WO2016159572A1 - 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2016159572A1
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oseltamivir
solid preparation
oral solid
granules
organic acid
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PCT/KR2016/003021
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이승준
조정현
김진철
김용일
박재현
우종수
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한미약품 주식회사
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    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation comprising oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and more particularly, it has a high initial dissolution rate and a low dissolution deviation compared to conventional oseltamivir formulations to ensure the stability of the active ingredient.
  • the present invention relates to an oseltamivir-containing oral solid preparation and a method for producing the same.
  • flu or Tamiflu ® is used as a therapeutic agent for influenza A (H1N1), it referred to as swine flu and containing oseltamivir phosphate (oseltamivir phosphate) as a main component, and is formulated as a suspension agent or capsule.
  • oseltamivir phosphate has a large amount of active ingredient to be contained per unit capsule when formulated as a capsule (30mg, 45mg, 75mg).
  • oseltamivir phosphate is known to have higher storage stability than oseltamivir free base, but even if the particle size is adjusted to increase the dissolution rate, the desired initial dissolution rate is not easily obtained, and the dissolution rate is high. There is this.
  • oseltamivir free base is advantageously pharmaceutical in that the initial dissolution rate is remarkably excellent and the variation in dissolution rate is low.
  • the oseltamivir free base has a lower molecular weight than the oseltamivir phosphate, the content of the active ingredient to be filled in the capsule is relatively small, so the productivity for preparing capsules is higher than that of the oseltamivir phosphate.
  • An object of the present invention is to increase the stability of the active ingredient of a formulation containing oseltamivir free base by more than or equal to that of oseltamivir phosphate, thereby providing a higher initial dissolution rate and a lower dissolution deviation and a higher productivity than a commercial formulation. It is to provide an oral solid preparation containing oseltamivir free base that can ensure a high but stable stability of the active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing an oseltamivir free base-containing oral solid preparation.
  • An oral solid preparation containing an organic acid is provided.
  • a granulation step of preparing granules comprising oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant, and a binder;
  • the solid preparation containing the oseltamivir free base according to the present invention has an equivalent or more stability compared to the oseltamivir phosphate-containing preparation by including an organic acid as a stabilizer. Therefore, according to the present invention has an advantage in the initial dissolution rate is superior to the conventional Tamiflu capsules, and the dissolution deviation is small and effective while producing a capsule, while having the advantages of high productivity, the stability of the active ingredient also contains the oseltamivir-containing solid preparation Can be provided.
  • An oral solid preparation containing an organic acid is provided.
  • organic acid is a generic term for organic compounds that exhibit acidity. Specifically, carboxylic acid, sulfonic acid, sulfinic acid, sulfenic acid, phenol, enol, thiol, phosphonic acid, phosphoric acid, boronic acid, imide acid, It is a compound which has an acidic functional group (this is abbreviated as "acidic functional group” suitably hereafter), such as a hydrazone acid, a hydroxic acid, and a hydroxamic acid.
  • acidic functional group an acidic functional group
  • the organic acid may serve as a stabilizer to increase the stability of the active ingredient oseltamivir.
  • One type may be used for the said organic acid, and may be used for it combining several types of organic acid.
  • the organic acid is an organic acid having 1 to 5 carbon atoms, and includes an organic acid having a carboxylic acid.
  • the organic acid having the carboxylic acid may be an organic acid having 1 to 5 carbon atoms and having two carboxylic acid functional groups, for example malonic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, glutaric acid, any combination thereof, and the like. There is, but is not limited to this.
  • the organic acid is tartaric acid, fumaric acid, or a combination thereof.
  • the amount suitable for stabilization may be determined according to specific components of the organic acid, for example, present in an amount of about 0.3 to 6% by weight based on the total content of the solid preparation, and more specifically, based on the total content of the solid preparation. It may be present in an amount of about 0.5 to 5% by weight.
  • the oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes oseltamivir free base or oseltamivir phosphate, and may also include any other pharmaceutically acceptable salt.
  • the active ingredient of the solid preparation is oseltamivir free base
  • oseltamivir free base is the average particle size (d (0.9) ) of the lower 90% of the particles of less than 200 ⁇ m Particle size, more specifically may have a particle size of 10 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the "average particle size size (d (0.9) ) of particles of the lower 90%” is the average of the particles corresponding to 90% of the total number of particles from the smallest particles when the particle size is measured using a particle size measuring device. It means particle size.
  • oseltamivir free base is known to be less stable than oseltamivir phosphate, oseltamivir free base has a higher initial dissolution rate than the oseltamivir phosphate by controlling the particle size, and the dissolution rate is small. There is this (PCT / KR2015 / 006128).
  • oseltamivir free base has a lower molecular weight than oseltamivir phosphate has a pharmaceutical advantage that can be produced with higher productivity because the amount of the active ingredient-containing mixture to be filled into the capsule when the capsule is prepared.
  • Oral solid preparations according to the present invention can sufficiently stabilize the oseltamivir free base due to the use of the organic acid (see Test Example 3). Therefore, the oral solid preparation may have the stability of the active ingredient similar to the case of containing oseltamivir phosphate while containing oseltamivir free base as the active ingredient, the solid preparation is the initial compared to the oseltamivir phosphate Oseltamivir free base, which has pharmaceutical superiority in dissolution rate and capsule productivity, has the advantage that it can be used as an active ingredient.
  • the oral solid preparation may be any solid preparation known in the art.
  • the oral solid preparation is an oral solid preparation containing granules comprising oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • the organic acid may be contained during the preparation of the granules. Being contained during the preparation of the granules means that it can be added and prepared at any stage of the granules manufacturing process, and in particular, a binder containing a binder in a mixture comprising the active ingredient, diluent and disintegrant It may be added to or contained in the post-mixing with the disintegrating and glidants after granulation, or a combination thereof.
  • the person skilled in the art may appropriately select the addition step of the organic acid according to the specific manufacturing method of the granules.
  • the organic acid may be determined in an amount suitable for stabilization according to the specific components of the organic acid, for example, may be present in an amount of about 0.3 to 6% by weight in the oral solid preparation containing the granules, and more specifically, the solid It may be present in the formulation in an amount of about 0.5-5% by weight.
  • the organic acid is tartaric acid, the content of tartaric acid in the solid preparation is about 0.3 to 6% by weight.
  • the organic acid is fumaric acid, the content of fumaric acid in the solid preparation is about 0.3 to 6% by weight (Test Example 4).
  • the granules have a water content of about 3.5% by weight or less. If the water content is high, the stability of the active ingredient may be reduced (see Test Example 5).
  • the pharmaceutically acceptable additive may be selected from the group consisting of diluents, disintegrants, binders, glidants, and any combination thereof, in one embodiment including all of the diluents, disintegrants, binders, and glidants. .
  • the diluent may be used in the preparation of granules, and any diluent which does not affect the action of the active ingredient may be used, for example, pregelatinized starch, mannitol, lactose, microcrystalline cellulose, and any combination thereof. Diluents selected from the group consisting of may be used, but are not limited thereto.
  • the disintegrant may be used in the preparation of granules, and any disintegrant which does not affect the action of the active ingredient may be used, for example, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium glycolate starch and low-substituted hydroxy.
  • Disintegrants selected from the group consisting of propylcellulose, and any combination thereof may be used, but are not limited thereto.
  • the binder may be used in the manufacture of granules, and any binder may be used that does not affect the action of the active ingredient.
  • the binder may be a hydrophilic binder.
  • the hydrophilic binder may for example be selected from the group consisting of povidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hard anhydrous silicic acid, aluminum silicate, calcium silicate, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, and any combination thereof.
  • the hydrophilic binder is povidone, hydroxypropyl cellulose, or a combination thereof.
  • Oral solid preparations containing the granules may be granules, tablets, capsules, or dry syrups.
  • the oral solid preparation is a capsule, and includes oseltamivir free base as an active ingredient. Since the solid preparation contains oseltamivir free base, the molecular weight is lower than that of oseltamivir phosphate, so that the amount of the mixture to be filled in the empty capsule is relatively small. Therefore, the solid preparation is preferred because it can be manufactured with high productivity while securing the stability of the active ingredient as conventional commercial preparations, and can have a high initial dissolution rate and a low dissolution deviation.
  • the oral solid preparation is a capsule, and includes an oseltamivir free base as an active ingredient, and the oseltamivir free base has an average particle size (d (0.9) of the lower 90% of the particles. ) ) May have a particle size of about 200 ⁇ m or less, more specifically about 10 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the capsule of the capsule may be any capsule widely used in the art, for example, gelatin capsules, gelatin-PEG capsules, or HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) capsules.
  • the capsule is a capsule having a moisture content of about 3 to 7% by weight, and the capsule is specifically, but is not limited to HPMC capsules.
  • a granulation step of preparing granules comprising oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant, and a binder;
  • the granule manufacturing step may be prepared according to any granule manufacturing method known in the art, and may be prepared by wet granulation method or dry granulation method.
  • the wet granulation method may perform a process of granulating and drying a mixture containing oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt, diluent and disintegrant thereof in association with a binding solution.
  • the organic acid may be mixed in addition to the mixture, the binder liquid, or both the mixture and the binder liquid.
  • the solvent for preparing the binder solution may be water, ethanol, isopropanol, acetone, or a combination thereof.
  • the binder solution can be prepared by adding to the solvent, in addition to the binder, additional additives commonly used in the pharmaceutical art, such as surfactants, buffers, or combinations thereof.
  • the binder solution is prepared by dissolving a hydrophilic binder in ethanol.
  • the drying process takes into account the stability of the active ingredient, a temperature not exceeding about 60 ° C., preferably a temperature not exceeding about 50 ° C., more preferably a temperature not exceeding about 40 ° C., most preferably about It may be carried out through air drying, fluid bed drying, oven drying or microwave drying at a temperature of 20 °C to 40 °C.
  • the dry granulation method may use roller compacting or slugging a mixture comprising oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt and diluent, disintegrant, and binder thereof.
  • roller compaction method refers to a method of producing granules by compacting at a constant pressure while passing powder between two rollers.
  • the roller pressing method may be performed using a roller compactor.
  • the roller-compressed mixture may then be further subjected to grinding and sizing as necessary using a fitz-mill, oscillator or the like to obtain granules of suitable size.
  • the organic acid may be contained in addition to a mixture containing oseltamivir or a pharmaceutically acceptable salt and diluent, disintegrant, and binder thereof.
  • the disintegrant may be any disintegrant used in the manufacture of capsules containing granules, for example croscarmellose sodium, crospovidone, glycolic acid Minute sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, and any combination thereof may be selected.
  • the disintegrant is croscarmellose sodium.
  • the lubricant may be selected from the group consisting of magnesium stearate, talc, sodium stearyl fumarate, and any combination thereof, in one embodiment the lubricant is a combination of talc and sodium stearyl fumarate.
  • the organic acid may be added and mixed.
  • the formulating step can be carried out according to any method known in the art of formulating into a solid formulation using granules, and for example, to any known method of formulating into tablets, capsules, or dry syrups. Can be performed accordingly.
  • oseltamivir (Inistestee, Korea) into a 100 mL volumetric flask and add 10 mL of distilled water to dissolve it. Subsequently, oseltamivir was forcedly decomposed according to the forced decomposition experiment method described by the strong acid, the weak acid, the strong base, and the weak base described below.
  • each sample obtained in the decomposition experiment was added with an extract (a mixture of 245 mL of methanol, 135 mL of acetonitrile, and 620 mL of 0.01 N phosphoric acid) to prepare a drug which was exactly 100 mL as a sample solution.
  • the obtained sample solution was measured according to the analogous material analysis method described in the USP pharmaceutical group 'Oseltamivir phosphate Capsule' to calculate the total analogous content. The results are shown in Table 1 below.
  • oseltamivir (Inestest ST) in an HDPE bottle and a Petri dish, expose it for 1 day and 3 days at 25 ° C and 90% relative humidity, and take out 100 mg of each accurately weighed into a 100 mL volumetric flask.
  • An extract (a mixture of 245 mL of methanol, 135 mL of acetonitrile and 620 mL of 0.01 N phosphoric acid) was added thereto to prepare an exactly 100 mL solution.
  • the obtained sample solution was measured according to the analogous material analysis method described in the USP pharmaceutical group 'Oseltamivir phosphate Capsule' to calculate the total analogous content. The results are shown in Table 2 below.
  • Sodium croscarmellose, talc and sodium stearyl fumarate were added to the prepared granules, followed by post-mixing to prepare granules.
  • Granules were prepared in the same composition and method as in Example 1, except that fumaric acid was used instead of tartaric acid as a stabilizer.
  • sodium croscarmellose, talc, and sodium stearyl fumarate were added and mixed to prepare oseltamivir granules.
  • Granules were prepared in the same composition and method as in Example 3, except that fumaric acid was used instead of tartaric acid as a stabilizer.
  • Tartaric acid, sodium croscarmellose, talc, and sodium stearyl fumarate were added to the granules, and mixed to prepare oseltamivir granules.
  • Granules were prepared in the same composition and method as in Example 5, except that fumaric acid was used instead of tartaric acid as a stabilizer.
  • the filling was separated from 75 mg of commercial Tamiflu ® capsules to obtain oseltamivir granules.
  • sodium croscarmellose, talc, and sodium stearyl fumarate were added and mixed to prepare oseltamivir granules.
  • Tables 3 to 4 show the components, contents, and processes of Examples and Comparative Examples.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6 1st blend Oseltami Beer 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0
  • Pregelatinized starch 45.2 45.2 45.2 45.2 45.2
  • Test Example 3 Evaluation of stability of granules by organic acid type
  • the stability of the organic acid as a stabilizer is significantly increased compared with the case of not using, and showed similar stability to the commercial formulation Tamiflu (Comparative Example 1).
  • the stability difference according to the difference in the step of introducing the organic acid in the wet granulation process is significantly increased compared with the case of not using, and showed similar stability to the commercial formulation Tamiflu (Comparative Example 1).
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 12 1st blend Oseltami Beer 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0 Pregelatinized starch 47.3 46.6 44.5 41.0 47.65 37.5 Croscarmellose Sodium 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 Binder Povidone 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 70% ethanol (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0)
  • Lead C (% by weight) Total Lead (wt%)
  • Example 7 0.20 0.40
  • Example 8 0.16 0.33
  • Example 9 0.15 0.33
  • Example 10 0.21 0.39
  • Example 11 0.26 0.53
  • Example 12 0.32 0.59
  • Test Example 5 Evaluation of stability by granule moisture (dry weight loss)
  • Example 13 Example 14
  • Example 15 Example 16 1st blend Oseltami Beer 75.0 75.0 75.0 75.0 Pregelatinized starch 45.2 45.2 45.2 45.2 Croscarmellose Sodium 4.5 4.5 4.5 4.5
  • Binder Povidone 2.5 2.5 2.5 2.5 70% ethanol (7.0) (7.0) (7.0) (7.0)
  • Moisture% (loss on drying) 1.5 2.5 3.5
  • Example 16 when the granular moisture is about 4.5% or more, a flexible substance is generated and unstable, and when the granular moisture is about 3.5% or less, as in Examples 13 to 15, it is relatively stable.
  • oseltamivir About 75 mg was taken as an oseltamivir from the granules of Example 13, and the capsule was prepared by filling into gelatin capsule No. 2 (seoheung capsule). Separately, about 75 mg of the oseltamivir was taken as an oseltamivir from the granules of Example 13, and the tablets were prepared by tableting at a hardness of about 10 in a rotary tablet press (Sejong, MRC-18).
  • Dissolution Test Method Dissolution Method 2 of the Korean Pharmacopoeia (Paddle Method)

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Abstract

본 발명은 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 유기산을 포함하는 경구용 고형제제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
본 발명은 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 고형제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 종래 오셀타미비어 제제에 비해 초기 용출율이 높고 용출편차가 낮으면서도 활성성분의 안정성을 확보할 수 있는 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
통상적으로 신종플루 또는 신종 인플루엔자로 지칭되는 인플루엔자 A(H1N1)의 치료제로서 사용되는 타미플루®는 주성분으로서 오셀타미비어 인산염(oseltamivir phosphate)을 함유하며, 현탁제 또는 캡슐제로서 제제화된다.
그런데, 오셀타미비어 인산염은 캡슐제로서 제제화 시, 단위 캡슐 당 함유되어야 할 활성성분의 함량이 많다 (30mg, 45mg, 75mg). 또한, 오셀타미비어 인산염은 오셀타미비어 유리염기에 비해 저장 안정성이 높은 것으로 알려져 있으나, 용출율을 증가시키기 위해 입도를 작게 조절하여도 쉽게 원하는 초기 용출율이 얻어지지 않으며 용출율의 편차가 높아 품질관리의 어려움이 있다.
이에 반해, 오셀타미비어 유리염기는 초기 용출율이 현저히 우수하고, 용출율의 편차가 낮다는 점에서 제제학적으로 유리하다. 또한, 오셀타미비어 유리염기는 오셀타미비어 인산염에 비해 분자량이 낮아 캡슐에 충전해야 하는 활성성분의 함량이 상대적으로 작으므로, 캡슐제조를 위한 생산성이 오셀타미비어 인산염에 비해 더 높다.
본 발명의 목적은 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 제제의 활성성분의 안정성을 오셀타미비어 인산염 함유 제제에 비해 동등 이상으로 증가시킴으로써, 시판 제제에 비해 초기 용출율이 더 높고 용출편차가 더 작고 생산성이 높으면서도 활성성분의 안정성 또한 확보할 수 있는 오셀타미비어 유리염기 함유 경구형 고형제제를 제공하는 것이다.
본원발명의 다른 목적은 오셀타미비어 유리염기 함유 경구형 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및
유기산을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 희석제, 붕해제, 및 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;
상기 과립을 정립하는 정립 단계;
상기 정립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계; 및
선택적으로, 상기 후혼합하여 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 유기산을 부가하는 것인,
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 오셀타미비어 유리염기를 함유하는 고형제제는 유기산을 안정화제로서 포함함으로써 오셀타미비어 인산염 함유 제제에 비해 동등 이상의 안정성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따르면 종래 타미플루 캡슐제에 비해 초기용출율이 우수하고 용출편차가 작아 효과적이면서도 캡슐 제조 시 생산성이 높은 장점을 가지면서, 활성성분의 안정성을 또한 확보할 수 있는 오셀타미비어 함유 고형제제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및
유기산을 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.
본 명세서에서 "유기산" 이란 산성을 나타내는 유기 화합물류의 총칭으로, 구체적으로는, 카르복실산, 술폰산, 술핀산, 술펜산, 페놀, 에놀, 티올, 포스폰산, 인산, 보론산, 이미드산, 히드라존산, 히드록심산, 히드록삼산 등의, 산성을 나타내는 관능기 (이것을 이하 적절히 「산성 관능기」라고 약칭한다) 를 갖는 화합물류이다.
상기 유기산은 활성성분인 오셀타미비어의 안정성을 증가시키는 안정화제로서의 역할을 할 수 있다. 상기 유기산은 한 종류를 사용할 수도 있고, 여러 종류의 유기산을 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 유기산은 탄소수 1 내지 5개를 갖는 유기산이며, 카르복실산을 갖는 유기산을 포함한다.
상기 카르복실산을 갖는 유기산은 탄소수 1 내지 5개를 갖고 2 개의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산일 수 있으며, 예를 들어 말론산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 글루타르산, 이들의 임의의 조합 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 또는 이들의 조합이다.
상기 유기산의 구체적인 성분에 따라 안정화에 적절한 양을 결정할 수 있으며, 예를 들어 상기 고형제제 총 함량에 대하여 약 0.3 ~ 6 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 보다 구체적으로는 상기 고형제제 총 함량에 대하여 약 0.5 ~ 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
상기 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오셀타미비어 유리염기(free base) 또는 오셀타미비어 인산염(phosphate)을 포함하며, 이외에도 다른 약제학적으로 허용 가능한 임의의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 고형제제의 활성성분은 오셀타미비어 유리염기이며, 오셀타미비어 유리염기는 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 200 ㎛ 이하의 입자크기, 보다 구체적으로는 10 ㎛ 내지 200 ㎛ 의 입자크기를 가질 수 있다.
본 명세서에서, "하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))"는 입도 측정장치를 이용하여 입도를 측정할 때, 가장 작은 입자로부터 전체 입자수의 90%에 해당하는 입자들의 평균 입도 크기를 의미한다.
오셀타미비어 유리염기는 오셀타미비어 인산염에 비해 안정성이 낮은 것으로 알려져 있으나, 오셀타미비어 유리염기는 입도의 조절에 의해 오셀타미비어 인산염에 비해 높은 초기 용출율이 얻어지며, 용출율의 편차가 작다는 장점이 있다 (PCT/KR2015/006128). 또한, 오셀타미비어 유리염기는 오셀타미비어 인산염에 비해 분자량이 낮아 캡슐제로 제조 시 캡슐에 충전해야 하는 활성성분 함유 혼합물의 양이 작아 더 높은 생산성으로 제조될 수 있는 약제학적 장점이 있다.
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제는 상기 유기산의 사용으로 인해 오셀타미비어 유리염기를 충분히 안정화시킬 수 있다 (시험예 3 참조). 따라서, 상기 경구용 고형제제는 오셀타미비어 유리염기를 활성성분으로 포함하면서도 오셀타미비어 인산염을 포함할 경우와 유사한 활성성분의 안정성을 가질 수 있어, 상기 고형제제는 오셀타미비어 인산염에 비해 상기 초기 용출율 및 캡슐 생산성에 있어 약제학적 우수성을 갖는 오셀타미비어 유리염기도 활성성분으로 사용할 수 있다는 장점이 있다.
상기 경구용 고형제제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 고형제제일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 경구용 고형제제이다.
상기 유기산은 상기 과립의 제조 중에 함유될 수 있다. 상기 과립의 제조 중에 함유될 수 있다는 것은 과립의 제조 공정 중 임의의 단계에서 부가되어 제조될 수 있음을 의미하며, 구체적으로 활성성분, 희석제 및 붕해제를 포함하는 혼합물에, 결합제를 함유하는 결합액에, 또는 제립 후 붕해제 및 활택제와 후혼합 시 부가되어 함유되거나, 이들의 조합일 수 있음을 포함한다. 또한, 과립의 구체적인 제조방법에 따라 통상의 기술자가 유기산의 부가 단계를 적절히 선택할 수 있다.
상기 유기산은 유기산의 구체적인 성분에 따라 안정화에 적절한 양을 결정할 수 있으며, 예를 들어 상기 과립을 함유하는 경구용 고형제제 중에 약 0.3 ~ 6 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 보다 구체적으로는 상기 고형제제 중에 약 0.5 ~ 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 유기산은 타르타르산이며, 고형제제 중의 타르타르산의 함량은 약 0.3 ~ 6 중량%이다. 본 발명의 다른 일 구체예에서, 상기 유기산은 푸마르산이며, 고형제제 중의 푸마르산의 함량은 약 0.3 ~ 6 중량%이다 (시험예 4).
본 발명의 일 구체예에서, 상기 과립은 수분함량이 약 3.5 중량% 이하이다. 수분의 함량이 높아지면, 활성성분의 안정성이 떨어질 우려가 있다 (시험예 5 참조).
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 일 구체예에서는 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제 모두를 포함한다.
상기 희석제는 과립의 제조에 사용될 수 있으면서 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 희석제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 전호화전분, 만니톨, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 희석제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 과립의 제조에 사용될 수 있으면서 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 붕해제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 붕해제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 과립의 제조에 사용될 수 있으면서 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 결합제가 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 결합제는 친수성 결합제일 수 있다. 친수성 결합제의 사용 시, 활성성분의 안정성이 더욱 증가할 수 있다. 상기 친수성 결합제는 예를 들어 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 친수성 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 조합이다.
상기 과립을 함유하는 경구용 고형제제는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 캡슐제이며, 활성성분으로서 오셀타미비어 유리염기를 포함한다. 상기 고형제제는 오셀타미비어 유리염기를 함유함으로써 오셀타미비어 인산염에 비해 분자량이 낮아 공캡슐에 충전해야 하는 혼합물의 양이 상대적으로 작다. 따라서, 상기 고형제제는 활성성분의 안정성을 종래 시판제제만큼 확보하면서도, 높은 생산성으로 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 높은 초기 용출율 및 낮은 용출편차를 가질 수 있어 바람직하다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 경구용 고형제제는 캡슐제이며, 활성성분으로서 오셀타미비어 유리염기를 포함하고, 오셀타미비어 유리염기는 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 약 200 ㎛ 이하의 입자크기, 보다 구체적으로는 약 10 ㎛ 내지 200 ㎛ 의 입자크기를 가질 수 있다.
상기 캡슐제의 캡슐은 당해 기술분야에 널리 사용되는 임의의 캡슐이 사용될 수 있으며, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 젤라틴-PEG 캡슐, 또는 HPMC(히드록시프로필메틸셀룰로오스) 캡슐 등이 있다.
일 구체예에서 상기 캡슐은 수분함량이 약 3~7 중량%인 캡슐이며, 이러한 캡슐은 구체적으로는 HPMC 캡슐이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 희석제, 붕해제, 및 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;
상기 과립을 정립하는 정립 단계;
상기 정립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계; 및
선택적으로, 상기 후혼합하여 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 유기산을 부가하는 것인,
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
상기 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 과립 제조 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 과립 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조될 수 있다.
상기 습식과립법은 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제 및 붕해제을 포함하는 혼합물을 결합액과 연합하여 제립하고, 건조하는 과정을 수행할 수 있다. 상기 유기산은 상기 혼합물, 결합액, 또는 혼합물 및 결합액 모두에 부가하여 혼합할 수 있다.
상기 결합액을 제조하기 위한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 이들의 조합일 수 있다.　 상기 결합액은 결합제 이외에, 상기 용매에 추가적으로 제약 분야에서 통상적으로 사용 가능한 첨가제, 예를 들어, 계면활성제, 완충제, 또는 이들의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 결합액은 에탄올에 친수성 결합제를 용해하여 제조된다.
상기 건조하는 과정은 활성성분의 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 바람직하게는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 더욱 바람직하게는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 가장 바람직하게는 약 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
상기 건식과립법은 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 희석제, 붕해제, 및 결합제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착법(roller compacting) 또는 강타법(slugging)을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서는 롤러 압착법을 사용할 수 있다. 롤러 압착이란 상세하게는 두 개의 롤러 사이로 분말을 통과시키면서 일정한 압력으로 압착하는 방법을 통해 과립을 제조하는 방법을 말한다. 상기 롤러압착법은 롤러컴팩터를 이용하여 수행할 수 있다. 롤러-압착된 혼합물은 이후 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄기(fitz-mill), 오실레이터(oscillator) 등을 사용하여 분쇄 및 정립하는 과정을 추가로 거칠 수 있다.
상기 건식과립법에서 상기 유기산은 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 희석제, 붕해제, 및 결합제를 포함하는 혼합물에 부가하여 함유시킬 수 있다.
상기 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계에서, 상기 붕해제는 과립을 함유하는 캡슐의 제조에 사용되는 임의의 붕해제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨이다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 일 구체예에서 상기 활택제는 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨의 조합이다. 이러한 후혼합 단계에서도 상기 유기산을 부가하여 혼합할 수 있다.
상기 제제화하는 단계는 과립을 이용하여 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제로 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: 오셀타미비어 유리염기의 강제 분해 시험
오셀타미비어(이니스트에스티, Korea) 유리염기 100 mg을 정확하게 달아 100 mL 부피 플라스크에 넣고 여기에 증류수 10 mL 가한 뒤 용해시켰다. 이어, 하기 기재된 강산, 약산, 강염기 및 약염기에 의한 강제 분해 실험 방식에 따라 오셀타미비어를 강제 분해시켰다.
1) 대조 : 증류수 10 mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 증류수 10 mL 적가
2) 강산 : 0.1N HCl 10 mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 0.1N NaOH 10 mL 적가 (중화)
3) 약산 : 0.001N HCl 10 mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 0.001N NaOH 10 mL 적가 (중화)
4) 강염기 : 0.1N NaOH 10 mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 0.1N HCl 10 mL 적가 (중화)
5) 약염기 : 0.001N NaOH 10 mL을 가한 뒤 60℃ 오븐에서 2시간 방치하여 반응을 진행시킨 뒤, 상온까지 냉각시킨 후 0.001N HCl 10 mL 적가 (중화)
이어, 상기 분해 실험에서 수득한 각각의 시료들을 추출액 (메탄올 245 mL, 아세토니트릴 135 mL 및 0.01N 인산 620 mL을 혼화한 액)을 가해 정확히 100 mL로 한 약을 검액으로 하였다. 수득한 검액을 USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 총 유연물질의 함량을 계산하였다. 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
　 총 유연물질 (%)
대조 64.8
강산 8.9
약산 2.6
강염기 98.1
약염기 80.9
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 오셀타미비어는 산성 조건에서 비교적 안정하며 중성 내지 염기성의 pH 조건에서 불안정하여 분해되는 것을 알 수 있다. 즉, 오셀타미비어는 약산성의 pH 조건에서 가장 안정하다는 것을 확인할 수 있다.
시험예 2: 오셀타미비어 유리염기의 수분 안정성 시험
오셀타미비어(이니스트에스티) 주성분을 적당량 취하여 HDPE병 및 Petri dish에 담아서 25℃, 90% 상대습도의 조건에서 1일 및 3일간 노출시킨 후 꺼내어 각각 100 mg을 정확하게 달아 100 mL 부피 플라스크에 넣고 여기에 추출액(메탄올 245 mL, 아세토니트릴 135 mL 및 0.01N 인산 620 mL을 혼화한 액)을 가해 정확히 100 mL로 한 액을 검액으로 하였다. 수득한 검액을 USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 총 유연물질의 함량을 계산하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
　 총 유연물질 (%)
초기 검액 0.21
25℃, 90% 상대습도 HDPE병 1일 노출 검액 0.21
25℃, 90% 상대습도 HDPE병 3일 노출 검액 0.22
25℃, 90% 상대습도 Petri dish 1일 노출 검액 3.59
25℃, 90% 상대습도 Petri dish 3일 노출 검액 18.31
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 오셀타미비어는 수분에 노출되면 불안정하다는 것을 알 수 있다.
실시예 1: 오셀타미비어 과립제의 제조 (1)
하기 표 3과 같은 조성으로 오셀타미비어 (이니스트에스티, Korea), 전호화전분, 크로스카멜로오스나트륨 및 타르타르산을 혼합한 후, 포비돈을 70% 에탄올에 녹인 결합액으로 연합하여 수분함량이 약 2 중량%가 되도록 건조하고 20 메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 크로스카멜로오스나트륨, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨을 가하여 후혼합하여 과립제를 제조하였다.
실시예 2: 오셀타미비어 과립제의 제조 (2)
안정화제로서 상기 타르타르산 대신에 푸마르산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 과립제를 제조하였다.
실시예 3: 오셀타미비어 과립제의 제조(3)
하기 표 3과 같은 조성으로 오셀타미비어 (이니스트에스티, Korea), 전호화전분 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 후, 포비돈 및 타르타르산을 70% 에탄올에 녹인 결합액으로 연합하여 수분함량이 약 2 중량%가 되도록 건조하고 20 메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 크로스카멜로오스나트륨, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립제를 제조하였다.
실시예 4: 오셀타미비어 과립제의 제조(4)
안정화제로서 타르타르산 대신에 푸마르산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 조성 및 방법으로 과립제를 제조하였다.
실시예 5: 오셀타미비어 과립제의 제조(5)
하기 표 3과 같은 조성으로 오셀타미비어 (이니스트에스티, Korea), 전호화전분 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 후, 포비돈을 70% 에탄올에 녹인 결합액으로 연합하여 수분함량이 약 2 중량%가 되도록 건조하고 20 메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 타르타르산, 크로스카멜로오스나트륨, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립제를 제조하였다.
실시예 6: 오셀타미비어 과립제의 제조(6)
안정화제로서 타르타르산 대신에 푸마르산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 조성 및 방법으로 과립제를 제조하였다.
비교예 1: 오셀타미비어 과립제의 제조 (7)
시판 중인 타미플루® 캡슐 75 mg 으로부터 충전물을 분리하여, 오셀타미비어 과립제를 얻었다.
비교예 2: 오셀타미비어 과립제의 제조 (8)
하기 표 4와 같은 조성으로 오셀타미비어 (이니스트에스티, Korea), 전호화전분 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 후, 포비돈을 70% 에탄올에 녹인 결합액으로 연합하여 수분함량이 약 2 중량%가 되도록 건조하고 20 메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 크로스카멜로오스나트륨, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립제를 제조하였다.
하기 표 3 내지 표 4에서 실시예와 비교예의 성분, 함량 및 공정을 나타내었다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
1차 혼합 오셀타미비어 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0
전호화전분 45.2 45.2 45.2 45.2 45.2 45.2
크로스카멜로오스나트륨 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
타르타르산 2.8 - - - - -
푸마르산 - 2.8 - - - -
결합액 포비돈 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
타르타르산 - - 2.8 - - -
푸마르산 - - - 2.8 - -
70% 에탄올 (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0)
정립 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬
2차 혼합 타르타르산 - - - - 2.8 -
푸마르산 - - - - - 2.8
크로스카멜로오스나트륨 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
탈크 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
스테아릴푸마르산나트륨 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
총 중량 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0
구성 성분 함량 (mg)
비교예 2
1차 혼합 오셀타미비어 75.0
전호화전분 45.2
크로스카멜로오스나트륨 4.5
결합액 포비돈 2.5
70% 에탄올 (7.0)
정립 20메쉬
2차 혼합 크로스카멜로오스나트륨 3.0
탈크 5.3
스테아릴푸마르산나트륨 1.7
총 중량 137.2
시험예 3: 유기산 종류별 과립제의 안정성 평가
상기 실시예 1 내지 6과 비교예 1 및 2에서 얻어진 오셀타미비어 과립제들을 적당량 취하여 HDPE병에 담아서 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6 개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 유연물질 C 및 총 유연물질의 함량을 계산하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
　 유연물질 C (%) 총 유연물질 (%)
실시예 1 0.18 0.34
실시예 2 0.12 0.23
실시예 3 0.21 0.43
실시예 4 0.14 0.30
실시예 5 0.08 0.19
실시예 6 0.13 0.30
비교예 1 0.12 0.27
비교예 2 0.27 0.55
상기 표 5의 결과로부터, 습식과립에서 안정화제로서 타르타르산 및 푸마르산을 사용한 실시예 1 내지 6은 모두 0.25% 이하로 안정화제를 넣지 않은 비교예 2에 비하여 안정성이 개선되었고, 시판 중인 오셀타미비어 인산염을 사용한 타미플루 (비교예 1)의 안정성과 유사하다는 것을 알 수 있다.
상기 결과에 따르면, 안정화제로서 유기산을 사용할 경우 사용하지 않을 경우에 비해 안정성이 현저히 증가하며, 시판 제제인 타미플루 (비교예 1)과 유사한 안정성을 나타내었다. 또한, 유기산을 안정화제로 사용 시 습식과립 공정 중 유기산을 투입하는 단계의 차이에 따른 안정성 차이는 크지 않음을 알 수 있다.
시험예 4: 유기산 양별 과립 안정성 평가
구성 성분 함량 (mg)
실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
1차 혼합 오셀타미비어 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0
전호화전분 47.3 46.6 44.5 41.0 47.65 37.5
크로스카멜로오스나트륨 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5
결합액 포비돈 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
70% 에탄올 (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0)
정립 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬
2차 혼합 타르타르산 0.7 1.4 3.5 7.0 0.35 10.5
크로스카멜로오스나트륨 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
탈크 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
스테아릴푸마르산나트륨 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
총 중량 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0 140.0
타르타르산 중량 비율 (중량%) 0.5 1 2.5 5 0.25 7.5
상기 표 6의 조성을 가지고 실시예 5의 방법으로 과립제를 제조하여 얻어진 오셀타미비어 과립제들을 적당량 취하여 HDPE병에 담아서 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 유연물질 C 및 총 미지유연 물질의 함량을 계산하였다. 그 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
　 유연물질 C (중량%) 총 유연물질 (중량%)
실시예 7 0.20 0.40
실시예 8 0.16 0.33
실시예 9 0.15 0.33
실시예 10 0.21 0.39
실시예 11 0.26 0.53
실시예 12 0.32 0.59
상기 표 7의 결과로부터, 타르타르산의 중량 비율이 약 0.25% (실시예 11)일 때 상기 비교예 2 (음의 대조군)과 비슷한 안정성을 나타내는 것으로 보아 효과가 없음을 알 수 있고, 실시예 12와 같이 타르타르산의 중량 비율이 약 7.5%일 때 오히려 안정성이 떨어지는 것을 알 수 있다. 상기 시험예 1과 같이 약산성의 pH 조건에서 오셀타미비어의 안정성이 가장 우수하다는 점과 시험예 4와 같이 유기산의 중량 비율의 범위도 중요하다는 점을 고려하였을 때 오셀타미비어의 과립제에서 유기산의 비율이 약 0.3 ~ 6 중량%가 바람직함을 알 수 있다.
시험예 5: 과립 수분별 안정성 평가 (건조감량)
하기 표 8와 같은 조성으로 오셀타미비어 (이니스트에스티, Korea), 전호화전분 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 후, 포비돈을 70% 에탄올에 녹인 결합액으로 연합하여 건조를 시간별로 하여 수분별로 과립을 얻은 후 20 메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다. 수분측정은 KP의 일반시험법에 수록된 건조감량시험법으로 하였다.
제조된 각각의 과립에 타르타르산, 크로스카멜로오스나트륨, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립제를 제조하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
1차 혼합 오셀타미비어 75.0 75.0 75.0 75.0
전호화전분 45.2 45.2 45.2 45.2
크로스카멜로오스나트륨 4.5 4.5 4.5 4.5
결합액 포비돈 2.5 2.5 2.5 2.5
70% 에탄올 (7.0) (7.0) (7.0) (7.0)
수분 % (건조감량) 1.5 2.5 3.5 4.5
정립 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬
2차 혼합 타르타르산 2.8 2.8 2.8 2.8
크로스카멜로오스나트륨 3.0 3.0 3.0 3.0
탈크 5.3 5.3 5.3 5.3
스테아릴푸마르산나트륨 1.7 1.7 1.7 1.7
총 중량 140.0 140.0 140.0 140.0
상기 표 8의 조성을 이용하여 제조된 오셀타미비어 과립제들을 적당량 취하여 HDPE병에 담아서 60℃ 조건에서 4주간 방치한 후, USP의 의약품 각조 ‘Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 유연물질 C 및 총 미지유연 물질의 함량을 계산하였다. 그 결과는 하기 표 9에 나타내었다.
　 유연물질 C (%) 총 유연물질 (%)
실시예 13 0.22 0.59
실시예 14 0.25 0.68
실시예 15 0.46 0.86
실시예 16 1.13 1.64
상기 표 9의 결과로부터, 오셀타미비어 과립의 수분이 안정성에 영향을 준다는 점을 알 수 있었다. 실시예 16과 같이 과립수분이 약 4.5% 이상이 되면 유연물질이 생성되어 불안정하며 실시예 13 내지 15와 같이 과립수분이 약 3.5% 이하가 되면 비교적 안정하다는 점을 알 수 있었다.
　　　　　　　　　　　　　　　　　
시험예 6: 제형별 용출 평가
상기 실시예 13의 과립제로부터 오셀타미비어로서 약 75 mg 해당량을 취하여, 2호 젤라틴 캡슐(서흥캡슐)에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 별도로, 상기 실시예 13의 과립제로부터 오셀타미비어로서 약 75 mg 해당량을 취하여 로터리 타정기(세종, MRC-18)에서 경도 약 10의 조건에서 타정하여 정제를 제조하였다.
그리하여 얻어진 실시예 13의 과립제, 캡슐제, 정제 및 대조 제품인 타미플루® 캡슐 약 75 mg에 대하여 아래의 시험 조건으로 용출시험을 수행하고, 평균 용출율(중량%)을 계산하였다. 그 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한민국 약전의 용출 제2법 (패들법)
용출액: 0.1N-염산 용액
용출액양: 900 mL
용출액 온도: 37.5 ℃
패들 속도: 50 rpm
시험검체수: 6
검체 채취 시간: 5분, 10분, 15분 및 20분
　 5분 용출율 (%) 10분 용출율 (%) 15분 용출율 (%) 20분 용출율 (%)
타미플루® 48.0 79.8 91.5 98.9
과립제 56.1 86.8 95.1 99.2
캡슐제 55.6 83.1 94.1 98.8
정제 51.9 82.9 95.6 98.7
상기 표 10의 결과로부터 모든 제형에서 오셀타미비어의 용출율이 20 분에 90 중량% 이상인 것으로 나타났으며, 대조제품인 타미플루와 유사한 용출 양상을 나타내었음을 확인할 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및
    유기산을 포함하는 경구용 고형제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 탄소수 1 내지 5개를 갖는 유기산인 것인 경구용 고형제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유기산은 탄소수 1 내지 5개를 갖고 2 개의 카르복실산 작용기를 갖는 유기산인 것인 경구용 고형제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것인 경구용 고형제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오셀타미비어 유리염기 또는 오셀타미비어 인산염인 것인 경구용 고형제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오셀타미비어 유리염기이고, 상기 오셀타미비어 유리염기는 입자 중 하위 90%의 입자의 평균 입도 크기(d(0.9))가 200 ㎛ 이하의 입자크기를 갖는 것인 경구용 고형제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유기산은 고형제제 총 함량에 대하여 0.3 내지 6 중량%로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 경구용 고형제제는 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 것인 경구용 고형제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 과립 중에 수분이 3.5 중량% 이하로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 결합제는 친수성 결합제인 경구용 고형제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 친수성 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 결합제인 경구용 고형제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 경구용 고형제제는 과립제, 정제, 캡슐제, 또는 건조시럽제인 경구용 고형제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 경구용 고형제제는 캡슐제이며, 활성성분으로서 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 것인 경구용 고형제제.
  14. 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 희석제, 붕해제, 및 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 제립 단계;
    상기 과립을 정립하는 정립 단계;
    상기 정립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 후혼합 단계; 및
    선택적으로, 상기 후혼합하여 얻어진 혼합물을 제제화하는 단계를 포함하며,
    상기 제립 단계 또는 후혼합 단계에서 유기산을 부가하는 것인,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제립단계는 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 및 붕해제를 포함하는 혼합물을 결합제를 함유하는 결합액과 연합하여 제립하고, 유기산을 상기 혼합물 및/또는 결합액에 부가하여 혼합하는 공정을 포함하는 것인 제조방법.
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