WO2018127207A1 - 噻唑衍生物及其应用 - Google Patents

噻唑衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2018127207A1
WO2018127207A1 PCT/CN2018/071964 CN2018071964W WO2018127207A1 WO 2018127207 A1 WO2018127207 A1 WO 2018127207A1 CN 2018071964 W CN2018071964 W CN 2018071964W WO 2018127207 A1 WO2018127207 A1 WO 2018127207A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
synthesis
group
pharmaceutically acceptable
nmr
Prior art date
Application number
PCT/CN2018/071964
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
贺海鹰
江志赶
石卫华
夏建华
黎健
陈曙辉
Original Assignee
南京明德新药研发股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 南京明德新药研发股份有限公司 filed Critical 南京明德新药研发股份有限公司
Priority to CN201880005802.8A priority Critical patent/CN110225781B/zh
Priority to US16/476,797 priority patent/US10647710B2/en
Priority to JP2019557668A priority patent/JP7150343B2/ja
Priority to EP18735824.7A priority patent/EP3566749A4/en
Publication of WO2018127207A1 publication Critical patent/WO2018127207A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel thiazole compounds, in particular compounds of formula (I), pharmaceutical compositions thereof and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with herpes simplex virus.
  • Zidovudine is a recognized major species for the treatment of human immunodeficiency virus.
  • Ganciclovir, acyclovir and foscarnet are currently used to treat herpes virus infection.
  • these treatments have considerable side effects because they impair the replication of host cell DNA or only for a limited number of viral infections.
  • viruses can develop resistance to treatment, and the therapeutic effect is declining.
  • Herpesvirus is a family of DNA viruses, including herpes simplex virus type 1 (HSV-1), herpes simplex virus type 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), varicella-zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus, human herpesvirus-6 (HHV6), human herpesvirus-7 (HHV7), human herpesvirus-8 (HHV8), pseudorabies virus, and rhinotracheitis virus.
  • HSV-1 herpes simplex virus type 1
  • HSV-2 herpes simplex virus type 2
  • CMV cytomegalovirus
  • VZV varicella-zoster virus
  • Epstein-Barr virus Epstein-Barr virus
  • human herpesvirus-6 HHV6
  • HHV7 human herpesvirus-7
  • HHV8 human herpesvirus-8
  • pseudorabies virus pseudorabies virus
  • the present invention provides a compound of the formula (I), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from the group consisting of: H, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl;
  • R 2 , R 3 are each independently selected from H, or are each independently selected from: C 1-3 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: phenyl, 5 to 6-membered hetero Aryl group, 5- to 6-membered heteroaryl-O-;
  • Ring A is selected from the group consisting of: C 5-7 cycloalkyl or 5- to 8-membered heterocycloalkyl;
  • hetero of the 5- to 6-membered heteroaryl group and the 5- to 8-membered heterocycloalkyl group are each independently selected from: -S-, -O-, -NH-, N;
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is independently selected from 1, 2 or 3.
  • R 1 is selected from the group consisting of: H,
  • R 2 and R 3 are each independently selected from H or independently selected from the group consisting of: 1, 3 or 3, R:CH 3 , —CH 2 —CH 3 .
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of H, CH 3 , —CH 2 —OH, and —CH 2 —OAc.
  • the above R 2 is selected from the group consisting of H, CH 3 , -CH 2 -OH, -CH 2 -OAc.
  • R 3 is selected from the group consisting of: H, CH 3 .
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: Pyridyl, thiazolyl, pyridyl-O-.
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R:
  • R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from the group consisting of: H, F, Cl,
  • R 4 is selected from the group consisting of: H, F, Cl,
  • R 5 is selected from the group consisting of: H,
  • R 6 is selected from the group consisting of: H, F, Cl,
  • the A ring is selected from the group consisting of piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, heptahyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • R 1 is selected from the group consisting of: H, Other variables are defined as above.
  • R 2 , R 3 are each independently selected from H, or are each independently selected from the group consisting of: 1, 3 or 3, R: CH 3 , —CH 2 —CH 3 , others
  • the variables are as defined above.
  • R 2 and R 3 are each independently selected from the group consisting of: H, CH 3 , —CH 2 —OH, —CH 2 —OAc, and other variables are as defined above.
  • R 2 is selected from the group consisting of: H, CH 3 , -CH 2 -OH, -CH 2 -OAc, and other variables are as defined above.
  • R 3 is selected from the group consisting of: H, CH 3 , and other variables are as defined above.
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: Pyridyl, thiazolyl, pyridyl-O-, other variables are as defined above.
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: Other variables are defined as above.
  • R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from the group consisting of: H, F, Cl,
  • R 4 is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Other variables are defined as above.
  • R 5 is selected from the group consisting of: H, Other variables are defined as above.
  • R 6 is selected from the group consisting of: H, F, Cl, Other variables are defined as above.
  • the above A ring is selected from the group consisting of piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, hexaheptyl, cyclopentyl, cyclohexane, and other variables are as defined above. .
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the structural unit From:
  • the above compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined above.
  • the invention also provides the following compounds, isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the above compound, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of:
  • the invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating a disease associated with herpes simplex virus.
  • the invention also provides the use of a pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating a disease associated with herpes simplex virus.
  • HSV herpes simplex virus
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the salt is contacted with a base or acid in a conventional manner, and the parent compound is separated, thereby regenerating the neutral form of the compound.
  • the parent form of the compound differs from the form of its various salts by certain physical properties, such as differences in solubility in polar solvents.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a derivative of a compound of the invention wherein the parent compound is modified by salt formation with an acid or with a base.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic acid salts of bases such as amines, alkali metal or organic salts of acid groups such as carboxylic acids, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include the conventional non-toxic salts or quaternary ammonium salts of the parent compound, for example salts formed from non-toxic inorganic or organic acids.
  • non-toxic salts include, but are not limited to, those derived from inorganic acids and organic acids selected from the group consisting of 2-acetoxybenzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, ascorbic acid, Benzenesulfonic acid, benzoic acid, hydrogencarbonate, carbonic acid, citric acid, edetic acid, ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptose, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, Hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodide, hydroxyl, hydroxynaphthalene, isethionethane, lactic acid, lactose, dodecylsulfonic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, oxalic acid, Pamoic acid, pantothenic acid, phenylacetic acid, phen
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • a nonaqueous medium such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile is preferred.
  • the compounds provided herein also exist in the form of prodrugs.
  • Prodrugs of the compounds described herein are readily chemically altered under physiological conditions to convert to the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo setting.
  • Certain compounds of the invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to the unsolvated forms and are included within the scope of the invention.
  • Certain compounds of the invention may have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds. Racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are included within the scope of the invention.
  • Wedge and dashed keys unless otherwise stated Represents the absolute configuration of a stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge or dashed key use Indicates the relative configuration of the stereocenter.
  • the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, they include the E and Z geometric isomers unless otherwise specified. Likewise, all tautomeric forms are included within the scope of the invention.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C). Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Ketone substitution does not occur on the aryl group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent. For example, when X is vacant in AX, the structure is actually A. When a bond of a substituent can be cross-linked to two atoms on a ring, the substituent can be bonded to any atom on the ring. When the recited substituents do not indicate which atom is attached to a compound included in the chemical structural formula including but not specifically mentioned, such a substituent may be bonded through any atomic phase thereof. Combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds. For example, a structural unit It is indicated that it can be substituted at any position on the cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon atom group or a combination thereof may be fully saturated (such as an alkyl group), a unit or a polyunsaturated (such as an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine), may include divalent or polyvalent radicals with a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 12 represents 1 to 12 carbons) , C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ; C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .).
  • C 1-12 is selected from C 1
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). , 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers body.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in combination with another term, means a stable straight chain, branched chain. Or a cyclic hydrocarbon radical or a combination thereof having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term refers to a stable straight chain, branched hydrocarbon radical or combination thereof, having a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group, including where the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy). By customary expression, those alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • alkyl is used to denote a straight or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH 2 F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ), and may be monovalent (eg, Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, s-butyl). , t-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds at any position of the chain, which may be mono- or poly-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, a hexenyl group, a butadienyl group, a pentadienyl group, a hexadienyl group and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the chain, which may be mono- or multi-substituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • a cycloalkyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, any carbon atom which is saturated, may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclononane, and the like.
  • a cycloalkenyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more unsaturated carbon-carbon double bonds at any position of the ring, and may be monosubstituted or polysubstituted, It can be one price, two price or multiple price.
  • Examples of such cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclohexenyl, and the like.
  • a cycloalkynyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group which contains one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the ring, which may be monosubstituted or polysubstituted, and may be one Price, price or price.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted or polysubstituted, which may be monovalent, divalent or polyvalent, which may be monocyclic or polycyclic ( For example, 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), they are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isomerism Azyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1 -naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for Carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for acetic acid Esters; EtOH for ethanol; MeOH for methanol; CBz for benzyl
  • BB-1-2 (200 g, 1.74 mol) was dissolved in 3.5 L of dichloromethane, and hydrogen chloride gas was bubbled at 0 ° C for 30 minutes, and stirred at room temperature for 12 hours. Adding saturated sodium bicarbonate solution to neutrality, extracting with dichloromethane (800 mL ⁇ 3), combining the organic phases, washing with water (1000 mL ⁇ 2), saturated sodium chloride solution (1000 mL ⁇ 2), with anhydrous The residue was dried over EtOAc (EtOAc m. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 6.77 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
  • BB-1-4 (110.00 g, 473.91 mmol) was dissolved in 500 mL of tetrahydrofuran, and aqueous ammonia (140 mL, 947.82 mmol) was added dropwise at 0 ° C, and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was extracted with EtOAc (EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • EtOAc EtOAc
  • BB-1-5 (20 g, 94.04 mmol) and 28% aqueous methylamine solution (41.73 g, 37.16 mmol) were added to 100 mL of tetrahydrofuran, and the mixture was heated at 50 ° C for 4 hours, and the reaction was completed. The reaction mixture was concentrated to dryness.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-2-2
  • borane dimethyl sulfide (10 M, 11.06 mL) was added dropwise to a solution of WX042-1 (5.00 g, 22.12 mmol) in tetrahydrofuran (50.00 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 70 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction system was quenched by adding 100 mL of methanol to the system at 0 ° C, and concentrated under reduced pressure.
  • Methylmagnesium bromide (3M, 109.88 mmol) was added dropwise to a solution of WX076-1 (20.00 g, 109.88 mmol) in tetrahydrofuran (100.00 mL) at 0 ° C. After stirring at 15 ° C for 1 hour, titanium tetraisopropoxide was added. 31.32 g, 109.88 mmol), and the reaction mixture was stirred for 15 hours. After completion of the reaction, 800 mL of a 10% sodium hydroxide solution was added to the system at 0 ° C, and the mixture was stirred at 15 ° C for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3).
  • reaction solution was poured into 30 mL of ice water, extracted with dichloromethane (30 mL ⁇ 3), and the organic layers were combined and washed with 5% sodium hydrogencarbonate (20 mL ⁇ 2) and brine (150 mL ⁇ 2), The aqueous sodium sulfate was dried, filtered and evaporated.
  • WX027-5 (80.00 mg, 331.62 ⁇ mol), BB-1 (75.61 mg, 364.78 ⁇ mol), EDCI (95.36 mg, 497.43 ⁇ mol) and HOBt (67.21 mg, 497.43 ⁇ mol) in DMF (3.00 mL) were stirred at 40 ° C. hour. After completion of the reaction, 10 mL of water was added to the system at 25 ° C, and extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3).
  • WX131-6 (50.00 mg, 195.87 ⁇ mol), EDCI (45.06 mg, 235.04 ⁇ mol) and HOBt (31.76 mg, 235.04 ⁇ mol) in DMF (1.00 mL) were stirred for 30 min, then BB-1 (48.72 mg, 235.04 ⁇ mol) The system was stirred at 25 ° C for 12 hours. After the completion of the reaction, 5 mL of water was added to the mixture at 25 ° C, and ethyl acetate (20 mL ⁇ 2) was evaporated.
  • Triethylsilicohydrogen (174.93 mg, 1.50 mmol, 239.63 ⁇ L) was added to a solution of WX141-2 (75.00 mg, 250.74 ⁇ mol) in trifluoroacetic acid (5.00 mL). Concentration under reduced pressure and EtOAc EtOAc m.
  • Lithium hydroxide (13.53 mg, 564.74 ⁇ mol) was added to a solution of WX141-4 (80.00 mg, 282.37 ⁇ mol) in tetrahydrofuran (1.50 mL), water (150.00 ⁇ L) and methanol (300.00 ⁇ L), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction was completed, the system was neutralized with 1 M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (10mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered to give compound WX141-5 (70.00 mg, 92.06% yield) Things.
  • Lithium chloride (7.45 g, 175.86 mmol) was added to a solution of WX043-3 (10.00 g, 29.31 mmol) in water (10.00mL) and DMSO (100.00mL), and the system was stirred at 160 ° C for 4 hours. After completion of the reaction, 100 mL of water was added, and the mixture was evaporated, evaporated, evaporated.
  • WX133-1 (5.00 g, 22.21 mmol) and carbon disulfide (1.69 g, 22.21 mmol, 1.34) were added dropwise to a solution of potassium tert-butoxide (5.98 g, 53.30 mmol) in DMF (13.00 mL) and toluene (37.00 mL) at 0 °C.
  • EtOAc EtOAc EtOAc
  • the compound WX157 was chirally resolved by supercritical fluid chromatography (separation condition: column: OD (250 mm * 30 mm, 10 um); mobile phase: supercritical CO 2 / MeOH (0.1% NH 3 H 2 O), B%: 55% -55%), the rotamers WX158 and WX159 were obtained with retention times of 1.2 min and 2.7 min, respectively.
  • the compound WX145 was chirally resolved by supercritical fluid chromatography (separation condition column: AD (250 mm * 30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase: supercritical CO 2 / IPA (0.1% NH 3 H 2 O), B%: 55% -55%), the rotamers WX154 and WX155 were obtained with retention times of 1.7 min and 2.5 min, respectively.
  • the compound WX143 (60 mg) was chirally resolved by supercritical fluid chromatography (separation condition: column: AS (250 mm * 30 mm, 5 um); mobile phase: supercritical CO 2 / MeOH (0.1% NH 3 H 2 O), B% :40%-40%), the rotamers WX152 and WX153 were obtained with retention times of 3.9 min and 4.8 min, respectively.
  • Step 1 Synthesis of Compounds WX127-2A and WX127-2B
  • the compound WX127 was chirally resolved by supercritical fluid chromatography (separation condition column: AS (250 mm*30 mm, 5 um); mobile phase: supercritical CO 2 / EtOH (0.1% NH 3 H 2 O), B%: 40% -40%), the rotamers WX146 and WX147 were obtained with retention times of 3.7 min and 4.7 min, respectively.
  • the compound WX137 (160 mg) was chirally resolved by supercritical fluid chromatography (separation condition: column: AS (250 mm * 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase: supercritical CO 2 / MeOH (0.1% NH 3 H 2 O), B% :40%-40%), the rotamers WX150 and WX151 were obtained with retention times of 4.6 min and 6.4 min, respectively.
  • the compound WX136 (40 mg) was chirally resolved by supercritical fluid chromatography (separation condition: column: AS (250 mm * 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase: supercritical CO 2 /EtOH, B%: 40% - 40%).
  • the rotamers WX148 and WX149 were retained for 4.5 min and 5.1 min, respectively.
  • the antiviral activity of the compound against the herpes simplex virus type 1 (HSV-1) GHSV-UL 46 strain was determined using a cytopathic effect (CPE) assay.
  • CPE cytopathic effect
  • Microplate reader Molecular Device SpectraMax 340PC384.
  • Cell growth medium 500 ml DMEM medium + 50 ml fetal bovine serum + 5 ml double antibody + 5 ml non-essential amino acids.
  • Cytopathic assay medium 500 ml DMEM medium + 10 ml fetal bovine serum + 5 ml double antibody + 5 ml non-essential amino acids.
  • the final concentration of DMSO was 0.5%.
  • Sample is the absorbance of the test hole of the compound
  • cell control is the average of the absorbance of the cell control well
  • virus control is the average of the absorbance of the control hole of the virus.
  • the rodent pharmacological profile of the compound after intravenous and oral administration was tested in a standard protocol.
  • the candidate compound is configured as a corresponding solution, given a single intravenous injection (1.0 mg/kg, 5% DMSO/95% 20% hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin) or gavage (1.0 mg/kg, 0.5% methyl) Cellulose MC4000) was administered.
  • the LC-MS/MS analysis method was used to quantitatively analyze the plasma concentration, and the pharmacokinetic parameters such as peak concentration, peak time, clearance rate, half-life, area under the curve of the drug, and bioavailability were calculated.
  • the compound of the present invention has better activity. In vivo pharmacokinetic studies in mice administered intragastrically, plasma exposure was lower at the same effective dose and safety was better.

Abstract

本发明公开了新的噻唑类化合物，尤其是式(Ⅰ)所示化合物，其药物组合物及其在制备治疗与单纯疱疹病毒相关疾病的药物中的应用。

Description

噻唑衍生物及其应用
相关申请的交叉引用
本申请主张2017.01.09提交的中国专利申请CN201710014893.9的优先权，其内容在此并入本申请。
技术领域
本发明涉及新的噻唑类化合物，尤其是式(I)所示化合物，其药物组合物及其在制备治疗与单纯疱疹病毒相关疾病的药物中的应用。
背景技术
在治疗病毒性疾病方面，对新的治疗方法有很大的需求。虽然在开发各种细菌感染的治疗方法方面已经取得了很大的进展，但是对于病毒的治疗还鲜有可行的治疗方法。齐多夫定是已经得到认可的用于治疗人类免疫缺损病毒的主要品种。目前使用更昔洛韦、阿昔洛韦和膦甲酸来治疗疱疹病毒感染。然而，由于这些治疗方法损害宿主细胞DNA的复制或者只对有限数量的病毒感染发生作用，因而具有相当大的副作用。另外，已知病毒能发展出对治疗的抗性，使得治疗效果日益下降。
疱疹病毒科是一族DNA病毒，包括单纯疱疹病毒-1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒-2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人类疱疹病毒-6(HHV6)、人类疱疹病毒-7(HHV7)、人类疱疹病毒-8(HHV8)、假狂犬病毒和鼻气管炎病毒等。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018071964-appb-000001
R 1选自：H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
R 2、R 3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基；
R 4、R 5、R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、5～6元杂芳基、5～6元杂芳基-O-；
A环选自：C 5-7环烷基或5～8元杂环烷基；
R选自F、Cl、OH、NH 2、-COOH，或C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N,N-二(C 1-3烷基)氨基、C 1-3烷基-C(＝O)O-；
所述5～6元杂芳基、5～8元杂环烷基之“杂”分别独立地选自：-S-、-O-、-NH-、N；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、OH、NH 2、-COOH、CH 3、
Figure PCTCN2018071964-appb-000002
CH 3-C(＝O)O-。
本发明的一些方案中，上述R 1选自：H、
Figure PCTCN2018071964-appb-000003
本发明的一些方案中，上述R 2、R 3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：CH 3、-CH 2-CH 3。
本发明的一些方案中，上述R 2、R 3分别独立地选自：H、CH 3、-CH 2-OH、-CH 2-OAc。
本发明的一些方案中，上述R 2选自：H、CH 3、-CH 2-OH、-CH 2-OAc。
本发明的一些方案中，上述R 3选自：H、CH 3。
本发明的一些方案中，上述R 4、R 5、R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：吡啶基、噻唑基、吡啶基-O-。
本发明的一些方案中，上述R 4、R 5、R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure PCTCN2018071964-appb-000004
本发明的一些方案中，上述R 4、R 5、R 6分别独立地选自：H、F、Cl、
Figure PCTCN2018071964-appb-000005
Figure PCTCN2018071964-appb-000006
本发明的一些方案中，上述R 4选自：H、F、Cl、
Figure PCTCN2018071964-appb-000007
本发明的一些方案中，上述R 5选自：H、
Figure PCTCN2018071964-appb-000008
Figure PCTCN2018071964-appb-000009
本发明的一些方案中，上述R 6选自：H、F、Cl、
Figure PCTCN2018071964-appb-000010
本发明的一些方案中，上述A环选自：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、恶庚烷 基、环戊烷基、环己烷基。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018071964-appb-000011
选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000012
Figure PCTCN2018071964-appb-000013
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018071964-appb-000014
选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000015
Figure PCTCN2018071964-appb-000016
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018071964-appb-000017
选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000018
Figure PCTCN2018071964-appb-000019
本发明的一些方案中，上述R选自：F、Cl、OH、NH 2、-COOH、CH 3、
Figure PCTCN2018071964-appb-000020
CH 3-C(＝O)O-，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自：H、
Figure PCTCN2018071964-appb-000021
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 2、R 3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：CH 3、-CH 2-CH 3，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 2、R 3分别独立地选自：H、CH 3、-CH 2-OH、-CH 2-OAc，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自：H、CH 3、-CH 2-OH、-CH 2-OAc，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自：H、CH 3，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 4、R 5、R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：吡啶基、噻唑基、吡啶基-O-，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 4、R 5、R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure PCTCN2018071964-appb-000022
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 4、R 5、R 6分别独立地选自：H、F、Cl、
Figure PCTCN2018071964-appb-000023
Figure PCTCN2018071964-appb-000024
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自：H、F、Cl、
Figure PCTCN2018071964-appb-000025
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自：H、
Figure PCTCN2018071964-appb-000026
Figure PCTCN2018071964-appb-000027
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自：H、F、Cl、
Figure PCTCN2018071964-appb-000028
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述A环选自：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、恶庚烷基、环戊烷基、环己烷基，其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018071964-appb-000029
选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000030
Figure PCTCN2018071964-appb-000031
Figure PCTCN2018071964-appb-000032
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018071964-appb-000033
选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000034
Figure PCTCN2018071964-appb-000035
Figure PCTCN2018071964-appb-000036
其他变量如上述定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018071964-appb-000037
选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000038
Figure PCTCN2018071964-appb-000039
Figure PCTCN2018071964-appb-000040
其他变量如上述定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000041
Figure PCTCN2018071964-appb-000042
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R 6如上述定义。
本发明还提供了下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2018071964-appb-000043
Figure PCTCN2018071964-appb-000044
Figure PCTCN2018071964-appb-000045
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自：
Figure PCTCN2018071964-appb-000046
Figure PCTCN2018071964-appb-000047
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与单纯疱疹病毒相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了药物组合物在制备治疗与单纯疱疹病毒相关疾病的药物中的应用。
技术效果
作为新型的噻唑类化合物，本发明化合物对抗单纯疱疹病毒(HSV)的抗病毒活性良好；在体内药代动力学研究中，相同起效剂量下的血浆暴露量更低，安全性更好。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure PCTCN2018071964-appb-000048
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure PCTCN2018071964-appb-000049
表示楔形键或虚线键
Figure PCTCN2018071964-appb-000050
用
Figure PCTCN2018071964-appb-000051
表示立体中心的相对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个 氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure PCTCN2018071964-appb-000052
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。 如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 12表示1至12个碳，C 1-12选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12；C 3-12选自C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基， 例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取 代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡 啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；Pd(dppf)Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt代表1-羟基苯并***；NBS代表N-溴代琥珀酰亚胺；TMSCN代表三甲基腈硅烷；HBF 4.Et 2O代表四氟化硼***；IPA代表异丙醇。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2018071964-appb-000053
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
Figure PCTCN2018071964-appb-000054
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000055
步骤1：化合物BB-1-2的合成
将氯丙酮(320g,3.46mmol)溶于3.5L乙醇中，加入硫氰酸钠(336.31g,4.15mol)，室温搅拌48小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得粗品加入2L甲基叔丁基醚，过滤，滤液减压浓缩，得粗品加入1.5L甲基叔丁基醚，过滤，滤液减压浓缩，得化合物BB-1-2(390g,黑棕色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.04(s,2H),2.35(s,3H)。
步骤2：化合物BB-1-3的合成
将BB-1-2(200g,1.74mol)溶于3.5L二氯甲烷中，在0℃下鼓氯化氢气体30分钟，室温搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，用二氯甲烷萃取(800mL×3)，合并有机相，依次用水(1000mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(1000mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得产物BB-1-3(159g,黄色油状物)，产率：64.9％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.77(s,1H),2.39(s,3H)。
步骤3：化合物BB-1-4的合成
将氯磺酸(249mL,3.74mol)溶于217mL二氯亚砜中，加入2-氯-4-甲基噻唑(100g,748.50mmol)，130℃搅拌16小时。反应液慢慢倒入2L冰水中，用甲基叔丁基醚萃取(500mL×3)，合并有机相，依次用水(800mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(800mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得产物BB-1-4(170g，黑棕色液体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ2.77(s,3H)。
步骤4：化合物BB-1-5的合成
将BB-1-4(110.00g,473.91mmol)溶于500mL四氢呋喃中，0℃滴加氨水(140mL,947.82mmol)，室温搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系A纯化所得残余物，得产物BB-1-5(72g，黄色固体)，产率：71.43％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,2H),2.29(d,J＝1.2Hz,3H)。
步骤5：化合物BB-1的合成
将BB-1-5(20g,94.04mmol)和28％的甲胺水溶液(41.73g,37.16mmol)加入100mL四氢呋喃中，加热50℃反应4小时，反应完成。反应液浓缩至干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得产物BB-1(18g，黄色固体)，产率：92.35％。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.29(s,3H)。
参考例2：片段BB-2
Figure PCTCN2018071964-appb-000056
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000057
步骤1：化合物BB-2-2的合成
0℃下向2-氯-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(50.00g,215.42mmol)的二氯甲烷(800.00mL)溶液加三乙胺(43.60g,430.84mmol)和环丙胺(18.45g,323.13mmol)，体系20℃搅拌10分钟。反应完毕，200mL水加入体系，有机层分别用3M的硫酸氢钠水溶液(300mL×2)和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得产物BB-2-2(33.00g,粗品)，黑灰色固体，直接用于下步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.23-5.32(m,1H),2.64,(s,3H),2.35-2.48(m,1H),0.68-0.75(m,4H)。
步骤2：化合物BB-2的合成
20℃下向BB-2-2(13.00g,51.44mmol)的四氢呋喃(100.00mL)溶液加甲胺水溶液(61.45g,514.36mmol,26％纯度)，体系80℃搅拌16小时。反应完毕，减压浓缩体系，将残留物加入500mL石油醚和60mL乙酸乙酯的体系，搅拌10分钟，过滤固体。将滤饼干燥得产物BB-2(11.00g,86.45％产率)，黑棕色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝4.77Hz,1H),7.81(d,J＝2.51Hz,1H),2.80(d,J＝4.77Hz,3H),2.30(s,3H),2.15-2.22(m,1H),0.51(s,2H),0.41(d,J＝3.26Hz,2H)。
实施例1：WX042
Figure PCTCN2018071964-appb-000058
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000059
步骤1：化合物WX042-2的合成
氮气保护，0℃下向WX042-1(5.00g,22.12mmol)的四氢呋喃(50.00mL)溶液滴加硼烷二甲硫醚(10M,11.06mL)，体系70℃搅拌16小时。反应完毕，0℃下向体系加100mL甲醇淬灭反应体系，减压浓缩。残留物经柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得化合物WX042-2(1.00g,22.16％产率,97.1％纯度)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),4.48(d,J＝16.6Hz,4H)。
步骤2：化合物WX042-3的合成
20℃下向WX042-2(5.00g,22.12mmol)和Boc 2O(1.21g,5.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)的体系加DMAP(61.70mg,505.00μmol)，体系20℃搅拌12小时。反应完毕，反应体系用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。有机层分别用水(10mL×3)和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得化合物WX042-3(900.00mg,59.80％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42-7.36(m,2H),7.17-7.08(m,1H),4.67-4.59(m,4H),1.51(s,9H)。
步骤3：化合物WX042-4的合成
氮气保护下，WX042-3(800.00mg,2.68mmol)，三叔丁基(2-吡啶)锡烷(1.18g,3.22mmol)和四三苯基磷钯(154.85mg,134.00μmol)的甲苯(10.00mL)体系110℃搅拌4小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-3:1)纯化得化合物WX042-4(580.00mg,73.03％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.95-7.85(m,2H),7.79-7.68(m,2H),7.35(dd,J＝7.9,19.7Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),4.80-4.66(m,4H),1.53(s,9H)。
步骤4：化合物WX042-5的合成
0℃下向WX042-4(580.00mg,1.96mmol)的二氯甲烷(8.00mL)体系滴加三氟乙酸(1.12g,9.80mmol)，体系20℃搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩。残留物溶于10mL二氯甲烷，并用碳酸钠调至中性体系，将体系减压浓缩，残留物经柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝5:1)纯化得化合物WX042-5(300.00mg,78.06％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.03-7.87(m,4H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.43(m,1H),4.68(d,J＝8.3Hz,4H)。
步骤5：化合物WX042-6的合成
氮气保护，0℃下向CDI(99.15mg,611.46μmol)的四氢呋喃(3.00mL)溶液加WX042-5(100.00mg,509.55μmol)和三乙胺(51.56mg,509.55μmol)，体系20℃搅拌2小时，反应完毕。减压浓缩，残留物经柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得化合物WX042-6(120.00mg,粗品)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.66-8.60(m,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.96-7.92(m,2H),7.91-7.86(m,1H),7.74(t,J＝1.4Hz,1H),7.54-7.44(m,1H),7.39(m,1H),7.15(d,J＝1.0Hz,1H),5.12(d,J＝8.8Hz,4H)。
步骤6：化合物WX042的合成
氮气保护，15℃下向WX042-6(80.00mg,275.56μmol)和BB-1(57.11mg,275.56μmol)的甲苯(10.00mL)溶液加三甲基铝(1M,826.68μL)，体系110℃搅拌2小时，反应完毕。0℃下向体系加10mL甲醇萃灭反应，过滤体系。滤液减压浓缩，残留物经制备色谱纯化得化合物WX042(1.70mg,1.15％产率,100％纯度)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.93(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.57(s,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(dd,J＝5.1,6.9Hz,1H),4.96(d,J＝6.3Hz,4H),3.58(s,2H),2.48(s,3H)。
实施例2：WX076
Figure PCTCN2018071964-appb-000060
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000061
步骤1：化合物WX076-2的合成
0℃下向WX076-1(20.00g,109.88mmol)的四氢呋喃(100.00mL)溶液滴加甲基溴化镁(3M,109.88mmol)，体系15℃搅拌1小时后，加入四异丙氧钛(31.32g,109.88mmol)，反应液继续搅拌15小时。反应完毕，0℃下向体系加800mL 10％的氢氧化钠溶液，15℃搅拌30分钟，体系用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，并减压浓缩。残留物用200mL 5％的盐酸溶液萃取，合并水相并用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，用20％的氢氧化钠水溶液调至pH至14，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相用食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物WX076-2(17.00g,粗品)，黄色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36-7.47(m,4H),1.47(s,6H)。
步骤2：化合物WX076-3的合成
氮气保护，0℃下向WX076-2(16.30g,76.13mmol)，三乙胺(15.41g,152.26mmol)的二氯甲烷(200.00mL)溶液滴加草酰氯单乙酯(41.58g,304.52mmol)，体系15℃搅拌0.5小时。反应完毕，向体系加100mL二氯甲烷，反应液用10％的盐酸溶液洗涤，合并水层，用二氯甲烷(75mL×3)萃取，有机相用食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0-0:100)纯化得化合物WX076-3黄色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(d,J＝8.53Hz,3H),7.28(d,J＝8.53Hz,2H),4.33(q,J＝7.03Hz,2H),1.74(s,6H),1.39(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤3：化合物WX076-4的合成
向WX076-3(21.00g,66.84mmol)的乙醇(100.00mL)溶液加氢氧化钠(8.02g,200.52mmol)的水(50.00mL)溶液，体系15℃搅拌1小时。反应完毕，体系用1M的盐酸溶液调至pH＝2-3，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX076-4，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.90-8.50(m,1H),7.67(br.s.,1H),7.47(d,J＝8.53Hz,2H),7.24(d,J＝8.53Hz,2H),1.73(s,6H)。
步骤4：化合物WX076-5的合成
向WX076-4(5.00g,17.48mmol)的二甲亚砜(250.00mL)溶液加Na 2S 2O 8(8.32g,34.96mmol)，体系110℃搅拌36小时。反应完毕，体系倒入500mL饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机层，分别用水(150mL×3)和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:90-0:100)纯化得化合物WX076-5，黄色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.94(d,J＝1.25Hz,1H),7.68(dd,J＝1.51,8.03Hz,1H),7.28(d,J＝8.03Hz,1H),6.42(br.s.,1H),1.54(s,6H)。
步骤5：化合物WX076-6的合成
WX076-5(1.50g,6.25mmol)和三叔丁基(2-吡啶)锡烷(3.45g,9.37mmol)的甲苯(10.00mL)溶液用氮气置换3次，然后向反应液加四三苯基磷钯(721.92mg,624.74μmol)，体系110℃氮气保护下搅拌3小时。反应完毕，减压浓缩。残留物经制备色谱纯化得化合物WX076-6，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(d,J＝4.52Hz,1H),8.33-8.41(m,2H),7.76-7.86(m,2H),7.54(d,J＝8.53Hz,1H),7.25-7.32(m,1H),7.15(br.s.,1H),1.62(s,6H)。
步骤6：化合物WX076-7的合成
向WX076-6(112.00mg,470.04μmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液加四氢铝锂(26.76mg,705.05μmol)，体系70℃搅拌20小时。反应完毕，向体系加50mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，并用50mL食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得化合物WX076-7，黄色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(d,J＝4.52Hz,1H),7.92-8.00(m,2H),7.75-7.83(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.26(br.s.,1H),4.72(s,2H),1.87(s,6H)。
步骤7：化合物WX076-8的合成
氮气保护，20℃下向CDI(34.70mg,214.00μmol)的四氢呋喃(5.00mL)溶液加化合物WX076-7(40.00mg,178.33μmol)和三乙胺(18.05mg,178.33μmol)，反应体系回流反应20小时。反应完毕，减压浓缩，残留物溶于50mL水，体系用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层并分别用50mL食盐水和50mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物WX076-8，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,J＝4.27Hz,1H),8.06(br.s.,1H),7.97(d,J＝8.28Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(s,1H),7.68-7.73(m,1H),7.39(br.s.,1H),7.33(d,J＝8.03Hz,1H),7.16(br.s.,1H),4.99(s,2H),1.89(s,4H)。
步骤8：化合物WX076的合成
氮气保护，15℃下向WX076-8(50.00mg,157.05μmol)和BB-1(32.55mg,157.05μmol)的甲苯(5.00mL)溶液加三甲基铝(2M,235.57μL)，反应体系110℃反应4小时。反应完毕，减压浓缩，残留物溶于50mL二氯甲烷，体系分别用25mL食盐水和25mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经制备色谱纯化得化合物WX076。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.61-8.65(m,1H),8.48-8.53(m,1H),7.86-7.98(m,4H),7.42-7.46(m,1H),7.38-7.41(m,1H),4.98-5.01(m,3H),3.44-3.49(m,3H),2.48-2.52(m,2H),1.79-1.94(m,6H)。
实施例3：WX128
Figure PCTCN2018071964-appb-000062
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000063
步骤1：化合物WX128-2的合成
WX128-1(2.00g,6.41mmol)，频哪醇硼酸酯(1.79g,7.05mmol)和醋酸钾(1.89g,19.22mmol)的二氧六环(20.00mL)溶液氮气置换3次，然后向体系加Pd(dppf)Cl 2(1.41g,1.92mmol)，反应液80℃氮气保护下反应15小时。反应完毕，减压浓缩，残留物溶于30mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机层，并用食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得化合物WX128-2(3.38g,粗品)，黑棕色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.63-7.54(m,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.65(br s,2H),2.85(br s,2H),1.49(s,9H),1.35(s,12H)。
步骤2：化合物WX128-3的合成
氮气保护，25℃下向WX128-2(2.88g,8.02mmol)，和2-溴吡啶(1.27g,8.02mmol,763.35μL)的二氧六环(30.00mL)和水(7.50mL)溶液加碳酸钠(1.02g,9.62mmol)和四三苯基磷钯(185.35mg,160.40μmol)，反应液100℃氮气保护下反应15小时。反应完毕，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物WX128-3(1.83g,62.88％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.63-7.54(m,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.65(br s,2H),2.85(br s,2H),1.49(s,9H),1.35(s,12H)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(d,J＝4.8Hz,1H),7.84-7.68(m,4H),7.27-7.21(m,2H),4.68(s,2H),3.69(br s,2H),2.90(br t,J＝5.5Hz,2H),1.51(s,9H)。
步骤3：化合物WX128-4的合成
氮气保护，0℃下向WX128-3(1.83g,5.90mmol)的二氯甲烷(20.00mL)溶液滴加三氟乙酸(10.00mL)，反应液25℃反应20分钟。反应完毕，减压浓缩，残留物用20mL二氯甲烷稀释，体系用饱和碳酸钠水溶液调至pH＝8-9，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层并用食盐水(25mL×2)洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX128-4(1.09g,87.86％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),7.77-7.67(m,4H),7.25-7.16(m,2H),4.12(s,2H),3.19(t,J＝6.0Hz,2H),2.86(t,J＝5.9Hz,2H)。
步骤4：化合物WX128-5的合成
氮气保护，25℃下向WX128-4(300.00mg,1.43mmol)的甲苯(5.00mL)溶液加CDI(255.06mg,1.57mmol)，体系80℃搅拌15小时。反应完毕，加15mL水淬灭反应，用20mL乙酸乙酯稀释，体系用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层并用50mL食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX128-5(327.00mg,粗品)，黄色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71-8.67(m,1H),7.97(s,1H),7.86-7.67(m,4H),7.34-7.28(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.13(d,J＝9.8Hz,1H),4.86(s,2H),3.88(t,J＝5.9Hz,2H),3.08(t,J＝5.9Hz,2H)。
步骤5：化合物WX128的合成
氮气保护，25℃下向WX128-5(100.00mg,328.57μmol)和BB-1(68.10mg,328.57μmol)的甲苯(5.00mL)溶液滴加三甲基铝(1M,985.71μL)，反应体系110℃反应2小时。反应完毕，25℃下向体系加2mL 1M稀盐酸淬灭反应，减压浓缩。残留物经制备色谱纯化得化合物WX128(23.80mg,16.33％产率)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(br d,J＝4.8Hz,1H),8.24-8.09(m,2H),7.95(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.69-7.48(m,3H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.65(br t,J＝5.6Hz,2H),3.51(s,3H),3.00(br t,J＝5.4Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例4：WX135
Figure PCTCN2018071964-appb-000064
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000065
步骤1：化合物WX135-2的合成
氮气保护，0℃下向WX135-1(2.00g,9.61mmol)四氢呋喃(20.00mL)溶液滴加三乙基硼氢化锂(1M,42.28mL)，体系25℃反应2小时。反应完毕，体系先用1M的稀盐酸调至pH＝2-3，然后用碳酸钠溶液调至pH＝9-10。0℃下向体系加Boc 2O(4.19g,19.22mmol,4.42mL)，反应液25℃继续搅拌15小时。反应完毕，25℃下向反应体系加100mL水，加100mL乙酸乙酯稀释，体系用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，用食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝100:1-50:1)纯化得化合物WX135-2(2.42g,70.14％产率)，无色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.33-7.29(m,2H),6.99(br d,J＝8.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.63(br s,2H),2.81(br t,J＝5.6Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：化合物WX135-3的合成
化合物WX135-3的合成参照实施例3中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65-7.58(m,2H),7.13(br d,J＝7.5Hz,1H),4.59(s,2H),3.64(br s,2H),2.85(br s,2H),1.49(s,9H),1.36-1.33(m,12H)。
步骤3：化合物WX135-4的合成
化合物WX135-4的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.69(d,J＝4.5Hz,1H),7.85-7.68(m,4H),7.26-7.18(m,2H),4.64(s,2H),3.69(br s,2H),2.94(br t,J＝5.3Hz,2H),1.51(s,9H)。
步骤4：化合物WX135-5的合成
化合物WX135-5的合成参照实施例3中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.93-7.89(m,1H),7.85(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.34-7.26(m,1H),7.16-7.05(m,1H),3.88(s,2H),3.01-2.93(m,2H),2.81-2.72(m,2H)。
步骤5：化合物WX135-6的合成
化合物WX135-6的合成参照实施例3中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(br d,J＝5.0Hz,2H),7.94(br d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.58(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.08(s,1H),4.77(s,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H),3.05(t,J＝5.6Hz,2H)。
步骤6：化合物WX135的合成
化合物WX135的合成参照实施例3中步骤5的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.76(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(br s,1H),8.21-8.15(m,1H),7.94(s,1H),7.91(br d,J＝8.0Hz,1H),7.67(br s,1H),7.57(br s,2H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.65(br t,J＝5.6Hz,2H),3.50(s,3H),3.02(br t,J＝5.5Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例5：WX027
Figure PCTCN2018071964-appb-000066
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000067
步骤1：化合物WX027-2的合成
向WX027-1(4.00g,19.90mmol)的二氯甲烷(35.00mL)溶液加HBF 4.Et 2O(322.24mg,1.99mmol)，体系变黑，然后滴加重氮乙酸乙酯(5.45g,47.77mmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液，维持反应温度低于38℃，体系20℃搅拌1小时。反应液在20℃下减压浓缩，并滴加2mL硫酸，搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入30mL冰水中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，分别用5％的碳酸氢钠(20mL×2)和食盐水(150mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得化合物WX027-2(3.00g,56.02％产率)，淡黄色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX027-3的合成
20℃下向WX027-2(400.94mg,1.49mmol)的甲醇(10.00mL)溶液加镁(181.11mg,7.45mmol)，体系20℃搅拌3小时。反应完毕，将反应液倒入30mL冰水中，并加30mL乙酸乙酯，反应液20℃搅拌30分钟，过滤。滤液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，分别用水(20mL×3)和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物WX027-3(260.00mg,67.79％产率)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.38(d,J＝7.3Hz,1H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.75-4.60(m,1H),4.35(dd,J＝6.8,9.8Hz,1H),3.78(s,3H)。
步骤3：化合物WX027-4的合成
WX027-3(200.00mg,737.71μmol)和三叔丁基(2-吡啶)锡烷(407.37mg,1.11mmol)的甲苯(10.00mL)溶液用氮气置换3次，然后向反应液加四三苯基磷钯(42.62mg,36.89μmol)，体系110℃氮气保护下搅拌5小时。反应完毕，减压浓缩。残留物经制备色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得化合物WX027-4(90.00mg,40.77％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70-8.64(m,1H),7.76-7.64(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.23(m,1H),4.99(dd,J＝6.5,9.3Hz,1H),4.74(t,J＝9.5Hz,1H),4.39(dd,J＝6.5,9.5Hz,1H),3.80(s,3H)。
步骤4：化合物WX027-5的合成
20℃下向WX027-4(80.00mg,313.39μmol)的甲醇(3.00mL)溶液加氢氧化钠(2M,313.39μL)溶液，体系20℃搅拌30分钟。反应完毕，加10mL水稀释反应液，体系用1M的盐酸溶液调至pH＝6-7，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相用食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX027-5(70.00mg,92.59％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.64(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝5.3,6.8Hz,1H),4.81(dd,J＝6.4,8.9Hz,1H),4.71(t,J＝9.4Hz,1H),4.45(dd,J＝6.7,9.2Hz,1H)。
步骤5：化合物WX027的合成
WX027-5(80.00mg,331.62μmol)，BB-1(75.61mg,364.78μmol)，EDCI(95.36mg,497.43μmol)和HOBt(67.21mg,497.43μmol)的DMF(3.00mL)溶液40℃搅拌4小时。反应完毕，25℃下向体系加10mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相分别用水(15mL×3)和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得化合物WX027(61.00mg,42.84％产率)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(br.s.,1H),7.98-7.80(m,2H),7.71-7.58(m,3H),7.53(s.,1H),7.43-7.29(m,2H),5.28(br.s.,1H),4.85(s.,2H),3.86(s.,3H),2.49-2.49(m,3H)。
实施例6：WX131
Figure PCTCN2018071964-appb-000068
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000069
步骤1：化合物WX131-2的合成
25℃下向WX131-1(80.00mg,331.62μmol)和丙烯酸叔丁酯(15.30g,119.40mmol,17.39mL)的叔丁醇(100.00mL)溶液加叔丁醇钾(1.67g,14.93mmol,0.3eq.)，体系130℃搅拌48小时。反应完毕，向体系加100mL水和100mL乙酸乙酯，有机层用食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX131-2(8.50g,54.91％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝2.4Hz,1H),7.42-7.37(m,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),4.91(d,J＝1.4Hz,2H),1.48(s,9H)。
步骤2：化合物WX131-3的合成
化合物WX131-3的合成参照实施例3中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.46(s,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.93(s,2H),1.48(s,9H)，1.28(s,12H)。
步骤3：化合物WX131-4的合成
化合物WX131-4的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58(d,J＝4.9Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.69-7.63(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.36(s,1H),7.19(s,1H),7.13(dd,J＝4.9,7.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.94(d,J＝1.1Hz,2H),1.47(s,9H)。
步骤4：化合物WX131-5的合成
氮气保护下向WX131-4(820.00mg,2.65mmol)的甲醇(10.00mL)溶液加Pd/C(10％,0.1g)，体系在氢气环境25℃下搅拌16小时。反应完毕，过滤，减压浓缩，残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝15:1-5:1)纯化得化合物WX131-5(600.00mg,72.72％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64-8.60(m,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,1H),7.72-7.66(m,2H),7.65-7.61(m,1H),7.15(ddd,J＝1.3,4.9,7.2Hz,1H), 6.89(d,J＝8.6Hz,1H),4.43(dd,J＝3.3,10.8Hz,1H),4.15–4.10(m,1H)，3.10-3.04(m,2H),2.98-2.90(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤5：化合物WX131-6的合成
WX131-5(600.00mg,1.93mmol,)的甲酸(10.00mL)溶液25℃搅拌12小时。反应完毕，减压浓缩，残留物经柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝30:1-10:1)纯化得化合物WX131-6(390.00mg,79.16％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(br d,J＝4.5Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(br d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(dd,J＝3.5,11.0Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.27-3.21(m,2H),3.17-3.09(m,1H)。
步骤6：化合物WX131的合成
WX131-6(50.00mg,195.87μmol)，EDCI(45.06mg,235.04μmol)和HOBt(31.76mg,235.04μmol)的DMF(1.00mL)溶液搅拌30分钟，然后加BB-1(48.72mg,235.04μmol)，体系25℃搅拌12小时。反应完毕，25℃下向体系加5mL水，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得化合物WX131(50.00mg,57.43％产率)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.90-7.80(m,3H),7.66(s,2H),7.30-7.25(m,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(br d,J＝10.3Hz,1H),4.17-4.09(m,1H),3.79(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.21-3.13(m,1H),3.12-3.04(m,1H)。
实施例7：WX138
Figure PCTCN2018071964-appb-000070
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000071
步骤1：化合物WX138-2的合成
向WX138-1(30.00mg,116.70μmol)和BB-1(29.02mg,140.04μmol)的DMF(1.00mL)溶液加EDCI(26.84mg,140.04μmol)和HOBt(18.92mg,140.04μ)，体系50℃搅拌8小时。反应完毕，减压浓缩，向体系加10mL水，体系用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相减压浓缩得化合物WX138-2 (40.00mg,粗品)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,2H),7.30(s,1H),7.26(br d,J＝8.7Hz,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),5.52(dd,J＝3.6,6.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.91-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.20(br d,J＝3.9Hz,1H),2.15-2.04(m,1H)。
步骤2：化合物WX138的合成
化合物WX138的合成参照实施例5中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝4.0Hz,1H),7.91-7.80(m,4H),7.69(s,2H),7.29(s,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),5.58(dd,J＝3.5,7.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.95(br d,J＝8.3Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.22-2.11(m,1H)。
实施例8：WX141
Figure PCTCN2018071964-appb-000072
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000073
步骤1：化合物WX141-2的合成
0℃下向钠氢(1.49g,37.32mmol,60％纯度)的四氢呋喃(20.00mL)溶液滴加WX141-1(3.00g,12.44mmol)的四氢呋喃(20.00mL)溶液，继续搅拌10分钟并在室温下搅拌10分钟，然后滴加碳酸二甲酯(6.72g,74.64mmol,6.28mL)，体系室温搅拌1小时，40℃搅拌1小时。反应完毕，向体系滴加100mL1M的盐酸，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX141-2(2.25g,粗品)，淡黄色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ13.13(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),4.39(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(s,3H),2.72(t,J＝5.3Hz,2H)。
步骤2：化合物WX141-3的合成
向WX141-2(75.00mg,250.74μmol)的三氟乙酸(5.00mL)溶液加三乙基硅氢(174.93mg,1.50mmol, 239.63μL)，体系室温反应18小时。减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得WX141-3(200.00mg,粗品)，淡黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,2H),7.13(s,1H),4.26-4.17(m,1H),3.84(ddd,J＝2.8,8.7,12.1Hz,1H),3.61(s,3H),3.02-2.84(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.16-1.98(m,2H)。
步骤3：化合物WX141-4的合成
化合物WX141-4的合成参照实施例5中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.3Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.36-7.29(m,2H),4.31-4.20(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.63(s,3H),3.07-2.96(m,2H),2.75(td,J＝4.2,8.8Hz,1H),2.11(br dd,J＝8.0,11.0Hz,2H)。
步骤4：化合物WX141-5的合成
向WX141-4(80.00mg,282.37μmol)的四氢呋喃(1.50mL)，水(150.00μL)和甲醇(300.00μL)溶液加氢氧化锂(13.53mg,564.74μmol)，体系在室温下搅拌3小时。反应完毕，体系用1M的盐酸调至中性，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX141-5(70.00mg,92.06％产率)，淡黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.35-7.30(m,2H),4.30-4.22(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.08-2.95(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.17-2.05(m,2H)。
步骤5：化合物WX141的合成
化合物WX141的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.3Hz,1H),8.29-8.16(m,2H),7.79-7.63(m,5H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),3.87(br s,1H),3.78-3.77(m,3H),3.33(br s,1H),3.14-3.00(m,2H),2.53(br s,3H),2.22-2.06(m,2H)。
实施例9：WX043
Figure PCTCN2018071964-appb-000074
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000075
步骤1：化合物WX043-2的合成
向WX043-1(30.00g,162.11mmol)的四氯化碳(400.00m)溶液加NBS(57.70g,324.22mmol)和AIBN(5.32g,32.42mmol)，体系在80℃下搅拌2小时。反应完毕，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物WX043-2(37.00g,粗品)，无色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.62(s,2H),4.60(s,2H)。
步骤2：化合物WX043-3的合成
钠氢缓慢加入乙醇(144.00mL)和四氢呋喃(432.00mL)溶液，室温搅拌5分钟，然后向该体系加丙二酸二乙酯(18.22g,113.75mmol)和WX043-2(39.00g,113.75mmol)，体系室温搅拌30分钟。反应完毕，加水淬灭并减压浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX043-3(21.00g,粗品)，无色油状物。
步骤3：化合物WX043-4的合成
向WX043-3(10.00g,29.31mmol)的水(10.00mL)和DMSO(100.00mL)溶液加氯化锂(7.45g,175.86mmol)，体系在160℃下搅拌4小时。反应完毕，加100mL水，体系用乙酸乙酯(50mL x 5)萃取，有机层经碳酸氢钠水溶液(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得化合物WX043-4(3.5g,粗品)，黄色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(t,J＝14.0Hz,2H),3.42-3.35(m,1H),3.16-3.04(m,4H),1.18(t,J＝15.6Hz,3H)。
步骤4：化合物WX043-5的合成
化合物WX043-5的合成参照实施例5中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.29(d,J＝5.2Hz,2H),4.09(q,J1＝18.0Hz,J2＝6.8Hz,2H),3.40-3.23(m,1H),3.21-3.15(m,4H),1.20(t,J＝14.4Hz,3H)。
步骤5：化合物WX043-6的合成
化合物WX043-6的合成参照实施例5中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.94-7.83(m,4H),7.34-7.31(m,2H),3.310-3.00(m,1H),3.22-3.16(m,4H)。
步骤6：化合物WX043的合成
化合物WX043的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.95-7.84(m,4H),7.36-7.32(m,2H),4.12-4.06(m,1H),3.78(s,3H),3.44-3.39(m,2H),3.30-3.27(m,2H),3.25(s,3H),2.24-2.19(m,1H),0.55-0.52(m,2H),0.44-0.43(m,2H)。
实施例10：WX072
Figure PCTCN2018071964-appb-000076
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000077
步骤1：化合物WX072-2的合成
向乙醇(10.00mL)和四氢呋喃(30.00mL)溶液缓慢加钠氢(4.92g,123.08mmol)(60％)，继续在15℃搅拌5分钟，然后向体系加丙二酸二乙酯(9.34g,58.33mmol)和WX072-1(20.00g,58.33mmol)的四氢呋喃(30.00mL)溶液，体系在15℃搅拌55分钟。反应完毕，加100mL氯化铵溶液萃灭反应，体系用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取，有机层经食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX072-2(12.00g,60.29％产率)，黄色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.40-7.31(m,2H),7.14-7.02(m,1H),4.27-4.20(m,4H),3.72-3.27(m,4H),1.37-1.22(m,6H)。
步骤2：化合物WX072-3的合成
化合物WX072-3的合成参照实施例5中步骤3的合成方法。
步骤3：化合物WX072-4的合成
化合物WX072-4的合成参照实施例5中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.70(m,1H),7.69-7.95(m,4H),7.07-7.42(m,2H),3.96-4.07(m,2H),3.35-3.54(m,4H),1.16(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤4：化合物WX072-5的合成
15℃下向WX072-4(2.50g,8.03mmol)的四氢呋喃(30.00m)和2-丙醇(30.00mL)溶液加硼氢化锂(349.79mg,16.06mmol)，体系在15℃下搅拌16小时。反应完毕，体系用1M的盐酸调至pH＝4，然后用碳酸钾溶液调至中性，减压浓缩。残留物溶于二氯甲烷：甲醇＝10:1(1L)，过滤掉沉淀，浓缩滤液得化合物WX072-5(2.00g,92.49％产率)，黄色固体。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.78(d,J＝5.52Hz,1H),8.59-8.51(m,1H),8.30(d,J＝8.03Hz,1H),7.92(t,J＝6.78Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.77(d,J＝8.03Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),3.81-3.74(m,2H),3.56-3.47(m,2H),3.18(dd,J＝16.81,7.78Hz,2H)。
步骤5：化合物WX072-6的合成
0℃下向WX072-5(2.00g,7.43mmol)的吡啶(30.00m)溶液加乙酰氯(2.65mL,37.13mmol)，体系在15℃下搅拌16小时。反应完毕，体系用1M的盐酸调至pH＝6，用二氯甲烷(500mL×3)萃取反应液，合并有机相，并分别用300mL食盐水和300mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX072-6(2.30g,粗品)，棕色油状物。
步骤6：化合物WX072的合成
化合物WX072的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.27Hz,1H),7.82-7.99(m,4H),7.65(br.s.,2H),7.29-7.39(m,2H),4.30(s,2H),3.63-3.71(m,5H),3.36(br.s.,2H),2.43-2.47(m,3H),1.94(s,3H)。
实施例11：WX073
Figure PCTCN2018071964-appb-000078
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000079
步骤1：化合物WX073的合成
WX072(50.00mg,99.88μmol)的盐酸(6M,3.00mL)溶液在15℃下搅拌1小时。反应完毕，体系用碳酸氢钠溶液调至pH＝7，用二氯甲烷(100mL×3)萃取反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经制备色谱纯化得化合物WX073(6.00mg,13.10％产率)。 1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.65(d,J＝4.02Hz,1H),7.83-8.00(m,4H),7.65(br.s.,2H),7.30-7.40(m,2H),5.31-5.41(m,1H),3.76(s,3H),3.67(d,J＝5.02Hz,2H),3.58-3.65(m,2H),3.27(br.s.,2H),2.54-2.58(m,3H)。
实施例12：WX074
Figure PCTCN2018071964-appb-000080
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000081
步骤1：化合物WX074-2的合成
氮气保护，-78℃下向WX074-1(1.00g,3.95mmol)的四氢呋喃(10.00mL)溶液滴加LDA(2M,2.96mL)，-78℃搅拌1小时后向体系加碘甲烷(2.80g,19.74mmol)，该温度下继续搅拌2小时。反应完毕，0℃下下加10mL水萃灭反应，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取反应液，有机相用15mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX074-2(600.00mg,
56.82％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67(m,1H),7.85(s,1H),7.77-7.69(m,3H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(m,1H),3.73(s,3H),3.53(dd,J＝3.0,16.1Hz,2H),2.88(t,J＝15.4Hz,2H),1.39(s,3H)。
步骤2：化合物WX074-3的合成
化合物WX074-3的合成参照实施例5中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,J＝4.02Hz,1H),7.83(s,1H),7.67-7.78(m,3H),7.29(d,J＝7.78Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),3.49-3.61(m,2H),2.81-2.96(m,2H),1.36-1.46(m,3H)。
步骤3：化合物WX074的合成
化合物WX074的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.67(m,1H),7.98(s,1H),7.92(br.s.,2H),7.83-7.89(m,1H),7.65(s,2H),7.35-7.40(m,1H),7.29-7.35(m,1H),3.71(s,5H),3.06-3.17(m,2H),2.48-2.49(m,3H),1.44(s,3H)。
实施例13：WX129
Figure PCTCN2018071964-appb-000082
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000083
步骤1：化合物WX129-2的合成
化合物WX129-2的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.90(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),6.67(d,J＝8.3Hz,1H),4.07-3.98(m,3H),3.75(s,3H),3.46-3.21(m,5H)。
步骤2：化合物WX129-3的合成
化合物WX129-3的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.39-3.15(m,5H)。
步骤3：化合物WX129的合成
化合物WX129的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.64(s,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),4.16-4.04(m,1H),3.96(s,3H),3.77(s,3H),3.40-3.22(m,4H)。
实施例14：WX156
Figure PCTCN2018071964-appb-000084
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000085
步骤1：化合物WX156-2的合成
0℃下向WX156-1(5.00g,19.60mmol)的硫酸(40.00mL)溶液用时5分钟缓慢加硝酸(2.09g,21.56mmol,1.49mL)和硫酸(3.69g,36.85mmol,2.00mL,98％纯度)，-78℃搅拌1小时后向体系加碘甲烷(2.80g,19.74mmol)，该温度下继续搅拌25分钟。反应完毕，反应液倒入300mL冰水中，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取反应液，有机相分别用250mL碳酸氢钠水溶液和250mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX156-2(5.25g,粗品)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(s,1H),7.48(s,1H),3.63(br s,3H),3.40-3.18(m,5H)。
步骤2：化合物WX156-3的合成
向WX156-2(5.20g,17.33mmol)和铁(4.84g,86.65mmol)的四氢呋喃(32.00mL)溶液加甲醇(8.00mL)和水(8.00mL)，然后加氯化铵(2.32g,43.33mmol)。反应完毕，加200mL水，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，并用食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX156-3(3.15g,67.29％产率)，无色液体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(s,1H),7.48(s,1H),3.63(br s,3H),3.40-3.18(m,5H)。
步骤3：化合物WX156-4的合成
WX156-3(5.20g,17.33mmol)，亚硝酸叔丁酯(274.86mg,2.67mmol,315.94μL)和氯化铁(358.37mg,2.67mmol)的乙腈(5.00mL)溶液从15℃升至60℃，在此温度下搅拌1小时。加60mL水，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物
WX156-4((245.00mg,63.62％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(s,1H),7.29(s,1H),3.73(s,3H),3.41-3.31(m,1H),3.25-3.13(m,4H)。
步骤4：化合物WX156-5的合成
化合物WX156-5的合成参照实施例5中步骤3的合成方法。
步骤5：化合物WX156-6的合成
化合物WX156-6的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(br d,J＝3.8Hz,1H),7.69(br d,J＝7.3Hz,1H),7.58(br d,J＝7.5Hz,1H),7.36(br s,1H),7.24(br d,J＝5.5Hz,2H),1.53(s,1H),1.28-1.20(m,4H)。
步骤6：化合物WX156的合成
化合物WX156的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(br d,J＝4.8Hz,1H),8.19(br s,1H),7.84(br d,J＝7.5Hz,1H),7.65(br s,3H),7.49(d,J＝9.5Hz,2H),4.18-4.06(m,1H),3.73(s,3H),3.44-3.20(m,4H),2.47(br s,3H)。
实施例15：WX130
Figure PCTCN2018071964-appb-000086
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000087
步骤1：化合物WX136-2的合成
化合物WX136-2的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.78-7.74(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝3.3Hz,1H),7.19(s,1H),3.67(s,3H),3.37-3.13(m,5H)。
步骤2：化合物WX136-3的合成
化合物WX136-3的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.78(d,J＝3.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),3.41-3.17(m,5H)。
步骤3：化合物WX136的合成
化合物WX136的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝3.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.65(br s,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(quin,J＝7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.45-3.22(m,4H),2.49(br s,3H)。
实施例16：WX142
Figure PCTCN2018071964-appb-000088
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000089
步骤1：化合物WX142-2的合成
0℃下向WX142-1(1.00g,5.78mmol)的乙腈(30.00mL)溶液加多聚甲醛(3.47g,115.60mmol,3.18mL)和氰基硼氢化钠(1.09g,17.34mmol)，体系在此温度下继续搅拌10分钟，然后滴加乙酸(2.08g,34.68mmol,1.98mL)。反应完毕，过滤，向滤液中加150mL水，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX142-2(1.02g,5.07mmol,87.77％产率)，无色液体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.17(dd,J＝7.5,8.3Hz,1H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.30(d,J＝8.3Hz,1H),2.99(s,6H)。
步骤2：化合物WX142-3的合成
化合物WX142-3的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,8.3Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),3.67(s,3H),3.35-3.13(m,5H),3.09-3.08(m,1H),3.08(s,7H)。
步骤3：化合物WX142-4的合成
化合物WX142-4的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.81(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,8.3Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),6.38(d,J＝8.3Hz,1H),3.39-3.15(m,5H),3.08(s,6H)。
步骤4：化合物WX142的合成
化合物WX142的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(br s,1H),7.88-7.74(m,2H),7.71(br d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(br s,1H),4.17-4.01(m,1H),3.76(s,3H),3.45-3.24(m,4H),3.20(s,6H),2.48(br s,3H),2.18(br s,1H),0.55-0.34(m,4H)。
实施例17：WX133
Figure PCTCN2018071964-appb-000090
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000091
步骤1：化合物WX133-2的合成
0℃下向叔丁醇钾(5.98g,53.30mmol)的DMF(13.00mL)和甲苯(37.00mL)溶液滴加WX133-1(5.00g,22.21mmol)和二硫化碳(1.69g,22.21mmol,1.34mL)的甲苯(10.00mL)溶液，体系室温搅拌4小时，然后加碘甲烷(6.62g,46.64mmol,2.90mL)，反应液室温搅拌18小时。反应完毕，加100mL水，用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，合并有机相，并用食盐水(25mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX133-2(4.40g,60.15％产率)，黄色固体。
步骤2：化合物WX133-3的合成
向WX133-2(4.40g,13.36mmol)的甲醇(50.00mL)溶液加硼氢化钠(1.01g,26.72mmol)和BF 3.Et 2O(34.13g,240.48mmol,29.68mL)，体系25-50℃搅拌16小时。反应完毕，加50mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，并用食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)纯化得化合物WX133-3(3.10g,86.87％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.45(dd,J＝2.1,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.83-2.74(m,2H),2.55-2.45(m,2H)。
步骤3：化合物WX133-4的合成
化合物WX133-4的合成参照实施例3中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.53(m,3H),7.25(d,J＝7.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.85(t,J＝8.3Hz,2H),1.30(s,12H)。
步骤4：化合物WX133-5的合成
化合物WX133-5的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(br d,J＝4.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.61(br s,1H),7.32(br dd,J＝3.5,7.3Hz,2H),3.76-3.72(m,3H),2.91-2.82(m,2H),2.56-2.51(m,2H)。
步骤5：化合物WX133-6的合成
化合物WX133-6的合成参照实施例5中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(br s,1H),8.67(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.90(br d,J＝6.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.38-7.33(m,2H),2.88(t,J＝8.3Hz,2H),2.5(m,2H)。
步骤6：化合物WX133-7的合成
氮气保护下向WX133-6(100.00mg,397.96μmol)的甲醇(10.00mL)溶液加钯碳(10％,10mg)，体系用氢气置换几次，并在25℃下搅拌5小时。反应完毕，过滤并浓缩，残留物经柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:1-20:1)纯化得化合物WX133-7(48.00mg)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(br s,1H),8.64(d,J＝4.5Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.88-7.79(m,3H),7.36-7.28(m,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),3.09-3.01(m,1H),2.94(s,1H),2.91-2.80(m,3H),2.75-2.66(m,2H),2.12(br d,J＝10.2Hz,1H),1.85-1.72(m,1H)。
步骤7：化合物WX133-8的合成
化合物WX133的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(br d,J＝5.0Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.88(s,1H),7.85(br d,J＝7.9Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.65(s,2H),7.36-7.30(m,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.53-3.42(m,1H),3.10-2.89(m,1H),3.10-2.89(m,1H),3.14-2.86(m,2H),2.97(br s,1H),2.68(br s,1H),2.70-2.65(m,1H),2.34(br s,1H),2.21-2.13(m,1H),1.81(br dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),1.24(s,1H)。
实施例18：WX144
Figure PCTCN2018071964-appb-000092
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000093
步骤1：化合物WX144-2的合成
室温下向WX144-1(500.00mg,1.65mmol)的乙醇/水(2:1，9.00mL)溶液加间氯过氧苯甲酸(298.98mg,1.73mmol)，体系25℃搅拌2小时。反应完毕，加50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX144-2(231.00mg, 72.73％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,1H),6.66(dd,J＝2.3,8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.42-3.31(m,1H),3.29-3.08(m,4H)。
步骤2：化合物WX144-3的合成
室温下向WX144-2(140.00mg,728.37μmol)的DMF(2.00mL)溶液加2-氟吡啶(77.79mg,801.21μmol,68.84μL)和碳酸钾(201.34mg,1.46mmol)，体系120℃微波反应2小时。反应完毕，加15mL水，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX144-3(65.00mg,21.11％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.19(dd,J＝1.3,5.0Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.00-6.87(m,4H),3.74(s,3H),3.45-3.34(m,1H),3.30-3.13(m,4H)。
步骤3：化合物WX144-4的合成
化合物WX144-4的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.18(dd,J＝1.5,5.0Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.85(m,4H),3.44-3.33(m,1H),3.28-3.19(m,4H)。
步骤4：化合物WX144的合成
化合物WX144的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(dd,J＝1.3,5.0Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.64(br s,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝5.0,6.5Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),6.89(dd,J＝2.3,8.0Hz,1H),4.08(quin,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.35-3.14(m,4H),2.47(s,3H)。
实施例19：WX017和WX018
Figure PCTCN2018071964-appb-000094
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000095
步骤1：化合物WX017-2的合成
5℃下向WX017-1(5.00g,23.69mmol)的DMF(100.00mL)溶液加乙醇(3.27g,71.07mmol)和
TosMIC(9.25g,47.38mmol)，然后加叔丁醇钾(9.30g,82.92mmol)，升温至室温，继续搅拌2小时。反应完毕，加20mL水，并用1M的盐酸调至pH＝6，,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机层用50mL食盐水洗涤，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX017-2(1.80g,31.82％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37-7.45(m,1H),7.31(s,1H),4.06(t,J＝8.28Hz,1H),3.02-3.15(m,1H),2.89-3.01(m,1H),2.53-2.74(m,1H),2.35-2.44(m,1H)。
步骤2：化合物WX017-3的合成
WX017-2(1.80g,8.11mmol)的盐酸甲醇(4M,30.01mL)溶液80℃反应16小时。反应完毕，减压浓缩，加50mL二氯甲烷，溶液用50mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX017-3(1.80g,80.91％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.40(s,1H),7.31-7.35(m,1H),7.25-7.29(m,1H),3.99-4.07(m,1H),3.75(s,3H),3.04-3.15(m,1H),2.92(dt,J＝15.81,7.65Hz,1H),2.43-2.51(m,1H),2.32-2.41(m,1H)。
步骤3：化合物WX017-4的合成
化合物WX017-4的合成参照实施例5中步骤3的合成方法。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(d,J＝4.52Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝8.03Hz,1H),7.68-7.76(m,2H),7.47(d,J＝8.03Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),4.11(t,J＝7.28Hz,1H),3.75(s,3H),3.13-3.22(m,1H),2.94-3.05(m,1H),2.46-2.55(m,1H),2.35-2.44(m,1H)。
步骤4：化合物WX017-5的合成
化合物WX017-5的合成参照实施例5中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.60(d,J＝4.52Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),7.84(d,J＝11.54Hz,2H),7.76(d,J＝8.03Hz,1H),7.52(d,J＝8.03Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),4.10(t,J＝7.53Hz,1H),3.11-3.22(m,1H),2.95-3.07(m,1H),2.36-2.51(m,2H)。
步骤5：化合物WX017-6的合成
化合物WX017-6的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.76Hz,1H),7.99(s,1H),7.83-7.95(m,3H),7.64(s,2H),7.27-7.37(m,2H),4.86(br.s.,1H),3.86(s,3H),2.97-3.10(m,2H),2.53(br.s.,1H),2.46-2.49(m,3H),2.28(dd,J＝12.17,7.65Hz,1H)。
步骤6：化合物WX017和WX018的合成
室温下向WX017-6(300.00mg,700.07μmol)的甲醇(10mL)溶液加盐酸甲醇(4M,350.04μL)，体系搅拌10分钟，减压浓缩。残留物经超临界流体色谱手性拆分(分离条件column:
AS(250mm*30mm,5um)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:40％-40％)，得到旋转异构体WX017和WX018，保留时间分别为7.5min，8.7min。化合物WX017(65.00mg,21.02％产率)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝3.76Hz,1H),7.99(s,1H),2.23-2.33(m,1H)7.83-7.94(m,3H),7.64(s,2H),7.27-7.35(m,2H),4.86(t,J＝7.65Hz,1H),3.32(s,3H),2.95-3.14(m,2H),2.54(d,J＝8.03Hz,1H),2.44-2.49(m,3H)和化合物WX018(60.90mg,19.89％产率)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝4.02Hz,1H),8.02(s,1H),7.96(m,3H),7.65(s,2H),7.34(m,2H),4.89(t,J＝7.78Hz,1H),3.89(s,3H),2.97-3.17(m,2H),2.59(m,1H),2.52-2.54(m,3H),2.31(m,1H)。
实施例20：WX030和WX031
Figure PCTCN2018071964-appb-000096
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000097
步骤1：化合物WX029-2的合成
20℃下向WX029-1(3.70g,16.44mmol)和TMSCN(16.31g,164.39mmol)的溶液加二碘化锌(1.57g,4.93mmol)，体系继续搅拌16小时。反应完毕，加50mL乙酸乙酯稀释反应液，分别用100mL饱和碳酸钠水溶液和50mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX029-2(4.70g,79.32％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54(d,J＝8.53Hz,1H),7.41(d,J＝8.53Hz,1H),7.30(s,1H),2.32-2.40(m,1H),2.18(dd,J＝12.92,9.54,3.14Hz,1H),1.94-2.10(m,2H),0.26(s,9H)。
步骤2：化合物WX029-3的合成
0℃下向WX029-2(4.70g,14.49mmol)加硫酸(55.20g,551.55mmol)，体系在20℃继续搅拌10分钟。反应完毕，反应液倒入200mL冰水中，用二氯甲烷(100mL×2)萃取反应液，有机相分别用200mL碳酸溶液和200mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX029-3(3.00g,76.06％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42(d,J＝9.54Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),6.91(t,J＝4.77Hz,1H),2.84(t,J＝8.03Hz,2H),2.50(td,J＝8.16,4.77Hz,2H)。
步骤3：化合物WX029-4的合成
向WX029-3(3.00g,12.82mmol)的甲醇(50.00mL)溶液加硼氢化钠(2.91g,76.92mmol)，体系在80℃继续搅拌30分钟。反应完毕，向体系加100mL水和100mL二氯甲烷，有机层用100mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX029-4(2.20g,65.44％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34(d,J＝8.03Hz,1H),7.30(s,1H),7.22-7.27(m,1H),3.92(t,J＝6.27Hz,1H),2.74-2.86(m,2H),2.11-2.18(m,2H),1.99-2.06(m,1H),1.79-1.88(m,1H)。
步骤4：化合物WX029-5的合成
WX029-4(2.20g,9.32mmol)的盐酸甲醇(4M,50.00mL)溶液在80℃继续搅拌16小时。反应完毕，减压浓缩，加100mL二氯甲烷溶解，并用100mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX029-5(1.50g,55.04％产率)，黄色液体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.23-7.28(m,1H),7.04(d,J＝8.03Hz,1H),3.77(t,J＝5.77Hz,1H),3.72(s,3H),2.65-2.90(m,2H),2.09-2.20(m,1H),1.90-2.02(m,2H),1.71-1.80(m,1H)。
步骤5：化合物WX029-6的合成
化合物WX029-6的合成参照实施例5中步骤3的合成方法。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,J＝4.77Hz,1H),7.80(s,1H),7.73-7.76(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.21-7.26(m,1H),3.91(t,J＝5.77Hz,1H),3.75(s,3H),2.81-3.00(m,2H),2.20(br.s.,1H),1.98-2.10(m,2H),1.77-1.88(m,1H)。
步骤6：化合物WX029-7的合成
化合物WX029-7的合成参照实施例5中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.60(d,J＝4.52Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),7.82-7.87(m,1H),7.67-7.71(m,2H),7.31-7.39(m,2H),3.87(t,J＝5.90Hz,1H),2.83-2.99(m,2H),2.18(t,J＝5.27Hz,1H),1.98-2.12(m,2H),1.84(d,J＝11.54Hz,1H)。
步骤7：化合物WX029的合成
化合物WX029的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝4.02Hz,1H),7.93(s,1H),7.89(s,2H),7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.28-7.39(m,1H),7.11(d,J＝8.53 Hz,1H),4.67(s,1H),3.87(s,3H),2.89(d,J＝6.53Hz,2H),2.50-2.51(m,3H),2.16(d,J＝4.02Hz,1H),2.09(s,1H),1.92-2.01(m,1H),1.84(d,J＝4.02Hz,2H)。
步骤8：化合物WX030和WX031的合成
将化合物WX029经超临界流体色谱手性拆分(Instrument:SFC-80；Column:OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:超临界CO 2/MeOH(0.1％NH 3H 2O)＝45/55；流速70mL/min；柱温:38℃)，得到旋转异构体WX030和WX031，保留时间分别为2.1min，2.5min。化合物WX030， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.52Hz,1H),8.64(d,J＝4.52Hz,1H),7.93(m,1H),7.86(m,2H),7.79(d,J＝8.28Hz,1H),7.62(s,2H),7.32(dd,J＝6.53,5.02Hz,1H),7.09(d,J＝8.28Hz,1H),4.65(t,J＝6.40Hz,1H),3.84(s,3H),2.87(m,2H),2.53(m,3H),2.15(m,1H),1.86(m,3H)和WX031， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.52Hz,1H),7.92(m,1H),7.86(m,2H),7.79(d,J＝8.03Hz,1H),7.62(s,2H),7.32(dd,J＝6.78,5.27Hz,1H),7.09(d,J＝8.28Hz,1H),4.65(t,J＝6.40Hz,1H),3.84(s,3H),2.86(q,J＝6.78Hz,2H),2.53(m,3H),2.16(m,1H),1.87(m,3H)。
实施例21：WX036和WX037
Figure PCTCN2018071964-appb-000098
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000099
步骤1：化合物WX028-2的合成
向WX028-1(30.00g,162.11mmol)的四氯化碳(400.00mL)溶液加NBS(57.70g,324.22mmol)和AIBN(5.32g,32.42mmol)，体系在80℃继续搅拌2小时。反应完毕，减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物WX028-2(37g,粗品)，无色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.62(s,2H),4.60(s,2H)。
步骤2：化合物WX028-3的合成
化合物WX028-3的合成参照实施例9中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.22-7.12(m,1H),4.13(q,J1＝14.0Hz,J2＝7.2Hz,6H),1.18-1.14(m,8H)。
步骤3：化合物WX028-4的合成
化合物WX028-4的合成参照实施例9中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(s,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(t,J＝14.0Hz,2H),3.42-3.35(m,1H),3.16-3.04(m,4H),1.18(t,J＝15.6Hz,3H)。
步骤4：化合物WX028-5的合成
化合物WX028-5的合成参照实施例5中步骤3的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.29(d,J＝5.2Hz,2H),4.09(q,J1＝18.0Hz,J2＝6.8Hz,2H),3.40-3.23(m,1H),3.21-3.15(m,4H),1.20(t,J＝14.4Hz,3H)。
步骤5：化合物WX028-6的合成
化合物WX028-6的合成参照实施例5中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),7.94-7.83(m,4H),7.34-7.31(m,2H),3.30-3.00(m,1H),3.22-3.16(m,4H)。
步骤6：化合物WX028的合成
化合物WX028的合成参照实施例7中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.26(br,1H),8.70(d,J＝4.0Hz,1H),(s,1H),7.81-7.71(m,3H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),(s,2H),3.91-3.83(m,1H),3.79(s,3H),3.45-3.35(m,4H),2.60(s,3H)。
步骤7：化合物WX036和WX037的合成
将化合物WX028(690.00mg,1.61mmol)经超临界流体色谱手性拆分(Instrument:SFC-10；Column:AD(250mm*50mm,10μm)；流动相:超临界CO 2/MeOH(0.1％NH 3H 2O)＝55/45；流速180mL/min；柱温:38℃)，得到旋转异构体WX036和WX037，保留时间分别为1.2min，1.7min。得化合物WX036(134.00mg,19.11％产率,98.37％纯度)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.94-7.82(m,4H),7.64(s,2H),7.34-7.29(m,2H),4.09-4.06(m,1H),3.74(s,3H),3.32-3.26(m,4H),2.45(s,3H)和化合物WX037(13.00mg,1.86％产率,98.54％纯度)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.94-7.82(m,4H),7.63(s,2H),7.34-7.29(m,2H),4.09-4.06(m,1H),3.74(s,3H),3.32-3.26(m,4H),2.45(s,3H)。
实施例22：WX158和WX159
Figure PCTCN2018071964-appb-000100
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000101
步骤1：化合物WX157-2的合成
-10℃下向WX157-1(1.00g,3.70mmol)的四氢呋喃(2.00mL)溶液加三氟化硼.氢氟化物(1.41g,16.07mmol,1.00mL)，体系继续搅拌30分钟，然后滴加亚硝酸叔丁酯(1.41g,16.07mmol,1.00mL)，体系继续搅拌30分钟。反应完毕，过滤，滤饼用10mL四氢呋喃和10mL石油醚洗涤，然后干燥得740mg固体，150℃降解1小时。降至室温，加50mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物经柱色谱纯化得化合物WX157-2(141.00mg,13.95％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.29(d,J＝6.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.35-3.25(m,1H),3.16-3.07(m,4H)。
步骤2：化合物WX157-3的合成
化合物WX157-3的合成参照实施例5中步骤3的合成方法。
步骤3：化合物WX157-4的合成
化合物WX157-4的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(br s,2H),8.33(br d,J＝7.3Hz,1H),7.76(br t,J＝7.7Hz,1H),7.24(br d,J＝5.8Hz,1H),6.94(br d,J＝11.3Hz,1H),3.35-3.07(m,5H)。
步骤4：化合物WX157的合成
化合物WX157的合成参照实施例7中步骤1的合成方法。
步骤5：化合物WX158和WX159的合成
将化合物WX157经超临界流体色谱手性拆分(分离条件column:OD(250mm*30mm,10um)；流动相:超临界CO 2/MeOH(0.1％NH 3H 2O),B％:55％-55％)，得到旋转异构体WX158和WX159，保留时间分别为1.2min，2.7min。得化合物WX158  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br d,J＝4.0Hz,1H),7.89(dt,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.76(br d,J＝7.0Hz,2H),7.65(s,2H),7.39(dd,J＝4.9,6.7Hz,1H),7.22(d,J＝11.3Hz,1H),4.18-4.07(m,1H),3.75(s,3H),3.33-3.16(m,4H),2.55-2.52(m,3H)和WX159  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(br d,J＝4.0Hz,1H),7.89(dt,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.76(br d,J＝7.0Hz,2H),7.65(s,2H),7.39(dd,J＝4.9,6.7Hz,1H),7.22(d,J＝11.3Hz,1H),4.18-4.07(m,1H),3.75(s,3H),3.33-3.16(m,4H),2.55-2.52(m,3H)。
实施例23：WX154和WX155
Figure PCTCN2018071964-appb-000102
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000103
步骤1：化合物WX145-2的合成
化合物WX145-2的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.50(m,1H),7.81(ddd,J＝0.8,8.4,11.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(td,J＝4.2,8.3Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.44(q,J＝8.3Hz,1H),3.29-3.14(m,4H)。
步骤2：化合物WX145-3的合成
化合物WX145-3的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(br s,1H),8.56-8.50(m,1H),7.86-7.79(m,1H),7.76(s,1H),7.71(br d,J＝8.0Hz,1H),7.46(td,J＝4.1,8.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),3.27-3.16(m,4H)。
步骤3：化合物WX145的合成
化合物WX145的合成参照实施例7中步骤1的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝4.5Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,11.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(br d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,2H),7.47(td,J＝4.1,8.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(quin,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.40-3.25(m,4H),2.54-2.52(m,3H)。
步骤4：化合物WX154和WX155的合成
将化合物WX145经超临界流体色谱手性拆分(分离条件column:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:超临界CO 2/IPA(0.1％NH 3H 2O),B％:55％-55％)，得到旋转异构体WX154和WX155，保留时间分别为1.7min，2.5min。得化合物WX154  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(br d,J＝4.8Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(td,J＝4.1,8.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(br t,J＝7.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.32-3.29(m,4H),2.48(br s,3H)和化合物WX155  1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(br d,J＝4.8Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(td,J＝4.1,8.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(br t,J＝7.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.32-3.29(m,4H),2.48(br s,3H)。
实施例24：WX152和WX153
Figure PCTCN2018071964-appb-000104
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000105
步骤1：化合物WX143-2的合成
化合物WX143-2的合成参照实施例7中步骤1的合成方法。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.83(m,2H),7.47-7.41(m,1H),7.28(s,1H),7.23-7.18(m,4H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.86-6.82(m,4H),6.41(d,J＝8.5Hz,1H),4.79(s,4H),3.83(s,2H),3.90-3.81(m,1H),3.79(s,6H),3.51-3.25(m,4H),2.61(s,3H),2.40-2.32(m,1H),0.70-0.62(m,3H),0.74-0.56(m,1H)。
步骤2：化合物WX143的合成
WX143-2(220.00mg,303.91μmol)的三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5.00mL)溶液室温搅拌16小时。反应完毕，减压浓缩。残留物经制备色谱纯化得化合物WX143(71.00mg,45.02％产率)，淡黄色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(dd,J＝7.7,8.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.76(s,3H),3.37-3.24(m,4H),2.48(br s,3H),2.19(qt,J＝3.4,6.6Hz,1H),0.56-0.33(m,4H)。
步骤3：化合物WX152和WX153的合成
将化合物WX143(60mg)经超临界流体色谱手性拆分(分离条件column:AS(250mm*30mm,5um)；流动相:超临界CO 2/MeOH(0.1％NH 3H 2O),B％:40％-40％)，得到旋转异构体WX152和WX153，保留时间分别为3.9min，4.8min。得化合物WX152(15mg)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(br s,1H),7.75(br s,1H),7.69(br s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(br d,J＝7.8Hz,1H),6.92(br s,1H),4.12(br d,J＝6.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.30(br s,4H),2.54-2.53(m,3H),2.21(br d,J＝2.8Hz,1H),0.55-0.46(m,2H),0.45-0.38(m,2H)和化合物WX153(15mg)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(br s,1H),7.75(br s,1H),7.69(br s,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(br d,J＝7.8Hz,1H),6.92(br s,1H),4.12(br d,J＝6.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.30(br s,4H),2.54-2.53(m,3H),2.21(br d,J＝2.8Hz,1H),0.55-0.46(m,2H),0.45-0.38(m,2H)。
实施例25：WX146和WX147
Figure PCTCN2018071964-appb-000106
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000107
步骤1：化合物WX127-2A和WX127-2B的合成
0℃下向钠氢(17.06g,426.42mmol,60％纯度)的四氢呋喃(200.00mL)溶液滴加WX127-1(30.00g,142.14mmol)的四氢呋喃(200.00mL)溶液，继续搅拌15分钟，然后滴加碳酸二甲酯(64.02g,710.70mmol,59.83mL)，体系45℃搅拌0.5小时。反应完毕，向体系滴加500mL1M的盐酸，用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物WX127-2A和WX127-2B混合物36g。
步骤2：化合物WX127-3的合成
氮气保护，0℃下向WX127-2A和WX127-2B混合物15g的三氟乙酸(231.46g,2.03mol,150.30mL)溶液滴加三乙基硅氢(21.60g,185.80mmol,29.60mL)，体系室温反应16小时。减压浓缩，残留物经柱色谱纯化得WX127-3(8.50g,47.44％产率)，无色油状物。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.40-3.30(m,1H),3.27-3.11(m,4H)。
步骤3：化合物WX127-4的合成
化合物WX127-4的合成参照实施例3中步骤1的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.38-3.15(m,5H),1.42-1.30(m,12H)。
步骤4：化合物WX127-5的合成
化合物WX127-5的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),3.80-3.72(m,3H),3.44-3.26(m,5H),2.64(s,3H)。
步骤5：化合物WX127-6的合成
化合物WX127-6的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.70(br d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),3.44-3.18(m,5H),2.64(s,3H)。
步骤6：化合物WX127的合成
化合物WX127的合成参照实施例7中步骤1的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(t,
J＝7.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(br d,J＝8.3Hz,2H),7.68(br s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),4.15(ddd,J＝6.5,8.8,15.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.51-3.23(m,4H),2.85(s,3H),2.49(s,3H)。
步骤8：化合物WX146和WX147的合成
将化合物WX127经超临界流体色谱手性拆分(分离条件column:AS(250mm*30mm,5um)；流动相:超临界CO 2/EtOH(0.1％NH 3H 2O),B％:40％-40％)，得到旋转异构体WX146和WX147，保留时间分别为3.7min，4.7min。得化合物WX146， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(br t,J＝7.4Hz,1H),8.03(br d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.81(br d,J＝7.8Hz,1H),7.71(br d,J＝7.5Hz,1H),7.66(br s,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.76(s,3H),3.72-3.71(m,1H),3.72-3.71(m,1H),3.40-3.39(m,1H),3.40(br s,1H),3.35(br d,J＝6.5Hz,4H),2.79-2.71(m,1H),2.75(s,2H),2.49-2.48(m,2H)和WX147， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.65(s,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),4.15-4.02(m,1H),3.76(s,3H),3.34-3.22(m,4H),2.53(br s,3H),2.49-2.48(m,3H)。
实施例26：WX150和WX151
Figure PCTCN2018071964-appb-000108
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000109
步骤1：化合物WX137-2的合成
化合物WX137-2的合成参照实施例3中步骤2的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.38-7.32(m,1H),7.19-7.10(m,6H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.79-6.74(m,4H),6.32(d,J＝8.3Hz,1H),4.71(s,4H),3.71(s,6H),3.66(s,3H),3.39-3.08(m,4H),2.10(s,4H)。
步骤2：化合物WX137-3的合成
化合物WX137-3的合成参照实施例8中步骤4的合成方法， 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.72(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.18(s,1H),7.14-7.11(m,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,4H),6.30(d,J＝8.3Hz,1H),4.70(s,4H),3.70(s,6H),3.35-3.11(m,5H)。
步骤3：化合物WX137-4的合成
化合物WX137-4的合成参照实施例7中步骤1的合成方法。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H),7.82-7.78(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.19(s,1H),7.15-7.12(m,4H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.78-6.75(m,4H),6.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.38-6.28(m,1H),4.71(s,4H),3.79-3.74(m,1H),3.72(s,3H),3.71(s,6H),3.38-3.17(m,4H),2.52(s,3H)。
步骤4：化合物WX137的合成
WX137-4(350.00mg,511.82μmol)的三氟乙酸(12.32g,108.05mmol,8.00mL)溶液室温反应16小时。反应完毕，减压浓缩，残留物经制备色谱纯化得WX137(184.00mg,80.38％产率)，白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-7.98(m,2H),7.99-7.89(m,1H),7.82(s,1H),7.75(br d,J＝8.0Hz,1H),7.64(br s,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.16-4.02(m,1H),3.74(s,3H),3.39-3.23(m,4H),2.47(s,3H)。
步骤5：化合物WX150和WX151的合成
将化合物WX137(160mg)经超临界流体色谱手性拆分(分离条件column:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:超临界CO 2/MeOH(0.1％NH 3H 2O),B％:40％-40％)，得到旋转异构体WX150和WX151，保留时间分别为4.6min，6.4min。得化合物WX150(30mg)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48-7.92(m,3H),7.79(br s,1H),7.72(br d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.76(s,3H),3.37-3.26(m,4H),2.53(br s,3H)和化合物WX151(24mg)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48-7.92(m,3H),7.79(br s,1H),7.72(br d,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),3.76(s,3H),3.37-3.26(m,4H),2.53(br s,3H)。
实施例27：WX148和WX149
Figure PCTCN2018071964-appb-000110
合成路线：
Figure PCTCN2018071964-appb-000111
步骤1：化合物WX136的合成
化合物WX136的合成参照实施例7中步骤1的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.74(s,3H),3.32-3.19(m,4H),3.08(s,6H),2.47-2.46(m,3H)。
步骤2：化合物WX148和WX149的合成
将化合物WX136(40mg)经超临界流体色谱手性拆分(分离条件column:AS(250mm*30mm,5μm)；流动 相:超临界CO 2/EtOH,B％:40％-40％)，得到旋转异构体WX148和WX149，保留时间分别为4.5min，5.1min。得化合物WX148(5mg)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(br s,1H),7.75(br d,J＝7.8Hz,2H),7.65(br s,2H),7.37(br d,J＝7.8Hz,1H),7.11(br d,J＝7.3Hz,1H),6.87(br s,1H),4.15-4.05(m,1H),4.05-4.05(m,1H),3.75(s,3H),3.38-3.33(m,1H),3.36(br d,J＝9.5Hz,2H),3.25-3.24(m,1H),3.30(br s,3H),3.19(s,6H),2.48-2.47(m,1H)和WX149(9mg)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(br s,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),4.08(br t,J＝8.0Hz,1H),3.76(s,3H),3.33(br s,4H),3.09(s,6H),2.54-2.53(m,3H)。
实验例1：1-型单纯性疱疹病毒细胞病变实验(体外评价)
实验目的：
使用细胞病变(CPE)实验测定化合物对1型单纯性疱疹病毒(HSV-1)GHSV-UL 46株的抗病毒活性。实验仪器：
细胞培养箱：Thermo 240I
细胞计数仪：Beckman Vi-CellTM XR
自动分液器：Thermo Multidrop
化合物移液***：Labcyte ECHO 555liquid handler
酶标仪：Molecular Device SpectraMax340PC384。
实验材料：
病毒：HSV-1GHSV-UL46,ATCC#VR-1544
细胞：非洲绿猴肾细胞Vero E6,由中国科学院武汉病毒所赠与。
实验试剂：
试剂名称 品牌货号
DMEM细胞培养基 Gibco#11995-065
胎牛血清 Corning#35-076-CV
双抗 HyClone#SV30010
非必需氨基酸(NEAA) Gibco#11140050,100×
磷酸盐缓冲液 Corning#21-031-CVR
细胞活力检测试剂盒(CCK8) Biolite#35004
培养基配置方法：
细胞生长培养基:500ml DMEM培养基+50ml胎牛血清+5ml双抗+5ml非必需氨基酸。
细胞病变实验培养基:500ml DMEM培养基+10ml胎牛血清+5ml双抗+5ml非必需氨基酸。
实验步骤：
1.细胞铺板(Day.1)
1.1.使用75％的酒精擦拭生物安全柜的工作台面，紫外照射生物安全柜15分钟，打开风机，拉伸玻璃窗至警戒线下缘，等待5分钟使柜内气流达到稳定。
1.2.取出1瓶(T 150细胞培养瓶)细胞密度达80％的Vero E6细胞。将生长培养基吸出，用10ml磷酸盐缓冲液清洗细胞两次，加入2ml胰酶，放入37℃，CO 2培养箱消化细胞。
1.3.待细胞分离脱落，加入15ml细胞病变实验培养基终止消化，吹打细胞数次后取1ml细胞悬液用细胞计数仪计数。
1.4.使用细胞病变实验培养基将细胞稀释至1.33×105cells/ml。使用Multidrop将稀释好的细胞悬液加入384孔板(Corning#3701)中，每孔加30μl，4000个细胞。
1.5.轻微震荡细胞板周围，使细胞分布均匀，放置于37℃，CO 2细胞培养箱内过夜培养。
2.化合物稀释、处理与病毒接种(Day.2)
2.1.使用DMSO梯度稀释化合物，并将稀释好的化合物加入ECHO source板中。
2.2.用ECHO 555液体工作站将化合物加入到接种有细胞的384孔板中。每个测试化合物测定8个浓度，双复孔。对于细胞对照孔，不加化合物与病毒。对于病毒对照孔，不加入化合物。所有孔中
DMSO的终浓度均为0.5％。
2.3.用实验培养基稀释病毒，接种量为1.5TCID 90/well，30μl。用Multidrop将实验培养基加入细胞对照孔，每孔30μl，再将稀释好的病毒用Multidrop加入化合物测试孔和病毒对照孔，每孔30μl。
2.4.将细胞板放入37℃，CO 2细胞培养箱培养5天。
3.细胞活性检测(Day.7)
3.1.培养5天后,观察细胞板所有孔中的细胞病变情况，细胞对照孔中的细胞应该没有发生病变，而病毒对照孔中的细胞几乎全部发生病变。
3.2.用Multidrop将CCK8加入细胞板中，每孔加入6μl。
3.3.将细胞板放入37℃，CO 2细胞培养箱孵育3小时。
3.4.用酶标仪读取细胞板每个孔的吸光值，所用波长为450nm，并使用630nm作为参比波长。原始数据值为450nm处的吸光度减去630nm处的吸光度(Raw data＝OD 450-OD 630)。
4.数据分析
4.1.使用下面的方程式计算测试化合物的抗病毒活性(％Inhibition)：
Figure PCTCN2018071964-appb-000112
其中，Sample为化合物测试孔的吸光值,cell control为细胞对照孔吸光值的平均数，virus control为病毒对照孔吸光值的平均数。
4.2.使用GraphPad Prism软件绘制剂量-效应曲线，并得出测试化合物的半数有效浓度(EC 50)。
5.实验结果见表1
表1.HSV-1细胞病变实验测试结果
Figure PCTCN2018071964-appb-000113
Figure PCTCN2018071964-appb-000114
6.结论：本发明化合物对抗单纯疱疹病毒(HSV)的抗病毒活性良好。
实验例2：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在小鼠体内药代动力学
实验材料：
Balb/c小鼠(雄性,18-22g,6～8周龄，上海斯莱克)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征。候选化合物配置成相应溶液，给予单次静脉注射(1.0mg/kg，5％DMSO/95％的20％羟丙基-β-环糊精)或灌胃(1.0mg/kg，0.5％甲基纤维素MC4000)给药。收集24小时内的全血样品，3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入4倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。
实验结果如表2：
表2.药代动力学测试结果
Figure PCTCN2018071964-appb-000115
结论：本发明化合物，活性更优。在小鼠灌胃给药的体内药代动力学研究中，相同起效剂量下的血浆暴露量更低，安全性更好。

Claims (23)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100001
    R 1选自：H、C 1-4烷基或C 3-6环烷基；
    R 2、R 3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基；
    R 4、R 5、R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、5～6元杂芳基、5～6元杂芳基-O-；
    A环选自：C 5-7环烷基或5～8元杂环烷基；
    R选自F、Cl、OH、NH 2、-COOH，或C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、-N,N-二(C 1-3烷基)氨基、C 1-3烷基-C(＝O)O-；
    所述5～6元杂芳基、5～8元杂环烷基之“杂”分别独立地选自：-S-、-O-、-NH-、N；
    以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自：F、Cl、OH、NH 2、-COOH、CH 3、
    Figure PCTCN2018071964-appb-100002
    CH 3-C(＝O)O-。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自：H、
    Figure PCTCN2018071964-appb-100003
  4. 根据权利要求1或2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2、R 3分别独立地选自H，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：CH 3、-CH 2-CH 3。
  5. 根据权利要求4所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2、R 3分别独立地选自：H、CH 3、-CH 2-OH、-CH 2-OAc。
  6. 根据权利要求5所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自：H、CH 3、-CH 2-OH、-CH 2-OAc。
  7. 根据权利要求5所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自：H、CH 3。
  8. 根据权利要求1或2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4、R 5、R 6分别独立地选自H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：吡啶基、噻唑基、吡啶基-O-。
  9. 根据权利要求7所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4、R 5、R 6分别独立地选自 H、F、Cl、Br、I，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100004
  10. 根据权利要求9所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4、R 5、R 6分别独立地选自：H、F、Cl、
    Figure PCTCN2018071964-appb-100005
    Figure PCTCN2018071964-appb-100006
  11. 根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自：H、F、Cl、
    Figure PCTCN2018071964-appb-100007
  12. 根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 5选自：H、
    Figure PCTCN2018071964-appb-100008
    Figure PCTCN2018071964-appb-100009
  13. 根据权利要求10所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 6选自：H、F、Cl、
    Figure PCTCN2018071964-appb-100010
  14. 根据权利要求1或2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，A环选自：哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、恶庚烷基、环戊烷基、环己烷基。
  15. 根据权利要求1或2所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018071964-appb-100011
    选自：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100012
    Figure PCTCN2018071964-appb-100013
  16. 根据权利要求15所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018071964-appb-100014
    选自：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100015
    Figure PCTCN2018071964-appb-100016
  17. 根据权利要求5或16所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018071964-appb-100017
    选自：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100018
    Figure PCTCN2018071964-appb-100019
  18. 根据权利要求1～16所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100020
    Figure PCTCN2018071964-appb-100021
    其中，R 1如权利要求1或3所定义；
    R 2如权利要求1、4～6任意一项所定义；
    R 3如权利要求1、4、5或7任意一项所定义；
    R 4如权利要求1、8～11任意一项所定义；
    R 5如权利要求1、8～10、12任意一项所定义；
    R 6如权利要求1、8～10、13任意一项所定义。
  19. 下式化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100022
    Figure PCTCN2018071964-appb-100023
  20. 根据权利要求19所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，选自：
    Figure PCTCN2018071964-appb-100025
    Figure PCTCN2018071964-appb-100026
  21. 一种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1～20任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
  22. 根据权利要求1～20任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与单纯疱疹病毒相关疾病的药物中的应用。
  23. 根据权利要求21所述的药物组合物在制备治疗与单纯疱疹病毒相关疾病的药物中的应用。
PCT/CN2018/071964 2017-01-09 2018-01-09 噻唑衍生物及其应用 WO2018127207A1 (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880005802.8A CN110225781B (zh) 2017-01-09 2018-01-09 噻唑衍生物及其应用
US16/476,797 US10647710B2 (en) 2017-01-09 2018-01-09 Thiazole derivative and applications thereof
JP2019557668A JP7150343B2 (ja) 2017-01-09 2018-01-09 チアゾール誘導体およびその使用
EP18735824.7A EP3566749A4 (en) 2017-01-09 2018-01-09 THIAZOLE DERIVATIVE AND USES OF IT

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710014893 2017-01-09
CN201710014893.9 2017-01-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018127207A1 true WO2018127207A1 (zh) 2018-07-12

Family

ID=62789152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2018/071964 WO2018127207A1 (zh) 2017-01-09 2018-01-09 噻唑衍生物及其应用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10647710B2 (zh)
EP (1) EP3566749A4 (zh)
JP (1) JP7150343B2 (zh)
CN (1) CN110225781B (zh)
WO (1) WO2018127207A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019068817A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Innovative Molecules Gmbh SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2020007355A1 (zh) * 2018-07-06 2020-01-09 南京明德新药研发有限公司 噻唑类化合物的晶型及其应用
WO2020109389A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Innovative Molecules Gmbh Helicase primase inhibitors for treating cancer in a combination therapy with oncolytic viruses

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434812A (zh) * 1999-12-23 2003-08-06 拜尔公司 噻唑基酰胺衍生物
DE10210319A1 (de) * 2002-03-08 2003-09-18 Bayer Ag Thiazolylcarbonyl-Derivate
DE10226048A1 (de) * 2002-06-12 2003-12-24 Bayer Ag Thiazolylsulfonamide
CN101115755A (zh) * 2005-02-11 2008-01-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物
CN101151019A (zh) * 2005-03-30 2008-03-26 艾库里斯有限及两合公司 N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂
WO2015197763A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Deutsches Krebsforschungszentrum Topical application for an anti-hsv antibody

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002363250A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-12 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1434812A (zh) * 1999-12-23 2003-08-06 拜尔公司 噻唑基酰胺衍生物
DE10210319A1 (de) * 2002-03-08 2003-09-18 Bayer Ag Thiazolylcarbonyl-Derivate
DE10226048A1 (de) * 2002-06-12 2003-12-24 Bayer Ag Thiazolylsulfonamide
CN101115755A (zh) * 2005-02-11 2008-01-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物
CN101151019A (zh) * 2005-03-30 2008-03-26 艾库里斯有限及两合公司 N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-n-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂
WO2015197763A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Deutsches Krebsforschungszentrum Topical application for an anti-hsv antibody

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERGE ET AL.: "Pharmaceutical Salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: doi:10.1002/jps.2600660104
See also references of EP3566749A4

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019068817A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Innovative Molecules Gmbh SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS
EP4209491A1 (en) 2017-10-05 2023-07-12 Innovative Molecules GmbH Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds
WO2020007355A1 (zh) * 2018-07-06 2020-01-09 南京明德新药研发有限公司 噻唑类化合物的晶型及其应用
KR20210029800A (ko) * 2018-07-06 2021-03-16 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. 티아졸 화합물의 결정형 및 이의 응용
EP3819297A4 (en) * 2018-07-06 2022-03-23 Phaeno Therapeutics Co., Ltd. CRYSTAL FORMS OF THE THIAZOLE COMPOUND AND APPLICATIONS THEREOF
AU2019297214B2 (en) * 2018-07-06 2022-07-07 Phaeno Therapeutics Co., Ltd. Crystal forms of thiazole compound and application thereof
US20230132370A9 (en) * 2018-07-06 2023-04-27 Medshine Discovery Inc. Crystal forms of thiazole compound and application thereof
KR102535452B1 (ko) 2018-07-06 2023-05-26 파에노 테라퓨틱스 씨오., 엘티디. 티아졸 화합물의 결정형 및 이의 응용
US11964969B2 (en) * 2018-07-06 2024-04-23 Phaeno Therapeutics Co., Ltd Crystal forms of thiazole compound and application thereof
WO2020109389A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Innovative Molecules Gmbh Helicase primase inhibitors for treating cancer in a combination therapy with oncolytic viruses

Also Published As

Publication number Publication date
EP3566749A1 (en) 2019-11-13
EP3566749A4 (en) 2020-09-23
JP7150343B2 (ja) 2022-10-11
US20190375744A1 (en) 2019-12-12
US10647710B2 (en) 2020-05-12
JP2020504184A (ja) 2020-02-06
CN110225781A (zh) 2019-09-10
CN110225781B (zh) 2022-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2018133866A1 (zh) 作为ask1抑制剂的吡啶衍生物及其制备方法和应用
WO2018161960A1 (zh) 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂
EP1223170B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
JP2020505458A (ja) Ａｓｋ１阻害剤、その調製方法および使用
WO2019101178A1 (zh) 作为c-MET/AXL抑制剂的尿嘧啶类化合物
WO2018108064A1 (zh) 作为***egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
WO2016112637A1 (zh) Btk抑制剂
WO2018086605A1 (zh) 一种含氮大环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2018133829A1 (zh) 作为Wee1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
WO2018192493A1 (zh) 作为pcsk9抑制剂的哌啶类化合物
WO2015180631A1 (zh) 作为hbv抑制剂的二氢嘧啶并环衍生物
WO2018041263A1 (zh) 抗流感病毒嘧啶衍生物
JP6836693B2 (ja) Ａ２ａ受容体アンタゴニストとしての縮合環誘導体
CA3054324C (en) Tri-cycle compound and applications thereof
JP2001089452A (ja) ピリミジン誘導体
WO2017024968A1 (zh) 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物
WO2018127207A1 (zh) 噻唑衍生物及其应用
WO2018086585A1 (zh) 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2019034075A1 (zh) Fgfr和egfr抑制剂
JP7083836B2 (ja) アゼチジン誘導体
WO2018036470A1 (zh) 作为pde4抑制剂的并环类化合物
WO2016045587A1 (zh) 作为ns4b抑制剂的苯并呋喃类似物
WO2022199589A1 (zh) 嘧啶衍生物
WO2019134662A1 (zh) 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用
WO2018086531A1 (zh) 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18735824

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019557668

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018735824

Country of ref document: EP

Effective date: 20190809