WO2017157332A1 - 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2017157332A1
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cycloalkyl
heteroaryl
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陆标
苟俊
张民生
贺峰
陶维康
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and relates to an aromatic amide derivative, a preparation method thereof and application thereof in medicine.
  • the present invention relates to an aromatic amide derivative represented by the formula (I), a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same, which are useful as ROR modulators and for preventing and/or treating autoimmune diseases and the like the use of.
  • RORs Retinoic acid-related orphan nuclear receptors
  • the ROR family contains three types of ROR ⁇ , ROR ⁇ , and ROR ⁇ .
  • Three different RORs can be expressed in different tissues and control different physiological processes.
  • ROR ⁇ is mainly distributed in liver, skeletal muscle, skin, lung, adipose tissue, kidney, thymus and brain.
  • ROR ⁇ has a small range of action, mainly acting on In the central nervous system, ROR ⁇ can be expressed in many tissues, including liver, animal fat, and skeletal muscle. The lack of ROR ⁇ in mammals shows a decrease in blood glucose.
  • ROR ⁇ 1 is expressed in many tissues such as thymus, muscle, kidney and liver, while ROR ⁇ 2 is expressed only in immune cells, and ROR ⁇ 2 is thought to control T cell-assisted T cell 17 (Th17) differentiation.
  • Th17 is a class of helper T cells that produce interleukin-17 (IL-17) and other cytokines. Th-17 has been found to be associated with human inflammatory diseases and immune disorders, such as multiple sclerosis, Rheumatoid arthritis, psoriasis, clonal diseases and asthma are related. Now, it is reported in the literature that ROR ⁇ may be related to the occurrence and development of prostate cancer.
  • ROR ⁇ t is a subtype of ROR ⁇ specifically expressed on immune cells. It is a major transcription factor of human and murine Th17 cells, which not only promotes the differentiation of Th17 cells, but also regulates the expression and secretion of the specific effector factor IL-17 of Th17 cells. ROR ⁇ t is closely related to the occurrence and development of various immune diseases, infectious diseases and tumors.
  • ROR ⁇ particularly the ROR ⁇ t type
  • Vanov et al. found that ROR ⁇ t is an important transcription factor for Th17 cell differentiation in mouse experiments. Their study showed that mice were difficult to induce the formation of an EAE model in the absence of ROR ⁇ t.
  • ROR ⁇ t was also confirmed to have a similar important role. The technological discovery caused people to attach great importance to ROR ⁇ t.
  • the inventors found that in the compound of the formula (I) of the present invention, the change of the ortho group of the ring A changes its regulation effect, when the ring A is ortho
  • the group is a group having a small steric hindrance (for example, H and F)
  • the compound represented by the formula (I) is an inverse agonist
  • the ring A ortho group is halogenated
  • a compound represented by the general formula (I) is a compound having a sterically hindered group such as an alkyl group (for example, a trifluoromethyl group), an alkyl group (for example, an ethyl group), and a halogenated alkoxy group (for example, a trifluoromethoxy group).
  • the present invention has developed a new generation of ROR modulators, and further studies have found that structural changes in compounds can modulate different mechanisms.
  • X, Y and Z are the same or different and are each independently CR 9 or N;
  • Ring A and Ring B are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a halogen, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, and a heterocyclic ring.
  • Alkyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, Substituted with one or more substituents of alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a halogen group, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, and a heterocyclic ring.
  • a base an aryl group, a heteroaryl group, -OR 8 , -C(O)R 8 , -C(O)OR 8 and -S(O) m R 8 , wherein said alkyl group, cycloalkyl group, halogenated alkane
  • the radical, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently selected from alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, Substituted by one or more substituents in the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups;
  • R 3 and R 4 form an oxo group
  • R 5 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, an amino group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 8 , -C(O)R 8 , —C(O)OR 8 and —S(O) m R 8 , wherein said alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from alkyl, One or more of haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Substituted by a substituent;
  • R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a halogen, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 8 , —C(O)R 8 , —C(O)OR 8 and —S(O) m R 8 , wherein said alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl
  • the groups are each independently optionally selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, ary
  • R 7 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 8 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the amino group, and the ring are The alkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are each independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, carboxylate, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cyclo Substituted by one or more substituents of an alkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 9 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, an amino group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group And haloalkyl, aryl and heteroaryl are each independently selected from alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl Substituting one or more substituents of a cycloalkyl, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • n 0, 1 or 2;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • z 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (II):
  • X is CR 9 or N
  • Y is CH or N
  • R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Ring A, Ring B, R 1 to R 7 , x, y and z are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the formula (I) wherein A ring and The B rings are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (II-A):
  • X is CR 9 or N; R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group;
  • G is CH or N
  • R a is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, bromo, amino, nitro, hydroxy, cyano, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 8 , - C(O)R 8 , —C(O)NHR 8 , —C(O)OR 8 and —S(O) m R 8 , wherein said alkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, haloalkyl group,
  • the heterocyclic group, the aryl group and the heteroaryl group are each independently selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkane. Substituted by one or more substituents in the group, heterocyclic group, aryl group and heteroary
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A, R 1 to R 8 , m, y and z are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (III):
  • X is CR 9 or N
  • Y is CH or N
  • R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • Ring A, R 1 to R 7 , x, y and z are as defined in the general formula (I).
  • the compound of the formula (I) is a compound of the formula (IV):
  • X is CR 9 or N
  • Y is CH or N
  • R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 1 to R 7 , x, y and z are as defined in the formula (I).
  • the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the formula (IV-A), the formula (IV-B) or the formula (IV-C). :
  • X is CR 9 or N
  • Y is CH or N
  • R 9 is a hydrogen atom or an alkyl group
  • R a is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro, hydroxy, cyano, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 8 , -C ( O) R 8 , -C(O)NHR 8 , -C(O)OR 8 and -S(O) m R 8 , wherein said alkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, haloalkyl group, heterocyclic ring
  • the aryl group, the aryl group and the heteroaryl group are each independently selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, Substituting one or more substituents in a heterocyclic group, an aryl group, and
  • R b is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a halogen, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 8 , —C(O)R 8 , —C(O)NHR 8 , —C(O)OR 8 and —S(O) m R 8 , wherein said alkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, Haloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl Substituting one
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • q 0, 1, or 2;
  • R 1 to R 8 , m, y and z are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (IV-A) is a compound of the formula (IV-A-1):
  • R 1 to R 7 , p, y and z are as defined in the formula (IV-A).
  • R 1 is selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, and a halogenated alkoxy group
  • R 8 is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 5 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkenyl and aryl, wherein the alkyl group
  • the cycloalkyl and aryl groups are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, alkenyl and hydroxy; preferably R 5 is isopropyl or cyclopropyl.
  • Typical compounds of formula (I) include, but are not limited to:
  • a tautomer a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention further provides a preparation according to the compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, Or an intermediate thereof, or a compound of the formula (V):
  • X, Y and Z are the same or different and are each independently CR 9 or N;
  • Ring A is selected from the group consisting of a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 1 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a halogen, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 8 , —C(O)R 8 , —C(O)NHR 8 , —C(O)OR 8 and —S(O) m R 8 , wherein said alkyl group, cycloalkyl group, alkoxy group, Haloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl Substituting one or
  • R 3 and R 4 are the same or different and are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a halogen group, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, and a heterocyclic ring.
  • a base an aryl group, a heteroaryl group, -OR 8 , -C(O)R 8 , -C(O)OR 8 and -S(O) m R 8 , wherein said alkyl group, cycloalkyl group, halogenated alkane
  • the radical, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently selected from alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, Substituted by one or more substituents in the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups;
  • R 3 and R 4 form an oxo group
  • R 5 is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, -OR 8 , -C(O)R 8 ,- C(O)OR 8 and -S(O) m R 8 , wherein said alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally selected from alkyl, haloalkyl, One or more of halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Substituted by a substituent;
  • R 6 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, a halogen, an amino group, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a heterocyclic group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR 8 , —C(O)R 8 , —C(O)OR 8 and —S(O) m R 8 , wherein said alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl
  • the groups are each independently optionally selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, ary
  • R 8 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyalkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the amino group, and the ring are The alkyl group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are each independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, carboxylate, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cyclo Substituted by one or more substituents of an alkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • R 9 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a halogenated alkoxy group, an amino group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group And haloalkyl, aryl and heteroaryl are each independently selected from alkyl, haloalkyl, halo, amino, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl Substituting one or more substituents of a cycloalkyl, a heterocyclic group, an aryl group, and a heteroaryl group;
  • n 0, 1 or 2;
  • x 0, 1, 2, 3 or 4;
  • y 0, 1, 2 or 3.
  • the invention further provides a preparation of a compound according to formula (II-A) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof
  • An intermediate of the form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is a compound of the formula (II-A-1):
  • Ring A, X, R a , R 1 , R 3 to R 6 , p and y are as defined in the formula (II-A).
  • the invention further provides a process for the preparation of said compound of formula (I), which process comprises:
  • Ring A, Ring B, X, Y, Z, R 1 to R 7 , x, y and z are as defined in the general formula (I).
  • the invention further provides a process for the preparation of the compound of the formula (II-A), which process comprises:
  • a compound of the formula (II-A-1) is condensed with a compound of the formula (II-A-2) to give a compound of the formula (II-A);
  • Rings A, G, X, R a , R 1 to R 7 , p, y and z are as defined in the formula (II-A).
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the formula (I), (II), (III), (IV), (IV-A), (IV-B), a compound represented by IV-C) or (V) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the above composition
  • a process for the preparation of the above composition comprising the general formulae (I), (II), (III), (IV), (IV-A), (IV-B), (IV-C) Or a compound represented by (V) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof
  • the salt is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use as a ROR modulator in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of inflammation, autoimmune diseases, tumors or cancer.
  • the present invention further relates to a compound represented by the formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, and an external a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use as a ROR inverse agonist in the preparation for prophylaxis and/or treatment Use in medicines for inflammation and autoimmune diseases.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use as a ROR agonist in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of a tumor or cancer.
  • the invention further relates to the use of a compound of the formula (IV-A) as an ROR agonist for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of a tumor or cancer.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a tumor or cancer with a combination of an ROR agonist and an anti-PD-1 antibody.
  • the invention further relates to the use of a compound of the formula (IV-A) as an ROR agonist for the preparation of a medicament for the treatment of a tumor or cancer in combination with an anti-PD-1 antibody.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the modulation of ROR.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for an ROR agonist.
  • the invention further relates to the use of a compound of the formula (IV-A) for the manufacture of a medicament for an ROR agonist.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of inflammatory and autoimmune diseases.
  • the inflammatory and autoimmune diseases are selected from the group consisting of psoriasis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, ankylosing spondylitis, chronic obstructive pulmonary disease , glomerulonephritis, myocarditis, thyroiditis, dry eye, uveitis, Behcet's disease, asthma, allergic skin Inflammation, acne, Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchitis and dermatomyositis allergic rhinitis.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of a tumor or cancer.
  • the cancer and tumor are selected from the group consisting of non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, synovial sarcoma, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, lung cancer, stomach cancer, rectum Cancer, pancreatic cancer, brain cancer, skin cancer, oral cancer, prostate cancer, bone cancer, kidney cancer, ovarian cancer, bladder cancer, liver cancer, fallopian tube tumor, ovarian tumor, peritoneal tumor, stage IV melanoma, solid tumor, nerve glue Tumor, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, papillary renal tumor, head and neck cancer, leukemia, lymphoma, myeloma and non-small cell lung cancer, especially non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymph Tumor, follicular lymphoma, synovial sarcoma.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or In the form of a mixture, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the prevention and/or treatment of an inflammatory or autoimmune disease, wherein the inflammatory and autoimmune diseases are as defined above.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the prevention and/or treatment of a tumor or cancer, wherein said tumor and cancer are as defined above.
  • the present invention also relates to a compound represented by the formula (IV-A) for use in the prevention and/or treatment of a tumor or a cancer, wherein the tumor and the cancer are as defined above.
  • the invention further relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesomer, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, is for use in a ROR agonist and an anti-PD-1 antibody composition for preventing and/or treating a tumor or cancer, wherein the tumor and cancer are as defined above.
  • the present invention also relates to a compound represented by the formula (IV-A) and an anti-PD-1 antibody composition for use in the prevention and/or treatment of a tumor or a cancer, wherein the tumor and the cancer are as defined above.
  • the present invention also relates to a method for the prophylaxis and/or treatment of a prophylactic or autoimmune disease comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof. , a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • a compound of the formula (I) or a tautomer thereof a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the inflammatory and autoimmune diseases described therein are as defined above.
  • the present invention also relates to a method for the prophylactic and/or therapeutic treatment of preventing tumors or cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, internal elimination A form of a polar body, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the tumors and cancers described therein are as defined above.
  • the present invention also relates to a method of treating prevention and/or treatment for preventing tumor or cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (IV-A).
  • a method of treating prevention and/or treatment for preventing tumor or cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (IV-A).
  • the present invention also relates to a method for the prophylactic and/or therapeutic treatment of preventing tumors or cancer comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (IV-A) and an anti-PD-1 antibody composition.
  • a compound of the formula (IV-A) and an anti-PD-1 antibody composition comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (IV-A) and an anti-PD-1 antibody composition.
  • the tumors and cancers described therein are as defined above.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesophil, a racemate, an enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or A pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in modulating ROR.
  • the invention further relates to compounds of the general formula (IV-A) for use in ROR agonists.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (IV-A) and an anti-PD-1 antibody composition for use in an ROR agonist.
  • the invention also relates to a method of modulating ROR comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate thereof, An enantiomer, a diastereomer or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the active ingredient-containing pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration, such as tablets, dragees, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or Tincture.
  • Oral compositions can be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions, such compositions may contain one or more ingredients selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and preservatives, To provide a pleasing and tasty pharmaceutical preparation. Tablets contain the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of a tablet for admixture.
  • excipients may be inert excipients such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating agents and disintegrating agents such as microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, corn Starch or alginic acid; a binder such as starch, gelatin, polyvinylpyrrolidone or gum arabic; and a lubricant such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • These tablets may be uncoated or may be packaged by a known technique that provides a sustained release effect over a longer period of time by masking the taste of the drug or delaying disintegration and absorption in the gastrointestinal tract. clothes.
  • water-soluble taste masking materials such as hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose, or extended-time materials such as ethylcellulose, cellulose acetate butyrate may be used.
  • hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or in which the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier such as polyethylene glycol or an oil vehicle such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil.
  • Soft gelatin capsules provide oral preparations.
  • the aqueous suspension contains the active substance and excipients suitable for the preparation of the aqueous suspension for mixing.
  • excipients are suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone and acacia; dispersing or wetting agents may be naturally occurring a phospholipid such as lecithin, or a condensation product of an alkylene oxide with a fatty acid such as polyoxyethylene stearate, or a condensation product of ethylene oxide with a long chain fatty alcohol, such as heptadecylethyleneoxy cetyl alcohol (heptadecaethyleneoxy cetanol), or a condensation product of ethylene oxide with a partial ester derived from a fatty acid and a hexitol, such as polyethylene oxide sorbitol monooleate, or ethylene oxide with derivatives derived from fatty acids and hexitols
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives such as ethylparaben or n-propylparaben, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • preservatives such as ethylparaben or n-propylparaben
  • coloring agents such as ethylparaben or n-propylparaben
  • flavoring agents such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • the oil suspension can be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or a mineral oil such as liquid paraffin.
  • the oily suspensions may contain a thickening agent, such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol.
  • the above sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation.
  • These compositions can be preserved by the addition of an anti-oxidant such as butylated hydroxyanisole or alpha-tocopherol.
  • the dispersible powders and granules suitable for the preparation of aqueous suspensions can be provided by the addition of water to provide the active ingredient and dispersing or wetting agents, suspending agents or one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents can be used to illustrate the above examples. Other excipients such as sweetening, flavoring, and coloring agents may also be added. These compositions are preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase may be a vegetable oil such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil such as liquid paraffin or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers may be naturally occurring phospholipids, such as soy lecithin and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides such as sorbitan monooleate, and condensation products of the partial esters and ethylene oxide, For example, polyethylene oxide sorbitol monooleate.
  • the emulsions may also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives, and antioxidants.
  • Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, a colorant, and an antioxidant.
  • sweetening agents such as glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose.
  • Such formulations may also contain a demulcent, a preservative, a colorant, and an antioxidant.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • acceptable vehicles or solvents that may be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oily phase.
  • the active ingredient is dissolved in a mixture of soybean oil and lecithin.
  • the oil solution is then added to a mixture of water and glycerin to form a microemulsion.
  • the injection or microemulsion can be injected into the bloodstream of the patient by a local injection.
  • the solution and microemulsion are preferably administered in a manner that maintains a constant circulating concentration of the compound of the invention.
  • a continuous intravenous delivery device can be used. This type of equipment An example of this is the Deltec CADD-PLUS.TM.5400 intravenous pump.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension may be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension, such as a solution prepared in 1,3-butanediol, in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • sterile fixed oils may conveniently be employed as a solvent or suspension medium. For this purpose, any blended fixed oil including synthetic mono- or diglycerides can be used.
  • fatty acids such as oleic acid can also be prepared as an injection.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of a suppository for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus dissolves in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient include a mixture of cocoa butter, glycerin gelatin, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycols of various molecular weights, and fatty acid esters of polyethylene glycol.
  • the dosage of the drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the patient's behavior.
  • the dosage, the patient's diet, the time of administration, the mode of administration, the rate of excretion, the combination of drugs, etc.; in addition, the optimal treatment mode such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt The type can be verified according to traditional treatment options.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • the alkyl group of the atom is a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 - dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkane Base, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, naphthenic An oxy group, a heterocycloalkoxy group, a cycloalkylthio group, a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • an alkane Base alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, hetero
  • alkylene means that one hydrogen atom of the alkyl group is further substituted, for example, "methylene” refers to -CH 2 -, "ethylene” refers to -(CH 2 ) 2 -, "propylene” Refers to -(CH 2 ) 3 -, "butylene” means -(CH 2 ) 4 - and the like.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or -butenyl and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio group.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 6 carbon atoms. One carbon atom.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • a polycycloalkyl group includes a spiro ring, a fused ring, and a cycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between 5 to 20 members of a single ring, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the rings.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an all-carbon polycyclic group of an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete Conjugate ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O).
  • a hetero atom of m (where m is an integer of 0 to 2), but excluding the ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • ring atoms Preferably comprising from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms; most preferably from 3 to 8 ring atoms, wherein from 1 to 3 are heteroatoms; most preferably from 3 to 6 ring atoms, wherein from 1 to 2 It is a hetero atom.
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine.
  • the group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl and the like are preferably piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between 5 to 20 members of a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O). ) m (where m is an integer 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl groups include:
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total A ⁇ -electron system of a yoke in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridge heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene. Base and naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle An alkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, and has 1 to 3 hetero atoms; more preferably 5 or 6 members, and 1 to 2 hetero atoms; preferably, for example, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl Azolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably imidazolyl, tetrazolyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl or pyrimidinyl , thiazolyl; more selective pyridyl.
  • the heteroaryl ring may be fuse
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted by one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • amino means -NH 2.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • isocyanato refers to -NCO.
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above.
  • acyl halide refers to a compound containing a -C(O)-halogen group.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group It is meant that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the invention which is safe and effective for use in a mammal and which possesses the desired biological activity.
  • the preparation method of the salt used includes the following steps:
  • a compound of the formula (IA), a compound of the formula (IB), bis(cyanium dichloride) and norbornene in a polar solvent, and heating the reaction under basic conditions to obtain a compound of the formula (IC),
  • the alkaline reagent of this condition is preferably sodium hydrogencarbonate, and the polar solvent is preferably N,N-dimethylacetamide; the obtained compound of the general formula (IC) is reacted with methyl iodide and chlorinated compound under heating and basic conditions to obtain a pass.
  • a compound of the formula (ID) wherein the alkaline reagent of the condition is preferably sodium hydride; the obtained compound of the formula (ID) is hydrolyzed under basic conditions to give a compound of the formula (V).
  • the alkaline reagent of this condition is preferably sodium hydroxide; the obtained compound of the formula (V) is reacted with a compound of the formula (VI), 1-hydroxybenzotriazole and N,N-diisopropylethylamine to give a general formula. (I) a compound.
  • the reagents providing basic conditions include organic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and inorganic bases. And potassium acetate, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide.
  • the inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate or cesium carbonate.
  • R x is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Each is optionally independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, carboxylate, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Substituted by one or more substituents;
  • Ring A, Ring B, X, Y, Z, R 1 to R 7 , x, y and z are as defined in the general formula (I).
  • the alkaline reagent of the condition is preferably sodium hydride; the obtained compound of the formula (II-4) is hydrolyzed under basic conditions to give the formula (II-A).
  • -1) a compound, the alkaline reagent of this condition is preferably sodium hydroxide; the obtained compound of the formula (II-A-1) and the compound of the formula (II-A-2), 1-hydroxybenzotriazole and N, Reaction with N-diisopropylethylamine gives the compound of the formula (II-A).
  • the reagents providing basic conditions include organic bases and inorganic bases, including but not limited to Triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium acetate, sodium t-butoxide or potassium t-butoxide, the inorganic bases include but are not limited to Sodium hydride, sodium hydroxide, potassium phosphate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate or cesium carbonate.
  • R x is selected from the group consisting of alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Each is optionally independently selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, carboxylate, nitro, cyano, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Substituted by one or more substituents;
  • Rings A, G, X, R a , R 1 to R 7 , p, y and z are as defined in the formula (II-A).
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), internal standard was four.
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methyl silane
  • the measurement of the MS was carried out using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • Chiral HPLC analysis assays were performed using LC-10A vp (Shimadzu) or SFC-analytical (Berger Instruments Inc.).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, ⁇ Companies such as Accela ChemBio Inc., Dary Chemicals.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • Purification compounds using column chromatography eluent systems and thin layer chromatography developer systems include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: dichloromethane and acetone
  • A dichloromethane and methanol systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • C dichloromethane and acetone
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • the crude product 14c (67 mg, 0.18 mmol) was dissolved in 3 mL of methanol, and 1 mL of a 2M potassium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was heated to reflux and stirred for 3 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue, and concentrated hydrochloric acid was added dropwise to pH 5-6, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined with water and saturated sodium chloride solution The mixture was washed with EtOAc EtOAc EtOAc.
  • the crude product 19a (0.2 g, 0.6 mmol) was dissolved in 5 mL of N,N-dimethylformamide, sodium hydride (48 mg, 1.2 mmol, 60% in oil) was added, and the reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • the alkane (0.19 g, 1.2 mmol) was heated to 50 ° C and stirred for 15 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, then added with 50 mL of EtOAc (EtOAc (EtOAc)
  • EtOAc EtOAc
  • the crude title product 19b (63 mg, yellow solid).
  • the crude product 22a (28 mg, 0.07 mmol) was dissolved in 3 mL of methanol, and 1 mL of a 2M potassium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was heated to reflux and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and water was added to the residue, and concentrated hydrochloric acid was added dropwise to pH 5-6, extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined with water and saturated sodium chloride solution The mixture was washed with EtOAc EtOAc EtOAc.
  • the crude product 23a (26 mg, 0.07 mmol) was dissolved in 3 mL of methanol, and 1 mL of a 2M potassium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was heated to reflux and stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the mixture was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to give crystals crystals crystals crystals crystals crystals
  • the crude product 33b (220 mg, 0.62 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane, followed by copper acetate monohydrate (178 mg, 0.93 mmol), 2,2'-bipyridine (145 mg, 0.93 mmol), sodium carbonate (99 mg, 0.93 mmol) and cyclopropylboronic acid (39 mg, 0.45 mmol), warmed to 70 ° C, and stirred for 12 hours. Further, cyclopropylboric acid (39 mg, 0.45 mmol), copper acetate monohydrate (178 mg, 0.93 mmol) and 2,2'-bipyridine (145 mg, 0.93 mmol) were added and reacted for 12 hours.
  • 5-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid 38b (600 mg, 2.5 mmol, prepared by the well-known method "Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52 (23), 7512-7527") was dissolved in 15 mL of tetrahydrofuran.
  • the crude product 38 g (30 mg, 0.08 mmol) was dissolved in 1.5 mL of N,N-dimethylformamide, and 11a (32.8 mg, 0.16 mmol), 2-(7-benzotriazole)-N, N N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (62.23 mg, 0.16 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (31.69 mg, 0.25 mmol) were added, and the reaction was stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced vacuolulululululululululululululululululululululululululululululu
  • the title material 51 (11 mg) was obtained from the title compound (4-(ethylsulfonyl)phenyl)methylamine.
  • Example 42 Using the synthetic route of Example 42, the first step starting material 42a was replaced with 2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid (using a known method "Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49 (27), 4665-4668, S4665/1-S4665/60" prepared to give the title product 56 (4.6 mg)
  • the first step starting material 42a was replaced with 2-(2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)acetic acid (Admas) to give the title product 57 (4.6 mg).
  • Example 42 Using the synthesis route of Example 42, the first step starting material 42a was replaced with 4-fluorophenylacetic acid (prepared by the known method "RSC Advances, 2016, 6(8), 6719-6723”) to obtain the title product 58 ( 4.6mg).
  • Example 8 Using the procedure of Example 8, the first step starting material 8a was replaced with 4-bromo-2-chlorobenzylcarbamic acid tert-butyl ester, and the second step starting material 6e was replaced with 14d to give the title product 59 (16 mg).
  • the first step starting material 42a was replaced with 4-trifluoromethoxyphenylacetic acid using the procedure of Example 42 to give the title product 60 (15 mg).
  • Example 42 Using the synthetic route of Example 42, the first step starting material 42a was replaced with 4-trifluoromethylphenylacetic acid, and 42b was replaced with methyl 3-amino-4-(ethylamino)benzoate (using a known method "Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2005, 13(5), 1587-1597 "prepared to give the title product 62 (15 mg).

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Abstract

一种通式(I)所示的芳香酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为ROR调节剂的用途以及其预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病和癌症等疾病的用途。所述芳香酰胺类衍生物对ROR具有激动或反激动活性。所述芳香酰胺类衍生物与PD-1抗体联合用药可以用于肿瘤或癌症的治疗。

Description

芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明属于医药领域，涉及芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的芳香酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为ROR调节剂以及其预防和/或治疗自身免疫性等疾病的用途。
背景技术
维甲酸相关孤儿核受体(ROR)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生活过程。ROR家族包含三种类型RORα、RORβ以及RORγ。三种不同的ROR可以在不同的组织中表达并且控制不同的生理过程，RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺和大脑，RORβ作用范围很小，主要作用于中枢神经***，RORγ可以在许多组织中表达，包括肝脏、动物脂肪和骨骼肌。哺乳动物缺乏RORγ表现出血糖降低的现象。
RORγ有两种亚型：RORγ1和RORγ2。RORγ1在许多组织，如：胸腺、肌肉、肾脏和肝脏中表达，而RORγ2则只有在免疫细胞内表达，RORγ2被认为能够控制T细胞辅助T细胞17(Th17)的分化。Th17是一类辅助T细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素17(IL-17)和其他细胞因子，已经发现Th-17已经被发现与人类炎症疾病和免疫紊乱，如，多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、克隆疾病和哮喘等疾病有关系，现在又文献报道RORγ可能与***癌的发生与发展有关系。
RORγt是RORγ特异性表达在免疫细胞上的亚型，是人和鼠Th17细胞的主要转录因子，不仅能促进Th17细胞分化，还能调节Th17细胞的特异性效应因子IL-17的表达和分泌，RORγt与多种免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤等的发生、发展密切相关。
RORγ，特别是RORγt型，已确定是Th17细胞的分化的一个重要的转录调节因子。2006年Vanov等人的研究发现，在小鼠实验中，RORγt是Th17细胞分化的一个重要的转录因子。他们的研究显示小鼠在缺乏RORγt时很难诱导形成EAE模型。而在人类Th17细胞分化过程中，RORγt也很快被证实有类似的重要作用，开创性的发现引起了人们对RORγt高度重视。
目前，ROR作为抑制剂在医药界已得到高度的重视，成为研究的热点问题，现已公开的的专利申请包括WO2015171610、WO22015171558、WO2015131035、WO2013169864、WO2014179564、WO2015116904等。
发明人在研究ROR调节剂的过程中，发现了在本发明所述的通式(I)所示的化合物中，环A邻位基团的变化会改变其调节效果，当环A邻位基团为位阻较小的基团(例如H和F)时通式(I)所示的化合物为反激动剂，当环A邻位基团为卤代 烷基(例如三氟甲基)、烷基(例如乙基)和卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)类位阻较大的基团时通式(I)所示的化合物为ROR激动剂，由此本发明开发出了新一代的ROR调节剂，并且进一步的研究发现化合物结构上的变化可以调节不同的机制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000001
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
X、Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9或N；
环A和环B相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1和R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3和R4形成氧代基；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2或3；且
z为0、1、2、3或4。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000002
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；且
环A、环B、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中A环和 B环相同或不同，且各自独立地选自杂环基、芳基和杂芳基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II-A)所示的化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000003
其中：
X为CR9或N；R9为氢原子或烷基；
G为CH或N；
Ra选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
环A、R1～R8、m、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(II-A)所示的化合物，其中
Figure PCTCN2017077114-appb-000004
选自
Figure PCTCN2017077114-appb-000005
Figure PCTCN2017077114-appb-000006
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000007
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；且
环A、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV)所示的化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000008
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；
R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV-A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000009
Figure PCTCN2017077114-appb-000010
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；
Ra选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
q为0、1或2；且
R1～R8、m、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IV-A)所示的化合物，其为通式(IV-A-1)所示的化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000011
其中：
R1～R7、p、y和z如通式(IV-A)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R1选自 氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、杂环基和-C(O)NHR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基和氰基中的一个或多个取代基所取代；优选R1选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R8选自氢原子或烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为卤素；优选氟或氯。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟基，或者R3和R4一起形成氧代基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R5选自烷基、环烷基、卤代烷基、烯基和芳基，其中所述的烷基、环烷基和芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、烯基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选R5为异丙基或环丙基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R6为卤素；优选氟。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R7为任选被选自卤素、环烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代的烷基；优选R7为乙基。
典型的通式(I)的化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2017077114-appb-000012
Figure PCTCN2017077114-appb-000013
Figure PCTCN2017077114-appb-000015
Figure PCTCN2017077114-appb-000016
Figure PCTCN2017077114-appb-000017
Figure PCTCN2017077114-appb-000018
Figure PCTCN2017077114-appb-000019
Figure PCTCN2017077114-appb-000020
Figure PCTCN2017077114-appb-000021
Figure PCTCN2017077114-appb-000022
Figure PCTCN2017077114-appb-000023
Figure PCTCN2017077114-appb-000024
Figure PCTCN2017077114-appb-000025
Figure PCTCN2017077114-appb-000026
Figure PCTCN2017077114-appb-000027
Figure PCTCN2017077114-appb-000028
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明另外提供一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体，即通式(V)所示化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000029
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
X、Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9或N；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3和R4形成氧代基；
R5选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
x为0、1、2、3或4；且
y为0、1、2或3。
本发明另外提供一种制备根据通式(II-A)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体，即通式(II-A-1)所示化合物：
Figure PCTCN2017077114-appb-000030
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：环A、X、Ra、R1、R3～R6、p和y如通式(II-A)中所定义。
本发明另外提供一种制备所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000031
通式(V)化合物与通式(VI)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
环A、环B、X、Y、Z、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
本发明另外提供一种制备所述的通式(II-A)化合物的方法，该方法包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000032
通式(II-A-1)化合物与通式(II-A-2)化合物发生缩合反应，得到通式(II-A)化合物；
其中：
环A、G、X、Ra、R1～R7、p、y和z如通式(II-A)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在作为ROR调节剂在制备用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外 消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在作为ROR反激动剂在制备用于预防和/或治疗炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在作为ROR激动剂在制备用于预防和/或***或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IV-A)所示的化合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或***或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于ROR激动剂与抗PD-1抗体组合***或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IV-A)所示的化合物作为ROR激动剂在制备用于与抗PD-1抗体组合***或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备调节ROR的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备ROR激动剂的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IV-A)所示的化合物在制备ROR激动剂的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。
在本文中，所述的炎症和自身免疫性疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、血管球性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、哮喘、过敏性皮肤 炎、粉刺、克隆氏病、溃疡性结肠炎、***性红斑狼疮、硬皮病、支气管炎和皮肌炎过敏性鼻炎。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或***或癌症的药物中的用途。
在本文中，所述的癌症和肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌，特别是非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤。
本发明进一步涉及一种用作药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎症或自身免疫性疾病，其中所述的炎症和自身免疫性疾病如上所定义。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或***或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物，其用于预防和/或***或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物用于ROR激动剂与抗PD-1抗体组合物，其用于预防和/或***或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物与抗PD-1抗体组合物，其用于预防和/或***或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防炎症或自身免疫性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可 药用盐，或包含其的药物组合物。其中所述的炎症和自身免疫性疾病如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(IV-A)所示的化合物。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(IV-A)所示的化合物与抗PD-1抗体组合物。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于调节ROR。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物，其用于ROR激动剂。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物与抗PD-1抗体组合物，其用于ROR激动剂。
本发明还涉及一种调节ROR的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包 衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装 置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000033
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000034
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000035
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、哌嗪基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5 元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000036
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000037
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000038
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000039
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000040
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2017077114-appb-000041
Figure PCTCN2017077114-appb-000042
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“异氰酸基”指-NCO。
术语“肟基”指＝N-OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团” 意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017077114-appb-000043
将通式(I-A)化合物、和通式(I-B)化合物、双乙氰二氯化钯和降冰片烯溶解到极性溶剂中，在碱性条件下加热反应，得到通式(I-C)化合物，该条件的碱性试剂优选碳酸氢钠，极性溶剂优选N,N-二甲基乙酰胺；得到的通式(I-C)化合物在加热、碱性条件下与碘甲烷和氯代物反应，得到通式(I-D)化合物，该条件的碱性试剂优选氢化钠；得到的通式(I-D)化合物在碱性条件下，水解得到通式(V)化合物， 该条件的碱性试剂优选氢氧化钠；得到的通式(V)化合物与通式(VI)化合物、1-羟基苯并***和N,N-二异丙基乙胺反应，得到通式(I)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。
其中：
Rx选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、X、Y、Z、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
本发明通式(II-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2017077114-appb-000044
将通式(II-1)化合物、和通式(II-2)化合物、双乙氰二氯化钯和降冰片烯溶解到极性溶剂中，在碱性条件下加热反应，得到通式(II-3)化合物，该条件的碱性试剂优选碳酸氢钠，极性溶剂优选N,N-二甲基乙酰胺；得到的通式(II-3)化合物在加热、碱性条件下与碘甲烷和氯代物反应，得到通式(II-4)化合物，该条件的碱性试剂优选氢化钠；得到的通式(II-4)化合物在碱性条件下，水解得到通式(II-A-1)化合物，该条件的碱性试剂优选氢氧化钠；得到的通式(II-A-1)化合物与通式(II-A-2)化合物、1-羟基苯并***和N,N-二异丙基乙胺反应，得到通式(II-A)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于 三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。
其中：
Rx选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、G、X、Ra、R1～R7、p、y和z如通式(II-A)中所定义。
附图说明
图1化合物实施例30在C57BL/6小鼠中对MC38结肠直肠肿瘤生长的影响。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远 化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺1
Figure PCTCN2017077114-appb-000045
第一步
2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1c
将1H-吲哚-5-甲酸甲酯1a(50mg，0.28mmol)，1-(溴甲基)-2-三氟甲氧基苯1b (71mg，0.28mmol)，双乙腈二氯化钯(7mg，0.03mmol)，降冰片烯(54mg，0.57mmol)，碳酸氢钠(72mg，0.86mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1c(70mg，黄色固体)，产率：70％。
第二步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1d
将1c(60mg，0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入催化量碘化钾，再加入氢化钠(10mg，0.26mmol，60％in oil)，搅拌反应30分钟后加入2-溴丙烷(103mg，0.86mmol)，升至60℃封管反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1d(24mg，黄色油状物)，产率：36％。
第三步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸1e
将1d(25mg，0.064mmol)溶于7mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝5:2)混合溶剂中，加入4M氢氧化钠溶液2mL，60℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1e(20mg，黄色固体)，产率：83％。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺1
将1e(20mg，0.053mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(16mg，0.08mmol，采用专利申请“WO2015/17335”公开的方法制备而得)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15mg，0.08mmol)，1-羟基苯并***(11mg，0.08mmol)，N，N-二异丙基乙胺(21mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1(20mg，白色固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI):559.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.87(d,2H),7.64(d,1H),7.53-7.57(m,3H),7.31(d,2H),7.17-7.21(m,1H),7.03(d,1H),6.64(t,1H),6.34(s,1H),4.79(d,2H),4.41-4.48(m,1H),4.20(s,2H),3.11(q,2H),1.49(d,6H),1.28(t,3H)。
实施例2
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺2
Figure PCTCN2017077114-appb-000046
第一步
2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯2b
将1a(250mg，1.43mmol)，1-(溴甲基)-2-甲氧基苯2a(301mg，1.5mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society 2013,135(30),10934-10937”制备而得)，双乙腈二氯化钯(37mg，0.14mmol)，降冰片烯(268mg，2.86mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入碳酸氢钠(240mg，2.86mmol)，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物2b(120mg，白色固体)，产率：29％。
第二步
1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯2c
将2b(110mg，0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入催化量碘化钾，再加入氢化钠(30mg，0.74mmol，60％in oil)，搅拌反应30分钟后加入2-溴丙烷(183mg，1.49mmol)，升至55℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2c(25mg，黄色油状物)，产率：20％。
第三步
1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸2d
将2c(25mg，0.085mmol)溶于6mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝4:2)混合溶剂中， 加入4M氢氧化钠溶液2mL，60℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2d(23mg，黄色固体)，产率：95％。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺2
将2d(23mg，0.08mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(24mg，0.12mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21mg，0.12mmol)，1-羟基苯并***(17mg，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(53mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2(21mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI):505.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.87(d,2H),7.62(d,1H),7.53-7.57(m,3H),7.23(t,1H),6.91(t,2H),6.85(t,1H),6.64(t,1H),6.30(s,1H),4.79(d,2H),4.50-4.56(m,1H),4.12(s,2H),3.88(s,3H),3.11(q,2H),1.51(d,6H),1.27(t,3H)。
实施例3
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺3
Figure PCTCN2017077114-appb-000047
第一步
2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯3b
将1a(2.7g，15.41mmol)，1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯3a(3.87g，16.18mmol)，双乙腈二氯化钯(399mg，1.54mmol)，降冰片烯(2.9g，30.82mmol)，碳酸氢钠(2.59g，30.82mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物3b(4.4g，浅黄色固体)，产率：86％。
第二步
1-乙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯3c
将3b(4.4g，13.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(1.06g，26.4mmol，60％in oil)和碘乙烷(10.29g，66.01mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3c(4.2g，浅黄色固体)，产率：88％。
第三步
1-乙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸3d
将3c(1.4g，3.87mmol)溶于15mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液5mL，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3d(1.1g，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺3
将粗品3d(1.1g，3.17mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(757.31mg，3.8mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.21g，6.33mmol)，1-羟基苯并***(856g，6.33mmol)，三乙胺(641mg，6.33mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，用高效液相色谱法纯化所得粗品，得到标题产物3(1g，浅灰白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI):529.9[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.91(d,2H),7.72-7.77(m,2H),7.61(d,2H),7.37-7.49(m,3H),7.16(d,1H),6.67(t,1H),6.34(s,1H),4.83(d,2H),4.37(d,2H),4.05-4.10(m,2H),3.14(q,2H),1.25-1.33(m,6H)。
实施例4
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺4
Figure PCTCN2017077114-appb-000048
第一步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯4b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯4a(308.1mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(29.6mg，0.14mmol)，降冰片烯(215mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(191.8mg，2.28mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物4b(141mg，浅黄色固体)，产率：35％。
第二步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯4c
将4b(50mg，0.142mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(12mg，0.285mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(87.53mg，0.711mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4c(34mg，浅黄色固体)，产率：61％。
第三步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸4d
将4c(34mg，0.09mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4d(26mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺4
将粗品4d(26mg，0.068mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(16.4mg，0.082mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26.28mg，0.137mmol)，1-羟基苯并***(18.52mg，0.137mmol)，三乙胺(13.87mg，0.137mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4(13mg，黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI):561.3[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.91(d,2H),7.69(dd,1H),7.58-7.61(m,3H),7.48(dd,1H),7.16(dt,1H),7.08(d,1H),6.67(t,1H),6.34(s,1H),4.83(d,2H),4.40-4.47(m,1H),4.33(s,2H),3.14(q,2H),1.53(d,6H),1.31(t,3H)。
实施例5
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺5
Figure PCTCN2017077114-appb-000049
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯5b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯5a(327.83mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(29.6mg，0.14mmol)，降冰片烯(215mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(191.8mg，2.28mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物5b(136mg，浅黄色固体)，产率：33％。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯5c
将5b(50mg，0.136mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(11mg，0.272mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(84mg，0.68mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5c(38mg，浅黄色固体)，产率：68％。
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸5d
将5c(28mg，0.071mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5d(14mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺5
将粗品5d(28mg，0.07mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(16.92mg，0.085mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27.12mg，0.141mmol)，1-羟基苯并***(19.12mg，0.101mmol)，三乙胺(14.32mg，0.141mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5(14mg，黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI):577.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.81(d,2H),7.65-7.71(m,2H),7.53-7.56(m,3H),7.39(dd,1H),7.00(d,1H),,6.78(t,1H),6.30(s,1H),4.78(d,2H),4.35-4.42(m,1H),4.29(s,2H),3.10(q,2H),1.50(d,6H),1.28(t,3H)。
实施例6
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺6
Figure PCTCN2017077114-appb-000050
Figure PCTCN2017077114-appb-000051
第一步
2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯6a
将1a(3g，17.12mmol)，1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯3b(4.3g，17.98mmol)，双乙腈二氯化钯(444mg，1.71mmol)，降冰片烯(3.22g，34.25mmol)，碳酸氢钠(2.88g，34.25mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物6a(4.6g，浅黄色固体)，产率：81％。
第二步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯6b
将6a(4.6g，13.8mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(1.1g，27.6mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(84mg，0.68mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6b(2.9g，浅黄色固体)，产率：75％。
第三步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸6c
将6b(1.5g，4mmol)溶于15mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液5mL，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6c(1.33g，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺6
将粗品6c(1.33g，3.68mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(880.11mg，0.42mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.41g，7.36mmol)，1-羟基苯并***(994.66mg，7.36mmol)，三乙胺(744.87mg，7.36mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反 应12小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物6(1.02g，白色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI):544.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.89(d,2H),7.76(d,1H),7.69(dd,1H),7.59(d,2H),7.38-7.46(m,2H),7.10(d,1H),6.74(t,1H),6.35(s,1H),4.83(d,2H),4.42-4.49(m,1H),4.38(s,2H),3.14(q,2H),1.52(d,6H),1.31(t,3H)。
实施例7
N-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺7
Figure PCTCN2017077114-appb-000052
第一步
4-氰基苯亚磺酸钠7b
将4-氰基苯磺酰氯7a(1.01g，5mmol)，亚硫酸钠(1.26g，10mmol)，碳酸氢钠(0.84g，10mmol)加入到20mL水中，75℃搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到粗品标题产物7b(946mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲腈7c
将粗品7b(946mg，5mmol)，(溴甲基)环丙烷(2.03g，15mmol)和催化量的碘甲烷加入到30mL N,N-二甲基甲酰胺中，75℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7c(670mg，白色固体)，产率：61％。
第三步
(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)甲胺7d
将7c(670mg，3mmol)溶于30mL甲醇中，加入5mL氨水，再加入催化量的雷尼镍，氢气置换三次，搅拌反应12小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7d(0.6g，淡黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺7
将粗品7d(28.06mg，0.12mmol)，粗品6e(30mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.166mmol)，1-羟基苯并***(23mg，0.166mmol)，N,N-二异丙基乙胺(22mg，0.166mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7(16mg，浅黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI):569.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.89(d,2H),7.76(d,1H),7.71(d,1H),7.57(t,3H),7.38-7.47(m,2H),7.10(d,1H),6.86(t,1H),6.34(s,1H),4.82(d,2H),4.42-4.49(m,1H),4.37(s,2H),3.03(d,2H),1.52(d,6H),0.99-1.02(m,1H),0.57-0.62(m,2H),0.17-0.21(m,2H)。
实施例8
N-(4-(乙磺酰基)-2-氟苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺8
Figure PCTCN2017077114-appb-000053
Figure PCTCN2017077114-appb-000054
第一步
4-(乙磺酰基)-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯8b
将4-溴-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯8a(400mg，1.32mmol，采用专利申请“EP991638”公开的方法制备而得)，乙基亚磺酸钠(229mg，1.97mmol)，碳酸铯(642.7mg，1.97mmol)溶于二甲基亚砜中，加入催化量的碘化亚铜和L-脯氨酸，升温至120℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，过滤，滤液依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8b(340mg，浅黄色油状物)，产率：82％。
第二步
(4-(乙磺酰基)-2-氟苯基)甲胺三氟乙酸盐8c
将8b(340mg，1.12mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得粗品标题产物8c(340mg，浅棕色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)-2-氟苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺8
将粗品8c(21.64mg，0.1mmol)，6e(30mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.83mg，0.166mmol)，1-羟基苯并***(22.44mg，0.166mmol)，N,N-二异丙基乙胺(21.46mg，0.166mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8(10mg，黄色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI):561.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.75-7.78(m,2H),7.67-7.71(m,2H),7.59(d,1H),7.38-7.48(m,2H),7.10(d,1H),6.89(t,1H),6.35(s,1H),4.85(d,2H),4.42-4.49(m,1H),4.38(s,2H),3.15(q,2H),1.52(d,6H),1.31(t, 3H)。
实施例9
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺9
Figure PCTCN2017077114-appb-000055
第一步
1-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯9a
将6c(100mg，0.3mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，一水合醋酸铜(90mg，0.45mmol)，2,2'-联吡啶(70mg，0.45mmol)和碳酸钠(64mg，0.6mmol)，升温至70℃搅拌反应24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9a(65mg，黄色固体)，产率：58％。
第二步
1-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸9b
将9a(65mg，0.17mmol)溶于7mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝5:2)混合溶剂中，加入4M氢氧化钠溶液2mL，升温至60℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物9b(55mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺9
将粗品9b(55mg，0.15mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(40mg，0.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)，1-羟基苯并***(31mg，0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水和少量甲醇，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9(40mg，白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI):541.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(t,1H),8.06(s,1H),7.83(d,2H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.63(t,1H),7.57(d,3H),7.51(t,1H),7.26(d,1H),6.01(s,1H),4.58(d,2H),4.44(s,2H),3.25(q,2H),3.08-3.13(m,1H),1.10-1.15(m,2H),1.08(t,3H),0.94-0.98(m,2H)。
实施例10
2-(2-(乙基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺10
Figure PCTCN2017077114-appb-000056
第一步
2-(2-(乙基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯10b
将1a(150mg，0.856mmol)，1-(溴甲基)-2-乙基苯10a(179mg，0.899mmol)，双乙腈二氯化钯(22.2mg，0.086mmol)，降冰片烯(161.24mg，1.71mmol)，碳酸氢钠(143.86mg，1.71mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物10b(68mg，浅黄色固体)，产率：27％。
第二步
2-(2-(乙基苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯10c
将10b(67mg，0.23mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(18.27mg，0.46mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(140.45mg，1.14mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10c(46mg，浅黄色固体)，产率：60％。
第三步
2-(2-(乙基苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸10d
将10c(46mg，0.137mmol)溶于5mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液2mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为4-5，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物10d(42mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(2-(乙基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺10
将粗品10d(42mg，0.13mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(31.25mg，0.16mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50.01mg，0.26mmol)，1-羟基苯并***(35.31mg，0.26mmol)，三乙胺(26.45mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10(16mg，浅黄色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI):503.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(d,2H),7.67(d,1H),7.58-7.61(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.16(t,1H),6.99(d,1H),6.62(t,1H),6.18(s,1H),4.83(d,2H),4.54-4.61(m,1H),4.16(s,2H),3.14(q,2H),2.74(q,2H),1.60(d,6H),1.25-1.31(m,6H)。
实施例11
N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺11
Figure PCTCN2017077114-appb-000057
Figure PCTCN2017077114-appb-000058
将粗品6e(42mg，0.11mmol)，5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲胺11a(26.47mg，0.13mmol，采用专利申请“WO201517335”公开的方法制备而得)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.45mg，0.22mmol)，1-羟基苯并***(29.92mg，0.22mmol)，三乙胺(22.41mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物11(16mg，浅黄色固体)，产率：25.8％。
MS m/z(ESI):544.4[M+1]。
实施例12
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺12
Figure PCTCN2017077114-appb-000059
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯12a
将5c(150mg，0.408mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(180mg，2.04mmol)，醋酸铜(14.9mg，0.08mmol)，2,2'-联吡啶(318.5mg，2.04mmol)和碳酸钠(86.5mg，0.816mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物12a(21mg，浅黄色油状物)，产率：13％。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸12b
将12a(21mg，0.05mmol)溶于2mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液2mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物12b(16mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺12
将粗品12b(16mg，0.04mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(12.2mg，0.06mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15.6mg，0.08mmol)，1-羟基苯并***(11mg，0.08mmol)，三乙胺(9mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物12(13mg，黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI):575.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.87(d,2H),7.68-7.71(m,2H),7.56-7.61(m,3H),7.41(dd,1H),7.02(d,1H),6.62(t,1H),6.20(s,1H),4.79(d,2H),4.42(s,2H),3.10(q,2H),2.96-3.00(m,1H),1.28(t,3H),1.10-1.14(m,2H),1.97-1.01(m,2H)。
实施例13
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺13
Figure PCTCN2017077114-appb-000060
Figure PCTCN2017077114-appb-000061
第一步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯13a
将4c(100mg，0.285mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(125.4mg，1.42mmol)，醋酸铜(103.4mg，0.569mmol)，2,2'-联吡啶(222.3mg，1.42mmol)和碳酸钠(60.4mg，0.569mmol)，升温至80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物13a(71mg，浅黄色油状物)，产率：64％。
第二步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸13b
将13a(71mg，0.174mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液3mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物13b(56mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺13
将粗品13b(56mg，0.148mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(44.36mg，0.222mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(56.9mg，0.297mmol)，1-羟基苯并***(40.11mg，0.297mmol)，三乙胺(30mg，0.297mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物13(36mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI):557.1[M-1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.91(d,2H),7.72(dd,1H),7.59-7.65(m,3H),7.48(dd,1H),7.18(dt,1H),6.64(t,1H),6.21(s,1H),4.82(d,2H),4.45(s,2H),3.14(q,2H),3.00-3.06(m,1H),1.32(t,3H),1.14-1.19(m,2H),1.02-1.05(m, 2H)。
实施例14
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺14
Figure PCTCN2017077114-appb-000062
第一步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯14b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-4-三氟甲基)苯14a(286mg，1.97mmol)，双乙腈二氯化钯(16mg，0.057mmol)，降冰片烯(214mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(144mg，1.71mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物14b(94mg，浅黄色油状物)，产率：25％。
第二步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯14c
将14b(94mg，0.28mmol)溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(27mg，0.56mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(70mg，0.56mmol)，80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物14c(67mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸14d
将粗品14c(67mg，0.18mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物14d(54mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺14
将粗品14d(54mg，0.15mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(36mg，0.18mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)，1-羟基苯并***(39mg，0.3mmol)，三乙胺(33mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物14(23.7mg，白色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI):543.9[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.84(d,2H),7.65(d,1H),7.52-7.58(m,5H),7.30(d,2H),6.74(t,1H),6.34(s,1H),4.78(d,2H),4.47-4.50(m,1H),4.22(s,2H),3.10(q,2H),1.47(d,6H),1.27(t,3H)。
实施例15
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺15
Figure PCTCN2017077114-appb-000063
第一步
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯15b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-2-氟-4-三氟甲基)苯15a(322.8mg，1.26mmol)，双乙腈二氯化钯(13mg，0.057mmol)，降冰片烯(12mg，0.114mmol)，碳酸氢钠(144mg，1.71mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物15b(104mg，浅黄色油状物)，产率：25％。
第二步
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯15c
将15b(131mg，0.37mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(30mg，0.75mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(92mg，0.75mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15c(72mg，无色油状物)，产率：49％。
第三步
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸15d
将15c(72mg，0.183mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至70℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物15d(47mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺15
将粗品15d(47mg，0.12mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(30mg，0.15mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)，1-羟基苯并***(34mg，0.25mmol)，三乙胺(26mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15(3.1mg，白色固体)，产率：5％。
MS m/z(ESI):561.5[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.90(d,2H),7.69(d,1H),7.57-7.61(m,3H),7.42(d,1H),7.37(d,1H),7.20(t,1H),6.69(t,1H),6.36(s,1H),4.82(d,2H),4.50-4.57(m,1H),4.25(s,2H),3.14(q,2H),1.57(d,6H),1.31(t,3H)。
实施例16
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺 16
Figure PCTCN2017077114-appb-000064
第一步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯16b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-2-氯-4-三氟甲基)苯16a(328mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(28mg，0.11mmol)，降冰片烯(215mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(144mg，1.71mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物16b(89mg，浅黄色油状物)，产率：22％。
第二步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯16c
将16b(89mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(20mg，0.48mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(60mg，0.48mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物16c(41mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸16d
将粗品16c(41mg，0.1mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠 溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物16d(34mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺16
将粗品16d(34mg，0.086mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(26mg，0.13mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)，1-羟基苯并***(23mg，0.17mmol)，三乙胺(17.4mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。减压浓缩用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物16(6.5mg，白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI):576.9[M-1]。
实施例17
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺17
Figure PCTCN2017077114-appb-000065
第一步
2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯17b
将1a(200mg，1.13mmol)，1-(溴甲基)-3-三氟甲基)苯17a(286mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(16mg，0.06mmol)，降冰片烯(218mg，2.3mmol)，碳酸氢钠(134mg，1.71mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物17b(134mg，浅黄色固体)，产率：32％。
第二步
2-(3-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸17c
将17b(134mg，0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(32mg，0.8mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(99mg，0.8mmol)，70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物17c(108mg，浅黄色固体)，产率：72％。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺17
将17c(30mg，0.08mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(20mg，0.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)，1-羟基苯并***(23mg，0.17mmol)，三乙胺(17mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物17(11mg，白色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI):543.5[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.85(d,2H),7.65(d,1H),7.50-7.57(m,3H),7.41-7.47(m,2H),7.36(d,1H),6.75(t,1H),6.33(s,1H),4.78(d,2H),4.45-4.53(m,1H),4.22(s,2H),4.10-4.16(m,1H),3.10(q,2H),1.47(d,6H),1.27(t,3H)。
实施例18
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺18
Figure PCTCN2017077114-appb-000066
第一步
2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯18b
将1a(500mg，2.85mmol)，1-(溴甲基)-4-三氟甲氧基苯18a(716mg，3mmol)，双乙腈二氯化钯(39mg，0.14mmol)，降冰片烯(534mg，5.7mmol)，碳酸氢钠(360 mg，4.28mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18b(520mg，浅黄色固体)，产率：55％。
第二步
1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸18c
将18b(200mg，0.573mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(46mg，0.15mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(140.84mg，1.15mmol)，于70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18c(92mg，浅黄色油状物)，产率：41％。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺18
将18c(30mg，0.08mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(20mg，0.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol)，1-羟基苯并***(21mg，0.16mmol)，三乙胺(17mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18(13mg，白色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI):559.5[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.85(d,2H),7.65(d,1H),7.50-7.57(m,3H),7.41-7.47(m,2H),7.36(d,1H),6.75(t,1H),6.33(s,1H),4.78(d,2H),4.45-4.53(m,1H),4.22(s,2H),4.10-4.16(m,1H),3.10(q,2H),1.47(d,6H),1.27(t,3H)。
实施例19
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺19
Figure PCTCN2017077114-appb-000067
Figure PCTCN2017077114-appb-000068
第一步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯19a
将1a(1g，5.71mmol)，14b(1.43g，5.99mmol)，双乙腈二氯化钯(150mg，0.571mmol)，降冰片烯(1.1g，11.42mmol)，碳酸氢钠(0.63g，7.42mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,，得粗品标题产物19a(1.5g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯19b
将粗品19a(0.2g，0.6mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(48mg，1.2mmol，60％in oil)，于0℃搅拌反应1小时，加入碘乙烷(0.19g，1.2mmol)，升温至50℃搅拌反应15小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物19b(63mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸19c
将粗品19b(63mg，0.74mmol)溶于11mL甲醇和水(V:V＝10:1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(35mg，0.872mmol)，60℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，滴加2M盐酸至pH为3-4，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物19c(40g，白色固体)，产率：67％。
第四步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺19
将19c(10mg，0.029mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(11.6mg，0.058mmol)， 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(16mg，0.044mmol)，N，N-二异丙基乙胺(18.7mg，0.044mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应16小时。向反应液加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物19(8mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI):529.5[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.88(d,2H),7.69(dd,1H),7.56-7.60(m,4H),7.32-7.35(m,3H),6.64(t,1H),6.34(s,1H),4.80(d,2H),4.21(s,2H),4.08(q,2H),3.11(q,2H),1.29(t,3H),1.21(t,3H)。
实施例20
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺20
Figure PCTCN2017077114-appb-000069
第一步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯20a
将19c(75mg，0.22mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，一水合醋酸铜(45mg，0.22mmol)，2,2'-联吡啶(35mg，0.22mmol)和碳酸钠(36mg，0.34mmol)，升温至70℃搅拌反应24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物20a(60mg，黄色固体)，产率：71％。
第二步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸20b
将20a(80mg，0.21mmol)溶于8mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝1:1)混合溶剂中，加入4M氢氧化钠溶液2mL，60℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物20b(60mg，淡黄色油固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺20
将粗品20b(60mg，0.17mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(50mg，0.25mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)，1-羟基苯并***(34mg，0.25mmol)，N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物20(20mg，白色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI):541.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(t,1H),8.09(s,1H),7.84(d,2H),7.70(d,3H),7.58(t,2.5H),7.52(t,2.5H),6.24(s,1H),4.58(d,2H),4.37(s,2H),3.25(q,2H),2.94-2.99(m,1H),1.12-1.17(m,2H),1.08(t,3H),0.97-1.01(m,2H)。
实施例21
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺21
Figure PCTCN2017077114-appb-000070
第一步
2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯21a
将18c(50mg，0.14mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.28 mmol，60％in oil)，搅拌反应5分钟，加入碘甲烷(30.5mg，0.21mmol)，搅拌反应30分钟。反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物21a(28mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸21b
将粗品21a(28mg，0.07mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，70℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物21b(22mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺21
将粗品21b(22mg，0.063mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(25.1mg，0.126mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24mg，0.126mmol)，1-羟基苯并***(17mg，0.126mmol)，三乙胺(13mg，0.126mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物21(12mg，浅黄色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI):530.9[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.85(d,2H),7.69(d,1H),7.55(d,2H),7.30(d,1H),7.16-7.23(m,4H),6.72(t,1H),6.35(s,1H),4.78(d,2H),4.16(s,2H),3.60(s,3H),3.10(q,2H),1.27(t,3H)。
实施例22
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺22
Figure PCTCN2017077114-appb-000071
Figure PCTCN2017077114-appb-000072
第一步
1-乙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯22a
将15c(50mg，0.14mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.28mmol，60％in oil)，碘乙烷(33.3mg，0.21mmol)，50℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到粗品标题产物22a(28mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-乙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸22b
将粗品22a(28mg，0.07mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物22b(24mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺22
将粗品22b(24mg，0.066mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(26.2mg，0.131mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg，0.131mmol)，1-羟基苯并***(18mg，0.131mmol)，三乙胺(13.3mg，0.131mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物22(7mg，浅黄色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI):547.9[M+1]。
实施例23
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺23
Figure PCTCN2017077114-appb-000073
第一步
1-乙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯23a
将18c(50mg，0.14mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.28mmol，60％in oil)，碘乙烷(33.5mg，0.21mmol)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物23a(29mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-乙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸23b
将粗品23a(26mg，0.07mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物23b(21mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺23
将粗品23b(21mg，0.057mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(23mg，0.115mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg，0.115mmol)，1-羟基苯并***(15mg，0.115mmol)，三乙胺(12mg，0.115mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物23(8mg，浅黄色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI):545.9[M+1]。
实施例24
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺24
Figure PCTCN2017077114-appb-000074
第一步
1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯24a
将14c(60mg，0.18mmol)，碳酸铯(117mg，0.36mmol)，(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(86mg，0.36mmol)和催化量的碘化钾溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺中，80℃微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入60mL乙酸乙酯，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24a(38mg，粘稠状物)，产率：43％。
第二步
1-(2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸24b
将24a(38mg，0.077mmol)溶于6mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液1.1mL，65℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩去除大部分溶剂，加入5mL四氢呋喃，0℃下滴加1M盐酸至pH为4，减压浓缩得到粗品标题产物24b(14mg，粉色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺24
将粗品24b(14mg，0.038mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(10mg，0.046mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11mg，0.057mmol)，1-羟基苯并***(8mg，0.057mmol)，三乙胺(19mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小 时。加入40mL乙酸乙酯，用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24(9mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI):545.5[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.88-7.83(m,2H),7.65(d,1H),7.50-7.53(m,4H),7.32-7.34(m,3H),6.74(brs,1H),6.30(s,1H),4.77(d,2H),4.29(s,2H),4.19(t,2H),3.92(s,2H),3.85(t,2H),3.10(q,2H),1.27(t,3H)。
实施例25
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺25
Figure PCTCN2017077114-appb-000075
第一步
2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯25b
将1a(300mg，1.71mmol)，5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶25a(431.58mg，1.8mmol)，双乙腈二氯化钯(44.43mg，0.17mmol)，降冰片烯(322.48mg，3.42mmol)，碳酸氢钠(281.71mg，3.42mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物25b(480mg，浅黄色固体)，产率：84％。
第二步
1-乙基2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯25c
将25b(50mg，2.149mmol)溶于5mL乙腈中，加入碘乙烷(116.64mg，0.748mmol)和碳酸钾(41.34mg，0.3mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温， 过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物25c(36mg，浅黄色固体)，产率：66％。
第三步
1-乙基2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸25d
将25c(36mg，0.1mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液1mL，70℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为4-5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物25d(27mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺25
将粗品25d(27mg，0.077mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(23.17mg，0.116mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.7mg，0.155mmol)，1-羟基苯并***(21mg，0.155mmol)，三乙胺(15.69mg，0.155mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25(22mg，浅黄色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI):530.3[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.07(s,1H),7.87(d,2H),7.64-7.72(m,3H),7.57(d,2H),7.35(d,1H),6.64(t,1H),6.29(s,1H),4.79(d,2H),4.23(s,2H),4.11(q,2H),3.11(q,2H),1.26-1.30(m,6H)。
实施例26
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰胺26
Figure PCTCN2017077114-appb-000076
Figure PCTCN2017077114-appb-000077
第一步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯26a
将19d(180mg，0.5mmol)溶于20mL1,4-二氧六环中，加入二氧化锰(2.18g，25mmol)，100℃搅拌反应12小时，补加二氧化锰(2.18g，25mmol)，100℃搅拌反应36小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26a(50mg，白色固体)，产率：27％。
第二步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸26b
将26a(15mg，0.04mmol)溶于5mL甲醇中，加入1M氢氧化钠溶液0.6mL，60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去甲醇，向所得残余物中加入2mL四氢呋喃，滴加1M盐酸至pH为4-5，减压浓缩，得到粗品标题产物26b(14mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰胺26
将粗品26b(14mg，0.04mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(10mg，0.048mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14mg，0.072mmol)，1-羟基苯并***(10mg，0.072mmol)，三乙胺(16mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入20mL乙酸乙酯，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26(16mg，浅黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI):543.3[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.00(d,2H),7.86-7.91(m,3H),7.79-7.81(d,2H),7.58-7.53(m,3H),7.07(s,1H),6.67-6.69(m,1H),4.80(d,2H),4.67(q,2H),3.11(q,2H),1.51(t,3H),1.29(t,3H)。
实施例27
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺27
Figure PCTCN2017077114-appb-000078
第一步
1-环丙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯27a
将15c(150mg，0.427mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(183.39mg，2.13mmol)，一水合醋酸铜(15.51mg，0.085mmol)，2,2'-联吡啶(133.38mg，0.854mmol)和碳酸钠(90.51mg，0.853mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物27a(96mg，无色油状物)，产率：57％。
第二步
1-环丙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸27b
将27a(96mg，0.254mmol)溶于4mL甲醇和水(V:V＝1:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(13mg，0.508mmol)，升温至70℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为4-5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物27b(31mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺27
将粗品27b(31mg，0.082mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(19.6mg，0.099mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.5mg，0.164mmol)，1-羟基 苯并***(22.2mg，0.164mmol)，三乙胺(16.6mg，0.164mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物27(13mg，白色固体)，产率：28％。
MS m/z(ESI):559.4[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.87(d,2H),7.72(d,1H),7.56-7.62(m,3H),7.40(t,2H),7.28(t,1H),6.79(t,1H),6.28(s,1H),4.81(d,2H),4.36(s,2H),3.13(q,2H),3.02-3.07(m,1H),1.30(t,3H),1.20-1.25(m,2H),1.07-1.11(m,2H)。
实施例28
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺28
Figure PCTCN2017077114-appb-000079
第一步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯28a
将18c(100mg，0.286mmol)溶于二氯甲烷中，分别加入环丙基硼酸(126.12mg，1.43mmol)，醋酸铜(10.4mg，0.057mmol)，2,2'-联吡啶(223.5mg，1.43mmol)和碳酸钠(60.7mg，1.572mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28a(71mg，浅黄色油状物)，产率：64％。
第二步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸28b
将28a(71mg，0.182mmol)溶于3mL甲醇中，加入3mL水，加入氢氧化钾(35.5mg，0.91mmol)，室温搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，向所得残余物 中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物28b(56mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺28
将粗品28b(56mg，0.149mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(44.6mg，0.223mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57.2mg，0.298mmol)，1-羟基苯并***(40.3mg，0.298mmol)，三乙胺(30.2mg，0.298mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28(36mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI):557.3[M+1]；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.87(d,2H),7.67(d,1H),7.56(d,3H),7.25(d,2H),7.16(d,2H),6.64(t,1H),6.26(s,1H),4.79(d,2H),4.25(s,2H),3.10(q,2H),2.92-2.96(m,1H),1.28(t,3H),1.13-1.17(m,2H),1.02-1.06(m,2H)。
实施例29
1-环丙基-N-((1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺29
Figure PCTCN2017077114-appb-000080
第一步
4-((1-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯29b
将20b(23mg，0.064mmol)，4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯29a(21mg，0.096 mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry,2002,10(5),1347-1359”制备而得)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg，0.096mmol)，1-羟基苯并***(13mg，0.096mmol)和N,N-二异丙基乙胺(42mg，0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。向反应液中加入水，再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V:V＝8:1)萃取(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29b(35.0mg，产率：98％)。
MS m/z(ESI):554.2[M-1]；
第二步
1-环丙基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺29c
将29b(350mg，0.063mmol)溶于5mL二氯甲烷中，再向反应液中加入1mL三氟乙酸，搅拌反应1小时，向反应液中加入饱和碳酸氢钠至中性，再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V:V＝8:1)萃取(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物29c(25mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):456.3[M+1]；
第三步
1-环丙基-N-((1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺29
依次将粗品29c(25mg，0.055mmol)，三乙胺(8.5mg，0.082mmol)和乙磺酰氯29d(8mg，0.066mmol，采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry,2007,72(15),5847-5850”制备而得)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌反应3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29(27mg，产率：90％)。
MS m/z(ESI):548.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.02(s,1H),7.66-7.71(m,2H),7.63-7.64(d,1H),7.48-7.51(m,3H),6.22(s,1H),4.34(s,2H),3.58(d,2H),3.17(t,2H),3.01(q,2H),2.90-2.98(m,1H),2.75(t,2H),1.73(m,3H),1.12-1.33(m,7H),0.98(t,2H)。
实施例30
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺30
Figure PCTCN2017077114-appb-000081
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯30a
将5b(1g，2.72mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入1-溴-2-氟乙烷(345.23mg，2.72mmol)和碳酸铯(1782.95mg，5.44mmol)，100℃条件下，微波反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物30a(300mg，产率：23.97％)。
MS m/z(ESI):412.1[M-1]
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸30b
将30a(2g，4.83mmol)溶于110mL乙醇和水混合溶液中(V:V＝3:8)，加入氢氧化钠(580mg，14.5mmol)，80℃条件下，反应1小时。反应液减压浓缩，加入30mL水，滴加1M盐酸至pH为2，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物30b(1500mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):400.4[M-1]
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺30
将粗品30b(1.5g，3.75mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(44.6mg，0.223mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2138.73mg，5.63mmol)，三乙胺(1136.9mg，11.26mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯 化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物30(1100mg，产率：49.45％)。
MS m/z(ESI):579.1[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-9.01(m,1H),8.05(s,1H),7.82-7.86(m,3H),7.69-7.73(m,2H),7.53-7.57(m,3H),7.31-7.33(m,1H),5.99(s,1H),4.71-4.72(m,1H),4.57-4.61(m,3H),4.44-4.52(m,2H),4.33(s,2H),3.22-3.27(m,2H),1.05-1.09(m,3H)。
实施例31
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺31
Figure PCTCN2017077114-appb-000082
第一步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31c
氩气氛下，依次将3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酸乙酯31b(1.0g，2.58mmol，采用公知的方法“Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry,1997(14),2059-2063”制备而得)、叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷31a(660mg，3.88mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society,2016,138(24),7532-7535”制备而得)、碘化亚铜(99mg，0.52mmol)、双三苯基磷二氯化钯(362mg，0.52mmol)和三乙胺(1.3g，12.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，升温至60℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室 温，硅藻土过滤，滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物31c(460mg，产率：54％)。
MS m/z(ESI):334.2[M+1]；
第二步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31d
将31c(460mg，1.4mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(178mg，2.1mmol)，一水合醋酸铜(393mg，2.1mmol)，2,2'-联吡啶(328mg，2.1mmol)和碳酸钠(223mg，2.1mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。再补加环丙基硼酸(178mg，2.1mmol)，一水合醋酸铜(393mg，2.1mmol)，2,2'-联吡啶(328mg，2.1mmol)和碳酸钠(223mg，2.1mmol)，搅拌反应6小时，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物31d(329mg，产率：64％)。
第三步
1-环丙基-2-(羟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31f
将31d(329mg，0.88mmol)溶于四氢呋喃中，滴加1mL 1M四丁基氟化铵，搅拌反应1小时。乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相，有机相减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物31f(120mg，产率：52％)。
第四步
1-环丙基-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31g
氩气氛下，将31f(120mg，0.46mmol)、3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑31e(104mg，0.69mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters,2016,57(14),1555-1559”制备而得)和三苯基膦(181mg，0.69mmol)溶于10mL四氢呋喃，再加入偶氮二甲酸二乙酯(120mg，0.69mmol)，加毕，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，再用薄层色谱法纯化以展开剂体系B纯化所得粗品，得标题产物31g(60mg，产率：33.1％)。
MS m/z(ESI):390.1[M-1]；
第五步
1-环丙基-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸31h
将31g(60mg，0.15mmol)溶于6mL甲醇和四氢呋喃混合溶液中(V:V＝5:1)，加入2mL的4M氢氧化钠溶液，60℃条件下，反应3小时。滴加浓盐酸至pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物31h(55mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):362.1[M-1]；
第六步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺31
将粗品31h(30mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24mg，0.12mmol)，1-羟基苯并***(17mg，0.12mmol)，N,N-二异丙基乙胺(53mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷中，滴加31i(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐(44.6mg，0.223mmol，采用专利申请“US20150291607A1”公开的方法制备而得)，加毕，搅拌反应12小时。反应液中加入水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物31(30mg，产率：66％)。
MS m/z(ESI):545.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(t,1H),8.11(s,1H),7.84(d,2H),7.75(d,1H),7.57-7.61(t,3H),6.79(s,1H),6.16(s,1H),5.72(s,2H),4.59(d,2H),3.27(q,2H),3.20-3.23(m,1H),2.21(s,3H),1.15-1.21(m,2H),1.09(t,3H),0.98-1.05(m,2H)。
实施例32
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺32
Figure PCTCN2017077114-appb-000083
Figure PCTCN2017077114-appb-000084
第一步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32b
氩气氛下，依次将3-碘-4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯32a(13.0g，34.85mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(5),1314-1317”制备而得)、31a(8.9g，52.27mmol)、碘化亚铜(1.33g，6.97mmol)、双三苯基磷二氯化钯(4.89g，6.97mmol)和三乙胺(17.63g，174.23mmol)溶于150mL N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，升温至60℃搅拌反应3小时。反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物32b(7.0g，产率：63％)。
第二步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32c
将32b(956mg，2.99mmol)、环丙基硼酸(1.3g，14.96mmol)、醋酸铜(1.14g，6.28mmol)、2,2’-联吡啶(1.03g，6.58mmol)和碳酸钠(698mg，6.58mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，升温至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物32c(500mg，产率：46％)。
第三步
1-环丙基-2-(羟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32d
将32c(500mg，1.39mmol)溶于5mL四氢呋喃中，降温至0℃，滴加2.8mL1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，滴加完毕，搅拌0.5小时。向反应液中加入水，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物32d(300mg)。产品不经纯化，直接投下一步反应。
第四步
1-环丙基-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32f
氩气氛下，将粗品32d(120mg，0.53mmol)、3-甲基-1H-吡唑32e(104mg，0.69mmol)和三苯基膦(208mg，0.795mmol)溶于3mL四氢呋喃，再加入偶氮二甲酸二乙酯(138mg，0.795mmol)，加毕，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物32f(51mg，产率：26％)。
第五步
1-环丙基-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸32g
将32f(51mg，0.14mmol)溶于2mL甲醇溶液中，加入1.4mL的2M氢氧化钾溶液，70℃条件下，反应3小时。反应液冷却至室温，滴加1M盐酸至pH为1-2，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物32g(45mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第六步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺32
将粗品32g(20mg，0.057mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg，0.115mmol)，1-羟基苯并***(16mg，0.118mmol)，三乙胺(23mg，0.227mmol)溶于二氯甲烷中，加入(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(23mg，0.115mmol)，加毕，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物32(15mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):531.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.88-7.86(d,2H),7.75-7.72(d,1H),7.65-7.61(m,2H),7.57-7.55(d,2H),6.81-6.78(m,1H),6.75(s,1H),6.31(s,1H),5.76(s,2H),4.81-4.79(d,2H),3.29-3.24(m,1H),3.16-3.10(q,2H),1.32-1.28(t,3H)1.27-1.24(m,2H),1.12.40-1.08(m,2H).
实施例33
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺33
Figure PCTCN2017077114-appb-000085
Figure PCTCN2017077114-appb-000086
第一步
2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯33b
氩气氛下，将1-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲基)哌啶33a(950mg，6.2mmol，采用专利公开的方法“WO2003093253”制备而得)、31b(1.2g，3.1mmol)、碘化亚铜(118mg，0.62mmol)、双三苯基磷二氯化钯(217mg，0.31mmol)和三乙胺(1.57g，15.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加毕，升温至60℃搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得粗品标题产物33b(920mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯33c
将粗品33b(140mg，0.40mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(24mg，0.60mmol，60％in oil)，搅拌反应5分钟，加入2-碘丙烷(67mg，0.40mmol)，60℃封管条件下，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物33c(105mg，产率：67％)。
第三步
1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸33d
将33c(105mg，0.26mmol)溶于10mL乙醇中，加入3mL 4M氢氧化钠溶液，60℃条件下，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用二氯甲烷和甲醇混合溶液(V:V＝1:1)萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到粗品标题产物33d(95mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):367.2[M-1]；
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺33
将粗品33d(55mg，0.15mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(45mg，0.22mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.22mmol)，N,N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物33(40mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):550.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(t,1H),8.12(s,1H),7.85-7.95(m,2H),7.66(s,2H),7.56-7.59(m,2H),6.42(s,1H),4.91-4.95(m,1H),4.59(d,2H),6.65(s,2H),3.25(q,2H),2.88(d,2H),2.26(brs,1H),1.97(t,2H),1.79(d,2H),1.56(d,6H),1.36-1.39(m,2H),1.08(t,3H)。
实施例34
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺34
Figure PCTCN2017077114-appb-000087
第一步
1-环丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯34a
将粗品33b(220mg，0.62mmol)溶于1,2-二氯乙烷中，依次加入一水合醋酸铜(178mg，0.93mmol)，2,2'-联吡啶(145mg，0.93mmol)，碳酸钠(99mg，0.93mmol)和环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时。再加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，一水合醋酸铜(178mg，0.93mmol)和2,2'-联吡啶(145mg，0.93mmol)，反应12小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤， 滤液减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物34a(175mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI):395.2[M+1]；
第二步
1-环丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸34b
将34a(175mg，0.44mmol)溶于15mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝2:1)混合溶剂中，加入4mL 4M氢氧化钠溶液，60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用二氯甲烷和甲醇混合溶液(V:V＝1:1)洗涤，合并有机相，减压浓缩，得到粗品标题产物34b(170mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):367.0[M+1]；
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺34
将粗品34b(80mg，0.22mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(65mg，0.32mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)，N,N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V:V＝8:1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物34(55mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI):548.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(t,1H),8.11(s,1H),7.83-7.85(m,2H),7.54-7.59(m,4H),6.45(s,1H),4.59(d,2H),3.71(d,2H),3.25(q,2H),3.01(m,1H),2.28(brs,1H),2.06(t,2H),1.78(d,2H),1.45(q,2H),1.15(t,2H),1.05-1.10(m,7H)。
实施例35
2-((2-乙基-4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺35
Figure PCTCN2017077114-appb-000088
从2-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯35a出发，采用实施例33类似合成路线，制得标题产物35(4mg)。
MS m/z(ESI):545.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.16-8.18(m,1H),8.09(s,1H), 7.71-7.73(m,1H),7.58-7.62(m,2H),7.34-7.37(m,1H),6.49(s,1H),4.91-4.92(m,2H),4.22-4.25(m,1H),3.58-3.62(m,1H),3.25-3.28(m,1H),3.14-3.20(m,2H),2.87-2.93(m,1H),2.61-2.63(m,1H),2.40-2.43(m,1H),2.08-2.12(m,1H),1.84-1.93(m,3H),0.89-1.35(m,12H)。
实施例36
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺36
Figure PCTCN2017077114-appb-000089
从1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲氧基)苯出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物36(35mg)。
MS m/z(ESI):575.3[M+1]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(t,1H),7.99(s,1H),7.82(d,2H),7.70(d,1H),7.52-7.5 8(m,4H),7.33-7.39(m,2H),5.78(s,1H),4.56(d,2H),4.31(s,2H),3.22-3.30(m,3H),1.26(q,2H),1.05-1.09(m,5H)。
实施例37
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺37
Figure PCTCN2017077114-appb-000090
从1-(1-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物37(12mg)。MS m/z(ESI):555.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.81(m,3H),7.57-7.55(m,1H),7.52-7.48(m,5H),7.37(d,2H),7.02(s,1H),6.62(t,1H),4.72(d,2H),4.42(q,1H),3.37-3.35(m,1H),3.09(q,2H),1.68(d,3H),1.26(t,3H),1.11-1.09(m,2H),1.04-1.03(m,2H)。
实施例38,39
(R)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺38
(S)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺39
Figure PCTCN2017077114-appb-000091
第一步
(5-溴-1H-吲哚-2-基)(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮38c
将5-溴-1H-吲哚-2-甲酸38b(600mg，2.5mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(23),7512-7527”制备而得)溶于15mL四氢呋喃中，加入2-(三氟甲基)哌啶38a(382.8mg，2.5mmol，采用公知的方法“Tetrahedron,2011,67(1),69-74”制备而得)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1424.7mg，3.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(967.3mg，7.5mmol)，加毕，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物38c(400mg，产率：42.66％)。
MS m/z(ESI):375.3[M+1]；
第二步
5-溴-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚38d
将38c(400mg，1.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化铝锂(121.38mg，3.2mmol)，加毕，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物38d(120mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):361.4[M+1]；
第三步
5-溴-1-环丙基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚38e
将粗品38d(120mg，0.33mmol)溶于5mL 1,2-二氯乙烷中，加入环丙基硼酸 (42.81mg，0.50mmol)、2,2'-联吡啶(77.83mg，0.50mmol)、醋酸铜(99.17mg，0.50mmol)和碳酸钠(52.82mg，0.50mmol)，加毕，70℃条件下，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物38e(300mg，产率：22.5％)。
第四步
1-环丙基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯38f
将38e(100mg，0.25mmol)溶于2mL乙醇和二甲基亚砜(V:V＝1:1)混合溶剂中，加入醋酸钯(11.23mg，0.05mmol)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(25.7mg，0.06mmol)和三乙胺(25.17mg，0.25mmol)，加毕，一氧化碳气氛下，80℃条件下，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物38f(80mg，产率：81.39％)。
第五步
1-环丙基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸38g
将38f(30mg，0.08mmol)溶于2.1mL甲醇和四氢呋喃(V:V＝20:1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(30.42mg，0.76mmol)，加毕，45℃条件下，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，滴加1M盐酸至反应液的pH为3，减压浓缩，得粗品标题产物38g(27mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):365.4[M-1]；
第六步
(R)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺38
(S)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺39
将粗品38g(30mg，0.08mmol)溶于1.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入11a(32.8mg，0.16mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(62.23mg，0.16mmol)和N,N-二异丙基乙胺(31.69mg，0.25mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物38(12mg，产率：36.7％)和39(12mg，产率：36.7％)。
化合物38：
MS m/z(ESI):549.1[M+1]；
手性HPLC分析:保留时间16.910分钟，手性纯度：98％(色谱柱：Lux Amylose-3(AD),4.6*150cm Length,5um；流动相：乙醇/正己烷＝60/40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.15-8.17(m,1H),8.09(s,1H),7.71-7.73(m,1H),7.57-7.62(m,2H),7.35-7.39(m,1H),6.47(s,1H),4.91-4.92(m,2H),4.07-4.15(m,2H),3.28-3.30(m,2H),3.14-3.19(m,2H),2.86-2.92(m,1H),2.63-2.66(m,1H),1.90-1.93(m,1H),1.75-1.79(m,1H),1.56-1.64(m,3H),1.31-1.35 (m,4H),1.15-1.17(m,2H),1.08-1.10(m,2H)。
化合物39：
MS m/z(ESI):549.1[M+1]；
手性HPLC分析:保留时间11.940分钟，手性纯度：98％(色谱柱：Lux Amylose-3(AD),4.6*150cm Length,5um；流动相：乙醇/正己烷＝60/40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.15-8.18(m,1H),8.09(s,1H),7.71-7.74(m,1H),7.58-7.62(m,2H),7.34-7.37(m,1H),6.47(s,1H),4.91-4.92(m,2H),4.08-4.15(m,2H),3.27-3.33(m,2H),3.14-3.19(m,2H),2.86-2.92(m,1H),2.63-2.66(m,1H),1.90-1.94(m,1H),1.75-1.79(m,1H),1.56-1.61(m,3H),1.31-1.35(m,4H),1.15-1.18(m,2H),1.08-1.10(m,2H)。
实施例40
2-((2-二乙基哌啶-1-基)甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺40
Figure PCTCN2017077114-appb-000092
从2-乙基哌啶40a出发，采用实施例33类似合成路线，制得标题产物40(70mg)。
MS m/z(ESI):510.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.90(d,2H),7.65-7.66(m,1H),7.59(s,2H),6.67(s,1H),6.40(s,1H),5.14-5.16(m,1H),4.82(s,2H),4.09(d,1H),3.42(d,1H),3.14(q,2H),2.61-2.63(m,1H),2.27-2.29(m,1H),2.09-2.11(m,1H),1.62-1.71(m,10H),1.39-1.49(m,4H),1.31(t,3H),0.94-0.96(m,3H)。
实施例41
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺41
Figure PCTCN2017077114-appb-000093
采用实施例2合成路线，将第一步原料2a替换为3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶，得到标题产物41(10mg)。
MS m/z(ESI):544.3[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.61(m,1H),8.07(s,1H),7.87(d,2H),7.68-7.66(m,1H),7.57-7.55(m,3H),7.46-7.42(m,2H),6.65(t,1H),6.30(s,1H),4.79(d,2H),4.43-4.40(m,1H),4.37(s,2H),3.10(q,2H),1.51(d,6H),1.28(t,3H)。
实施例42
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺42
Figure PCTCN2017077114-appb-000094
从2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸42a(采用公开的方法“Tetrahedron,2002,58(50),9925-9932”制备而得)和3-氨基-4-(异丙基氨基)出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物42(15mg)。
MS m/z(ESI):544.4[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(t,1H),8.17(s,1H),7.77-7.85(m,5H),7.59-7.62(m,3H),7.51-7.57(m,1H),7.22(d,1H),4.68-4.72(m,1H),4.59(d,2H),4.49(s,2H),3.25(q,2H),1.51(d,6H),1.09(t,3H)。
实施例43
6-氯-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺43
Figure PCTCN2017077114-appb-000095
从6-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(采用专利申请公开的方法“WO2004022712A2”制备而得)出发，采用实施例4类似合成路线，制得产物43(2.8mg)。
MS m/z(ESI):593.2[M+1]
实施例44
N-(2-氯-4-(乙磺酰基)苯基)-1-环丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺44
Figure PCTCN2017077114-appb-000096
从4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯(采用专利申请“WO2005082859A1”公开的方法制备而得)出发，采用实施例8类似合成路线，制得产物44(10mg)。
MS m/z(ESI):582.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.67-7.63(m,2H),6.48(s,1H),4.75(s,2H),3.80(s,2H),3.29-3.21(m,3H),3.12-3.09(m,2H),2.19-2.09(m,3H),1.88-1.85(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.24-1.20(m,5H),1.12-1.08(m,2H)。
实施例45
1-异丙基-N-(4-(甲磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺45
Figure PCTCN2017077114-appb-000097
采用实施例14的合成路线，将第四步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为(4-(甲磺酰基)苯基)甲胺(采用专利申请“US20160122318A1”公开的方法制备而得)，得到标题产物45(17.1mg)。
MS m/z(ESI):529.5[M+1]
实施例46
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺46
Figure PCTCN2017077114-appb-000098
采用实施例14的合成路线，将第一步原料14a替换为1-溴甲基-4-氟苯，得到产物46(26mg)。
MS m/z(ESI):493.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.85(d,2H),7.67(d,1H),7.53-7.57(m,3H),7.15-7.19(m,2H),7.01-7.05(m,2H),6.87(t,1H),6.3 6(s,1H),4.80(d,2H),4.51-4.58(m,1H),4.16(s,2H),3.11(q,2H),1.49(d,6H),1.30(t,3H)。
实施例47
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺47
Figure PCTCN2017077114-appb-000099
采用实施例14的合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为碘甲烷，得到标题产物47(26mg)。
MS m/z(ESI):515.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.88(d,2H),7.71-7.61(m,5H),7.44-7.39(m,3H),6.35(s,1H),4.70(s,2H),4.31(s,2H),3.63(s,3H),3.19(q,2H),0.90(t,3H)。
实施例48
2-(4-溴苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺48
Figure PCTCN2017077114-appb-000100
采用实施例2的合成路线，将第一步原料2a替换为1-溴-4-(溴甲基)苯，得到标题产物48(58mg)。
MS m/z(ESI):552.9[M+1]
实施例49
2-(4-氰苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺49
Figure PCTCN2017077114-appb-000101
将48(50mg，0.09mmol)、氰化亚铜(17mg，0.18mmol)和碘化亚铜(17.1mg，0.09mmol)溶于1mL N,N-二甲基乙酰胺，200℃条件下，微波反应30分钟。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得标题产物49(39mg，产率：86.7％)。
MS m/z(ESI):500.5[M+1]
实施例50
2-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺50
Figure PCTCN2017077114-appb-000102
将49(20mg，0.04mmol)溶于甲醇中，加入0.1mL 2M氢氧化钾溶液和0.1mL双氧水，加毕，反应15分钟。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物50(16mg)。
MS m/z(ESI):518.2[M+1]
实施例51
N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺51
Figure PCTCN2017077114-appb-000103
采用实施例14合成路线，将第四步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为11a，得标题产物51(11mg)。
MS m/z(ESI):544.5[M+1]
实施例52
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺52
Figure PCTCN2017077114-appb-000104
采用实施例14合成路线，将第一步原料1a替换为3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(采用公知的方法“RSC Advances,2015,5(86),70329-70332”制备而得)，得标题产物52(9mg)。
MS m/z(ESI):557.5[M+1]
实施例53
1-环戊基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺53
Figure PCTCN2017077114-appb-000105
采用实施例14合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为溴代环戊烷，得标题产物53(23mg)。
MS m/z(ESI):569.5[M+1]
实施例54
N-(4-(乙磺酰基)-2-氟苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺54
Figure PCTCN2017077114-appb-000106
采用实施例14合成路线，将第四步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为8c，得标题产物54(11mg)。
MS m/z(ESI):561.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.59-7.70(m,7H),7.31-7.35(m,2H),6.82(t,1H),6.38(s,1H),4.83(d,2H),4.50-4.53(m,1H),4.25(s,1H),3.15(q,2H),1.49(d,6H),1.32(t,3H)。
实施例55
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-苯基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺55
Figure PCTCN2017077114-appb-000107
采用实施例20合成路线，将实施例20第一步原料环丙基硼酸替换为苯基硼酸，制得标题产物55(2.7mg)
MS m/z(ESI):577.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76-8.74(dd,1H),8.44-8.41(dd,1H),8.12(s,1H),7.89-7.87(d,2H),7.61-7.53(m,3H),7.49-7.43(m,4H),7.19-7.17(m,2H),7.11-7.06(m,2H),6.64-6.61(t,1H),6.62(s,1H),6.48(s,1H),4.80-4.78(d,2H),2.25-2.18(m,2H),0.91-0.87(t,3H)。
实施例56
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺56
Figure PCTCN2017077114-appb-000108
采用实施例42的合成路线，将第一步原料42a替换为2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(采用公知的方法“Angewandte Chemie,International Edition,2010,49(27),4665-4668,S4665/1-S4665/60”制备而得)，得标题产物56(4.6mg)
MS m/z(ESI):544.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.89-7.87(dd,1H),7.83-7.81(dd,1H),7.58-7.39(m,7H),6.72(s,1H),4.81-4.79(d,2H),4.62-4.55(m,1H),4.42(s,2H),3.14-3.08(m,2H),1.47-1.45(d,6H),1.30-1.262(t,3H)。
实施例57
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺57
Figure PCTCN2017077114-appb-000109
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(Admas)，得标题产物57(4.6mg)。
MS m/z(ESI):562.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.84-7.81(m,3H),7.59-7.52(m,3H),7.39-7.27(m,3H),6.87-6.85(t,1H),4.78-4.76(d,2H),4.66-4.59(m,1H),4.39(s,2H),3.12-3.06(m,2H),1.55-1.53(d,6H),2.28-1.24(t,3H)。
实施例58
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺58
Figure PCTCN2017077114-appb-000110
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为4-氟苯乙酸(采用公知的方法“RSC Advances,2016,6(8),6719-6723”制备而得)，得标题产物58(4.6mg)。
MS m/z(ESI):494.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.09(d,2H),7.80-7.75(dd,3H),7.54(s,2H),7.24(s,2H),7.07-7.06(d,2H),4.80-4.73(d,3H),4.61(s,2H),3.11-3.06(m,2H),1.55-1.53(d,6H),1.31-1.23(t,3H)。
实施例59
N-(2-氯4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺59
Figure PCTCN2017077114-appb-000111
采用实施例8合成路线，将第一步原料8a替换为4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯，第二步原料6e替换为14d，制得标题产物59(16mg)。
MS m/z(ESI):577.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.52-7.74(m,7H),7.29-7.31(m,2H),6.93(t,1H),6.34(s,1H),4.81(d,2H),4.22(s,2H),3.48(m,1H),3.11(q,2H),1.47(d,6H),1.26(t,3H)。
实施例60
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺60
Figure PCTCN2017077114-appb-000112
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为4-三氟甲氧基苯乙酸，得标题产物60(15mg)。
MS m/z(ESI):559.9[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,2H),8.20-8.18(d,1H),8.00(s,1H),7.83-7.76(m,3H),7.57-7.55(d,2H),7.35-7.33(d,2H),7.26-7.24(d,2H),4.84-4.81(m,2H),4.68(s,2H),3.16-3.09(m,2H),1.58-1.57(d,6H),1.30-1.26(t,3H)。
实施例61
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺61
Figure PCTCN2017077114-appb-000113
采用实施例15合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为碘甲烷，得标题产物61(15mg)。
MS m/z(ESI):532.9[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.87(m,2H),7.74(d,1H),7.57(m,2H),7.30-7.37(m,3H),7.21(t,1H),6.83(t,1H),6.38(s,1H),4.80(d,2H),4.25(s,2H),3.68(s,3H),3.12(q,2H),1.32(t,3H)。
实施例62
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺62
Figure PCTCN2017077114-appb-000114
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为4-三氟甲基苯乙酸，42b替换为3-氨基-4-(乙基氨基)苯甲酸甲酯(采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry,2005,13(5),1587-1597”制备而得)，得标题产物62(15mg)。
MS m/z(ESI):530.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(t,1H),9.21(s,1H),7.83-7.85(m,3H),7.71(d,2H),7.55-7.62(m,5H),4.60(d,2H),4.47(s,2H),4.27(t,2H),3.26(q,2H),1.23(t, 3H),1.09(t,3H)。
实施例63
1-环丙基-N-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺63
Figure PCTCN2017077114-appb-000115
从(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(采用专利申请“WO2001096303A1”公开的方法制备而得)出发，采用实施例19类似合成路线，制得标题产物63(15mg)。
MS m/z(ESI):560.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(m,1H),7..63-7.53(m,4H),7.35-7.33(m,2H),6.32-6.27(m,2H),4.31(s,2H),3.85-3.82(m,3H),3.42-3.39(t,2H),3.10-3.07(t,1H),2.93-2.90(m,1H),2.85-2.78(m,3H),2.29-2.23(m,1H),1.28-1.25(m,2H),1.18-1.16(m,4H),1.06-1.00(m,2H),0.98-0.96(m,2H)。
实施例64
1-烯丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺64
Figure PCTCN2017077114-appb-000116
采用实施例15合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为烯丙基溴，得第四步产物64(13mg)。
MS m/z(ESI):559.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.89-7.91(m,2H),7.58-7.63(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.30-7.34(m,2H),6.70(t,1H),5.99(m,1H),5.01(dd,2H),4.81(d,2H),4.21(s,3H),3.61(d,2H),3.14(q,2H),1.31(t,3H)。
实施例65
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺65
Figure PCTCN2017077114-appb-000117
采用实施例20合成路线，将实施例20的第一步原料19c替换为33b，将第三步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为11a，制得标题产物65(38mg)。
MS m/z(ESI):549.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(brs,1H),8.97(s,1H),8.27(d,1H),8.15(s,1H),7.75(d,1H),7.59(d,2H),6.46(s,1H),4.69(d,2H),3.73(s,2H),3.38(q,2H),3.27(brs,1H),3.01(d,2H),2.28(brs,1H),2.07(t,2H),1.78(d,2H),1.47(q,2H),1.06-1.17(m,7H)。
实施例66
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(哌啶-1-甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺66
Figure PCTCN2017077114-appb-000118
从(丙-2-炔-1-基氧基)四氢-2H-吡喃(采用公知的方法“ChemCatChem,2016,8(18),2912-2915”制备而得)出发，采用实施例33类似合成路线，制得标题产物66(21mg)。
MS m/z(ESI):468.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(brs,1H),8.13(s,1H),7.83(d,2H),7.73(brs,1H),7.58(d,2H),7.49(brs,1H),6.41(s,1H),4.58(d,2H),4.27(brs,2H),3.58(brs,2H),3.25(q,2H),2.36(brs,3H),1.79(brs,2H),1.48(brs,2H),1.39(brs,2H),1.31(brs,2H),1.23(brs,2H),1.08(t,3H)。
实施例67
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(吗啉甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺67
Figure PCTCN2017077114-appb-000119
采用实施例66合成路线，将第三步原料哌啶替换为吗啉，制得标题产物67(21mg)。
MS m/z(ESI):470.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(brs,1H),8.16(brs,1H),7.83(d,2H),7.73(brs, 1H),7.58(d,2H),7.50(brs,1H),6.47(brs,1H),4.59(d,2H),4.32(brs,2H),3.57-3.64(m,4H),3.36(brs,4H),3.27(q,2H),2.41(brs,2H),1.30(brs,3H),1.08(t,3H)。
实施例68
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺68
Figure PCTCN2017077114-appb-000120
从哌嗪-1-羧酸叔丁酯68a(采用公知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2013,49(61),6867-6869”制备而得)出发，采用实施例33类似合成路线，制得标题产物68(11mg)。
MS m/z(ESI):483.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(brs,1H),8.15(s,1H),7.83-7.85(m,2H),7.72(d,1H),7.58(d,2H),7.49(d,1H),6.49(s,1H),4.589(d,2H),4.28(q,2H),3.7(s,2H),3.42(brs,4H),3.23(q,2H),2.85(brs,4H),2.60(s,3H),1.31(t,3H),1.09(t,3H)
实施例69
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺69
Figure PCTCN2017077114-appb-000121
采用实施例3的合成路线，将第二步原料碘乙烷替换为碘甲烷，制得标题产物69(8mg)。
MS m/z(ESI):515.4[M+1]；
实施例70
2-(2-溴苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺70
Figure PCTCN2017077114-appb-000122
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为1-溴-2-(溴甲基)苯，制得标题产物70(21mg)。
MS m/z(ESI):553.3[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.85(d,2H),7.60-7.64(m,2H),7.53-7.56(m,3H),7.18-7.20(m,1H),7.12-7.14(m,1H),6.97-6.99(m,1H),6.65(t,1H),6.25(s,1H),4.77(d,2H),4.44-4.49(m,1H),4.23(s,2H),3.09(q,2H),1.53(d,6H),1.28(t,3H)。
实施例71
2-(2-氰苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺71
Figure PCTCN2017077114-appb-000123
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为2-(溴甲基)苯甲腈，制得标题产物71(15mg)。
MS m/z(ESI):500.2[M+1]
实施例72
2-(2-环丙基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺72
Figure PCTCN2017077114-appb-000124
从1-溴-2-(溴甲基)苯出发，采用实施例1的类似合成路线，制得标题产物72(9mg)。
MS m/z(ESI):515.3[M+1]；
实施例73
N-(4-(乙磺酰基)-2-氯苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺73
Figure PCTCN2017077114-appb-000125
采用实施例8的合成路线，将第一步原料8a替换为4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯，制得标题产物73(11mg)。
MS m/z(ESI):577.1[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,1H),7.88(d,1H),7.53-7.73(m,6H),7.35-7.44(m,2H),7.06(d,1H),6.31(s,1H),4.79(d,2H),4.38-4.45(m,1H),4.34(s,2H),3.11 (q,2H),1.48(d,6H),1.27(t,3H)
实施例74
1-环丙基-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺74
Figure PCTCN2017077114-appb-000126
第一步
1-环丙基-2-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈74b
从4,4-二氟哌啶出发，采用实施例38类似合成路线，制得标题产物74(10mg)。MS m/z(ESI):517.5[M+1]；
实施例75
6-氯-1-环丙基-N-((1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺75
Figure PCTCN2017077114-appb-000127
从6-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯出发，采用实施例19类似合成路线，制得标题产物75(5mg)。
MS m/z(ESI):582.2[M+1]
实施例76
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰胺76
Figure PCTCN2017077114-appb-000128
从20a出发，采用实施例1类似合成路线，得到标题产物76(35mg)。
MS m/z(ESI):555.3[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(t,1H),8.33(s,1H),8.11(d,2H),7.96-7.98(m,3H),7.84(d,2H),7.74(d,1H),7.59(d,2H),7.13(s,1H),4.60(d,2H),3.62-3.67(m,1H),3.25(q,2H),1.15(brs,2H),1.08(t,3H),0.80-0.84(m,2H)
实施例77
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺77
Figure PCTCN2017077114-appb-000129
将76(10mg，0.018mmol)溶于4mL甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(V:V＝3:1)，加入硼氢化钠(1.5mg，0.036mmol)，搅拌反应2小时。反应减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物77(9.7mg，产率：96％)。
MS m/z(ESI):557.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(brs,1H),8.11(s,1H),7.83(d,2H),7.73-7.75(m,3H),7.67(d,2H),7.56-7.58(m,3H),6.27(d,1H),6.24(d,1H),6.18(s,1H),4.57(d,2H),3.25(q,2H),3.02-3.07(m,1H),1.15(brs,2H),1.07(t,3H),0.84(m,2H).
实施例78
(S)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺78
Figure PCTCN2017077114-appb-000130
采用实施例39的合成路线，将第六步原料11a替换为4-(乙磺酰基)苯基)甲胺，得到标题产物78(20mg)。
MS m/z(ESI):548.6[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.85-7.87(m,2H),7.70-7.73(m,1H), 7.62-7.64(m,1H),7.4-7.56(m,2H),6.82-6.85(m,1H),6.63(s,1H),4.79-4.80(m,2H),4.40-4.54(m,2H),3.83-3.86(m,1H),3.33-3.40(m,3H),3.08-3.14(m,2H),2.85-2.89(m,1H),2.01-2.04(m,2H),1.63-1.80(m,5H),1.42-1.43(m,1H),1.03-1.08(m,2H),0.87-0.90(m,2H)。
实施例79
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-6-氟-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺79
Figure PCTCN2017077114-appb-000131
从6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯79a(采用公知的方法“European Journal of Organic Chemistry,2006,(13),2956-2969”制备而得)出发，采用实施例6类似合成路线，制得标题产物79(6mg)。
MS m/z(ESI):561.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),7.91(d,2H),7.76(d,1H),7.61(d,2H),7.47(t,1H),7.42(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.24(d,1H),7.10(d,1H),6.35(s,1H),4.85(d,2H),4.39-4.42(m,1H),4.34(s,2H),1.34(q,2H),1.49(d,6H),1.32(t,3H)。
实施例80
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-(-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺80
Figure PCTCN2017077114-appb-000132
采用实施例20合成路线，将第三步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为11a，得标题产物80(60mg)。
MS m/z(ESI):542.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(t,1H),8.95(d,1H),8.25(dd,1H),8.11(d,1H),7.70-7.73(m,3H),7.57(t,2H),7.51(d,2H),6.25(s,1H),4.68(d,2H),4.38(s,2H),3.39(q,2H),2.97-2.99(m,1H),1.11-1.16(m,5H),1.00-1.02(m,2H)。
实施例81
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲 酰胺81
Figure PCTCN2017077114-appb-000133
采用实施例5合成路线，将第一步原料5a替换为79b，将第二步原料2-溴丙烷替换为1-溴-2-氟乙烷，制得标题产物81(55mg)。
MS m/z(ESI):599.4[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(brs,1H),7.84-7.86(m,3H),7.79(d,1H),7.76(d,1H),7.58-7.60(m,2H),7.48(d,1H),7.34(d,1H),5.94(s,1H),4.73(brs,1H),4.57-4.61(m,3H),4.51(brs,1H),4.44(brs,1H),4.31(s,2H),3.26(q,2H),1.09(t,3H)。
实施例82
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺82
Figure PCTCN2017077114-appb-000134
从5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物82(55mg)。
MS m/z(ESI):542.2[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(t,1H),8.77(s,1H),8.08(s,1H),7.94(d,1H),7.83-7.89(m,3H),7.71(d,1H),7.54-7.59(m,3H),6.18(s,1H),4.58(d,2H),4.42(s,2H),3.25(q,2H),3.02-3.06(m,1H),1.10-1.12(m,2H),1.08(t,3H),1.02-1.03(m,2H)。
实施例83
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺83
Figure PCTCN2017077114-appb-000135
从2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(采用专利申请“WO2009103478A1”公开的方法制备而得)出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物83(12mg)。
MS m/z(ESI):542.2[M+1]
实施例84
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺84
Figure PCTCN2017077114-appb-000136
从4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯出发，采用实施例33类似合成路线，得到标题产物84(27mg)。
MS m/z(ESI):566.5[M+1]
实施例85
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺85
Figure PCTCN2017077114-appb-000137
采用实施例31合成路线，将第六步原料31i替换为11a，制得标题产物85(30mg)。
MS m/z(ESI):546.5[M+1]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(brs,1H),8.95(s,1H),8.23-8.25(m,1H),8.13(s,1H),7.78(d,1H),7.57-7.62(m,2H),6.79(s,1H),6.17(s,1H),5.72(s,2H),4.67(s,2H),3.39(d,2H),3.21(brs,1H),2.20(s,3H),1.11-1.16(m,5H),1.01(brs,2H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明实施例化合物对RORγ体外活性的测定
一、实验材料及仪器
1.
Figure PCTCN2017077114-appb-000138
TR-FRET RORγ共激活体系(Life Technologies)
2.RORγLBD(AB Vector)
3.DMSO(SigmaAldrich)
4.384孔细胞培养板(Perkin Elmer)
5.酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
采用LanthaScreen TR-FRET(时间分辨荧光能量共振转移)RORγ共激活体系筛选本发明的化合物对RORγ活性的调节。
首先配制完整缓冲液D(complete TR-FRET Coregulator)(Life Technologies)包含终浓度5mM DTT。DMSO终浓度为2％。将待测化合物在含有2％DMSO的完整缓冲液D中连续稀释为2x终浓度，最高剂量为的60μm。10μl/孔加入384孔板的试验孔(PerkinElmer)。每个检测化合物在相同浓度下设置2个平行对照孔。准备4X RORγLBD(AB Vector)。使用完整缓冲液D稀释RORγLBD浓度为1ng/μL。5μl/孔加入384孔测定板的试验孔。阴性对照孔为5μL完整缓冲液D，无RORγLBD。使用完全缓冲液D配制含有0.6μM荧光素-D22(4X)和8nM铽(Tb)标记的抗GST抗体(4X)(Life Technologies)混合液，将5μL混合液加入到384孔板中。总反应体系为20μL。在振荡器上轻轻混匀该384孔板并在室温下避光孵育2-4小时。
使用Tecan Infinite M1000检测荧光读数,通过GraphPad Prism 6.0软件绘制发射波长520nm/495nm的比值与化合物浓度的对数曲线，计算待测化合物的IC50/EC50值。
本发明化合物对RORγ体外活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50/EC50值见表1。
表1 本发明化合物对RORγ体外活性的IC50/EC50值
Figure PCTCN2017077114-appb-000139
Figure PCTCN2017077114-appb-000140
Figure PCTCN2017077114-appb-000141
a:如果是反激动剂，数值标示为IC50；如果是激动剂，数值标示为EC50。
结论：本发明化合物对RORγ体外活性具有明显的调节作用，在实验结果中显示在通式(I)所示的化合物中A环取代基的改变对RORγ体外活性的调节显示不同的机制，在A环的邻位有较大的取代基(例如：三氟甲基、甲氧基、乙基、三氟甲氧基)时，表现出激动的效果(见实施例1、2、4、6和10等)，在A环的邻位有较小的取代基(例如：氢原子、氟)时，表现出抑制的效果(见实施例14、15、17和18等)。
测试例2、本发明实施例化合物对IL-17A酶联免疫定量分析活性测定
一、实验材料及仪器
1.人外周血单核细胞(PBMC)(Zenbio)
2.淋巴细胞培养基(Zenbio)
3.TexMACS(Miltenyi Biotec)
4.人Cytostim(Miltenyi Biotec)
5.人IL-17酶联免疫试剂盒(R&D***)
6.CO2培养箱(Fisher Scientific)
7.离心机(Fisher Scientific)
8.96孔细胞培养板(Fisher Scientific)
9.酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
将冻存的人外周血单核细胞(PBMC)在预热的淋巴细胞培养基中快速复苏，离心1000rpm，10min，除去细胞培养上清，将细胞轻轻悬浮于TexMACS培养基中，计数细胞。在细胞悬液中按比例加入T细胞激活试剂cytostim(10μl/ml)，然后以1×105外周血单核细胞/孔的密度将细胞种植于96孔细胞培养板中。使用TexMACS培养基梯度稀释待测化合物，分别加入各实验孔中，每组2-3个平行孔。准备只含细胞不含cytostim的阴性对照孔，以得到背景读数。将细胞培养板放置于5％二氧化碳37℃培养箱孵育3天。药物处理3天后收取细胞培养上清液，离心去除悬浮物。然后使用IL-17A酶联免疫试剂盒定量上清液中IL-17A。使用GraphPad Prism 6.0计算待测化合物的IC50/EC50值。
本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析通过以上的试验进行测定，测得的IC50/EC50值见表2。
表2 本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析的IC50/EC50值
Figure PCTCN2017077114-appb-000142
Figure PCTCN2017077114-appb-000143
a:如果是反激动剂，数值标示为IC50；如果是激动剂，数值标示为EC50。
结论：本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析活性具有明显的调节作用。
测试例3、本发明实施例化合物体内药效研究
一、实验材料及仪器
1.抗鼠-PD-1抗体(BioXcell)
2.鼠IgG2a(BioXcell)
二、实验步骤
通过检测MC38小鼠结肠肿瘤在同系C57BL/6小鼠上的生长情况，评估单独使用实施例30或实施例30与抗鼠-PD-1抗体联合用药的体内抗肿瘤活性。
将MC38细胞(5×105)植入每只小鼠的右侧腹部皮下，待5天后，当肿瘤生长至40-80mm3后，将小鼠随机分成4组，分别给药。分组如下：
第①组：空白组，为CMC-Na溶剂配方与IgG2a同型对照抗体联合给药。其中CMC-Na溶剂配方的给药方案同第②组药物单用组，IgG2a同型对照抗体的给药方案同第③组抗体单用组。
第②组：药物单用组，每天给药(实施例30，12.5mg/kg)2次，连续给药21天。
第③组：抗体单用组，即图1中“抗PD-1抗体”组，在小鼠种瘤后第5，8，11，14天，对携带MC38肿瘤的小鼠腹腔(i.p.)注射抗鼠PD-1(CD279)抗体(BioXcell)(5mg/只)。
第④组：抗体与实施例30化合物联合用药组，即图1中“抗PD-1抗体+实施例30”。其中抗体用药同第③组抗体单用给药方案，实施例30化合物用药同第②组药物单用给药方案。
用卡尺在三个维度中测量肿瘤体积，然后根据下式计算：
肿瘤体积(mm3)＝l×w×h×0.5236，其中，1表示肿瘤长度，w表示肿瘤的宽度，h表示肿瘤的高度，单位为毫米。
如图1所示，单独给药实施例30 12.5mg/kg时，TGI为34％。单独注射抗鼠PD-1(CD279)抗体(5mg/只)时，TGI为25％。当实施例30(12.5mg/kg)与抗鼠PD-1单克隆抗体(5mg/只)联合用药时，表现出较强的协同效应(TGI为68％)。
TGI％＝100x(TV对照-TV肿瘤-TV初始)/(TV对照-TV初始)，其中TGI＝肿瘤生长抑制率；TV对照＝对照组的肿瘤体积；TV肿瘤＝治疗组的肿瘤体积；TV初始＝5天时的肿瘤体积。
这些数据表明了在MC38结肠肿瘤模型中，单独施用实施例30表现出抑瘤活性，同时实施例30与PD-1抗体联合用药表现出较强的协同作用，这也表明实施例30具有与RORγ激活(而非抑制)一致的生物活性，为提高免疫治疗的疗效开辟了新途径。

Claims (29)

  1. 一种通式(I)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100001
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
    其中：
    X、Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9或N；
    环A和环B相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R1和R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者R3和R4形成氧代基；
    R5选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R6选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R7选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R9选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    m为0、1或2；
    x为0、1、2、3或4；
    y为0、1、2或3；且
    z为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100002
    其中：
    X为CR9或N；
    Y为CH或N；
    R9为氢原子或烷基；且
    环A、环B、R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，其中A环和B环相同或不同，且各自独立地选自杂环基、芳基和杂芳基。
  4. 根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II-A)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100003
    其中：
    X为CR9或N；R9为氢原子或烷基；
    G为CH或N；
    Ra选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    p为0、1、2或3；
    环A、R1～R8、m、y和z如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求4中所述的通式(II-A)所示的化合物，其中
    Figure PCTCN2017077114-appb-100004
    选自
    Figure PCTCN2017077114-appb-100005
  6. 根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100006
    其中：
    X为CR9或N；
    Y为CH或N；
    R9为氢原子或烷基；且
    环A、R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求1～3和6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100007
    其中
    X为CR9或N；
    Y为CH或N；
    R9为氢原子或烷基；且
    R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
  8. 根据权利要求1～3和6～7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV-A)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100008
    其中：
    X为CR9或N；
    Y为CH或N；
    R9为氢原子或烷基；
    Ra选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    p为0、1、2或3；且
    R1～R8、m、y和z如权利要求1中所定义。
  9. 根据权利要求8所述的通式(IV-A)所示的化合物，其为通式(IV-A-1)所示的化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100009
    其中：
    R1～R7、p、y和z如权利要求8中所定义。
  10. 根据权利要求1～9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R1选自氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、杂环基和-C(O)NHR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基和氰基中的一个或多个取代基所取代；优选R1选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R8选自氢原子或烷基。
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为卤素；优选氟或氯。
  12. 根据权利要求1～11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟基，或者R3和R4一起形成氧代基。
  13. 根据权利要求1～12中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R5选自烷基、环烷基、卤代烷基、烯基和芳基，其中所述的烷基、环烷基和芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、烯基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选R5为异丙基或环丙基。
  14. 根据权利要求1～13中任一项所述的通式(I)所示的化合物，其中R7为任选被选自卤素、环烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代的烷基；优选R7为乙基。
  15. 根据权利要求1～14中任一项所述的化合物，其选自：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100010
    Figure PCTCN2017077114-appb-100011
    Figure PCTCN2017077114-appb-100012
  16. 一种通式(V)所示化合物：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100013
    或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
    其中：
    X、Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9或N；
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R1选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者R3和R4形成氧代基；
    R5选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R6选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被 选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R9选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    m为0、1或2；
    x为0、1、2、3或4；且
    y为0、1、2或3。
  17. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2017077114-appb-100014
    通式(V)化合物与通式(VI)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；
    其中：
    环A、环B、X、Y、Z、R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
  18. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  19. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物作为ROR调节剂在制备用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症的药物中的用途。
  20. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物作为ROR反激动剂在制备用于预防和/或治疗炎症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
  21. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或***或癌症的药物中的用途。
  22. 根据权利要求8～9中任一项所述的通式(IV-A)所示的化合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或***或癌症的药物中的用途。
  23. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于ROR激动剂与抗PD-1抗体组合***或癌症的药物中的用途。
  24. 根据权利要求8～9所述的通式(IV-A)所示的化合物作为ROR激动剂在制备用于与抗PD-1抗体组合***或癌症的药物中的用途。
  25. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物在制备调节ROR的药物中的用途。
  26. 根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物在制备ROR激动剂的药物中的用途；
  27. 根据权利要求8～9所述的通式(IV-A)所示的化合物在制备ROR激动剂的药物中的用途。
  28. 根据权利要求20所述的用途，其中所述的炎症或自身免疫性疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、血管球性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、哮喘、过敏性皮肤炎、粉刺、克隆氏病、溃疡性结肠炎、***性红斑狼疮、硬皮病、支气管炎和皮肌炎过敏性鼻炎。
  29. 根据权利要求21～24中任一项所述的用途，其中所述的肿瘤或癌症选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、***癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
PCT/CN2017/077114 2016-03-18 2017-03-17 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 WO2017157332A1 (zh)

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