DE102017008472A1

DE102017008472A1 - Combination containing PDE5 inhibitors and mineralocorticoid receptor antagonists

Info

Publication number: DE102017008472A1
Application number: DE102017008472.6A
Authority: DE
Inventors: Peter Kolkhof; Peter Sandner
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2017-09-08
Filing date: 2017-09-08
Publication date: 2018-05-03

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von Inhibitoren der Phosphordiesterase des Typs 5 (PDE5 Inhibitoren) mit Mineralocorticoid-Rezeptor Antagonisten (MR Antagonisten) sowie die Verwendung der Kombination zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen, von Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.The present invention relates to the combination of inhibitors of phosphodiesterase type 5 (PDE5 inhibitors) with mineralocorticoid receptor antagonists (MR antagonists) and the use of the combination for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, kidney and cardio-renal diseases, pulmonary and cardio-pulmonary diseases, as well as for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination von Inhibitoren der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5 Inhibitoren) mit Mineralocorticoid-Rezeptor Antagonisten (MR Antagonisten) sowie die Verwendung der Kombination zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen, von Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.The present invention relates to the combination of inhibitors of phosphodiesterase type 5 (PDE5 inhibitors) with mineralocorticoid receptor antagonists (MR antagonists) and the use of the combination for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, kidney and Cardio-renal diseases, pulmonary and cardio-pulmonary diseases, as well as for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases.

Die gesamte Körperfunktion von Mensch und Tier wird durch Regelkreisläufe kontrolliert und aufrechterhalten. Bestandteile dieser physiologischen Regelkreisläufe sind wiederum Kaskadensysteme körpereigener Hormone, Enzyme und Rezeptoren. Diese Regelkreisläufe sind miteinander verbunden und werden zentral gesteuert. Pathophysiologische Veränderungen innerhalb des Körpers, aber auch Einflüsse von außen wie z.B. Klima, Stress, Nahrungsbestandteile einschließlich Medikamente, haben direkte Einflüsse auf diese Regelkreisläufe. Dadurch verminderte oder überschießende Aktivitäten einzelner Komponenten dieser Kaskaden und Regelsysteme können durch Gegensteuerung mittels sogenannter Rückkopplungs- (,feed-back’) oder auch Vorwärtskopplungs- (,feed-forward’) Mechanismen ausgeglichen werden. Eine kurzfristige Gegensteuerung, z.B. durch eine kompensatorische Freisetzung eines bestimmten körpereigenen Hormons ist somit für die Aufrechterhaltung der Körperfunktion in Notsituationen (z.B. bei Verletzungen) lebenswichtig. Allerdings kann auch eine permanente kompensatorische Gegenregulation langfristig fatale Folgen für den Gesamtorganismus haben.The entire body function of humans and animals is controlled and maintained by regulating cycles. Components of these physiological regulatory circuits are again cascade systems of endogenous hormones, enzymes and receptors. These control circuits are interconnected and centrally controlled. Pathophysiological changes within the body, but also external influences such. Climate, stress, nutritional components including medications have a direct influence on these regulatory circuits. This reduced or excessive activities of individual components of these cascades and control systems can be counterbalanced by means of so-called 'feed-back' or even feed-forward mechanisms. A short-term counter-control, e.g. compensatory release of a particular endogenous hormone is thus vital to the maintenance of body function in emergency situations (e.g., injuries). However, a permanent compensatory counterregulation can have fatal consequences for the entire organism in the long term.

Die meisten Therapieansätze zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Herzkreislaufsystems, Nieren- und kardio-renalen oder des Lungen und kardio-pulmonären Systems und fibrotischen Erkrankungen greifen in eines der angesprochenen Regelsysteme ein. Dies kann den Nachteil haben, dass aufgund einer kompensatorischen Gegenregulation des Körpers bereits nach kurzer Zeit eine Desensitierung erfolgt und die gewünschte Wirkung weniger oder nicht mehr erzielt wird und dadurch u.a. höhere Dosierungen verwendet werden müssen. Damit gehen Nachteile einher, wie bspw. ein höheres Nebenwirkungspotential.Most therapeutic approaches for the treatment of diseases of the cardiovascular system, renal and cardio-renal or the pulmonary and cardio-pulmonary system and fibrotic diseases intervene in one of the mentioned control systems. This may have the disadvantage that due to a compensatory counterregulation of the body desensitization takes place after a short time and the desired effect is less or no longer achieved and thereby u.a. higher dosages must be used. This is associated with disadvantages, such as, for example, a higher side-effect potential.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Kombinationen pharmazeutisch aktiver Substanzen, die in mehr als einen Regelkreislauf einwirken und deren Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Herzkreislaufsystems, Nieren- und kardio-renalen oder des Lungen und kardio-pulmonären Systems und fibrotischen Erkrankungen.The object of the present invention is to provide combinations of pharmaceutically active substances which act in more than one regulatory cycle and their use in the treatment of diseases of the cardiovascular, renal and cardio-renal or pulmonary and cardio-pulmonary systems and fibrotic diseases.

Eines dieser oben genannten essentiellen Regelsysteme ist das sogenannte Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Es ist ein zentrales Kaskadensystem von Hormonen und Enzymen, die den Salz- und Wasserhaushalt und damit den Blutdruck des Körpers steuern. Durch Salz- und Flüssigkeitsmangel oder Blutdruckabfälle wird in speziellen Nierenzellen das Hormon Renin gebildet und ausgeschüttet. Renin spaltet das in der Leber gebildete Angiotensinogen in Angiotensin I, während das Angiotensin Conversions-Enzym (ACE) Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin II besitzt potente gefäßverengende und damit blutdrucksteigernde Wirkungen und stimuliert die Bildung des Steroidhormons Aldosteron in der Nebennierenrinde. Aldosteron fördert die Rückaufnahme von Natrium aus dem Urin ins Blut, wodurch das Blutvolumen steigt.One of the above-mentioned essential control systems is the so-called renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). It is a central cascade system of hormones and enzymes that control the salt and water balance and thus the body's blood pressure. Due to lack of salt and fluid or blood pressure drops, the hormone renin is formed and released in special kidney cells. Renin cleaves the liver-formed angiotensinogen into angiotensin I, while the angiotensin-converting enzyme (ACE) converts angiotensin I into angiotensin II. Angiotensin II has potent vasoconstrictive and thus hypertensive effects and stimulates the formation of the steroid hormone aldosterone in the adrenal cortex. Aldosterone promotes the recovery of sodium from the urine into the blood, increasing blood volume.

Die spezifischen Effekte von Angiotensin II werden über entsprechende extrazelluläre Rezeptoren (Angiotensin-Rezeptor, AT-R) vermittelt, die auf Zielzellen des kardiovaskulären Systems exprimiert werden. Dagegen werden die spezifischen Effekte von Aldosteron über einen intrazellulären Rezeptor, dem Aldosteron- oder Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) vermittelt. Neben ihrer zentralen Bedeutung bei der Salz-, Wasser- und Blutdruckregulation besitzen sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron direkte pro-inflammatorische und -fibrotische Eigenschaften. Beide Hormone spielen insbesondere bei Umbauprozessen (,remodeling’) in Herz, Nieren und Gefäßen, die z.B. durch einen Herzinfarkt oder ein akutes Nierenversagen induziert werden, eine wesentliche Rolle: So stimuliert z.B. Aldosteron die Einlagerung von Kollagenproteinen im Herzmuskel, was zu einer erhöhten Steifigkeit und damit langfristig zu einer verminderten Funktionalität führen kann.The specific effects of angiotensin II are mediated through corresponding extracellular receptors (angiotensin receptor, AT-R) expressed on target cells of the cardiovascular system. In contrast, the specific effects of aldosterone are mediated via an intracellular receptor, the aldosterone or mineralocorticoid receptor (MR). In addition to their central importance in the regulation of salt, water and blood pressure, both angiotensin II and aldosterone have direct pro-inflammatory and fibrotic properties. Both hormones play particularly in remodeling processes in the heart, kidneys and vessels, e.g. induced by a heart attack or an acute renal failure, an essential role: Aldosterone the incorporation of collagen proteins in the heart muscle, which can lead to increased stiffness and thus in the long term to a reduced functionality.

Aldosteron und Angiotensin II bilden einen klassischen ,feed-forward’ Regelkreis: Neben Kalium ist Angiotensin II der wichtigste Stimulus zur Freisetzung von Aldosteron aus der Nebenniere und umgekehrt stimuliert Aldosteron in Herzgewebe und Gefäßen die Produktion von ACE, also dem Enzym, das aus dem Vorläufer-Angiotensin das Angiotensin II generiert.Aldosterone and angiotensin II form a classic, feed-forward 'regulatory circuit: in addition to potassium, angiotensin II is the main stimulus for the release of aldosterone from the adrenal glands, and conversely, aldosterone in cardiac and vascular tissues stimulates the production of ACE, the precursor enzyme Angiotensin which generates angiotensin II.

Die pathopysiologischen Wirkungen von Angiotensin II und Aldosteron können durch entsprechende Inhibitoren der ACE, des AT-R und des MR vermindert werden, jedoch unterliegen diese singulären Blockaden den o.g. ,feed-back’ Kompensationsmechanismen, d.h. Blockade des Mineralocorticoid-Rezeptors führt zu einer kompensatorischen Freisetzung von Aldosteron, ähnlich wie AT-R Blockade zu einem Anstieg von Angiotensin II führt.The pathophysiological effects of angiotensin II and aldosterone can be diminished by corresponding inhibitors of ACE, AT-R and MR, but these are subject to singular Blockade the above-mentioned 'feedback' compensation mechanisms, ie blockade of the mineralocorticoid receptor leads to a compensatory release of aldosterone, similar to how AT-R blockade leads to an increase of angiotensin II.

Langfristige Kompensationsmechanismen spielen beim klinisch bedeutsamen ,Aldosterone Escape’ Phänomen eine besondere Rolle: Da die Aldosteron-Freisetzung sozusagen der letzte Schritt in der RAAS-Kaskade darstellt, war man lange Zeit der Meinung, dass die Blockade der initialen RAAS-Schlüsselschritte wie der ACE-Aktivität oder des AT-Rs ausreichen, um auch den letzten Schritt, die Aldosteronbildung und -freisetzung in der Nebenniere zu verhindern. Allerdings zeigte die RESOLVD Studie ( McKelvie et al., Circulation 1999; 100; 1056-1064 ), dass sowohl unter singulärer ACE oder AT-R Blockade, als auch unter dualer ACE/AT-R Blockade die Aldosteron-Plasmaspiegel bei Patienten mit Herzinsuffizienz zwar innerhalb der ersten 17 Behandlungs-Wochen gegenüber dem Ausgangswert vermindert wird, allerdings nach 43 Wochen den Ausgangswert sogar übersteigt. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass eine Verhinderung der Bindung von Aldosteron an den Mineralocorticoid-Rezeptor zusätzlich zur Angiotensin Blockade klinisch enorm bedeutsam ist.Long-term compensatory mechanisms play a special role in the clinically meaningful 'Aldosterone Escape' phenomenon: since aldosterone release is, so to speak, the last step in the RAAS cascade, it was for a long time believed that the blockade of the initial RAAS key steps such as the ACE- Activity or the AT-Rs to prevent even the last step, aldosterone formation and release in the adrenal gland. However, the RESOLVD study ( McKelvie et al., Circulation 1999; 100; 1056-1064 ) that in both singular ACE or AT-R blockade and dual ACE / AT-R blockade, aldosterone plasma levels in heart failure patients are reduced from baseline within the first 17 weeks of treatment, but after 43 weeks Output value even exceeds. The results of this study demonstrate that preventing the binding of aldosterone to the mineralocorticoid receptor in addition to angiotensin blockade is clinically important.

MR Antagonisten (wie z.B. die steroidalen Verbindungen Spironolactone, Canrenone/Canrenoat und Eplerenone, sowie neuere nicht-steroidale MR Antagonisten wie z.B. MT-3995 gemäß der Verbindung der Formel (VI), CS-3150 gemäß der Verbindung der Formel (V), LY2623091, PF-03882845 gemäß der Verbindung der Formel (VI) und Finerenone, gemäß der Verbindung der Formel (IV)) wirken der, durch Aldosteron vermittelten Natriumretention in den Nieren entgegen (natriuretische Wirkung). Somit führen MR Antagonisten zu einer vermehrten Natriumausscheidung, was bei hypertensiven Patienten und/oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz und/oder Niereninsuffizienz ein bewährtes Therapiekonzept darstellt. Allerdings können MR Antagonisten ihre natriuretische Wirkung nur in den Nierensegmenten entfalten, in denen Aldosteron auch über den MR physiologisch wirksam ist. Das sind v.a. die spät distalen Tubulus- und Sammelrohrabschnitte, die nur zu einem begrenzten Teil an der Natriumrückresorption beteiligt sind, während der Hauptanteil der Natriumsekretion und -rückresorption in proximalen Tubulusabschnitten abläuft.MR antagonists (such as the steroidal compounds spironolactone, canrenone / canrenoate and eplerenone, as well as newer non-steroidal MR antagonists such as MT-3995 according to the compound of formula (VI), CS-3150 according to the compound of formula (V), LY2623091 PF-03882845 according to the compound of the formula (VI) and finerenones, according to the compound of the formula (IV), counteract the aldosterone-mediated sodium retention in the kidneys (natriuretic action). Thus, MR antagonists lead to increased sodium excretion, which is a proven therapeutic concept in hypertensive patients and / or in patients with heart failure and / or renal insufficiency. However, MR antagonists can exert their natriuretic effect only in the kidney segments, in which aldosterone is also physiologically effective via MR. These are v. A. the late distal tubule and tubing sections, which are involved in sodium reabsorption only to a limited extent, while the majority of sodium secretion and reabsorption in proximal tubule sections.

Neben dem RAAS gibt es aber auch noch andere sehr wichtige Regelsysteme und eines davon ist der Stickstoffmonoxid (Nitric Oxide/NO) cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP) und Phosphodiesterase (PDE) Signalweg (NO/cGMP Weg). Durch Blutdruckerhöhung und daraus resultierende Schärkräfte auf die Endothelzellen in Blutgefässen wird durch Enzyme in den Endothelzellen aber auch in Nervenendigungen, den sogenannten NO-Synthasen (NOS), aus L-Arginin das NO gebildet. Dieses NO ist gasförmig und diffundiert über die Zellmembranen hinweg in verschiedene Zielzellen, insbesondere zu den Gefäßmuskelzellen. Dort bindet es an die Hämgruppe in der löslichen Guanylatzyklase (sGC), einem hetrodimeren, aus einer alpha- und einer beta-Untereinheit bestehenden, intrazellulären Hämprotein. Die NO-Bindung aktiviert das Enzym, welches dann die Umwandlung von Guanosin-Triphosphat (GTP) in cGMP katalysiert. Dieses cGMP stellt ein wichtiges sogenanntes „Second Messenger“ Molekül dar und bindet an eine Vielzahl von intrazellulären Proteinen, unter anderem die cGMP-abhängien Proteinkinasen (G-Kinasen). G-Kinasen vermitteln über Phosphorylierung verschiedener Zielproteine, z.B. von Kaliumkanälen, eine Senkung des intrazellulären Kalziumspiegels, wodurch z.B. eine Relaxation der Gefäßmuskulatur ausgelöst wird. Daher wirkt NO über eine Stimulation des sGC/cGMP Weges gefäßdilatierend und damit blutdrucksenkend. Darüber hinaus sind für cGMP auch zahlreiche andere Wirkungen, wie z.B. eine anti-thrombotische, anti-fibrotische oder anti-inflammatorische Wirkung, beschrieben worden. Diese Wirkungen sind allerdings molekular weniger gut verstanden als die Gefäßdilatation und noch nicht vollständig aufgeklärt. Die NO/cGMP Signalkaskade und die Wirkungen von cGMP werden durch Abbau des cGMP zu unwirksamen GMP beendet. Dieser Schritt, die Hydrolyse des zyklischen Phosphatringes und die Bildung von 5'GMP wird durch Phosphodiesterasen (PDE) katalysiert. Bei den PDEs handelt es sich um eine große Familie von Enzymen mit bisher elf identifizierten Mitgliedern und über 100 verschiedene sogenannten Splicingvarianten. Die verschiedenen PDEs unterscheiden sich vor allem hinsichtlich der Gewebespezifität (z.B. PDE6 wird ausschließlich im Auge exprimiert), der Substratspezifität (z.B. cAMP- oder cGMP-spezifisch) und der Regulation (z.B. durch Kalzium/Calmodulin oder zyklische Nukleotide). Für die spezifische Spaltung von cGMP sind vor allem die PDEs vom Typ 5 (PDE5), 6 (PDE6) und 9 (PDE9) verantwortlich. (vgl. Übersichtsarbeiten zum NO/cGMP/PDE Signalweg, z.B. Conti & Beavo 2007, Schmidt et al. (Herausgeber) 2009; Stasch et al. 2011 , Derbyshire and Marletta 2012, Monica et al. 2016 )In addition to the RAAS, there are also other very important control systems and one of them is the nitric oxide (nitric oxide / NO) cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and phosphodiesterase (PDE) signaling pathway (NO / cGMP pathway). Increases in blood pressure and resulting scabbing forces on the endothelial cells in blood vessels cause NO to be formed from L-arginine by enzymes in the endothelial cells as well as in nerve endings, the so-called NO synthases (NOS). This NO is gaseous and diffuses across the cell membranes into various target cells, particularly vascular muscle cells. There it binds to the heme group in soluble guanylate cyclase (sGC), a hetrodimere, one-alpha and one beta-subunit intracellular heme protein. The NO bond activates the enzyme, which then catalyzes the conversion of guanosine triphosphate (GTP) into cGMP. This cGMP is an important so-called "second messenger" molecule and binds to a variety of intracellular proteins, including the cGMP-dependent protein kinases (G-kinases). G-kinases mediate a phosphorylation of various target proteins, such as potassium channels, a decrease in intracellular calcium levels, which, for example, a relaxation of the vascular musculature is triggered. Therefore, NO acts via a stimulation of the sGC / cGMP path vasodilating and thus blood pressure-lowering. In addition, many other effects, such as an anti-thrombotic, anti-fibrotic or anti-inflammatory action, have also been described for cGMP. However, these effects are less understood molecularly than vascular dilatation and have not been fully elucidated. The NO / cGMP signaling cascade and the effects of cGMP are terminated by degradation of the cGMP to ineffective GMP. This step, the hydrolysis of the cyclic phosphate ring and the formation of 5'GMP is catalyzed by phosphodiesterases (PDE). The PDEs are a large family of enzymes with up to now 11 identified members and over 100 different so-called splicing variants. The different PDEs differ in particular with respect to tissue specificity (eg PDE6 is expressed exclusively in the eye), substrate specificity (eg cAMP or cGMP-specific) and regulation (eg by calcium / calmodulin or cyclic nucleotides). For the specific cleavage of cGMP mainly the PDEs of type 5 (PDE5), 6 (PDE6) and 9 (PDE9) are responsible. (See reviews on the NO / cGMP / PDE signaling pathway, eg Conti & Beavo 2007, Schmidt et al. (Publisher) 2009; Stasch et al. 2011 . Derbyshire and Marletta 2012, Monica et al. 2016 )

In Anbetracht der großen Bedeutung des NO/cGMP Signalweges für die physiologische Regulation und Aufrechterhaltung von Körperfunktionen, insbesondere für die Funktion des Herz- und Herz-Kreislaufsystemes, des Gefäßsystems, der Nierenfunktion oder der Lungen und kardio-pulmonären Funktion, aber auch von anitifibrotischen Effekten, wurden eine Reihe von Pharmaka erforscht und entwickelt die an verschiedenen wichtigen Umschaltstellen in diesen Signalweg eingreifen. Dies war umso mehr notwendig, da bekannt ist, dass verschieden Erkrankungen der oben genannten Organsysteme mit einer verminderten Bildung von NO einhergehen, was zu einer unzureichenden cGMP Versorgung führt und eine der zugrunden liegenden Pathomechanismen bei der Entwicklung von Herz- und Herz-Kreislauf, Nieren-, Lungen- und fibrotischen Erkrankungen sein könnte.In view of the great importance of the NO / cGMP signaling pathway for the physiological regulation and maintenance of bodily functions, in particular for the function of the cardiovascular system, the vascular system, the kidney function or the lungs and cardio-pulmonary function, but also of anitifibrotic effects , a number of pharmaceuticals have been researched and developed that intervene in this important signaling pathway at several important switching points. This was all the more necessary since known is that various disorders of the above-mentioned organ systems are associated with a decreased production of NO, resulting in insufficient cGMP supply and being one of the underlying pathomechanisms in the development of cardiovascular, renal, pulmonary and fibrotic diseases could.

Seit langem bekannt ist z.B. die Verwendung von Nitraten und NO-Donoren, die bei der Behandlung von Angina Pectoris, sowohl zur akuten Anfallskupierung als auch bei der Anfallsprophylaxe, eingesetzt werden. Diese Verbindungen setzten enzymatisch oder nicht-enzymatisch NO frei, das dann an die sGC binden kann und zur cGMP Erhöhung führt. Allerdings stellen neben den kinetischen Limitationen dieser Verbindungen, vor allem eine erhöhte Radikalbildung die gefäß- und organschädigend wirken können, sowie die Entwicklung einer Tachyphylaxie eine signifikante Einschränkung des therapeutischen Potentials dar.It has been known for a long time, e.g. the use of nitrates and NO donors, which are used in the treatment of angina pectoris, both for acute seizure and in seizure prophylaxis. These compounds released enzymatically or non-enzymatically NO, which can then bind to the sGC and lead to cGMP elevation. However, in addition to the kinetic limitations of these compounds, especially increased radical formation, which can have vascular and organ damage, and the development of tachyphylaxis represent a significant limitation of the therapeutic potential.

Daher fokussierten sich neuere Entwicklungen unter anderem auf die Hemmung des cGMP Abbaus durch die Hemmung von spezifischen PDEs, insbesondere die Hemmung der PDE5. Die Entwicklung von potenten und selektiven PDE5 Inhibitoren, wie z.B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, zeigten erneut die Wirksamkeit dieses Signalweges für die Regulation des Gefäßtonus. Es erfolgten klinische Zulassungen von Präparaten für die Behandlung von erektiler Dysfunktion (ED), von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und von benigner Prostatahyperaplasie (BPH). Außerdem werden diese Verbindungen auch für den Einsatz bei Herz- und Herz-Kreislauferkrankungen und bei Nierenerkrankungen klinisch erprobt. Dies zeigt erneut die ubiquitäre Bedeutung dieses NO/cGMP Signalweges und unterstreicht das breite Anwendungspotential dieser cGMP erhöhenden Verbindungen. Die Behandlungsmöglichkeiten mit PDE5 Inhibitoren sind allerdings beschränkt, da diese für Ihre Wirksamkeit einen ausreichend hohen endogenen cGMP Spiegel benötigen, der durch die Verbindungen dann vor Abbau geschützt ist. In vielen Erkrankungen, insbesondere auch in Herz- und Herzkreislauferkrankungen oder Lungenerkrankungen ist aber die endogene NO-Produktion und damit auch die cGMP Bildung zumindest teilweise gestört. Daher wirken PDE5 Inhibitoren auch nicht in allen Patienten vergleichsweise gut bzw. gibt es auch behandlungsresistente Patienten, z.B. bei der erektilen Dysfunktion oder bei pulmonaler Hypertonie.Therefore, recent developments focused, inter alia, on the inhibition of cGMP degradation by the inhibition of specific PDEs, in particular the inhibition of PDE5. The development of potent and selective PDE5 inhibitors, e.g. Sildenafil, vardenafil or tadalafil again demonstrated the efficacy of this pathway for the regulation of vascular tone. There have been clinical approvals for erectile dysfunction (ED), pulmonary arterial hypertension (PAH) and benign prostatic hyperplasia (BPH). In addition, these compounds are also clinically tested for use in cardiovascular and renal diseases. This again demonstrates the ubiquitous importance of this NO / cGMP signaling pathway and underlines the broad application potential of these cGMP enhancing compounds. However, the treatment options with PDE5 inhibitors are limited, since they require a sufficiently high endogenous cGMP level for their effectiveness, which is then protected by the compounds from degradation. In many diseases, especially in cardiovascular diseases or lung diseases, however, the endogenous NO production and thus also the cGMP formation is at least partially disturbed. Therefore, PDE5 inhibitors also do not work comparatively well in all patients, or there are also treatment-resistant patients, e.g. in erectile dysfunction or in pulmonary hypertension.

Um diese Limitation sowohl von Nitraten wie von PDE5 Inhibitoren zu umgehen wurde versucht die sGC direkt pharmakologisch zu stimulieren. Dies sollte zum Einen die NO-abhängige Radikalbildung der Nitrate, zum Anderen aber auch die Abhängigkeit der Wirksamkeit vom produzierten cGMP, wie sie für PDE5 Inhibitoren beschrieben ist, umgehen. Die Erforschung und Entwicklung von sGC Stimulatoren und sGC Aktivatoren stellt daher einen Meilenstein in der Pharmakologie des NO/cGMP Signalweges dar. Diese beiden Verbindungsklassen, sGC Stimulatoren und sGC Aktivatoren, stimulieren die sGC NO unabhängig und führen zu einer NO-unabhängigen Produktion von cGMP. Daneben wirken aber diese Verbindungsklassen auch synergistisch (sGC Stimulatoren) und additiv (sGC Aktivatoren) zum endogen gebildeten NO. Der Hauptunterschied, soweit dies momentan bekannt ist, besteht in der Bindung an die sGC. Die sGC ist ein heterodimeres Protein, das aus einer alpha- und einer beta-Untereinheit, letzter trägt die NO-bindende Hämgruppe, gebildet wird. Die sGC Stimulatoren binden an die alpha Untereinheit der nicht oxidierten und hämhaltigen sGC und bewirken die direkte, NO unabhängige Bildung von cGMP ( Stasch et al. (A) 2001 ; Stasch & Hobbs 2009 ). Die sGC Aktivatoren binden hingegen an die beta-Untereinheit der oxidierten und hämfreien sGC, aktivieren diese und führen so zur NO-unabhängigen Bildung von cGMP ( Stasch et al. (B) 2001 , Schmidt et al. 2009). Obgleich dieser prinzipielle Unterschied sehr gut unter in vitro Bedingungen etabliert ist, sind die physiologischen und pathophysiologischen Konsequenzen des Vorkommens von hämhaltiger und oxidierter-hämfreier sGC und das sich daraus ableitete Behandlungspotential dieser Verbindungsklassen noch unvollständig verstanden. Dennoch wurde der pharmakologische Nutzen von sGC Stimulatoren und sGC Aktivatoren in zahlreichen präklinischen Modellen und für zahlreiche verschiedene Indikationen, insbesondere im Bereich von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen, von Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen gezeigt ( Evgenov et al. 2009 , Stasch et al. 2011 ). Dies konnte auch in klinischen Studien bestätigt werden und so wurde im Jahre 2013 der sGC Stimulator Riociguat für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und von chronisch thrombo-embolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) zugelassen ( Ghofrani et al. (A), Ghofrani et al. (B) 2013, 2013Hambly & Granton 2015 ). Zudem befindet sich der sGC Stimulator Vericiguat in Phase II/III für die Behandlung von Herzinsuffizienz ( Pieske et al. 2014, Gheorghiade et al. 2015 ). Diese Beispiele belegen auch klinisch die breite Einsatzmöglichkeit von sGC Stimulatoren und sGC Aktivatoren, im Bereich der Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen bzw. von Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen. Zudem konnte präklinisch sehr gut eine anti-fibrotische Wirkung von sGC Stimulatoren und sGC Aktivatoren gezeigt werden.In order to circumvent this limitation of both nitrates and PDE5 inhibitors, it was attempted to stimulate the sGC directly pharmacologically. On the one hand, this should obviate the NO-dependent radical formation of the nitrates, and on the other hand, the dependence of the activity on the produced cGMP, as described for PDE5 inhibitors. The discovery and development of sGC stimulators and sGC activators therefore represents a milestone in the pharmacology of the NO / cGMP signaling pathway. These two classes of compounds, sGC stimulators and sGC activators, independently stimulate sGC NO and result in NO-independent production of cGMP. In addition, however, these classes of compounds also act synergistically (sGC stimulators) and additively (sGC activators) to endogenously formed NO. The main difference, as far as is currently known, is the binding to the sGC. The sGC is a heterodimeric protein formed from one alpha and one beta subunit, the last one carrying the NO-binding heme group. The sGC stimulators bind to the alpha subunit of the unoxidized and heme-containing sGC and cause the direct, non-independent formation of cGMP ( Stasch et al. (A) 2001 ; Stasch & Hobbs 2009 ). In contrast, the sGC activators bind to the beta subunit of the oxidized and heme-free sGC, activate it and thus lead to the NO-independent formation of cGMP ( Stasch et al. (B) 2001 Schmidt et al. 2009). Although this principal difference is well established under in vitro conditions, the physiological and pathophysiological consequences of the presence of hematopoietic and oxidized-hemorrhagic sGC and the resulting treatment potential of these classes of compounds are still incompletely understood. Nevertheless, the pharmacological utility of sGC stimulators and sGC activators has been demonstrated in numerous preclinical models and for a variety of indications, particularly in the fields of cardiovascular, renal and cardio-renal diseases, pulmonary and cardio-pulmonary Illnesses shown ( Evgenov et al. 2009 . Stasch et al. 2011 ). This was also confirmed in clinical trials, and in 2013, the sGC stimulator riociguat was approved for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) ( Ghofrani et al. (A), Ghofrani et al. (B) 2013, 2013Hambly & Granton 2015 ). In addition, the sGC stimulator vericiguat is in Phase II / III for the treatment of heart failure ( Pieske et al. 2014, Gheorghiade et al. 2015 ). These examples also clinically demonstrate the wide range of possible use of sGC stimulators and sGC activators in the field of treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, kidney and cardio-renal diseases or of pulmonary and cardio-pulmonary diseases diseases. In addition, an anti-fibrotic effect of sGC stimulators and sGC activators could be shown very well.

Grundsätzlich unterscheidet man MR Antagonisten mit einer steroidalen Grundstruktur von solchen, die über einen nicht-steroidale Grundstruktur verfügen. Steroidale MRAs wie Spironolakton oder dessen aktiver Metabolit Kanrenone interagieren nicht nur mit dem MR, sondern auch mit den homologen Androgen und Progesteron Rezeptoren. Diese Interaktionen können zu unerwünschten Wirkungen auf den Sexualhormonstoffwechsel wie Gynecomastie, Dysmenorrhoe und Libidoverlust führen. Nicht-steroidale MRAs wie Finerenone interagieren spezifisch mit dem MR, so dass entsprechende Nebenwirkungen, die aus Interaktionen mit anderen Steroidhormonrezeptoren resultieren können, nicht zu erwarten sind. Basically, a distinction is made between MR antagonists with a steroidal basic structure of those that have a non-steroidal basic structure. Steroidal MRAs such as spironolactone or its active metabolite kanrenone not only interact with the MR but also with the homologous androgen and progesterone receptors. These interactions can lead to adverse effects on sex hormone metabolism such as gynecomastia, dysmenorrhea and libido loss. Nonsteroidal MRAs such as finerenones interact specifically with the MR, so that corresponding side effects that may result from interactions with other steroid hormone receptors are not to be expected.

Beispiele für steroidale Mineralocorticoid Rezeptor Antagonisten sind (der in den folgenden Publikationen hinsichtlich der steroidalen MR Antagonisten veröffentlichte Gegenstand soll hiermit auch Offenbarungsgegenstand der vorliegenden Anmeldung sein)
Spironolakton (7α-Acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17β-carbolacto-7α-Acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17β-carbolacton) der Formel (I)

welches aus der Literatur bekannt und als Medikament bereits u.a. mit den Handelsnamen Aldactone, Jenasprion, Asyrol, Spirobene, Verospiron, Xenalon auf dem Markt erhältlich ist,
Eplerenone (Epoxymexerenon) der Formel (II)

welches aus der Literatur bekannt und als Medikament bereits u.a. mit den Handelsnamen Inspra auf dem Markt erhältlich ist,
Kanrenone (10,13-Dimethylspiro[2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17,5'-oxolane]-2',3-dione) der Formel (III)

welches einen aktiven Metaboliten von Sprionolakton darstellt, aus der Literatur bekannt und als Medikament bereits u.a. mit den Handelsnamen Contaren, Luvion und Phanurane auf dem Markt erhältlich ist. Kanrenone ist auch als Kaliumsalz, als Kalium Kanrenoate bekannt und kommerziell erhältlich.Examples of steroidal mineralocorticoid receptor antagonists are (the subject matter published in the following publications with regard to the steroidal MR antagonists should also be the subject of the present application)
Spironolactone (7α-acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17β-carbolacto-7α-acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17β-carbolactone) of the formula (I )

which is known from the literature and is already available on the market as a medicament, inter alia, with the trade names Aldactone, Jenasprion, Asyrol, Spirobene, Verospiron, Xenalon,
Eplerenones (epoxymexerenone) of the formula (II)

which is known from the literature and is already available on the market as a medicament, inter alia, under the trade name Inspra,
Kanrenones (10,13-dimethylspiro [2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17,5'-oxolanes] -2 ', 3-diones) of Formula (III)

which is an active metabolite of sprionolactone, known from the literature and as a medicament already available, inter alia, with the trade names Contaren, Luvion and Phanurane on the market. Kanrenone is also known as Potassium Salt, Potassium Kanrenoate, and is commercially available.

Beispiele für nicht-steroidale Mineralocorticoid-Rezeptor Antagonisten sind (der in den folgenden Publikationen hinsichtlich der nicht-steroidalen MR Antagonisten veröffentlichte Gegenstand soll hiermit auch Offenbarungsgegenstand der vorliegenden Anmeldung sein):

Finereneone ((S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid), als ein selektiver Antagonist, der auf einem Dihydropyridingrundgerüst basiert, der Formel (IV)
welches in der DE 10 2007009494 A1 und WO 2008 104 306 A2 beschrieben ist,
Esaxerenone (1 -(2-hydroxyethyl)-4-methyl-N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-(2-(trifluoromethyl) phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide) der Formel (V)
welches in der WO2006/012642 offenbart ist,
Apararenone (N-(4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-yl)methanesulfonamide) der Formel (VI)
welches in der WO07/089034 offenbart ist,
PF-03882845 ((3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-b enzo[g]indazole-7-carbonsäure) der Formel (VI)
welches in den folgenden Publikationen offenbart ist: Meyers, M.J., Arhancet, G.B., Hockerman, S.L., Chen, X., Long, S.A., Mahoney, M.W., Rico, J.R., Garland, D.J., Blinn, J.R., Collins, J.T., Yang, S., Huang, H.C., McGee, K.F., Wendling, J.M., Dietz, J.D., Payne, M.A., Homer, B.L., Heron, M.I., Reitz, D.B., Hu,X., 2010. Discovery of (3S, 3aR)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydro-2H-b enzo[g]indazole-7-carboxylic acid (PF-3882845), an orally efficacious mineralocorticoid receptor (MR) antagonist for hypertension and nephropathy. J. Med. Chem. 53, 5979-6002 ,
(R)-6-(1-(4-cyano-3-methylphenyl)-5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-2-methoxynicotinsäure der Formel (VIII)
welche in den folgenden Publikationen offenbart ist:
- Casimiro-Garcia A, Piotrowski DW, Ambler C, et al. Identification of (R)-6-(1-(4-cyano-3-methylphenyl)-5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-2-methoxynicotinic acid, a highly potent and selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist. J Med Chem 2014; 57:4273-4288 ,
- MR Antagoniten, die auf eine Aryl Sulfonamid Struktur aufbauen, wie diese, die in Futatsugi K, Piotrowski DW, Casimiro-Garcia A, et al. Design and synthesis of aryl sulfonamide-based nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett 2013; 23:6239-6242 offenbart sind,
- KBP-5074, welches in der US2015/0126501 offenbart ist,
- (S)-N-{3-[1-cyclopropyt-1-(2,4-difluoro-phenyl)-ethyl]-1H-indol-7-yl}-methanesulfonamid, welches auf einem Indolgrundgerüst basiert der Formel (IX)
welches in den folgenden Publikationen offenbart ist:
- Bell MG, Gernert DL, Grese TA, Belvo MD, Borromeo PS, Kelley SA, Kennedy JH, Kolis SP, Lander PA, Richey R, Sharp VS, Stephenson GA, Williams JD, Yu H, Zimmerman KM, Steinberg MI, Jadhav PK. (S)-N-{3-[1-cyclopropyl-1-(2,4-difluoro-phenyl)-ethyl]-1H-indol-7-yl}-methanesulfonamide: a potent, nonsteroidal, functional antagonist of the mineralocorticoid receptor. J Med Chem. 2007; 50:6443-6445.
- Bisaryloxinidole, die in Neel DA, Brown ML, Lander PA, Grese TA, Defauw JM, Doti RA, Fields T, Kelley SA, Smith S, Zimmerman KM, Steinberg MI, Jadhav PK. 3,3-Bisaryloxindoles as mineralocorticoid receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2005; 15:2553-2557 offenbart sind,
- sowie MR Antagonisten, die auf ein Oxazolidindiongerüst aufbauen, die in den folgenden Publikationen offenbart sind:
- Yang C, Shen HC,Wu Z, et al. Discovery of novel oxazolidinedione derivatives as potent and selective mineralocorticoid receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett 2013; 23:4388-4392. Cox JM, Chu HD, Yang C, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists: identification of heterocyclic amide replacements in the oxazolidinedione series. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24:1681-1684. Yang C, Balsells J, Chu HD, Cox JM, Crespo A, Ma X, Contino L, Brown P, Gao S, Zamlynny B, Wiltsie J, Clemas J, Lisnock J, Gibson J, Zhou G, Garcia-Calvo M, Bateman TJ, Tong V, Xu L, Crook M, Sinclair P, Shen HC. Discovery of benzimidazole oxazolidinediones as novel and selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists. ACS Med Chem Lett. 2015; 6:461-465,
- Mineralocorticoid Receptor Antagonisten, die auf einem Indol- oder Indazolgerüst basieren, wie in, WO2012/097744 , WO2013/055606 , WO2013/055607 , WO2013/055608 , WO2014/014794 , W02012/139495 offenbart.

Examples of non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists are (the subject matter published in the following publications with respect to the non-steroidal MR antagonists is also intended to be the subject of the present application):

Finereneone ((S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide), as a selective antagonist, which is based on a Dihydropyridingrundgerüst, the formula (IV)
which in the DE 10 2007009494 A1 and WO 2008 104 306 A2 is described
Esaxerenone (1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide) of the formula (V)
which in the WO2006 / 012642 is disclosed
Apararenones (N- (4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-7-yl) -methanesulfonamide) of the formula (VI)
which in the WO07 / 089034 is disclosed
PF-03882845 ((3S, 3aR) -2- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3-cyclopentyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid) of Formula (VI)
which is disclosed in the following publications: Meyers, MJ, Arhancet, GB, Hockerman, SL, Chen, X, Long, SA, Mahoney, MW, Rico, JR, Garland, DJ, Blinn, JR, Collins, JT, Yang, S., Huang, HC, McGee, KF, Wendling, JM, Dietz, JD, Payne, MA, Homer, BL, Heron, MI, Reitz, DB, Hu, X, 2010. Discovery of (3S, 3aR) -2- (3-chloro) 4-cyano-phenyl) -3-cyclopentyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydro-2H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid (PF-3882845), orally efficacious mineralocorticoid receptor (MR) antagonist for hypertension and nephropathy. J. Med. Chem. 53, 5979-6002 .
(R) -6- (1- (4-cyano-3-methylphenyl) -5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -2-methoxynicotinic acid of the formula (VIII)
which is disclosed in the following publications:
- Casimiro-Garcia A, Piotrowski DW, Ambler C, et al. Identification of (R) -6- (1- (4-cyano-3-methylphenyl) -5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -2-methoxynicotinic acid, a highly potent and selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist. J Med Chem 2014; 57: 4273-4288 .
- MR antagonists based on an aryl sulfonamide structure, such as those described in Futatsugi K, Piotrowski DW, Casimiro-Garcia A, et al. Design and synthesis of aryl sulfonamide-based nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett 2013; 23: 6239-6242 are disclosed
- KBP-5074, which is in the US2015 / 0126501 is disclosed
- (S) -N- {3- [1-cyclopropyl-1- (2,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -1H-indol-7-yl} -methanesulfonamide, which is based on an indole skeleton of the formula (IX)
which is disclosed in the following publications:
- Bell MG, Gernert DL, Grese TA, Belvo MD, Borromeo PS, Kelley SA, Kennedy JH, Kolis SP, Lander PA, Richey R, Sharp VS, Stephenson GA, Williams JD, Yu H, Zimmerman KM, Steinberg MI, Jadhav PK , (S) -N- {3- [1-cyclopropyl-1- (2,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -1H-indol-7-yl} -methanesulfonamide: a potent, nonsteroidal, functional antagonist of the mineralocorticoid receptor. J Med Chem. 2007; 50: 6443-6445.
- Bisaryloxinidols available in Neel DA, Brown ML, Lander PA, Grese TA, Defauw JM, Doti RA, Fields T, Kelley SA, Smith S, Zimmerman KM, Steinberg MI, Jadhav PK. 3,3-Bisaryloxindoles as mineralocorticoid receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett. 2005; 15: 2553-2557 are disclosed
- and MR antagonists based on an oxazolidinedione skeleton disclosed in the following publications:
- Yang C, Shen HC, Wu Z, et al. Discovery of novel oxazolidinedione derivatives as potent and selective mineralocorticoid receptor antagonists. Bioorg Med Chem Lett 2013; 23: 4388 to 4392. Cox JM, Chu HD, Yang C, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists: identification of heterocyclic amide replacements in the oxazolidinedione series. Bioorg Med Chem Lett 2014; 24: 1681-1684. Yang C, Balsells J, Chu HD, Cox JM, Crespo A, Ma X, Contino L, Brown P, Gao S, Zamlynny B, Wiltsie J, Clemas J, Lisnock J, Gibson J, Zhou G, Garcia-Calvo M, Bateman TJ, Tong V, Xu L, Crook M, Sinclair P, Shen HC. Discovery of benzimidazole oxazolidinediones as novel and selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists. ACS Med Chem Lett. 2015; 6: 461-465,
- Mineralocorticoid receptor antagonists based on an indole or indazole scaffold, as in, WO2012 / 097744 . WO2013 / 055606 . WO2013 / 055607 . WO2013 / 055608 . WO2014 / 014794 . W02012 / 139495 disclosed.

Besondere Bedeutung haben die folgenden PDE5 Inhibitoren:

Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)
Sildenafil 1 -{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (XI)
Tadalafil (6R,12aR)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2',1':6,1]pyrido [3,4-b]indol-1,4-dion der Formel (XII)
Avanafil (S)-4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamid der Formel (XIII)

Of particular importance are the following PDE5 inhibitors:

Vardenafil 1 - {[3- (1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl} - 4-methylpiperazine of the formula (X)
Sildenafil 1 - {[3- (1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl} - 4-methylpiperazine of the formula (XI)
Tadalafil (6R, 12aR) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino [2 ', 1': 6.1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione of the formula (XII)
Avanafil (S) -4 - [(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -2- [2- (hydroxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -N- (2-pyrimidinylmethyl) -5-pyrimididine carboxamide of the formula (XIII)

Sowohl das RAAS wie der NO/cGMP Weg spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Körperhomeostase und regeln wichtige Funktionen im Herz- und Herzkreislaufsystem, Nieren- und kardio-renalen System oder im Lungen und kardio-pulmonären System. Die Verwendung von MR-Antagonisten sowie die Verwendung von PDE5 Inhibitoren, als Monotherapien bei Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen, bei Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen oder bei fibrotischen Erkrankungen ist ebenfalls beschrieben. Tatsächlich ist aber sowohl der Anteil der Dysregulation der beiden Signalwege bei diesen verschiedenen Erkrankungen, als auch die absolute Effizienz der beiden Mechanismen im direkten Vergleich unbekannt.Both the RAAS and the NO / cGMP pathway play an important role in maintaining body homeostasis and regulate important functions in the cardiovascular, renal and cardio-renal systems or in the pulmonary and cardio-pulmonary systems. The use of MR antagonists as well as the use of PDE5 inhibitors, as monotherapies in cardiovascular diseases, in renal and cardio-renal diseases, in pulmonary and cardio-pulmonary diseases or in fibrotic diseases is also described. In fact, both the proportion of dysregulation of the two signaling pathways in these various diseases, as well as the absolute efficiency of the two mechanisms in the direct comparison is unknown.

Daher wurden Versuche durchgeführt um PDE5 Inhibitoren mit MR-Antagonisten direkt zu vergleichen. Dadurch sollten Aufschlüsse über die qualitative- und quantitative Krankheitsrelevanz dieser beiden Pathomechanismen und die sich daraus ableitbaren Behandlungsparadigmen erforscht werden.Therefore, experiments were performed to directly compare PDE5 inhibitors with MR antagonists. This should provide insights into the qualitative and quantitative relevance of these two pathomechanisms and the treatment paradigms that can be derived from them.

Es wurden in diesen Versuchen Kombinationen von MR-Antagonisten mit PDE5 Inhibitoren eingesetzt und auch im direkten Vergleich zu den Einzelverbindungen getestet. Überraschend zeigte sich eine außergewöhnliche Wirksamkeit dieser Kombinationen die weit über die Wirksamkeit der Einzelkomponenten hinaus geht und eine synergistische Wirkung der Kombination aus MR-Antagonisten und PDE5 Inhibitoren nahe legt.Combinations of MR antagonists with PDE5 inhibitors were used in these experiments and also tested in direct comparison to the individual compounds. Surprisingly, an extraordinary effectiveness of these combinations has been shown, which goes far beyond the effectiveness of the individual components and suggests a synergistic effect of the combination of MR antagonists and PDE5 inhibitors.

Die Lösung der oben gestellten Aufgabe kann somit in der Bereitstellung von Kombinationen gesehen werden, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen Stoff, der in das RAAS-System eingreift enthalten, und deren Verwendung zur gezielten Behandlung von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen, Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen und fibrotischen Erkrankungen mit über-additiven Effekten.The solution to the above object can thus be seen in the provision of combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one substance which intervenes in the RAAS system and their use for the targeted treatment of cardiovascular diseases , Kidney and cardio-renal diseases, pulmonary and cardio-pulmonary diseases and fibrotic diseases with over-additive effects.

Die Erfindung stellt daher u.a. eine Kombination enthaltend MR-Antagonisten und PDE5 Inhibitoren bereit. Die Kombination zeigt unter akutem und insbesondere unter chronischem Einsatz, positive Effekte bzgl. Endorganschutz von Herzen und Nieren, Verminderung der renalen Proteinausscheidung, Verminderung von Morbidität und Mortalität unter experimentellen Bedingungen. Diese experimentellen Bedingungen bestehen zum einen aus gesunden Tieren oder auch Tieren mit Bluthochdruck, Herz- und/oder Niereninsuffizienz (z.B. transgene Renin-Ratten), L-NAME behandelten Tieren (z.B. transgene Renin-Ratten + L-NAME Behandlung).The invention therefore provides i.a. a combination containing MR antagonists and PDE5 inhibitors ready. The combination shows acute and especially chronic use, positive effects on end organ protection of the heart and kidneys, reduction of renal protein excretion, reduction of morbidity and mortality under experimental conditions. These experimental conditions consist of healthy animals or animals with hypertension, cardiac and / or renal insufficiency (e.g., transgenic renin rats), L-NAME treated animals (e.g., transgenic renin rats + L-NAME treatment).

Bevorzugt sind Kombinationen, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen MR Antagonist enthalten.Preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one MR antagonist.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombinationen, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen steroidalen MR Antagonisten enthalten.Also preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one steroidal MR antagonist.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombinationen, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonisten enthalten.Also preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one non-steroidal MR antagonist.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombinationen, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonisten mit einem Dihydropyridingrundgerüst enthalten. Also preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one non-steroidal MR antagonist with a dihydropyridine backbone.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombinationen, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonisten mit einem Indol- oder Indazolgrundgerüst enthalten.Also preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one non-steroidal MR antagonist with an indole or indazole backbone.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombinationen, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonisten mit einem Oxazolidindiongrundgerüst enthalten.Also preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one non-steroidal MR antagonist with an oxazolidinedione scaffold.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombination, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen steroidalen MR Antagonisten ausgewählt aus der GruppeAlso preferred are combination, the at least one PDE5 inhibitor and at least one steroidal MR antagonist selected from the group

Spironolakton (7α-Acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17β-carbolacto-7α-Acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-en-21,17β-carbolacton) der Formel (I)

Eplerenone (Epoxymexerenon) der Formel (II)

Kanrenone (10,13-Dimethylspiro[2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17,5'-oxolane]-2',3-dione) der Formel (III)

und dessen Kaliumsalz, enthalten.Spironolactone (7α-acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17β-carbolacto-7α-acetylthio-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17β-carbolactone) of the formula (I )

Eplerenones (epoxymexerenone) of the formula (II)

Kanrenones (10,13-dimethylspiro [2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta [a] phenanthrene-17,5'-oxolanes] -2 ', 3-diones) of Formula (III)

and its potassium salt.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombination, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe Also preferred are combination, the at least one PDE5 inhibitor and at least one non-steroidal MR antagonist selected from the group

Finereneone, ((S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid) der Formel (IV)

Esaxerenone (1-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-N-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-(2-(trifluoromethyl) phenyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide) der Formel (V)

Apararenone (N-(4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-yl)methanesulfonamide) der Formel (VI)

(3S, 3aR)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-b enzo[g]indazole-7-carbonsäure) der Formel (VI)

(R)-6-(1-(4-cyano-3-methylphenyl)-5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl)-2-methoxynicotinsäure der Formel (VIII)

(S)-N-{3-[1-cyclopropyl-1-(2,4-difluoro-phenyl)-ethyl]-1H-indol-7-yl}-methanesulfonamid der Formel (IX)

enthalten.Finereneones, ((S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide) of the formula (IV)

Esaxerenone (1- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-N- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5- (2- (trifluoromethyl) phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxamide) of the formula (V)

Apararenones (N- (4- (4-fluorophenyl) -2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-7-yl) -methanesulfonamide) of the formula (VI)

(3S, 3aR) -2- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3-cyclopentyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benzo [g] indazole-7-carboxylic acid) of the formula (VI)

(R) -6- (1- (4-cyano-3-methylphenyl) -5-cyclopentyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) -2-methoxynicotinic acid of the formula (VIII)

(S) -N- {3- [1-Cyclopropyl-1- (2,4-difluoro-phenyl) -ethyl] -1H-indol-7-yl} -methanesulfonamide of the formula (IX)

contain.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombination, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und Finerenone, (S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (IV)

enthalten.Also preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor and finerenones, (S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine -3-carboxamide of the formula (IV)

contain.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombination, die mindestens einen PDE5 Inhibitor, enthaltend mindestens eine Carbonsäurefunktion und Finerenone, (S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (IV)

enthalten.Also preferred are combinations containing at least one PDE5 inhibitor containing at least one carboxylic acid function and finerenones, (S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro- 1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (IV)

contain.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombination, die mindestens einen PDE5 Inhibitor, ausgewählt aus der GruppeAlso preferred are combination containing at least one PDE5 inhibitor selected from the group

Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

Sildenafil 1-{[3-(1-Methyt-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (XI)

Tadalafil (6R,12aR)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2',1':6,1]pyrido [3,4-b]indol-1,4-dion der Formel (XII)

Avanafil (S)-4-[(3-Chlor-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-N-(2-pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamid der Formel (XIII)

und Finerenone, (S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (IV)

enthalten.Vardenafil 1 - {[3- (1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl} - 4-methylpiperazine of the formula (X)

Sildenafil 1 - {[3- (1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl} - 4-methylpiperazine of the formula (XI)

Tadalafil (6R, 12aR) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino [2 ', 1': 6.1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione of the formula (XII)

Avanafil (S) -4 - [(3-chloro-4-methoxybenzyl) amino] -2- [2- (hydroxymethyl) -1-pyrrolidinyl] -N- (2-pyrimidinylmethyl) -5-pyrimididine carboxamide of the formula (XIII)

and finerenone, (S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (IV)

contain.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombination, die mindestens einen PDE5 Inhibitor ausgewählt aus der Gruppe
Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

Sildenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (XI)

Tadalafil (6R, 12aR)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion der Formel (XII)

und einen von MR Antagonist, enthalten.Also preferred are combination containing at least one PDE5 inhibitor selected from the group
Vardenafil 1 - {[3- (1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl} - 4-methylpiperazine of the formula (X)

and one by MR antagonist.

Ebenfalls bevorzugt sind Kombination, die den PDE5 Inhibitor Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

und mindestens einen MR Antagonist enthalten.Also preferred are combinations containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one MR antagonist.

Besonders bevorzugt sind Kombination, die den PDE5 Inhibitor Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

und mindestens einen steroidalen MR Antagonist enthalten.Particularly preferred are combinations containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one steroidal MR antagonist.

Besonders bevorzugt sind Kombination, die den PDE5 Inhibitor Besonders bevorzugt sind Kombination, die den PDE5 Inhibitor Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonist enthalten.Particularly preferred are combinations which are the PDE5 inhibitor particularly preferred combination containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one non-steroidal MR antagonist.

Besonders bevorzugt sind Kombination, die den PDE5 Inhibitor Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonist, aufbauend auf einem Dihydorpyridingrundgerüst, enthalten.Particularly preferred are combinations containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one non-steroidal MR antagonist based on a dihydropyridine backbone.

und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonist, aufbauend auf einem Indol- oder Indazolgrundgerüst, enthalten.Particularly preferred are combinations containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one non-steroidal MR antagonist based on an indole or indazole backbone.

und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonist, aufbauend auf einem Oxazolidindiongrundgerüst, enthalten.Particularly preferred are combinations containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one non-steroidal MR antagonist based on an oxazolidinedione scaffold.

Besonders bevorzugt sind Kombination, die den PDE5 Inhibitor Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl)-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

und mindestens einen steroidalen MR Antagonist ausgewählt aus der GruppeParticularly preferred are combinations containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl) -7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-5 yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one steroidal MR antagonist selected from the group

Eplerenone (Epoxymexerenon) der Formel (II)

Eplerenones (epoxymexerenone) of the formula (II)

and its potassium salt.

und mindestens einen nicht-steroidalen MR Antagonist ausgewählt aus der Gruppe
Finereneone, ((S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid) der Formel (IV)

(3S,3aR)-2-(3-chloro-4-cyanophenyl)-3-cyclopentyl-3,3a,4,5-tetrahydro-2H-benzo[g]indazole-7-carbonsäure) der Formel (VI)

(S)-N-{3-[1-cyclopropyl-1-(2,4-difluoro-phenyl)-ethyl]-1H-indol-7-yl} -methanesulfonamid der Formel (IX)

enthalten.Particularly preferred are combinations containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl ) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and at least one non-steroidal MR antagonist selected from the group
Finereneones, ((S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide) of the formula (IV)

contain.

Ganz besonders bevorzugt sind Kombination, die den PDE5 Inhibitor Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

und (S)-4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxamid der Formel (IV)

enthält.Very particular preference is given to combinations which contain the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-5- yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

and (S) -4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula (IV)

contains.

Die gleichzeitige Blockade der Bindung von Aldosteron an MR und der Inhibition der Phosphodiesterase von Typ 5 (PDE5) durch die erfindungsgemäße Kombination, führt zu überadditiven Effekten bzgl. des Endorgan-Schutz, der Verminderung der renalen Proteinausscheidung und Verminderung von Morbidität und Mortalität.Simultaneous blockade of aldosterone binding to MR and inhibition of type 5 phosphodiesterase (PDE5) by the combination of the invention results in over-additive effects on end organ protection, reduction of renal protein excretion, and reduction of morbidity and mortality.

Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Anwendung von MR Antagonisten in Kombination mit PDE5 Inhibitoren zur Behandlung von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, Behandlung und/oder Prophylaxe von Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Atherosklerose, zur Behandlung von renalen und cardio-renalen Erkrankungen wie z.B. chronisches Nierenversagen oder diabetische Nephropathie, von Lungenerkrankungen und cardio-pulmonären Erkrankungen, wie z.B. von Pulmonaler Hypertonie, Erkrankungen des Zentralnervensystems, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Hirn, Niere, Herz oder Lunge betreffen). Another object of the invention is the use of MR antagonists in combination with PDE5 inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases such as heart failure with preserved ejection fraction or heart failure with reduced ejection fraction, treatment and / or prophylaxis of atrial fibrillation, stroke or atherosclerosis, for the treatment of renal and cardio-renal diseases such as chronic renal failure or diabetic nephropathy, lung diseases and cardio-pulmonary diseases, such as pulmonary hypertension, diseases of the central nervous system, for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases and other diseases (eg end organ damage affecting the brain, kidney, heart or lungs).

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Kombination eines MR Antagonisten und eines PDE5 Inhibitors, sowie die Salze, Solvate und Solvate der Salze der zu kombinierenden Komponenten.An object of the present invention is a pharmaceutical formulation containing a combination of an MR antagonist and a PDE5 inhibitor, as well as the salts, solvates and solvates of the salts of the components to be combined.

Die zu kombinierenden Komponenten können als Salze vorliegen. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der zu kombinierenden Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der zu kombinierenden Verbindungen verwendet werden können.The components to be combined may be present as salts. Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds to be combined. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications, but which can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds to be combined.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen ist geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z.B. Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion oder Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, Behandlung und/oder Prophylaxe von Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Atherosklerose, renalen und kardio-renalen Erkrankungen wie z.B. chronisches Nierenversagen oder diabetische Nephropathie, Lungenerkrankungen und kardiopulmonäre wie z.B. von Pulmonaler Hypertonie, Erkrankungen des Zentralnervensystems, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen sowie anderen Krankheitserscheinungen (z.B. Endorganschäden, die Hirn, Niere oder Herz betreffen).The combinations according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiac and cardiovascular diseases, such as e.g. Cardiac insufficiency with preserved ejection fraction or cardiac insufficiency with reduced ejection fraction, treatment and / or prophylaxis of atrial fibrillation, stroke or atherosclerosis, renal and cardio-renal diseases, e.g. chronic renal failure or diabetic nephropathy, pulmonary diseases and cardiopulmonary such. pulmonary hypertension, central nervous system disorders, for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders and other disorders (e.g., end-organ damage affecting the brain, kidney or heart).

Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Kombinationen geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer Krankheit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bluthochdruck, Herzinsuffizienz (akut und chronisch), dekompensierter Herzinsuffizienz, linksventrikulärer Dysfunktion, hypertrophischer Kardiomyopathie, diabetischer Kardiomyopathie, supraventrikulären und ventrikulären Arrythmien, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, schädlichem Gefäßumbau, Herzinfarkt und Folgeerscheinungen davon, Atherosklerose, Angina (instabil oder stabil), Niereninsuffizienz (diabetisch und nichtdiabetisch), Herzinsuffizienz, Angina pektoris, Diabetes, sekundärem Hyperaldosteronismus, primärer und sekundärer pulmonaler Hypertonie, Glomerulonephritis, Sklerodermie und Systemischer Sklerose, glomulerärer Sklerose, Proteinurie als Folge einer primären Nierenkrankheit, renaler vaskulärer Hypertonie, diabetischer und nichtdiabetischer Retinopathie, Migräne, periphärer Gefäßkrankheit, Raynaud-Krankheit, luminaler Hyperplasie, kognitiver Dysfunktion, Glaukom und Schlaganfall.Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular for the treatment and / or prophylaxis of a disease selected from the group consisting of hypertension, heart failure (acute and chronic), decompensated heart failure, left ventricular dysfunction , hypertrophic cardiomyopathy, diabetic cardiomyopathy, supraventricular and ventricular arrhythmias, atrial fibrillation, atrial flutter, harmful vascular remodeling, myocardial infarction and sequelae thereof, atherosclerosis, angina (unstable or stable), renal insufficiency (diabetic and nondiabetic), heart failure, angina pectoris, diabetes, secondary hyperaldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension, glomerulonephritis, scleroderma and systemic sclerosis, glomerular sclerosis, proteinuria as a result of primary renal disease, renal vascular Hypertension, diabetic and nondiabetic retinopathy, migraine, peripheral vascular disease, Raynaud's disease, luminal hyperplasia, cognitive dysfunction, glaucoma and stroke.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the combinations according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Kombinationen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Rezeptor Blocker (ARBs), ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibitoren;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugs-weise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), betaadrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3-Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
• natriuretische Peptide, wie z.B. „atrial natriuretic peptide“ (ANP, Anaritide), „B-type natriuretic peptide“ oder „brain natriuretic peptide“ (BNP, Nesiritide), „C-type natriuretic peptide“ (CNP) sowie Urodilatin;
• Hemmstoffe der Endopeptidasen (NEP-Inhibitoren) wie z.B. Sacubitril, Omapatrilat oder AVE-7688, oder in dualer Kombination (,ARNIs') mit Angiotensin Rezeptor Blockern (z.B. Valsartan), wie z.B. LCZ696,
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• If-Kanal-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Ivabradin;
• Myosin Aktivatoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Omecamtiv mecarbil;
• Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase-Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.

The combinations according to the invention can be used alone or as needed in combination with other active ingredients. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the combinations according to the invention and one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:

Antihypertensive agents, by way of example and by way of preference from the group of calcium antagonists, angiotensin receptor blockers (ARBs), ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers and rhos kinase inhibitors;
• Diuretics, especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics;
Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists;
• organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, Vardenafil and tadalafil, and PDE 3 inhibitors such as amrinone and milrinone;
Natriuretic peptides such as "atrial natriuretic peptide" (ANP, anaritide), "B-type natriuretic peptide" or "brain natriuretic peptide" (BNP, nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) and urodilatin;
Inhibitors of endopeptidases (NEP inhibitors) such as sacubitril, omapatrilat or AVE-7688, or in a dual combination ('ARNIs') with angiotensin receptor blockers (eg valsartan), eg LCZ696,
Calcium sensitizers, such as by way of example and preferably levosimendan;
If-channel blockers, such as by way of example and preferably ivabradine;
Myosin activators, by way of example and preferably Omecamtiv mecarbil;
Inhibitors of human neutrophil elastase (HNE), such as Sivelestat or DX-890 (Reltran);
The signal transduction cascade inhibiting compounds, such as tyrosine kinase inhibitors, in particular sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and or
• the energy metabolism of the heart affecting compounds, such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, acetazolamide, Dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Rezeptor Blocker, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, Rho-kinase inhibitors and of diuretics.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs-weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Olmesartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, olmesartan, telmisartan or embursatan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombinationt in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as by way of example and preferably Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049 administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombinationt in Kombination mit Prostanoiden und Prostacyclinrezeptor Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Cicaprost, Epoprostenol oder TreprostinilIn a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention in combination with prostanoids and prostacyclin receptor agonists, such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, cicaprost, epoprostenol or treprostinil

Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Zusammensetzungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.Antithrombotic agents (antithrombotics) are preferably understood to mean compositions from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as by way of example and preferably aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a thrombin inhibitor, such as by way of example and preferably ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäß Kombination in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112 , YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.

Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered with a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705, BAY 60-5521, BAY 78-7499 or CETP vaccine (Avant) ,

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a thyroid receptor agonist, such as by way of example and preferably D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with an MTP inhibitor, such as by way of example and preferably implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as by way of example and preferably pioglitazone or rosiglitazone.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, Tiqueside or Pamaqueside administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention with a lipase inhibitor, such as by way of example and preferably orlistat, administered.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such as e.g. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.

Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit anti-fibrotisch wirksamen Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Sorafenib, Regorafenib, Imatinib, Dasatinib, Nilotinib Nintedanib, Bortezomib oder Pirfenidone verabreicht.In the preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with anti-fibrotic compounds such as, for example and preferably, sorafenib, regorafenib, imatinib, dasatinib, nilotinib, nintedanib, bortezomib or pirfenidone.

Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Kombination in Kombination mit anti-inflammatorisch wirksamen Verbindungen wie beispielhaft und vorzugsweise Cyclophosphamide, Methotrexate, Rapamycin, Azathioproin, Tocilizumab, Infliximab, Rituximab, Adalimumab, Belimumab, Abatacept, SAR100842 oder Thalidomide Derivate verabreicht.In the preferred embodiment of the invention, the combination according to the invention is administered in combination with anti-inflammatory compounds such as by way of example and preferably cyclophosphamide, methotrexate, rapamycin, azathioproin, tocilizumab, infliximab, rituximab, adalimumab, belimumab, abatacept, SAR100842 or thalidomide derivatives.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The combinations according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.

Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Kombinationen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. For these administration routes, the combinations according to the invention can be administered in suitable administration forms.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Kombinationen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Kombinationen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral administration are according to the prior art working, the inventive combinations rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the combinations of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.

Als bevorzugte Applikationsformen sind zu nennen Tablettenform (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Kombinationen kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten.Preferred forms of application include tablet form (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the combinations of the invention), tablets disintegrating rapidly in the oral cavity or films / wafers.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions , Ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.

Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, wobei die orale Applikation bevorzugter ist. Insbesondere bevorzugt ist die orale Applikation mittels Tablettenform.Preferred are oral or parenteral administration, with oral administration being more preferred. Especially preferred is oral administration by means of tablet form.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The combinations according to the invention can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odor remedies.

In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Komponenten zusammen oder nacheinander oder getrennt in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform kann auch eine fixierte Kombination sein.In the combinations of the invention, the components can be administered together or sequentially or separately in a combined unit dosage form or in two separate unit dosage forms. The unit dosage form may also be a fixed combination.

Eine therapeutisch wirksame Menge jeder Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann simultan oder sequenziell in jeder Reihenfolge verabreicht werden.A therapeutically effective amount of each component of the combination of the invention may be administered simultaneously or sequentially in any order.

In einer Ausführungsform können die Komponenten in einer sogenannten Retard-formulierung vorliegen, in der die Freisetzung der erfindungsgemäßen Komponenten zu unterschiedlichen Zeitpunkten stattfindet. Beispielsweise genannt sei eine Tablette mit sich verzögert auflösenden Überzügen, die jeweils eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Komponenten enthält.In one embodiment, the components may be in a so-called sustained-release formulation in which the release of the components according to the invention takes place at different times. For example, mention may be made of a tablet having delayed-dissolving coatings, each containing one or more of the components according to the invention.

Für den Fall, dass die Komponenten der erfindungsgemäßen Kombination in getrennten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, können die MR Antagonisten und PDE5 Inhibitoren beispielsweise jeweils als Kapsel oder Tablette bereitgestellt werden.For example, in the case where the components of the combination of the invention are administered in separate unit dosage forms, the MR antagonists and PDE5 inhibitors may each be provided as a capsule or tablet.

Bei oraler Applikation beträgt beispielsweise die Dosierung von Finerenone gemäß der Verbindung der Formel (IV) etwa 1 bis 100 mg od, vorzugsweise etwa 2,5 bis 50 mg od und ganz besonders bevorzugt 10 bis 20 mg od.For oral administration, for example, the dosage of finerenone according to the compound of formula (IV) is about 1 to 100 mg od, preferably about 2.5 to 50 mg od and most preferably 10 to 20 mg od.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the aforementioned minimum amount, while in other cases, the said upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.

Die Erfindung betrifft auch die Kombination von getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kitform. Dies ist ein Kit, der zwei getrennte Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung von mindestens einem MR Antagoinst und eine pharmazeutische Zusammensetzung von mindestens einem PDE5 Inhibitor.The invention also relates to the combination of separate pharmaceutical compositions in kit form. This is a kit comprising two separate entities: a pharmaceutical composition of at least one MR antagoinst and a pharmaceutical composition of at least one PDE5 inhibitor.

Die Erfindung betrifft außerdem eine bevorzugte Kitform, die zwei Einheiten umfasst: Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens einen MR Antagonisten und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens einen PDE5 Inhibitor.The invention also relates to a preferred kit form comprising two units: A pharmaceutical composition containing at least one MR antagonist and a pharmaceutical composition containing at least one PDE5 inhibitor.

Das Kit ist insbesondere vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosisformen verabreicht werden müssen oder in unterschiedlichen Dosisintervallen verabreicht werden.The kit is particularly advantageous when the separate components have to be administered in different dosage forms or administered at different dose intervals.

Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenExemplary embodiments of pharmaceutical compositions

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:

Tablette:Tablet:

Pharmazeutische Formulierung von Finerenone (4S)- 4-(4-Cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbox-amid der Formel (IV)Pharmaceutical formulation of finerenone (4S) - 4- (4-cyano-2-methoxyphenyl) -5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carboxamide of the formula ( IV)

Es wurde eine Granulatlösung der Verbindung der Formel (IV) in kristalliner Form in mikronisierter Form, Hypromellose 5 cP, Natriumlaurilsufat in gereinigtem Wasser hergestellt.A granular solution of the compound of formula (IV) in crystalline form in micronised form, hypromellose 5 cP, sodium lauric sulfate in purified water was prepared.

Cellulose microcrystalline, lactose monohydrate and croscarmellose sodium wurden in einem Behälter oder einem fluidized bed granulator gemischt (premix).Cellulose microcrystalline, lactose monohydrate and croscarmellose sodium were mixed in a container or a fluidized bed granulator (premix).

Der premix und die Granulatlösung wurden in dem fluid-bed granulator granuliert.The premix and the granule solution were granulated in the fluid-bed granulator.

Das Lubricant Magnesium Stearat wurde hinzugegeben, nachdem das Granulat getrocknet und gesiebt wurde. Damit wurde eine pressfertige Mischung hergestellt.The Lubricant Magnesium Stearate was added after the granules were dried and sieved. Thus, a press-ready mixture was prepared.

Unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse wurde die pressfertige Mischung zu Tabletten gepresst.Using a rotary tablet press, the press-ready mixture was pressed into tablets.

Eine homogene coating Suspension wurde aus hypromellose, talc, titanium dioxid, Eisenoxid gelb, Eisenoxid rot und gereinigten Wasser hergestellt. In einer geeigneten coating Vorrichtung wurde die coating Suspension auf die Tabletten gesprüht. Zusammensetzung Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Verbindung [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] [mg] der Formel (IV) in der mikronisiert 1.25 2.50 5.00 7.50 10.00 15.00 20.00 Excipients Cellulose microcrystalline 73.80 72.50 69.90 67.30 64.70 62.00 59.30 Croscarmellose sodium 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 Hypromellose 5 cP 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 4.50 Lactose monohydrate 45.00 45.00 45.00 45.00 45.00 42.50 40.00 Magnesium stearate 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 Sodium laurilsulfate 0.05 0.10 0.20 0.30 0.40 0.60 0.80 Gewicht (unbeschichtete Tablette) 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 Film-coating Hypromellose 5 cP 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 Titanium dioxid 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 Talcum 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 Eisenoxid gelb 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 Eisenoxid rot 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 Gewicht (film-coating) 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 Gewicht (beschichtete 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 Tablette) A homogeneous coating suspension was made from hypromellose, talc, titanium dioxide, yellow iron oxide, red iron oxide and purified water. In a suitable coating device, the coating suspension was sprayed onto the tablets. composition Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb Ph IIb connection [Mg] [Mg] [Mg] [Mg] [Mg] [Mg] [Mg] of the formula (IV) in the micronized 1.25 2:50 5:00 7:50 10:00 15:00 8:00 pm Excipients Cellulose microcrystalline 73.80 72.50 69.90 67.30 64.70 62.00 59.30 Croscarmellose sodium 4:50 4:50 4:50 4:50 4:50 4:50 4:50 Hypromellose 5 cP 4:50 4:50 4:50 4:50 4:50 4:50 4:50 Lactose monohydrate 45.00 45.00 45.00 45.00 45.00 42.50 40.00 Magnesium stearate 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 0.90 Sodium lauryl sulphate 12:05 12:10 12:20 12:30 12:40 0.60 0.80 Weight (uncoated tablet) 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 130.00 Film-coating Hypromellose 5 cP 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 3.0336 Titanium dioxide 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 2.3196 talcum 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 0.6072 Iron oxide yellow 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 0.0324 Iron oxide red 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 0.0072 Weight (film-coating) 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 6.0000 Weight (coated 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 136.00 Tablet)

Bewertung der physiologischen WirksamkeitEvaluation of physiological activity

Die Eignung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Herz- und Herz-Kreislauferkrankungen sowie Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen und anderen in der Anmeldung beschriebenen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The suitability of the combinations according to the invention for the treatment of cardiovascular diseases as well as kidney and cardio-renal diseases and other diseases described in the application can be shown in the following assay systems:

In vivo-Test zum Nachweis von natriuretischer Wirksamkeit an wachen Ratten in StoffwechselkäfigenIn vivo test for the detection of natriuretic activity in conscious rats in metabolic cages

Wistar Ratten (250-350 g Körpergewicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des normalen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natrium-Chlorid (ssniff R/M-H, 10mm mit 0,02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdiäten GmbH, D-59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0,5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanztestungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanzdosisgruppen bestehen aus jeweils 6 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. KaliumIonen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall).Wistar rats (250-350 g body weight) are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water. Starting approx. 72 hours before the start of the experiment, instead of the normal diet, the animals are given only salt-reduced food with a content of 0.02% sodium chloride (ssniff R / MH, 10 mm with 0.02% Na, S0602-E081, ssniff Spezialdiäten GmbH). D-59494 Soest). During the experiment, the animals are kept individually for about 24 hours in suitable for rats of this weight category metabolic cages (Tecniplast Germany GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to salt-reduced feed and drinking water. At the beginning of the test, the substance to be tested is administered to the animals in a volume of 0.5 ml / kg body weight of a suitable solvent in the stomach by means of a gavage. Control animals receive only solvents. Controls and substance testing are performed in parallel on the same day. Control groups and substance dose groups each consist of 6 to 8 animals. During the experiment, the urine excreted by the animals is continuously collected in a container on the floor of the cage. The urine volume per unit time is determined separately for each animal, and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by standard flame photometric methods. The measuring intervals are typically the period up to 8 hours after the start of the test (day interval) and the period from 8 to 24 hours after the start of the test (night interval).

DOCA/Salz-ModellDOCA / Salt Model

Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung bei der Ratte induziert einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es, abhängig von der gewählten DOCA-Konzentration, zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorganschäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerosis charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und endorganschützende Wirkung hin untersuchen.Administration of desoxycorticosterone acetate (DOCA) in combination with a high salt diet and unilateral renal clearance in the rat induces hypertension characterized by relatively low renin levels. As a result of this endocrine hypertension (DOCA is a direct precursor of aldosterone), depending on the DOCA concentration chosen, cardiac hypertrophy and other end organ damage, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis. In this rat model, test substances can thus be tested for the presence of antihypertrophic and endorphin protective effects.

Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD-) Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%igem Isofluran in einer Mischung aus 66% N₂O und 33% O₂ anästhesiert und die Niere wird über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird.About 8 weeks old (body weight between 250 and 300 grams), male Sprague Dawley (SD) rats are left uninephrectomized. For this purpose, the rats are anesthetized with 1.5-2% isoflurane in a mixture of 66% N ₂ O and 33% O ₂ and the kidney is removed via a flank incision. As a later control animals serve so-called sham operated animals, which no kidney is removed.

Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion DOCA (Firma SIGMA, gelöst in Sesamöl; Hochdosis: 100 mg/kg/wk s.c.; Normaldosis: 30 mg/kg/wk s.c.) zwischen die Schulterblätter gespritzt. Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in drinking water and once weekly a subcutaneous injection of DOCA (company SIGMA, dissolved in sesame oil, high dose: 100 mg / kg / wk sc, normal dose: 30 mg / kg / wk sc) injected between the shoulder blades.

Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n=8-15, zugeordnet. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen (Kombinationen) werden einmal täglich 4-12 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten.The substances to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or by food (Ssniff, Germany). The animals are randomized one day before the start of the experiment and assigned to groups with the same number of animals, usually n = 8-15. Throughout the experiment, the animals have access to drinking water and food ad libitum. The substances (combinations) are administered once a day for 4-12 weeks by gavage or by food. The placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance.

Am Versuchsende können hämodynamische Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie [dp/dt], Relaxationszeit [tau], maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck [LVEDP]) gemessen werden, sowie die Gewichte von Herz, Niere und Lunget, Proteinausscheidung und Genexpression von Biomarkern (z.B. BNP, Brain Natriuretic Peptide, Plasma Renin Aktivität, Angiotensin und Aldosteron) mittels RIA, ELISA oder RT/TaqMan PCR nach RNA Isolation aus kardialem und renalen Gewebe bestimmt.Hemodynamic parameters (blood pressure, heart rate, inotropy [dp / dt], relaxation time [tau], maximal left ventricular pressure, left ventricular enddiastolic pressure [LVEDP]), heart, kidney and lung weights, protein excretion and gene expression of Biomarkers (eg BNP, brain natriuretic peptides, plasma renin activity, angiotensin and aldosterone) are determined by RIA, ELISA or RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac and renal tissue.

L-NAME behandelte, transgene Renin-Ratte (TGR(mRen2)27)L-NAME treated, transgenic renin rat (TGR (mRen2) 27)

Die transgene Renin-Ratte ,TGR(mRen2)27' ist eine, von Mullins und Ganten entwickelte hypertensive Rattenlinie, die das Ren-2-Gen der Maus überexprimiert. Durch zusätzliche Gabe des Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitors L-NAME induziert man eine endotheliale Dysfunktion, die Morbidität und Mortalität in diesem Modell erhöht. Homozygote Tiere versterben an sekundären Komplikationen wie Herz- und Niereninsuffizienz, oder Schlaganfall, sofern sie keiner lebenslangen, antihypertensiven Therapie unterzogen werden.The transgenic renin rat, TGR (mRen2) 27 'is a hypertensive rat line developed by Mullins and Ganten that overexpresses the mouse Ren-2 gene. Additional administration of the nitric oxide synthase inhibitor L-NAME induces endothelial dysfunction, which increases morbidity and mortality in this model. Homozygous animals die of secondary complications, such as heart and kidney failure, or stroke, unless they undergo lifelong, antihypertensive therapy.

Männliche TGR(mRen2)27 Renin-Ratten im Alter von 10 bis 20 Wochen werden bzgl. verschiedenener pharmakologischer Behandlungsgruppen, sowie einer Plazebo-Gruppe randomisiert. Zusätzlich erfolgt die Gabe des Inhibitors der Stickstoffmonoxid-Synthase, L-NAME über das Trinkwasser in einer Konzentration von 30 bis 100 mg/l. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden täglich 4-10 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Während des Versuchs erfolgt in regelmäßigen Abständen die Bestimmung des systolischen Blutdrucks per Schwanzmanschette (tail cuff), sowie die Bestimmung von Proteinurie und Urinelektrolytzusammensetzung durch Urinsammlung in metabolischen Käfigen. Am Versuchsende werden hämodynamische Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie [dp/dt], Relaxationszeit [tau], maximaler linksventrikulärer Druck, linksventrikulärer enddiastolischer Druck [LVEDP]) gemessen, sowie die Gewichte von Herz, Niere und Lunge bestimmt, Proteinausscheidung und Biomarker (z.B. ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., USA, cGMP, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburg, Renin, Angiotensin I, RIA Kit CA-1533, DiaSorin S.p.A., Italy, und Aldosterone, P2714, DiaSorin S.p.A., Italy) , sowie Genexpression von Biomarkern mittels RT/TaqMan PCR nach RNA Isolation aus kardialem und renalen Gewebe bestimmt.Male TGR (mRen2) Twenty-seven renin rats aged 10 to 20 weeks are randomized to various pharmacological treatment groups and a placebo group. In addition, the nitric oxide synthase inhibitor, L-NAME, is administered via the drinking water at a concentration of 30 to 100 mg / l. Throughout the experiment, the animals have access to drinking water and food ad libitum. The substances are administered daily for 4-10 weeks by gavage or by food. The placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance. During the trial, tail cuff systolic blood pressure is measured at regular intervals, as well as the determination of proteinuria and urinary electrolyte composition by urine collection in metabolic cages. Hemodynamic parameters (blood pressure, heart rate, inotropy [dp / dt], relaxation time [tau], maximum left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure [LVEDP]) are measured, heart, kidney and lung weights are determined, protein excretion and biomarkers (eg ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., USA, cGMP, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburg, Renin, Angiotensin I, RIA Kit CA-1533, DiaSorin SpA, Italy, and Aldosterone, P2714, DiaSorin SpA, Italy) , as well as gene expression of biomarkers by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac and renal tissue.

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(z.B. ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., USA, cGMP, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburg, Renin, Angiotensin I, RIA Kit CA-1533, DiaSorin S.p.A., Italy, und Aldosterone, P2714, DiaSorin S.p.A., Italy) [0125](eg ANP, RIA Kit RK 005-24, Phoenix Pharmaceuticals, Inc., USA, cGMP, RIA Kit RE29075, IBL International GmbH, Hamburg, Renin, Angiotensin I, RIA Kit CA-1533, DiaSorin SpA, Italy, and Aldosterone, P2714, DiaSorin SpA, Italy) [0125]

Claims

Kombinationen, die mindestens einen PDE5 Inhibitor und mindestens einen steroidalen MR Antagonisten enthalten.Combinations containing at least one PDE5 inhibitor and at least one steroidal MR antagonist.

Kombination gemäß Anspruch 1, die den PDE5 Inhibitor Vardenafil 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin der Formel (X)

enthält.Combination according to Claim 1 containing the PDE5 inhibitor vardenafil 1 - {[3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4- ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine of the formula (X)

contains.

Kombination gemäß Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.Combination according to Claim 1 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.

Kombination gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nieren-, kardio-renalen Erkrankungen, Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.Combination according to Claim 1 for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac, cardiovascular, renal, cardio-renal, pulmonary and cardio-pulmonary diseases, and for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders.

Verwendung von Kombinationen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nieren- und kardio-renalen Erkrankungen, Lungen- und kardio-pulmonären Erkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen.Use of combinations according to Claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, renal and cardio-renal diseases, pulmonary and cardio-pulmonary diseases, as well as for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases.

Arzneimittel enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.Medicaments containing at least one combination according to Claim 1 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.

Arzneimittel enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Anspruch 1, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, I_f-Kanal-Blocker (Ivabradin), Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Calcium-Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.Medicaments containing at least one combination according to Claim 1 , in combination with one or more further active ingredients selected from the group consisting of ACE inhibitors, beta-blockers, acetylsalicylic acid, diuretics, I _f channel blockers (ivabradine), calcium antagonists, statins, digitalis (digoxin) derivatives, Calcium sensitizers, nitrates and antithrombotics.

Arzneimittel gemäß Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen. Medicines according to Claim 6 or 7 for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, renal diseases, lung diseases, as well as for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases.

Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, renalen Erkrankungen, Lungenerkrankungen, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1, oder eines Arzneimittels gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8.A method for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases, renal diseases, lung diseases, as well as for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic diseases in humans and animals using a combination according to Claim 1 , or a drug according to any one of Claims 6 to 8th ,

Kombinationen gemäß Anspruch 1 und 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei 10 bis 20 mg Finerenone verabreicht werden.Combinations according to Claim 1 and 7 for the treatment and / or prophylaxis of diseases, wherein 10 to 20 mg of finerenone are administered.

Ein Kit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Finerenone und die Verbindung der Formel (X).A kit comprising a pharmaceutical composition comprising finerenones and the compound of formula (X).