or higher.
  • heating temperature (liquid temperature) is 300 degrees C or less, It is more preferable that it is 250 degrees C or less, It is further more preferable that it is 200 degrees C or less.
  • the treatment time in the heat treatment step can be appropriately determined according to the treatment temperature.
  • the treatment time is, for example, preferably 5 minutes or more, more preferably 10 minutes or more, and further preferably 20 minutes or more.
  • the P factor represented by the following formula is the product of temperature and time during the heat treatment, and it is preferable to adjust the P factor within a preferable range.
  • P represents the P factor
  • T represents the absolute temperature (° C. + 273.5)
  • t represents the heat treatment time
  • K H1 (T) / K 100 ° C. is the relative rate of hydrolysis of the glycosidic bond. Represents.
  • the P factor is preferably 200 or more, more preferably 250 or more, and even more preferably 300 or more.
  • the P factor is preferably 1000 or less.
  • the average degree of polymerization of the xylo-oligosaccharide can be adjusted within a desired range by appropriately adjusting the P factor, and thereby the molecular weight of the resulting polysulfate pentosan can be adjusted.
  • the pH of the solution containing the plant-derived raw material is preferably 9 or less, more preferably 8 or less, and even more preferably 7 or less. That is, the heat treatment step is preferably performed under non-alkaline conditions. Note that the above pH value is the pH of the solution before the heat treatment.
  • the acid derived from the raw material may be dissociated and acid hydrolysis may be performed at least partially.
  • the acid derived from plant materials include organic acids such as acetic acid and formic acid.
  • the pH of the solution containing the plant-derived raw material after acid hydrolysis is further lowered.
  • a heat treatment step as the first step.
  • the production efficiency of xylo-oligosaccharide can be raised, and also the manufacturing efficiency of polysulfate pentosan can be raised.
  • the number of steps required to obtain a xylooligosaccharide can be greatly reduced as compared with the conventional method.
  • xylo-oligosaccharides with suppressed coloring can be efficiently produced without hexeneuronic acid being substituted for xylo-oligosaccharides.
  • the depolymerization step is preferably a heat treatment step, but steps other than the heat treatment step can also be employed.
  • the depolymerization step is an enzyme treatment step
  • the depolymerization step includes a step of mixing the plant-derived raw material and the enzyme.
  • the enzyme for example, hemicellulase can be used.
  • the trade name Cellulosin HC100 (manufactured by HI Corporation), the trade name Celulosin TP25 (manufactured by HI Corporation), the trade name Cellulosin HC (manufactured by HI Corporation), the trade name Caltazyme (manufactured by Clariant), the trade name Ecopulp (Rohm Enzyme), trade name Sumiteam (New Nippon Chemical Industries), Pulpzyme (Novo Nordics), Multifect 720 (Genencor), Trichoderma, Thermomyces, Oreobashi Xylanases produced by microorganisms such as Dium, Streptomyces, Aspergillus, Clostridium, Bacillus, Thermotoga, Termoiscus, Cardoseram, and Thermomonospora can be used.
  • an enzyme is added to a solution obtained by mixing plant-derived materials and water.
  • the temperature of the solution at this time is preferably 10 ° C. or higher and 90 ° C. or lower, and more preferably 30 ° C. or higher and 60 ° C. or lower.
  • the temperature of the solution is preferably close to the optimum temperature of the enzyme used.
  • the depolymerization step when the depolymerization step is an alkali treatment step or an acid treatment step, it includes a step of mixing a plant-derived raw material with an alkali solution or an acid solution.
  • the alkali treatment step it is preferable to add sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the acid treatment step it is preferable to add hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or the like. In this case, heating and pressurization may be performed as appropriate.
  • the depolymerization step is at least one selected from an enzyme treatment step, an alkali treatment step and an acid treatment step
  • a pressing step after the treatment step, a pressing step, an extraction step, a heating step, a filtration step, a separation step, A purification process, a concentration process, a desalting process, etc. may be provided. Further, it may be necessary to provide a molecular weight reduction step after the treatment step.
  • the steps described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-183303 can be cited, and the contents thereof are incorporated in this specification.
  • the first step may further include a filtration step after the depolymerization step described above.
  • a filtration process it isolates into the solid content of a plant-derived raw material, and the solution except solid content.
  • solid content as a pulp raw material and the filtrate are separated.
  • solid content used as a pulp raw material turns into a cellulose raw material (dissolving pulp) through a cooking process etc. as a post process.
  • the collected filtrate can be divided into a gas layer and a liquid layer. Since the gas layer contains a large amount of furfurals, the furfurals can be isolated by collecting them.
  • the liquid layer is rich in hemicellulose containing acidic xylo-oligosaccharides and neutral xylo-oligosaccharides. In the steps described later, acidic xylo-oligosaccharides or neutral xylo-oligosaccharides contained in this liquid layer can be separated and purified.
  • the first step may further include a separation and purification step after the depolymerization step described above.
  • the separation and purification step is preferably provided after the filtration step.
  • a separation and purification step may be provided immediately after the depolymerization step, but a filtration step is provided after the depolymerization step, and a step of separating and purifying a desired xylooligosaccharide from the obtained filtrate may be provided. preferable.
  • the filtration step may be provided as a part of the separation / purification step, or may be provided as one step independent of the separation / purification step.
  • the separation and purification step is a step of separating and purifying acidic xylo-oligosaccharide or neutral xylo-oligosaccharide. Since the filtrate obtained in the filtration step contains acidic xylo-oligosaccharides and neutral xylo-oligosaccharides, the separation and purification step is also a step of selecting acidic xylo-oligosaccharides or neutral xylo-oligosaccharides.
  • the separation and purification step for example, methods such as ion exchange chromatography, affinity chromatography, gel filtration, ion exchange treatment, NF membrane treatment, UF membrane treatment, RO membrane treatment, and activated carbon treatment are preferably employed.
  • the separation and purification step it is also preferable to carry out a combination of the above methods.
  • acidic xylo-oligosaccharides or neutral xylo-oligosaccharides can be selectively separated and purified by performing ion exchange chromatography in the separation and purification step.
  • neutral xylo-oligosaccharide can be extracted from the unadsorbed fraction by adsorbing acidic xylo-oligosaccharide.
  • the sugar solution is first treated with a strong cation exchange resin to remove metal ions in the sugar solution.
  • sulfate ions and the like in the sugar solution are removed using a strong anion exchange resin.
  • acid xylo-oligosaccharide is made to adsorb
  • Neutral xylo-oligosaccharide is obtained from the unadsorbed fraction.
  • the acidic oligosaccharide adsorbed on the resin is eluted with a low-concentration salt (NaCl, CaCl 2 , KCl, MgCl 2, etc.), whereby an acidic xylo-oligosaccharide liquid with few impurities can be obtained.
  • a low-concentration salt NaCl, CaCl 2 , KCl, MgCl 2, etc.
  • the first step may further include a concentration step.
  • the concentration step is preferably provided after the filtration step and before the separation and purification step. By providing such a concentration step, the separation and purification step can be performed more efficiently, and the production efficiency of polysulfate pentosan can be increased.
  • concentration step examples include a membrane treatment step using an NF membrane, an ultrafiltration membrane, a reverse osmosis membrane and the like, a concentration step using evaporation, and the like.
  • the content of the desired xylo-oligosaccharide is 10% or more and 80% or less with respect to the total mass of the concentrate, and the concentration is 20% or more and 60% or less. Is preferred.
  • the xylo-oligosaccharide obtained in the first step may be obtained as a xylo-oligosaccharide solution, but may be obtained as a xylo-oligosaccharide concentrate or xylo-oligosaccharide powder through a dehydration step.
  • a powdering step after the separation and purification step.
  • sulfation in the sulfation step described later can be efficiently advanced.
  • the xylooligosaccharide powder obtained in the separation and purification step is treated with, for example, a spray dryer, a freeze dryer, a hot air dryer, a water-soluble organic solvent, etc. to obtain a xylooligosaccharide powder.
  • a spray dryer for example, a spray dryer, a freeze dryer, a hot air dryer, a water-soluble organic solvent, etc.
  • Polysulfate pentosan can be obtained by sulfating the xylo-oligosaccharide obtained in the first step in the second step. That is, the second step includes a sulfation step.
  • sulfuric acid or a sulfuric acid derivative is added to the xylooligosaccharide solution to perform sulfation.
  • the sulfuric acid derivative include sulfur trioxide / pyridine complex and chlorosulfonic acid.
  • the concentration of the xylo-oligosaccharide solution is preferably 0.1% by mass or more and 20% by mass or less, and sulfuric acid is added to the xylo-oligosaccharide solution having such a concentration by 0.1 to 50% by mass. It is preferable to add to.
  • the pH of the xylooligosaccharide solution after addition of sulfuric acid is preferably 1 or more and 9 or less.
  • the second step may further include a post-sulfation purification step after sulfation.
  • a purification step after sulfation polysulfate pentosan having high purity can be obtained.
  • the purification step after sulfation it is preferable to employ methods such as centrifugation, membrane filtration, dialysis, water-soluble organic solvent treatment, activated carbon treatment, and the like.
  • water-soluble organic solvent treatment and activated carbon treatment are preferably used because sulfated polysulfate pentosan can be selectively separated and purified.
  • the sulfated polysulfate pentosan may be obtained as a polysulfate pentosan solution, but may be obtained as a polysulfate pentosan powder through a powdering step.
  • the polysulfate pentosan solution obtained in the purification step after sulfation is treated with, for example, a spray dryer, a freeze dryer, a hot air dryer, a water-soluble organic solvent, etc.
  • Pentosan powder can be obtained.
  • Deacetylation may be performed in the production of polysulfate pentosan.
  • the deacetylation step is preferably any stage after the depolymerization step.
  • the acetyl group content of polysulfate pentosan can be reduced.
  • a solution containing a substance obtained from a plant-derived raw material such as xylo-oligosaccharide (also referred to as “a solution containing xylo-oligosaccharide” in this specification).
  • a base is added to adjust the pH to 11 or higher.
  • the solution obtained after depolymerization, the filtrate obtained in the filtration step, the solution containing the xylooligosaccharide after the separation and purification step and before the sulfation step, or the xylo-oligosaccharide (polysulfate pentosan after the sulfation step) ) And the like may be adjusted to a pH of 11 or more.
  • the solution containing the xylo-oligosaccharide after the separation and purification step and before the sulfation step is adjusted to pH 11 or more, polysulfate pentosan having a stable quality and a reduced acetyl group content can be obtained.
  • the site to which the group is bonded can also be sulfated, it is possible to improve the efficiency of sulfation, and thus the production efficiency of polysulfate pentosan.
  • the purification step can be made efficient.
  • the solution containing xylooligosaccharides is preferably an aqueous solution.
  • a solution containing xylooligosaccharide is sometimes referred to as a xylooligosaccharide solution.
  • the pH applied in the deacetylation step is preferably 11 to 14, and more preferably 12 to 13.
  • the solution subjected to the deacetylation step is preferably maintained at pH 11 or more for 0.5 hours or more, more preferably maintained at pH 11 or more for 1.0 hour or more, and maintained at pH 11 or more for 2.0 hours or more. More preferably, it is particularly preferably maintained at pH 11 or more for 3.0 hours or more. In particular, when the pH is less than 12, it is preferably maintained for 1.0 hour or longer.
  • Particularly preferable conditions include a condition of maintaining at pH 12 to 13 for 3 hours or more.
  • the solution While maintaining the above pH, the solution is preferably stirred.
  • the temperature condition during the maintenance of the above pH is not particularly limited, but is preferably room temperature.
  • a base may be added to a solution (such as a solution containing xylooligosaccharide) subjected to the deacetylation step.
  • the base to be added is not particularly limited as long as the desired pH can be achieved, but sodium hydroxide is preferable.
  • the deacetylation step may include a pH adjustment step of adjusting the solution having a pH of 11 or more by the addition of a base after the maintenance at the above pH to less than pH 11.
  • the pH may be adjusted to 9 or less, pH 8 or less, pH 7 or less, pH 6 or less, pH 5 or less, pH 4 or less, and the like. Adjustment may be performed by addition of an acid. Examples of the acid include hydrochloric acid.
  • the deacetylation step preferably includes a desalting step after the pH adjustment step.
  • Desalting can be performed using, for example, a dialysis membrane or an NF membrane.
  • the deacetylation step may further include a step of pulverizing the product for subsequent processing.
  • the method for producing polysulfate pentosan may further include a molecular weight adjusting step between the first step and the second step described above.
  • FIG. 2 shows a flow diagram including a molecular weight adjustment step between the first step and the second step.
  • the molecular weight of the xylooligosaccharide obtained in the first step is adjusted.
  • xylooligosaccharide can be reduced in molecular weight.
  • the molecular weight adjustment step for example, by performing acid treatment, alkali treatment, enzyme treatment, NF membrane treatment, UF membrane treatment, RO membrane treatment, gel filtration treatment, activated carbon treatment, ion exchange treatment, electrodialysis treatment, etc.
  • a polysulfate pentosan having a weight average molecular weight can be obtained.
  • a method of selectively recovering polysulfate pentosan having a desired weight average molecular weight by performing a membrane treatment or the like may be employed.
  • the method for producing polysulfate pentosan may further include a separation and purification step after molecular weight adjustment after the molecular weight adjustment step.
  • the separation and purification step after molecular weight adjustment include gel filtration, ion exchange treatment, NF membrane treatment, UF membrane treatment, RO membrane treatment, electrodialysis treatment, activated carbon treatment, water-soluble organic solvent treatment, chromatography treatment and the like. Can do.
  • xylooligosaccharides having a desired molecular weight obtained in the molecular weight adjustment step can be selectively recovered, and polysulfate pentosan having a narrow molecular weight distribution can be efficiently obtained. Can do.
  • the filtrate was filtered with a bag filter (manufactured by ISP Filters) having a micron rate of 1 ⁇ m, and 5 parts by mass of activated carbon (manufactured by Mikura Kasei Co., Ltd .: PM-SX) was added and treated at 50 ° C. for 2 hours.
  • the activated carbon was filtered through a 2 ⁇ m ceramic filter (manufactured by Nippon Pole Co., Ltd.) and a clear filtrate was recovered.
  • the clarified filtrate was concentrated 20 times with a reverse osmosis membrane (manufactured by Nitto Denko Corporation: NTR-7450) to obtain a concentrated sugar solution, and then the concentrated sugar solution was subjected to a strong cationic resin (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation: PK-218), weak anion resin (Mitsubishi Chemical Co .: WA30), strong cationic resin (Mitsubishi Chemical Co .: PK-218), weak anion resin (Mitsubishi Chemical Co .: WA30) By passing the solution through the ion exchange resin, adsorbing the acidic xylo-oligosaccharides to the weak anion resin in the second and fourth towers, and then passing 50 mM sodium chloride aqueous solution through the second and fourth towers with SV1.5.
  • a strong cationic resin manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation: PK-218
  • weak anion resin Mitsubishi Chemical Corporation: PK-218
  • strong cationic resin Mitsubishi Chemical Co .: WA
  • An acidic xylooligosaccharide solution having an average degree of polymerization of less than 8 was recovered. Thereafter, the obtained acidic xylo-oligosaccharide solution was pulverized using a spray dryer (Okawara Kogyo Co., Ltd.).
  • Example 2 50 parts by mass of 3N sodium hydroxide was added to 10 parts by mass of wood chips (hardwood), and heat treatment was performed at 155 ° C. for 2 hours. After cooling, solid-liquid separation was performed with a screw press (manufactured by Shinryo Seisakusho: 250 ⁇ 1000 SPH-EN). The solid residue obtained here was washed with ion-exchanged water three times. 100 parts by mass of 1N sodium hydroxide was added to 10 parts by mass of the obtained solid residue, followed by heat treatment at 70 ° C. for 3 hours. Thereafter, solid-liquid separation was performed with a screw press (manufactured by Shinryo Seisakusho: 250 ⁇ 1000 SPH-EN), and the filtrate was recovered.
  • a screw press manufactured by Shinryo Seisakusho: 250 ⁇ 1000 SPH-EN
  • the filtrate was neutralized with 1N hydrochloric acid, and the resulting precipitate was filtered off.
  • the obtained precipitate was sufficiently washed with ion-exchanged water, and then dried under reduced pressure to obtain an acidic xylooligosaccharide to obtain sodium polytosulfate sodium in the same manner as in Example 1.
  • Distilled water was added to the obtained sodium polysulfate sodium pentosan to prepare an external preparation having a sodium polysulfate sodium concentration of 1% by mass.
  • Comparative Example 1 distilled water was used as an external preparation.
  • the sodium pentosan polysulfate obtained in the example was dissolved in water to a concentration of 0.5 mg / mL. 1 mL of this solution was placed in a test tube, and 5 mL of a borax / sulfuric acid test was added and mixed while cooling in ice water, followed by heating on a water bath for 10 minutes. Then, it cooled in ice water, 0.2 mL of carbazole reagent solution was added and mixed, and it heated for 15 minutes on the water bath.
  • the filtrate was filtered with a bag filter (manufactured by ISP Filters) having a micron rate of 1 ⁇ m, and 5 parts by mass of activated carbon (manufactured by Mikura Kasei Co., Ltd .: PM-SX) was added and treated at 50 ° C. for 2 hours.
  • the activated carbon was filtered through a 2 ⁇ m ceramic filter (manufactured by Nippon Pole Co., Ltd.) and a clear filtrate was recovered.
  • the clarified filtrate was concentrated 20 times with a reverse osmosis membrane (manufactured by Nitto Denko Corporation: NTR-7450) to obtain a concentrated sugar solution, and then the concentrated sugar solution was subjected to a strong cationic resin (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation: SV1.5).
  • the activated carbon was filtered through a 2 ⁇ m ceramic filter (manufactured by Nippon Pole Co., Ltd.) and a clear filtrate was recovered.
  • the clarified filtrate was concentrated 20 times with a reverse osmosis membrane (manufactured by Nitto Denko Corporation: NTR-7450) to obtain a concentrated sugar solution, and then the concentrated sugar solution was subjected to a strong cationic resin (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation: PK-218), weak anion resin (Mitsubishi Chemical Co .: WA30), strong cationic resin (Mitsubishi Chemical Co .: PK-218), weak anion resin (Mitsubishi Chemical Co .: WA30) By passing through an ion exchange resin, a neutral xylo-oligosaccharide solution was recovered.
  • Sodium hydroxide was added to the obtained neutral xylo-oligosaccharide solution so as to have a pH of 13, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours for deacetylation.
  • Hydrochloric acid was added to the resulting solution so that the pH was less than 5 and desalted with a dialysis membrane (Spectra / Pore 7 CE membrane MWCO 100-500, manufactured by SPECTRUM), and then a freeze dryer (manufactured by EYELA) was used. Used to powder.
  • glucuronic acid standard stock solution having a concentration of 10 to 100 ⁇ g / mL was prepared, and the same operation was performed to obtain a standard solution.
  • Absorbance at a wavelength of 530 nm was measured using a control solution prepared in the same manner using 1 mL of distilled water.
  • a calibration curve was prepared from the absorbance of the standard solution, and the amount of glucuronic acid (g) was determined.
  • the uronic acid content (% by mass) was determined from the following formula. When the quantitative value was negative, it was regarded as 0%.
  • Uronic acid content (mass%) Glucuronic acid amount ( ⁇ g) / (Weighed amount of polysulfate sodium pentosan ⁇ 1/25) / 10
  • the sulfur content was measured by the oxygen flask combustion method described in the Japanese Pharmacopoeia. (Average molecular weight) The weight average molecular weight (Mw) of polysulfate pentosan was measured by GPC (gel permeation chromatography). As the GPC column, YMC-Pack Diol-300 and YMC-Pack Diol-60 manufactured by YMC Co., Ltd. can be used together. Moreover, the following conditions were employ

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Abstract

本発明により、新規保湿外用剤として、ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物から選択される少なくとも１種を有効成分として含む保湿外用剤が提供される。本発明の保湿外用剤は、動物由来成分フリーの物質を有効成分とするため、必要に応じて動物由来成分フリーの保湿外用剤として製造することができる。

Description

保湿外用剤
　本発明は、保湿外用剤に関する。
　従来、保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はジエチレングリコール・モノエチルエーテル等が知られている。また、保湿剤としては、コンドロイチン硫酸エステル等の多硫酸化ムコ多糖も用いられている（例えば、特許文献１）。コンドロイチン硫酸エステル等の多硫酸化ムコ多糖は、ヘパリノイド物質（ヘパリン）として知られており、牛や豚など動物の臓器より抽出される。
　ポリ硫酸ペントサンは、血栓症や骨関節症等の治療薬としてヘパリンに替わる物質として知られている（例えば、特許文献２）。ポリ硫酸ペントサンは植物由来のキシロオリゴ糖を硫酸化することで得られる。
特公昭６２－４３６２号公報 国際公開第２０１０／００００１３号
　本発明は、新規保湿外用剤の提供を課題とする。
　血栓症や骨関節症糖の治療薬としてヘパリンに替わる物質としては、ポリ硫酸ペントサンが知られている。ヘパリンを保湿剤として用いようとする際には、特定の動物由来の物質であることから、宗教上の倫理観などによりその使用が躊躇されたりする場合があるが、ポリ硫酸ペントサンは植物由来原料から製造することができる。しかし、ポリ硫酸ペントサンの保湿作用は未知数であった。そこで、本発明者らが鋭意検討を行った結果、ポリ硫酸ペントサンが保湿外用剤として優れた効能を発揮し得ることを見出した。
　具体的に、本発明は、以下［１］～［７］を提供するものである。
［１］ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物から選択される少なくとも１種を有効成分として含む保湿外用剤。
［２］上記ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量が０．０質量％～１５．０質量％である［１］に記載の保湿外用剤。
［３］上記ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量が７．０質量％～１５．０質量％であり、かつアセチル基含量が０質量％～２．０質量％である［２］に記載の保湿外用剤。
［４］上記ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量が０．０質量％～６．０質量％である［２］に記載の保湿外用剤。
［５］上記薬学的に許容される塩として、ポリ硫酸ペントサンナトリウムを含む［１］～［４］のいずれかに記載の保湿外用剤。
［６］上記ポリ硫酸ペントサンの分散度が１．００以上１．４０以下である［１］～［５］のいずれかに記載の保湿外用剤。
［７］ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物を上記保湿外用剤の全質量に対して０．０５質量％以上４０質量％以下で含む水溶液である［１］～［６］のいずれかに記載の保湿外用剤。
　さらに別の観点からは、本発明により、
ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物から選択される少なくとも１種の保湿のための使用；
ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物から選択される少なくとも１種の保湿外用剤の製造のための使用；
保湿外用剤としての使用のためのポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物から選択される少なくとも１種；ならびに
保湿方法であって、ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物から選択される少なくとも１種の保湿作用有効量をヒトまたは動物の皮膚に適用することを含む方法
が提供される。
　本発明により、新規保湿外用剤が提供される。本発明の保湿外用剤は、動物由来成分フリーの物質を有効成分とするため、必要に応じて動物由来成分フリーの保湿外用剤として製造することができる。また、本発明の保湿外用剤は、品質管理が比較的容易である。
図１は、実施例及び比較例で得られた外用剤を塗布する前後の角質水分量を示すグラフである。 ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量とｐＨ６からｐＨ４に調整するために要する０．０１Ｎ塩酸水溶液の量との関係を示す図である。
　以下において、本発明について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、代表的な実施形態や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に限定されるものではない。
＜保湿外用剤＞
　本発明の保湿外用剤（保湿剤）は、ポリ硫酸ペントサン、薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの塩及びそれらいずれかの薬学的に許容される溶媒和物から選択される少なくとも１種を含む。なお、本明細書中においては、ポリ硫酸ペントサン、薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの塩、ポリ硫酸ペントサンの薬学的に許容される溶媒和物及び薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの塩の薬学的に許容される溶媒和物を総称してポリ硫酸ペントサンと呼ぶこともある。
　本発明の保湿外用剤は、ポリ硫酸ペントサンを保湿作用の有効成分として含む。本明細書において、「有効成分として含む」とは、主要な活性成分として含むという意味であり、効果を奏する程度に含有するという意味である。すなわち、本発明の保湿外用剤は、少なくとも保湿効果を有する。本発明の保湿外用剤は、ポリ硫酸ペントサンを保湿作用の有効成分として含むことにより、優れた保湿効果を発揮することができる。保湿外用剤は、例えば、皮膚表面の角質水分量を保持するための外用剤または皮膚表面の角質水分量を高めるための外用剤として用いることができる。
　本発明の保湿外用剤の有効成分であるポリ硫酸ペントサンは骨関節症等の治療薬などの医薬の有効成分として公知である（例えば特許文献２）。本発明の保湿外用剤は有効成分であるポリ硫酸ペントサンの活性に由来する保湿効果以外の薬理効果を有していてもよい。また、本発明の保湿外用剤はポリ硫酸ペントサン以外の成分の活性に由来して、保湿効果以外の薬理効果を有していてもよい。例えば、本発明の保湿外用剤は、保湿効果を発揮することに加え、抗炎症効果、皮膚老化抑制効果、美白効果、抗アレルギー効果等を発揮することもできる。本発明の保湿外用剤が、例えば抗炎症効果を発揮する場合、本発明の保湿外用剤は、保湿作用を有する抗炎症外用剤（抗炎症剤）として用いることができる。
　本発明の保湿外用剤はヒトまたは動物（ヒト以外）に適用することができる。本発明の保湿外用剤はヒトまたは動物の皮膚または粘膜に適用されることが好ましく、ヒトの皮膚または粘膜に適用されることがより好ましく、ヒトの皮膚に適用されることがさらに好ましい。
　保湿外用剤の剤形は特に限定されないが、液状、エマルション、ジェル状、スプレー状、ムース状等であればよく、液状であることが好ましい。
　保湿外用剤の形態としては、具体的には、軟膏、各種化粧用クリーム、乳液、化粧水、美容エッセンス、パック剤、リップクリーム、口紅、アンダーメークアップ、ファンデーション、サンケア、ボディリンス、ゼリー剤、エアゾール剤といった種々の形態が挙げられる。中でも、本発明の保湿外用剤は、化粧水の形態であることが好ましい。
　本発明の保湿外用剤を液状で調製する場合には、例えばポリ硫酸ペントサンを水に溶解した水溶液とすればよい。このような水溶液の形態の保湿外用剤に含まれるポリ硫酸ペントサンの含有量は、保湿外用剤の全質量に対して、０．０５質量％以上であることが好ましく、０．１質量％以上であることがより好ましく、０．３質量％以上であることがさらに好ましい。また、ポリ硫酸ペントサンの含有量は、保湿外用剤の全質量に対して、５０質量％以下であることが好ましく、４０質量％以下であることがより好ましく、３０質量％以下であることがさらに好ましい。保湿外用剤中に含まれるポリ硫酸ペントサンの含有量を上記範囲内とすることにより、保湿効果がより効果的に発揮される。
　本発明の保湿外用剤は、ポリ硫酸ペントサンの他に所望に応じて他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、コンドロイチン硫酸エステル等の多硫酸化ムコ多糖、その他の保湿剤、外用剤や化粧品に配合することが知られている抗炎症剤、美容成分等を挙げることができる。本発明の保湿外用剤はまた、例えば、油性基剤、界面活性剤、アルコール類、増粘剤、ゲル化剤、酸化防止剤、防腐剤、殺菌剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、美白剤、溶剤、角質剥離剤、溶解剤、鎮痒剤、制汗剤、清涼剤、還元剤・酸化剤、高分子粉体、ビタミン類及び／又はその誘導体類、糖類及び／又はその誘導体類、有機酸類、無機粉体類、香料、色素、顔料等の医薬品又は化粧品の添加剤として公知の成分を含んでいてもよい。なお、本発明の保湿外用剤は、動物由来成分フリーの保湿外用剤を提供するという観点からは、動物由来成分を含有しないことが望ましいが、目的に応じてこれを含有していてもよい。
＜ポリ硫酸ペントサン＞
　ポリ硫酸ペントサンは、キシロオリゴ糖の水酸基の少なくとも１つが硫酸化された構造を有する。ポリ硫酸ペントサンは、酸性キシロオリゴ糖または中性キシロオリゴ糖を硫酸化することで得られたものであることが好ましく、酸性キシロオリゴ糖を硫酸化することで得られたものであることがより好ましい。ここで、キシロオリゴ糖を硫酸化した構造を有するキシロオリゴ糖のうち、中性キシロオリゴ糖は、キシロオリゴ糖中に、ウロン酸を含まないものである。酸性キシロオリゴ糖は、キシロオリゴ糖１分子中の少なくともいずれかのキシロース単位に、少なくとも１つのウロン酸が結合したものである。すなわち、酸性キシロオリゴ糖は、キシロオリゴ糖１分子中に少なくとも１つ以上のウロン酸残基を側鎖として有するものである。なお、酸性キシロオリゴ糖１分子当たりのウロン酸残基平均数は、１以上３以下であることが好ましく、１以上２以下であることがより好ましい。キシロオリゴ糖１分子中に含まれるウロン酸残基の数は、カルバゾール硫酸法や四ホウ酸ナトリウムを使用した比色法で測定することができる。ポリ硫酸ペントサンにおけるウロン酸含量（質量％）は、実施例に記載のように、上記カルバゾール硫酸法により求めた、所定量のポリ硫酸ペントサン中のウロン酸残基の数から算出した値とする。
　本明細書においては、ポリ硫酸ペントサンには、ポリ硫酸ペントサンの塩ならびにポリ硫酸ペントサンの溶媒和物及びポリ硫酸ペントサンの塩の溶媒和物も含まれる。ポリ硫酸ペントサン塩は、薬学的に許容される塩であることが好ましく、例えば、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ポリ硫酸ペントサンカリウム、ポリ硫酸ペントサンカルシウム等を挙げることができる。溶媒和物は薬学的に許容される溶媒和物であることが好ましく、溶媒としては、例えば水を挙げることができる。
　ポリ硫酸ペントサンは、下記一般式ＩＩで表される構造を有するものであることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　ここで、一般式ＩＩにおいて、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、－ＣＯＣＨ3、－ＳＯ3Ｘ1であり、ポリ硫酸ペントサン一分子中における少なくとも１つのＲは－ＳＯ3Ｘ1である。Ｘ1は、水素原子又は一価もしくは二価の金属であり、水素原子、ナトリウム、カリウム又はカルシウムであることが好ましく、ナトリウム、カリウム又はカルシウムであることがより好ましく、ナトリウムであることが特に好ましい。Ｘは、水素原子又は一価もしくは二価の金属であり、水素原子、ナトリウム、カリウム又はカルシウムであることが好ましく、ナトリウム、カリウム又はカルシウムであることがより好ましく、ナトリウムであることが特に好ましい。ｎ１及びｎ２はそれぞれ独立に０以上３０以下の整数を表し、ｎ１及びｎ２の少なくとも一方は１以上の整数である。
　一般式ＩＩにおいて、Ｘは一価もしくは二価の金属であることが好ましく、医薬的に許容されるポリ硫酸ペントサンの塩であることが好ましい。例えば、Ｘはナトリウム、カリウム又はカルシウムであることが好ましく、この場合、ポリ硫酸ペントサンの塩は、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ポリ硫酸ペントサンカリウム、ポリ硫酸ペントサンカルシウムとなる。中でも、ポリ硫酸ペントサンの塩は、ポリ硫酸ペントサンナトリウムであることが特に好ましく、保湿外用剤は、ポリ硫酸ペントサンの塩としてポリ硫酸ペントサンナトリウムを含有することが好ましい。
　一般式ＩＩにおいて、ｎ１＋ｎ２は１～９０が好ましく、１～２７がより好ましく、２～１８がさら好ましく、３～１０が特に好ましい。
　なお、ポリ硫酸ペントサン１分子は一般式ＩＩで表される構造を１つ含むものであってもよく、一般式ＩＩで表される構造を２つ以上含むものであってもよい。一般式ＩＩで表される構造を２つ以上含む場合、ポリ硫酸ペントサンは上記構造を、繰り返し単位を表す構造として有していることが好ましい。ポリ硫酸ペントサンは、一般式ＩＩで表される構造または一般式ＩＩで表される構造のみを繰り返し単位とする構造であってもよく、他の構造単位を含んでいてもよいが、一般式ＩＩで表される構造または一般式ＩＩで表される構造のみを繰り返し単位とする構造であることが好ましい。
　ポリ硫酸ペントサンはアラビノース由来の糖単位（アラビノフラノース残基）を含んでいないことが好ましい。
　一般式ＩＩで表される構造の末端であって、一般式ＩＩで表される構造に結合していない部分は、－ＯＲとなっていればよい。すなわち、一般式ＩＩの左末端（ｎ１側）には－ＯＲが結合し、一般式ＩＩの右末端（ｎ２側）には－Ｒが結合していればよい。特に一般式ＩＩの左末端（ｎ１側）には－ＯＲXが結合し、一般式ＩＩの右末端（ｎ２側）には－ＲXが結合していることが好ましい。ここで、ＲXは水素原子又は－ＳＯ3Ｘ1であり、Ｘ1は、水素原子又は一価もしくは二価の金属であり、水素原子、ナトリウム、カリウム又はカルシウムであることが好ましく、ナトリウム、カリウム又はカルシウムであることがより好ましく、ナトリウムであることが特に好ましい。
　ポリ硫酸ペントサンは、ｎ１、ｎ２の値、置換基Ｒの種類や置換度が互いに異なる一般式ＩＩで表される個々の分子からなる混合物であってもよい。
　ポリ硫酸ペントサンはウロン酸残基とともにアセチル基（－ＣＯＣＨ3）が結合したキシロース単位を一定量含んでいてもよい、例えばポリ硫酸ペントサンは２．０質量％超６．０質量％以下のアセチル基含量であってもよい。
　一方、ポリ硫酸ペントサンのアセチル基含量は、０～２．０質量％であることが好ましく、０～１．０質量％であることが好ましく、０～０．４質量％であることがより好ましく、０～０．３質量％であることがさらに好ましく、実質的に０質量％であることが特に好ましい。または、一般式ＩＩ中のＲの総数の８％以下の数のＲが－ＣＯＣＨ3であることが好ましく、４％以下の数のＲが－ＣＯＣＨ3であることがより好ましく、１％以下の数のＲが－ＣＯＣＨ3であることがさらに好ましい。特に、いずれのＲも－ＣＯＣＨ3ではないことが好ましい。すなわち、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子又は－ＳＯ3Ｘであることが特に好ましい。
　アセチル基含量が０～２．０質量％であるポリ硫酸ペントサンを得るためにポリ硫酸ペントサンは後述の脱アセチル化工程を経て製造されることが好ましい。
　アセチル基含量が低いポリ硫酸ペントサンは酸性キシロオリゴ糖からポリ硫酸ペントサンナトリウムを得る際の収率が高い。
　ポリ硫酸ペントサン中のアセチル基含量は、1Ｈ－ＮＭＲ測定におけるピークの積分比から算出することができる。具体的には、まず、特定量のポリ硫酸ペントサンと特定量の内標準物質とを含む1Ｈ－ＮＭＲ測定溶液を用いて1Ｈ－ＮＭＲ測定を行なう。得られるスペクトルにおいて内標準物質の特定の基のピークと、アセチル基のピークとの積分比を比較して、溶液中のアセチル基モル量を求める。その後、アセチル基モル量に４３を乗じたものを別に得られる平均分子量で割った値から質量％を求めることができる。
　ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、特に限定されるものではないが、４０００以下であってもよく、３９００以下であってもよく、３８００以下であってもよい。この場合、ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、１０００以上であることが好ましく、１５００以上であることがより好ましく、２０００以上であることがさらに好ましい。また、ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、４０００より大きくてもよく、５０００以上であってもよく、８０００以上であってもよく、１００００以上であってもよく、１５０００以上であってもよく、２００００以上であってもよい。この場合、ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、５００００以下であることが好ましく、４５０００以下であることがより好ましく、４００００以下であることがさらに好ましい。ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、保湿外用剤に求められる効能に応じて適宜調節することもできる。
　ポリ硫酸ペントサンの数平均分子量（Ｍｎ）は、特に限定されるものではないが、例えば、４０００以下であってもよく、３９００以下であってもよく、３８００以下であってもよく、３７５０以下であってもよい。この場合、ポリ硫酸ペントサンの数平均分子量（Ｍｎ）の下限値は１０００であることが好ましい。
　また、ポリ硫酸ペントサンの数平均分子量（Ｍｎ）は、５０００以上であってもよく、７０００以上であってもよく、１００００以上であってもよく、１５０００以上であってもよく、２００００以上であってもよい。
　ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）は、ＧＰＣ（ゲルパ－ミエーションクロマトグラフィー）により測定することができる。ＧＰＣカラムとしては、東ソー（株）社製のＴＳＫｇｅｌ　Ｇ２０００ＳＷＸＬを用いることができる。また、ＧＰＣの条件としては、例えば、下記の条件を採用する。
　溶離液：３００ｍＭ塩化ナトリウム／５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）
　流速：１ｍＬ／分
　測定温度：４０℃
　検出器：示差屈折率検出器
　分析時間：１５分
　ポリ硫酸ペントサンの分散度は、１．００以上１．４０以下であることが好ましく、１．００以上１．３５以下であることがより好ましい。なお、ポリ硫酸ペントサンの分散度は、１．０５以上であってもよく、１．１０以上であってもよい。ここで、ポリ硫酸ペントサンの分散度（Ｄ）は以下の式で算出される。
　分散度（Ｄ）＝重量平均分子量（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ）
　ポリ硫酸ペントサンの分散度を上記範囲内とすることにより、保湿外用剤は保湿効果等の各種効能をより効果的に発揮することができる
　ポリ硫酸ペントサンにおいては、一般式ＩＩ中のＲの総数の５０％以上の数のＲが－ＳＯ3Ｘであることが好ましく、７０％以上の数のＲが－ＳＯ3Ｘであることがより好ましく、９０％以上の数のＲが－ＳＯ3Ｘであることがさらに好ましい。
　なお、上記の割合は一分子中で満たしている必要はなく、個々の分子の混合物全体としてのポリ硫酸ペントサンとして満たされていればよい。
　ポリ硫酸ペントサン中に含まれる硫黄含量は、１０．０質量％以上であることが好ましく、１２．０質量％以上であることがより好ましく、１５．０質量％以上であることがさらに好ましい。また、ポリ硫酸ペントサン中に含まれる硫黄含量は、２０．０質量％以下であることが好ましい。ここで、ポリ硫酸ペントサン中に含まれる硫黄含量は、日本薬局方に収載されている酸素フラスコ燃焼法にて測定される値である。
　ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量は、０．０質量％～１５．０質量％であればよい。なお、本明細書においてウロン酸含量を説明するときの値は一分子中で満たしている必要はなく、個々の分子の混合物全体としてのポリ硫酸ペントサンとして満たされていればよい。
　ポリ硫酸ペントサンが高ウロン酸含量である態様として、ポリ硫酸ペントサンは、ウロン酸含量が７．０質量％～１５．０質量％であることが好ましく、７．５質量％～１４．０質量％であることがより好ましく、７．７質量％～１３．０質量％であることがさらに好ましい。このとき、ポリ硫酸ペントサンのアセチル基含量は、０～２．０質量％であることが好ましく、０～１．０質量％であることがより好ましく、０～０．４質量％であることがさらに好ましく、０～０．３質量％であることが特に好ましく、実質的に０質量％であることが最も好ましい。また、このとき、ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、５０００以下であることが好ましく、４０００以下であることがより好ましい。また、数平均分子量（Ｍｎ）は、５０００以下であることが好ましく、４０００以下であることがより好ましい。
　後述の実施例で示すように高ウロン酸含量であるポリ硫酸ペントサンはｐＨ緩衝作用が高い。そのため、本発明の保湿外用剤の有効成分として高ウロン酸含量であるポリ硫酸ペントサンを用いることにより、例えば、別にｐＨ調整剤やｐＨ緩衝剤を加えなくても、または添加量が少なくても、保湿外用剤のｐＨ調整が容易である。
　ｐＨ緩衝作用を十分発揮させるための水溶液中のポリ硫酸ペントサンの濃度は１０～５００ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、５０～３００ｍｇ／ｍＬであることがより好ましい。
　ポリ硫酸ペントサンが低ウロン酸含量である態様として、ポリ硫酸ペントサンは、ウロン酸含量は０．０質量％～４．０質量％であることが好ましく、０．０質量％～２．０質量％であることがより好ましく、０．０質量％～１．０質量％であることがさらに好ましい。本発明のポリ硫酸ペントサンは、ウロン酸含量が実質的に０．０質量％であることが特に好ましい。
　すなわち、ポリ硫酸ペントサンは一般式Ｉで表される構造を有していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　一般式Ｉにおいて、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、－ＣＯＣＨ3、又は－ＳＯ3Ｘであり、一分子中少なくとも１つのＲは－ＳＯ3Ｘであり、Ｘは、水素原子又は一価もしくは二価の金属であり、ｎは１以上３０以下の整数を表す。
　一般式Ｉで表される化合物は以下一般式ＩXで表される化合物であることが好ましい。すなわち、末端のＲが－ＣＯＣＨ3ではないことが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　一般式ＩXにおいて、ＲXはそれぞれ独立に、水素原子又は－ＳＯ3Ｘである。
　後述の実施例で示すように低ウロン酸含量であるポリ硫酸ペントサンナトリウムはキシロオリゴ糖粉末からポリ硫酸ペントサンナトリウム粉末を得る際の収率が高い。また、水溶液を高温で長期保存した際に黄変が生じにくい。そのため、本発明の保湿外用剤の有効成分として低ウロン酸含量であるポリ硫酸ペントサンを用いることにより、より変色しにくい保湿外用剤を得ることができる。
＜ポリ硫酸ペントサンの製造方法＞
　ポリ硫酸ペントサンは、一例として、植物由来原料からキシロオリゴ糖（酸性キシロオリゴ糖、中性キシロオリゴ糖またはこれらの混合物）を得る第１工程とキシロオリゴ糖からポリ硫酸ペントサンを得る第２工程を含むポリ硫酸ペントサンの製造方法により得ることができる。ここで、第１工程は植物由来原料を解重合する工程を含む。植物由来原料の解重合工程と、硫酸化工程とがこの順であることにより、ポリ硫酸ペントサンを効率良く製造することができる。これにより、ポリ硫酸ペントサンの収率を高めることができる。また、ポリ硫酸ペントサンの製造コストの低減が可能となり、より安価でポリ硫酸ペントサンを提供することができる。
　なお、中性キシロオリゴ糖は、Ｄ－キシロースを重合することにより製造することもできる。
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法はさらに脱アセチル化工程を含んでいてもよい。脱アセチル化工程を含むことにより、低アセチル基含量のポリ硫酸ペントサンを製造することができる。
　硫酸化に供されるキシロオリゴ糖の平均重合度は、最終生成物として得られるポリ硫酸ペントサンの分子量によって適宜調整することが好ましい。
　キシロオリゴ糖の平均重合度は、キシロオリゴ糖の全糖量を、還元糖量で除すことで算出することができる。全糖量を算出する際には、まず、キシロオリゴ糖液を５０℃に保ち、１５０００ｒｐｍにて１５分間遠心分離を行う。その後、上清液の全糖量をフェノール硫酸法（「還元糖の定量法」学会出版センター発行）にて定量する。この際、使用する検量線はＤ－キシロース（和光純薬工業）を用いて作成する。また、還元糖量は、ソモジーネルソン法（「還元糖の定量法」学会出版センター発行）にて定量する。この際にも、使用する検量線はＤ－キシロース（和光純薬工業）を用いて作成する。
［植物由来原料］
　本発明において、キシロオリゴ糖（酸性キシロオリゴ糖または中性キシロオリゴ糖またはこれらの混合物）は、植物由来原料を解重合することで得ることができる。植物由来原料としては、例えば、木材由来原料、種子由来原料、穀物由来原料、果実由来原料等を挙げることができる。また、植物由来原料としては、コットンリンターやコットンリント等のコットン、ケナフや麻、ラミー、稲ワラ等の草本系植物等を用いることもできる。植物由来原料としては、上述した各由来原料を組み合わせて使用してもよい。
　中でも、植物由来原料としては、木材由来原料を用いることが好ましい。木材由来原料としては、例えば、針葉樹や広葉樹のような木材原料を挙げることができる。木材由来原料としては、針葉樹及び広葉樹から選択される少なくとも１種を用いることが好ましく、広葉樹を用いることがより好ましい。なお、木材由来原料として、針葉樹と広葉樹を混合したものを用いてもよい。また、木材由来原料としては、樹皮を用いてもよい。
　広葉樹としては、ブナ、ユーカリ・グロブラス、ユーカリ・グランディス、ユーカリ・ユーログランディス、ユーカリ・ペリータ、ユーカリ・ブラシアーナ、アカシア・メランシ等を挙げることができる。針葉樹としては、スギ、ヒノキ、マツ、ヒバ、ツガ等が挙げられる。
　木材由来原料の容積重は、４５０ｋｇ／ｍ3以上７００ｋｇ／ｍ3以下であることが好ましく、５００ｋｇ／ｍ3以上６５０ｋｇ／ｍ3以下であることがより好ましい。木材由来原料の容積重を上記範囲内とすることにより、キシロオリゴ糖の生産効率をより高めることができる。
　木材由来原料は、上述した木材を破砕した木材チップであることが好ましい。植物由来原料として木材チップを用いることにより、植物由来原料の解重合を効率よく進めることができ、キシロオリゴ糖の生産効率を高めることができる。
［第１工程］
（解重合工程）
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法は、植物由来原料を解重合しキシロオリゴ糖を得る第１工程を含む。植物由来原料を解重合する工程は、植物由来原料を化学的及び／又は物理的に分解し、キシロオリゴ糖を生成する工程である。化学的及び／又は物理的に分解する工程としては、例えば、加熱処理工程、アルカリ処理工程、酸処理工程、酵素処理工程、イオン液体処理工程、触媒処理工程等が挙げられる。中でも、解重合する工程は、加熱処理工程、アルカリ処理工程及び酵素処理工程から選択される少なくともいずれかであることが好ましく、加熱処理工程であることがより好ましい。また、加熱処理工程は、加熱加圧工程であってもよい。
　解重合工程は、非アルカリ性条件下（ｐＨ９以下、好ましくはｐＨ８以下）で行なわれることが好ましい。
　加熱処理工程は、植物由来原料を溶液の存在下で加熱する工程である。このような加熱処理工程では植物由来原料が加水分解されるため、加熱処理工程は加水分解処理工程や前加水分解処理工程と呼ばれることがある。加熱処理工程で用いる溶液は水であることが好ましく、植物由来原料に対する水の割合（質量比）は１：１～１：１０であることが好ましい。植物由来原料に対する水の割合を上記範囲内とすることにより加水分解反応を効率よく進行させることができる。なお、加熱処理工程で用いられる水は、植物由来原料とは別に添加した水分であってもよいが、その一部は植物由来原料に元々含まれる水分であってもよい。
　加熱処理工程では、植物由来原料と水の他に、他の薬品を添加してもよい。他の薬品としては、例えば、アルカリ、酸、キレート剤を挙げることができる。また、スケール防止剤や、ピッチコントロール剤、イオン液体といった多糖の解重合を直接的・間接的に補助する薬品を添加してもよい。
　加熱処理工程は、植物由来原料を水の存在下で加熱する工程であるが、この際の加熱温度（液温）は、３０℃以上であることが好ましく、５０℃以上であることがより好ましく、７５℃以上であることがさらに好ましく、９０℃以上であることがよりさらに好ましく、１００℃以上であることが特に好ましく、１２０℃以上であることが最も好ましい。また、加熱温度（液温）は、３００℃以下であることが好ましく、２５０℃以下であることがより好ましく、２００℃以下であることがさらに好ましい。
　加熱処理工程における処理時間は処理温度に応じて適宜決定することができる。処理時間は、例えば、５分以上であることが好ましく、１０分以上であることがより好ましく、２０分以上であることがさらに好ましい。なお、下記式で表されるＰファクターは加熱処理時の温度と時間の積でありＰファクターを好ましい範囲内に調整することが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　上記式において、ＰはＰファクターを表し、Ｔは絶対温度（℃＋２７３．５）を表し、ｔは加熱処理時間を表し、ＫH1(T)／Ｋ100℃はグリコシド結合の加水分解の相対速度を表す。
　加熱処理工程では、Ｐファクターを２００以上とすることが好ましく、２５０以上とすることがより好ましく、３００以上とすることがさらに好ましい。なお、Ｐファクターは１０００以下であることが好ましい。加熱処理工程ではＰファクターを適宜調整することでキシロオリゴ糖の平均重合度を所望の範囲内とすることができ、これにより、得られるポリ硫酸ペントサンの分子量を調整することができる。
　加熱処理工程では、植物由来原料を含む溶液のｐＨは９以下であることが好ましく、８以下であることがより好ましく、７以下であることがさらに好ましい。すなわち、加熱処理工程は、非アルカリ性条件下で行うことが好ましい。なお、上記のｐＨの値は、加熱処理を行う前の溶液のｐＨである。
　加熱処理工程では、原料由来の酸が解離し、少なくとも一部で酸加水分解が行われてもよい。植物原料由来の酸としては、例えば、酢酸やギ酸等の有機酸を挙げることができる。この場合、酸加水分解後の植物由来原料を含む溶液のｐＨはさらに低下することとなる。
　ポリ硫酸ペントサンの製造工程においては、最初の工程として加熱処理工程を設けることが好ましい。これにより、キシロオリゴ糖の生産効率を高めることができ、さらにはポリ硫酸ペントサンの製造効率を高めることができる。最初の工程として加熱処理工程を設けることにより、従来法と比較してキシロオリゴ糖を得るまでの工程数を大幅に削減することができる。また、最初の工程として非アルカリ性条件下で加熱処理工程を設けることにより、キシロオリゴ糖にヘキセンウロン酸が置換することがなく、着色が抑制されたキシロオリゴ糖を効率よく生産することができる。
　解重合工程は加熱処理工程であることが好ましいが、加熱処理工程以外の工程を採用することもできる。例えば、解重合工程が酵素処理工程である場合は、解重合工程は植物由来原料と酵素を混合する工程を含む。酵素としては、例えば、ヘミセルラーゼ等用いることができる。具体的には、商品名セルロシンＨＣ１００（エイチビィアイ社製）、商品名セルロシンＴＰ２５（エイチビィアイ社製）、商品名セルロシンＨＣ（エイチビィアイ社製）、商品名カルタザイム（クラリアント社製）、商品名エコパルプ（ローム・エンザイム社製）、商品名スミチーム（新日本化学工業社製）、パルプザイム（ノボノルディクス社製）、マルチフェクト７２０（ジェネンコア社）などの市販の酵素製剤や、トリコデルマ属、テルモミセス属、オウレオバシヂウム属、ストレプトミセス属、アスペルギルス属、クロストリジウム属、バチルス属、テルモトガ属、テルモアスクス属、カルドセラム属、テルモモノスポラ属などの微生物により生産されるキシラナーゼを使用することができる。
　酵素処理工程では、植物由来原料と水を混合した溶液に酵素を添加する。この際の溶液の温度は、１０℃以上９０℃以下であることが好ましく、３０℃以上６０℃以下であることがより好ましい。なお、溶液の温度は、用いる酵素の至適温度に近い温度であることが好ましい。また、溶液のｐＨも酵素の活性が高まるような範囲に調整することが好ましく、例えばｐＨを３以上１０以下に調整することが好ましい。
　また、解重合工程がアルカリ処理工程や酸処理工程である場合は、植物由来原料と、アルカリ溶液又は酸溶液を混合する工程を含む。アルカリ処理工程では、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムを添加することが好ましい。また、酸処理工程では、塩酸、硫酸、酢酸等を添加することが好ましい。なお、この場合も適宜加熱や加圧を行ってもよい。
　解重合工程が、酵素処理工程、アルカリ処理工程及び酸処理工程から選択される少なくともいずれかである場合は、該処理工程の後に、さらに圧搾工程、抽出工程、加熱工程、濾過工程、分離工程、精製工程、濃縮工程、脱塩工程等が設けられる場合がある。また、該処理工程の後に、低分子化工程を設ける必要がある場合もある。なお、その他の工程としては、特開２００３－１８３３０３号公報に記載された工程を挙げることができ、これらの内容は本明細書に取り込まれる。
（濾過工程）
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法において第１工程は、上述した解重合工程の後にさらに濾過工程を含んでもよい。濾過工程では、植物由来原料の固形分と、固形分を除く溶液に分離される。具体的には、解重合工程の後に濾過工程を設けることにより、パルプ原料となる固形分と、濾液に分離される。なお、パルプ原料となる固形分は、後工程として蒸解工程等を経ることでセルロース原料（溶解パルプ）となる。
　回収した濾液は、ガス層と液層に分けることができる。ガス層には、フルフラール類が多く含まれるため、これらを回収することでフルフラール類を単離することができる。一方、液層には、酸性キシロオリゴ糖や中性キシロオリゴ糖を含むヘミセルロースが多く含まれている。後述する工程において、この液層に含まれる酸性キシロオリゴ糖または中性キシロオリゴ糖を分離精製することができる。
＜分離精製工程＞
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法において第１工程は、上述した解重合工程の後にさらに分離精製工程を含んでもよい。第１工程が上述した濾過工程を含む場合、分離精製工程は、濾過工程の後に設けられることが好ましい。
　第１工程では、解重合工程の直後に分離精製工程を設けてもよいが、解重合する工程の後に濾過工程を設け、得られた濾液から所望のキシロオリゴ糖を分離精製する工程を設けることが好ましい。なお、濾過工程は分離精製工程の一部として設けられていてもよいし、分離精製工程とは独立した１工程として設けられていてもよい。分離精製工程は、酸性キシロオリゴ糖または中性キシロオリゴ糖を分離精製する工程である。濾過工程で得られた濾液には、酸性キシロオリゴ糖および中性キシロオリゴ糖が含まれているため、分離精製工程は酸性キシロオリゴ糖または中性キシロオリゴ糖を選別する工程でもある。
　分離精製工程では、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲル濾過、イオン交換処理、ＮＦ膜処理、ＵＦ膜処理、ＲＯ膜処理、活性炭処理等の方法を採用することが好ましい。分離精製工程では、上記方法を複数組み合わせて行うことも好ましい。中でも、分離精製工程においてイオン交換クロマトグラフィーを行うことにより、酸性キシロオリゴ糖または中性キシロオリゴ糖を選択的に分離精製することができる。例えばイオン交換クロマトグラフィーでは、酸性キシロオリゴ糖を吸着することにより、未吸着画分から中性キシロオリゴ糖を取り出すことができる。具体的には、糖液をまず強陽イオン交換樹脂にて処理し、糖液中の金属イオンを除去する。次いで、強陰イオン交換樹脂を用いて糖液中の硫酸イオンなどを除去する。そして、弱陰イオン交換樹脂で処理し、酸性キシロオリゴ糖を樹脂に吸着させる。未吸着画分から中性キシロオリゴ糖を得る。一方、樹脂に吸着した酸性オリゴ糖を、低濃度の塩（ＮａＣｌ、ＣａＣｌ2、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ2など）によって溶出させることにより、夾雑物の少ない酸性キシロオリゴ糖液を得ることができる。
（濃縮工程）
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法において第１工程は、さらに濃縮工程を含んでいてもよい。濃縮工程は、例えば、濾過工程の後であって、分離精製工程の前に設けられることが好ましい。このような濃縮工程を設けることにより、分離精製工程をより効率良く行うことができ、ポリ硫酸ペントサンの生産効率を高めることができる。
　濃縮工程としては、例えば、ＮＦ膜、限外濾過膜、逆浸透膜等を用いた膜処理工程や、エバポレーション等を用いた濃縮工程等を挙げることができる。
　濃縮工程では、所望のキシロオリゴ糖の含有量が、濃縮液の全質量に対して１０％以上８０％以下となるように濃縮することが好ましく、２０％以上６０％以下となるように濃縮することが好ましい。
（脱水工程）
　第１工程で得られるキシロオリゴ糖は、キシロオリゴ糖液として得てもよいが、脱水工程を経ることにより、キシロオリゴ糖濃縮物やキシロオリゴ糖粉末として得てもよい。キシロオリゴ糖粉末を製造する場合は、分離精製工程の後に、さらに粉末化工程を設けることが好ましい。本発明において、脱水工程を設けることにより、後述する硫酸化工程における硫酸化を効率よく進めることができる。
　粉末化工程では、分離精製工程で得られたキシロオリゴ糖液を、例えば、スプレードライヤー、凍結乾燥機、熱風乾燥機、水溶性の有機溶媒等を用いて処理することにより、キシロオリゴ糖粉末を得ることができる。
［第２工程］
（硫酸化工程）
　第１工程で得られたキシロオリゴ糖を第２工程において硫酸化することでポリ硫酸ペントサンを得ることができる。すなわち、第２工程は硫酸化工程を含む。
　硫酸化工程では、キシロオリゴ糖液に硫酸又は硫酸誘導体を加え、硫酸化を行う。硫酸誘導体としては、例えば、三酸化硫黄・ピリジン錯体やクロロスルホン酸等を挙げることができる。この際、キシロオリゴ糖液の濃度は、０．１質量％以上２０質量％以下であることが好ましく、このような濃度のキシロオリゴ糖液に硫酸を０．１質量％以上５０質量％以下となるように添加することが好ましい。硫酸を添加した後のキシロオリゴ糖液のｐＨは１以上９以下であることが好ましい。
（硫酸化後精製工程）
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法において、第２工程は、硫酸化の後に、硫酸化後精製工程をさらに含んでもよい。このような硫酸化後精製工程を設けることにより、純度の高いポリ硫酸ペントサンを得ることができる。
　硫酸化後精製工程では、例えば、遠心分離、膜濾過、透析、水溶性有機溶媒処理、活性炭処理等の方法を採用することが好ましい。中でも、水溶性有機溶媒処理及び活性炭処理は、硫酸化されたポリ硫酸ペントサンを選択的に分離精製することができるため、好ましく用いられる。
（粉末化工程）
　第２工程では、硫酸化されたポリ硫酸ペントサンは、ポリ硫酸ペントサン溶液として得てもよいが、粉末化工程を経ることにより、ポリ硫酸ペントサン粉末として得てもよい。ポリ硫酸ペントサン粉末を製造する場合は、硫酸化後精製工程の後に、さらに粉末化する工程を設けることが好ましい。
　粉末化工程としては、硫酸化後精製工程で得られたポリ硫酸ペントサン溶液を、例えば、スプレードライヤー、凍結乾燥機、熱風乾燥機、水溶性の有機溶媒等を用いて処理することにより、ポリ硫酸ペントサン粉末を得ることができる。
［脱アセチル化工程］
　ポリ硫酸ペントサンの製造の際には脱アセチル化を行なってもよい。脱アセチル化工程は解重合工程の後のいずれかの段階であることが好ましい。脱アセチル化工程により、ポリ硫酸ペントサンが有するアセチル基含量を低減させることができる。具体的には、脱アセチル化工程は、キシロオリゴ糖等の、植物由来原料をもとに得られた物質を含む溶液（本明細書においては、「キシロオリゴ糖等を含む溶液」とも呼ぶ。）をｐＨ１１以上とするために塩基を添加する工程である。脱アセチル化工程においては、解重合後に得られる溶液、濾過工程で得られた濾液、分離精製工程後かつ硫酸化工程前のキシロオリゴ糖を含む溶液、又は硫酸化工程後のキシロオリゴ糖（ポリ硫酸ペントサン）を含む溶液等がｐＨ１１以上とされていればよい。これらのうち、分離精製工程後かつ硫酸化工程前のキシロオリゴ糖を含む溶液をｐＨ１１以上とした場合には、安定した品質でアセチル基含量が低減したポリ硫酸ペントサンを得ることができ、また、アセチル基が結合していた部位も硫酸化することができるため、硫酸化の効率、ひいてはポリ硫酸ペントサンの製造効率を向上させることが可能である。また、硫酸化工程後のキシロオリゴ糖（ポリ硫酸ペントサン）を含む溶液をｐＨ１１以上とした場合には、精製工程を効率化することができる。キシロオリゴ糖等を含む溶液は水溶液であることが好ましい。本明細書においてキシロオリゴ糖を含む溶液をキシロオリゴ糖液ということもある。
　脱アセチル化工程で適用されるｐＨは１１～１４であることが好ましく、１２～１３がより好ましい。脱アセチル化工程に付される溶液は、０．５時間以上ｐＨ１１以上で維持することが好ましく、１．０時間以上ｐＨ１１以上で維持することがより好ましく、２．０時間以上ｐＨ１１以上で維持することがさらに好ましく、３．０時間以上ｐＨ１１以上で維持することが特に好ましい。特にｐＨが１２未満のときは１．０時間以上維持することが好ましい。特に好ましい条件としてはｐＨ１２～１３で３時間以上維持する条件を挙げることができる。
　上記のｐＨに維持する間、上記溶液は、撹拌されていることが好ましい。上記のｐＨに維持する間の温度条件は特に限定されないが、室温であることが好ましい。
　脱アセチル化工程においては、脱アセチル化工程に付される溶液（キシロオリゴ糖を含む溶液等）に塩基が添加されればよい。添加される塩基は目的のｐＨが達成できる限り特に限定されないが、水酸化ナトリウムが好ましい。
　脱アセチル化工程は、上記のｐＨでの維持後、塩基の添加によりｐＨ１１以上となった溶液を、ｐＨ１１未満に調整するｐＨ調整工程を含んでいてもよい。ｐＨ調整工程では、例えば、ｐＨ９以下、ｐＨ８以下、ｐＨ７以下、ｐＨ６以下、ｐＨ５以下、ｐＨ４以下等に調整されればよい。調整は酸の添加により行なわれればよい。酸としては塩酸が挙げられる。
　脱アセチル化工程は、上記ｐＨ調整工程の後に脱塩工程を含むことも好ましい。脱塩は例えば透析膜やＮＦ膜を用いて行なうことができる。
　脱アセチル化工程は、さらにその後の処理のために生成物を粉末化する工程を含んでいてもよい。
［その他の工程］
（分子量調整工程）
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法は、上述した第１工程と第２工程の間に、分子量調整工程をさらに含んでもよい。図２には、第１工程と第２工程の間に、分子量調整工程を含むフロー図が示されている。図２に示されているように、分子量調整工程では、第１工程で得られるキシロオリゴ糖の分子量を調整する。例えば、分子量調整工程では、キシロオリゴ糖を低分子化することができる。
　分子量調整工程では、例えば、酸処理やアルカリ処理、酵素処理、ＮＦ膜処理、ＵＦ膜処理、ＲＯ膜処理、ゲル濾過処理、活性炭処理、イオン交換処理、電気透析処理等を行うことにより、所望の重量平均分子量のポリ硫酸ペントサンを得ることができる。また、分子量調整工程では、膜処理等を行うことにより、所望の重量平均分子量であるポリ硫酸ペントサンを選択的に回収する方法を採用してもよい。
（分子量調整後分離精製工程）
　ポリ硫酸ペントサンの製造方法は、分子量調整工程の後に、分子量調整後分離精製工程をさらに含んでもよい。分子量調整後分離精製工程としては、例えば、ゲルろ過、イオン交換処理、ＮＦ膜処理、ＵＦ膜処理、ＲＯ膜処理、電気透析処理、活性炭処理、水溶性有機溶媒処理、クロマトグラフィー処理等を挙げることができる。このような分子量調整後分離精製工程を設けることにより、分子量調整工程で得られた所望の分子量を有するキシロオリゴ糖を選択的に回収することができ、分子量分布の狭いポリ硫酸ペントサンを効率よく得ることができる。
　以下に製造例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の製造例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
＜＜ポリ硫酸ペントサンの保湿性能＞＞
＜実施例１＞
［酸性キシロオリゴ糖の製造］
　木材チップ（広葉樹）１０質量部に対して、水を４０質量部添加し、１６０℃で３時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス（新菱製作所製：２５０×１０００ＳＰＨ－ＥＮ）にて固液分離を行い、濾液を回収した。濾液をミクロンレート１μｍのバッグフィルター（ＩＳＰフィルターズ社製）で濾過し、活性炭（三倉化成社製：ＰＭ－ＳＸ）を５質量部添加して５０℃で２時間処理した後、更にミクロンレート０．２μｍのセラミックフィルター（日本ポール社製）で活性炭ごと濾過し、清澄な濾液を回収した。清澄濾液を逆浸透膜（日東電工社製：ＮＴＲ－７４５０）で２０倍に濃縮して濃縮糖液を得た後、その濃縮糖液を、ＳＶ１．５で強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）、強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）からなる４床４塔式のイオン交換樹脂に通液し、２塔目および４塔目の弱アニオン樹脂に酸性キシロオリゴ糖を吸着させ、その後５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液をＳＶ１．５で２塔目および４塔目に通液することにより、平均重合度が８未満の酸性キシロオリゴ糖液を回収した。その後、得られた酸性キシロオリゴ糖液は、スプレードライヤー（大川原工業社製）を用いて粉末化した。
［ポリ硫酸ペントサンナトリウムの製造］
　１００ｍＬセパラブルフラスコにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２５ｍＬ、三酸化硫黄・ピリジン錯体１０ｇ及び前述の方法で製造した酸性キシロオリゴ糖粉末２ｇを加えて４０℃で３時間反応を行った。冷却後、得られた反応混合物を２００ｍＬのエタノール中に滴下し、生成した沈殿物をろ別し、水１０ｍＬを加えて溶かした。この液に水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨが１０になるように調整した。この液を２００ｍＬのエタノール中に滴下して得られた析出物をろ別した。その後、析出物に１０ｍＬの水を加えて溶解し、活性炭を加えて攪拌した後ろ過した。得られたろ液を２００ｍＬのエタノール中に滴下して析出物をろ別するという操作を３回繰り返して精製した。このようにしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。得られたポリ硫酸ペントサンナトリウムに蒸留水を添加し、ポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が１質量％の外用剤を作製した。
＜実施例２＞
　木材チップ（広葉樹）１０質量部に対して、３Ｎ水酸化ナトリウムを５０質量部添加し、１５５℃で２時間加熱処理を行なった。冷却後、スクリュープレス（新菱製作所製：２５０×１０００ＳＰＨ－ＥＮ）にて固液分離を行った。ここで得られた固体残留物をイオン交換水で３回洗浄した。得られた固体残留物１０質量部に対して１Ｎ水酸化ナトリウムを１００質量部添加し、７０℃で３時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス（新菱製作所製：２５０×１０００ＳＰＨ－ＥＮ）にて固液分離を行い、濾液を回収した。この濾液に１Ｎ塩酸を加えて中和し、得られた析出物をろ別した。得られた析出物をイオン交換水で十分に洗浄した後、減圧乾燥して酸性キシロオリゴ糖を調製した以外は、実施例１と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。得られたポリ硫酸ペントサンナトリウムに蒸留水を添加し、ポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が１質量％の外用剤を作製した。
＜比較例１＞
　比較例１では、外用剤として蒸留水を用いた。
＜分析及び評価＞
［ポリ硫酸ペントサンナトリウムの重量平均分子量］
　実施例で得られたポリ硫酸ペントサンナトリウムを、３００ｍＭ塩化ナトリウム／５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）を溶離液として、ＧＰＣカラム（東ソー社製：ＴＳＫｇｅｌ　Ｇ２０００ＳＷＸＬ）に通液して分子量分布の測定を行った。検量線用のサンプルにはプルラン（重量平均分子量１，０８０～４７，１００：ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製）を用いて、実施例で得られたポリ硫酸ペントサンナトリウムの重量平均分子量及び分子量分布（分散度）を測定した。
［硫黄含量］
　日本薬局方に収載されている酸素フラスコ燃焼法にてポリ硫酸ペントサンナトリウムの硫黄含量を測定した。
［ウロン酸含量］
　実施例で得られたポリ硫酸ペントサンナトリウムを０．５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように水に溶解した。この溶液１ｍＬを試験管に取り、氷水中で冷却しながらホウ砂・硫酸試験５ｍＬを加えて混和し、水浴上で１０分間加熱した。その後、氷水中で冷却し、カルバゾール試液０．２ｍＬを加えて混和し、水浴上で１５分間加熱した。別の試験管に、Ｄ－グルクロン酸の１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬおよび５０μｇ／ｍＬの標準溶液各１ｍＬを取り、上記と同様の操作を行なった。また、水１ｍＬを同様に操作したものを対照液として、波長５３０ｎｍの吸光度を測定した。標準溶液の吸光度から作製した検量線を用いて、ポリ硫酸ペントサンナトリウムのウロン酸含量を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［角質水分量］
　被験者の前腕部を石鹸で十分に洗浄して水分を取り除いた後、２０～２５℃の環境下で５分間順化した。被験者の前腕部内側に２×２ｃｍの領域を３箇所設定し、ＳＫＩＣＯＮ－２００ＥＸ（アイ・ビイ・エス社製）を用いて、各領域の角質水分量（μＳ（micro siemens））を測定した（角質水分量Ａ）。その後、前腕部内側に設定した２×２ｃｍの領域のそれぞれに、実施例及び比較例で得られた外用剤２０μＬを均一に塗布し、３分後の角質水分量（μＳ）を測定した（角質水分量Ｂ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表２に示されるように、蒸留水を用いた比較例と比較して実施例では、塗布後３分でも角質水分量が高く、実施例で得られた外用剤は保湿性能を有していることがわかる。
＜＜ウロン酸含量の異なるポリ硫酸ペントサン＞＞
＜酸性キシロオリゴ糖の製造＞
　木材 チップ（広葉樹）１０質量部に対して、水を５０質量部添加し、１６５℃で３時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス（新菱製作所製：２５０×１０００ＳＰＨ－ＥＮ）にて固液分離を行い、濾液を回収した。濾液をミクロンレート１μｍのバッグフィルター（ＩＳＰフィルターズ社製）で濾過し、活性炭（三倉化成社製：ＰＭ－ＳＸ）を５質量部添加して５０℃で２時間処理した後、更にミクロンレート０．２μｍのセラミックフィルター（日本ポール社製）で活性炭ごと濾過し、清澄な濾液を回収した。清澄濾液を逆浸透膜（日東電工社製：ＮＴＲ－７４５０）で２０倍に濃縮して濃縮糖液を得た後、その濃縮糖液を、ＳＶ１．５で強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）、強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）からなる４床４塔式のイオン交換樹脂に通液し、２塔目及び４塔目の弱アニオン樹脂に酸性キシロオリゴ糖を吸着させ、その後５０ｍＭ塩化ナトリウム水溶液をＳＶ１．５で２塔目及び４塔目に通液することにより、酸性キシロオリゴ糖溶液を回収した。得られた酸性キシロオリゴ糖溶液に、ｐＨ１３となるように水酸化ナトリウムを添加し、室温で３時間撹拌して脱アセチル化を行った。得られた液に、ｐＨ５未満となるように塩酸を添加し透析膜（ＳＰＥＣＴＲＵＭ社製：スペクトラ／ポア７　ＣＥ膜　ＭＷＣＯ１００～５００）で脱塩を行った後、凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ社製）を用いて粉末化した。
＜中性キシロオリゴ糖の製造＞
　木材 チップ（広葉樹）１０質量部に対して、水を５０質量部添加し、１６５℃で３時間加熱処理を行った。その後、スクリュープレス（新菱製作所製：２５０×１０００ＳＰＨ－ＥＮ）にて固液分離を行い、濾液を回収した。濾液をミクロンレート１μｍのバッグフィルター（ＩＳＰフィルターズ社製）で濾過し、活性炭（三倉化成社製：ＰＭ－ＳＸ）を５質量部添加して５０℃で２時間処理した後、更にミクロンレート０．２μｍのセラミックフィルター（日本ポール社製）で活性炭ごと濾過し、清澄な濾液を回収した。清澄濾液を逆浸透膜（日東電工社製：ＮＴＲ－７４５０）で２０倍に濃縮して濃縮糖液を得た後、その濃縮糖液を、ＳＶ１．５で強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）、強カチオン樹脂（三菱化学社製：ＰＫ－２１８）、弱アニオン樹脂（三菱化学社製：ＷＡ３０）からなる４床４塔式のイオン交換樹脂に通液することにより、中性キシロオリゴ糖液を回収した。得られた中性キシロオリゴ糖液に、ｐＨ１３となるように水酸化ナトリウムを添加し、室温で３時間撹拌して脱アセチル化を行った。得られた液に、ｐＨ５未満となるように塩酸を添加し透析膜（ＳＰＥＣＴＲＵＭ社製：スペクトラ／ポア７　ＣＥ膜　ＭＷＣＯ１００～５００）で脱塩を行った後、凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ社製）を用いて粉末化した。
＜ポリ硫酸ペントサンナトリウムの製造＞
［参考例１１］
　１００ｍＬセパラブルフラスコにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２５ｍＬ、三酸化硫黄・ピリジン錯体１２．４ｇ及び前述の方法で製造した中性キシロオリゴ糖粉末１．５ｇを加えて４０℃で３時間反応を行った。冷却後、得られた反応混合物を５００ｍＬのエタノール中に滴下し、生成した沈殿物をろ別し、水３０ｍＬを加えて溶かした。この液に水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨが１０になるように調整した。この液を５００ｍＬのエタノール中に滴下して得られた析出物をろ別した。その後、析出物を３０ｍＬの水を加えて溶解し、活性炭を加えて攪拌した後ろ過した。ろ液をエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥機（ＥＹＥＬＡ社製）を用いて粉末化した。
［参考例１２］
　参考例１１の中性キシロオリゴ糖粉末１．５ｇに代えて、中性キシロオリゴ糖粉末１．１２５ｇと脱アセチル化処理工程を含む前述の方法で製造した酸性キシロオリゴ糖０．３７５ｇとの混合物を用いる以外は参考例１１と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
［参考例１３］
　参考例１１の中性キシロオリゴ糖粉末１．５ｇに換えて、中性キシロオリゴ糖粉末０．７５ｇと脱アセチル化処理工程を含む前述の方法で製造した酸性キシロオリゴ糖０．７５ｇとの混合物を用いる以外は参考例１１と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
［参考例１４］
　参考例１１の中性キシロオリゴ糖粉末１．５ｇに代えて、中性キシロオリゴ糖粉末０．３７５ｇと脱アセチル化処理工程を含む前述の方法で製造した酸性キシロオリゴ糖１．１２５ｇとの混合物を用いる以外は参考例１１と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
［参考例１５］
　参考例１１の中性キシロオリゴ糖粉末１．５ｇに代えて、脱アセチル化処理工程を含む前述の方法で製造した酸性キシロオリゴ糖１．５ｇを用いる以外は参考例１１と同様にしてポリ硫酸ペントサンナトリウムを得た。
＜物性値＞
　参考例１１～１５のポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量、硫黄含量、平均分子量、アセチル基含量を以下の通り測定した。結果を表３に示す。
（ウロン酸含量）
　参考例１１～１４のポリ硫酸ペントサンナトリウム約１０ｍｇを量り取り、蒸留水に溶かして正確に２５ｍＬとした。この液１ｍＬを試験管に取り，氷水中で冷却しながら０．０２５Ｍ四ほう酸ナトリウム・硫酸溶液５ｍＬを加えて混和し、水浴で１０分間加熱した。直ちに氷冷中で冷却し、カルバゾール試液０．２ｍＬを加えて混和し、水浴で１５分間加熱した後、放冷して試料溶液とした。別に、濃度が１０～１００μｇ／ｍＬのグルクロン酸標準原液を調製し、同様の操作を行なって標準溶液とした。蒸留水１ｍＬを用いて同様に操作したものを対照液として、波長５３０ｎｍにおける吸光度を測定した。標準溶液の吸光度から検量線を作成し、グルクロン酸量（ｇ）を求めた。以下の式よりウロン酸含量（質量％）を求めた。定量値がマイナスとなる場合は０％とみなした。
ウロン酸含量（質量％）
　＝グルクロン酸量（μｇ）／（ポリ硫酸ペントサンナトリウムの秤取量×１／２５）／１０
（硫黄含量）
　日本薬局方に記載の酸素フラスコ燃焼法にて硫黄含量を測定した。
（平均分子量）
　ポリ硫酸ペントサンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、ＧＰＣ（ゲルパ－ミエーションクロマトグラフィー）により測定した。ＧＰＣカラムとしては、ワイエムシィ社製のＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｄｉｏｌ－３００とＹＭＣ－Ｐａｃｋ　Ｄｉｏｌ－６０を連結して用いることができる。また、ＧＰＣの条件としては、下記の条件を採用した。
　溶離液：２５ｍＭリン酸２水素カリウム／２５ｍＭリン酸水素２カリウム／５０ｍＭ塩化カリウム水溶液
　流速：０．７ｍＬ／分
　測定温度：４０℃
　検出器：示差屈折率検出器
（アセチル基含量）
　３－トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム―２,２,３,３―ｄ４（ＩＳＯＴＥＣ社）３５ｍｇを重水（関東化学社）に溶解し、２５ｍＬメスフラスコを用いてメスアップし、内標準溶液を作製した。ポリ硫酸ペントサンナトリウムを３０ｍｇ秤量し、内標準溶液１ｍＬに溶解してＮＭＲ用溶液を調製した。得られた溶液をＮＭＲサンプルチューブ（関東化学社）に移し、ＦＴ－ＮＭＲ（ＪＮＭ－ＬＡ４００：日本電子社）により1Ｈ－ＮＭＲ測定を行った。内標準物質のトリメチルシリル基ピーク及びポリ硫酸ペントサンナトリウムのアセチル基ピークの積分比より、アセチル基含量を算出した。
＜収量＞
　キシロオリゴ糖粉末からポリ硫酸ペントサンナトリウム粉末を得る際の収量を求めた。結果を表３に示す。
＜溶液の性状＞
　１００ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウム水溶液２ｍＬを５ｍＬバイアルに入れ、４０℃で４週間保管したときの溶液の性状を確認した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表３に示す結果から分かるように、ウロン酸含量が低くなるに従って、高い収量（収率）が得られた。また、ウロン酸含量が高いポリ硫酸ペントサンナトリウムの水溶液（参考例１４および参考例１５）は４０℃４週間の保存で黄変が認められたのに対し、ウロン酸含量が低いポリ硫酸ペントサンナトリウムの水溶液（参考例１１～１３）には変化が認められなかった。
＜ｐＨ緩衝作用＞
　参考例１１、１２、１４、１５のポリ硫酸ペントサン１００ｍｇを水に溶解し、正確に１００ｍＬとした。この溶液を自動滴定装置（東亜ディーケーケー）により、０．０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（関東化学）を用いてｐＨ１０に調整した。その後、同じく自動滴定装置により、０．０１Ｎ塩酸水溶液（関東化学）を用いて滴定を行い、ｐＨ６から４に調整するために要する０．０１Ｎ塩酸水溶液の量を算出した。
　結果を図２に示す。
　図２に示す結果から、ウロン酸含量が高いポリ硫酸ペントサンはｐＨ４～６での緩衝作用が高いことがわかる。

Claims (7)

  1. 　ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物から選択される少なくとも１種を有効成分として含む保湿外用剤。
  2. 　前記ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量が０．０質量％～１５．０質量％である請求項１に記載の保湿外用剤。
  3. 　前記ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量が７．０質量％～１５．０質量％であり、かつアセチル基含量が０質量％～２．０質量％である請求項２に記載の保湿外用剤。
  4. 　前記ポリ硫酸ペントサンのウロン酸含量が０．０質量％～６．０質量％である請求項２に記載の保湿外用剤。
  5. 　前記薬学的に許容される塩として、ポリ硫酸ペントサンナトリウムを含む請求項１～４のいずれか１項に記載の保湿外用剤。
  6. 　前記ポリ硫酸ペントサンの分散度が１．００以上１．４０以下である請求項１～５のいずれか１項に記載の保湿外用剤。
  7. 　ポリ硫酸ペントサン及びその薬学的に許容される塩ならびにそれらの薬学的に許容されるポリ硫酸ペントサンの溶媒和物を前記保湿外用剤の全質量に対して０．０５質量％以上４０質量％以下で含む水溶液である請求項１～６のいずれか１項に記載の保湿外用剤。
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