WO2017169526A1 - 血小板保存容器用の組成物、血小板保存容器用のシート及び血小板保存容器 - Google Patents

血小板保存容器用の組成物、血小板保存容器用のシート及び血小板保存容器 Download PDF

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WO2017169526A1
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storage container
composition
platelet storage
sheet
platelet
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PCT/JP2017/008668
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麻 守島
貴俊 伊藤
哲史 森田
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川澄化学工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a platelet storage container composition
  • a platelet storage container composition comprising a thermoplastic elastomer composition that is excellent in flexibility, transparency, heat resistance, strength, moldability, and particularly capable of forming a container having excellent gas permeability, and the composition.
  • the present invention relates to a sheet formed from a product and a platelet storage container.
  • the present applicants have proposed an invention comprising an elastomeric resin composition in which the platelet function due to elution of a plasticizer (such as DDP) is not hindered as in a conventional container comprising a soft vinyl chloride resin. That is, in Patent Document 1 (Japanese Patent Laid-Open No. 8-188687), gas permeability and biocompatibility comprising an elastomer composition which is excellent in flexibility, transparency, heat resistance, strength, moldability, non-toxic and odorless. An invention of a medical container excellent in platelet preservation was disclosed.
  • the medical container is composed of the following four-component elastomer composition (e), (f), (g), (h).
  • Block copolymer 30 to 85% by weight
  • Patent Document 1 has been made by paying attention to the close relationship between the storage stability of platelets and gas permeability, and the applicants of Examples 6 and 10 have high gas permeability.
  • the pH of the medical container is less decreased even when the platelet storage period is long, the platelet aggregation ability is less likely to be decreased, and the deformability of the platelet is decreased.
  • % HSR low osmotic pressure shock
  • platelets are stored and used as a platelet preparation.
  • the expiration date of such platelet preparations is currently 3 days in Japan, but internationally, 5 to 7 days have already become mainstream.
  • most platelet preparations are 10-unit preparations (platelet number 2.0 ⁇ 10 11 , capacity 200 ⁇ 40 mL), but in overseas markets, high-unit large-capacity (for example, 10 to 30 units, 250
  • high-unit large-capacity for example, 10 to 30 units, 250
  • platelet storage ⁇ 350 mL
  • a new platelet storage container that enables longer-term storage, high-unit storage, and large-capacity storage is essential for platelet storage in the future, and there is a strong demand for medical personnel in Japan. .
  • the platelet storage container made of the obtained polymer composition has a very high oxygen gas (O 2 ) permeability by adding a specific amount of the copolymer having I found it. That is, it has been found that the polymer composition can significantly improve the gas permeability of the platelet storage container as compared with the container disclosed in Patent Document 1.
  • the present invention has been made based on such knowledge.
  • a composition for a platelet storage container comprising an elastomer composition having a high gas permeability capable of storing platelets for a long period of time,
  • An invention of a molded sheet for a platelet storage container is provided. Furthermore, in the present invention, by specifying a copolymer having specific physical properties and using it in a specific amount ratio, it is expected that the blending properties are improved, and the sheet physical properties are reduced and good heat-sealing properties are obtained.
  • a composition for a platelet storage container comprising: (a) at least one polymer block A mainly composed of at least two vinyl aromatic compounds; 30 to 40% by weight of a block copolymer obtained by hydrogenating a block copolymer comprising a polymer block B mainly composed of a conjugated diene compound of (B) obtained by copolymerizing ethylene and an ⁇ -olefin having 3 to 12 carbon atoms using a metallocene catalyst, and having a density of 0.860 to 0.900 g / cm 3 and a differential scanning calorimetry (DSC ), The maximum melting peak temperature (Tp) of 90 ° C.
  • compositions are provided.
  • a sheet formed from the composition of (a), (b) and (c) described in [1] above has a thickness of 150 to 400 ⁇ m per unit thickness.
  • the oxygen permeability is 850 ml ⁇ mm / m 2 ⁇ day ⁇ atm or more
  • the carbon dioxide permeability is 4500 ml ⁇ mm / m 2 ⁇ day ⁇ atm or more
  • the oxygen to carbon dioxide permeability ratio (CO 2 / O 2 ) Is 6.0 or less
  • the sheet for a platelet storage container according to [2] which has a 100% modulus of 2.7 to 5 MPa and a breaking strength of 20 MPa or more.
  • a platelet storage container formed in a bag shape from the sheet for platelet storage container according to [2] or [3].
  • platelets formed into a bottle shape by molding the composition of (a), (b) and (c) described in [1] into a tube shape or a bottle shape.
  • a storage container is provided.
  • the sheet-shaped molded body is excellent in strength (physical properties), moldability, and platelet-resistant adhesion, particularly oxygen permeability.
  • the balance of carbon dioxide and oxygen permeation ratio (CO 2 / O 2 ) is maintained within a preferable range regardless of the high oxygen permeability, so that the long-term storage of platelets can be further increased in high units. It can be expected that it can be maintained stably.
  • composition for a platelet storage container of the present invention is: (a) a styrene-butadiene hydrogenated block copolymer, It consists of a three-component resin composition of each component of (b) ethylene copolymer and (c) methylpentene copolymer.
  • the hydrogenated block copolymer of component (a) is mainly composed of a polymer block A mainly composed of at least two vinyl aromatic compounds such as styrene and at least one conjugated diene compound such as butadiene.
  • a block copolymer consisting of polymer block B typically obtained by hydrogenating a styrene butadiene block copolymer.
  • ABA, BABA, ABABABA, BABABA, (AB) 4 -Si, (BABB) It has a structure (repeating unit) such as 4- Si, (BAB) 4 -Sn (wherein Si is a silicon atom and Sn is a tin atom).
  • the structure of a hydrogenated block copolymer that is particularly suitable for obtaining a molded article having excellent flexibility and workability and little anisotropy is a polymer block B mainly composed of a conjugated diene compound at at least one polymerization terminal.
  • Si is a silicon atom
  • Sn is a tin atom.
  • the polymer block A mainly composed of vinyl aromatic compounds such as styrene and the polymer block B mainly composed of conjugated diene compounds such as butadiene are vinyl aromatic compounds or conjugated diene compounds in the respective polymer blocks. May be random or depadded (in which the monomer component increases or decreases along the molecular chain), a partial block, or any combination thereof, and the polymer block A and the polymer block B are respectively When there are two or more, each polymer block may have the same structure or a different structure.
  • the number average molecular weight of the hydrogenated block copolymer in the present invention is in the range of 50,000 to 250,000, preferably 70,000 to 200,000. If the number average molecular weight is less than 50,000, the strength and oil resistance are not sufficient, and if it exceeds 250,000, the moldability deteriorates. Further, the molecular weight distribution of the copolymer [the ratio (Mw / Mn) of the weight average molecular weight (Mw) to the number average molecular weight (Mn) is 10 or less, preferably 5 or less, more preferably 2 or less. In the examples described later, those satisfying these physical properties are used.
  • the ethylene copolymer used as the component (b) of the present invention is a copolymer of ethylene and ⁇ -olefin (hereinafter sometimes simply referred to as “polyethylene”), Those obtained by polymerizing ⁇ -olefin using a metallocene catalyst are used. Polyethylene produced using the catalyst has a narrow molecular weight distribution, so that the growth of crystal nuclei proceeds uniformly, and the lamellar structure of the crystal is thin and uniform, so that the gas permeability is high.
  • the density of the ethylene copolymer is 0.860 to 0.900 g / cm 3 , preferably 0.870 to 0.890 g / cm 3 . If the density is less than 0.860, the strength is lowered, the surface of the molded product is sticky, and the appearance is impaired. Further, if the density exceeds 0.900 g / cm 3 , the oxygen permeability is lowered, which is not preferable.
  • the maximum melting peak temperature (Tmp) by differential scanning calorimetry (DSC) of the ethylene copolymer is 90 ° C. or less.
  • the maximum melting peak temperature is preferably the maximum peak temperature of the thermogram obtained when the temperature is increased at a rate of 4 ° C./min using a differential scanning calorimeter.
  • the maximum melting peak temperature (Tmp) of the ethylene copolymer by differential scanning calorimetry (DSC) is 90 ° C. or less. It is because it is preferable. In the examples described later, those satisfying these physical properties are used.
  • methylpentene copolymer ((C) methylpentene copolymer)
  • a methylpentene homopolymer [poly (methylpentene)] or methylpentene mainly composed of methylpentene and ethylene, propylene, etc. Both of these copolymers with ⁇ -olefins.
  • These homopolymers and copolymers can be used alone or as a mixture of a homopolymer and a copolymer.
  • the methylpentene polymer as the component (c) is preferably one having an MFR (Melt Flow Rate) of 3 to 20 g / 10 min and a density ⁇ of 800 to 900 g / cm 3 .
  • MFR Melt Flow Rate
  • Tm melting point measured by DSC in the range of 180 ° C. or lower, preferably 130 ° C. or lower are preferable because of excellent gas permeability. In the examples described later, those satisfying these physical properties are used.
  • (a) styrene-butadiene hydrogenated block copolymer, (b) ethylene copolymer and (c) methylpentene copolymer having the above physical properties are all readily available on the market. Can do.
  • the amount of component (a) hydrogenated block copolymer is 30 to 40% by weight. If it is less than 30% by weight, the mixing property is deteriorated.
  • the amount of component (b) ethylene copolymer is 35 to 65% by weight. If it is less than 35% by weight, the anti-centrifugal strength and breaking strength are lowered, and if it exceeds 65% by weight, the sheet becomes sticky.
  • the amount of the component (c) methylpentene copolymer is 5 to 25% by weight, preferably 5 to 15% by weight. If it is less than 5% by weight, the gas permeability described later is lowered, and if it exceeds 25% by weight, the sheet becomes hard and difficult to seal, and the transparency is lost.
  • the method for producing a resin composition having the above composition is not particularly limited, and is known in the prior art for blending resin components (polymer components). Any known method may be used. In order to obtain the most homogeneous blend, a melt kneading method using various kneaders such as a mixing roll, a kneader, a Banbury mixer and an extruder is preferable.
  • these blends are preferably dry blended in advance using a mixer such as a Henschel mixer and a tumbler, and the mixture is melt-kneaded to obtain a homogeneous elastomer composition, which is preferable.
  • the resin composition of the present invention may contain an appropriate amount of plasticizer, silicone oil, anti-blocking agent, ultraviolet absorber, lubricant, processing aid, etc. in addition to the essential components described above. is there.
  • the elastomer composition of the present invention prepared as described above into a medical container it is first formed into a sheet by a method of inflation, T-die, calender molding, and the two sheets are stacked to form a bag shape (bag shape) ), Heat sealing (heat sealing), or directly forming into a container shape by injection molding or blow molding.
  • the resin composition of the present invention was molded into a sheet, and thereby a platelet storage container formed into a bag shape and a hollow molded storage container were made of other containers of the same material or other materials. It can also be used as a multiple bag by connecting with a container and a tube.
  • the thickness of the sheet formed from the composition of the present invention is preferably set in the range of 150 to 400 ⁇ m, preferably 250 to 350 ⁇ m. If the thickness L of the sheet is less than 150 ⁇ m, the physical properties of the sheet are not sufficient and partial stretching of the sheet and pinholes are caused at the time of centrifugation. If the thickness L exceeds 400 ⁇ m, it is difficult to mold, and even if molded, it becomes too thick and the flexibility is impaired, and the oxygen permeability necessary for platelet preservation is lowered, which is not preferable.
  • the sheet molded from the composition of the present invention has a 100% modulus of 2.7 to 5.0 MPa, a breaking strength of 20 MPa or more, and an elongation of 550 to 750% in terms of tensile properties. Has sufficient tensile properties required.
  • the oxygen permeability per unit thickness (PO 2 ) of the sheet formed from the composition of the present invention is PO 2 ⁇ 850 (ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm), and the dioxide per unit thickness.
  • the carbon permeability (PCO 2 ) is PCO 2 ⁇ 4500 (ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm), and the permeation ratio of oxygen to carbon dioxide (CO 2 / O 2 ) is CO 2 / O 2 ⁇ 6.0.
  • the oxygen transmission rate (PO 2 ) per unit thickness should be 850 (ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm) or more. This is because if it is less than 850 (ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm), the platelet storage stability for a long period of about 20 to 30 which is the subject of the present invention cannot be sufficiently achieved, which is not preferable. .
  • the oxygen permeability (PO 2 ) (ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm) of the sheet made of the composition of the present invention is actually 1000 or more, further 1100 or more. Extremely high products are obtained.
  • a preferable oxygen permeability PO 2 ⁇ 850 (ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm) can be realized.
  • the carbon dioxide permeability (PCO 2 ) per unit thickness is 4500 (ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm) or more, and the oxygen to carbon dioxide permeability ratio (CO 2 / O 2 ) is 6.0. The following is acceptable. When the permeation ratio exceeds this value, the carbon dioxide permeability is unnecessarily higher than the oxygen permeability. Since the amount of gas is small, the amount of carbon dioxide flowing out of the container becomes excessive, and the balance of the amount of carbonic acid buffering action in plasma is lost, leading to an increase in pH.
  • the amount of carbon dioxide that escapes from the container and the amount of carbon dioxide produced by the metabolism of platelets are balanced.
  • the permeation ratio of oxygen and carbon dioxide is 6.0 or less, preferably 5.5 or less.
  • the transmission ratios (CO 2 / O 2 ) of the sheets of the present invention are all 5.5 or less.
  • the sheet formed from the composition of the present invention by setting the thickness, PO 2 and PCO 2 within the above ranges, the platelet storage stability, gas permeability, and sheet processability are within these ranges. The best effect is obtained for each of the above.
  • the resin components (a), (b) and (c) of the present invention can be formed not only into a sheet but also into a tube shape by, for example, an extruder. Moreover, it can use for injection molding or blow molding, and can also shape
  • Platelet adhesion number evaluation test (Table 4) As representative examples, the platelet adhesion number evaluation test of Examples 1 to 5 and Comparative Example was performed.
  • the platelet adhesion number test was performed by the following method. That is, 5 mm ⁇ 15 mm of the sheet molded as described above was immersed in 2 mL of a test solution adjusted to a platelet concentration of 3.0 ⁇ 0.2 ⁇ 10 5 cells / ⁇ L, and incubated at 37 ° C. for 1 h, followed by ultrapure After rinsing lightly with water, 5 mL of a 2.5% by weight aqueous solution of glutaraldehyde was added and allowed to stand for 24 hours. After natural drying, SEM observation was performed to count platelets adhering to the surface.
  • Table 4 shows the results of the number of platelets adhering to both sides of the test piece sheet 5 mm ⁇ 15 mm. From the results of Table 4, the number of platelets adhering to the test piece was 0.07% or less of the number of platelets in the immersed test solution. Therefore, it was confirmed that in each of Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 of the present invention, the platelet count was small and the platelet resistance was excellent. *
  • the platelet storage container sheets (Examples 1 to 9) molded using the composition of the present invention are excellent in strength (physical properties), moldability, and platelet-resistant adhesion, particularly in oxygen permeability. Since it is remarkably excellent, it can be expected that long-term storage of high-unit platelets can be maintained continuously and stably.
  • O 2 transmittance per unit thickness (PO 2 ) [(ml ⁇ mm / m 2 ⁇ 24 h ⁇ atm)] is at least 850 or more, preferably 1000 or more, more preferably It is noteworthy that 1 represents an unprecedented high value of 1100 or more.
  • the CO 2 transmittance (PCO 2 ) is also extremely high, at least 4300 or more, preferably 4800 or more, more preferably 5000 or more.
  • the change in pH was 10 units stored in Example 6 (pH: 7.09 ⁇ 7.24), 20 In unit storage (pH: 7.15 ⁇ 7.14) (the same document, Table 5), in 10 unit storage of Example 10 (pH: 6.97 ⁇ 7.16), in 20 unit storage (pH : 7.03 ⁇ 6.91) (the same document, Table 10).
  • the present invention has a much higher oxygen transmission rate (PO 2 ) than that of the prior art of the present applicants, and also has a stable PCO 2 / PO 2 balance. Since it is maintained in the preferred range, it can be reasonably expected to be effective not only for storage of 20 units but also for storage of 30 units.
  • the anaerobic glycolysis system operates and lactic acid is produced.
  • the pH value decreases and the platelet function decreases.
  • forming a platelet storage container with a sheet having a high O 2 permeability is extremely important in order to prevent pH reduction. Since the platelet storage container of the present invention has an unprecedented high O 2 permeability (and the CO 2 / O 2 balance is maintained within a preferable range), it can be suitably used as a platelet storage container in a high storage unit. There is expected.
  • the sheet-shaped molded body is excellent in strength (physical properties), moldability, and platelet-resistant adhesion, particularly oxygen permeability.
  • the balance of carbon dioxide and oxygen permeation ratio (CO 2 / O 2 ) is maintained within a preferable range regardless of the high oxygen permeability, so that the long-term storage of platelets can be further increased in high units. It can be maintained stably and its applicability in the medical industry is extremely large.

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Abstract

高単位血小板の長期保存を継続して安定に維持することができる血小板保存容器用の組成物は、（ａ）ビニル芳香族化合物を主体とする重合体ブロックＡと、共役ジエン化合物を主体とする重合体ブロックＢとからなる水添ブロック共重合体３０～４０重量％と、（ｂ）エチレンとα‐オレフィンとを共重合させて得られ、密度が、０．８６０～０．９００ｇ／ｃｍ3 のポリエチレンが３５～６５重量％と、（ｃ）ポリ（メチルペンテン）または、メチルペンテンを主体とするエチレンもしくはα‐オレフィンとの共重合体５～２５重量％の組成を有し、前記（ｃ）成分は、ＭＦＲが３～２０ｇ／１０分、密度が８００～９００ｇ／ｃｍ3、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定した融点（Ｔｍ）が、１８０℃以下である。

Description

血小板保存容器用の組成物、血小板保存容器用のシート及び血小板保存容器
　本発明は、柔軟性、透明性、耐熱性、強度、成形性に優れ、特にガス透過性にすぐれた容器を形成しうる熱可塑性エラストマー組成物からなる血小板保存容器用の組成物、及び当該組成物より形成されるシート及び血小板保存容器に関する。
　本出願人らは、従来の軟質塩化ビニル樹脂からなる容器のごとく可塑剤（ＤＤＰ等）の溶出による血小板機能が阻害されることのない、エラストマー系の樹脂組成物からなる発明を提案した。すなわち、特許文献１（特開平８－１８８６８７号公報）に於いて、柔軟性、透明性、耐熱性、強度、成形性に優れ、無毒、無臭のエラストマー組成物からなるガス透過性、生体適合性、血小板保存性に優れた医療用容器の発明を開示した。当該医療用容器は、下記の（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）の４成分系エラストマー組成物からなるものである。すなわち、
（ｅ）少なくとも２個のビニル芳香族化合物を主体とする共重合体ブロックＡと、少なくとも１個の共役ジエン化合物を主体とする重合体ブロックＢとからなるブロック共重合体を水素添加してなるブロック共重合体：３０～８５重量％、
（ｆ）プロピレン単独共重合体またはプロピレンを主体とする共重合体：５～３０重量％、
（ｇ）エチレン共重合体：５～６０重量％、
（ｈ）ポリ（メチルペンテン）または、メチルペンテンとα－オレフィンとの共重合体３～２０重量％、である。
　特許文献１に記載の発明は、血小板の保存性とガス透過性の密接な関係に着目してなされたものであって、本出願人らは、ガス透過性の高い実施例６や実施例１０の医療用容器が、ガス透過性の劣る比較例３よりも、血小板の保存期間が長期に及んでもｐＨの低下が少ないこと、血小板の凝集能が低下しにくいこと、血小板の変形能が低下しにくいこと、低浸透圧ショック回復率（％ＨＳＲ）の低下が少ないこと等により血小板の保存性に優れていることを報告している（特許文献１の段落［００２８］、［００２９］、表５、表１０参照。）。
特開平８－１８８６８７号公報（特許請求の範囲、請求項２）
　血小板は具体的には、血小板製剤として保存され使用に供される。このような血小板製剤の有効期限は、現在国内では３日間であるが、国際的にはすでに５～７日間が主流となっている。また、国内市場では、血小板製剤の大半が１０単位製剤（血小板数２．０×１０11個、容量２００±４０ｍＬ）であるが、海外市場では高単位大容量（たとえば、１０～３０単位、２５０～３５０ｍＬ）の血小板保存が行われているのが現実である。かかる趨勢から、国内においても、今後血小板保存に関しては、より長期間保存、高単位保存、かつ大容量保存を可能とする新規な血小板保存容器が必須であり、医療関係者に強く要望されている。
　そこで本出願人は、以上の課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特にポリ（メチルペンテン）または、メチルペンテンとα－オレフィンとの共重合体に着目し、その中でも、特異な物性を有する当該共重合体を特定量添加すると共に他の樹脂成分を規定することにより、得られた重合体組成物からなる血小板保存容器は、極めて高い酸素ガス（Ｏ2）透過性を有することを見いだした。すなわち、当該重合体組成物は、血小板保存容器のガス透過性を、特許文献１開示の容器に比較して顕著に改善することができることを知見した。
　本発明はかかる知見によりなされるに至ったもので、本発明にしたがえば、血小板の長期保存可能な高いガス透過性を有するエラストマー組成物からなる血小板保存容器用の組成物、当該組成物により成形した血小板保存容器用のシートの発明が提供される。さらに本発明においては、特異な物性を有する共重合体を規定し、特定量比で用いることで、ブレンド性が上がり、シート物性のバラつき低減や良好なヒートシール性へもつながる効果が期待できる。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］本発明にしたがえば、血小板保存容器用の組成物であって、当該組成物は、（ａ）少なくとも２個のビニル芳香族化合物を主体とする重合体ブロックＡと、少なくとも１個の共役ジエン化合物を主体とする重合体ブロックＢとからなるブロック共重合体を水素添加してなるブロック共重合体３０～４０重量％と、
（ｂ）エチレンと炭素数３～１２のα‐オレフィンとをメタロセン触媒を用いて共重合させて得られ、かつ密度が、０．８６０～０．９００ｇ／ｃｍ3、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による最大融解ピーク温度（Ｔｐ）が９０℃以下のポリエチレンが３５～６５重量％と、
（ｃ）ポリ（メチルペンテン）または、メチルペンテンを主体とするエチレンもしくはα‐オレフィンとの共重合体５～２５重量％の組成物からなり、
前記（ｃ）成分は、ＭＦＲ が３～２０ｇ／１０分、密度が８００～９００ｇ ／ｃｍ3、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定した融点（Ｔｍ）が、１８０℃以下である血小板保存容器用の組成物が提供される。
［２］また本発明にしたがえば、前記[１]に記載の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組成物より成形したシートの厚さが１５０～４００μｍで、単位厚さ当たりの酸素透過率が８５０ｍｌ・ｍｍ／ｍ2・ｄａｙ・ａｔｍ以上でかつ二酸化炭素透過率が４５００ｍｌ・ｍｍ／ｍ2・ｄａｙ・ａｔｍ以上であり、かつ酸素と二酸化炭素の透過比（ＣＯ2／Ｏ2）が６．０以下である血小板保存容器用のシートが提供される。
［３］また発明にしたがえば、１００％モジュラスが２．７～５ＭＰａ、破断強度が２０ＭＰａ以上である、前記［２］に記載の血小板保存容器用のシートが提供される。
［４］また本発明にしたがえば、前記［２］または［３］に記載の血小板保存容器用のシートより袋状に形成した血小板保存容器が提供される。
［５］また本発明にしたがえば、前記［１］に記載の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組成物をチューブ状またはボトル状に成形し、これによりボトル形状に形成した血小板保存容器が提供される。
　本発明の血小板保存容器用の組成物は、例えばシート状に成形して使用することにより、当該シート状成形体は、強度（耐物性）、成形性、耐血小板付着に優れ、特に酸素透過性に顕著に優れ、かつ、酸素透過率が高いに拘わらず炭酸ガスと酸素の透過比（ＣＯ2／Ｏ2）のバランスが好ましい範囲に保持されているので、高単位で血小板の長期保存をさらに継続して安定に維持することができるものと期待できる。
　本発明の血小板保存容器用の組成物（以下、「本発明の組成物」、又は単に「組成物」と記載することがある。）は、（ａ）スチレン‐ブタジエン水添ブロック共重合体、（ｂ）エチレン共重合体及び（ｃ）メチルペンテン共重合体の各成分の３成分系樹脂組成物からなる。
（（ａ）水添ブロック共重合体）
成分（ａ）の水添ブロック共重合体は、スチレンのような少なくとも２個のビニル芳香族化合物を主体とする重合体ブロックＡと、ブタジエンのような少なくとも１個の共役ジエン化合物を主体とする重合体ブロックＢとから成る、代表的にはスチレンブダジエンブロック共重合体を水素添加して得られるブロック共重合体である。例えば、
Ａ－Ｂ－Ａ、Ｂ－Ａ－Ｂ－Ａ、Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂ－Ａ、Ｂ－Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂ、（Ａ－Ｂ）4‐Ｓｉ、（Ｂ－Ａ－Ｂ）4－Ｓｉ、（Ｂ－Ａ－Ｂ）4‐Ｓｎ等の構造（繰り返し単位）を有するものである（但し、式中Ｓｉはケイ素原子、Ｓｎはスズ原子である。）。
　柔軟性、加工性に優れ、且つ異方性の少ない成形物を得るために特に好適な水添ブロック共重合体の構造は、少なくとも一つの重合末端に共役ジエン化合物を主体とする重合体ブロックＢを有するブロック共重合体を、水素添加して得られる構造（繰り返し単位）を有するものであり、例えば
Ｂ－Ａ－Ｂ－Ａ、
Ｂ－Ａ－Ｂ－Ａ－Ｂ、
（Ｂ－Ａ－Ｂ）4－Ｓｉ、
（Ｂ－Ａ－Ｂ）3－Ｓｉ－Ｒ、
（Ｂ－Ａ－Ｂ）4－Ｓｎ、
（Ｂ－Ａ－Ｂ）3－Ｓｎ－Ｒ、
（Ｂ－Ａ－Ｂ）2－Ｓｉ－Ｒ，Ｒ´
（Ａ－Ｂ），（Ｂ－Ａ－Ｂ）‐Ｓｉ‐Ｒ，Ｒ´
（Ａ－Ｂ），（Ｂ－Ａ－Ｂ）2－Ｓｉ－Ｒ
等の構造（繰り返し単位）を有する水添ブロック共重合体である（但し、式中Ｒ，Ｒ´はＣ1～Ｃ8のアルキル基であり、Ｒ，Ｒ´は同一でも異なっても良い。Ｓｉはケイ素原子、Ｓｎはスズ原子である。）。
本発明の説明で使用される「主体とする」という表現は、該当モノマー単位が重合体ブロックの少なくとも５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上を占めることを意味する。
　これらのスチレンのようなビニル芳香族化合物を主体とする重合体ブロックＡ、ブタジエンのような共役ジエン化合物を主体とする重合体ブロックＢは、それぞれの重合体ブロックにおけるビニル芳香族化合物または共役ジエン化合物の分布が、ランダムまたはデーパード（分子鎖に沿ってモノマー成分が増加または減少するもの）または一部ブロック状またはこれらの任意組み合わせであってもよく、また重合体ブロックＡ、重合体ブロックＢがそれぞれ２個以上ある場合は、各重合体ブロックはそれぞれが同一構造であってもよく、異なる構造であってもよい。
　また、本発明における前記水添ブロック共重合体の数平均分子量は、５０，０００～２５０，０００、好ましくは７０，０００～２００，０００の範囲が良い。数平均分子量が５０，０００未満では、強度及び耐油性が十分でなく、２５０，０００を超えると成形性が悪化するので好ましくない。
また当該共重合体の分子量分布［重量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）との比（Ｍｗ／Ｍｎ）は、１０以下、好ましくは５以下、さらに好ましくは２以下である。なお後記実施例においてはこれらの物性を充足するものを使用している。
（（ｂ）エチレン共重合体）
　次に本発明の（ｂ）成分として用いられているエチレン共重合体は、エチレンとα‐オレフィンの共重合体（以下、単に「ポリエチレン」と略記することがある。）であって、エチレンとα‐オレフィンをメタロセン触媒を用いて重合して得られるものが使用される。前記触媒を用いて製造されるポリエチレンは、分子量分布が狭いため均一に結晶核の成長が進み、結晶のラメラ構造が薄く均一であるためガス透過性が高くなる。
　また、前記エチレン共重合体の密度は、０．８６０～０．９００ｇ／ｃｍ3、好ましくは、０．８７０～０．８９０ｇ／ｃｍ3である。密度が、０．８６０未満では、強度が低下し、成形品の表面にベタツキが発生し外観を損ねるので好ましくない。また、密度が、０．９００ｇ／ｃｍ3を超えると酸素透過率が下がるので好ましくない。
　前記エチレン共重合体の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による最大融解ピーク温度（Ｔｍｐ）は、９０℃以下である。ここで最大融解ピーク温度とは、示差走査熱量計を用いて、４℃／ｍｉｎの速度で昇温した時に得られるサーモグラムの最高ピーク温度であることが好ましい。これは本発明の血小板保存用容器の高い酸素透過度を得るためには、当該エチレン共重合体の示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による最大融解ピーク温度（Ｔｍｐ）は９０℃以下であることが好ましいからである。なお後記実施例においてはこれらの物性を充足するものを使用している。
（（ｃ）メチルペンテン共重合体）
　次に本発明における（ｃ）成分として用いられているメチルペンテン共重合体としては、メチルペンテンの単独重合体[ポリ（メチルペンテン）]または、メチルペンテンを主体とするメチルペンテンとエチレン、プロピレン等のα－オレフィンとの共重合体の両者を意味するものとする。これら単独重合体及び共重合体は、単独で用いるかあるいは単独重合体と共重合体の混合物として使用することができる。
当該（ｃ）成分のメチルペンテン重合体は、ＭＦＲ（Melt Flow Rate） が　３～２０ｇ／１０分、密度ρが８００～９００ｇ／ｃｍ3であるものが好ましい。
　特にＤＳＣで測定した融点（Ｔｍ）が、１８０℃以下の範囲、好ましくは１３０℃以下にあるものがガス透過性に優れるので望ましい。後記実施例においてはこれらの物性を充足するものを使用している。
なお、上記物性を有する（ａ）スチレン‐ブタジエン水添ブロック共重合体、（ｂ）エチレン共重合体及び（ｃ）メチルペンテン共重合体は、全て市販のものを容易に入手して使用することができる。
（樹脂成分の配合比）
　本発明の樹脂組成物において成分（ａ）水添ブロック共重合体の配合量は、３０～４０重量％である。３０重量％未満では混合性が悪くなり、４０重量％を超えると耐遠心強度、破断強度が低下するので好ましくない。
成分（ｂ）エチレン共重合体の配合量は、３５～６５重量％である。３５重量％未満では耐遠心強度、破断強度が低下し、６５重量％を超えるとシートのベタツキが発生するので好ましくない。
　成分（ｃ）メチルペンテン共重合体の配合量は、５～２５重量％、好ましくは５～１５重量％である。
５重量％未満では後述するガス透過性が低下し、２５重量％を越えるとシートが硬くなってシールしにくいことや透明度が失われることなど血小板保存容器として成形加工しにくくなるので好ましくない。
（組成物の調整）
　上記の組成からなる樹脂組成物（以下エラストマー組成物と称することがある。）を製造する方法としては、特に限定するものではなく、樹脂成分（重合体成分）をブレンドするために従来技術で知られているいかなる方法を使用しても良い。最も均質なブレンド物を得るためには、例えばミキシングロール、ニーダー、バンバリーミキサー及び押出機のような各種の混練機を使用して溶融混練する方法が好ましい。さらに、溶融混練する前に、これらの配合物をヘンシェルミキサー、タンブラーのような混合機を用いてあらかじめドライブレンドし当該混合物を溶融混練することにより均質なエラストマー組成物が得られるので好ましい。
（他の配合成分）
　なお本発明の樹脂組成物には、上記必須主要成分のほかに用途に応じて適量の可塑剤、シリコンオイル、ブロッキング防止剤、紫外線吸収剤、滑剤、加工助剤等を含有することも可能である。
（成形）
　上記のようにして調整した本発明のエラストマー組成物を医療用容器に形成するには、インフレーション、Ｔダイ、カレンダー成形の方法でまずシート化し、当該２枚のシートを重ねて袋形状（バッグ状）にして熱溶着（ヒートシール）したり、或いは射出成形やブロー成形法により直接容器形状に中空成形したりする方法などが採用できる。
　以上のようにして、本発明の樹脂組成物をシートに成形し、これにより袋状に形成した血小板保存容器や中空成形した保存容器は、同材質の他の容器や、他の材質で出来た容器とチューブで接続して多連バッグとして使用することもできる。
（シート厚みＬ）
　本発明の組成物より成形したシートの厚さは、１５０～４００μｍ、好ましくは２５０～３５０μｍの範囲に設定されることが好ましい。
　シートの厚みＬが１５０μｍ未満ではシートの物性が充分でなく遠心時にシートの部分的延伸、ピンホールを引き起こして好ましくない。
　厚みＬが４００μｍを越えると成形困難であり、成形しても厚くなりすぎて柔軟性が損なわれ、血小板保存性の上で必要な酸素透過性が低くなってしまい好ましくない。
（引張物性）
　また本発明の組成物より成形したシートは、引張物性に関しては、１００％モジュラスが２．７～５．０ＭＰａ、破断強度が２０ＭＰａ以上、伸びが５５０～７５０％であり、血小板保存容器用シートに要求される充分な引張物性を有する。
（酸素透過率、二酸化炭素透過率、透過比）
　本発明の組成物により成形したシートについての、単位厚さ当たりの酸素透過率（ＰＯ2 ）はＰＯ2 ≧８５０（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）で、かつ単位厚さ当たりの二酸化炭素透過率（ＰＣＯ2 ）は、ＰＣＯ2 ≧４５００（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）であり、酸素と二酸化炭素の透過比（ＣＯ2／Ｏ2）は、ＣＯ2／Ｏ2≦６.０である。
　本出願人らの検討によれば、単位厚さ当りの酸素透過率（ＰＯ2 ）は、８５０（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）以上あれば良いことが見いだされた。これは、８５０（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）未満では本発明が課題とする２０～３０程度の高単位の、長期間の血小板保存性が充分に達成できないので好ましくないからである。（後記実施例に示すように、本発明の組成物からなるシートの酸素透過率（ＰＯ2）（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）は、実際には１０００以上、さらには１１００以上という極めて高いものが得られている。）
このように本発明においては、好ましい酸素透過率ＰＯ2≧８５０（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）のものが実現できる。
　また単位厚さ当りの二酸化炭素透過率（ＰＣＯ2 ）は、４５００（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）以上、酸素と二酸化炭素の透過比（ＣＯ2／Ｏ2）は、６．０以下であれば良い。透過比がこの値を超えた場合は、酸素透過性以上に不必要に炭酸ガスの透過性が高すぎることになるために、血小板の保存初期に血小板が十分な代謝を行わず、生成する炭酸ガスの量が少ないため、容器の外に抜けていく炭酸ガス量が過多になり血漿中の量炭酸系緩衝作用のバランスがくずれｐＨの上昇を招いてしまう。
　かかる観点から、保存初期のｐＨの上昇が起こらないようにするためには、容器の外に抜け出していく炭酸ガスの量と、血小板の代謝によって産出する炭酸ガスの量が平衡した関係となるように、酸素と二酸化炭素の透過比は６．０以下、好ましくは５．５以下であれば良いのである。後記実施例に示すように、本発明のシートの透過比（ＣＯ2／Ｏ2）はすべて５．５以下のものである。
　以上総括するに、本発明の組成物より成形したシートにおいて、厚さおよびＰＯ2、ＰＣＯ2を上記範囲に設定することにより、これらの範囲で血小板保存性、ガス透過性、およびシートの加工性のそれぞれについて最も良い効果が得られる。
　すでに述べたように、また、本発明の前記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の樹脂成物は、シートのみならず、例えば押出機によりチューブ状にも成形することが出来る。また、射出成形やブロー成形に供することができ、いわゆるボトル状にも成形することが出来る。これにより袋状の血小板保存容器の他にもボトル状の血小板保存容器を製造することができる。
　次に、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の実施態様の一例であり、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。
（ａ）スチレン－ブタジエンブロック共重合体、（ｂ）エチレン共重合体、（ｃ）メチルペンテン共重合体の各成分を表１に示すように各種組成（実施例１から９）にブレンドした樹脂組成物を準備し、これを２５０－３５０μｍの範囲の種々の厚さのシートに成形し、このシートを用いて次の各種試験（（１）ガス透過試験、（２）物性試験、（３）シール強度試験、（４）血小板付着数評価試験）を行い、結果を表１から表４に示した。なお、（ｃ）メチルペンテン共重合体としてＭＦＲ：１５ｇ ／１０分、ρ：８５０ｇ ／ｃｍ3のものを使用した。
　また比較例１として、表１に示すように、(ｃ)メチルペンテン共重合体を含まない原料であってその代わりにポリプロピレンを配合した樹脂組成物を、実施例１から９と同様に成形し、各種試験を行った結果を、合わせて表１から表４に示した。
（１）ガス透過性試験（表２）
　上記方法で作製したシートをＪＩＳ Ｋ７１２６－１に準拠して測定装置ＧＴＲ-３１Ａ（ＧＴＲテック社製）を用いて、Ｐ：単位厚さ当たりのガス透過率（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）を温度２３℃で測定し、結果を表２に示した。表２の結果より、本発明の実施例１から９は比較例１と比較して酸素と炭酸ガス透過率がずっと良好であることが確認できた。また、酸素と二酸化炭素の透過比（ＣＯ2／Ｏ2）が安定期に６．０以下、さらには５．５以下であることが確認された。なお、この酸素透過率（及び炭酸ガス透過率）は、本出願人が先に開示した特許文献１のものより遙かに高い値を示すものであることについては、後述する考察において詳細に検討を行った。
（２）物性試験（表１）
　ＪＩＳ Ｋ６３０１及び ＪＩＳ Ｋ７１２７に準拠して１００％モジュラス、引張破断強度及び伸びを測定した。結果を表１に示した。表１の結果より、本発明の実施例１から９と比較例は、同程度の値を示し、ともに引張応力が大きく引張強度が優れていることが確認できた。すなわち、すべての実施例のシートにおいて、これらは本発明で好ましい１００％モジュラスが２．７～５ＭＰａ、伸びが５５０～７５０％、破断強度が２０ＭＰａ以上という好ましい範囲のものであることが確認された。
（３）シール強度試験（表３）
　代表例として実施例1～５と比較例の２枚のシートを熱溶着し、引張試験を行うことによりシール強度を調べた。結果を表３に示した。表３の結果より、本発明の実施例１～５と比較例はともにシール強度が大きく引張強度が優れていることが確認できた。特に約２２０℃付近でシール強度は最大となる。ただし、実施例４と５はこのシール強度の値を示すのにシール温度を高温にする必要があることに留意した。
（４）血小板付着数評価試験（表４）
　代表例として実施例1～５と比較例の血小板付着数評価試験を実施した。
血小板付着数試験は以下の方法により行った。すなわち、血小板濃度を３．０±０．２×１０5個／μＬに調整した試験液２ｍＬ中に、上記のようにして成形したシート５ｍｍ×１５ｍｍを浸し、３７℃－１ｈインキュベートしたのち超純水で軽くすすいだ後２．５重量％のグルタルアルデヒド水溶液５ｍＬを加えて２４時間静置した。自然乾燥後、ＳＥＭ観察を行って表面に付着した血小板をカウントした。
　表４は試験片シート５ｍｍ×１５ｍｍの両面に付着した血小板数の結果である。表４の結果より、試験片に付着していた血小板数は、浸していた試験液内の血小板数の０．０７％以下であった。よって本発明の実施例１～５及び比較例１ともに、血小板数は少なく耐血小板付着性が優れていることが確認できた。　
　以上の結果より、本発明の組成物を用いて成形した（実施例１～９）の血小板保存容器用シートは、強度（耐物性）、成形性、耐血小板付着に優れ、特に酸素透過性に顕著に優れるので、高単位血小板の長期保存をさらに継続して安定に維持することができるものと期待できる。
（配合表および物性試験結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（ガス透過測定結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（シール強度測定結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（血小板付着数測定結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（考察）
　以上の実施例の結果から、特に本発明のＯ2透過率（及びＣＯ2透過率）について検討する。
　表２より、実施例１－９において、単位厚みあたりのＯ2透過率（ＰＯ2）［（ｍｌ・ｍｍ／ｍ2 ・２４ｈ・ａｔｍ）］は、少なくとも８５０以上、好ましくは１０００以上、更に好ましくは１１００以上という従来にない高い数値を示すことが特筆される。又ＣＯ2の透過率（ＰＣＯ2）も、少なくとも４３００以上、好ましくは４８００以上、さらに好ましくは５０００以上と極めて高い。
　本出願人らが先に開示した引用文献１においては、その代表的な実施例６においてＯ2透過率（ＰＯ2）とＣＯ2透過率（ＰＣＯ2）は、ＰＯ2＝７０３、ＰＣＯ2＝３１９４であり（引用文献１、表１）、同様に実施例１０においては、ＰＯ2＝５４５、ＰＣＯ2＝２４５４（同文献、表７）と、本実施例の最大透過率ＰＯ2＝１１００、ＰＣＯ2＝５０００と比較するとはるかに低い。
　この透過率値（ＰＯ2とＰＣＯ2）を有する容器において１２０時間血小板製剤を保存した場合のｐＨの変化は、実施例６の１０単位保存では（ｐＨ：７．０９→７．２４）、２０単位保存では（ｐＨ：７．１５→７．１４）であり（同文献、表５）、実施例１０の１０単位保存では（ｐＨ：６．９７→７．１６）、２０単位保存では（ｐＨ：７．０３→６．９１）であった（同文献，表１０）。
　この結果を踏まえると、本発明は、本出願人らの先行技術である特許文献１のものよりはるかに高い酸素透過率（ＰＯ2）を有し、しかもＰＣＯ2／ＰＯ2バランスも安定的に好ましい範囲に維持されているのであるから、２０単位の保存はもちろん３０単位の保存にも効果的であることが合理的に期待できる。
　この点について、さらに検討すると、血小板は系内のＯ2（溶存Ｏ2濃度）が低いと、嫌気性解糖系が作動し、乳酸が産生される。乳酸濃度が高くなるとｐＨ値が低くなり、血小板機能が低下する。このため、Ｏ2の透過性の高いシートによる血小板保存容器を形成することはｐＨ低下を防止するため極めて重要な意義を有するのである。本発明の血小板保存容器は、従来にない高いＯ2透過率を有する（しかもＣＯ2／Ｏ2バランスは好ましい範囲に維持されている）ので、高保存単位での血小板保存容器として好適に使用できることが期待される。
　本発明の血小板保存容器用の組成物は、例えばシート状に成形して使用することにより、当該シート状成形体は、強度（耐物性）、成形性、耐血小板付着に優れ、特に酸素透過性に顕著に優れ、かつ、酸素透過率が高いに拘わらず炭酸ガスと酸素の透過比（ＣＯ2／Ｏ2）のバランスが好ましい範囲に保持されているので、高単位で血小板の長期保存をさらに継続して安定に維持することができ、その医療産業分野における利用可能性は極めて大きい。

Claims (5)

  1. 　血小板保存容器用の組成物であって、当該組成物は、（ａ）少なくとも２個のビニル芳香族化合物を主体とする重合体ブロックＡと、少なくとも１個の共役ジエン化合物を主体とする重合体ブロックＢとからなるブロック共重合体を水素添加してなるブロック共重合体３０～４０重量％と、
    （ｂ）エチレンと炭素数３～１２のα‐オレフィンとをメタロセン触媒を用いて共重合させて得られ、かつ密度が、０．８６０～０．９００ｇ／ｃｍ3、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）による最大融解ピーク温度（Ｔｐ）が９０℃以下のポリエチレンが３５～６５重量％と、
    （ｃ）ポリ（メチルペンテン）または、メチルペンテンを主体とするエチレンもしくはα‐オレフィンとの共重合体５～２５重量％の組成物からなり、
    前記（ｃ）成分は、ＭＦＲ が３～２０ｇ／１０分、密度が８００～９００ｇ ／ｃｍ3、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により測定した融点（Ｔｍ）が、１８０℃以下である、ことを特徴とする血小板保存容器用の組成物。
  2. 　請求項１に記載の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組成物より成形したシートの厚さが１５０～４００μｍで、単位厚さ当たりの酸素透過率が８５０ｍｌ・ｍｍ／ｍ2・ｄａｙ・ａｔｍ以上でかつ二酸化炭素透過率が４５００ｍｌ・ｍｍ／ｍ2・ｄａｙ・ａｔｍ以上であり、かつ酸素と二酸化炭素の透過比（ＣＯ2／Ｏ2）が６．０以下である、ことを特徴とする血小板保存容器用のシート。
  3. 　１００％モジュラスが２．７～５ＭＰａ、破断強度が２０ＭＰａ以上、伸びが５５０～７５０％である、ことを特徴とする請求項２に記載の血小板保存容器用のシート。
  4. 　請求項２または３に記載の血小板保存容器用のシートより袋状に形成した、ことを特徴とする血小板保存容器。
  5. 　請求項１に記載の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の組成物をチューブ状またはボトル状に成形し、これによりボトル形状に形成した、ことを特徴とする血小板保存容器。
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