WO2018157779A1 - 一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用 - Google Patents

一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用 Download PDF

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methylsulfonyl
ethyl
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李文成
廖柏松
张雷
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康朴生物医药技术（上海）有限公司
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoindoline derivative, a pharmaceutical composition thereof and use thereof.
  • Cyclic adenosine-3',5'-monophosphate has an important intracellular secondary messenger function, and intracellular hydrolysis of cAMP to adenosine 5'-monophosphate (AMP) is associated with many inflammatory conditions, including But not limited to psoriasis, allergic rhinitis, shock, atopic dermatitis, Crohn's disease, adult respiratory distress syndrome (ARDS), eosinophilic granuloma, allergic conjunctivitis, osteoarthritis and ulcerative colon inflammation.
  • Cyclic nucleotide phosphodiesterase PDE is an important factor in controlling cAMP levels. The PDE family is known to have 11 members.
  • PDE1, PDE2, PDE3, PDE4 and PDE7 all use cAMP as a substrate, only PDE4 and PDE7 are highly selective for cAMP hydrolysis. Therefore, PDE inhibitors, particularly PDE4 inhibitors, are considered to be cAMP enhancers.
  • Immune cells contain PDE3 and PDE4, of which PDE4 is ubiquitous in human monocytes. Therefore, inhibition of PDE4 is the goal of therapeutic intervention in a variety of disease processes. Studies have shown that administration of PDE4 inhibitors has an effect of restoring memory in animal models, including those of Alzheimer's disease. Moreover, PDE4 has been shown to be a major regulator of cyclic AMP in airway smooth muscle and inflammatory cells. Inhibitors of PDE4 are useful in the treatment of a variety of diseases, including allergic and inflammatory diseases, diabetes, central nervous system diseases, pain, and the like.
  • Tumor necrosis factor-alpha is a pro-inflammatory cytokine that plays an important role in immune homeostasis, inflammation and host defense.
  • TNF- ⁇ has been shown to be one of the major mediators of inflammation.
  • Uncontrolled TNF-[alpha] activity or overproduction of TNF-[alpha] is associated with the pathology of a variety of diseases including, but not limited to, cancer and inflammatory diseases.
  • Abnormal TNF- ⁇ regulation can also cause autoimmune diseases, toxic shock syndrome, cachexia, arthritis, psoriasis, HIV infection and AIDS, nervous system diseases and central nervous system diseases, sepsis, congestive heart Failure, transplant rejection, and viral infection.
  • TNF-[alpha] levels, or modulating TNF-[alpha] activity is a promising strategy for the treatment of many immunological, inflammatory and malignant diseases such as cancer and inflammation.
  • compounds capable of inhibiting PDE4 and/or TNF-[alpha] can treat a variety of diseases.
  • a small molecule PDE4 inhibitor and immunomodulator that inhibits PDE4 and TNF- ⁇ is approved by the FDA for the treatment of psoriatic arthritis and plaque Plaque psoriasis.
  • apulstat has central nervous system side effects and gastrointestinal side effects such as headache, nausea and vomiting, and gastric secretion. Therefore, it is clinically urgent to continue looking for performance-optimized PDE4 inhibitors.
  • the present invention provides a compound of Formula I, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer, isotope compound, metabolite or prodrug thereof:
  • R 1 and R 2 are independently H, D, substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl, substituted or unsubstituted (C 3 -C 6 )cycloalkyl, R 6 -S(O) 2 - or R 6 -C(O)-;
  • R 1 and R 2 together with the N to which they are attached form a 5-7 membered heterocyclic ring containing N;
  • R 6 is a substituted or unsubstituted (C 3 -C 6 )cycloalkyl group; or (C 1 -C 6 )alkyl group, which may itself be optionally selected from one or more selected from the group consisting of D, halogen, hydroxy, amino Substituting (C 1 -C 6 )alkylamino and (C 1 -C 6 )alkoxy, benzyloxy;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are independently CH, CD, CR 7 or N;
  • R 7 is halogen or cyano
  • R 3 and R 4 are independently H, substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl, substituted or unsubstituted (C 3 -C 6 )cycloalkyl, or substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl-(C 3 -C 6 )cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 together with the O attached thereto form a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing O;
  • R 5 is a substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl group
  • R 10 , R 11 and R 12 are independently H or D;
  • the substituted (C 1 -C 6 )alkyl, substituted (C 3 -C 6 )cycloalkyl, substituted (C 1 -C 6 )alkyl-(C 3 -C 6 )cycloalkyl is selected from one or more of the following groups (for example, 1-6, preferably 1-5): D, halogen, hydroxy, amino, (C 1 -C 6 )alkylamino and (C) 1 -C 6 ) alkoxy, benzyloxy; when the substituent is plural, the substituents are the same or different;
  • the condition is: one of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 is N; or at least one of X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 is CR 7 .
  • the asymmetric center refers to (S) configuration carbon, (R) configuration carbon or racemate, more preferably (S) configuration carbon.
  • the alkyl group or the (C 1 -C 6 )alkyl group in the (C 1 -C 6 )alkylamino group is preferably a (C 1 -C 4 )alkyl group.
  • the (C 1 -C 4 )alkyl group is preferably methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • the substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 ) alkyl group or the substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl-(C 3 -C 6 )cycloalkyl group, substituted (C The 1 -C 6 )alkyl group is preferably substituted by one or more halogens or D.
  • the substituted (C 1 -C 6 )alkyl group is preferably CD 3 , CH 2 D, CHD 2 , C 2 D 5 , CH 2 CD 3 or CHF 2 .
  • the (C 1 -C 6 ) alkoxy group is preferably a (C 1 -C 4 ) alkoxy group.
  • the (C 1 -C 4) alkoxy preferably methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-propoxy, n-butoxy, isobutoxy or tert-butoxy.
  • the (C 3 -C 6 )cycloalkyl group in the alkyl group is preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • the halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, more preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • the (C 1 -C 6 )alkylamino group is Wherein one of R a and R b is H and the other is (C 1 -C 6 )alkyl; or R a and R b are independently (C 1 -C 6 )alkyl.
  • X 1 is N
  • X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH, CD or CR 7 .
  • X 2 is N
  • X 1 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH, CD or CR 7 .
  • X 3 is N
  • X 1 , X 2 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH, CD or CR 7 .
  • X 4 is N
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 5 and X 6 are each independently CH, CD or CR 7 .
  • X 5 is N
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 6 are each independently CH, CD or CR 7 .
  • X 6 is N, and X 1 , X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently CH, CD or CR 7 .
  • X 6 is N
  • X 1 , X 2 , X 3 are each independently CH
  • X 4 and X 5 are each independently CH, CD.
  • X 6 is N, X 1 is CR 7 , and X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently CH or CD. In a further embodiment, X 6 is N, X 1 is CR 7 , and X 2 , X 3 , X 4 and X 5 are CH.
  • X 6 is N, X 2 is CR 7 , and X 1 , X 3 , X 4 and X 5 are each independently CH or CD. In a further embodiment, X 6 is N, X 2 is CR 7 , and X 1 , X 3 , X 4 and X 5 are each CH.
  • X 6 is N, X 3 is CR 7 , and X 1 , X 2 , X 4 and X 5 are each independently CH or CD. In a further embodiment, X 6 is N, X 3 is CR 7 , and X 1 , X 2 , X 4 and X 5 are CH.
  • one of R 1 and R 2 is H or D and the other is R 6 -S(O) 2 - or R 6 -C(O)-. In a further embodiment, one of R 1 and R 2 is H and the other is R 6 -C(O)-.
  • R 6 is (C 3 -C 6 )cycloalkyl; or (C 1 -C 4 )alkyl, which may itself be optionally selected from one or more selected from the group consisting of D, halogen, and hydroxy Substituting a substituent of an amino group, a (C 1 -C 4 )alkylamino group, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, or a benzyloxy group.
  • R 6 is (C 3 -C 6 )cycloalkyl; or (C 1 -C 4 )alkyl, which may itself be optionally selected from one or more (C 1 -C 4 ) alkoxylates Substituted by a substituent of a benzyloxy group.
  • R 6 is cyclopropyl, methyl, ethyl, hydroxymethyl, benzyloxymethyl, methoxymethyl, isobutyl, dimethylaminomethyl, isopropyl, CD 3 , C 2 D 5 .
  • R 7 is fluoro, chloro, bromo, cyano.
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl.
  • the substituted (C 1 -C 6 )alkyl group may be a (C 1 -C 6 )alkyl group substituted by one or more halogens or D.
  • R 3 and R 4 are independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CD 3 , CH 2 D, CHD 2 , C 2 D 5 , CH 2 CD 3 or CHF 2 .
  • R 5 is a substituted or unsubstituted (C 1 -C 6 )alkyl group. In a more preferred embodiment, R 5 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CD 3 , CH 2 D, CHD 2 , C 2 D 5 , or CH 2 CD 3 .
  • X 3 is CR 7 , X 1 , X 2 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano.
  • X 2 is CR 7 , X 1 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano.
  • X 1 is CR 7 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano.
  • X 3 is CR 7 , X 1 , X 2 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano; R 3 and R 4 One of them is a substituted (C 1 -C 6 )alkyl group, a substituted (C 3 -C 6 )cycloalkyl group or a substituted (C 1 -C 6 )alkyl-(C 3 -C 6 )cycloalkane.
  • one of R 3 and R 4 is (C 1 -C 6 )alkyl substituted by one or more halogens or D, more preferably one of R 3 and R 4 is CD 3 or CHF 2 .
  • X 2 is CR 7 , X 1 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano; R 3 and R 4 One of them is a substituted (C 1 -C 6 )alkyl group, a substituted (C 3 -C 6 )cycloalkyl group or a substituted (C 1 -C 6 )alkyl-(C 3 -C 6 )cycloalkane.
  • one of R 3 and R 4 is (C 1 -C 6 )alkyl substituted by one or more halogens or D, more preferably one of R 3 and R 4 is CD 3 or CHF 2 .
  • X 1 is CR 7 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano; R 3 and R 4 One of them is a substituted (C 1 -C 6 )alkyl group, a substituted (C 3 -C 6 )cycloalkyl group or a substituted (C 1 -C 6 )alkyl-(C 3 -C 6 )cycloalkane.
  • one of R 3 and R 4 is (C 1 -C 6 )alkyl substituted by one or more halogens or D, more preferably one of R 3 and R 4 is CD 3 or CHF 2 .
  • X 3 is CR 7 , X 1 , X 2 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano; R 3 and R 4 One of them is CH 3 , CD 3 , C 2 H 5 , C 2 D 5 , CH 2 CD 3 or CHF 2 , and the other is CD 3 or CHF 2 .
  • X 3 is CR 7 , X 1 , X 2 , X 4 , X 5 and X 6 are each independently CH or CD; R 7 is fluorine, chlorine, cyano; R 3 is CD 3 Or CHF 2 , R 4 is CH 3 , CD 3 , C 2 H 5 , C 2 D 5 or CH 2 CD 3 .
  • the compound of formula I is selected from any of the following compounds:
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compound of the above formula I, which is selected from the following Process A or Process B: Process A, comprising the steps of: carrying out the compound of the formula IA and the compound of the formula IB a compound of the formula I obtained by the reaction shown below;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined above. .
  • the compound of the formula I-A and the compound of the formula I-B are reacted in the presence of an acid.
  • the acid is a conventional acid of this type in the field of organic synthesis, preferably acetic acid.
  • the conditions of the reaction may be conventional conditions for such a reaction in the field of organic synthesis.
  • the amount of the acid may not be specifically limited as long as it does not affect the progress of the reaction.
  • the amount of the compound represented by the formula I-A and the compound of the formula I-B can be selected in accordance with the usual amount of such a reaction in the field of organic synthesis.
  • the temperature of the reaction may be a conventional temperature for such a reaction in the art, preferably from 10 ° C to 120 ° C.
  • Process B comprising the steps of: reacting a compound of the formula I-3 and a compound of the formula I-4 as shown below to obtain a compound of the formula I;
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined above.
  • Y is a leaving group such as a halogen.
  • a compound of Formula 1-4 can be replaced with a compound of Formula 1-4' (R 6 -S(O) 2 -Y) to prepare a compound of Formula I, wherein each group
  • the definition of the regiment is as described above.
  • the preparation method of the compound represented by the formula I can also be prepared by a conventional method in the organic synthesis field, and the conditions and steps employed in the chemical reaction can be referred to the conventional conditions in the field of organic synthesis. And the step, and the compound obtained by the above method can be further modified by the peripheral position to obtain other target compounds of the present invention.
  • the invention also provides intermediate compounds for the synthesis of compounds of formula I, such as the compounds of formula I-3:
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 10 , R 11 and R 12 are as defined above. .
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the formula I of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer, isotopic compound, metabolite thereof And one or more of the prodrugs, and one or more pharmaceutical excipients.
  • the pharmaceutical composition may further comprise other pharmacologically active therapeutic agents. These therapeutic agents include, but are not limited to, anti-angiogenic drugs, immunomodulators, immunotherapeutic drugs, chemotherapeutic drugs, hormonal compounds, anti-tumor drugs, or anti-inflammatory drugs.
  • compositions can be those widely used in the field of pharmaceutical production.
  • the excipients are primarily used to provide a safe, stable, and functional pharmaceutical composition, and may also provide means for the subject to be dissolved at the desired rate after administration, or to promote the subject's activity after administration of the composition.
  • the ingredients are effectively absorbed.
  • the pharmaceutical excipient can be an inert filler or provide a function, such as stabilizing the overall pH of the composition or preventing degradation of the active ingredients of the composition.
  • Pharmaceutical excipients may include one or more of the following excipients: binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrants, lubricants, anti-adhesives, aids Flowing agents, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, reinforcing agents, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, coloring agents, flavoring agents, and sweeteners.
  • excipients may include one or more of the following excipients: binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrants, lubricants, anti-adhesives, aids Flowing agents, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, reinforcing agents, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives
  • compositions of the present invention can be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art.
  • a compound represented by the formula I a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a crystal form, a eutectic, a stereoisomer, an isotope compound, a metabolite, and a prodrug may be mixed.
  • compositions of the invention may be formulated for administration in any form, including injection (intravenous), mucosal, oral (solid and liquid preparations), inhalation, ocular, rectal, topical or parenteral (infusion, injection, Implantation, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular) administration.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be in a controlled release or delayed release dosage form.
  • solid oral formulations include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, soft capsules, and tablets.
  • liquid preparations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • topical formulations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum preparations.
  • preparations for parenteral administration include, but are not limited to, solutions for injection, dry preparations which can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, suspensions for injection, and emulsions for injection.
  • suitable formulations of pharmaceutical compositions include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic formulations; aerosols: such as nasal sprays or inhalants; liquid dosage forms suitable for parenteral administration; suppositories and lozenges.
  • a therapeutically or prophylactic amount of one or more of a compound of Formula I, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer, isotope compound, metabolite, and prodrug thereof Any of its pharmaceutical compositions, preparations and the like can be administered to a subject for a period of time (dosing period), followed by a period of time during which no compound is administered (non-dosing period). The desired number of dosing cycles and non-dosing cycles can be repeated.
  • the desired length and number of administration cycles or non-dosing cycles will depend on the type and/or severity of the disease, condition or condition being treated or prevented, as well as the gender, age, weight and other parameters of the individual subject ( For example, the biological, physical, and physiological conditions of the individual subject, etc.). The level of skill of one of ordinary skill in the art in light of the disclosure herein will be sufficient to determine the appropriate length and number of dosing cycles and/or non-dosing cycles.
  • the invention also provides a method of modulating the production or activity of PDE4 or TNF-[alpha] comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, One or more of a crystalline form, a eutectic, a stereoisomer, an isotope compound, a metabolite, and a prodrug, or a pharmaceutical composition.
  • the invention also provides one or more of the compounds of formula I, pharmaceutically acceptable salts, solvates, crystal forms, eutectic, stereoisomers, isotopic compounds, metabolites and prodrugs thereof Use in the preparation of a medicament for modulating the production or activity of PDE4 and/or TNF-[alpha].
  • the invention further relates to compounds of formula I, pharmaceutically acceptable salts, solvates, crystal forms, eutectic, stereoisomers, isotopic compounds, metabolites and prodrugs thereof, for use in modulating PDE4 and/or Or TNF- ⁇ production or activity.
  • module when “modulation” is used to describe the activity or production of a particular molecule, it is meant to inhibit the activity or production of that molecule. In another embodiment, when "modulation" is used to describe the activity or production of a particular molecule, it is meant to increase or promote the activity or production of the molecule. In yet another embodiment, when “modulation” is used to describe the activity or production of a particular molecule, it is meant to reduce or increase the activity or production of the molecule.
  • Another aspect of the invention provides a method of treating or preventing a related disease, disorder or condition caused by abnormality or modulation of PDE4 and/or TNF-[alpha] comprising administering to a subject a therapeutically or prophylactically effective amount of Formula I a compound, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, stereoisomer, isotope compound, metabolite or prodrug thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the invention also provides one or more of the compounds of formula I, pharmaceutically acceptable salts, solvates, crystal forms, eutectic, stereoisomers, isotopic compounds, metabolites and prodrugs thereof Use in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease, disorder or condition associated with the production or modulation of abnormalities in PDE4 and/or TNF-[alpha].
  • the invention further relates to compounds of formula I, pharmaceutically acceptable salts, solvates, crystal forms, eutectic, stereoisomers, isotopic compounds, metabolites and prodrugs thereof, for use in therapy or prevention PDE4 and/or TNF-[alpha] produce or modulate abnormally related diseases, disorders or conditions.
  • diseases, disorders and conditions associated with the production or modulation of abnormalities with PDE4 and/or TNF-[alpha] include, but are not limited to, cancer, inflammation, undesired angiogenesis-related diseases and conditions, pain, macula Degenerative (MD) related syndrome, skin disease, keratosis, respiratory diseases (such as asthma or COPD), immunodeficiency disease, central nervous system (CNS) disease, autoimmune disease, atherosclerosis, heredity, allergy , viruses, sleep disorders and related syndromes.
  • diseases, disorders, or conditions that are well known in the art include, but are not limited to, those described in PCT Patent Publications WO2012015986 and WO2006018182, and U.S. Patent Publication No. US20100204227.
  • an example of a disease, disorder, and condition associated with the production or modulation of abnormalities with PDE4 and/or TNF-[alpha] is psoriatic arthritis, plaque psoriasis.
  • the method of treating or preventing a disease, disorder or condition herein may employ any suitable method for the compound of the formula I of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer thereof, Administration of one or more of an isotope compound, a metabolite, and a prodrug to a subject, including injection, transmucosal, oral, inhalation, ocular, rectal, long-term implantation, liposome, emulsion, or sustained release method .
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of the invention may vary from subject to subject, for a particular subject, such as age, diet, health, etc., for the treatment or prevention of symptoms or diseases, conditions Or the severity of the condition as well as the complications and types, the preparations used, and the like.
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound to be administered to a subject to elicit a desired biological or medical response in the subject.
  • substituted or “substituted” means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • salt, composition, excipient, etc. it is meant that the salt, composition, excipient, and the like are generally non-toxic, safe, and suitable for use by a subject, preferably A mammalian subject, more preferably a human subject.
  • salts include, but are not limited to, sulfates, citrates, acetates, oxalates, chlorides, bromides, iodides, nitrates, hydrogen sulfates, phosphates, acid phosphates, isonicotinic acid Salt, lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannic acid, pantothenate, hydrogen tartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate , fumarate, gluconate, glucuronate, sugar, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, besylate , p-toluenesulfonate and pamoate (ie, 1-1-methylene-bis(2-hydroxy-3-naphthoate)
  • Suitable base salts include, but are not limited to, aluminum salts, calcium salts, lithium salts, magnesium salts, potassium salts, sodium salts, zinc salts, barium salts, and diethanolamine salts.
  • the term "metabolite” refers to an active substance produced by a change in the chemical structure experienced by a drug molecule in vivo, which is typically a derivative of the aforementioned drug molecule, which may also be chemically modified.
  • polymorph refers to one or more crystal structures formed by the different arrangement of molecules in the lattice space upon crystallization.
  • the term "eutectic” refers to a multi-component system in which one or more host API (active pharmaceutical ingredient) molecules and one or more guest (or coformer) molecules are present.
  • the API molecule and the guest (or coformer) molecule are present as a solid at room temperature. Salts in which significant or complete proton exchange occurs between the API molecule and the guest molecule are excluded from this particular definition.
  • the API and co-formation interact through hydrogen bonding and possibly other non-covalent interactions. It may be noted that the eutectic itself may form solvates, including hydrates.
  • solvate refers to a crystal of a compound of Formula I, a pharmaceutically acceptable salt, crystal form, eutectic, stereoisomer, isotope compound, metabolite or prodrug thereof. Form, which also contains one or more solvent molecules incorporated into the crystal structure.
  • the solvate may include a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent, and the solvent molecules in the solvent may be present in an ordered or non-ordered arrangement. Solvates containing non-stoichiometric amounts of solvent molecules may be obtained by solvating at least one, but not all, solvent molecules.
  • a solvate is a hydrate, meaning that the crystalline form of the compound further comprises water molecules with water molecules as a solvent.
  • prodrug refers to a derivative of a compound comprising a biologically reactive functional group such that under biological conditions (in vitro or in vivo), the biologically reactive functional group can be cleaved from the compound or otherwise occur.
  • the reaction is provided to provide the compound.
  • the prodrug is inactive, or at least less active than the compound itself, such that the compound does not exert its activity until it is cleaved from the biologically reactive functional group.
  • the bioreactive functional group can be hydrolyzed or oxidized under biological conditions to provide the compound.
  • a prodrug can comprise a biohydrolyzable group.
  • biohydrolyzable groups include, but are not limited to, biohydrolyzable phosphates, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable amides, biohydrolyzable carbonates, biohydrolyzable carbamates, and biohydrolyzable Acyl urea.
  • the compound of formula I of the present invention may contain one or more asymmetric centers ("Stereoisomers”).
  • stereoisomer refers to enantiomers, diastereomers, epimers, endo-exo isomers, steric hindrance All stereoisomers of atropisomers, regioisomers, cis- and trans-isomers, and the like.
  • stereoisomers herein also include “pure stereoisomers” and “enriched stereoisomers” or “racemates” of the various stereoisomers described above. These stereoisomers can be isolated, purified and enriched by asymmetric synthesis or chiral separation methods including, but not limited to, thin layer chromatography, rotary chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc. It is obtained by chiral separation by bonding (chemical bonding, etc.) or salt formation (physical bonding, etc.) with other chiral compounds.
  • pure stereoisomer herein is meant a stereoisomer of the compound in question having a mass content of not less than 95% relative to other stereoisomers of the compound.
  • enriched stereoisomer herein is meant that the stereoisomer of the compound in question has a mass content of not less than 50% relative to the other stereoisomers of the compound.
  • racemate herein is meant that the mass of one stereoisomer of the compound in question is equal to the mass content of the other stereoisomers of the compound.
  • isotopic compound refers to a compound of formula I of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer, metabolite, or prodrug thereof containing one or more A natural or non-natural abundance of atomic isotopes.
  • Non-natural abundance of atomic isotopes including, but not limited to, hydrazine ( 2 H or D), hydrazine ( 3 H or T), iodine-125 ( 125 I), phosphorus-32 ( 32 p), carbon-13 ( 13 C) Or carbon-14 ( 14 C).
  • the aforementioned isotopic compounds can also be used as therapeutic or diagnostic agents (i.e., in vivo developers), or as research tools. All isotopic variations of the compounds of the invention, whether or not they are radioactive, are included within the scope of the invention.
  • isotopically enriched refers to a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer, isotope compound, metabolite or prodrug thereof.
  • One or more atomic isotopes of non-natural abundance also refers to a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer, isotope compound, metabolite, or prodrug compound thereof containing at least one non-natural Abundance isotope atom.
  • the term "patient” or “subject” refers to any animal that is or has been administered a compound or composition according to an embodiment of the invention, which is superior to mammals and optimal for humans.
  • the term "mammal” as used herein includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., which are optimal for humans.
  • the terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein.
  • "treating” or “treating” refers to amelioration, prevention, or reversal of a disease or condition, or at least one discernible symptom thereof, for example, by reducing or stabilizing the symptoms of a cancer or condition.
  • "treatment" or "treatment&quot refers to the improvement, prevention, or reversal of at least one measurable physical parameter of a disease or condition being treated that may not be recognized in a mammal.
  • “treating” or “treating” refers to slowing the progression of a disease or condition, or physical, such as the identification of stable symptoms, or physiological, for example, stabilization of body parameters. , or both.
  • “treating” or “treating” refers to delaying the onset of a disease or condition.
  • the compound of interest is administered as a preventative measure.
  • preventing or “preventing” refers to reducing the risk of obtaining a given disease or condition.
  • the indicated compound is administered to the subject as a preventive measure, such as a subject having a family history or predisposition to cancer or an autoimmune disease.
  • therapeutically effective amount refers to an amount of a compound or composition that is capable of causing a tissue system, animal or human to produce a biological or medical response (a researcher, veterinarian, doctor or other clinician is seeking), which may include Reduce the symptoms of the disease or condition being treated.
  • the therapeutically effective amount is an amount effective to treat, ameliorate, or prevent a disease, disorder, and condition associated with PDE4 and/or TNF-[alpha] production or dysregulation.
  • prophylactically effective amount refers to an amount of an active compound or agent that is capable of inhibiting the onset of a condition in a subject (as sought by a researcher, veterinarian, medical practitioner, or other clinician).
  • a prophylactically effective amount of a compound refers to an amount of the therapeutic agent used alone or in combination with other therapeutically active compounds that provides a therapeutic benefit in the treatment or prevention of a disease, disorder or condition.
  • C m -C n or "C mn” as used herein means having mn carbon atoms in this moiety.
  • C 1 -C 6 alkyl refers to an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • the numerical ranges in this document encompass the individual integers in the given range and the sub-ranges formed by these integers.
  • C 1-6 or “C 1 -C 6” means that the group may have 5 or 6 carbon atoms.
  • “C 1-6 alkyl” encompasses “C 2-5 “, “C 1-4 ", “C 2-4 ", etc., and C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 and so on.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, an atomic group containing a hetero atom), that is, an atom other than carbon and hydrogen or an atomic group containing the same.
  • the heteroatoms are independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, sulfur, and the like.
  • the two or more heteroatoms may be identical to each other, or some or all of the two or more heteroatoms may be different from each other.
  • alkyl refers to a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom, which is attached to the remainder of the molecule by a single bond.
  • Alkyl includes, for example, C 1 -C 6 alkyl. Non-limiting examples thereof include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
  • the alkyl groups described herein can be optionally substituted.
  • alkoxy denotes an "alkyl” group as described above which is attached to the remainder of the molecule by "-O-" wherein alkyl is as defined above.
  • Alkoxy includes, for example C 1 -C 6 alkoxy.
  • the alkoxy groups described herein can be optionally substituted.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl denotes a saturated monovalent hydrocarbon ring containing 3, 4, 5 or 6 carbon atoms ("C 3 -C 6 naphthenic" Examples of the group are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl groups described herein may be optionally substituted.
  • (C 1 -C 6 )alkylamino group means a group wherein one of R a and R b is H and the other is (C 1 -C 6 )alkyl; or R a and R b are independently (C 1 -C 6 )alkyl.
  • heterocycle refers to a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic ring system wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from N, O, S, and the remaining ring atoms For C.
  • ring atoms when more than one hetero atom is present, the heteroatoms may be the same and different from each other.
  • 5-7 membered heterocyclic ring means a heterocyclic ring containing 5 to 7 ring atoms, wherein one or more, preferably 1 or 2, of the ring atoms are heteroatoms independently selected from O, N and S, and the remaining rings The atom is C.
  • the heterocyclic or heterocyclic groups described herein may be optionally substituted.
  • N-containing 5-7 membered heterocyclic ring refers to a "5-7 membered heterocyclic ring” as described above wherein at least one hetero atom is N. Its examples are
  • 5-7 membered heterocyclic ring containing O refers to a “5-7 membered heterocyclic ring” as described above wherein at least one hetero atom is O. Its examples are
  • halo or halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • cyano refers to a -CN group.
  • amino means -NH 2 group.
  • the amino groups described herein may be optionally substituted, for example by one or more C 1-6 alkyl groups.
  • substituted means that one or more hydrogens of a given atom are replaced by a given group of choices, provided that the normal valence of the specified atom in the present case is not exceeded and Substitution forms a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are only permissible when such combinations form stable compounds.
  • examples of the substituent include, but are not limited to, hydrazine (D), benzyloxy, alkylamino, C 1-6 alkyl, halogen, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkane A halogenated C 1-6 alkoxy group, a heterocyclic group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a sulfonyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group or the like.
  • D hydrazine
  • benzyloxy alkylamino
  • C 1-6 alkyl halogen, C 1-6 alkoxy
  • halogenated C 1-6 alkane A halogenated C 1-6 alkoxy group, a heterocyclic group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a sulfonyl group,
  • Radon (D or 2 H) is a stable form of non-radioactive isotope of hydrogen with an atomic weight of 2.0144.
  • Hydrogen in nature is in the form of a mixture of H (hydrogen or hydrazine), D ( 2 H or hydrazine) and T ( 3 H or hydrazine) isotopes, wherein the abundance of hydrazine is 0.0156%.
  • the hydrogen atom actually represents a mixture of H, D and T.
  • these compounds should be considered unnatural or ruthenium-enriched, so that these compounds are relative to their non-enriched counterparts. It is novel.
  • the "deuterium-enriched” compound means a compound represented by the formula I, a pharmaceutically acceptable salt, solvate, crystal form, eutectic, stereoisomer, isotope compound, metabolite or pre-form thereof.
  • the abundance of ⁇ at any relevant site in the compound of the drug is greater than its natural abundance at that site.
  • the abundance of enthalpy at any of its associated sites may be in the range of greater than 0.0156% to 100%.
  • the ⁇ enriched site is represented by D
  • the non- ⁇ enriched site is represented by H.
  • the non- ⁇ enriched sites may also omit the symbol H, as is known in the art.
  • An example of a method for obtaining a ruthenium-enriched compound is to synthesize a compound by exchanging hydrogen with hydrazine or enriching the starting material with hydrazine.
  • the percentage of cerium rich in cerium or the percentage of cerium in abundance is referred to as a molar percentage.
  • the non-natural deuterium enrichment means hydrogen, i.e. H (hydrogen or protium), D (2 H, or deuterium) and T (3 H or tritium) in the form of a mixture of isotopes present.
  • the reagents and starting materials used in the present invention are commercially available.
  • a positive progressive effect of the present invention is that the compound of the formula I of the present invention is capable of modulating the production and/or activity of PDE4 and/or TNF- ⁇ , thereby effectively treating cancer and inflammatory diseases. Further, the compound of the present invention has low toxicity and good safety.
  • overnight means 10-16 hours, preferably 12 hours.
  • Reflow refers to the reflux temperature of the solvent at atmospheric pressure.
  • reaction mixture was dried and purified by preparative chromatography (EtOAc/EtOAc) elute 2-(Methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1,3-dioxoisoindoline-4-yl)acetamide (N-(2-(1-(3-ethoxy-4) -methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)) (412 mg, yield 51%).
  • EtOAc/EtOAc 2-(Methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1,3-dioxoisoindoline-4-yl)acetamide
  • reaction solution was spun dry, purified by prep-HPLC, and lyophilized to give a yellow solid compound 102 ((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-) (sulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1,3-dioxoisoindoline-4-yl)acetamide ((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4) -methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)) (197 mg, yield: 61%).
  • H 3 BO 3 (0.775 g, 12.5 mmol) in H 2 O (25 mL) was stirred at 60 ° C for 30 min, and the mixture of compound 103-C (6.5 g, 25 mmol) and NH 4 OH (250 mL) was added at 80 ° C. Stir for 3 days.
  • the compounds 104, 105, 106 can be synthesized by referring to the synthesis method of the compound 103 in the above Example 3 using the corresponding substrate.
  • the compound 107 ((S)-N-(2-(1-(3-d 5 )) can be synthesized by the following intermediate 107-H instead of 103-B. -ethoxy-4-d 3 -methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1,3-dioxoisoindoline-4-yl) (S)-N-(2-(1-(3-d 5 -ethoxy-4-d 3 -methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-4 -yl)acetamide)).
  • Compound 110 can be prepared by the synthetic method of Reference 107.
  • the 103-E ((S) -1- (3- ethoxy -4-d 3 - methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine) (680mg, 2.46mmol) was added DMF (30mL Add 201-A (3-nitro-5-fluorophthalic acid) (564 mg, 2.46 mmol), HATU (2.06 g, 5.41 mmol) and DIEA (1.1 g, 9.61 mmol) at 25 ° C, 25 Stir at °C overnight.
  • the compound 204, 205, 206, 207 can be synthesized by substituting the corresponding substrate for 103-E.
  • Compound 208, 209, 210 can be prepared by referring to the synthesis method of compound 203 in the above Example 8, using the corresponding substrate instead of 103-E.
  • 301-A1 (4-fluoro-2-methylbenzoic acid, CAS No. 321-21-1) (100 g, 649 mmol) was added dropwise to 660 mL of fuming nitric acid, and the temperature was controlled to not exceed 10 ° C during the dropwise addition.
  • the reaction mixture was stirred for 1-2 hours.
  • the reaction system was poured into ice water (2.4 L) and stirred for 30 minutes, filtered, and the solid was washed with ice water.
  • the organic layer was washed with EtOAc (EtOAc)
  • 301-A2 (110 g, 502 mmol) was dissolved in 1.5 L of methanol, and 20 mL of concentrated sulfuric acid was added dropwise and heated to reflux overnight. After cooling to room temperature, it was concentrated to about 100 mL, and then added with 500 mL of ice water and EtOAc (500 mL*3). The aqueous solution was washed with EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc. : 100:1) 20 g of product 301-A (methyl 2-methyl-3-nitro-4-fluorobenzoate) was obtained in a two-step yield of 19%.
  • diisopropylamine 35 mL, 0.25 moL was dissolved in 100 mL of THF, cooled to -30 ° C, and n-BuLi (2.5 N, 96 mL, 0.24 mol) was added dropwise. The temperature was maintained at -30 ° C during the dropwise addition. the following. The reaction solution was stirred at -30 ° C for 15 minutes, and then slowly warmed to 0 ° C for 30 minutes, and was used.
  • diisopropylamine (17 mL, 96.9 mmol) was dissolved in 300 mL of THF, cooled to -30 ° C, and n-BuLi (46.5 mL, 116 mmol) was added dropwise, and the temperature was kept below -30 ° C during the dropwise addition.
  • the reaction solution was stirred at -30 ° C for 15 minutes, and then slowly warmed to 0 ° C for 30 minutes, and was used.
  • HOAc 401-F (5.54g, 0.02mmol ) was dissolved in 100mL and 50mL of Ac 2 O in. The reaction was carried out at 80 ° C overnight, concentrated to dryness and purified by column chromatography (PE/EtOAc: 1:1 to 1:2) to give product 401-G (2- acetylamino-4-iodo-3-pyridinecarboxylic acid methyl ester) (2.7 g, 42%).
  • product 401 N-(2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl) -1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)acetamide (N-(2-(1-(3-ethoxy) -4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-yl)acetamide))(735mg,. Rate 58%).
  • Dimethyl sulfone (3.79 g, 40.3 mmol) was dissolved in 150 mL of dry THF, and ice water was cooled to 0 ° C under nitrogen, and n-BuLi (2.5 M, 16.1 mL, 40.3 mmol) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the ice water was stirred for 2 hours.
  • 701-A (6-ethoxy-5-methoxy-2-cyanopyridine) (2.87 g, 16.1 mmol) was dissolved in 30 mL of anhydrous THF. After the dropwise addition, the reaction was carried out for 2 hours while stirring with ice water. The mixture was quenched with EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • 701-C (4.0g, 14.6mmol) was dissolved in 100mL of methanol, cooled with ice water, was added portionwise NaBH 4 (1.11g, 29.3mmol). After stirring at 25 ° C for 2 hours, it was quenched with 2N EtOAc (20 mL) and stirred for 30 min. The mixture was concentrated to dryness. EtOAc (EtOAc m. Concentrated to dry crude 701-D (1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethanol) (4.0 g, yield 100%) Used in the next step.
  • product 701 N-(2-(1-(6-ethoxy)- 5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindoline-4-yl)acetamide (N-(2-( 1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)) (123 mg, yield of 49% in two steps).
  • 701-A2[2-bromo-3-hydroxy-6-iodopyridine] (101 g, 0.337 mol) was dissolved in 200 mL of DMF, added with K 2 CO 3 (70 g, 0.506 mol), stirred for 30 min, and added CH 3 I ( 57.4 g, 0.404 mol), stirred at 100 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into 2 L of H 2 O, stirred for 1 hour, filtered, washed with water (500 mL*2), and the solid was collected by EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc EtOAc 2-bromo-3-methoxy-6-iodopyridine] (74 g, yield: 70%).
  • n-BuLi (17.4 mL, 2.5 M) was slowly added to a solution of 801-E (8.4 g, 36.2 mmol) in THF (150 mL), and the mixture was stirred at -70 ° C for 1.5 hours.
  • DMF (7mL, 90.5mmol) was added to the reaction solution stirring was continued for 0.5 hours, NH 4 Cl (100mL) quenching, EtOAc (100mL * 2) and the combined EtOAC solution was washed with saturated brine (100mL), Na 2 SO 4 After drying, it was filtered and concentrated to give EtOAc EtOAc.
  • EtOAc EtOAc Sulfamoyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindoline-4-yl)acetamide (N-(2-(1-(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-) 2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide) (66 mg, 26%).
  • 901-A (4-ethoxy-5-methoxypyridine-2-carbaldehyde) (8.4 g, 46.36 mmol) was dissolved in 150 mL of MeOH. EtOAc EtOAc EtOAc. g, 55.63 mmol). It was heated to reflux for 3 hours, cooled to 25 ° C and concentrated to dryness.
  • 901-B (8.0 g, 40.8 mmol) was dissolved in 60 mL of Ac 2 O, reacted at 170 ° C for 30 minutes, cooled to 25 ° C, and concentrated to dryness. Crystallization from PE/EtOAc (1:1) afforded product 901-C (4-ethoxy-5-methoxy-2-cyanopyridine) (3.6 g, yield: 40%).
  • 901-E (6.5g crude, 23.8mmol ) was dissolved in 100mL MeOH, was cooled with ice water, was added portionwise NaBH 4 (1.8g, 47.6mmol). Stir at 25 ° C for 2 hours. 2N HCl (30 mL) was quenched and stirred for 30 min. The mixture was concentrated to dryness. EtOAc (EtOAc m. Concentrated to dry crude 901-F (1-(4-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethanol) (5.5 g,), .
  • 901-H (220 mg, 0.8 mmol) was dissolved in 20 mL of HOAc and (N-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)acetamide) (164 mg, 0.8 mmol), heated to reflux overnight, cooled to 25 ° C, concentrated to dryness and purified by prep-HPLC to afford product 901 (N-(2-(4-(4-ethoxy-5-methoxypyridine-2-) Benzyl-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindoline-4-yl)acetamide (N-(2-(1-(4-ethoxy-5-) Methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)) (100 mg, yield: 27%).
  • 901-A1 (5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one, CAS No. 501-30-4) (60 g, 422 mmol) dissolved in 300 mL of water and 30 g of KOH, cooled to 10 Dimethyl sulfate (53.2 g, 422 mmol) was added dropwise at °C. The mixture was reacted at 10 ° C for 1 hour. Filtration and drying with acetone (40 mL) gave 901-A2 [2-hydroxymethyl-5-methoxy-4H-pyran-4-one] (17.5 g, yield 26.6%) as a yellow solid.
  • 1 H NMR 400MHz, DMSO) ⁇ 8.08 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
  • 901-A3 (2-hydroxymethyl-5-methoxypyridin-4(1H)-one) (27.8 g, 179 mmol) was dissolved in 280 mL of DMF, and Cs 2 CO 3 (64.2 g, 197 mmol) Heat to 85 ° C and add iodoethane (29.3 g, 188 mmol). The mixture was reacted at 85 ° C for 2 hours.
  • 901-A4 ((4- ethoxy-5-methoxy-2-yl) methanol) (10g, 54.6mmol) was dissolved in CHCl 400mL 3, was added MnO 2 (47g, 546mmol), the mixture was heated to The reaction was carried out at 65 ° C for 2 hours. Filtration and concentration gave the product 901-A [4-ethoxy-5-methoxypyridine-2-carbaldehyde] (9 g, yield 91%) as pale white solid.
  • the intermediate 701-F was replaced by the intermediate 701-F2 to obtain the compound 702.
  • the intermediate 701-F1 can be used instead of the substrate 701-F to obtain the compound 703.
  • the intermediate 701-F2 ((S)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl) ) ethylamine) or 701-F1 ((R)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine) in place of substrate 701-F
  • the intermediate 101-E N-(7-fluoro-1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)acetamide
  • the substrate N-(1,3 -Dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)acetamide compound 705 or 706.
  • Compound 704 can be referred to the synthesis method of compound 701 in Example 14, using the intermediate 101-E instead of the substrate N-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)
  • the amide is prepared.
  • the intermediate 701-F2 ((S)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl) ) ethylamine) or 701-F1 ((R)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine) in place of substrate 701-F
  • the intermediate 201-C N-(6-fluoro-1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)acetamide
  • the substrate N-(1,3 -Dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)acetamide compound 708 or 709.
  • the synthesis of compound 707 can be carried out by referring to the method of compound 701 in Example 14, using intermediate 201-C (N-(6-fluoro-1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4- The acetamide was prepared in place of the substrate N-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)acetamide.
  • reaction mixture was concentrated to about 50 mL, and a solid was precipitated, filtered, washed with water, evaporated to dryness, EtOAc (3:1, 40 mL), and filtered to give product white solid 712-A (1- (6-ethoxy -5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine) (5.3g, yield: 71%).
  • 712-A (1- (6- ethoxy--5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine) separated and purified by chiral compound Prep-HPLC to give 712-A1 ((R) -1- (6- ethoxy -5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine], and 712-A2 [(S) -1- (6-Ethoxy-5-d 3 -methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine).
  • the compound 711 can be synthesized by substituting the corresponding substrate 712-A2 for 712-A1.
  • Compound 710 can be prepared by referring to the synthetic method of compound 712 of the above Example 20, substituting the corresponding substrate 712-A for 712-A1.
  • the corresponding substrate 101-E N-(7-fluoro-1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl) was used.
  • Compound 716 can be referred to the synthesis method of compound 712 in the above Example 20, using the corresponding substrate 101-E (N-(7-fluoro-1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran- 4-yl)acetamide) replaces N-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)acetamide with the corresponding substrate 712-A (1- (6-ethoxy -5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine) replacing 712-A1 ((R) -1- (6- ethoxy - 5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine) was prepared.
  • the corresponding substrate 201-C N-(6-fluoro-1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl) was used.
  • the synthesis method of the compound 712 in the above Example 20 can be used, and the corresponding substrate 201-C is substituted for N-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl).
  • acetamide with the corresponding substrate 712-a (1- (6- ethoxy--5-d 3 - (methylsulfonyl) ethanamine methoxy-2-yl) -2) replacing 712-A1 ((R) -1- (6- ethoxy -5-d 3 - methoxy-2-yl) (methylsulfonyl) ethanamine -2-) was prepared.
  • compound 111-A (3-chlorophthalic anhydride, CAS No. 117-21-5) (25.0 g, 137 mmol) was slowly added in portions to a nitric acid: sulfuric acid (20 mL: 50 mL) mixed acid solution, 25 After reacting for 12 hours at ° C, the reaction solution was cooled to 0 ° C, and crushed ice was added, and the solid was separated by filtration to give a white solid 111-B (3-chloro-6-nitrophthalic acid) (21.0 g, 63% yield) .
  • Compound 112 can be referred to the synthesis of compound 111 by the corresponding substrate 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine for 102-B ((S)- Preparation of 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine).
  • Compound (72) can be synthesized by ((S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine).
  • Compounds 729 and 730 can be referred to the synthesis method of compound 111 in Example 24, respectively, using the corresponding substrate 701-F2 ((S)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)- 2-(methylsulfonyl)ethylamine), 701-F1((R)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine) Preparation of 102-B ((S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine).
  • compound 729 can be converted to compound 732.
  • Compound 733 can be converted from compound 730 by referring to the synthesis of compound 731 in Example 27.
  • compound 111 can be converted to compound 115.
  • Compound 116 can be converted from compound 112 by reference to the synthesis of compound 731 in Example 27.
  • 737-C (4.5 g, 0.01 mmol) was added to a hydrogenation flask containing ethyl acetate (200 mL). After adding 20% Pd/C (800 mg), 50 Psi was hydrogenated at room temperature for 7 hours, and concentrated by filtration to give 737- D (4.09 g, yield 97%) of yellow solid.
  • 737-D (4-Amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline- 4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione)) (500mg, 1.19 mmol) was dissolved in THF (15mL) was added Et 3 N (606mg, 6mmol) , MsCl (187mg, 1.79mmol) and DMAP (290mg, 2.38mmol), the reaction was heated to 75 deg.] C for 16 h, concentrated, extracted with EtOAc, 1N HCl , saturated brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4, and concentrated by column chromatography (PE:EtOAc1:1) purified by Prep-HPLC to give 737-E
  • compound 737-D2 ((S)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine)
  • 701-F2 ((S)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine)
  • Compound 737-D1 can be synthesized by referring to the synthesis method of compound 737-D, using compound 701-F1((R)-1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonate) Acyl)ethylamine) was prepared in place of 701-F.
  • Compound 738 can be prepared by reference to the synthesis of compound 737 using compound 737-D2 instead of 737-D.
  • Compound 743, 744 can be prepared by referring to the above-mentioned compound 742 synthesis method, using compound 737-D2 and 737-D1 instead of compound 737-D, respectively.
  • Compounds 740 and 741 can be prepared from compounds 743 and 744, respectively, by reference to the synthesis of compound 739.
  • Compound 749, 750 can be prepared by referring to the above-mentioned synthesis of Compound 748 by substituting Compound 737-D2 and 737-D1 for Compound 737-D.
  • Compounds 746 and 747 can be prepared by referring to the above-mentioned synthesis of Compound 745 by substituting Compound 745-D2 and 745-D1 for Compound 745-D.
  • Compound 752, 753 can be prepared by referring to the above synthesis method of compound 751 by using compound 745-D2 and 745-D1 instead of compound 745-D.
  • the corresponding substrate 737-D (4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2) was used.
  • -(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)
  • Compound 754 can be synthesized by replacing compound 745-D with ethyl)isoindoline-1,3-dione.
  • Compound 755,756 can be referred to the synthesis method of compound 751 in the above Example 36, respectively, using the corresponding substrate 737-D2 ((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-) Oxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione ((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy) -5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione) and 737-D1((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy)- 5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione ((R)-4-amino-2-(1-( 6-ethoxy-5-
  • compound 757 can be synthesized by using 3-methylbutyryl chloride (CAS No. 108-12-3) instead of 751-B (2-dimethylaminoacetyl chloride).
  • Compound 758,759 can be referred to the synthesis method of compound 751 in Example 36, replacing 751-B (2-dimethylaminoacetyl chloride) with 3-methylbutyryl chloride, and using 745-D2 ((S)-4- Amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1,3 -(S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1,3-dione)) And 745-D1((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7 -(R)-4-
  • the synthesis method of the compound 763 in the above Example 40 can be carried out, using the corresponding substrate 745-D1 ((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridine).
  • -2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione ((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-) Methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione)) was prepared by replacing 745-D.
  • Compound 767-D and 767-D1 can be referred to the synthesis method of compound 737-D in Example 31, using substrate 101-A (3-fluoro-6-nitrophthalic acid) instead of 737-B (3-nitrate yl phthalate), respectively, and the substrate 712-A (1- (6- ethoxy--5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine) and 712-A1 ((R) -1- (6- ethoxy -5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine) instead of 701-F prepared.
  • the compound 767 ((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-)) can be synthesized by substituting the substrate 767-D2 for 745-D.
  • Compound 766 can be prepared by referring to the synthesis of compound 763 in Example 40 above, substituting substrate 767-D for 745-D.
  • Compound 768 can be prepared by referring to the synthesis of compound 763 in the above Example 40, substituting substrate 767-D1 for 745-D.
  • substrate 737-D2 ((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2) -(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione ((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)- 2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione))
  • Substituting substrate 745-D to synthesize compound 770.
  • Compound 769,771 can be synthesized by reference to the synthesis of compound 763 in Example 40, using substrate 737-D (4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl), respectively.
  • 2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione (4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2- (methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione)
  • 737-D1((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl) -2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1,3-dione ((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl
  • Compound 773-D and 773-D1 can be synthesized by the method of Example 31 Compound of Reference Example 737-D, respectively, with substrate 712-A (1- (6- ethoxy--5-d 3 - methoxy-pyridin-2 - yl) -2- (methylsulfonyl) ethanamine), and 712-A1 ((R) -1- (6- ethoxy -5-d 3 - methoxy-2-yl) -2- ( Methanesulfonyl)ethylamine was prepared in place of 701-F.
  • the compound 773 can be synthesized by substituting the substrate 773-D2 for 745-D.
  • Compounds 772 and 774 can be prepared by referring to the synthesis of compound 763 of the above Example 40, substituting substrates 773-D and 773-D1 for 745-D, respectively.
  • the compound 118 ((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4)) can be synthesized by substituting the substrate 118-D2 for the substrate 745-D.
  • the compound 120 can be synthesized by substituting the substrate 120-D2 for the substrate 745-D.
  • a synthetic method of compound 737-D of Reference Example 31, with substrate 103-E ((S) -1- (3- ethoxy -4-d 3 - methoxyphenyl) -2- (methanesulfonamide
  • the acyl)ethylamine can be synthesized by substituting the substrate 701-F (1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethylamine).
  • 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine (16.8 g, 118.8 mmol) was dissolved in 200 mL of THF at -60 ° C, and n-BuLi (2.5 M, 44 mL, 108.9 mmol) was slowly added. After reacting for 15 minutes, 502-A1 (5-bromopyridine-3-carboxylic acid) (10 g, 49.5 mmol) was added, and the mixture was reacted at -60 ° C for 0.5 hour, and the reaction liquid was continuously passed to dry CO 2 for 3 hours at 25 ° C.
  • 502-A5 (0.8 g, 3.8 mmol) was dissolved in 60 mL of THF, KOH (20%, 60 mL) was added, and the mixture was reacted at 25 ° C for 3 hours. The solvent was removed, and the residue was crystalljjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjs 502-A (5-aminopyridine-3,4-dicarboxylic acid) (1.2 g) was obtained as a yellow solid.
  • IC 50 values of the active compounds of the invention were tested for inhibition PDE4A1A, PDE4B1 and PDE4D3.
  • PDE4A1A BPS, Cat No. 60040
  • PDE4B1 BPS, Cat No. 60041
  • PDE4D3 BPS, Cat No. 60046
  • Trequinsin (Sigma, Cat. No. T2057).
  • Reaction plate 384-well plate (Perkin Elmer, Cat. No. 6007279).
  • reaction plate was incubated at room temperature for 30 minutes, and then the reaction was terminated by adding a reaction stop solution. Continue to incubate for 60 minutes at room temperature;
  • Inhibitory ratio was calculated using Excel; IC 50 was calculated using GraphPad Prism.
  • LPS The 1 mg/mL stock solution was diluted with water, dispensed, and stored at -80 °C. Prior to each test, the working solution of LPS was diluted from the stock solution in serum-free RPMI 1640 medium.
  • the 20 mM stock solution was dissolved in DMSO, and the solubility of the compound was checked, dispensed, and stored at -80 °C.
  • Serial compound concentration gradients were diluted with DMSO: 10 mM, 2 mM, 0.4 mM, 80 ⁇ M, 16 ⁇ M, 3.2 ⁇ M, 0.64 ⁇ M, 0.128 ⁇ M were obtained, and then the compound was diluted 125-fold to the final 8X with serum-free RPMI1640 medium.
  • the final concentration of DMSO in the cell culture was 0.1%.
  • the TNF- ⁇ ELISA assay procedure is referred to the BD Human TNF- ⁇ ELISA kit experimental procedure.
  • the inhibition rate (%) [1 - (maximum - minimum) / (test compound - minimum)] * 100%.
  • IC50 evaluates the concentration of the test compound at 50% inhibition (nM) .
  • test compound of SD rats was administered by single intravenous injection or oral gavage. Blood samples were taken at different time points. The concentration of the test compound in the plasma of rats after administration of the test compound was determined by LC-MS/MS and the relevant PK parameters were calculated.
  • test compound is calculated on a free basis and is only converted to purity.
  • test compound 5% DMSO + 95% HP- ⁇ -CD (20%) was added to prepare a solution of 0.6 mg/mL for intravenous administration.
  • test compound A suitable amount of the test compound was added, and 5% DMSO + 95% HP- ⁇ -CD (20%) was added to prepare a 1 mg/mL solution for oral administration by intragastric administration.
  • mice Male Sprague-Dawley rats were purchased from Shanghai Xipuer-Beikai Experimental Animal Co., Ltd. Three rats in each group, one of which was used as a control to collect blank plasma, and the other groups were given intravenously (administered at a dose of 3 mg/kg) or orally administered at a dose of 10 mg/kg. , heparin sodium anticoagulation, used for sample blood concentration analysis.
  • Intravenous administration group Before administration, no obvious abnormal condition was observed at each blood collection time point after administration.
  • Oral administration group All groups of animals were found to have soft stools when observed 4-8 hours after administration, and all recovered on the next day.
  • the time of blood collection of animals was: intravenous: before administration, 0.083h, 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h after administration; oral: before administration, 0.25h after administration, 0.5h , 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h.
  • Blood was collected by jugular vein puncture, and about 0.25 mL was collected for each sample.
  • Heparin sodium was anticoagulated and collected on ice. Blood samples were collected and placed on ice, and plasma was separated by centrifugation (centrifugation conditions: 8000 rpm, 6 minutes, 2-8 ° C). The collected plasma was stored at -80 °C prior to analysis.
  • Test compound supplied by Kangpu Biomedical Technology (Shanghai) Co., Ltd.
  • Methanol (Burdick & Jackson, HPLC), acetonitrile (Burdick & Jackson, HPLC), formic acid (J&K), water is ultrapure water.
  • Ultra Performance Liquid Chromatography System Waters, ACQUITY UPLC
  • ACQUITY UPLC including ACQUITY UPLC Binary Solvent Manager, Sample Manager (ACQUITY UPLC Autosampler Mod.), High-throughput Sample Organizer (ACQUTIY UPLC Sample) Organizer), high temperature column oven (ACQUITYUPLC Column Heater HT).
  • Mass spectrometer API 4000, Applied Biosystems, USA
  • electrospray ionization source ESI
  • tandem quadrupole mass analyzer The data processing system is Analyst Software (Applied Biosystems, Inc., software version number 1.5.1).

Abstract

本发明公开了一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用。本发明公开的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，能够调节PDE4或TNF-α的产生或活性，从而有效的治疗癌症和炎症性疾病。

Description

一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用 技术领域
本发明涉及一种新的异二氢吲哚衍生物、其药物组合物及应用。
背景技术
环状腺苷-3′，5′-单磷酸(cAMP)具有重要的细胞内二级信使的作用，cAMP胞内水解为腺苷5′-单磷酸(AMP)与许多炎性病症相关，包括但不限于银屑病、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎和溃疡性结肠炎。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是重要的控制cAMP水平的因子。已知PDE家族有11个成员，虽然PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7均使用cAMP作为底物，但仅有PDE4和PDE7对cAMP水解具有高度选择性。因此，PDE抑制剂，特别是PDE4抑制剂被认为是cAMP增强剂。免疫细胞含有PDE3和PDE4，其中PDE4普遍存在于人类单核细胞中。因此，抑制PDE4是各种疾病过程的治疗性介入的目标。研究显示给予PDE4抑制剂在动物模型中(包括阿尔茨海默症的那些模型)具有恢复记忆的作用。而且PDE4已显示为呼吸道平滑肌与炎性细胞的环状AMP的主要调节剂。PDE4的抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经***疾病、疼痛等。
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种促炎性细胞因子，在免疫稳态、炎症和宿主防御中起着重要作用。TNF-α已被证明是炎症的主要介质之一。无节制TNF-α活性或TNF-α的过度产生与多种疾病的病理学有关，包括但不限于癌症和炎性疾病。TNF-α调节异常也可引起自身免疫性疾病、中毒性休克综合征、恶病质、关节炎、银屑病癣、HIV感染和AIDS、神经***疾病和中枢神经***疾病、脓毒症、充血性心力衰竭、移植排斥反应以及病毒感染。因此降低TNF-α水平，或调节TNF-α活性是许多免疫学、炎症性和恶性疾病(如癌症和炎症)治疗的很有前途的策略。
因此，能够抑制PDE4和/或TNF-α的化合物可以治疗多种疾病。例如阿普司特(Apremilast)，它是一种小分子PDE4抑制剂和免疫调节剂，能够抑制PDE4和TNF-α，其被FDA批准用于治疗银屑病关节炎(psoriatic arthritis)和斑块状银屑病(plaque psoriasis)。但是阿普司特具有中枢神经***副作用和胃肠副作用的，例如头疼、恶心呕 吐和胃液分泌。因此，继续寻找性能优化的PDE4抑制剂是临床急需的。
发明内容
本发明提供一种通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2018077324-appb-000001
其中，用*标注的碳为不对称中心；
R 1和R 2独立地为H、D、取代或未取代的(C 1-C 6)烷基、取代或未取代的(C 3-C 6)环烷基、R 6-S(O) 2-或R 6-C(O)-；
或者，R 1和R 2与其相连的N一起形成含N的5-7元杂环；
R 6为取代或未取代的(C 3-C 6)环烷基；或(C 1-C 6)烷基，其本身可任选地被一个或多个选自D、卤素、羟基、氨基、(C 1-C 6)烷基胺基和(C 1-C 6)烷氧基、苄氧基的取代基所取代；
X 1、X 2、X 3、X 4、X 5和X 6独立地为CH、CD、CR 7或N；
R 7为卤素或氰基；
R 3和R 4独立地为H、取代或未取代的(C 1-C 6)烷基、取代或未取代的(C 3-C 6)环烷基、或者，取代或未取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基；
或者，R 3和R 4与其相连的O一起形成含O的5-7元杂环；
R 5为取代或未取代的(C 1-C 6)烷基；
R 10、R 11和R 12独立地为H或D；
所述取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基、取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个(例如1-6个，优选1-5个)：D、卤素、羟基、氨基、(C 1-C 6)烷基胺基和(C 1-C 6)烷氧基、苄氧基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
条件是：X 1、X 2、X 3、X 4、X 5和X 6中的一个为N；或者X 1、X 2、X 3、X 4、X 5和 X 6中至少有一个为CR 7。
优选地，不对称中心是指(S)构型碳、(R)构型碳或者消旋体，更优选(S)构型碳。
在一优选实施方案中，在所述取代或未取代的(C 1-C 6)烷基、所述取代或未取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基或所述(C 1-C 6)烷基胺基中的(C 1-C 6)烷基优选地为(C 1-C 4)烷基。所述(C 1-C 4)烷基优选地为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。所述取代或未取代的(C 1-C 6)烷基或所述取代或未取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基中，取代的(C 1-C 6)烷基优选被一个或多个卤素或D取代。在一优选实施方案中，取代的(C 1-C 6)烷基优选为CD 3、CH 2D、CHD 2、C 2D 5、CH 2CD 3或CHF 2。
在一优选实施方案中，所述(C 1-C 6)烷氧基优选地为(C 1-C 4)烷氧基。所述(C 1-C 4)烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
在一优选实施方案中，所述取代或未取代的(C 3-C 6)环烷基和所述取代或未取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基中的(C 3-C 6)环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一优选实施方案中，卤素优选地为氟、氯、溴或碘，更优选为氟、氯或溴。
在一优选实施方案中，(C 1-C 6)烷基胺基为
Figure PCTCN2018077324-appb-000002
其中，R a和R b中的一个为H，另外一个为(C 1-C 6)烷基；或者R a和R b独立地为(C 1-C 6)烷基。
在一优选实施方案中，当R 1和R 2与其相连的N一起形成含N的5-7元杂环时，所述的含N的5-7元杂环优选
Figure PCTCN2018077324-appb-000003
在一优选实施方案中，当R 3和R 4与其相连的O一起形成含O的5-7元杂环时，所述的含O的5-7元杂环优选
Figure PCTCN2018077324-appb-000004
在一优选实施方案中，X 1为N，X 2、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7。
在一优选实施方案中，X 2为N，X 1、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7。
在一优选实施方案中，X 3为N，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7。
在一优选实施方案中，X 4为N，X 1、X 2、X 3、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7。
在一优选实施方案中，X 5为N，X 1、X 2、X 3、X 4和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7。
在一优选实施方案中，X 6为N，X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH、CD或CR 7。
在一优选实施方案中，X 6为N，X 1、X 2、X 3各自独立地为CH、CD或CR 7，X 4、X 5各自独立地为CH、CD。
在一优选实施方案中，X 6为N，X 1为CR 7，X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或CD。在进一步的实施方案中，X 6为N，X 1为CR 7，X 2、X 3、X 4和X 5为CH。
在一优选实施方案中，X 6为N，X 2为CR 7，X 1、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或CD。在进一步的实施方案中，X 6为N，X 2为CR 7，X 1、X 3、X 4和X 5各为CH。
在一优选实施方案中，X 6为N，X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4和X 5各自独立地为CH或CD。在进一步的实施方案中，X 6为N，X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4和X 5为CH。
在一优选实施方案中，R 1和R 2中的一个为H或D，另一个为R 6-S(O) 2-或R 6-C(O)-。在进一步的实施方案中，R 1和R 2中的一个为H，另一个为R 6-C(O)-。
在一优选实施方案中，R 6为(C 3-C 6)环烷基；或(C 1-C 4)烷基，其本身可任选地被一个或多个选自D、卤素、羟基、氨基、(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 4)烷氧基、苄氧基的取代基所取代。优选地，R 6为(C 3-C 6)环烷基；或(C 1-C 4)烷基，其本身可任选地被一个或多个选自(C 1-C 4)烷氧基、苄氧基的取代基所取代。进一步优选地，R 6为环丙基、甲基、乙基、羟甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基、异丁基、二甲氨基甲基、异丙基、CD 3、C 2D 5。
在一优选实施方案中，R 7为氟、氯、溴、氰基。
在一优选实施方案中，R 3和R 4独立地为氢、取代或未取代的(C 1-C 6)烷基。所述取代的(C 1-C 6)烷基可以是被一个或多个卤素或D取代的(C 1-C 6)烷基。优选地，R 3和R 4独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、CD 3、CH 2D、CHD 2、C 2D 5、CH 2CD 3或CHF 2。
在一优选实施方案中，R 5为取代或未取代的(C 1-C 6)烷基。在更优选的实施方案中，R 5为甲基、乙基、丙基、异丙基、CD 3、CH 2D、CHD 2、C 2D 5、或CH 2CD 3。
在一优选实施方案中，X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基。
在一优选实施方案中，X 2为CR 7，X 1、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基。
在一优选实施方案中，X 1为CR 7，X 2、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基。
在一优选实施方案中，X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基或取代 的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基，优选地，R 3和R 4中的一个为被一个或多个卤素或D取代的(C 1-C 6)烷基，更优选地R 3和R 4中的一个为CD 3或CHF 2。
在一优选实施方案中，X 2为CR 7，X 1、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基或取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基，优选地，R 3和R 4中的一个为被一个或多个卤素或D取代的(C 1-C 6)烷基，更优选地R 3和R 4中的一个为CD 3或CHF 2。
在一优选实施方案中，X 1为CR 7，X 2、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基或取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基，优选地，R 3和R 4中的一个为被一个或多个卤素或D取代的(C 1-C 6)烷基，更优选地R 3和R 4中的一个为CD 3或CHF 2。
在一优选实施方案中，X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为CH 3、CD 3、C 2H 5、C 2D 5、CH 2CD 3或CHF 2，另一个为CD 3或CHF 2。
在一优选实施方案中，X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3为CD 3或CHF 2，R 4为CH 3、CD 3、C 2H 5、C 2D 5或CH 2CD 3。
在一优选实施方式中，通式I所示的化合物选自如下任一个化合物：
Figure PCTCN2018077324-appb-000005
Figure PCTCN2018077324-appb-000006
Figure PCTCN2018077324-appb-000007
Figure PCTCN2018077324-appb-000008
Figure PCTCN2018077324-appb-000009
本发明还提供了上述通式I所示化合物的制备方法，其选自下列方法A或方法B：方法A，包括下列步骤：将通式I-A所示的化合物和通式I-B所示的化合物进行如下所示的反应，制得通式I化合物；
Figure PCTCN2018077324-appb-000010
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 10、R 11和R 12的定义均同前所述。
优选地，通式I-A所示的化合物和通式I-B所示的化合物在酸存在下进行反应。所述酸为有机合成领域此类反应常规的酸，优选乙酸。
在通式I化合物的制备方法中，反应的条件可为有机合成领域此类反应常规的条件。在反应中，酸的用量可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。通式I-A所示的化合物和通式I-B所示的化合物的用量可按照有机合成领域此类反应常规的用量进行选择。反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选10℃-120℃。
方法B，包括下列步骤：将通式I-3所示的化合物和通式I-4所示的化合物进行如下所示的反应，制得通式I化合物；
Figure PCTCN2018077324-appb-000011
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 10、R 11和R 12的定义均同前所述，Y为离去基团，如卤素。
在方法B的另一实施方案中，可以将式I-4的化合物替换为式I-4’的化合物(R 6-S(O) 2-Y)，以制备式I的化合物，其中各个基团的定义同前所述。
通式I所示的化合物的制备方法，还可参照有机合成领域此类化合物常规的方法制备得到，其中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照有机合成领域类此类反应常 规的条件和步骤进行，并且上述方法所得的化合物还可以进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了用于合成通式I化合物的中间体化合物，如通式I-3所示的化合物：
Figure PCTCN2018077324-appb-000012
其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 10、R 11和R 12的定义均同前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，以及一种或多种药用辅料。药物组合物还可以进一步包含其他具有药理学活性的治疗剂。这些治疗剂包括但不限于抗血管生成药物、免疫调节剂、免疫治疗药物、化学治疗药物、激素化合物、抗肿瘤药物或抗炎症药物。
药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，可以通过混合通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，与一种或多种药用辅料，根据常规的药物制备技术来制备，这些技术包括但不限于常规混合、溶解、造粒、 乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明的药物组合物可以配制用于任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
治疗或预防量的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种、其任何药物组合物、制剂等，可以在一段时间(给药周期)内给予受试者，其后是一段不给予化合物的时期(非给药周期)。可以重复所需次数的给药周期和非给药周期。给药周期或者非给药周期的所需长度和次数将取决于正在治疗或预防的疾病、病症或病况的类型和/或严重程度，以及受试者个体的性别、年龄、体重和其他参数(例如，受试者个体的生物学、身体和生理状况等)。根据本文件公开的内容本领域普通技术人员的技术水平将足以确定给药周期和/或非给药周期的适当长度和次数。
本发明还提供了一种调节PDE4或TNF-α的产生或活性的方法，包括给予所需受试者治疗有效量的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，或药物组合物。
本发明还提供了通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种在制备用于调节PDE4和/或TNF-α产生或活性的药物中的应用。
本发明还涉及通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药，其用于调节PDE4和/或TNF-α产生或活性。
在一个实施方案中，当使用“调节”来描述特定分子的活性或产生时，是指抑制该分子的活性或产生。在另一个实施方案中，当使用“调节”来描述特定分子的活性或产 生时，是指增加或促进该分子的活性或产生。然而在另一个实施方案中，当使用“调节”来描述特定分子的活性或产生时，是指减少或增加该分子的活性或产生。
本发明另一方面提供一种治疗或预防由PDE4和/或TNF-α产生或调节异常引起的相关疾病、病症或病况的方法，包括给予受试者治疗或预防有效量的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，或其药物组合物。
本发明还提供了通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种在制备治疗或预防与PDE4和/或TNF-α产生或调节异常相关疾病、病症或病况的药物中的应用。
本发明还涉及通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药，其用于治疗或预防与PDE4和/或TNF-α产生或调节异常相关疾病、病症或病况。
根据本发明的方法或应用，与PDE4和/或TNF-α产生或调节异常相关疾病、病症和病况的实例包括但不限于：癌症、炎症、不期望的血管生成相关疾病和病症、疼痛、黄斑变性(MD)相关综合征、皮肤病、角化病、呼吸***疾病(如哮喘或COPD)、免疫缺陷病、中枢神经***(CNS)疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、遗传、过敏、病毒、睡眠病症及相关综合征。本领域中众所周知的此类疾病、病症或病况的实例包括但不限于在PCT专利出版物WO2012015986和WO2006018182以及美国专利出版物US20100204227中描述的那些。
在一个实施例中，与PDE4和/或TNF-α产生或调节异常相关疾病、病症和病况的实例是，银屑病关节炎(psoriatic arthritis)、斑块状银屑病(plaque psoriasis)。
本文治疗或预防疾病、病症或病况的方法可使用任何合适的方法将本发明通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，给予受试者，包括注射、经粘膜、口服、吸入、眼部、直肠、长效植入、脂质体、乳剂或持续释放方法。
本领域技术人员会认识到，本发明化合物的治疗或预防有效量可以随着因素的不同而不同，对于特定受试者，如年龄、饮食、健康等，寻求治疗或预防的症状或疾病、病症或病况的严重程度以及并发症和类型，所用制剂等。根据本发明公开内容，本领域普通技术人员将能够很容易地确定需给予受试者的化合物的治疗或预防有效量，以便在受 试者中引起期望的生物学或医学响应。
本文中引用或描述了各种出版物、文章和专利，引用或描述这些参考文献或将其整体并入本文或对之进行的讨论是为了说明本发明的背景，并非是指其中的内容构成了本发明现有技术的一部分。
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。否则，此处所用的某些术语的含义具有本说明书所设定的含义。此处引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中，如同在此处全面阐述一样。应当注意的是，除非上下文明确表示另有规定外，用于此处和所附权利要求中的单数形式均包含复数含义。
除非另外专门定义，本文中使用的比例(包括百分比)或份数均按重量计。
术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由...组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由...组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由...组成”和“由...组成”。
术语“被取代”或“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基代替，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
如本文中所用，当提到具体盐、组合物、辅料等“药学上可接受的”时，是指该盐、组合物、辅料等一般无毒、安全，并且适合于受试者使用，优选哺乳动物受试者，更优选为人受试者。
本文所用术语“药学上可接受的盐”指药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1-1-亚甲基-双(2- 羟基-3-萘甲酸盐))。本发明中所用化合物可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、铋和二乙醇胺盐。
如本文所用，术语“代谢物”是指药物分子在体内所经历的化学结构的变化后产生的活性物质，该活性物质一般为前述药物分子的衍生物，其还可被化学修饰。
如本文所用并且除非另有规定，术语“晶型(polymorph)”是指在结晶时，分子在晶格空间的排列不同而形成的一种或多种晶体结构。
如本文所用，术语“共晶”是指其中存在一种或多种主体API(活性药物成分)分子和一种或多种客体(或助形成物)分子的多组分体系。在共晶中，当独自为其纯品形式(为了使共晶区别于溶剂化物或水合物)时，API分子和客体(或助形成物)分子在室温下都以固体存在。从这种特定的定义中排除了其中在API分子和客体分子之间发生显著的或完全的质子交换的盐。在共晶中，API和助形成物通过氢键和可能的其他非共价的相互作用而发生相互作用。可注意到，共晶本身可能形成溶剂化物，包括水合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的一种晶体形式，它还包含一种或多种融入晶体结构中的溶剂分子。溶剂化物可包括化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且溶剂中的溶剂分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化学计量量溶剂分子的溶剂化物可能是溶剂化物至少丢失一个(但并非全部)溶剂分子得到的。在一个特定实施例中，一种溶剂化物是一种水合物，意味着化合物的结晶形式进一步包括水分子，以水分子作为溶剂。
如本文所用并且除非另有规定，术语“前药”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
本发明的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药可以含有一个或多个不对称中心(“立体异构体”)。如本文所用，术语“立体异构体”是指对映异构体、非对映异构体、差向异构体(epimers)、 内向-外向异构体(endo-exo isomers)、阻转异构体(atropisomers)、位向异构体(regioisomers)、顺式-和反式-异构体等在内的所有立体异构体。本文的“立体异构体”也包括前述各种立体异构体的“纯立体异构体”及“富集立体异构体”或“消旋体”。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。本文的“纯立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于95％。本文的“富集立体异构体”是指所涉化合物的一种立体异构体相对于该化合物的其它种立体异构体的质量含量不低于50％。本文的“消旋体”是指所涉化合物的一种立体异构体的质量含量与该化合物的其它种立体异构体的质量含量相等。
本文所用术语“同位素化合物”是指本发明的通式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、代谢物，或前药中含有一个或多个天然或非天然丰度的原子同位素。非天然丰度的原子同位素包括但不限于氘( 2H或D)、氚( 3H或T)、碘-125( 125I)、磷-32( 32p)、碳-13( 13C)或碳-14( 14C)。前述同位素化合物还可用作治疗或诊断剂(即，体内显影剂)，或研究工具。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都包括在本发明的范围内。
本文所用术语“同位素富集”是指通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药中含有一个或多个非天然丰度的原子同位素。“同位素富集”也指通式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物，或前药化合物中至少含有一个非天然丰度同位素原子。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。如本文所用术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
在一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指疾病或病症或其至少一个可辨别症状的改善、预防或逆转，例如通过减少或稳定癌症或病症症状，治疗癌症。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”指正在治疗的疾病或病症的至少一个可测量身体参数的改 善、预防或逆转，可能并未在哺乳动物中识别所述疾病或病症。然而在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指减慢疾病或病症的进展，或者是身体上的，例如可辨别症状的稳定，或生理学上的，例如，身体参数的稳定，或两者兼而有之。在另一个实施例中，“治疗”或“正在治疗”是指延迟疾病或病症的发作。
在某些实施例中，关注化合物作为预防措施给药。如本文所用，“预防”或“正在预防”是指降低获得给定疾病或病症的风险。在实施例的优选模式中，将指定化合物作为预防措施给予受试者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或倾向的受试者。
如本文所用，“治疗有效量”是指能够引起组织***、动物或人产生生物学或医学反应(研究员、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的)的化合物或组合物的量，其可以包括减轻正在治疗的疾病或病症症状。在一个优选实施方式中，治疗有效量是有效治疗、改善治疗或预防与PDE4和/或TNF-α产生或调节异常相关疾病、病症和病况的量。
术语“预防有效量”是指能够抑制受试者中病症发作(研究员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的)的活性化合物或药剂的量。化合物的预防有效量是指治疗剂单独使用或联合其它治疗活性化合物所用的量，其在治疗或预防疾病、病症或病况中能够提供治疗益处。
如无另外说明，本文所用术语的单数形式“一个”或“一种”也包括复数意义。
如无另外说明，本文使用“或”或者“和”指“和/或”。
如无另外说明，本文具体基团中出现的
Figure PCTCN2018077324-appb-000013
或
Figure PCTCN2018077324-appb-000014
是指基团与母核连接位置。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如“任选取代”或“任选地被取代”，是指可以被取代，也可以不被取代，该说明包括被取代的情形和不被取代的情形。
本文所用的术语“C m-C n”或“C m-n”指该部分中具有m-n个碳原子。例如，“C 1-C 6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。本文中的数字范围涵盖给定范围中的各个整数以及由这些整数形成的亚范围。例如“C 1-6”或“C 1-C 6”是指该基团可具有1、2、3、4、5或6个碳原子。相应地，“C 1-6烷基”涵盖“C 2-5”、“C 1-4”、“C 2-4”等以及C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6等。
本文所用的术语“一个(种)或多个(种)”或者“至少一个(种)”指1、2、3、4、5、6、7、8、9个(种)或更多个(种)。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，即碳和氢以外的原子或含有这些原子的原子团。优选地，杂原子独立地选自氧、氮、硫等。在出 现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的部分或全部彼此不同。
术语“烷基”，单独或与其他术语组合使用时，指由碳原子和氢原子构成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”包括例如C 1-C 6烷基。其非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。本文所述的烷基可以是任选地被取代的。
术语“烷氧基”，单独或与其他术语组合使用时，表示上文所述的“烷基”，其通过“-O-”连接至分子的其余部分，其中烷基如上文所定义。“烷氧基”包括例如C 1-C 6烷氧基。本文所述的烷氧基可以是任选地被取代的。
术语“C 3-C 6环烷基”，单独或与其他术语组合使用时，表示饱和的一价烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“C 3-C 6环烷基”)，其实例有环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。本文所述的C 3-C 6环烷基可以是任选地被取代的。
术语“(C 1-C 6)烷基胺基”表示
Figure PCTCN2018077324-appb-000015
的基团，其中R a和R b中的一个为H，另外一个为(C 1-C 6)烷基；或者R a和R b独立地为(C 1-C 6)烷基。
术语“杂环”或“杂环基”指是指饱和或不饱和的单环或多环体系基团，其中一个或多个环原子是选自N、O、S的杂原子，其余环原子为C。在本文中，当存在一个以上的杂原子时，杂原子可以相同也互相可以不同。“5-7元杂环”指包含5-7个环原子的杂环，其中一个或多个、优选1或2个环原子为独立地选自O、N和S的杂原子，其余的环原子为C。本文所述的杂环或杂环基可以是任选地被取代的。
相应地，术语“含N的5-7元杂环”指上文所述的“5-7元杂环”，其中至少一个杂原子为N。其实例有
Figure PCTCN2018077324-appb-000016
类似地，术语“含O的5-7元杂环”指上文所述的“5-7元杂环”，其中至少一个杂原子为O。其实例有
Figure PCTCN2018077324-appb-000017
术语“卤(代)”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。本文所述的氨基可以是任选地被取代的，例如被一个或多个C 1-6烷基取代。
本文所用的术语“取代(的)”指所指定的原子的一个或多个氢被给定的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。在本文中，取代基的实例包括但不限于氘(D)、苄氧基、烷基胺基、C 1-6烷基、卤素、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、杂环基、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基、磺酰基、C 3-C 6环烷基等。
氘(D或者 2H)是氢的一种稳定形态的非放射性同位素，其原子量为2.0144。天然中的氢是以H(氢或氕)、D( 2H或氘)和T( 3H或氚)同位素混合物的形式存在的，其中氘的丰度为0.0156％。根据本领域普通技术知识，所有含有天然氢原子的化合物结构式中，氢原子实际上表示的是H、D与T的混合物。因此，化合物中任何位点处的氘丰度大于其自然丰度0.0156％时，这些化合物都应该被认为是非天然的或氘富集的，因此，这些化合物相对于其非富集对应物来说是新颖的。
本发明中，“氘富集”化合物意指在通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药的化合物中的任何相关位点处的氘的丰度大于其在该位点处的自然丰度。因此，在“氘富集”化合物中，其相关位点中的任一者处的氘丰度都可能在大于0.0156％到100％的范围内。氘富集的位点以D表示，非氘富集的位点用H表示。根据本领域普通技术知识，非氘富集的位点还可以省略符号H。获得氘富集化合物的方法的实例是用氘交换氢或者用氘富集起始物质合成化合物。
本发明中，所给出的氘富集中氘的百分含量或氘丰度中氘百分含量均是指摩尔百分含量。
本发明中，非氘富集是指自然中的氢，即以H(氢或氕)、D( 2H或氘)和T( 3H或氚)同位素混合物的形式存在的。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各优选实施方案。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明通式I所示的化合物能够调节PDE4和/或TNF-α 的产生和/或活性，从而有效的治疗癌症和炎症性疾病。另外，本发明化合物的毒性较低，安全性良好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，过夜是指10-16小时，优选12小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
实施例1.化合物101的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000018
步骤1.化合物101-C的合成
将化合物101-A(3-氟-6-硝基邻苯二甲酸)(1.9g，8.3mmol)溶于MeOH(50ml)，加入Pd/C(200mg，10％，50％水)，反应液在氢气氛围(50psi)下25℃搅拌过夜。反应完成后，反应液经硅藻土过滤除去固体，滤浓缩后得黄色固体化合物101-C(3-氨基-6-氟邻苯二甲酸)(1.6g，收率97％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.09(t，J＝9.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝6.0，5.1Hz，1H).
步骤2.化合物101-E的合成
将化合物101-C(500mg，2.5mmol)溶解于Ac 2O(8mL)中，反应液在25℃下搅拌过夜。反应液旋干得到黄色固体化合物101-E(N-(7-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(320mg，收率57％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.94(s，1H)，8.34(dd，J＝9.3，3.9Hz，1H)，7.79(t，J＝9.0Hz，1H)，2.16(s，3H).
步骤3化合物101的合成
将101-E(380mg，1.7mmol)，1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(CAS号253168-94-4)(465mg，1.7mmol)溶于AcOH(10mL)中，100℃下反应过夜。反应液旋干， 用制备色谱纯化(碳酸氢铵/乙腈体系)，冻干得到黄色固体化合物101(N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(412mg，收率51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.74(s，1H)，8.37-8.42(m，1H)，7.64(t，J＝9.0Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.90-6.99(m，2H)，5.74(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，4.11-4.33(m，2H)，4.04-3.97(m，2H)，3.72(s，3H)，2.99(s，3H)，2.15(s，3H)，1.30(t，J＝6.6Hz，3H).MS：477([M-1] +).
起始原料101-A的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000019
2-氟-6-甲基苯甲酸(CAS号90259-27-1)(14g，90.9mmol)溶于110mL浓硫酸，冷却至-15℃，将发烟硝酸(5mL)溶于20mL浓硫酸的溶液滴入上述溶液中，滴毕，在0℃下搅拌2小时，反应体系在搅拌下倒入碎冰中，过滤析出的固体，固体溶于EtOAc(200mL)，用水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色固体化合物101-A1(6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸)(15.3g，收率：85％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.01(s，1H)，7.18(s，1H)，2.63(s，3H).
将化合物101-A1(6-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸)(13.6g，68mmol)溶于150mL水中，加入NaOH(8.2g，205mmol)，升温至80℃搅拌3小时，在三个小时内分批加入KMnO 4(86g，547mmol)，加毕，继续搅拌30分钟。抽滤，固体用热水(80mL*3)洗涤。水相用冰水冷却，用2N HCl调节pH＝1，EtOAc萃取(200mL*5)，合并有机相，依次用水(300mL*2)，和饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得白色固体101-A(3-氟-6-硝基邻苯二甲酸)(4.5g，收率：29％)。 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.28-8.24(m，1H)，7.8(t，J＝9.0Hz，1H).
实施例2.化合物102的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000020
将化合物102-A((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸)(CAS号608141-43-1)(300mg，0.67mmol)溶于AcOH(15mL)中，加入101-E(N-(7-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(157mg，0.7mmol)，120℃下反应过夜。反应液旋干，prep-HPLC纯化，冻干得到黄色固体化合物102((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(197mg，收率：61％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.73(s，1H)，8.41-8.44(m，1H)，7.65(t，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93-7.01(m，2H)，5.76(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.31(dd，J＝14.4，10.4Hz，1H)，4.16(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.02(s，3H)，2.17(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：496([M+18] +).
实施例3.化合物103的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000021
步骤1.化合物103-B的合成
在0℃下向化合物103-A(3-乙氧基-4-羟基苯甲醛，CAS号121-32-4)(10.1g，60.77mmol)，CD 3OD(2.4g，66.9mmol)和Ph 3P(19.12g，73mmol)的THF(四氢呋喃，250mL) 溶液中缓慢加入DIAD(14.75g，73mmol)，在30℃搅拌2小时。旋干去除溶剂，残余物经柱层析(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化得到产物103-B(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯甲醛)(11g，99％)无色油状物。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ9.85(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，1.50(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤2.化合物103-C的合成
二甲基砜(14.1g，150.3mmol)，KOH(5.05g，90.1mmol)的DMF(二甲基甲酰胺，150mL)溶液在30℃搅拌15分钟，将化合物103-B(11g，60.1mmol)缓慢加入到反应液，在60℃下搅拌3小时。用NH 4Cl(300mL)淬灭，EtOAc(200mL*2)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(200mL*2)，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得到粗产品经柱层析(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化得到黄色固体产物103-C(2-乙氧基-1-d 3-甲氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙烯基)苯)(6.5g，42％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.55(d，J＝15.3Hz，1H)，7.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88-7.02(m，1H)，6.76(d，J＝15.3Hz，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，2.99(s，3H)，1.50(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤3.化合物103-D的合成
H 3BO 3(0.775g，12.5mmol)的H 2O(25mL)溶液在60℃搅拌30min，加入化合物103-C(6.5g，25mmol)和NH 4OH(250mL)上述混合物在80℃闷罐搅拌3天。DCM(150mL*3)萃取，有机相用2N HCl(150mL*2)洗涤，水相用NaOH调节pH至10，用DCM(150mL*2)萃取，合并有机液，干燥，过滤，浓缩得到产品103-D(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(3.5g，51％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ6.83-6.93(m，3H)，4.60(dd，J＝9.3，3.3Hz，1H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，3.20-3.37(m，2H)，2.91(s，3H)，1.83(s，2H)，1.47(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤4.化合物103-E的合成
化合物103-D(3.5g，12.68mmol)经手性拆分得到产品103-E((S)-1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(0.9g，ee：95.2％)。
拆分方法：
柱：chiralpak IA，5μm，4.6*250mm.
流动相：Hex∶IPA∶DEA＝70∶30∶0.2
流速(F)：1.0mL/min
波长(W)：230nm
温度(T)：环境温度
步骤5.化合物103的合成
将化合物101-E(161mg，0.72mmol)及103-E(200mg，0.72mmol)溶于HOAc(5mL)中，在110℃反应过夜。减压浓缩至干，剩余物经Prep-HPLC纯化得到化合物103((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(160mg，46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.74(s，1H)，8.42(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，7.65(t，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，5.76(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.31(dd，J＝14.4，10.8Hz，1H)，4.16(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.18(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M+18)] +＝499.0.
实施例4.化合物104、105、106的合成
参照前述实施例3中化合物103的合成方法使用相应的底物即可合成得到化合物104、105、106。
Figure PCTCN2018077324-appb-000022
(R)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.76(s，1H)，8.42(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，7.66(t，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93-7.01(m，2H)，5.76(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，4.15-4.34(m，2H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.18(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M+18)] +＝499.0.
Figure PCTCN2018077324-appb-000023
(S)-N-(2-(1-(3，4-d 6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3，4-d 6-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.76(s，1H)，8.40-8.43(m，1H)，7.66(t，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93-7.01(m，2H)，5.77(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，4.28-4.35(m，1H)，4.15-4.19(m，1H)，3.03(s，3H)，2.18(s，3H).LCMS：[(M+18)] +＝488.0.
Figure PCTCN2018077324-appb-000024
(R)-N-(2-(1-(3，4-d 6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(3，4-d 6-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.42(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，7.66(t，J＝9.2Hz，1H)，7.06(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，5.75-5.79(m，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，3.03(s，3H)，2.17(s，3H).LCMS：[(M+18)] +＝488.0.
化合物108和109可以参照前述实施例3中化合物103的合成方法制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000025
N-(2-(1-(3，4-d 6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3，4-d 6-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000026
N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例5.化合物107的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000027
参照前述实施例3中化合物103的合成方法，用下述中间体107-H代替103-B进行反应即可合成得到化合物107((S)-N-(2-(1-(3-d 5-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-d 5-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.76(s，1H)，8.42(dd，J＝9.2，3.8Hz，1H)，7.66(t，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，5.76(dd，J＝10.3，4.4Hz，1H)，4.34-4.14(m，2H)，3.02(s，3H)，2.18(s，3H).LCMS：[(M+18)] +＝504.0.
中间体107-H的合成：
Figure PCTCN2018077324-appb-000028
步骤1.化合物107-B的合成
向化合物107-A(CAS号99-50-3)(50g，0.325mol)的MeOH(300mL)溶液中缓慢加入浓H 2SO 4(50mL)，加热回流过夜。旋干，去除溶剂，残余物溶于水(500mL)，EA(300mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(300mL*2)，干燥，浓缩得到产物107-B(54.5g，100％)为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.77(s，1H)，9.34(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，3.76(s，3H).
步骤2.107-C的合成
向化合物107-B(54.5g，0.32mol)的MeCN(1.2L)溶液中加入K 2CO 3(63g，0.455mol)，混合物在30℃搅拌0.5小时。BnBr(78g，0.455mol)的MeCN(0.3L)溶液缓慢加入到上述混合物中，在30℃搅拌过夜。过滤固体，滤液去除溶剂，残余物溶于EA(乙酸乙酯，50mL)和PE(石油醚，100mL)，在30℃搅拌0.25小时，过滤，固体用EA(50mL)和PE(100mL)打浆过夜，过滤得到产物107-C(28.8g，35％)为白色固体。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.63-7.59(m，2H)，7.42-7.38(m，5H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.18(s，2H)，3.89(s，3H).
步骤3.化合物107-D的合成
在0℃下向化合物107-C(18g，69.8mmol)，CD 3CD 2OD(4.4g，83.8mmol)和Ph 3P(23.8g，90.7mmol)的THF(300mL)溶液中缓慢加入DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯，18.34g，90.7mmol)，30℃搅拌过夜。旋干，去除溶剂，残余物经柱层析(PE∶EA＝50∶1)纯化得到产物107-D(16.7g，82％)为白色固体。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.62-7.59(m，2H)，7.46-7.30(m，5H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.89(s，3H).
步骤4.化合物107-E的合成
向化合物107-D(16.7g，57.3mmol)的MeOH(300mL)溶液中加入Pd/C(1.67g，10％)，反应液在氢气氛下(50Psi)和30℃下搅拌过夜。过滤，滤液去除溶剂得到产物107-E(11.52g，100％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ7.62(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.11(s，1H)，3.88(s，3H).
步骤5.化合物107-F的合成
在0℃下向化合物107-E(11.52g，57.3mmol)，CD 3OD(2.5g，69.6mmol)和Ph 3P(19.8g，75.4mmol)的THF(300mL)溶液中缓慢加入DIAD(15.3g，75.4mmol)，30℃搅拌过夜。旋干，去除溶剂，残余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到产物107-F(12.5g，100％) 为白色固体。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.67(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H).
步骤6.化合物107-G的合成
在0℃下向化合物107-F(12.5g，57.3mmol)的THF(200mL)溶液中缓慢加入LAH(3.3g，86mmol)，30℃搅拌2小时。水(4mL)缓慢加入到反应液中淬灭反应，NaOH(8mL，20％)缓慢加入到上述混合液中，搅拌0.5小时，过滤，滤液旋干，残余物经柱层析(PE∶EA＝2∶1)纯化得到产物107-G(10.6g，97％)为无色液体。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ6.91-6.81(m，3H)，4.59(s，2H).
步骤7.化合物107-H的合成
向化合物107-G(10.6g，55.7mmol)的EA(200mL)溶液中加入MnO 2(48.5g，557mmol)，25℃搅拌过夜。反应液过滤，滤液旋干，残余物用PE∶EA＝5∶1，18mL在0℃打浆0.25小时纯化得到产物107-H(7.08g，67％)为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ9.83(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H).
化合物110可以参照107的合成方法制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000029
N-(2-(1-(3-d 5-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-d 5-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)。
实施例6.化合物201的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000030
化合物201-A(5-氟-3-硝基-邻苯二甲酸)的合成方法参考实施例10中化合物301-E的 合成方法，用相应起始物2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯代替301-A即可；2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸甲酯参照起始原料301-A的合成方法，用5-氟-2-甲基苯甲酸(CAS号33184-16-6)代替301-A1(4-氟-2-甲基苯甲酸)制备。
步骤1.化合物201-B的合成
将化合物201-A(900mg)溶于MeOH(15mL)，氮气氛围下加入10％Pd/C(180mg，50％wet.)，H 2加压(50psi)反应过夜。抽滤，减压浓缩滤液得黄色固体201-B(3-氨基-5-氟-邻苯二甲酸)(774mg)。 1H NMR(DMSO-d 6，400MHz)：δ6.58-6.62(m，1H)，6.41-6.44(m，1H).
步骤2.化合物201-C的合成
化合物201-B(100mg，0.5mmol)溶解于Ac 2O(4mL)中，反应液25℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩旋干得到黄色固体化合物201-C(N-(6-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(70mg，收率63％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.87-9.92(m，1H)，8.27-8.35(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，2.24(s，3H).
步骤3.化合物201的合成
将化合物201-C(70mg，0.3mmol)，化合物(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(CAS号253168-94-4)(86mg，0.3mmol)溶于AcOH(6mL)中，70℃下反应过夜。反应液旋干，用制备色谱纯化(碳酸氢铵/乙腈体系)，冻干得到白色固体化合物201(N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(42mg，收率30％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.24(dd，J＝12.0，1.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝6.9，1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝0.9Hz，1H)，6.90-6.98(m，2H)，5.73-5.77(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.96-4.03(m，2H)，3.72(s，3H)，3.00(s，3H)，2.20(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H).MS：477([M-1] +).
实施例7.化合物202的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000031
步骤1.化合物102-B的合成
将化合物102-A((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酸)(800mg，1.79mmol)加入H 2O(30mL)，饱和Na 2CO 3水溶液调pH＝10，EtOAc(30mL*2)萃取，分相，干燥，过滤，浓缩得到化合物102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(460mg，收率94％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.02(s，1H)，6.89(s，2H)，4.27(dd，J＝9.3，3.6Hz，1H)，3.99-4.06(m，2H)，3.73(s，3H)，3.20-3.45(m，2H)，2.95(s，3H)，2.16(s，2H)，1.27-1.35(m，3H).
步骤2.化合物202-C的合成
向102-B的DMF(15mL)溶液中，加入201-A(3-硝基-5-氟邻苯二甲酸)(386mg，1.68mmol)，HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，1.4g，3.7mmol)和DIEA(N，N-二异丙基乙胺，760mg，5.88mmol)，在25℃搅拌过夜。向反应液中加入10mL H 2O搅拌15min，用EtOAc(100mL)萃取，EtOAc溶液经饱和食盐水(20mL*2)洗涤，干燥，过滤，浓缩得粗品，经硅胶柱纯化PE∶EtOAc(3∶1～1∶1)得到黄色固体化合物202-C((S)-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-4-硝基异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-4-nitroisoindoline-1，3-dione))(330mg，收率42％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.36(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝10.8，2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.18-4.31(m，2H)，3.99-4.06(m，2H)，3.74(s，3H)，2.98(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤3.化合物202-D的合成
将化合物202-C(330mg，0.704mmol)加入EtOAc(20mL)，加入Pd/C(10％，50％H 2O，40mg)后，25℃下加氢(50psi)反应4小时，过滤浓缩得到黄色固体202-D((S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoroisoindoline-1，3-dione))(289mg，收率94％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.06(s，1H)，6.93(d，J＝0.4Hz，2H)，6.80(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，6.70-6.73(m，3H)，5.71(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，4.33(dd，J＝14.4，10.4Hz，1H)，3.99-4.10(m，3H)，3.73(s，3H)，3.00(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤4.化合物202的合成
将202-D(289mg，0.66mmol)加入到吡啶(30mL)中，加入5mL AC 2O，加热至70℃反应过夜，浓缩，添加CH 3CN(10mL*2)继续浓缩(重复一次)，过硅胶柱纯化(PE∶EtOAc＝1∶1)，得200mg粗品，再经prep-HPLC纯化得到黄色固体化合物202((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(84mg，收率：26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.26(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93-7.00(m，2H)，5.77(dd，J＝10.4，4.0Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.4，10.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.01(s，3H)，2.22(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：496.0([M+18] +).
实施例8.化合物203的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000032
步骤1.化合物203-C的合成
将103-E((S)-1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(680mg，2.46mmol)加入DMF(30mL)中，25℃下加入201-A(3-硝基-5-氟邻苯二甲酸)(564mg，2.46mmol)，HATU(2.06g，5.41mmol)和DIEA(1.1g，9.61mmol)，25℃搅拌过夜。向反应液中加入15mL H 2O搅拌15min，EtOAc(150mL)萃取，分离有机相，饱和食盐水(50mL*3)洗涤，干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱纯化PE∶EtOAc(3∶1～1∶1)得到黄色固体203-C((S)-2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-4-硝基异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-4-nitroisoindoline-1，3-dione))(605mg，收率52％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ8.34-8.38(m，1H)，8.19-8.22(m，1H)，7.09(s，1H)，6.92-7.02(m，2H)，5.76-5.79(m，1H)，4.21-4.27(m，2H)，3.98-4.04(m，2H)，2.98(s，3H)，1.29-1.34(m，3H).
步骤2.化合物203-D的合成
将203-C(605mg，1.29mmol)加入EtOAc(20mL)中，加入Pd/C(10％，50％H 2O，60mg)，25℃下50Psi加氢反应4小时，过滤浓缩得到203-D((S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoroisoindoline-1，3-dione))(518mg，收率91％)黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.06(s，1H)，6.78-6.93(m，2H)，6.70-6.74(m，4H)，5.71(dd，J＝10.48，4.4Hz，1H)，4.30-4.33(m 1H)，3.98-4.10(m，3H)，3.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤3.化合物203的合成
将203-D(247mg，0.56mmol)加入到HOAc(6mL)中，加入3mLAc 2O，加热至85℃反应5h，浓缩，prep-HPLC纯化得到产品，添加5mL正己烷搅拌2小时，过滤得黄色固体化合物203((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(123mg，收率：46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.26(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝1.6Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)，5.77(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.4，10.4Hz，1H)，4.15(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.02 (s，3H)，2.22(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：499.0([M+18] +).
实施例9.化合物204、205、206、207的合成
参照前述实施例8中化合物203的合成方法，用相应底物代替103-E就可以合成得到化合物204、205、206、207。
Figure PCTCN2018077324-appb-000033
(R)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.79(s，1H)，8.26(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)，5.77(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.14-4.35(m，2H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.22(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：499.0([M+18] +)
Figure PCTCN2018077324-appb-000034
(S)-N-(2-(1-(3，4-d 6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3，4-d 6-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.80(s，1H)，8.26(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92-7.01(m，2H)，5.78(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，4.33(dd，J＝14.8，10.8Hz，1H)，4.16((dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，3.02(s，3H)，2.22(s，3H).LCMS：488.0([M+18] +)
Figure PCTCN2018077324-appb-000035
(R)-N-(2-(1-(3，4-d 6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(3，4-d 6-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.79(s，1H)，8.26(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0，1H)，6.92-7.00(m，2H)，5.78(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，4.30-4.36(m，1H)，4.14-4.19(m，1H)，3.02(s，3H)，2.22(s，3H).LCMS：488.0([M+18] +)
Figure PCTCN2018077324-appb-000036
(S)-N-(2-(1-(3-d 5-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-d 5-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.79(s，1H)，8.26(dd，J＝12.0，2.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92-6.99(m，2H)，5.77(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.14-4.35(m，2H)，3.02(s，3H)，2.22(s，3H).LCMS：504.0([M+18] +)
化合物208、209、210可以参照前述实施例8中化合物203的合成方法，用相应底物代替103-E来制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000037
N-(2-(1-(3-d 5-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-d 5-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000038
N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000039
N-(2-(1-(3，4-d 6-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3，4-d 6-dimethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例10.化合物301的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000040
步骤1.化合物301-C的合成
将化合物301-A(2-甲基-3-硝基-4-氟苯甲酸甲酯)(3.0g，14.1mmol)，NaOH(1.6g，42.3mmol)溶于H 2O/MeOH(30mL/30mL)中，25℃下反应过夜。反应液调pH＝5，用EtOAc(100mLx3)萃取，饱和食盐水(100mLx2)洗涤，干燥，过滤，浓缩得到白色固体化合物301-C(2-甲基-3-硝基-4-氟苯甲酸)(2.8g，收率100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ8.06-8.11(m，1H)，8.18(t，J＝9.0Hz，1H)，2.47(s，3H).
步骤2.化合物301-E的合成
将301-C(2.8g，14.1mmol)，NaOH(1.6g，42mmol)溶于H 2O(30mL)中，85℃下分批加入KMnO 4(17.7g，112mmol)，持续3个小时，加料结束继续反应3h。反应液过滤，滤饼用水(50mLx3)洗涤3次，滤液调节pH＝1，用EtOAc(100mLx3)萃取，饱和食盐水(100mLx2)洗涤，干燥，过滤，浓缩得到白色固体301-E(3-硝基-4-氟邻苯二甲酸)(900mg，收率28％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ8.12-8.17(m，1H)，7.75-7.81(m，1H).
步骤3.化合物301-G的合成
将301-E(900mg，3.9mmol)溶于MeOH(30mL)，加入Pd/C(180mg，10％，50％water)，反应液在氢气氛围下25℃搅拌过夜。反应完成后，反应液加硅藻土过滤除去固体，滤浓缩后得黄色固体301-G(3-氨基-4-氟邻苯二甲酸)(700mg，粗品)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.13-7.20(m，1H)，6.76-6.80(m，1H).
步骤4.化合物301-H的合成
将301-G(300mg，1.5mmol)、(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(356mg，1.5mmol)、AcOH(660mg，15mmol)、Et 3N(758mg，7.5mmol)溶于MeCN(20ml)，反应液在N 2氛围下80℃搅拌过夜。反应完成后，将溶剂除去，柱层析纯化(PE/EtOAc＝2/1)得到黄色固体301-H(4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-5-fluoroisoindoline-1，3-dione))(150mg，收率：23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.37-7.44(m，1H)，7.07(s，1H)，6.99-7.03(m，1H)，6.94(s，2H)，6.55(d，J＝5.7Hz，1H)，5.70-5.75(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.12-4.13(m，1H)，3.97-4.08(m，2H)，3.74(s，3H)，3.01(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤5.化合物301的合成
将301-H(100mg，0.23mmol)溶解于Ac 2O(6mL)中，然后反应液70℃下搅拌过夜。 反应液旋干，用制备色谱纯化(碳酸氢铵/乙腈体系)，冻干得到白色固体化合物301(N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-5-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(37mg，收率34％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ10.16(s，1H)，7.69-7.82(m，1H)，7.07(s，1H)，6.91-6.94(m，2H)，5.72-5.77(m，1H)，4.31-4.36(m，1H)，4.10-4.16(m，1H)，3.97-4.05(m，2H)，3.73(s，3H)，2.99(s，3H)，2.09(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).MS：477([M-1] +).
起始原料301-A的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000041
将301-A1(4-氟-2-甲基苯甲酸，CAS号321-21-1)(100g，649mmol)滴加到660mL的发烟硝酸中，滴加过程中控制温度不超过10℃。反应混合液搅拌1-2小时。反应体系倒入冰水中(2.4L)并搅拌30分钟，抽滤，固体用冰水洗涤，固体溶于1.5L的EtOAc，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去无水硫酸钠，EtOAc洗涤，浓缩至干后得粗品301-A2，无需纯化直接用于下一步。
301-A2(110g，502mmol)溶于1.5L甲醇中，滴入20mL浓硫酸，加热回流过夜。冷却至室温，浓缩至约100mL，加入500mL的冰水，EtOAc萃取(500mL*3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去无水硫酸钠，EtOAc洗涤，浓缩至干后的粗品用10∶1的石油醚/乙酸乙酯(10∶1，400mL)重结晶除去大部分的副产物，剩余物硅胶柱层析(PE/EtOAc：100∶1)得产品301-A(2-甲基-3-硝基-4-氟苯甲酸甲酯)20g，两步收率19％。
1H NMR(DMSO-d 6，300MHz)：8.08(dd，J＝5.7，9.0Hz，1H)，7.58(t，J＝9.0Hz，1H)，，3.85(s，3H)，δ2.45(s，3H)
实施例11.化合物302的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000042
步骤1.化合物302-C的合成
将102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(954mg，3.49mmol)和DMF(60mL)加入反应瓶中，5℃下加入301-E(3-硝基-4-氟邻苯二甲酸)(800mg，3.49mmol)，HATU(CAS号148893-10-1)(2.08g，5.478mmol)和DIEA(CAS号7087-68-5)(1.58g，12.2mmol)，25℃搅拌过夜。向反应液中加入10mL H 2O搅拌15分钟，EtOAc(100mL)萃取，分离有机相，EtOAc溶液用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱纯化PE∶EtOAc(2∶1～1∶1)得到302-C((S)-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-氟-4-硝基异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-5-fluoro-4-nitroisoindoline-1，3-dione))(396mg，收率25％)黄色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.24(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，8.09(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，4.22-4.26(m，2H)，4.00-4.06(m，2H)，3.74(s，3H)，2.99(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2.化合物302-D的合成
将302-C(396mg，0.85mmol)加入EtOAc(15mL)，加入Pd/C(50mg，10％，50％H 2O)，在25℃下加氢(50Psi)反应4小时，过滤浓缩得到302-D((S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-5-fluoroisoindoline-1，3-dione))(327mg，收率：88％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ7.37-7.43(m，1H)，6.93-7.06(m，4H)，6.52(s，2H)，5.70-5.73(m，1H)，4.29-4.37(m，1H)，3.99-4.04(m，3H)，3.73(s，3H)，3.00(s，3H)，1.29-1.34(m，3H).
步骤3.化合物302的合成
将302-D(132mg，0.302mmol)加入到HOAc(4mL)中，加入2mL AC 2O，加热至85℃反应5小时，浓缩，加入EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO 3(15mL)洗涤，Na 2SO 4干燥，浓缩得粗品，prep-HPLC纯化得到化合物302((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲 基磺酰基)乙基)-5-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-5-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(31mg，收率：21％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.13(s，1H)，7.79(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.4，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92-6.95(m，2H)，5.75(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.11-4.32(m，2H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.99(s，3H)，2.09(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：476.9([M-1] -).
实施例12.化合物401的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000043
步骤1.化合物401-A的合成
LDA(二异丙基氨基锂)溶液的制备：
氮气保护下，二异丙胺(35mL，0.25moL)溶于100mL的THF，冷却至-30℃，滴入n-BuLi(2.5N，96mL，0.24mol)，滴加过程中温度保持在-30℃以下。反应液在-30℃下搅拌15分钟，然后缓慢升温至0℃反应30分钟，备用。
氮气保护下，2-氟吡啶(CAS号372-48-5)(19.42g，0.2mol)溶于100mL干燥的THF中，冷却至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反应1小时。碘(61g，0.24mol)溶于50mL干燥的THF，滴入上述反应体系，-75℃反应1小时。用饱和氯化铵淬灭后在25℃搅拌30分钟。蒸去THF，EtOAc萃取(500mL*2)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩至干得粗品401-A(2-氟-4-碘吡啶)(30g，收率67％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ8.37-8.43(m，1H)，8.21-8.22(m，1H)，7.13-7.18(m，1H).
步骤2.化合物401-B的合成
LDA溶液的制备：
氮气保护下，二异丙胺(17mL，96.9mmoL)溶于300mL的THF，冷却至-30℃，滴入n-BuLi(46.5mL，116mmol)，滴加过程中温度保持在-30℃以下。反应液在-30℃下搅拌15分钟，然后缓慢升温至0℃反应30分钟，备用。
401-A(21.6g，96.9mmol)溶于100mL的干燥的THF中，冷却至-70℃以下，滴入上述的LDA溶液，-70℃反应1小时。甲酸乙酯(10mL，121mol)滴入上述反应体系，1小时内缓慢升温至-50℃。饱和氯化铵淬灭，25℃搅拌30分钟。蒸去THF，反应液用EtOAc萃取(300mL*2)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩至干，柱层析(PE/EtOAc：50∶1 to 10∶1)纯化后得产品401-B(2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛)(13.0g，收率53％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ10.15(s，1H)，7.97(d，J＝5.1Hz，1H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H).
步骤3.化合物401-C的合成
401-B(13.3g，53mmol)溶于466mL t-BuOH和133mL的水中，冰水冷却。加入异戊烯(13.3g，53mmol)，Na 2HPO 4(70g，583mmol)，随即分批加入NaClO 2(24g，265mmol)，反应液在25℃搅拌1.5小时。800mL DCM稀释后，用6N盐酸调节至PH＝2，分离有机相，水相用DCM/MeOH(20∶1，1000mL*2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，在DCM/PE(1∶1)溶液中结晶得产品401-C(2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸)(11.5g，收率：81％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ14.26(br s，1H)，8.02(d，J＝4.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝3.9，0.6Hz，1H).
步骤4.化合物401-D的合成
401-C(10.3g，38.6mmol)溶于40mL MeOH和40mL Et 2O中，冰水冷却，滴入TMSCH 2N 2(29mL，57.9mmol)，25℃搅拌过夜，冰水淬灭，蒸干溶剂，加入饱和NaHCO 3溶液搅拌30分钟。EtOAc萃取(100mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得产品401-D(2-氟-4-碘-3-吡啶甲酸甲酯)(9.6g，收率88％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ8.06(d，J＝5.4Hz，1H)，7.97(d，J＝5.1Hz，1H)，3.93(s，3H).
步骤5.化合物401-E的合成
401-D(9.6g，34.1mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(7.41g，44.3mmol)溶于50mL的DMSO中，加入K 2CO 3(11.8g，68.2mmol)，25℃搅拌5小时。500mL EtOAc稀释后，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，柱层析(PE/EtOAc：50∶1 to 10∶1)得到产品401-E(2-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)-4-碘-3-吡啶甲酸甲酯)(10.66g，收率73％).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00-7.03(m，2H)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H).
步骤6.化合物401-F的合成
401-E(10.66g，24.9mmol)溶于80mL的DCM中，冰水冷却，滴入30mL的TFA。25℃搅拌3小时，浓缩至干，用饱和NaHCO 3调碱。固体过滤，用冰水洗涤，干燥后得产品401-F(2-氨基-4-碘-3-吡啶甲酸甲酯)(5.54g，收率80％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07(d，J＝5.4Hz，1H)，6.43(s，2H)，3.83(s，3H).
步骤7.化合物401-G的合成
401-F(5.54g，0.02mmol)溶于100mL的HOAc和50mL的Ac 2O中。80℃反应过夜，浓缩至干，柱层析(PE/EtOAc：1∶1 to 1∶2)纯化得产品401-G(2-乙酰氨基-4-碘-3-吡啶甲酸甲酯)(2.7g，42％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ10.56(s，1H)，8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.82(d，J＝5.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.01(s，3H).
步骤8.化合物401-H的合成
401-G(3.2g，10mmol)溶于50mL的MeOH中，加入二异丙胺(3.3mL，20mmol)和PdCl 2(PPh 3) 2(702mg，1mmol)。在50Mpa一氧化碳氛围下100℃反应过夜。浓缩至干，柱层析(PE/EtOAc：5∶1～2∶1)纯化得产品401-H(2-氨基-3，4-吡啶二甲酸甲酯)(1.8g，收率86％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ8.24(d，J＝4.8Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.67(d，J＝4.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H).
步骤9.化合物401-I的合成
401-H(400mg，1.9mmol)溶于20mL的20％的氢氧化钾和20mL的THF中，25℃搅拌过夜。TMBE萃取，水相用2N盐酸调节至pH＝2.固体过滤，冰水洗涤干燥，得产品401-I(2-氨基-3，4-吡啶二甲酸)(285mg，收率82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ8.15(d，J＝4.8Hz，1H)，6.59(d，J＝4.8Hz，1H)，
步骤10.化合物401的合成
401-I(500mg，2.75mmol)溶于20mL的Ac 2O中，加热回流3小时。冷却至室温，浓缩至干，剩余物溶于20mL的HOAc中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺(750mg，2.75mmol)，加热回流过夜。冷却至25℃，加入20mL的Ac 2O，85℃继续搅拌5小时。冷却至25℃，浓缩至干，prep-HPLC纯化得产品401(N-(2-(1-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-pyrrolo[3，4-c]pyridin-4-yl)acetamide))(735mg，.收率58％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ10.51(s，1H)，8.88(d，J＝4.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.09(s，1H)，6.92-7.00(m，2H)，5.73-5.78(m，1H)，4.25-4.33(m，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.98-4.06(m，2H)，3.73(s，3H)，2.97(s，3H)，2.17(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[(M+1)] +＝461.9.
实施例13.化合物601的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000044
步骤1.化合物601-B的合成
将化合物601-A(3-羟基吡啶-2-甲酸，CAS号874-24-8)(60g，430mmol)溶于MeOH(600mL)中，缓慢加入浓H 2SO 4(60mL)，反应液加热至80℃过夜。调节pH至7，反应液过滤，滤饼用EtOAc(500mL)洗涤，滤液浓缩得到白色固体化合物601-B(3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯)(40g，收率61％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ10.60(s，1H)，8.27(d，J＝3.7Hz，1H)，7.35-7.44(m，2H)，4.05(s，3H).
步骤2.化合物601-C的合成
化合物601-B(30g，196mmol)溶于H 2O(1500ml)，缓慢加入Br 2(94g，590mmol)，反应液在30℃下搅拌过夜。反应完成后，反应液用DCM(500mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(500mL)，干燥，滤浓缩后得白色固体601-C(3-羟基-4，6-二溴吡啶-2-甲酸甲酯)(49g，收率81％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ11.35(s，1H)，7.87(s，1H)，4.07(s，3H).
步骤3.化合物601-D的合成
将化合物601-C(49g，157mmol)，苄溴(80.5g，472mmol)和K 2CO 3(98g，710mmol)于CH 3CN(1L)中，加热回流过夜。反应液冷却至25℃。过滤出固体。滤液浓缩后用PE∶EtOAc＝10∶1(100mL)在30℃打浆1小时得黄色固体601-D(3-苄氧基-4，6-二溴吡啶-2-甲酸甲酯)(43g，收率68％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)：δ7.89(s，1H)，7.39-7.54(m，5H)，5.15(s，2H)，3.94(s，3H).
步骤4.化合物601-E的合成
向化合物601-D(43g，107mmol)，HCOONa(8.7g，128mmol)的DMF(1L)溶液中加入Pd(PPh 3) 4(6.2g，5.35mmol)，80℃搅拌过夜。加入水(5L)，EtOAc(1L*2)萃取，合并的EtOAC溶液用饱和食盐水洗涤(1L*2)，干燥，浓缩得粗产物，经柱层析(PE∶EtOAc＝10∶1)纯化得到黄色固体产物601-E(3-苄氧基-4-溴吡啶-2-甲酸甲酯)(14.8g，收率43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.27(dd，J＝4.8，0.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝4.8，0.6Hz，1H)，7.55(d，J＝6.9Hz，2H)，7.37-7.45(m，3H)，5.17(s，2H)，3.95(s，3H).
步骤5.化合物601-F的合成
在氮气氛围下向601-E(14.7g，45.63mmol)，2，4-二甲氧基苄胺(9.92g，59.32mmol)，xantphos(1.58g，2.74mmol)，Cs 2CO 3(22.3g，68.5mmol)的甲苯(350mL)溶液加入Pd 2(dba) 3(0.84g，0.913mmol)，在100℃下搅拌2天。反应液浓缩得到粗产品经柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得到橙色油状物产物601-F(3-(苄氧基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶-2-甲酸乙酯)(8.4g，58％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.12(d，J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.44(m，5H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝5.1Hz，1H)，6.40-6.45(m，2H)，5.26-5.31(m，1H)，4.99(s，2H)，4.40-4.48(m，2H)，4.24(d，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤6.化合物601-G的合成
601-F(7.33g，17.4mmol)的DCM(二氯甲烷，60mL)和TFA(三氟乙酸，30mL)溶液在30℃搅拌4小时，加入水(50mL)，DCM(50mL*2)萃取，合并的DCM溶液经干燥，浓缩得到粗产品，经柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得到棕色油状产物601-G(3-苄氧基-4-氨基吡啶-2-甲酸乙酯)(4.0g，85％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.08(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36-7.48(m，5H)，6.71(d，J＝5.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.40-4.48(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤7.化合物601-H的合成
601-G(4.0g，15.5mmol)的Ac 2O(40mL)溶液在100℃搅拌过夜，反应液浓缩得到粗产品经柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得到黄色油状产物601-H(3-苄氧基-4-乙酰氨基吡啶-2-甲酸乙酯)(3.17g，69％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ.38-8.438(m，2H)，7.66(s，1H)，7.43(s，5H)，5.10(s，2H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，1.86(s，3H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤8.化合物601-I的合成
将化合物601-H(3.17g，10.01mmol)溶于MeOH(30mL)和EtOAc(30mL)中，加入Pd/C(10％，50％H 2O，0.32g)，混合物在30℃，H 2(50psi)氛围下反应过夜。过滤，滤液浓缩干，得到棕色固体产物601-I(3-羟基-4-乙酰氨基吡啶-2-甲酸乙酯)(1.67g，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.99(br s，1H)，9.78(s，1H)，8.27(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤9.化合物601-J的合成
将化合物601-I(1.53g，6.8mmol)溶于DMF(30mL)中，加入Et 3N(1.44g，14.28mmol)和N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺(3.83g，10.7mmol)，混合物在20℃下反应3小时。加入水(500mL)，EtOAc(200mL*2)萃取，合并的EtOAC溶液用饱和食盐水(200mL*2)洗涤，干燥，浓缩得到粗产品经柱层析(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化得到无色油状物产物601-J(4-乙酰氨基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡啶-2-甲酸乙酯)(2.0g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.56-8.61(m，2H)，7.87(s，1H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤10.化合物601-K的合成
将化合物601-J(1.85g，5.2mmol)，Pd(OAc) 2(233mg，1.04mmol)，DPPP(1，3-双(二苯基膦基)丙烷，429mg，1.04mmol)，Et 3N(1.16g，11.5mmol)的DMSO(1.84mL)和EtOH(50mL)混合物在70℃下反应过夜。过滤，滤液浓缩得到粗产品，经柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)纯化得到无色油状物产物601-K(4-乙酰氨基-2，3-吡啶二甲酸乙酯)(1.0g，69％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)：δ10.50(s，1H)，8.56-8.66(m，2H)，4.35-4.46(m，4H)，2.26(s，3H)，1.35-1.44(m，6H).
步骤11.化合物601-L的合成
将化合物601-K(1.0g，3.6mmol)的KOH(20％，50mL，aq)和THF(50mL)混合物在25℃下反应3小时。除去溶剂，残余物分散于MeOH(100mL)，50℃下搅拌1小时， 过滤，滤液浓缩得到白色固体产品601-L(4-氨基-2，3-吡啶二甲酸)(0.9g)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.52-9.26(m，2H)，8.11(d，J＝6.8Hz，1H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H).
步骤12.化合物601-M的合成
将化合物601-L(0.9g)的Ac 2O(30mL)溶液加热至80℃反应过夜。除去溶剂得到粗产品601-M(N-(5，7-二氧代-5，7-二氢呋喃[3，4-b]吡啶-4-基)乙酰胺)(0.6g)为棕色油状物。
步骤13.化合物601的合成
将化合物601-M(0.6g)和(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(0.8g，2.9mmol)的AcOH(20mL)溶液加热至120℃反应3小时。除去溶剂得到粗产品，经prep-HPLC纯化得目标产品601(N-(6-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-4-基)乙酰胺(N-(6-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-5，7-dioxo-6，7-dihydro-5H-pyrrolo[3，4-b]pyridin-4-yl)acetamide))(71mg，4％，3步收率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.79(s，1H)，8.80(d，J＝5.6Hz，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.17-4.33(m，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.02(s，3H)，2.26(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS[(M+1)] +＝462.0.
实施例14 化合物701的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000045
步骤1.化合物701-B的合成
二甲基砜(3.79g，40.3mmol)溶于150mL的干燥THF中，氮气保护下冰水冷却至0℃，缓慢滴入n-BuLi(2.5M，16.1mL，40.3mmol)。滴毕，冰水搅拌2小时。701-A(6-乙 氧基-5-甲氧基-2-氰基吡啶)(2.87g，16.1mmol)溶于30mL的无水THF中，冰水冷却下滴入上述反应体系。滴毕，冰水搅拌下反应2小时。用冰水淬灭，蒸去THF，EtOAc萃取(500mL*3)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，在PE/EtOAc(2∶1)中结晶得产品701-B(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺)(3.5g，收率：80％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(s，2H)，5.55(s，1H)，4.40(q，J＝6.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.00(s，3H)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤2.化合物701-C的合成
701-B(4.2g，15.4mmol)溶于100mL的THF，冰水冷却，滴入50mL的2N盐酸，25℃搅拌过夜。蒸去THF，饱和碳酸氢钠调碱，EtOAc萃取(200mL*3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得产品701-C(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙酮)(4.0g，收率：95％). 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.15(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤3.化合物701-D的合成
701-C(4.0g，14.6mmol)溶于100mL甲醇中，冰水冷却，分批加入NaBH 4(1.11g，29.3mmol)。在25℃搅拌2小时后，用2N HCl(20mL)淬灭，搅拌30分钟。浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠至碱性，DCM/MeOH萃取(20∶1，400mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干得粗品701-D(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙醇)(4.0g，收率100％)，直接用于下一步。
步骤4.化合物701-E的合成
701-D(4.0g，14.53mmol)溶于100mL的DCM中，冰水冷却，加入Et 3N(4.0mL，29.0mmo)，随即滴入甲磺酰氯(1.7mL，21.8mmol)。25℃反应过夜，冰水淬灭，搅拌30分钟。DCM萃取(1.7mL，21.8mmol)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，在PE/EtOAc(1∶1)中结晶得产品701-E(2-乙氧基-3-甲氧基-6-(2-(甲磺酰基)乙烯基)吡啶)(1.8g，收率48％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ7.37(d，J＝6.3Hz，2H)，7.31(s，2H)，4.40(q，J＝6.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤5.化合物701-F的合成
将硼酸(70mg，0.81mmol)溶于5mL水中，加热至50℃搅拌15分钟，加入701-E(140mg，0.54mmol)继续搅拌30分钟。随即加入20mL氨水，封管反应3天。冷却至25℃，浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟。DCM/MeOH(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干得粗品701-F(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(110mg)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31-4.39(m，2H)，4.21-4.25(m，1H)，3.76(s，3H)，3.36-3.43(m，2H)，3.02(s，3H)，2.32(s，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤6.化合物701的合成
将701-F(110mg，0.4mmol)溶于20mL的HOAc中，加入(N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(CAS号6296-53-3)(82mg，0.4mmol)，加热回流过夜，冷却至25℃，浓缩至干，prep-HPLC纯化得产品701(N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(123mg，两步收率49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ9.71(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，4.30-4.34(m，1H)，4.15-4.22(m，.3H)，3.76(s，3H)，3.09(s，3H)，2.18(s，3H)，1.17(dd，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[(M+1)] +＝462.0.
起始原料701-A的合成：
Figure PCTCN2018077324-appb-000046
化合物701-A2的合成
将K 2CO 3(96.7g，0.7mol)，I 2(90.7g，0.357mol)加入到701-A1[2-溴-3-羟基吡啶，CAS号6602-32-0](60g，0.35mol)的H 2O(600mL)溶液中。反应混合物在15℃下搅拌反应过夜。反应液用3N HCl调节pH至5，过滤固体，水洗(200mL*3)，干燥，得到黄色固体701-A2[2-溴-3-羟基-6-碘吡啶](101g，产率：97％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ11.11(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H).
化合物701-A3的合成
701-A2[2-溴-3-羟基-6-碘吡啶](101g，0.337mol)溶于200mL的DMF中，加入K 2CO 3(70g，0.506mol)搅拌30分钟，加入CH 3I(57.4g，0.404mol)，100℃搅拌2小时。反应液倒入2L H 2O中，搅拌1小时，过滤，用水洗涤(500mL*2)，收集固体经PE∶EtOAc＝2∶1(300mL)在15℃打浆1小时得棕色固体701-A3[2-溴-3-甲氧基-6-碘吡啶](74g，产率：70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，3.87(s，3H).
化合物701-A4的合成
1.5L EtOH中加入27.6g钠，15℃下搅拌至固体溶解，加入701-A3[2-溴-3-甲氧基-6-碘吡啶](37.7g，0.12mol)，混合物加热至100℃搅拌过夜。除去溶剂，残余物溶于EtOAc(1L)，用水洗涤(1L*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得棕色固体701-A4[2-乙氧基-3-甲氧基-6-碘吡啶](31.6g，产率：94％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物701-A的合成
将701-A4[2-乙氧基-3-甲氧基-6-碘吡啶](31.6g，0.113mol)溶于300mLDMF中，加入CuCN(12.2g，0.136mol)，混合物加热至150℃反应2小时。反应液加入水(1L)，EtOAc(500mL*2)萃取，用饱和食盐水洗涤(500mL*3)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得黄色固体701-A[6-乙氧基-5-甲氧基-2-氰基吡啶](20g，产率：99％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例15 化合物801的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000047
步骤1.化合物801-B的合成
向化合物801-A(2，3-吡啶二醇，CAS号16867-04-2)(24g，216mmol)和NaOBu t(20.75g，216mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入碘乙烷(37g，237.6mmol)，在85℃搅拌过夜。旋干去除溶剂，残余物经柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化得到棕色固体产物801-B(3-乙氧基-2-吡啶醇)(12.2g，40％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ11.52(s，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，6.06(dd，J＝14.0，6.8Hz，1H)，3.91(q，J＝6.8Hz，2H)，1.30(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤2.化合物801-C的合成
化合物801-B(12.2g，87.7mmol)的POCl 3(160mL)溶液在80℃反应过夜。旋干除去溶剂，残余物溶于200mL水中，用NaHCO 3调节pH至8，用DCM(200mL*2)萃取，合并有机溶液经无水硫酸钠干燥有机相后，过滤浓缩得到粗产，经柱层析(PE∶EtOAc＝4∶1)纯化得到黄色油状产物801-C(2-氯-3-乙氧基吡啶)(12.1g，87％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.93(t，J＝3.0Hz，1H)，7.15-7.18(m，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤3.化合物801-D的合成
将金属Na小心的加入到MeOH(250mL)中30℃下搅拌至完全溶解，然后将801-C(9.0g，57.14mmol)加入上述混合液中并加热回流2天。旋干除去溶剂，残余物溶于DCM(300mL)，用水(200mL*2)洗涤，干燥浓缩得黄色油状产品801-D(2-甲氧基-3-乙氧基吡啶)(7.2g，收率：83％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.71(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，4.03-4.12(m，5H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤4.化合物801-E的合成
在10℃下将Br 2(9.0g，56.4mmol)的AcOH(20mL)溶液缓慢加入到801-D(7.2g， 47mmol)和NaOAc(4.6g，56.4mmol)的AcOH(120mL)溶液中，反应液在30℃下搅拌过夜。反应液倒入300g的冰中，用MTBE(甲基叔丁基醚，100mL*2)萃取，合并有机相后经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得到产品经柱层析(PE∶EtOAc＝20∶1)纯化得到黄色油状产物801-E(2-甲氧基-3-乙氧基-5-溴吡啶)(8.4g，77％)。 1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，4.05-4.11(m，2H)，3.98(s，3H)，1.44-1.51(m，3H).
步骤5.化合物801-F的合成
在-70℃下将n-BuLi(17.4mL，2.5M)缓慢加入到801-E(8.4g，36.2mmol)的THF(150mL)溶液中，反应液在-70℃下搅拌1.5小时。DMF(7mL，90.5mmol)加入到反应液中继续搅拌0.5小时，NH 4Cl(100mL)淬灭，EtOAc(100mL*2)萃取，合并的EtOAC溶液经饱和食盐水洗涤(100mL)，Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得到粗产品红色固体801-F(5-乙氧基-6-甲氧基-3-吡啶甲醛)(6.5g)。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ9.85(s，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.07-4.13(m，2H)，4.04(s，3H)，1.41-1.47(m，3H).
步骤6.化合物801-G的合成
将801-F(5.94g，32.8mmol)的DMF(100mL)溶液缓慢加入到二甲基砜(30.8g，328mmol)，KOH(1.84g，32.8mmol)的DMF(400mL)溶液中，反应液在30℃下搅拌3小时。用NH 4Cl(500mL)淬灭，EtOAc(500mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤(500mL*2)，经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得到粗产品，经柱层析(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化得到棕色固体产物801-G(3-乙氧基-2-甲氧基-5-(2-(甲磺酰基)乙烯基)吡啶)(0.71g，8.5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝15.3Hz，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，4.09-4.16(m，2H)，4.06(s，3H)，3.05(s，3H)，1.52(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤7.化合物801-H的合成
H 3BO 3(0.368g，5.95mmol)的H 2O(6mL)溶液在50℃搅拌15min，化合物801-G(1.1g，4.3mmol)加入上述溶液在50℃搅拌15min，NH 4OH(60mL)加入上述化合物在80℃闷罐搅拌3天。DCM(50mL*3)萃取，有机相用2N HCl(50mL*2)萃取，水相用NaOH调节pH至10，DCM(100mL*2)萃取，有机溶液经干燥，浓缩得到产品801-H(1-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(0.71g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.71(s，1H)，7.12(s，1H)，4.67(d，J＝9.6Hz，1H)，4.11(q， J＝6.9Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.09-3.40(m，2H)，2.99(s，3H)，1.88(s，2H)，1.49(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤8.化合物801的合成
将化合物(N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(112mg，0.55mmol)，801-H(150mg，0.55mmol)溶于HOAc(5mL)中，110℃反应过夜。减压浓缩至干，剩余物经Pre-HPLC纯化得到白色固体产物801(N-(2-(1-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(5-ethoxy-6-methoxypyridin-3-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(66mg，26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.70(s，1H)，8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.57(d，J＝6.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，5.83(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.32-4.38(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，4.05-4.10(m，2H)，3.85(s，3H)，3.04(s，3H)，2.19(s，3H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M+1)] +＝462.0.
实施例16.化合物901的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000048
步骤1.化合物901-B的合成
901-A(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-甲醛)(8.4g，46.36mmol)溶于150mL的MeOH中，依次加入盐酸羟胺(4.56g，55.63mmol)，NaOAc(4.56g，55.63mmol)。加热回流3小时，冷却至25℃，浓缩至干。加入30mL水，EtOAc萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得产品901-B(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶甲醛肟(4-ethoxy-5-methoxypicolinaldehyde oxime))(8.0g，收率88％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ11.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(s，1H)，7.30(s，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.88(s，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)
步骤2.化合物901-C的合成
901-B(8.0g，40.8mmol)溶于60mL的Ac 2O中，在170℃微波反应30分钟，冷却至25℃，浓缩至干。在PE/EtOAc(1∶1)中结晶得产品901-C(4-乙氧基-5-甲氧基-2-氰基吡啶)(3.6g，收率：40％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ8.33(s，1H)，7.70(s，1H)，4.18(q，J＝6.9Hz，2H)，3.93(s，1H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤3.化合物901-D的合成
二甲基砜(4.7g，50mmol)溶于200mL的干燥THF中，氮气保护下冰水冷却至0℃，缓慢滴入n-BuLi(20mL，50mmol)。滴毕，在冰水浴搅拌2小时。901-C(3.56g，20mmol)溶于50mL的无水THF中，冰水冷却下滴入上述反应体系。滴毕，冰水搅拌下反应2小时。用冰水淬灭，蒸去THF，EtOAc萃取(500mL*3)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得粗产品901-D(1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙烯胺)(5.5g)，直接用于下一步。
步骤4.化合物901-E的合成
901-D(5.0g，18.4mmol)溶于140mL的THF，冰水冷却，滴入60mL的2N盐酸，25℃搅拌过夜。蒸去THF，饱和碳酸氢钠调碱，EtOAc萃取(200mL*3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干得产品901-E(1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙酮)(6.5g)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ8.38(s，1H)，7.60(s，1H)，5.15(s，2H)，4.22(q，J＝6.8Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.17(s，3H)，1.37(t，J＝6.8Hz，3H).
步骤5.化合物901-F的合成
901-E(6.5g crude，23.8mmol)溶于100mL MeOH中，冰水冷却，分批加入NaBH 4(1.8g，47.6mmol)。25℃搅拌2小时。2N HCl(30mL)淬灭，搅拌30分钟。浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠至碱性，DCM/MeOH萃取(20∶1，400mL*2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干得粗品901-F(1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙醇)(5.5g，)，直接用于下一步。
步骤6.化合物901-G的合成
将901-F(5.5g，20mmol)溶于100mL的DCM中，冰水冷却，加入Et 3N(5.6mL，40mmol)，随即滴入甲磺酰氯(2.3mL，30mmol))。25℃反应过夜，冰水淬灭，搅拌30分钟。用DCM萃取(100mL*2)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，在PE/EtOAc中结晶(1∶1)得产品901-G(4-乙氧基-5-甲氧基-2-(2-(甲磺酰基)乙 烯基)吡啶)(4.0g，4步收率：34％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ8.26(s，1H)，7.39-7.59(m，3H)，4.12-4.18(m，2H)，3.90(s，3H)，3.12(s，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤7.化合物901-H的合成
硼酸(93mg，1.5mmol)溶于5mL水中，加热至50℃搅拌15分钟。加入901-G(515mg，2.0mmol)继续搅拌30分钟。随即加入30mL氨水，密封反应3天。冷却至25℃，浓缩至干，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟。DCM/MeOH(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩至干得粗品901-H(1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(470mg，收率：86％)，
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ8.07(s，1H)，7.17(s，1H)，4.29-4.32(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.37-3.46(m，2H)，3.05(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤8.化合物901的合成
901-H(220mg，0.8mmol)溶于20mL的HOAc中，加入(N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(164mg，0.8mmol)，加热回流过夜，冷却至25℃，浓缩至干，用prep-HPLC纯化得产品901(N-(2-(1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(4-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(100mg，收率：27％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ9.71(s，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.59(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，5.86(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，5.86(dd，J＝3.6，7.2Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.8，3.6Hz，1H)，4.16-4.19(m，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.09(s，3H)，2.19(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[(M+1)] +＝461.9.
起始原料901-A的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000049
化合物901-A2的合成
901-A1(5-羟基-2-羟甲基-4H-吡喃-4-酮，CAS号501-30-4)(60g，422mmol)溶于300mL的水和30克KOH中，降温至10℃，逐滴加入硫酸二甲酯(53.2g，422mmol)。混合 物10℃反应1小时。过滤，用丙酮(40mL)，干燥得产品901-A2[2-羟甲基-5-甲氧基-4H-吡喃-4-酮](17.5g，收率26.6％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(s，1H)，6.30(s，1H)，5.79(br s，1H)，4.30(s，2H)，3.65(s，3H).
化合物901-A3的合成
901-A2[2-羟甲基-5-甲氧基-4H-吡喃-4-酮](32g，205mmol)溶于160mL的氨水中，闷罐90℃反应3小时。浓缩，加入200mL MeOH，15克活性炭，加热回流0.5小时。用硅藻土过滤后浓缩得产品901-A3[2-羟甲基-5-甲氧基吡啶-4(1H)-酮](27.8g，收率87％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.38(s，1H)，6.22(s，1H)，4.36(s，2H)，3.67(s，3H).
化合物901-A4的合成
901-A3(2-羟甲基-5-甲氧基吡啶-4(1H)-酮)(27.8g，179mmol)溶于280mL的DMF中，加入Cs 2CO 3(64.2g，197mmol)，混合物加热至85℃，加入碘乙烷(29.3g，188mmol)。混合物在85℃反应2小时。过滤，滤液加入300mL水，DCM∶MeOH＝10∶1(300mL*4)萃取，干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化(EtOAc)得产品901-A4((4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇)(17.5g，收率53％)为黄色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.04(s，1H)，7.04(s，1H)，5.29(t，J＝6.0Hz，1H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物901-A的合成
901-A4((4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇)(10g，54.6mmol)溶于400mL的CHCl 3中，加入MnO 2(47g，546mmol)，混合物加热至65℃反应2小时。过滤，浓缩得产品901-A[4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-甲醛](9g，收率91％)为灰白色固体。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.82(s，1H)，8.40(s，1H)，7.45(s，1H)，4.23-4.16(m，2H)，3.97(s，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例17化合物702和703的合成
中间体701-F1和701-F2的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000050
化合物701-F(6.6g，24mmol)经手性拆分得到产品701-F1((R)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(2.5g，ee：98.42％)和701-F2((S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(1.7g，ee：98.29％)。
拆分方法：
柱：chiralpak IA 5μm 4.6*250mm
流动相：Hex∶EtOH∶DEA＝70∶30∶0.2
流速(F)：1.0mL/min
波长(W)：230nm
温度(T)：30℃
化合物702的合成
参考实施例14中化合物701的合成方法，用中间体701-F2代替底物701-F即可得到化合物702.
Figure PCTCN2018077324-appb-000051
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.73(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.15-4.35(m，4H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，2.18(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：462.2([M+1] +).
化合物703的合成
参考实施例14中化合物701的合成方法，用中间体701-F1代替底物701-F即可合 成得到化合物703.
Figure PCTCN2018077324-appb-000052
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.73(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.15-4.35(m，4H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，2.18(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：462.1([M+1] +).
实施例18 化合物704，705和706的合成
参考实施例14中化合物701的合成方法，分别用中间体701-F2((S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)或701-F1((R)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替底物701-F，并用中间体101-E(N-(7-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)代替底物N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，即可合成得到化合物705或706.
Figure PCTCN2018077324-appb-000053
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.45(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，7.69(t，J＝9.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78-5.81(m，1H)，4.12-4.36(m，4H)，3.77(s，3H)，3.10(s，3H)，2.16(s，3H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M+1)]+＝ 480.2
Figure PCTCN2018077324-appb-000054
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.78(s，1H)，8.44-8.46(m，1H)，7.69(t，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12-4.35(m，4H)，3.77(s，3H)，3.10(s，3H)，2.17(s，3H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M+1)]+＝480.0
化合物704可以参考实施例14中化合物701的合成方法，用中间体101-E代替底物N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000055
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例19.化合物707、708和709的合成
参考实施例14中化合物701的合成方法，分别用中间体701-F2((S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)或701-F1((R)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替底物701-F，并用中间体201-C(N-(6-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)代替底物N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，即可合成得到化合物708或709.
Figure PCTCN2018077324-appb-000056
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.81(s，1H)，8.29(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.13-4.36(m，4H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，2.21(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：479.9([M+1] +).
Figure PCTCN2018077324-appb-000057
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.80(s，1H)，8.29(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，4.16-4.32(m，4H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).LC-MS：480.2([M+1] +).
化合物707的合成可以参考实施例14中化合物701的方法，用中间体201-C(N-(6-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)代替底物N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000058
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例20 化合物712的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000059
将化合物N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺(117mg，0.568mmol)溶于AcOH(5mL)中，向其中加入化合物712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-(d 3)-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(150mg，0.54mmol)，80℃下反应过夜。反应液旋干，用Prep-HPLC纯化冻干得到化合712((R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(185mg).
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.72(s，1H)，8.478(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，4.22-4.15(m，3H)，3.09(s，3H)，2.18(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：([M+H] +).465.0.ee％＝100％.
中间体712-A的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000060
步骤1.化合物B的合成
将A(2-氯-3-羟基-6-碘吡啶(CAS号185220-68-2)(5g，19.6mmol)溶于14mL的DMF中，加入K 2CO 3(4.06g，29.4mmol)搅拌30分钟，加入CD 3I(3.41g，23.5mmol)，100℃搅拌2小时。反应液冷却，倒入100mL水中搅拌0.5小时，过滤，用水洗涤(200mLx2)，收集固体，真空干燥，得到黄色固体化合物B(2-氯-6-碘-3-d 3-甲氧基吡啶)(4.87g，收率：91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤2.化合物C的合成
10℃下，向100mL EtOH中分批加入NaOEt(8.53g，125.3mmol)，内温升至35℃.加入原料B(2-氯-6-碘-3-d 3-甲氧基吡啶)(4.87g，17.9mmol)，混合物加热至100℃搅拌回流2小时。降温，旋蒸除去溶剂，残余物加入EtOAc(100mL)，冰水(100mL)，机械搅拌，分层，有机相水洗(100mL)，食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得棕色固体C(2-乙氧基-6-碘-3-d 3-甲氧基吡啶)(4.86g，收率：96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.30(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，4.28-4.21(m，2H)，1.32-1.27(m，3H).
步骤3.化合物D的合成
将化合物C(2-乙氧基-6-碘-3-d 3-甲氧基吡啶)(4.86g，17.2mmol)溶于50毫升DMF(N 2鼓泡0.5小时)，加入DIEA(3.33g，25.8mmol)，甲基乙烯砜(2.19g，20.6mmol)，S-Phos(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-联苯，1.09g，2.58mmol)，Pd 2(dba) 3(1.06g，1.5mmol)。反应混合物用N 2置换4次，N 2保护下加热110℃4小时。冷却静置，溶液旋蒸 浓缩，硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc 4∶1～1∶1)，得到产品类白色固体D(2-乙氧基-3-d 3-甲氧基-6-(2-(甲磺酰基)乙烯基)吡啶)(3.6g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ7.43-7.31(m，4H)，4.43-4.36(m，2H)，3.11(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤4.化合物712-A的合成
高压釜中加入硼酸(2.49g，40.3mmol)，40mL二氧六环，加入D(2-乙氧基-3-d 3-甲氧基-6-(2-(甲磺酰基)乙烯基)吡啶)(7.0g，26.9mmol)，随即加入200mL氨水，100℃密封反应60小时。冰浴冷却，放气开釜，反应液浓缩至约50mL左右，有固体析出，过滤，水洗，旋蒸至干，PE/EtOAc(3∶1，40mL)打浆，过滤得产品白色固体712-A(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(5.3g，收率：71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，4.33(q，J＝6.9Hz，2H)，4.23-4.19(m，1H)，3.76(s，3H)，3.38-3.36(m，2H)，3.02(s，3H)，2.21(br s，2H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤5.手性分离
712-A(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)经手性Prep-HPLC分离纯化得到化合物712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺]和712-A2[(S)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)。
手性分离条件：柱：CHIRALPAK IA，粒径：5μm；波长：230nm；流动相：己烷/EtOH/(0.2％TEA)＝70/30[V/V(0.2％TEA)]；温度：30℃.。
实施例21 化合物710、711的合成
参照前述实施例20中化合物712的合成方法，用相应的底物712-A2替换712-A1，就可以合成得到化合物711。
Figure PCTCN2018077324-appb-000061
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl) -2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.72(s，1H)，8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(t，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H)，4.22-4.15(m，3H)，3.09(s，3H)，2.18(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：([M+H] +).＝465.0.ee％＝98.3％
化合物710可以参照前述实施例20中化合物712的合成方法，用相应的底物712-A替换712-A1进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000062
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例22 化合物716、718、719的合成
参照前述实施例20中化合物712的合成方法，用相应的底物101-E(N-(7-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)替换N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，就可以合成化合物719；用相应的底物101-E替换N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，并分别用相应的底物712-A2((S)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)就可以合成化合物718。
Figure PCTCN2018077324-appb-000063
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl) -2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.76(s，1H)，8.45(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，7.69(t，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.23-4.12(m，3H)，3.10(s，3H)，2.16(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).
LCMS：([M+H] +)＝483.0.ee％＝99.6％
Figure PCTCN2018077324-appb-000064
((S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺)((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.76(s，1H)，8.45(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，7.69(t，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.8，4.0Hz，1H)，4.33(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，4.23-4.13(m，3H)，3.10(s，3H)，2.16(s，3H)，1.20(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：([M+H] +)＝482.9.ee％＝98.5％
化合物716可以参照前述实施例20中化合物712的合成方法，用相应的底物101-E(N-(7-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)替换N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，并分别用相应的底物712-A(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000065
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例23 化合物722、724、725
参照前述实施例20中化合物712的合成方法，用相应的底物201-C(N-(6-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)替换N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，就可以合成化合物725；用相应的底物201-C替换N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，并用相应的底物712-A2((S)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)就可以合成化合物724。
Figure PCTCN2018077324-appb-000066
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.79(s，1H)，8.29(dd，J＝12.0，2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.33(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，4.21-4.14(m，3H)，3.09(s，3H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：([M+H] +)＝483.0.ee％＝100％
Figure PCTCN2018077324-appb-000067
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.79(s，1H)，8.31-8.27(m，1H)，7.53(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.33(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H)，4.21-4.14(m，3H)，3.10(s，3H)，2.21(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：([M+H] +)＝483.2.ee％＝98.4％
化合物722可以参照前述实施例20中化合物712的合成方法，用相应的底物201-C替换N-(1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺，并用相应的底物712-A(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000068
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-6-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例24 化合物111的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000069
步骤1.化合物111-B的合成
0℃下，向硝酸∶硫酸(20mL∶50mL)混酸溶液中缓慢分批加入化合物111-A(3-氯邻苯二甲酸酐，CAS号117-21-5)(25.0g，137mmol)，25℃反应12小时，反应液降温到0℃，加入碎冰，过滤析出固体，干燥得白色固体111-B(3-氯-6-硝基邻苯二甲酸)(21.0g，63％收率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ14.34(br s，2H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H).
步骤2.化合物111-C的合成
将化合物111-B(3-氯-6-硝基邻苯二甲酸)(1.0g，4.08mmol)溶于130mL乙醇中，N 2下加入Raney Ni(1g)，H 2置换，在氢气球下25℃反应5小时。反应液在N 2保护下经硅藻土过滤，EtOH洗涤滤饼，滤液浓缩得到浅绿色固体化合物111-C(3-氨基-6-氯邻苯二甲酸)(0.75g，85％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ7.35-7.14(m，1H)，6.86-6.67(m，1H).
步骤3.化合物111-D的合成
将化合物111-C(3-氨基-6-氯邻苯二甲酸)(0.75g，3.49mmol)的Ac 2O(10mL)溶液加热至120℃反应过夜。反应液经旋蒸浓缩后析出固体，过滤，石油醚洗涤得到浅黄色固体产品111-D(N-(7-氯-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.86(s，1H)，8.38(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H).
步骤4.化合物111的合成
将化合物111-D(N-(7-氯-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(100mg，0.418mmol)和102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(115mg，0.418mmol)的AcOH(2mL)溶液加热至80℃反应16小时。冷却，固体析出，过滤，固体用EtOAc，正己烷洗涤，真空抽干得到化合物111((S)-N-(7-氯-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(7-chloro-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(155mg，75％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01-6.93(m，2H)，5.78(dd，J＝10.0，4.4Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.03(s，3H)，2.20(s，3H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M-H)] -＝493.1.ee％＝100％.
实施例25 化合物112、113、114的合成
化合物112可以参照化合物111的合成方法，用相应底物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺替102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000070
N-(7-氯-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(7-chloro-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
化合物113的合成
参照化合物111的合成方法，用相应的底物103-E((S)-1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)，就可以合成得到化合物113。
Figure PCTCN2018077324-appb-000071
(S)-N-(7-氯-2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(7-chloro-2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.01-6.93(m，2H)，5.78(dd，J＝10.0Hz，4.4Hz，1H)，4.32-4.28(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.20(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M-H)] -＝496.1.ee％＝99.5％.
化合物114可以参照化合物111的合成方法，用相应的底物103-D(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000072
N-(7-氯-2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(7-chloro-2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例26 化合物728、729、730的合成
参照实施例24中化合物111的合成方法，用相应底物701-F
(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换102-B
((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)，就可以合成化合物728。
Figure PCTCN2018077324-appb-000073
N-(7-氯-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(7-chloro-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.79(s，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.23-4.17(m，3H)，3.77(s，3H)，3.10(s，3H)，2.19(s，3H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M-H)] -＝496.2.
化合物729、730可以参照实施例24中化合物111的合成方法，分别用相应底物701-F2((S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)、701-F1((R)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000074
(S)-N-(7-氯-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(7-chloro-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000075
(R)-N-(7-氯-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(7-chloro-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例27.化合物731的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000076
将Zn粉(100mg，1.54mmol)、dppf(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁，76mg，0.137mmol)和Zn(CN) 2(222mg，1.90mmol)，以及化合物728(N-(7-氯-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(7-chloro-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(150mg，0.303mmol)，加入到N，N-二甲基乙酰胺(DMA，3mL)中，然后加入Pd 2(dba) 3(105mg，0.115mmol)，N 2置换，微波加热至140℃反应2小时。反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗产品经硅胶柱层析(PE∶EtOAc＝1∶2)纯化，然后prep-HPLC进一步纯化得到化合物731(N-(7-氰基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(7-cyano-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(62.0mg，42％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.93(s，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.25-4.16(m，3H)，3.77(s，3H)，3.11(s，3H)，2.24(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[(M+H)]+＝487.2
实施例28 化合物732和733的合成
参照实施例27中化合物731的合成方法，即可以将化合物729转化成化合物732。
Figure PCTCN2018077324-appb-000077
(S)-N-(7-氰基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(7-cyano-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.93(s，1H)，8.65(d，J＝8.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.8Hz，4.0Hz，1H)，4.35-4.34(m，1H)，4.25-4.17(m，3H)，3.77(s，3H)，3.11(s，3H)，2.24(s，3H)，1.21(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[(M+H)]+＝487.2.ee％：100％.
化合物733可以参照实施例27中化合物731的合成方法，由化合物730转化而成。
Figure PCTCN2018077324-appb-000078
(R)-N-(7-氰基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(7-cyano-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例29 化合物115和116的合成
参照实施例27中化合物731的合成方法，即可以将化合物111转化成化合物115。
Figure PCTCN2018077324-appb-000079
(S)-N-(7-氰基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(7-cyano-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.91(s，1H)，8.62(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，4.33-4.18(m，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.02(s，3H)，2.25(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[M+NH 4 +]＝503.0.ee％：100％.
化合物116可以参照实施例27中化合物731的合成方法，由化合物112转化而成。
Figure PCTCN2018077324-appb-000080
N-(7-氰基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(7-cyano-2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例30 化合物734的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000081
步骤1.化合物734-B的合成
将化合物734-A(5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸，CAS号107650-20-4)(16.0g，0.062mol)加入到H 2O(240mL)中，加入NaOH(4.92g，0.122mol)。加热到80℃后，将KMnO 4(39g，0.123mol)分批加入反应液中，3h加完。加完后继续搅拌30分钟。反应液过滤，滤饼用热水(0.2L)洗涤，滤液用2N盐酸调节pH＝1，用EtOAc(300mLx3)萃取，合并有机 相，经Na 2SO 4干燥后过滤，滤液浓缩得到化合物734-B(5-溴-3-硝基邻苯二甲酸)(9.0g，收率：51％)黄色固体。 1H NMR(300MHz，DMSO)δ14.0(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(s，1H).
步骤2.化合物734-C的合成
将化合物734-B(5-溴-3-硝基邻苯二甲酸)(5.0g，17.24mmol)溶于150mLEtOH中，N 2下加入Raney Ni(5g)，置换H 2，25℃下H 2球反应7小时。反应液经硅藻土过滤，EtOH洗涤，浓缩得浅绿色固体产品734-C(3-氨基-5-溴邻苯二甲酸)(5.0g粗品)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)：δ7.02-7.01(m，1H)，6.79-6.77(m，1H)，1.03(br s，2H).
步骤3.化合物734-D的合成
将化合物734-C(3-氨基-5-溴邻苯二甲酸)(5g)的Ac 2O(50mL)溶液加热至120℃反应过夜。反应液经旋蒸浓缩后析出固体，过滤，EtOAc洗涤，得到浅黄色固体产品734-D(N-(6-溴-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(2.1g，38％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.90(s，1H)，8.63(s，1H)，8.00(s，1H)，2.98(s，3H)，2.22(s，3H).
步骤4.化合物734-F的合成
将化合物734-D(N-(6-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(500mg，1.767mmol)和701-F2((S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(484mg，1.767mmol)的AcOH(5mL)溶液加热至80℃反应2小时。加入水，EtOAc(30mLx2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩硅胶柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)得到白色固体产品734-F((S)-N-(6-溴-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(6-bromo-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(0.9g，收率：95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.77(s，1H)，8.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(m，1H)，4.31-4.30(m，1H)，4.20-4.16(m，3H)，3.76(s，3H)，3.09(s，3H)，2.20(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤5.化合物734的合成
将化合物734-F((S)-N-(6-溴-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(6-bromo-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(450mg，0.833mmol)、Zn(CN) 2(292mg，2.50mmol)和dppf(185mg，0.333mmol)加入到DMA(8mL)中。然后 加入Pd 2(dba) 3(305mg，0.333mmol)，N 2置换，微波加热至110℃反应1小时。反应液冷却过滤，滤液浓缩得到粗产品经硅胶柱层析纯化(PE∶EtOAc＝1∶1)，然后Prep-HPLC进一步纯化得到化合物734((S)-N-(6-氰基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-N-(6-cyano-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(220.0mg，54％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.94(d，J＝0.8Hz，1H)，8.14(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H)，4.22-4.16(m，3H)，3.77(s，3H)，3.10(s，3H)，2.22(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS(ESI)[M+H] +＝486.9.
化合物735和736可以参照上述化合物734的合成方法，分别用中间体701-F1((R)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)和701-F(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换701-F2进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000082
(R)-N-(6-氰基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-N-(6-cyano-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000083
N-(6-氰基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(N-(6-cyano-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例31.化合物737的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000084
步骤1.化合物737-C的合成
将701-F(5g，18.2mmol)溶于DMF(300ml)中，加入737-B(3-硝基邻苯二甲酸，CAS号-603-11-2)(3.85g，18.2mmol)，HATU(15.2g，40mmol)和DIEA(8.23g，63.7mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入150ml H 2O搅拌15分钟，EtOAc(400mL)萃取，分离有机相，饱和食盐水(300mL*2)洗涤，干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱纯化PE∶EA(2∶1～1∶1)得到737-C(4.5g，收率：55％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，5.89-5.80(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.22-4.12(m，3H)，3.76(s，3H)，3.09(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤2.化合物737-D的合成
将737-C(4.5g，0.01mmol)加入盛有乙酸乙酯(200mL)的氢化瓶中，加入20％Pd/C(800mg)后，室温下50Psi加氢反应7小时，过滤浓缩得到737-D(4.09g，收率97％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-6.90(m，3H)，6.49(s，2H)，5.79-5.71(m，1H)，4.25-4.16(m，4H)，3.76(s，3H)，3.08(s，3H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤3.化合物737-E的合成
将737-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))(500mg，1.19mmol)溶于THF(15mL)中，加入Et 3N(606mg，6mmol)， MsCl(187mg，1.79mmol)和DMAP(290mg，2.38mmol)，加热至75℃反应16h，浓缩，EtOAc萃取，1N HCl，饱和食盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥，浓缩柱层析(PE∶EtOAc1∶1)Prep-HPLC纯化得到737-E(N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-N-(甲基磺酰基)甲基磺酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-N-(methylsulfonyl)methanesulfonamide))和N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基磺酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)methanesulfonamide)的混合物(350mg)黄色固体。
步骤4.化合物737的合成
向737-E(300mg)的CH 3CN溶液加入NaOH溶液(2N，0.6mL)，25℃下反应1小时。用1N HCl调节pH到8左右，EtOAc萃取，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩得粗品，粗品经Prep-HPLC纯化得到化合物737(N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基磺酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)methanesulfonamide))(103mg，20％两步收率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.33(s，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.63(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，4.34-4.29(m，1H)，4.22-4.16(m，3H)，3.76(s，3H)，3.28(s，3H)，3.09(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，LCMS(ESI)[M+H]+＝498.1.
参照化合物737-D的合成方法，用化合物701-F2((S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替701-F即可合成得到化合物737-D2。
Figure PCTCN2018077324-appb-000085
(S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.43(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.02-6.92(m，3H)，6.49(s，2H)，5.77-5.73(m，1H)，4.24-4.19(m，4H)，3.76(s，3H)，3.07(s，3H)，1.23-1.17(m，3H).
化合物737-D1可以参照化合物737-D的合成方法，用化合物701-F1((R)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替701-F制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000086
(R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)
化合物738可以参照化合物737的合成方法，用化合物737-D2代替737-D制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000087
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)甲基磺酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)methanesulfonamide)
实施例32 化合物742的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000088
将737-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl) isoindoline-1，3-dione))(479mg，1.143mmol)溶于DCM(20mL)中，降温至0℃，加入742-A(2-苄氧基乙酰氯，CAS号19810-31-2)(1.26g，6.86mmol)和DIEA(1.28g，9.94mmol)，0℃下搅拌反应1小时，浓缩后过硅胶柱(PE∶EtOAc＝3∶1-2∶1)纯化得(625mg，收率：96％)黄色固体。取其中125mg经prep-HPLC纯化得到化合物742(2-(苄氧基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(2-(benzyloxy)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(53mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.42(s，1H)，8.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.46(d，J＝6.4Hz，2H)，7.35-7.27(m，3H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.36-4.32(m，1H)，4.20-4.16(m，5H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[M+H]+＝568.0.
化合物743，744可以参照上述化合物742的合成方法，分别用化合物737-D2和737-D1替换化合物737-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000089
(S)-2-(苄氧基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-2-(benzyloxy)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000090
(R)-2-(苄氧基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-2-(benzyloxy)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例33 化合物739的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000091
将化合物742(2-(苄氧基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(2-(benzyloxy)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(500mg，0.88mmol)加入装有DMF(50mL)的氢化瓶中，向其中加入Pd/C(20％，50％wet，50mg)，25℃下50Psi加氢反应12小时，反应液过滤浓缩后经Prep-HPLC纯化得到化合物739(N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-羟基乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-hydroxyacetamide))(160mg，收率32％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.63(s，1H)，8.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.34(t，J＝5.6Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.22-4.16(m，3H)，4.07(d，J＝5.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[M+H]+＝478.2.
化合物740和741可以参照化合物739的合成方法，分别由化合物743和744制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000092
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-羟基乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-hydroxyacetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000093
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-羟基乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-hydroxyacetamide)
实施例34 化合物748的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000094
将化合物737-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))(100mg，0.238mmol)溶于DMF(10mL)中，降温至0℃，加入2-甲氧基乙酰氯(CAS号38870-89-2)(148mg，1.367mmol)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，45.8mg，0.357mmol)，0℃下搅拌反应2小时，HCl(1M，20mL)萃灭反应，EtOAc(20mL)，萃取，有机相浓缩后经Prep-HPLC纯化得到748(N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-methoxyacetamide))(30mg，收率：26％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.29(s，1H)，8.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(t，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，4.23-4.15(m，3H)，4.10(s，2H)，3.76(s，3H)，3.45(s，3H)，3.10(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[M+H]+＝492.2.
化合物749，750可以参照上述化合物748的合成方法，分别用化合物737-D2和737-D1替换化合物737-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000095
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-甲氧基乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-methoxyacetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000096
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-甲氧基乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-methoxyacetamide)
实施例35 化合物745的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000097
参照前述实施例34中化合物748的合成方法，用相应的底物745-D替换737-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)，就可以合成得到化合物745(N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-methoxyacetamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.28(s，1H)，8.74(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，7.73(t，J ＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.8，＝3.6Hz，1H)，4.35-4.14(m，4H)，4.10(s，2H)，3.77(s，3H)，3.45(s，3H)，3.10(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[M+H]+＝510.2.
化合物745-D的合成
参照实施例31中化合物737-D的合成方法，用相应起始原料101-A(3-氟-6-硝基邻苯二甲酸)代替737-B(3-硝基邻苯二甲酸)即可得到化合物745-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.35(t，J＝9.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.46(br s，2H)，5.75-5.70(m，1H)，4.28-4.16(m，4H)，3.75(s，3H)，3.08(s，3H)，2.68(s，3H)，1.35-1.17(m，3H).
参照实施例31中化合物737-D的合成方法，用相应起始原料101-A(3-氟-6-硝基邻苯二甲酸)代替737-B(3-硝基邻苯二甲酸)，并分别用化合物701-F2((S)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)和701-F1((R)-1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替化合物701-F(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)即可得到化合物745-D2和745-D1.
Figure PCTCN2018077324-appb-000098
(S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione)
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.35-7.25(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.46-6.44(m，2H)，5.77-5.72(m，1H)，4.25-4.17(m，4H)，4.04-4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，3.08(s，3H)，1.23-1.15(m，3H).
Figure PCTCN2018077324-appb-000099
(R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione)
化合物746，747的合成
化合物746和747可以参照上述化合物745的合成方法，分别用化合物745-D2和745-D1代替化合物745-D制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000100
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-甲氧基乙酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-methoxyacetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000101
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-2-甲氧基乙酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-methoxyacetamide)
实施例36 化合物751的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000102
步骤1.化合物751-B的合成
将2-二甲氨基乙酸(CAS号1118-68-9)(1.50g，14.56mol)溶于SOCl 2(15mL)，在75℃下搅拌2小时，反应混合物浓缩得到化合物751-B(2-二甲氨基乙酰氯)(1.90g，粗品)，不经纯化直接用于下步反应。
步骤2.化合物751的合成
将745-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione))(300mg，0.68mmol)溶于THF(10mL)中，加入751-B(2-二甲氨基乙酰氯)(432mg，2.74mmol)，75℃下反应1小时，冷却至25℃，加入NaHCO 3水溶液，EtOAc(50mLx2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤液浓缩后经Prep-HPLC纯化得到751(2-(二甲基氨基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(2-(dimethylamino)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(120mg，收率：34％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ10.84(s，1H)，8.80-8.77(m，1H)，7.71(t，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝6.9Hz，1H)，7.08(d，J＝6.9Hz，1H)，5.83-5.79(m，1H)，4.31-4.20(m，4H)，3.77(s，3H)，3.18-3.11(m，5H)，2.32(s，6H)，1.20(t，J＝6.3Hz，3H).LCMS：[M+H] +＝523.2.
化合物752，753可以参照上述化合物751的合成方法，分别用化合物745-D2和745-D1代替化合物745-D进行制备.
Figure PCTCN2018077324-appb-000103
(S)-2-(二甲基氨基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-2-(dimethylamino)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000104
(R)-2-(二甲基氨基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-2-(dimethylamino)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例37 化合物754的合成
参照前述实施例36中化合物751的合成方法，用相应的底物737-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)替换化合物745-D，就可以合成化合物754。
Figure PCTCN2018077324-appb-000105
2-(二甲基氨基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺(2-(dimethylamino)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ10.84(s，1H)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86-7.82(m， 1H)，7.59(d，J＝6.4Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81-5.70(m，1H)，4.31-4.16(m，4H)，3.76(s，3H)，3.16(s，2H)，3.10(s，3H)，2.32(s，6H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[M+H] +＝505.2.
化合物755，756可以参照前述实施例36中化合物751的合成方法，分别用相应的底物737-D2((S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)和737-D1((R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)替换745-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000106
(S)-2-(二甲基氨基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((S)-2-(dimethylamino)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000107
(R)-2-(二甲基氨基)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺((R)-2-(dimethylamino)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide)
实施例38 化合物757的合成方法
参考实施例36中化合物751的合成方法，用3-甲基丁酰氯(CAS号108-12-3)代替751-B(2-二甲氨基乙酰氯)即可合成得到化合物757.
Figure PCTCN2018077324-appb-000108
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-甲基丁酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-3-methylbutanamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.71(s，1H)，8.47(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.69(t，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.33(dd，＝14.4，2.8Hz，1H)，4.22-4.13(m，3H)，3.77(s，3H)，3.10(s，3H)，2.33(d，J＝6.8Hz，2H)，2.09-2.06(m，1H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：[M+H] +＝522.2
化合物758，759可以参考实施例36中化合物751的合成方法，用3-甲基丁酰氯代替751-B(2-二甲氨基乙酰氯)，并分别用745-D2((S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione))和745-D1((R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione)代替745-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000109
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-甲基丁酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-3-methylbutanamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000110
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-甲基丁酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-3-methylbutanamide)
实施例39 化合物760的合成
参考实施例36中化合物751的合成方法，用3-甲基丁酰氯代替751-B(2-二甲氨基乙酰氯)，并用相应的底物737-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))替换745-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione))，即可合成得到化合物760.
Figure PCTCN2018077324-appb-000111
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-甲基丁酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-3-methylbutanamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.68(s，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H)，4.23-4.15(m，3H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，2.34(d，J＝6.8Hz，2H)，2.10-2.07(m，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H).LCMS：[M+H] +＝504.0.
化合物761和762可以参考实施例36中化合物751的合成方法，用3-甲基丁酰氯代替751-B(2-二甲氨基乙酰氯)，并分别用相应的底物737-D2((S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))和737-D1((R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))替换745-D，即可合成得到.
Figure PCTCN2018077324-appb-000112
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-甲基丁酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-3-methylbutanamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000113
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)-3-甲基丁酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)-3-methylbutanamide)
实施例40 化合物763的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000114
将745-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异 二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione))(260mg，0.59mmol)溶于THF(3mL)中，加入环丙基甲酰氯(CAS号4023-34-1)(124mg，1.19mmol)，75℃下反应1.5小时，反应液浓缩后经Prep-HPLC纯化得到763(119mg，收率：40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.03(s，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.68(t，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.80(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，4.36-4.31(m，1H)，4.24-4.13(m，3H)，3.77(s，3H)，3.10(s，3H)，2.00-1.97(m，1H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝5.2Hz，4H).LCMS：[M+H] +＝506.2.
参照前述实施例40中化合物763的合成方法，用相应的底物745-D2((S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione))替换745-D，就可以合成得到化合物764。
Figure PCTCN2018077324-appb-000115
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.02(s，1H)，8.42(dd，J＝9.2，4.0Hz，1H)，7.67(t，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82-5.80(m，1H)，4.32-4.31(m，1H)，4.24-4.18(m，3H)，3.77(s，3H)，3.10(s，3H)，2.07-1.96(m，1H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88-0.86(m，4H).LCMS：[M+H] +＝506.2.
化合物765可以参照前述实施例40中化合物763的合成方法，用相应的底物745-D1((R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))替换745-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000116
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
实施例41 化合物767的合成
中间体化合物767-D2的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000117
参照实施例31中化合物737-D的合成方法，用底物712-A2((S)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替701-F(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)，并用底物101-A(3-氟-6-硝基邻苯二甲酸)代替737-B(3-硝基邻苯二甲酸)即可得到化合物767-D2((S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione))
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.38-7.33(m，1H)，7.26(d，J＝10.5Hz，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.46(s，2H)，5.77-5.71(m，1H)，4.31-4.16(m，4H)，3.08(s，3H)，1.23-1.15(m，3H).
化合物767-D和767-D1的合成
化合物767-D和767-D1可以参照实施例31中化合物737-D的合成方法，用底物101-A(3-氟-6-硝基邻苯二甲酸)代替737-B(3-硝基邻苯二甲酸)，并分别用底物712-A(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)和712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替701-F进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000118
4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione)
Figure PCTCN2018077324-appb-000119
(R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione)
Figure PCTCN2018077324-appb-000120
参照前述实施例40中化合物763的合成方法，用底物767-D2替换745-D即可合成得到化合物767((S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide))。 1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.02(s，1H)，8.43-8.40(m，1H)，7.67(t，J＝9.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82-5.78(m，1H)，4.33(dd，J＝14.4，3.6Hz，1H)，4.22-4.13(m，3H)，3.10(s，3H)，2.01-1.95(m，1H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90-0.86(m，4H).LCMS：509.2([M+H] +).ee％＝98.9％
化合物766可以参照前述实施例40中化合物763的合成方法，用底物767-D替换745-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000121
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide).
化合物768可以参照前述实施例40中化合物763的合成方法，用底物767-D1替换745-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000122
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide).实施例42化合物770的合成
参照实施例40中化合物763的合成，用底物737-D2((S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))替换底物745-D，即可合成得到化合物770.
Figure PCTCN2018077324-appb-000123
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4- 基)环丙烷甲酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.98(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.8Hz，3.6Hz，1H)，4.31-4.30(m，1H)，4.23-4.16(m，3H)，3.76(s，3H)，3.10(s，3H)，2.00-1.97(m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88-0.87(m，4H).LCMS：487.9([M+H] +).
化合物769，771可以参照实施例40中化合物763的合成，分别用底物737-D(4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))和737-D1((R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione))替换底物745-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000124
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000125
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
实施例43 化合物773的合成
中间体化合物773-D2的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000126
参照实施例31中化合物737-D的合成方法，用底物712-A2((S)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替701-F(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)即可得到化合物773-D2((S)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)) 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.48-7.43(m，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.91(m，3H)，6.49(s，2H)，5.78-5.72(m，1H)，4.30-4.19(m，4H)，3.07(s，3H)，1.22-1.15(m，3H).
化合物773-D和773-D1的合成
化合物773-D和773-D1可以参照实施例31中化合物737-D的合成方法，分别用底物712-A(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)和712-A1((R)-1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)代替701-F进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000127
4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)
Figure PCTCN2018077324-appb-000128
(R)-4-氨基-2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((R)-4-amino-2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)
参照前述实施例40中化合物763的合成方法，用底物773-D2替换745-D即可合成得到化合物773.
Figure PCTCN2018077324-appb-000129
(S)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺((S)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.99(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.02(m，1H)，5.83-5.80(m，1H)，4.36-4.29(m，1H)，4.23-4.16(m，3H)，3.10(s，3H)，2.02-1.96(m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(d，J＝6.0Hz，4H).LCMS：([M+H] +)＝491.2 ee％＝99.0％
化合物772和774可以参照前述实施例40中化合物763的合成方法，分别用底物773-D和773-D1替换745-D进行制备。
Figure PCTCN2018077324-appb-000130
N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4- 基)环丙烷甲酰胺(N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
Figure PCTCN2018077324-appb-000131
(R)-N-(2-(1-(6-乙氧基-5-d 3-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺((R)-N-(2-(1-(6-ethoxy-5-d 3-methoxypyridin-2-yl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
实施例44 化合物118的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000132
参考实施例40中化合物763的合成方法，用底物118-D2替换底物745-D即可合成得到化合物118((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺
((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.01(s，1H)，8.38(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，7.64(t，J＝9.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.01-6.93(m，2H)，5.77(dd，J 1＝10.4，4.4Hz，1H)，4.31(dd，J 1＝14.4，10.8Hz，1H)，4.18-4.14(m，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.00-1.97(m，1H)，1.33(t，J＝6.8Hz，3H)，0.89-0.87(m，4H).LCMS：([M+H] +)＝507.9.
化合物118-D2的合成
参考实施例31中化合物737-D的合成方法，用底物103-E((S)-1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换底物701-F(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)，并用底物101-A(3-氟-6-硝基邻苯二甲酸)替换底物737-B(3-硝基邻苯二甲酸) ，即可合成得到化合物118-D2((S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoroisoindoline-1，3-dione)
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.33(t，J＝9.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.95-6.93(m，2H)，6.46(s，2H)，5.73-5.69(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.12-3.98(m，3H)，3.01(s，3H)，1.36-1.30(m，3H).
实施例45 化合物120的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000133
参考实施例40中化合物763的合成方法，用底物120-D2替换底物745-D即可合成得到化合物120.((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)环丙烷甲酰胺
((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclopropanecarboxamide)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.98(s，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01-6.92(m，2H)，5.79(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.4，10.8Hz，1H)，4.15(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，4.02(q，J＝7.2Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.00-1.94(m，1H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90-0.88(m，4H).
LCMS：([M+H] +)＝490.0.
化合物120-D2的合成
参考实施例31中化合物737-D的合成方法，用底物103-E((S)-1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)替换底物701-F(1-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)乙胺)，即可合成得到化合物120-D2((S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-d 3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮((S)-4-amino-2-(1-(3-ethoxy-4-d 3-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)isoindoline-1，3-dione)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ7.46-7.41(m，1H)，7.06(s，1H)，6.99-6.93(m，4H)，6.52-6.50(m，2H)，6.46(s，2H)，5.74-5.69(m，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.11-3.97(m，3H)，3.00(s，3H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H).
实施例46 化合物502的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000134
步骤1.化合物502-B的合成
将化合物502-A(5-氨基吡啶-3，4-二甲酸)(0.3g，1.32mmol)的Ac 2O(8mL)溶液加热至120℃反应过夜。旋蒸去溶剂得到粗产品502-B(N-(1，3-二氧代-1，3-二氢呋喃[3，4-c]吡啶-7-基)乙酰胺)(0.35g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ10.47(s，1H)，9.45(s，1H)，9.03(s，1H)，2.22(s，3H).
步骤2.化合物502的合成
将化合物502-B(N-(1，3-二氧代-1，3-二氢呋喃[3，4-c]吡啶-7-基)乙酰胺)(0.3g crude)和102-B((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(0.30g，1.10mmol)的AcOH(6mL)溶液加热至70℃反应3小时。除去溶剂得到粗产品经prep-HPLC纯化得到化合物502((S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-7-基)乙酰胺((S)-N-(2-(1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-pyrrolo[3，4-c]pyridin-7-yl)acetamide)(144mg，收率28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.98(s，1H)，9.52(s，1H)，8.83(s，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，4.30-4.17(m，2H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.01(s，3H)，2.21(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H).LCMS：[M+H]+＝461.9.
起始原料502-A的合成：
Figure PCTCN2018077324-appb-000135
化合物502-A2的合成
在-60℃下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(16.8g，118.8mmol)溶于200mL THF中，缓慢加入n-BuLi(2.5M，44mL，108.9mmol)。反应15分钟后，加入502-A1(5-溴吡啶-3-甲酸)(10g，49.5mmol)，在-60℃下反应0.5小时，25℃下向反应液持续通入干燥CO 23小时。加入150mL水淬灭反应，除去THF，将水相用1N HCl调节pH至3，浓缩，过滤析出固体，干燥得产品502-A2(5-溴吡啶-3，4-二甲酸)(12.5g)为棕色固体。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.02-9.03(m，2H)，8.73(br s，2H).
化合物502-A3的合成
502-A2(9.3g，37.8mmol)溶于100mL DMF中，加入K 2CO 3(26.1g，189mmol)，搅拌0.5小时，在0℃下加入碘甲烷(5.9mL，94.5mmol)，25℃反应3小时。反应液倒入600mL水中，EtOAc(200mL*2)萃取，饱和食盐水(200mL*2)洗涤，干燥浓缩得粗产品经硅胶柱层析PE∶EtOAc＝6∶1得产品502-A3(5-溴吡啶-3，4-二甲酸甲酯)(1.59g，15％)为黄色固体。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ9.13(s，1H)，9.12(s，1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H).
化合物502-A4的合成
化合物502-A3(1.59g，5.8mmol)溶于70mL甲苯中，加入2，4-二甲氧基苄胺(1.46g，8.75mmol)、Pd 2(dba) 3(0.532g，0.58mmol)、Xantphos(1.0g，1.74mmol)、Cs 2CO 3(3.8g，11.6mmol)，混合物加热105℃反应过夜。反应液冷却至25℃，过滤，浓缩得粗产品经硅胶柱层析PE∶EtOAc＝10∶1至3∶1得产品502-A4(5-((2，4-二甲氧基苄基)胺基)吡啶-3，4-二甲酸 甲酯)(1.92g，92％)为棕色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ8.33(s，1H)，8.13(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，6.56-6.60(m，1H)，6.43-6.49(m，2H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，3.90-3.81(m，12H).
化合物502-A5的合成
在0℃下，将化合物502-A4(1.92g，5.33mmol)溶于30mLDCM中，缓慢加入TFA(9mL)，混合物25℃反应2小时。反应液除去溶剂，残余物分散于水(100mL)中，用Na 2CO 3调节pH至8，DCM(100mL*2)萃取，干燥浓缩得粗产品502-A5[5-氨基吡啶-3，4-二甲酸甲酯](1.15g，)为棕色油状物。 1H NMR(300MHz，DMSO-d 6)δ8.32(s，1H)，7.99(s，1H)，6.18(s，2H)，3.81(s，6H).
化合物502-A的合成
502-A5(0.8g，3.8mmol)溶于60mL THF中，加入KOH(20％，60mL)，混合物25℃反应3小时。除去溶剂，残余物加入20mL水，EtOAc(20mL*2)萃取，水相用2N HCl调节pH至3过滤，除去溶剂，固体分散于乙醇(50mL)，25℃搅拌1小时，过滤，浓缩得产品502-A(5-氨基吡啶-3，4-二甲酸)(1.2g)为黄色固体。
实施例47 化合物121的合成
Figure PCTCN2018077324-appb-000136
步骤1.化合物121-B的合成
向化合物103-A(3-乙氧基-4-羟基苯甲醛)(10.0g，60.2mmol)和Cs 2CO 3(29.43g，90.3mmol)的DMF(70mL)和H 2O(70mL)溶液中加入二氟氯乙酸钠(23g，150.5mmol)，混合物在100℃搅拌过夜。加入500mL水，EtOAc(100mLx2)萃取，用饱和食盐水(100 mLx2)洗涤，干燥，浓缩后经硅胶柱层析(PE∶EtOAc＝10∶1)得到产物121-B(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯甲醛)(2.5g，19％)为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ9.92(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，6.70(td，J＝99.6，0.9Hz，1H)，4.20-4.14(m，2H)，1.50-1.45(m，3H).
步骤2.化合物121-C的合成
二甲基砜(2.72g，29mmol)、KOH(0.97g，17.3mmol)的DMF(50mL)溶液在30℃搅拌30分钟，将化合物121-B(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯甲醛)(2.5g，11.65mmol)缓慢加入到反应液，在30℃下搅拌3小时。NH 4Cl(50mL)淬灭，EtOAc(100mLx3)萃取，饱和食盐水洗涤(100mLx3)，合并有机相后经Na 2SO 4干燥后过滤，浓缩得到粗产品经硅胶柱层析(PE∶EtOAc＝5∶1至1∶1)得到黄色油状物产物121-C(1-(二氟甲氧基)-2-乙氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙烯基)苯)(0.45g，13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl 3)δ7.57(d，J＝15.3Hz，1H)，7.27-6.39(m，5H)，44.14(q，J＝6.9Hz，2H)，3.05(s，3H)，1.49(t，J＝6.9Hz，3H).
步骤3.化合物121-D的合成
H 3BO 3(0.19g，3.08mmol)和化合物121-C(1-(二氟甲氧基)-2-乙氧基-4-(2-(甲磺酰基)乙烯基)苯)(0.45g，1.54mmol)的NH 4OH(60mL)和二氧六环(10mL)溶液在100℃闷罐搅拌3天。EtOAc(50mLx3)萃取，有机相用1N HCl(50mLx2)萃取，水相用NaOH调节pH至12，EtOAc(50mLx3)萃取，干燥，浓缩得到无色油状物产品121-D(1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(0.29g，61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ7.22-6.96(m，3H)，4.34-4.31(m，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.48-3.42(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.02(s，3H)，2.33(br s，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).
步骤4.化合物121的合成
将化合物121-D(1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺)(280mg，0.906mmol)，101-E(N-(7-氟-1，3-二氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)乙酰胺)(202mg，0.906mmol)溶于HOAc(10mL)中，80℃反应过夜。减压浓缩至干，剩余物经Pre-HPLC纯化得到白色固体产物121(N-(2-(1-(4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-7-氟-1，3-二氧代异二氢吲哚-4-基)乙酰胺
(N-(2-(1-(4-(difluoromethoxy)-3-ethoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl)-7-fluoro-1，3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide))(235mg，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.76(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，7.67(t，J＝9.2Hz，1H)，7.25-6.88(m，4H)，5.83(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，4.34-4.19(m，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.17(s，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS：[M+H]+＝514.9.
效果实施例1.PDE4抑制活性测定
测试本发明化合物对PDE4A1A、PDE4B1和PDE4D3抑制活性的IC 50值。
实验材料：
酶：PDE4A1A(BPS，Cat No.60040)；PDE4B1(BPS，Cat No.60041)；PDE4D3(BPS，Cat No.60046)。
阳性化合物：Trequinsin(Sigma，Cat.No.T2057)。
反应板：384孔板(Perkin Elmer，Cat.No.6007279)。
实验仪器：Wallac Victor Multi-lable counter(Perkin Elmer)。
实验步骤：
I.配制1×反应液和反应终止液；
II.PDE酶学反应；
1)将PDE溶入1×反应液中制成2×酶溶液；
2)将FAM-cAMP溶入1×反应液中制成2×底物溶液；
3)使用Echo 550转移相应体积的化合物DMSO溶液至反应板中；
4)将2×酶溶液加入反应板的相应孔中，与化合物溶液室温孵育15分钟；
5)将2×底物溶液加入反应板的相应孔中，起始反应；
6)反应板室温孵育30分钟后加入反应终止液终止反应。继续在室温孵育60分钟；
III.在Victor上读数；
IV.曲线拟合；
用Excel计算抑制率；用GraphPad Prism计算IC 50。
本发明化合物代号对应的结构都如上文所述，对照化合物的结构为：
Figure PCTCN2018077324-appb-000137
实验结果：
Figure PCTCN2018077324-appb-000138
Figure PCTCN2018077324-appb-000139
效果实施例2.TNF-α活性测定
I、PBMC复苏和细胞铺板步骤：
(1)、细胞复苏：
1)在37℃水浴槽中连续不断搅动使细胞迅速解冻。
2)将细胞轻轻的加入15ml离心管中。然后轻轻加入10ml提前预热的新鲜的复苏培 养基，然后1000rpm离心10min。
3)去掉上清培养基，并用10ml新鲜的提前预热的RPMI1640完全培养基重悬。
(2)、96孔板细胞铺板：
1)计算实验需要的总细胞数，并调整到每ml适当的细胞浓度。每孔100μl 10 5个细胞
2)用适当体积的细胞培养基稀释细胞悬液。
3)将细胞悬液加入到一次性无菌加样槽中。
4)将100μl细胞悬液加入到96孔板的每个孔中。
5)将培养板放入37℃、5％CO 2培养箱中孵育2h。
(3)、化合物准备步骤：
1)LPS：1mg/mL的储存溶液用水稀释，分装，储存在-80℃。每次试验之前，LPS的工作溶液由储存溶液经无血清RPMI1640培养基稀释而来。
2)待测化合物
20mM储存溶液溶于DMSO，检查化合物的溶解度，分装，储存于-80℃。
(4)、8X化合物梯度准备：
连续的化合物浓度梯度用DMSO稀释：获得10mM，2mM，0.4mM，80μM，16μM，3.2μM，0.64μM，0.128μM，然后用无血清RPMI1640培养基将化合物稀释125倍到最终的8X。细胞培养中DMSO的终浓度为0.1％。
(5)、化合物处理实验步骤和上清的收集：
1)细胞铺板：根据上述描述的步骤将新鲜的细胞铺在96孔细胞培养板中，每孔100μl、10 5个细胞，然后放入37℃、5％CO 2培养箱中孵育2小时。
2)化合物准备：在实验前根据前面的描述将化合物添加到培养板中。用无血清RPMI1640培养基准备8X浓度的化合物剂量，然后将所有梯度的溶液加入到化合物板中。
3)化合物添加：每孔细胞培养板中添加16.7μl工作浓度的化合物溶液。37℃、5％CO 2培养箱孵育1小时。
4)每孔加入16.7μl 8X LPS(LPS终浓度为EC80，每个PBMC的用量需要鉴定)。37℃、5％CO 2培养箱孵育18小时。
5)每孔收集80μl上清，然后进行TNF-αELISA实验。收集的上清可以储存在-80℃。上清需要以不同的比例进行稀释，确保实验剂量不会超过TNF-α标准曲线的线性范围，这依赖于不同捐赠者的TNF-α的释放量。通常20-100μl上清需要被稀释到200μl，然后 用于ELISA实验。
(6)、TNF-αELISA步骤：
TNF-αELISA实验步骤参考BD人TNF-αELISA试剂盒实验步骤。
实验设计：
每板4个化合物，从10μM开始，5倍稀释，8个梯度，做副孔。每板都添加TNF-α标准，(第一个孔，从500pg/ml开始，2倍稀释，7个梯度)
ZPE(0％抑制)是15pg/ml LPS+0.1％DMSO，HPE(100％抑制)只有0.1％DMSO
通过计算抑制率统计数据，抑制率(％)＝[1-(最大值-最小值)/(测试化合物-最小值)]*100％.IC50评估50％抑制率时测试化合物的浓度(nM)。
效果实施例3.PK参数测定
1、试验目的
单次静脉注射或经口灌胃给予SD大鼠待测化合物，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定给予待测化合物后大鼠血浆中待测化合物的浓度并计算相关PK参数。
2、试验设计
2.1、待测化合物配制
待测化合物以游离基计，仅按纯度折算。
2.1.1、静脉注射组
取适量待测化合物，加入5％DMSO+95％HP-β-CD(20％)，配制为0.6mg/mL的溶液，用于静脉注射给药。
2.1.2、口服给药组
取适量待测化合物，加入5％DMSO+95％HP-β-CD(20％)，配制为1mg/mL的溶液，用于灌胃口服给药。
2.2、给药剂量与给药方式
雄性Sprague-Dawley大鼠，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司。每组3只，其中，一组作为对照采集空白血浆，其他各组分别通过静脉注射(给药剂量为3mg/kg)或经口灌胃(给药剂量为10mg/kg)给予各待测化合物，肝素钠抗凝，用于样品血药浓度分析。
口服给药前禁食10-14小时，给药4小时后恢复给食。
2.3、详细临床观察
静脉给药组：给药前，给药后各个采血时间点均未观察到明显异常状况。
口服给药组：各组动物均在给药后4-8小时观察时发现软便，均于第二天恢复。
2.4、样本采集及处理
动物采血时间点为：静脉：给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h；口服：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.25mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。
3、分析方法
3.1、药品与试剂
待测化合物：由康朴生物医药技术(上海)有限公司提供。
内标甲苯磺丁脲：由试验机构提供。
甲醇(Burdick&Jackson，HPLC)，乙腈(Burdick&Jackson，HPLC)，甲酸(J&K)，水为超纯水。
3.2、仪器设备
超高效液相色谱***(Waters公司，ACQUITY UPLC)，包括二元溶剂管理器(ACQUITY UPLC Binary Solvent Manager)、样品管理器(ACQUITY UPLC Autosampler Mod.)、高通量样品组织管理器(ACQUTIY UPLC Sample Organizer)、高温柱温箱(ACQUITYUPLC Column Heater HT)。质谱仪(API 4000，美国应用生物***公司)，电喷雾离子源(ESI)，串联四极杆质量分析器。数据处理***为Analyst软件(美国应用生物***公司，软件版本号1.5.1)。
3.3、分析方法
LC-MS/MS测定。
样品前处理
取50μL血浆样品至1.5mL离心管中，加入250μL内标溶液(空白不加内标补加相同体积的甲醇)，涡旋混匀，14000转/分钟离心5分钟，取200μL上清液加入到96孔进样板中，LC-MS/MS进样分析。
4、药代动力学结果
根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin v5.2非房室模型分 别计算待测化合物的药代动力学参数。实验结果如下表所示。
化合物 Tmax(po) T1/2(IV) T1/2(po) AUC(iv) AUC(po) F
对照2 1 0.47 0.94 1048 785 22.5
103 2 1.05 3.83 1260 4125 98.2
203 0.5 0.95 0.87 1012 250 7.4
702 0.67 0.38 6.53 1328 1047 15.5
705 0.5 0.92 9.25 1343 3588 80.2
708 0.67 0.54 4.21 945 51 1.62

Claims (20)

  1. 一种通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药：
    Figure PCTCN2018077324-appb-100001
    其中，用*标注的碳为不对称中心；
    R 1和R 2独立地为H、D、取代或未取代的(C 1-C 6)烷基、取代或未取代的(C 3-C 6)环烷基、R 6-S(O) 2-或R 6-C(O)-；或者，R 1和R 2与其相连的N一起形成含N的5-7元杂环；
    R 6为取代或未取代的(C 3-C 6)环烷基；或(C 1-C 6)烷基，其本身可任选地被一个或多个选自D、卤素、羟基、氨基、(C 1-C 6)烷基胺基和(C 1-C 6)烷氧基、苄氧基的取代基所取代；
    X 1、X 2、X 2、X 4、X 5和X 6独立地为CH、CD、CR 7或N；
    R 7为卤素或氰基；
    R 3和R 4独立地为H、取代或未取代的(C 1-C 6)烷基、取代或未取代的(C 3-C 6)环烷基、或者，取代或未取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基；或者，R 3和R 4与其相连的O一起形成含O的5-7元杂环；
    R 5为取代或未取代的(C 1-C 6)烷基；
    R 10、R 11和R 12独立地为H或D；
    所述取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基、取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：D、卤素、羟基、氨基、(C 1-C 6)烷基胺基和(C 1-C 6)烷氧基、苄氧基；当取代基为多个时，所述取代基相同或不同；
    条件是：X 1、X 2、X 3、X 4、X 5和X 6中的一个为N；或者X 1、X 2、X 3、X 4、X 5和X 6中至少有一个为CR 7。
  2. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶 型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    X 1为N，X 2、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7；或
    X 2为N，X 1、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7；或
    X 3为N，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7；或
    X 4为N，X 1、X 2、X 3、X 5和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7；或
    X 5为N，X 1、X 2、X 3、X 4和X 6各自独立地为CH、CD或CR 7；或
    X 6为N，X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH、CD或CR 7。
  3. 如权利要求2所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    X 6为N，X 1、X 2、X 3各自独立地为CH、CD或CR 7，X 4、X 5各自独立地为CH、CD；或
    X 6为N，X 1为CR 7，X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或CD；或
    X 6为N，X 2为CR 7，X 1、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或CD；或
    X 6为N，X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4和X 5各自独立地为CH或CD。
  4. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；或
    X 2为CR 7，X 1、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；或
    X 1为CR 7，X 2、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；或
    X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基或取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基；或
    X 2为CR 7，X 1、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基或取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)环烷基；或
    X 1为CR 7，X 2、X 3、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为取代的(C 1-C 6)烷基、取代的(C 3-C 6)环烷基或取代的(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6) 环烷基。
  5. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3和R 4中的一个为CH 3、CD 3、C 2H 5、C 2D 5、CH 2CD 3，另一个为CD 3或CHF 2；和/或
    X 3为CR 7，X 1、X 2、X 4、X 5和X 6各自独立地为CH或CD；R 7为氟、氯、氰基；R 3为CD 3或CHF 2，R 4为CH 3、CD 3、C 2H 5、C 2D 5或CH 2CD 3。
  6. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    R 1和R 2中的一个为H或D，另一个为R 6-S(O) 2-或R 6-C(O)-。
  7. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    R 6为(C 3-C 6)环烷基；或(C 1-C 4)烷基，其任选地被一个或多个选自D、卤素、羟基、氨基、(C 1-C 4)烷基胺基、(C 1-C 4)烷氧基、苄氧基的取代基取代；
    优选地，R 6为环丙基、甲基、乙基、羟甲基、苄氧基甲基、甲氧基甲基、异丁基、二甲氨基甲基、异丙基、CD 3、C 2D 5。
  8. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    R 3和R 4独立地为氢、取代或未取代的(C 1-C 6)烷基；
    优选地，R 3和R 4独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、CD 3、CH 2D、CHD 2、C 2D 5、CH 2CD 3或CHF 2。
  9. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    R 5为甲基、乙基、丙基、异丙基、CD 3、CH 2D、CHD 2、C 2D 5或CH 2CD 3。
  10. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    R 7为氟、氯、溴、氰基。
  11. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    X 6为N，X 1、X 2、X 3、X 4和X 5各自独立地为CH或CR 7；
    R 7为卤素或氰基。
  12. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    R 10和R 11为H。
  13. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    R 12为H。
  14. 如权利要求1所述的通式I所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，
    所述的不对称中心是指(S)构型碳。
  15. 如权利要求1-14任一项所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物或前药，其特征在于，所述的通式I所示的化合物为如下任一个化合物：
    Figure PCTCN2018077324-appb-100002
    Figure PCTCN2018077324-appb-100003
    Figure PCTCN2018077324-appb-100004
    Figure PCTCN2018077324-appb-100005
    Figure PCTCN2018077324-appb-100006
  16. 一种如权利要求1-15任一项所述的通式I所示化合物的制备方法，其选自方法 A或方法B：
    方法A，包括下列步骤：
    将通式I-A所示的化合物和通式I-B所示的化合物进行如下所示的反应，制得所述的通式I化合物；
    Figure PCTCN2018077324-appb-100007
    方法B，包括下列步骤：
    将通式I-3所示的化合物和通式I-4所示的化合物进行如下所示的反应，制得所述的通式I化合物；
    Figure PCTCN2018077324-appb-100008
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 10、R 11和R 12的定义均如权利要求1-15任一项所述；Y为离去基团。
  17. 一种通式I-3所示的化合物：
    Figure PCTCN2018077324-appb-100009
    其中，X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 10、R 11和R 12的定义均如权利要求1-15任一项所述。
  18. 一种药物组合物，其包含如权利要求1-15任一项所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种，以及一种或多种药用辅料。
  19. 如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还进一步包含其他具有药理学活性的治疗剂，其它治疗剂可以是抗血管生成药物、免疫调节剂、免疫治疗药物、化学治疗药物、激素化合物、抗肿瘤药物或抗炎症药物。
  20. 如权利要求1-15任一项所述的通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、晶型、共晶、立体异构体、同位素化合物、代谢物和前药中的一种或多种在制备用于调节PDE4和/或TNF-α产生或活性的药物中的应用，或在制备治疗或预防与PDE4和/或TNF-α产生或调节异常相关疾病、病症或病况的药物中的应用，优选地，所述的疾病、病症或病况是银屑病关节炎、斑块状银屑病。
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