WO2017122495A1 - セラミド含量増加剤 - Google Patents

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WO2017122495A1 PCT/JP2016/087537 JP2016087537W WO2017122495A1 WO 2017122495 A1 WO2017122495 A1 WO 2017122495A1 JP 2016087537 W JP2016087537 W JP 2016087537W WO 2017122495 A1 WO2017122495 A1 WO 2017122495A1
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ceramide
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hydrogen atom
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敦 加藤
文博 石川
大介 三浦
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国立大学法人富山大学
株式会社伏見製薬所
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    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a ceramide content increasing agent comprising a sugar derivative and a composition containing the same.
  • Sphingolipid is a generic term for lipids containing sphingoid bases, and as a main component of lipid rafts, it is attracting attention as a cause of Alzheimer's disease, control of cancer cell motility, prevention of bacterial and viral infections, prevention of allergen invasion A relationship with ⁇ -secretase has been found (see Non-Patent Document 1). In addition, some sphingolipids function as signaling molecules that control cell death, proliferation, and differentiation, and researches are ongoing as important factors.
  • ceramide is synthesized in the endoplasmic reticulum and then sugars and phosphocholines are added to the Golgi body to form various complex sphingolipid skeletal molecules. For this reason, changes in the amount of intracellular ceramide can cause changes in the amount of various types of sphingolipids with ceramide as a precursor. It can be said that the constant maintenance of the quantity is essential.
  • sphingomyelin in which ceramide is modified with phosphocholine accounts for approximately 10% of the phospholipids that make up cell membranes, and is an important lipid that dramatically increases excitatory conduction velocity as the main component in the myelin sheath of myelinated nerve fibers. .
  • glucosylceramide a kind of sphingolipid, is closely related to Parkinson's disease (see Non-Patent Document 2).
  • ceramide exists as intercellular lipids in the stratum corneum, which is the outermost layer of the skin. This ceramide forms a lamella structure that is arranged regularly and overlaps with water molecules so as to sandwich water molecules. However, the ceramide has the highest composition ratio of about 55% among the lamella structures, and ceramide is mainly used to retain moisture. It can be said that. In addition, there is enough intercellular lipid to prevent moisture in the skin from evaporating and to protect the skin from external stimuli such as ultraviolet rays, viruses, fungi, and allergens.
  • Nonpatent literature 3 For example, familiar diseases in which ceramide is reduced include xeroderma and atopic dermatitis.
  • the main cause of xeroderma is a decrease in ceramide in the stroma of the stratum corneum, but especially senile xeroderma is thought to occur because the activity of ceramidase, a ceramide-degrading enzyme, increases with age. It has been.
  • atopic dermatitis it is known that the barrier function is lowered because the amount of ceramide is smaller than that of healthy skin (see Non-Patent Document 4). This suggests that a drug that increases the amount of ceramide is very useful for maintaining a healthy skin condition.
  • Examples of methods for increasing the amount of ceramide biosynthesized in vivo include a method for suppressing ceramide degradation and a method for promoting ceramide synthesis.
  • the ceramidase that metabolizes ceramide is also called acyl sphingosine deacylase, which hydrolyzes the acyl group to decompose ceramide, which has a double-stranded structure, into single-stranded sphingosine and fatty acids.
  • Ceramidases are classified into three families, acid ceramidase, neutral ceramidase, and alkaline ceramidase, due to differences in optimum pH.
  • acid ceramidase inhibitors include desipramine and N-oleoylethanolamine (see Non-Patent Document 5), and neutral ceramidase and alkaline ceramidase inhibitors include De-MAPP (D-erythro-2-N- Myristoylamino-1-phenyl-1-propanol) is known (see Non-Patent Documents 5 and 6).
  • Patent Document 1 includes extracts of turmeric, saxifrage, dextran, and diatomaceous earth
  • Patent Document 2 includes ginkgo, shirori, cucumber, tougan, bitter gourd, orange, grapefruit, lime, gagome, macombu, wakame, eucalyptus, and mugwort. It is disclosed that the extract has ceramidase activity inhibition.
  • Patent Document 3 reports that nicotinic acid or a derivative thereof, nicotinic alcohol or a salt thereof promotes ceramide synthesis of epidermal cells themselves.
  • Patent Document 4 includes rice, kudzu, apricot, honeysuckle, yukinoshita, tencha, rafuma, hawthorn, izayoibara, elephant kogi, jujube, perilla, auren, saishin, koganebana, yellowfin, mulberry, button, peonies, chimpi, mugwort, It has been disclosed that extracts of clove, lily, soybean, and white jellyfish promote ceramide synthesis.
  • acid ceramidase inhibitor desipramine has a low selectivity such as affecting other lysosomal enzymes, and N-oleoylethanolamine has a problem of low inhibitory activity.
  • Neutral ceramidase and alkaline ceramidase De-MAPP, an inhibitor is not satisfactory because of its weak inhibitory activity.
  • the extracts disclosed in Patent Document 1 and Patent Document 2 are also not sufficiently effective in inhibiting ceramidase, and conventionally known compounds and plant extracts are not necessarily satisfactory from the viewpoint of their effects. Therefore, a further highly active product has been desired.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel ceramide-degrading enzyme inhibitor excellent in ceramidase inhibitory effect and high in safety, and a composition containing the same.
  • Another object of the present invention is to provide a novel ceramide synthesis accelerator and a composition containing the same, which are excellent in ceramide synthesis effect and high in safety.
  • the present inventors have developed a skin moisturizing, barrier, and ceramidease inhibitors or ceramide synthesis promoters that regulate the amount of intracellular ceramide, and thus increase the amount of ceramide present between cells in the stratum corneum.
  • a ceramide content increasing agent comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • each R 1 is independently a hydrogen atom, hydroxy, an optionally substituted alkyloxy, an optionally substituted alkenyloxy, an optionally substituted alkynyloxy, or optionally substituted.
  • Cycloalkyloxy, optionally substituted cycloalkenyloxy, optionally substituted heterocycloalkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, or optionally substituted A good acyloxy, wherein two R 1 together may form ⁇ O;
  • Each R 2 independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted; Cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted acyl;
  • R 3 is a hydrogen atom, —CH 2 OR 4 , —CHOR 4 —CH 2 OR 4 ,
  • a ceramide degrading enzyme inhibitor comprising the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a ceramide synthesis promoter comprising a compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 5 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyloxy group
  • R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 may each independently represent a hydrogen atom or a substituted atom.
  • [4] A composition comprising the ceramide content increasing agent according to [1], the ceramide degrading enzyme inhibitor according to [2], or the ceramide synthesis promoter according to [3].
  • [5] A compound represented by the following formula.
  • a method for increasing the amount of intracellular ceramide comprising a step of administering to an individual in need of increasing the amount of intracellular ceramide.
  • the ceramide-degrading enzyme inhibitor of the present invention has an excellent effect of being excellent in ceramidase inhibitory effect and having high safety.
  • the ceramide synthesis promoter of the present invention has an excellent effect of promoting activity against ceramide synthase and having high safety.
  • FIG. 1 is a diagram showing a correlation between an enzyme reaction and a human skin test.
  • FIG. 2 is a graph showing the ratio of ceramide synthesis when each sample (50 ⁇ M) is added.
  • FIG. 3 is a graph showing the wound healing effect when 6-galloyl-1,5-AG (50 ⁇ M) is added.
  • the ceramide content increasing agent of the present invention acts in the biosynthesis of ceramide in cells, and has the effect of regulating the amount of ceramide and thus increasing the amount of ceramide present between cells in the stratum corneum.
  • a ceramide degrading enzyme inhibitor and a ceramide synthesis promoter will be described from the viewpoint of the mechanism of action.
  • the ceramide-degrading enzyme inhibitor of the present invention is a derivative having a 5- or 6-membered sugar represented by the formula (I) as a basic skeleton.
  • the compound represented by the formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be collectively described as the compound of the embodiment 1 of the present invention.
  • group or “substituent” in the present specification means a monovalent group, for example, “alkyl group” means a monovalent saturated hydrocarbon group.
  • group may be omitted.
  • a group that does not clearly indicate the term “may be substituted” or “substituted” means a “non-substituted” substituent.
  • the number of substituents in the group is not particularly limited as long as substitution is possible, and is one or more.
  • the description of each group also applies when the group becomes a part of another group or a substituent.
  • alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 20 carbon atoms. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, dodecyl, decanoyl, lauryl, stearyl, dodecanoyl, myristyl, palmityl, Examples include 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like. Of these, octyl, lauryl, myristyl, stearyl and palmityl are preferable.
  • alkyloxy means a group in which one “alkyl” is substituted on an oxygen atom. Specifically, for example, methyloxy (methoxy), ethyloxy (ethoxy), propyloxy (propoxy), isopropyloxy, butyloxy (butoxy), isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, Ptyloxy, octyloxy, dodecyloxy, decanoyloxy, lauryloxy, stearyloxy, dodecanoyloxy, myristyloxy, palmityloxy, 1-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy , 2-ethylbutyloxy and the like.
  • alkenyl means a linear or branched hydrocarbon having 2 to 20 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. Specific examples include vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propen-1-yl, 2-methylallyl, butenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, palmitolyl, oleinoyl, linoleyl and the like.
  • alkenyloxy means a group in which one “alkenyl” is substituted on an oxygen atom.
  • alkynyl means a linear or branched hydrocarbon having 2 to 20 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon triple bond. Specific examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • alkynyloxy means a group in which one “alkynyl” is substituted on an oxygen atom. Specific examples include ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy, heptynyloxy, octynyloxy and the like.
  • cycloalkyl means a saturated hydrocarbon ring in which the “alkyl” forms a ring. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkyloxy means a group in which one “cycloalkyl” is substituted on an oxygen atom.
  • Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
  • cycloalkenyl means an unsaturated hydrocarbon ring in which the “alkenyl” forms a ring.
  • Specific examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl and the like.
  • cycloalkenyloxy means a group in which one “cycloalkenyl” is substituted on an oxygen atom.
  • Specific examples include cyclopropenyloxy, cyclobutenyloxy, cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy, cycloheptenyloxy, cyclooctenyloxy and the like.
  • heterocycloalkyl means that at least one carbon of the ring constituting the “cycloalkyl” is substituted with one or more heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • heterocycloalkyloxy means a group in which one “heterocycloalkyl” is substituted on an oxygen atom.
  • Specific examples include those in which an oxygen atom is covalently bonded to the above-mentioned “heterocycloalkyl” bond.
  • Cycloalkyl “cycloalkenyl”, and “heterocycloalkyl” form a ring according to the number of atoms constituting them, but in this specification, only if the atoms constitute a single ring. It also includes those constituting a condensed polycycle. These substituents may be collectively referred to as “non-aromatic hydrocarbon ring”. The number of polycycles is not particularly limited, and is about 2 to 5 rings. In addition, a group in which a non-aromatic hydrocarbon ring is condensed with “aryl” or “unsaturated cyclic substituent” described later is also included, in which case the “non-aromatic hydrocarbon ring” has a bond.
  • aryl means an aromatic hydrocarbon having 6 to 20 carbon atoms, and may be monocyclic or condensed polycyclic. Further, a group condensed with the “non-aromatic hydrocarbon ring” or a group condensed with a 5- to 7-membered unsaturated cyclic substituent is also included, in which case “aryl” has a bond.
  • unsaturated cyclic substituent even in the case of a 5- to 7-membered unsaturated hydrocarbon ring, at least one carbon in the 5- to 7-membered unsaturated hydrocarbon ring is substituted with the heteroatom described above. Heterocycle may be sufficient. Specific examples include substituents represented by the following formula.
  • aryloxy means a group in which one “aryl” is substituted on an oxygen atom.
  • Specific examples include those in which an oxygen atom is covalently bonded to the above-mentioned “aryl” bond.
  • heteroaryl specifically includes those having a structure represented by the following formula. Here, when it has two or more hetero atoms, they may be the same or different. Further, a group condensed with the above “non-aromatic hydrocarbon ring” or “aryl”, or a group condensed with a 5- to 7-membered unsaturated non-aromatic cyclic substituent is also included, in which case “heteroaryl” is Have a bond.
  • heteroaryloxy means a group in which one “heteroaryl” is substituted on an oxygen atom.
  • Specific examples include those in which an oxygen atom is covalently bonded to the above-mentioned “heteroaryl” bond.
  • acyl means an alkylcarbonyl in which the alkyl portion is the above “alkyl”, an alkenylcarbonyl in which the alkenyl portion is the above “alkenyl”, an alkynylcarbonyl in which the alkynyl portion is the above “alkynyl”, a cycloalkyl portion Is a cycloalkylcarbonyl in which the “cycloalkyl” is the cyclocycloalkylcarbonyl in which the cycloalkenyl moiety is the “cycloalkenyl”, a heterocycloalkylcarbonyl in which the heterocycloalkyl moiety is the “heterocycloalkyl”, and an aryl moiety is the above “ An arylcarbonyl that is “aryl” means a heteroarylcarbonyl in which the heteroaryl moiety is the aforementioned “heteroaryl”.
  • acyloxy means a group in which one “acyl” is substituted on an oxygen atom.
  • Specific examples include those in which an oxygen atom is covalently bonded to the above-mentioned “acyl” bond.
  • R 1 in formula (I) is each independently a hydrogen atom, hydroxy, alkyloxy which may be substituted, alkenyloxy which may be substituted, alkynyloxy which may be substituted, May be substituted cycloalkyloxy, optionally substituted cycloalkenyloxy, optionally substituted heterocycloalkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted heteroaryloxy, or substituted It may be acyloxy. However, the two R 1 groups may form ⁇ O together.
  • one or a plurality of saccharides may form a chain structure.
  • the saccharide include compounds having 3 to 7 carbon atoms such as aldose, ketose, alditol, deoxy sugar, anhydro sugar, amino sugar, inositol, aldonic acid, uronic acid, aldaric acid, carb sugar, thio sugar, imino sugar, aza sugar and the like.
  • sugar to comprise may be either cyclic
  • fatty acids are also exemplified, and may be those bound to the saccharides.
  • the fatty acid is preferably a fatty acid having 2 to 20 carbon atoms such as octanoic acid, decanoic acid, dodecanoic acid, tetradecanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, icosanoic acid or palmitic acid, and more preferably an aliphatic acid having 8 to 20 carbon atoms.
  • galloic acid is also mentioned as a suitable example, and may be one bound to the saccharide or fatty acid.
  • R 1 include the groups shown below.
  • R 2 in formula (I) is each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted cycloalkyl, Cycloalkenyl which may be substituted, aryl which may be substituted, heteroaryl which may be substituted, or acyl which may be substituted.
  • substituents include the fatty acids and galloic acid described above.
  • R 2 include the groups shown below.
  • R 3 in formula (I) is a hydrogen atom, —CH 2 OR 4 , —CHOR 4 —CH 2 OR 4 , or —COOR 4 , wherein R 4 is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, a substituted Alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, cycloalkenyl which may be substituted, aryl which may be substituted, heteroaryl which may be substituted, Or an optionally substituted acyl.
  • substituents examples include saccharides.
  • R 3 include, for example, groups shown below are exemplified.
  • N in the formula (I) is 0 or 1, and a case of 0 has a 5-membered ring sugar skeleton.
  • the combination of the compound represented by the formula (I) is not particularly limited as long as it has the above-described substituents.
  • a compound containing at least one carbonyl group on the structure carbonyl Containing compounds.
  • a carbonyl group may be included as a member of a sugar skeleton.
  • at least one substituent selected from R 2 and R 3 may contain an optionally substituted acyl. That is, when R 3 is —CH 2 OR 4 or —CHOR 4 —CH 2 OR 4 , at least one substituent selected from R 2 and R 4 contains an optionally substituted acyl. May be. For example, the following are mentioned.
  • R 1 is either a hydrogen atom
  • R 3 is -COOR 4, where, R 4 is compounds are also alkyl optionally be a hydrogen atom or a substituent are preferable.
  • the alkyl of R 4 is preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or n-octyl.
  • R 2 is not particularly limited, each independently, a hydrogen atom, galloyl, or acetyl are preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom, the other is hydroxy, and R 3 is —COOR 4 , provided that R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl is preferable.
  • the alkyl of R 4 is preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or n-octyl.
  • R 2 is not particularly limited, each independently, a hydrogen atom, galloyl, or acetyl are preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the other is an optionally substituted alkyloxy
  • R 3 is —COOR 4 , provided that R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl.
  • the alkyloxy of R 1 is preferably methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, n-octyloxy, or an oxy group having a saccharide.
  • saccharides xylose, lyxose, arabinose, ribose, glucose, allose, galactose, idose, talose, mannose, altrose, erythritol, xylitol, ribitol, arabitol, mannitol, sorbitol, allitol, taritol, galactitol, iditol , Myo-inositol, ribulose, xylulose, fructose, psicose, tagose, sorbose, rhamnose, fucose, glucuronic acid, glucosamine, galactosamine and other monosaccharides; maltose, lactose, trehalose, isomaltose, sucrose, cellobiose, nigerose
  • the monosaccharide and disaccharide are ⁇ 1-2 bond, ⁇ 1-3 bond, ⁇
  • alkyloxy of R 1 hydroquinone, salicyl alcohol, phloretin, esculetin, apigenin, daidzein
  • an oxy group represented by a structure obtained by removing a hydrogen atom of one hydroxyl group among the intramolecular hydroxyl groups of the following compounds: Quercetin, hesperetin, naringenin, delphinidin, alizarin, indoxyl, digitoxigenin, digitogenin or glycyrrhetin are also preferred.
  • alkyl of R 4 methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, or n-octyl is preferable. Also, in the case of the combinations, but R 2 is not particularly limited, each independently, a hydrogen atom, acetyl, galloyl, linoleyl, stearyl, Oreinoiru, or octanoyl is preferred.
  • R 2 is not particularly limited, but is preferably a hydrogen atom, acetyl, or galloyl.
  • n may be 0 or 1.
  • R 3 is —CH 2 OR 4 or —CHOR 4 —CH 2 OR 4 , provided that R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted acyl.
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted acyl.
  • the acyl of R 4 is preferably acetyl, galloyl, octanoyl, stearyl, linoleyl, or oleinoyl.
  • R 2 is not particularly limited, each independently, acetyl, galloyl, octanoyl, stearyl, linoleyl, or a Oreinoiru is preferred.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom and at least one of R 2 is an optionally substituted acyl is preferable.
  • the acyl of R 2 includes acetyl, galloyl, octanoyl, stearyl, linoleyl, oleinoyl, hexahydroxydiphenoyl, 3,5-dihydroxybenzoyl, 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl, 3-methoxy- 4,5-dihydroxybenzoyl, 3-hydroxybenzoyl or 4-hydroxybenzoyl is preferred.
  • R 3 is not particularly limited, but acetyl, galloyl, octanoyl, stearyl, linoleyl, oleinoyl, hexahydroxydiphenoyl, 3,5-dihydroxybenzoyl, 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoyl , 3-methoxy-4,5-dihydroxybenzoyl, 3-hydroxybenzoyl, or 4-hydroxybenzoyl.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the other is an optionally substituted acyloxy
  • at least one of R 2 is an optionally substituted acyl
  • R 3 is —CH 2 OR 4 ;
  • the compound whose R ⁇ 4 > is a hydrogen atom or the alkyl which may be substituted is preferable.
  • the acyloxy of R 1 includes acetyloxy, galloyloxy, octanoyloxy, benzoyloxy, 4-nitrobenzoyloxy, 4-hydroxybenzoyloxy, stearyloxy, linoleyloxy, octanoyloxy, oleinoyloxy, or Hexahydroxydiphenoyl is preferred.
  • R 3 is preferably —CH 2 OR 4 , provided that R 4 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl.
  • the alkyl of R 4 includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-octyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, or 3,4,5-trihydroxy Benzyl is preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is —CH 2 OR 4 or —CHOR 4 —CH 2 OR 4 provided that R 4 is not substituted.
  • Preferred are compounds that are acyl.
  • the acyl of R 4 is preferably acetyl, galloyl, octanoyl, stearyl, linoleyl, or oleinoyl.
  • the compound represented by the formula (I) may be other than the carbonyl group-containing compound as long as it has the above-described substituent, and examples thereof include the following.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the other is an optionally substituted alkyloxy
  • R 3 is —CH 2 OR 4 , provided that R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl.
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl.
  • the alkyloxy of R 1 is preferably methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, or n-octyloxy.
  • R 4 alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-octyl, benzyl, 4-hydroxybenzyl, or 3,4,5-trihydroxybenzyl. Is preferred.
  • R 2 is not particularly limited, but each independently represents a hydrogen atom, acetyl, galloyl, octanoyl, benzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4-hydroxybenzoyl, stearyl, linoleyl, octanoyl, oleinoyl, or A case of hexahydroxydiphenoyl is preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is —CH 2 OR 4 or —CHOR 4 —CH 2 OR 4 , provided that R 4 is a hydrogen atom Certain compounds are preferred.
  • the compound represented by the formula (I) include, for example, compounds selected from the following. 1,5-anhydroglucitol, 1,4-anhydroglucitol, 1,5-anhydrogalactitol, 1,4-anhydrogalactitol, 1,4-anhydro-L-arabinitol, 1,4-anhydro-D-arabinitol, 1,5-anhydroxylitol, 1,4-anhydroxylitol, 1-deoxycellobiose, 1-deoxymaltose, 1-deoxylactose, trehalose, arbutin, salicin, phlorhizin, aesculin, apiin, daidzin, quercitrin, rutin, hesperidin, naringin, ruberythric acid, indicantonin, digit2 , 6-anhydro-L-gulonic acid, glucuronic acid, galacturonic acid, gluconolactone, baicalin, glycyrr
  • the following compounds (4,6-digalloyl-1,5-anhydroglucitol) are the compounds that the present inventors have found for the first time.
  • These compounds represented by the formula (I) may be either chemically synthesized or purified from the natural world, and the production method is not particularly limited.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” is also included as a compound represented by the formula (I).
  • alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • ammonium organic bases
  • organic bases triethanolamine, triethylamine, aminopropanediol, pyridine, piperidine, pyrimidine, Piperazine, morpholine, azepine, etc.
  • salts with amino acids inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, periodic acid, boric acid, etc.), organic acids (acetic acid, citric acid, etc.) Acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carboxylic acid, sulfonic acid, phosphonic acid, sulfinic acid, trifluoroacetic acid and the
  • the carbon chain portion of the organic acid salt may be a linear, branched, or cyclic aliphatic acid salt or aromatic acid salt.
  • the salt with an organic base or organic acid may contain one or a plurality of heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom, for example, in the form of a hydroxyl group.
  • the compounds represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof include solvates such as hydrates and ethanol solvates thereof. These can be prepared according to known methods.
  • hyaluronic acid sodium salt hyaluronic acid potassium salt
  • hyaluronic acid calcium salt hyaluronic acid ammonium salt
  • ceramide-degrading enzyme inhibitor of the present invention can be used alone or in combination of two or more, and the total content in the ceramide-degrading enzyme inhibitor of the present invention is not particularly limited, and is usually about 0.001 to 100% by mass.
  • the compound of aspect 1 of the present invention exhibits an excellent ceramide-degrading enzyme inhibitory action as described in the examples described later.
  • the ceramide-degrading enzyme inhibitory action refers to the action of reducing the activity of ceramidase as compared with the original activity of ceramidase, and can be confirmed by, for example, the method described in the examples below. is there.
  • the compound of aspect 1 of the present invention is not particularly limited as long as it reduces the original activity of ceramidase, but for example, 5% or more, preferably 10% or more, more preferably 20% or more, still more preferably It is desirable to have an inhibitory action that reduces it by 40% or more, more preferably 60% or more.
  • the ceramide-degrading enzyme inhibitor of the present invention suppresses the decrease in the amount of ceramide, thereby improving the moisturizing effect, improving wrinkles, improving the symptoms of atopic dermatitis, preventing / improving sebum deficiency (xeroderma), Symptoms and diseases based on a decrease in the amount of ceramide in the cell or skin, such as prevention of skin damage, improvement of skin tarmi, antipruritic action, melanin production suppression effect, improvement of barrier function, fibroblast activation effect, skin cell regeneration effect, etc. It can be suitably used as a preventive agent, an improving agent, and / or a therapeutic agent.
  • alopecia areata
  • contact dermatitis infectious impetigo
  • Kaposi's chickenpox-like rash cataract
  • retinal detachment prurigo
  • lysosomal disease Can be used.
  • the form of the ceramide-degrading enzyme inhibitor of the present invention is not particularly limited as long as the compound of aspect 1 of the present invention can be applied to the surface of the target substance or ingested into the body. You may prepare in the form which can be used for raw materials, such as a quasi-drug and cosmetics.
  • the ceramide synthesis promoter of the present invention may be described as a six-membered sugar (1,5-anhydro-D-glucitol, hereinafter referred to as “1,5-AG”, as shown in the above formula (II).
  • the compound is characterized in that it is a compound in which the carboxyl group of gallic acid is ester-bonded to at least one hydroxyl group.
  • the compound represented by the formula (II) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be collectively described as the compound of the embodiment 2 of the present invention.
  • group or “substituent” in the present specification means a monovalent group, and the term “group” may be omitted in the description of the substituent.
  • R 5 in the formula (II) is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyloxy.
  • Alkyl in “alkyloxy” includes linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 20 carbon atoms. Specific examples of “alkyloxy” include methyloxy (methoxy), ethyloxy (ethoxy), propyloxy (propoxy), isopropyloxy, butyloxy (butoxy), isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyl Oxy, heptyloxy, octyloxy, dodecyloxy, decanoyloxy, lauryloxy, stearyloxy, dodecanoyloxy, myristyloxy, palmityloxy, 1,1-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 3, Examples include 3-dimethylbutyloxy and 2-ethylbutyloxy.
  • R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 in formula (II) are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted galloyl group, and R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 There is no case where 9 is a hydrogen atom or a galloyl group at the same time.
  • the galloyl group in the present invention at least one of the three hydroxyl groups is unsubstituted. However, even if all the three hydroxyl groups are unsubstituted, one or two hydroxyl groups are substituted. Means that it may be. Here, being substituted means that the hydrogen atom of the hydroxyl group is substituted to form alkyloxy, ester, silyloxy, acetal, or ketal.
  • alkyloxy examples include methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, dodecyloxy, decanoyloxy, Examples include lauryloxy, stearyloxy, dodecanoyloxy, myristyloxy, palmityloxy, 1,1-dimethylbutyloxy, 2,2-dimethylbutyloxy, 3,3-dimethylbutyloxy, 2-ethylbutyloxy and the like. .
  • cycloalkyloxy in which the carbon constituting the alkyl group forms a ring may be used, and examples thereof include cyclohexyloxy. It may be a functional group in which a part of the alkyl group is substituted, for example, a carboxymethyloxy group.
  • ester examples include carbonate ester, ortho ester, sulfonate ester, sulfinate ester, and carbamate ester.
  • Examples of the carbonate ester include methyl carbonate ester, ethyl carbonate ester, n-propyl carbonate ester, iso-propyl carbonate ester, n-butyl carbonate ester, iso-butyl carbonate ester, tert-butyl carbonate ester, cyclohexyl carbonate ester, n -Octyl carbonate, lauryl carbonate, benzyl carbonate, vinyl carbonate and allyl carbonate are exemplified.
  • orthoesters examples include ethoxymethylene acetal.
  • sulfonic acid ester examples include methanesulfonic acid ester, ethanesulfonic acid ester, propanesulfonic acid ester, butanesulfonic acid ester, and octanesulfonic acid ester.
  • sulfinic acid ester examples include methane sulfinic acid ester, ethane sulfinic acid ester, propane sulfinic acid ester, butane sulfinic acid ester, and pentadecane sulfinic acid ester.
  • carbamic acid ester examples include N-methylcarbamic acid ester, N, N-dimethylcarbamic acid ester, N -ethylcarbamic acid ester, N, N-diethylcarbamic acid ester, N-propylcarbamic acid ester, N-methyl- Examples thereof include N-propylcarbamic acid ester and N-cyclohexylcarbamic acid ester.
  • esters are exemplified.
  • formic acid ester acetic acid ester, monochloroacetic acid ester, dichloroacetic acid ester, trichloroacetic acid ester, trifluoroacetic acid ester, methoxyacetic acid ester, pivalic acid ester, benzoic acid ester, 4-nitrobenzoic acid ester, 4-fluorobenzoic acid ester 3,5-dichlorobenzoate, 3-hydroxybenzoate, 3-acetyloxybenzoate, 3-galloyloxybenzoate, 3-methoxybenzoate, 4-hydroxybenzoate, 4-galloyloxybenzoate Acid ester, 4-acetyloxybenzoic acid ester, 4-methoxybenzoic acid ester, 3,4-dihydroxybenzoic acid ester, 3,4-digalloylbenzoic acid ester, 3-methoxy-4-galloylbenzoic acid ester, 3-methoxy-4-galloylbenzoic acid
  • silyloxy examples include trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, triphenylsilyloxy, tert-butyldimethylsilyloxy, diilopropylmethylsilyloxy, and triisopropylsilyloxy.
  • acetals include methylene acetal, ethylidene acetal, 2-tetrahydropyranyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, and n-propoxymethyl.
  • ketal is isopropylidene ketal.
  • R 9 is a galloyl group
  • a combination in which R 9 is a galloyl group is preferable from the viewpoint of excellent ceramide synthesis effect.
  • the following compounds are exemplified.
  • These compounds represented by the formula (II) may be either chemically synthesized or purified from the natural world, and the production method is not particularly limited.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” is also included as a compound represented by the formula (II).
  • alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • ammonium organic bases
  • organic bases triethanolamine, triethylamine, aminopropanediol, pyridine, piperidine, pyrimidine, Piperazine, morpholine, azepine, etc.
  • salts with amino acids inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, periodic acid, boric acid, etc.), organic acids (acetic acid, citric acid, etc.) Acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, carboxylic acid, sulfonic acid, phosphonic acid, sulfinic acid, trifluoroacetic acid and
  • the carbon chain portion of the organic acid salt may be a linear, branched, or cyclic aliphatic acid salt or aromatic acid salt.
  • the salt with an organic base or organic acid may contain one or a plurality of heteroatoms selected from an oxygen atom and a nitrogen atom, for example, in the form of a hydroxyl group.
  • the compound represented by the formula (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof include solvates such as hydrates and ethanol solvates thereof. These can be prepared according to known methods.
  • a compound selected from the following is preferable.
  • the total content in the ceramide synthesis accelerator of the present invention is not particularly limited, and is usually about 0.0001 to 100% by mass.
  • the compound of the aspect 2 of the present invention exhibits an excellent ceramide synthesis promoting action as described in Examples described later.
  • the ceramide synthesis promoting action refers to an action to increase compared with the normal intracellular ceramide amount, and can be confirmed, for example, by the method described in the examples described later.
  • the compound of aspect 2 of the present invention is, for example, 5% or more, preferably 10% or more, more preferably 20% or more, still more preferably 40% or more, still more preferably 60%, compared with the normal intracellular ceramide amount. It is desirable to have an effect of increasing the above.
  • the ceramide synthesis promoter of the present invention increases the amount of ceramide in the cells, and consequently increases the amount of ceramide in the stratum corneum, thereby improving the moisturizing effect, improving wrinkles, improving the symptoms of atopic dermatitis, sebum deficiency ( Prevention / improvement of xeroderma), prevention of stains, improvement of skin talmi, anti-pruritic action, melanin production suppression effect, improvement of barrier function, fibroblast activation effect, skin cell regeneration effect, wound healing effect
  • it can be suitably used as a prophylactic, ameliorating and / or therapeutic agent for symptoms and diseases based on a decrease in the amount of ceramide in cells or in the skin.
  • alopecia areata
  • contact dermatitis infectious impetigo
  • Kaposi's chickenpox-like rash cataract
  • retinal detachment prurigo
  • lysosomal disease Can be used.
  • the form of the ceramide synthesis promoter of the present invention is not particularly limited as long as the compound of aspect 2 of the present invention can be applied to the surface of the target substance or ingested into the body. You may prepare in the form which can be used for raw materials, such as a quasi-drug and cosmetics.
  • the present invention also provides a composition containing the ceramide-degrading enzyme inhibitor or ceramide synthesis promoter of the present invention.
  • the form of the composition is not particularly limited as long as the compound of aspect 1 or aspect 2 of the present invention can be taken into cells.
  • the form as an external preparation composition from the viewpoint of exhibiting the effect From the viewpoint of being easily ingested a form as an internal use composition is exemplified.
  • an external preparation composition it can be provided as a pharmaceutical composition, a quasi-drug composition, and a cosmetic composition.
  • the form of the external preparation composition examples include solid, semi-solid or liquid preparations for transdermal administration or transmucosal (intraoral or intranasal) administration. Suppositories are also included. For example, emulsions such as emulsions and lotions, tinctures for external use, liquid preparations such as liquids for transmucosal administration, ointments such as oily ointments and hydrophilic ointments, transdermal administration such as films, tapes, and poultices Or for transmucosal administration, aerosols, sprays such as sprays, bathing agents and the like.
  • emulsions such as emulsions and lotions, tinctures for external use
  • liquid preparations such as liquids for transmucosal administration
  • ointments such as oily ointments and hydrophilic ointments
  • transdermal administration such as films, tapes, and poultices Or for transmuco
  • a cosmetic composition for example, basic cosmetics such as lotions, emulsions, creams, oils, packs, gels, makeup cosmetics such as foundations, blushers, lipsticks, waxes, hair artnics, soaps, In any form such as shampoo, facial cleansing foam, cleansing, body cleansing and other cleansing agents, eau de cologne, deodorant, perfume skin perfume, mouthwash, toothpaste gel, toothpaste, oral cosmetics such as oral gel, bathing agent, etc. Can be used.
  • an internal use composition it can be provided as a pharmaceutical composition, a quasi-drug composition, and a cosmetic composition (beauty composition).
  • Examples of the form of the internal use composition include a form that can be easily blended (for example, powder form and granule form) and a tablet form and a liquid form from the viewpoint of being easily ingested.
  • a form that can be easily blended for example, powder form and granule form
  • a tablet form and a liquid form from the viewpoint of being easily ingested.
  • composition of the present invention having the above-described form contains at least one compound of the first or second aspect of the present invention
  • a carrier or group usually used in the pharmaceutical field, cosmetic field or the like according to a conventional method.
  • An agent and / or an additive and the like can be appropriately blended and prepared within a range that achieves the object of the present invention.
  • Carriers, bases, and / or additives used in the pharmaceutical field include excipients (glucose, lactose, sucrose, sodium chloride, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, talc, etc.
  • Binder distilled water, physiological saline, ethanol water, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrator sodium alginate, agar, sodium bicarbonate, Calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic powder, gelatin, ethanol, etc.
  • disintegration inhibitors sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic powder, gelatin, ethanol, etc.
  • disintegration inhibitors sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic powder, gelatin, ethanol, etc.
  • disintegration inhibitors sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, gum arabic
  • Carriers, bases, and / or additives used in the cosmetics field include oils (butyl myristate, isobutyl myristate, butyl palmitate, isobutyl palmitate, butyl stearate, isobutyl stearate, butyl isostearate, myristine Cetyl acid, isostearyl laurate, isostearyl myristate, propylene glycol dicaprate, isostearyl adipate, squalane, liquid paraffin, isoparaffin, beef tallow, lard, mink oil, fish oil, corn oil, cocoa butter, almond oil, beeswax Lanolin, reduced lanolin, liquid lanolin, etc.), higher alcohols (lauryl alcohol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, behenyl alcohol, hexyl) Decyl alcohol, etc.), fatty acids (caprylic acid, capric acid, unde
  • compositions are prepared according to a known production method when at least one compound of Embodiment 1 or Embodiment 2 of the present invention is used as a raw material when preparing a known pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic. be able to.
  • At least one of the compounds of Embodiment 1 or Embodiment 2 of the present invention is used as it is or a combination of two or more thereof is mixed with a highly water-soluble solvent or compound such as purified water, ethanol or glycerin. Then, the dissolved product is slowly mixed with a pre-mixed fat-soluble substance such as squalane, jojoba oil, glycerin monostearate to prepare a cosmetic liquid and / or cosmetic cream. I can do it.
  • At least one of the compounds of Embodiment 1 or Embodiment 2 of the present invention is used as it is, or a combination of two or more thereof is dried, various solutions, pastes, etc., and various additives, carriers, groups Ingredients, etc. are formulated into solid preparations such as tablets, granules, powders, powders, capsules, etc., and liquid preparations such as normal solutions, suspensions, emulsions, etc. according to conventional methods in the art. Can do.
  • composition of the present invention can be used for other components that can be used in the same applications as the compound of the aspect 1 or aspect 2 of the present invention, such as a known ceramide degrading enzyme inhibitory action and / or a known ceramide synthesis promoting action or a known action.
  • Moisturizing ingredients eg, aloe vera, betaine, pullulan, petrolatum, glycerin, sodium lactate, urea, propylene glycol, sodium ribonucleic acid, 1,3-butylene glycol, chitosan, trehalol, royal jelly, niacinamide, ceramide, tocopheryl Sodium phosphate, lactoferrin, oligomarine, extensin, hyaluronic acid, collagen) and the like.
  • Moisturizing ingredients eg, aloe vera, betaine, pullulan, petrolatum, glycerin, sodium lactate, urea, propylene glycol, sodium ribonucleic acid, 1,3-butylene glycol, chitosan, trehalol, royal jelly, niacinamide, ceramide, tocopheryl Sodium phosphate, lactoferrin, oligomarine, extensin, hyaluronic acid,
  • the compound of Embodiment 1 of the present invention and a component having a known ceramide synthesis promoting action, or a known ceramide degrading enzyme inhibitory action
  • the component described here can use a natural product, a synthetic product, and a commercial item together in particular without limitation.
  • composition of the present invention may contain an antioxidant.
  • the antioxidant include, but are not limited to, for example, tocopherol, tocopherol acetate, propyl gallate, butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, coenzyme Q10, ⁇ -lipoic acid, fullerene, astaxanthin, organic germanium, dimethylaminoethanol, hydroxytyro Sole and platinum nanocolloid.
  • the content of the compound of embodiment 1 or 2 of the present invention in the composition of the present invention is such that the desired effect of the present invention can be obtained in consideration of its use form, method of use, etc.
  • the content of the compound of Embodiment 1 or Embodiment 2 of the present invention is preferably 0.0001% by mass or more, more preferably 0.001% by mass or more, and still more preferably 0.
  • content of the compound of the aspect 1 or aspect 2 of this invention becomes like this from the viewpoint of exhibiting the effect, Preferably it is 0.01 mass% or more, More preferably, it is 0.1. It is at least mass%, more preferably at least 1.0 mass%.
  • an upper limit is not set in particular, For example, 50 mass% or less is preferable.
  • composition of the present invention is used in an appropriate usage according to its form. Specifically, for example, it can be used by internal use, external use, and injection.
  • the usage amount of the composition of the present invention is appropriately set according to the form, usage method, purpose of use, and age, weight, and symptom of the patient who is the subject of the composition, and is not constant.
  • an external preparation composition usually about 0.1 ⁇ g to 5 g / day is preferably exemplified per weight of about 50 kg per adult, within a desired use amount range, once in a day, or It may be used in several times.
  • the period of use is also arbitrary.
  • “use” includes not only “use” but also “administration” and “intake”.
  • the subject of the composition of the present invention is preferably a human who needs to increase the amount of ceramide by inhibiting ceramide-degrading enzyme in the skin and requiring an increase in the amount of ceramide or promoting ceramide synthesis in the skin. It may be a pet animal or the like. Specifically, it can be used in the same applications as the ceramide-degrading enzyme inhibitor of the present invention and the ceramide synthesis accelerator of the present invention, and the above can be referred to.
  • Example 1-1 The in vitro ceramide-degrading enzyme inhibitory activity of each compound was measured. In addition, except the sample manufactured in the said manufacture example 1, what was synthesize
  • a rat brain-derived ceramidase enzyme solution was prepared by the method of Yavin, Gatt et al. Rat brain-derived enzyme solution 5 ⁇ L, sample compound 15 ⁇ L (final concentration 10 mM, with some exceptions) and C6-NBD-ceramide (manufactured by Matreya) as substrate were mixed and reacted at 37 ° C. for 15 hours. The reaction was stopped by adding 100 ⁇ L of methanol, and solidified using nitrogen gas. This was dissolved in 20 ⁇ L of methanol and spotted on TLC.
  • Example 1-2 The increase in the amount of ceramide in vivo by each compound was measured.
  • A, B, and C were defined as application sites.
  • the A part contains 50% ethanol aqueous solution containing 2% by mass of n-octyl- ⁇ -D-glucopyranoside
  • the B part contains 1,5-anhydroglucitol- 50% aqueous ethanol solution containing 2% by mass of 6-octanoic acid ester (6-Octanoyl-1,5-anhydroglucitol)
  • C part contains 2,3-digalloyl-1,5-anhydroglucitol (2,3- Digalloyl-1,5-anhydroglucitol) containing 50% ethanol aqueous solution containing 2% by mass was applied twice a day in the morning and evening for 28 days.
  • the stratum corneum was sampled by tape stripping from the application sites A, B, C and the non-application site (D portion), and the amount of skin ceramide was calculated by performing the following operations for the application site or the non-application site, respectively. .
  • the results are shown in Table 8.
  • the ceramidase inhibition rate of each compound is the result of Example 1-1.
  • the obtained spot is analyzed using ImageJ, the relative values of the application sites A, B, and C when the color development of the non-application site D is set to 1 are calculated, and the degree of increase in the amount of skin ceramide by sample application is analyzed .
  • Example 2-1 The in vitro ceramide synthesis amount of each compound was measured. Except for the samples produced in Production Examples 1 and 2, commercially available products and those synthesized according to known methods were used.
  • human keratinocyte cell line PHK16-0b cells obtained from JCRB cell bank
  • NBD-hexanoic acid was added to a final concentration of 10 ⁇ M 24 hours after the start of the culture, and at the same time, a measurement sample was added to a final concentration of 50 ⁇ M.
  • the cells were washed with PBS ( ⁇ ), and a cell suspension was obtained by trypsinization. Protein quantification was performed by the BCA method, and the protein amount between each test sample was corrected. Lipid extraction was performed using the Bligh & Dyer method and solidified using nitrogen gas.
  • the obtained lipid extract was dissolved by adding 20 ⁇ L of methanol and spotted on TLC.
  • the amount of NBD-ceramide developed using chloroform / methanol / ammonia (90/20 / 0.5) (v / v / v) as the developing solvent and purified in the cells was measured with an image analyzer (Fuji Film, GE Healthcare). Quantitative analysis was performed using ImageQuant LAS-4000), and the ratio to the amount of ceramide in untreated cells was calculated to obtain the ratio of the amount of ceramide synthesized. The results are shown in FIG. Quercetin was used as a negative control.
  • FIG. 2 confirms that ceramide synthesis promoting action by these components is confirmed, and it is considered that the effect of maintaining the skin barrier function and moisturizing is high.
  • Example 2-2 The wound healing effect of 6-galloyl-1,5-anhydro-D-glucitol was evaluated.
  • Example 2-1 using a wound healing assay kit (CytoSelect 24-well Wound Healing Assay: manufactured by Cell Biolabs), first, the same human as in Example 2-1 was mounted on a 24-well culture plate equipped with an insert (partition plate). After corneum cells were seeded and after confirming that the cells were confluent about 12 hours later, the insert was removed from the 24-well culture plate to form a gap (wound part). Cells were washed and aspirated with PBS to remove floating cells. Then, a medium containing 50 ⁇ M of the compound was newly added and cultured under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 , and the state in which the gap was filled was observed with a microscope over time. As a control, a culture cultured without adding the compound was prepared in the same manner. The results are shown in FIG.
  • the compound-added group has a quicker gap filling than the non-added group, and the wound healing effect is high.
  • each formulation example means mass% of each component.
  • the ceramide-degrading enzyme inhibitor and ceramide synthesis promoter of the present invention increase the amount of ceramide in cells or skin.
  • moisturizing effect improvement of wrinkles, improvement of symptoms of atopic dermatitis, prevention / improvement of dry skin disease It is suitably used for the prevention of spots, the improvement of skin tarmi, the anti-pruritic action, the melanin production inhibitory effect, the improvement of the barrier function, the fibroblast activation effect, and the skin cell regeneration effect.

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Abstract

式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩からなるセラミド分解酵素阻害剤、式(II)で表される化合物又はその医薬上許容される塩からなるセラミド合成促進剤。本発明のセラミド分解酵素阻害剤及びセラミド合成促進剤は、細胞又は皮膚におけるセラミド量を増加するため、例えば、保湿効果、シワの改善、アトピー性皮膚炎の症状改善、乾皮症の予防／改善、シミの予防、肌のタルミの改善、抗掻痒作用、メラニン生成抑制効果、バリア機能の向上、繊維芽細胞賦活効果、皮膚細胞の再生効果のために好適に用いられる。

Description

セラミド含量増加剤
　本発明は、糖誘導体からなるセラミド含量増加剤及びそれを含有する組成物に関する。
　スフィンゴ脂質はスフィンゴイド塩基を含む脂質の総称であり、脂質ラフトの主成分として、がん細胞の運動性の制御、細菌やウイルスの感染防止、アレルゲンの侵入防止、アルツハイマー病の原因として注目されるβセクレターゼとの関連が見出されている(非特許文献１参照)。また、スフィンゴ脂質には細胞の死、増殖、分化を制御するシグナリング分子として機能するものがあり、重要な因子として研究も進められている。
　スフィンゴ脂質の中でも、セラミドは小胞体で合成された後、ゴルジ体において糖やホスホコリンが付加されて様々な複合スフィンゴ脂質の骨格分子となる。このため細胞内セラミド量の変化は、セラミドを前駆物質とする多種類のスフィンゴ脂質の量の変化となり得ることから、それらが関わる様々な機能に影響を及ぼすと考えられていることから細胞内セラミド量の恒常的な維持は必須であると言える。例えば、セラミドをホスホコリンが修飾したスフィンゴミエリンは、細胞膜を構成するリン脂質のおよそ10％を占める他、有髄神経線維のミエリン鞘では主成分として興奮伝導速度を飛躍的に高める重要な脂質である。更にスフィンゴ脂質の一種であるグルコシルセラミドはパーキンソン病と深い関連があることが知られている(非特許文献２参照)。
　また、肌の天然三大保湿成分として知られるコラーゲン、ヒアルロン酸、セラミドのうち、肌の最外層である角質層の細胞間脂質として存在するのがセラミドである。このセラミドは、規則正しく並び、水分子をはさみこむように何層にも重なってラメラ構造を形成するが、ラメラ構造の中でも約55％と最も構成比率が高く、セラミドが主体となって水分が保持されていると言える。また、細胞間脂質が十分にあることで皮膚内部の水分が蒸発するのを防いだり、紫外線、ウイルス、菌、アレルゲンなどの外部刺激から皮膚を守るなどの役割を果たすことから、細胞間脂質が肌の健康に重要であることが分かる(非特許文献３参照)。例えば、セラミドが減少する身近な疾患としては、乾皮症やアトピー性皮膚炎が挙げられる。乾皮症の主な原因は角質層の細胞間質に存在するセラミドの減少であるが、特に老人性乾皮症はセラミドの分解酵素であるセラミダーゼの活性が年齢とともに増加するために起こると考えられている。またアトピー性皮膚炎では、セラミドの量が健康な皮膚より少ないためバリア機能が低下していることが知られている(非特許文献４参照)。このことから、セラミド量を増加させる薬剤は健康な皮膚状態の維持には非常に有用であると考えられる。
　現在、皮膚セラミド量を増加させる方法としては、動物、植物もしくは酵母を由来とするセラミド、又は合成セラミドを、経口摂取又は肌へ塗布する方法が用いられているが、動物由来セラミドは牛や馬などの哺乳動物の脊髄から抽出されており、病原体混入の危険性を否定することができない。また、酵母由来セラミドは一般的に浸透力が低く効力が乏しい。更に、植物由来セラミドや合成セラミドは、哺乳動物が生合成するセラミドとは構造が異なるためアレルギー反応を起こし易く、痒みや腫れの症状が出る問題が指摘されている。このように従来用いられてきた「体外からセラミドを補給する方法」には数多くの問題があることから、「生体内において生合成するセラミドの量を増加させる手法」が安全性及び有効性の両面から望ましい。
　生体内において生合成するセラミド量を増加させる手法としては、例えば、セラミドの分解を抑制する方法と、セラミドの合成を促進する方法が挙げられる。
　セラミドを代謝するセラミダーゼはアシルスフィンゴシンデアシラーゼとも呼ばれ、アシル基を加水分解して二本鎖構造であるセラミドを一本鎖のスフィンゴシンと脂肪酸に分解する。セラミダーゼは至適ｐＨの違いから、酸性セラミダーゼ、中性セラミダーゼ、及びアルカリ性セラミダーゼの３つのファミリーに分類されている。例えば、酸性セラミダーゼの阻害剤としてはデシプラミン、N-オレオイルエタノールアミンが(非特許文献５参照)、中性セラミダーゼ、アルカリ性セラミダーゼの阻害剤としては、D-e-MAPP(D-erythro-2-N-Myristoylamino-1-phenyl-1-propanol)が知られている(非特許文献５、６参照)。また、特許文献１にはウコン、ユキノシタ、セキセツソウ、カイソウの抽出液が、特許文献２にはイチョウ、シロウリ、キュウリ、トウガン、ニガウリ、オレンジ、グレープフルーツ、ライム、ガゴメ、マコンブ、ワカメ、ユーカリ、ヨモギの抽出液が、セラミダーゼ活性阻害を有することが開示されている。
　また、セラミド合成を促進する方法としては、例えば、特許文献３には、ニコチン酸又はその誘導体、ニコチニックアルコール又はその塩が、表皮細胞自身のセラミド合成を促進させることを報告している。また、特許文献４には、コメ、クズ、アンズ、スイカズラ、ユキノシタ、テンチャ、ラフマ、サンザシ、イザヨイバラ、エゾウコギ、ナツメ、シソ、オウレン、サイシン、コガネバナ、キハダ、クワ、ボタン、シャクヤク、チンピ、ムクロジ、チョウジ、ユリ、ダイズ、及びシロキクラゲの抽出物が、セラミド合成を促進することが開示されている。
特開２００２－３０８７９１号公報 特開２０１２－３６２１３号公報 特開平０９－００２９５２号公報 特開２００６－１１１５６０号公報
Fablo N、他５名、Neurobiology of Aging、第35巻、第1801-1812頁(2014) Mazzulli J R、他8名、Cell、第146巻、第37-52頁(2011) Meckfessel M H、他1名、Journal of the American Academy of Dermatology、第71巻、第177-184頁(2014) Imokawa G、他5名、The Journal of Investigative Dermatology、第96巻、第523-526頁(1991) Canals D、他3名、British Journal of Pharmacology、第163巻、第694-712頁(2011) Bielawska A、他6名、The Journal of Biological Chemistry、第271巻、第12646-12654頁(1996)
　しかしながら、酸性セラミダーゼの阻害剤である、デシプラミンは他のリソソーム酵素に影響するなど選択性が低いこと、N-オレオイルエタノールアミンは阻害活性が低いことが問題であり、中性セラミダーゼ、アルカリ性セラミダーゼの阻害剤である、D-e-MAPPは阻害活性が弱く、満足できるものではない。また、特許文献１や特許文献２に開示されている抽出液もセラミダーゼ阻害効果は十分ではなく、従来知られている化合物や植物抽出物は、その効果の点から必ずしも十分に満足できるものではないことから、更なる高活性品が望まれていた。
　本発明の課題の一つとしては、セラミダーゼ阻害効果に優れ、かつ、安全性も高い、新規なセラミド分解酵素阻害剤及びそれを含有する組成物を提供することにある。
　また、本発明の他の課題としては、セラミド合成効果に優れ、かつ、安全性も高い、新規なセラミド合成促進剤及びそれを含有する組成物を提供することにある。
　上記の現況に鑑み、本発明者らはセラミダーゼ阻害剤あるいはセラミド合成促進剤が細胞内セラミド量の調節、ひいては、角質層の細胞間に存在するセラミド量を増加させることで、皮膚の保湿、バリア機能の維持に有効であると考え、広く種々の物質について、セラミダーゼに対する阻害活性及び／又はセラミド合成酵素に対する促進作用を網羅的に調べた結果、特定の化合物がセラミダーゼに対して特異的な阻害活性及び／又はセラミド合成酵素に対して優れた活性促進作用を有していることを見出し、さらに、これらの特定の化合物に細胞のセラミド量を増加させる活性があることやヒト角質細胞を用いた創傷モデル実験において優れた創傷治癒効果を有していることを確認し、これらに基づいて本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、〔１〕～〔１３〕に関する。
〔１〕　式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩からなる、セラミド含量増加剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、又は置換されていてもよいアシルオキシであり、ここで２個のＲ１は一緒になって＝Ｏを形成してもよく；
Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルであり；
Ｒ３は水素原子、－ＣＨ２ＯＲ４、－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４、もしくは－ＣＯＯＲ４であり、ここでＲ４は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルであり；
ｎは０又は１である）
〔２〕　前記式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩からなる、セラミド分解酵素阻害剤。
〔３〕　式(II)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含む、セラミド合成促進剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ５は水素原子又は置換されていてもよいアルキルオキシ基を示し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいガロイル基を示し、ここで、ガロイル基の３個の水酸基のうち、少なくとも１個は非置換であり、但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は同時に水素原子又はガロイル基である場合はない）
〔４〕　前記〔１〕記載のセラミド含量増加剤、前記〔２〕記載のセラミド分解酵素阻害剤、又は、前記〔３〕記載のセラミド合成促進剤を含有してなる組成物。
〔５〕　下記式で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
〔６〕　前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の有効量を、細胞内セラミド量の増加を必要とする個体に投与する工程を含む、細胞内セラミド量の増加方法。
〔７〕　前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の有効量を、下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかの予防又は改善を必要とする個体に投与する工程を含む、下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善する方法。
(i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
(ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
(iii) 創傷
〔８〕　細胞におけるセラミド量を増加するための、前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩。
〔９〕　下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善するための、前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩。
(i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
(ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
(iii) 創傷
〔１０〕　細胞におけるセラミド量を増加するための、前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
〔１１〕　下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善するための、前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
(i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
(ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
(iii) 創傷
〔１２〕　細胞におけるセラミド量を増加するための組成物の調製における、前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
〔１３〕　下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善するための組成物の調製における、前記〔２〕に記載の式(I)で表される化合物、前記〔３〕に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
(i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
(ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
(iii) 創傷
　本発明のセラミド分解酵素阻害剤は、セラミダーゼ阻害効果に優れ、かつ、安全性も高いという優れた効果を奏する。
　また、本発明のセラミド合成促進剤は、セラミド合成酵素に対する活性促進効果に優れ、かつ、安全性も高いという優れた効果を奏する。
図１は、酵素反応とヒト皮膚試験の相関を示す図である。 図２は、各サンプル(50μM)添加時のセラミド合成量比を示す図である。 図３は、6-galloyl-1,5-AG(50μM)添加時の創傷治癒効果を示す図である。
　本発明のセラミド含量増加剤は、細胞内におけるセラミドの生合成において作用するものであり、セラミド量の調節、ひいては、角質層の細胞間に存在するセラミド量を増加させる効果を奏するものである。以下には、本発明のセラミド含量増加剤の態様として、その作用機序の観点から、セラミド分解酵素阻害剤とセラミド合成促進剤について説明する。
〔セラミド分解酵素阻害剤〕
　本発明のセラミド分解酵素阻害剤は、前記式(I)で示される５員環又は６員環の糖を基本骨格とする誘導体であることを特徴とする。なお、式(I)で表される化合物及びその医薬上許容される塩のことを、まとめて本発明の態様１の化合物と記載することもある。
　以下に本明細書で用いられる用語について説明する。なお、本明細書における用語「基」又は「置換基」は１価基を意味し、例えば、「アルキル基」は１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　また、本明細書において、「置換されていてもよい」又は「置換されている」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の置換基を意味する。一方、「置換されていてもよい」又は「置換されている」なる用語を明示した基については、その基における置換基の数は置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基となる場合にも該当する。
　本明細書中、「アルキル」とは、炭素数が１～２０個の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル、ドデシル、デカノイル、ラウリル、ステアリル、ドデカノイル、ミリスチル、パルミチル、１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。なかでも、オクチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、パルミチルが好ましい。
　本明細書中、「アルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルキル」が１個置換した基を意味する。具体的には、例えば、メチルオキシ(メトキシ)、エチルオキシ(エトキシ)、プロピルオキシ(プロポキシ)、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ(ブトキシ)、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、へプチルオキシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシ、デカノイルオキシ、ラウリルオキシ、ステアリルオキシ、ドデカノイルオキシ、ミリスチルオキシ、パルミチルオキシ、１－ジメチルブチルオキシ、２，２－ジメチルブチルオキシ、３，３－ジメチルブチルオキシ、２－エチルブチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「アルケニル」とは、炭素数が２～２０個の直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む炭化水素を意味する。具体的には、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１－プロペン－１－イル、２－メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、パルミトレイル、オレイノイル、リノレイル等が挙げられる。
　本明細書中、「アルケニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルケニル」が１個置換した基を意味する。具体的には、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、１－プロペン－１－イルオキシ、２－メチルアリルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、パルミトレイルオキシ、オレイノイルオキシ、リノレイルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「アルキニル」とは、炭素数が２～２０個の直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む炭化水素を意味する。具体的には、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル等が挙げられる。
　本明細書中、「アルキニルオキシ」とは、酸素原子に上記「アルキニル」が１個置換した基を意味する。具体的には、例えば、エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、へプチニルオキシ、オクチニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルキル」とは、前記「アルキル」が環を形成した飽和の炭化水素環を意味する。具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルキル」が１個置換した基を意味する。具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルケニル」とは、前記「アルケニル」が環を形成した不飽和の炭化水素環を意味する。具体的には、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
　本明細書中、「シクロアルケニルオキシ」とは、酸素原子に上記「シクロアルケニル」が１個置換した基を意味する。具体的には、例えば、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロへプテニルオキシ、シクロオクテニルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロシクロアルキル」とは、前記「シクロアルキル」を構成する環の少なくとも１つの炭素が、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から任意に選ばれる１以上のヘテロ原子で置換された環を有する炭化水素環を意味する。２以上のヘテロ原子を有する場合には、それらが同一であっても異なっていてもよい。具体的には、下記式で表される置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　本明細書中、「ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、酸素原子に上記「ヘテロシクロアルキル」が１個置換した基を意味する。具体的には、上記「ヘテロシクロアルキル」の結合手に酸素原子が共有結合したものが挙げられる。
　なお、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル」は、構成する原子数に応じて環が形成されるが、本明細書においては、前記原子が単環を構成したもののみならず縮合多環を構成したものも包含する。これらの置換基をまとめて「非芳香族炭化水素環」と記載することもある。多環の数は特に制限されず、２～５環程度である。また、非芳香族炭化水素環が後述する「アリール」や「不飽和環状置換基」と縮合した基も包含され、その場合は「非芳香族炭化水素環」が結合手を有する。
　本明細書中、「アリール」とは、炭素数が６～２０個の芳香族炭化水素を意味し、単環式であっても縮合多環式であってもよい。また、前記「非芳香族炭化水素環」と縮合した基や５～７員の不飽和環状置換基と縮合した基も包含され、その場合は「アリール」が結合手を有する。ここで、不飽和環状置換基としては、５～７員の不飽和炭化水素環であっても、５～７員の不飽和炭化水素環における少なくとも１つの炭素が前記したヘテロ原子で置換されたヘテロ環であってもよい。具体的には、下記式で表される置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　本明細書中、「アリールオキシ」とは、酸素原子に上記「アリール」が１個置換した基を意味する。具体的には、上記「アリール」の結合手に酸素原子が共有結合したものが挙げられる。
　本明細書中、「ヘテロアリール」とは、具体的には、下記式で示す構造のものが挙げられる。ここで、２以上のヘテロ原子を有する場合には、それらが同一であっても異なっていてもよい。また、前記「非芳香族炭化水素環」や「アリール」と縮合した基、あるいは５～７員の不飽和非芳香族環状置換基と縮合した基も包含され、その場合は「ヘテロアリール」が結合手を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　本明細書中、「ヘテロアリールオキシ」とは、酸素原子に上記「ヘテロアリール」が１個置換した基を意味する。具体的には、上記「ヘテロアリール」の結合手に酸素原子が共有結合したものが挙げられる。
　本明細書中、「アシル」とは、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボニル、アルケニル部分が前記「アルケニル」であるアルケニルカルボニル、アルキニル部分が前記「アルキニル」であるアルキニルカルボニル、シクロアルキル部分が前記「シクロアルキル」であるシクロアルキルカルボニル、シクロアルケニル部分が前記「シクロアルケニル」であるシクロアルケニルカルボニル、ヘテロシクロアルキル部分が前記「ヘテロシクロアルキル」であるヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニル、ヘテロアリール部分が前記「ヘテロアリール」であるヘテロアリールカルボニルを意味する。
　本明細書中、「アシルオキシ」とは、酸素原子に上記「アシル」が１個置換した基を意味する。具体的には、上記「アシル」の結合手に酸素原子が共有結合したものが挙げられる。
　式(I)におけるＲ１は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、又は置換されていてもよいアシルオキシである。但し、２個のＲ１は一緒になって＝Ｏを形成してもよい。
　かかる置換基としては、例えば、１つ又は複数の糖類が鎖状構造を形成するものであってもよい。糖類としては、アルドース、ケトース、アルジトール、デオキシ糖、アンヒドロ糖、アミノ糖、イノシトール、アルドン酸、ウロン酸、アルダル酸、カルバ糖、チオ糖、イミノ糖、アザ糖等の炭素数３～７の化合物である単糖類、ならびにそれらを構成成分とする二糖類及び多糖類が挙げられる。なお、構成する糖の構造はピラノース、フラノースなどの環状、直鎖のいずれでもよい。具体的には、キシロース、リキソース、アラビノース、リボース、グルコース、アロース、ガラクトース、イドース、タロース、マンノース、アルトロース、エリスリトール、キシリトール、リビトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、アリトール、タリトール、ガラクチトール、イディトール、ｍｙｏ－イノシトール、リブロース、キシルロース、フルクトース、プシコース、タガトース、ソルボース、ラムノース、フコース、グルクロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン等の単糖類；マルトース、ラクトース、トレハロース、イソマルトース、スクロース、セロビオース、ニゲロース等の二糖類；前記単糖類、二糖類がα１－２結合、α１－３結合、α１－４結合、α１－６結合、β１－２結合、β１－３結合、β１－４結合、β１－６結合などの各結合様式で結合した多糖類等が例示される。
　また、脂肪酸も例示され、前記糖類に結合したものであってもよい。脂肪酸としては、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、イコサン酸、パルミチン酸等の炭素数２～２０の脂肪酸が好ましく、炭素数８～２０の脂肪酸がより好ましい。
　さらに、ガロイル酸も好適例として挙げられ、前記糖類又は脂肪酸に結合したものであってもよい。
　また、Ｒ１の具体例としては、例えば、下記に示す基が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式(I)におけるＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルである。
　かかる置換基としては、例えば、前記した脂肪酸やガロイル酸が例示される。
　また、Ｒ２の具体例としては、例えば、下記に示す基が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式(I)におけるＲ３は水素原子、－ＣＨ２ＯＲ４、－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４、もしくは－ＣＯＯＲ４であり、ここでＲ４は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルである。
　かかる置換基としては、糖類が例示される。
　また、Ｒ３の具体例としては、例えば、下記に示す基が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　式(I)におけるｎは０又は１であり、０の場合が５員環、１の場合が６員環の糖骨格を有することになる。
　式(I)で表される化合物は、前記した置換基を有するものであれば、その組み合わせは特に限定されないが、セラミダーゼを阻害する観点から、構造上にカルボニル基を少なくとも１つ含む化合物（カルボニル含有化合物）が好ましい。具体的には、カルボニル基が糖骨格の一員として含まれるものであってもよい。また、例えば、Ｒ２とＲ３から選ばれる少なくとも１つの置換基が置換されていてもよいアシルを含むものであってもよい。即ち、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４又は－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４である場合に、Ｒ２とＲ４から選ばれる少なくとも１つの置換基が置換されていてもよいアシルを含むものであってもよい。例えば、以下のものが挙げられる。
　Ｒ１がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ３が－ＣＯＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ４のアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、又はｎ－オクチルが好ましい。また、前記組み合わせの場合、Ｒ２は特に限定されないが、それぞれ独立して、水素原子、ガロイル、又はアセチルである場合が好ましい。
　Ｒ１の一方が水素原子、他方がヒドロキシであり、かつ、Ｒ３が－ＣＯＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ４のアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、又はｎ－オクチルが好ましい。また、前記組み合わせの場合、Ｒ２は特に限定されないが、それぞれ独立して、水素原子、ガロイル、又はアセチルである場合が好ましい。
　Ｒ１の一方が水素原子、他方が置換されていてもよいアルキルオキシであり、かつ、Ｒ３が－ＣＯＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ１のアルキルオキシとしては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｉｓｏ－プロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｉｓｏ－ブチルオキシ、ｎ－オクチルオキシ、糖類を有するオキシ基が好ましい。ここで、糖類としては、キシロース、リキソース、アラビノース、リボース、グルコース、アロース、ガラクトース、イドース、タロース、マンノース、アルトロース、エリスリトール、キシリトール、リビトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、アリトール、タリトール、ガラクチトール、イディトール、ｍｙｏ－イノシトール、リブロース、キシルロース、フルクトース、プシコース、タガトース、ソルボース、ラムノース、フコース、グルクロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン等の単糖類；マルトース、ラクトース、トレハロース、イソマルトース、スクロース、セロビオース、ニゲロース等の二糖類；前記単糖類、二糖類がα１－２結合、α１－３結合、α１－４結合、α１－６結合、β１－２結合、β１－３結合、β１－４結合、β１－６結合などの各結合様式で結合した多糖類が例示される。また、Ｒ１のアルキルオキシとしては、次の化合物の分子内水酸基のうち、一つの水酸基の水素原子を除いた構造で示されるオキシ基として、ヒドロキノン、サリチルアルコール、フロレチン、エスクレチン、アピゲニン、ダイゼイン、ケルセチン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、デルフィニジン、アリザリン、インドキシル、ジギトキシゲニン、ジギトゲニン、又はグリチルレチンも好ましい。Ｒ４のアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、又はｎ－オクチルが好ましい。また、前記組み合わせの場合、Ｒ２は特に限定されないが、それぞれ独立して、水素原子、アセチル、ガロイル、リノレイル、ステアリル、オレイノイル、又はオクタノイルである場合が好ましい。
　２個のＲ１が＝Ｏを形成し、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＨである化合物が好ましい。この場合、Ｒ２は特に限定されないが、水素原子、アセチル、又はガロイルである場合が好ましい。また、前記組み合わせの場合、ｎは０であっても１であってもよい。
　２個のＲ１が＝Ｏを形成し、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４又は－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアシルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ４のアシルとしては、アセチル、ガロイル、オクタノイル、ステアリル、リノレイル、又はオレイノイルが好ましい。また、前記組み合わせの場合、Ｒ２は特に限定されないが、それぞれ独立して、アセチル、ガロイル、オクタノイル、ステアリル、リノレイル、又はオレイノイルである場合が好ましい。
　Ｒ１がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ２のうち少なくとも一つが置換されていてもよいアシルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ２のアシルとしては、アセチル、ガロイル、オクタノイル、ステアリル、リノレイル、オレイノイル、ヘキサヒドロキシジフェノイル、３，５－ジヒドロキシベンゾイル、３，５－ジメトキシ－４－ヒドロキシベンゾイル、３－メトキシ－４，５－ジヒドロキシベンゾイル、３－ヒドロキシベンゾイル、又は４－ヒドロキシベンゾイルが好ましい。また、前記組み合わせの場合、Ｒ３は特に限定されないが、アセチル、ガロイル、オクタノイル、ステアリル、リノレイル、オレイノイル、ヘキサヒドロキシジフェノイル、３，５－ジヒドロキシベンゾイル、３，５－ジメトキシ－４－ヒドロキシベンゾイル、３－メトキシ－４，５－ジヒドロキシベンゾイル、３－ヒドロキシベンゾイル、又は４－ヒドロキシベンゾイルである場合が好ましい。
　Ｒ１の一方が水素原子、他方が置換されていてもよいアシルオキシであり、Ｒ２のうち少なくとも一つが置換されていてもよいアシルであり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ１のアシルオキシとしては、アセチルオキシ、ガロイルオキシ、オクタノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、４－ニトロベンゾイルオキシ、４－ヒドロキシベンゾイルオキシ、ステアリルオキシ、リノレイルオキシ、オクタノイルオキシ、オレイノイルオキシ、又はヘキサヒドロキシジフェノイルが好ましい。Ｒ２のアシルとしては、アセチル、ガロイル、ヘキサヒドロキシジフェノイル、ステアリル、リノレイル、オクタノイル、又はオレイノイルが好ましい。また、前記組み合わせの場合、Ｒ３は－ＣＨ２ＯＲ４である場合が好ましく、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルが好ましい。ここで、Ｒ４のアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｎ－オクチル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、又は３，４，５－トリヒドロキシベンジルが好ましい。
　Ｒ１がいずれも水素原子であり、Ｒ２がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４又は－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は置換されていてもよいアシルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ４のアシルとしては、アセチル、ガロイル、オクタノイル、ステアリル、リノレイル、又はオレイノイルが好ましい。
　また、式(I)で表される化合物は、前記した置換基を有するものであれば、前記カルボニル基含有化合物以外のものであってもよく、例えば、以下のものが例示される。
　Ｒ１の一方が水素原子、他方が置換されていてもよいアルキルオキシであり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである化合物が好ましい。この場合、Ｒ１のアルキルオキシとしては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｉｓｏ－プロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｉｓｏ－ブチルオキシ、又はｎ－オクチルオキシが好ましい。また、Ｒ４のアルキルとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｎ－オクチル、ベンジル、４－ヒドロキシベンジル、又は３，４，５－トリヒドロキシベンジルが好ましい。また、前記組み合わせの場合、Ｒ２は特に限定されないが、それぞれ独立して、水素原子、アセチル、ガロイル、オクタノイル、ベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、４－ヒドロキシベンゾイル、ステアリル、リノレイル、オクタノイル、オレイノイル、又はヘキサヒドロキシジフェノイルである場合が好ましい。
　Ｒ１がいずれも水素原子であり、Ｒ２がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４又は－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子である化合物が好ましい。
　式(I)で表される化合物の具体例としては、例えば、下記から選択される化合物が好ましい。
1,5－anhydroglucitol, 1,4－anhydroglucitol, 1,5－anhydrogalactitol, 1,4－anhydrogalactitol, 1,4－anhydro－L－arabinitol, 1,4－anhydro－D－arabinitol, 1,5－anhydroxylitol, 1,4－anhydroxylitol, 1－deoxycellobiose, 1－deoxymaltose, 1－deoxylactose, trehalose, arbutin, salicin, phlorhizin, aesculin, apiin, daidzin, quercitrin, rutin, hesperidin, naringin, ruberythric acid, indicant, digitoxin, digitonin, 2,6－anhydro－L－gulonic acid, glucuronic acid, galacturonic acid, gluconolactone, baicalin, glycyrrhizin, 6－octanoyl－1,5－anhydroglucitol, n－octyl－β－D－glucopyranoside, hyaluronic acid, 6－carboxymetyl－1,5－anhydroglucitol, 2,3,4,6－tetraacetyl－1,5－anhydroglucitol, penta－O－acetyl－β－D－glucoside, penta－O－acetyl－α－D－glucoside, penta－O－acetyl－α－D－galactoside, α－D－cellobiose octaacetate, tetraacetyl ribofuranoside, neohesperidin, carminic acid, N－acetylneuraminic acid, 3,4,6－triacetyl－2－deoxy－D－glucose, 1,2,3,4－tetraacetyl－α－L－fucopyranoside, Neu5Ac α(2－3)Gal β(1－4)GlcNAc－β－pNP, methyl 1,2,3,4－tetra－O－acetyl－β－D－glucuronate, 2,3,4－tri－O－acetyl－1,5－anhydroglucuronic acid methylester, 1－deoxyglucuronic acid methylester, pentagalloylglucose, casuarictin, tellimagrandin I, tellimagrandin II, coriariin A, punicalagin, alienanin B, melasquanin A, melasquanin B, melasquanin C, melasquanin D, castamollinin, anogeissinin A, anogeissinin B, agrimoniin, rugosin A, strictinin, 2－galloyl－1,5－anhydroglucitol, 3－galloyl－1,5－anhydroglucitol, 4－galloyl－1,5－anhydroglucitol, 6－galloyl－1,5－anhydroglucitol, 2,3－digalloyl－1,5－anhydroglucitol, 2,4－digalloyl－1,5－anhydroglucitol, 2,6－digalloyl－1,5－anhydroglucitol, 3,6－digalloyl－1,5－anhydroglucitol, 4,6－digalloyl－1,5－anhydroglucitol, 2,3,6－trigalloyl－1,5－anhydroglucitol, 2,4,6－trigalloyl－1,5－anhydroglucitol, 2,3,4,6－tetragalloyl－1,5－anhydroglucitol
　また、前記した化合物の中でも、下記に示す化合物(4,6－ジガロイル－1,5－アンヒドログルシトール)は、本発明者らが初めて見出した化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　これらの式(I)で表される化合物は、化学合成されたものでも、天然界から精製したものでも良く、特に製造方法は限定しない。
　また、本明細書において、式(I)で表される化合物として、その「医薬上許容される塩」も含まれる。具体的には、例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム等)、アンモニウム、有機塩基（トリエタノールアミン、トリエチルアミン、アミノプロパンジオール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン等）、アミノ酸との塩、あるいは、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、過ヨウ素酸、ホウ酸等)、有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、スルフィン酸、トリフルオロ酢酸等)との塩が挙げられる。有機酸塩の炭素鎖部分は直鎖状、分岐状、又は環状の脂肪族酸塩や芳香族酸塩類であっても良い。また、有機塩基や有機酸との塩においては、酸素原子及び窒素原子から選択される一つ又は複数のヘテロ原子を、例えば水酸基の形態で含んでいても良い。本発明においては、式(I)で表される化合物及びその医薬上許容される塩について、それらの水和物やエタノール溶媒和物等の溶媒和物も包含する。これらは、公知の方法に従って調製することができる。
　式(I)で表される化合物の医薬上許容される塩としては、例えば、下記から選択される化合物が好ましい。
hyaluronic acid sodium salt, hyaluronic acid potassium salt, hyaluronic acid calcium salt, hyaluronic acid ammonium salt
　これらの化合物は単独で又は２種以上組み合わせて用いることができ、本発明のセラミド分解酵素阻害剤における総含有量は特に限定はなく、通常０．００１～１００質量％程度である。
　本発明の態様１の化合物は、後述する実施例に記載の通り、優れたセラミド分解酵素阻害作用を示す。なお、本明細書において、セラミド分解酵素阻害作用とは、セラミダーゼの本来の活性と比較して、その活性を低下させる作用を指し、例えば後述の実施例に記載の方法で確認することが可能である。本発明の態様１の化合物は、セラミダーゼ本来の活性と比較して、これを低減させれば特に限定されないが、例えば５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは２０％以上、更に好ましくは４０％以上、更に好ましくは６０％以上低減させる阻害作用を有することが望ましい。
　よって、本発明のセラミド分解酵素阻害剤は、セラミド量の減少を抑制することにより、保湿効果、シワの改善、アトピー性皮膚炎の症状改善、皮脂欠乏症（乾皮症）の予防／改善、シミの予防、肌のタルミの改善、抗掻痒作用、メラニン生成抑制効果、バリア機能の向上、繊維芽細胞賦活効果、皮膚細胞の再生効果など、細胞内や皮膚におけるセラミド量の低下に基づく症状や疾患の予防剤、改善剤、及び／又は治療剤として好適に用いることができる。また、これらの疾患が起因となる疾患、例えば、円形脱毛症、接触性皮膚炎、伝染性膿痂疹（とびひ）、カポジ水痘様発疹症、白内障、網膜剥離、痒疹、リソソーム病にも好適に用いることができる。
　本発明のセラミド分解酵素阻害剤の形態としては、本発明の態様１の化合物を対象物質表面に塗布或いは体内に摂取することができる形態であれば特に限定はなく、そのまま製剤化したり、医薬品、医薬部外品、化粧品等の原材料に用いることが可能な形態に調製してもよい。
〔セラミド合成促進剤〕
　本発明のセラミド合成促進剤は、前記式(II)で示されるように、６員環の糖(1,5-アンヒドロ-D-グルシトール、以降、「1,5-AG」と記載する場合もある)を基本骨格とし、少なくとも１個の水酸基に没食子酸のカルボキシル基がエステル結合した化合物であることを特徴とする。以降、式(II)で表される化合物及びその医薬上許容される塩のことを、まとめて本発明の態様２の化合物と記載することもある。なお、本明細書における用語「基」又は「置換基」は１価基を意味し、置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　式(II)におけるＲ５は、水素原子又は置換されていてもよいアルキルオキシである。「アルキルオキシ」における「アルキル」としては、炭素数が１～２０個の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素が挙げられる。「アルキルオキシ」の具体例としては、メチルオキシ(メトキシ)、エチルオキシ(エトキシ)、プロピルオキシ(プロポキシ)、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ(ブトキシ)、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、へプチルオキシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシ、デカノイルオキシ、ラウリルオキシ、ステアリルオキシ、ドデカノイルオキシ、ミリスチルオキシ、パルミチルオキシ、１，１－ジメチルブチルオキシ、２，２－ジメチルブチルオキシ、３，３－ジメチルブチルオキシ、２－エチルブチルオキシ等が挙げられる。
　式(II)におけるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいガロイル基であって、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が同時に水素原子又はガロイル基である場合はない。
　本発明におけるガロイル基としては、３個の水酸基のうち、少なくとも１個は非置換であるが、これは、３個の水酸基全てが非置換であっても、１個又は２個の水酸基が置換されていてもよいことを意味する。ここで、置換されているとは、水酸基の水素原子が置換されて、アルキルオキシやエステル、シリルオキシ、アセタール、ケタールを形成していることを意味する。
　アルキルオキシとしては、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、へプチルオキシ、オクチルオキシ、ドデシルオキシ、デカノイルオキシ、ラウリルオキシ、ステアリルオキシ、ドデカノイルオキシ、ミリスチルオキシ、パルミチルオキシ、１，１－ジメチルブチルオキシ、２，２－ジメチルブチルオキシ、３，３－ジメチルブチルオキシ、２－エチルブチルオキシ等が挙げられる。また、アルキル基を構成する炭素が環をなしたシクロアルキルオキシでもよく、例えば、シクロヘキシルオキシが例示される。アルキル基の一部が置換された官能基、例えば、カルボキシメチルオキシ基等であってもよい。
　エステルとしては、炭酸エステル、オルトエステル、スルホン酸エステル、スルフィン酸エステル、カルバミン酸エステル等を例示することができる。
　炭酸エステルとしては、例えば、メチル炭酸エステル、エチル炭酸エステル、n-プロピル炭酸エステル、iso-プロピル炭酸エステル、n-ブチル炭酸エステル、iso-ブチル炭酸エステル、tert-ブチル炭酸エステル、シクロヘキシル炭酸エステル、n-オクチル炭酸エステル、ラウリル炭酸エステル、ベンジル炭酸エステル、ビニル炭酸エステル、アリル炭酸エステルが例示される。
　オルトエステルとしては、例えば、エトキシメチレンアセタールが例示される。
　スルホン酸エステルとしては、例えば、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、プロパンスルホン酸エステル、ブタンスルホン酸エステル、オクタンスルホン酸エステルが例示される。
　スルフィン酸エステルとしては、例えば、メタンスルフィン酸エステル、エタンスルフィン酸エステル、プロパンスルフィン酸エステル、ブタンスルフィン酸エステル、ペンタデカンスルフィン酸エステルが例示される。
　カルバミン酸エステルとしては、例えば、N-メチルカルバミン酸エステル、N,N-ジメチルカルバミン酸エステル、N -エチルカルバミン酸エステル、N,N-ジエチルカルバミン酸エステル、N-プロピルカルバミン酸エステル、N-メチル-N-プロピルカルバミン酸エステル、N-シクロヘキシルカルバミン酸エステルが例示される。
　また、上記したエステル以外にも、以下のエステルが例示される。例えば、ギ酸エステル、酢酸エステル、モノクロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、ピバル酸エステル、安息香酸エステル、4-ニトロ安息香酸エステル、4-フルオロ安息香酸エステル、3,5-ジクロロ安息香酸エステル、3-ヒドロキシ安息香酸エステル、3-アセチルオキシ安息香酸エステル、3-ガロイルオキシ安息香酸エステル、3-メトキシ安息香酸エステル、4-ヒドロキシ安息香酸エステル、4-ガロイルオキシ安息香酸エステル、4-アセチルオキシ安息香酸エステル、4-メトキシ安息香酸エステル、3,4-ジヒドロキシ安息香酸エステル、3,4-ジガロイル安息香酸エステル、3-メトキシ-4-ガロイル安息香酸エステル、3-メトキシ-4-ヒドロキシ安息香酸エステル、3-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸エステル、3-アセチルオキシ-4-ヒドロキシ安息香酸エステル、3,4-ジアセトキシ安息香酸エステル、3,5-ジヒドロキシ安息香酸エステル、3,5-ジガオロイルオキシ安息香酸エステル、3-ヒドロキシ-5-ガロイル安息香酸エステル、3,5-ジメトキシ安息香酸エステル、3-アセチルオキシ-5-ベンジルオキシ安息香酸エステル、3-メトキシ-5-ヒドロキシ安息香酸エステル、没食子酸エステル、n-オクタン酸エステル、ペンタデカン酸エステルが挙げられる。
　シリルオキシとしては、例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ、tert-ブチルジメチルシリルオキシ、ジイロプロピルメチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシが例示される。
　アセタールとしては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチルが例示される。
　ケタールとしては、イソプロピリデンケタールが例示される。
　式(II)におけるＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の組み合わせを以下に記載する。なお、表中、「alkoxy」は置換されていてもよいアルキルオキシ基、「galloyl」は置換されていてもよいガロイル基であり、詳細は前述の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　これらのなかでも、セラミド合成効果に優れる観点から、Ｒ９がガロイル基である組み合わせが好ましい。具体的には、以下の化合物が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　また、セラミド合成効果の観点から、Ｒ７とＲ９が同時にガロイル基ではない組み合わせが好ましい。
　これらの式(II)で表される化合物は、化学合成されたものでも、天然界から精製したものでも良く、特に製造方法は限定しない。
　また、本明細書において、式(II)で表される化合物として、その「医薬上許容される塩」も含まれる。具体的には、例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム等)、アンモニウム、有機塩基（トリエタノールアミン、トリエチルアミン、アミノプロパンジオール、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリン、アゼピン等）、アミノ酸との塩、あるいは、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、過ヨウ素酸、ホウ酸等)、有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、スルフィン酸、トリフルオロ酢酸等)との塩が挙げられる。有機酸塩の炭素鎖部分は直鎖状、分岐状、又は環状の脂肪族酸塩や芳香族酸塩類であっても良い。また、有機塩基や有機酸との塩においては、酸素原子及び窒素原子から選択される一つ又は複数のヘテロ原子を、例えば水酸基の形態で含んでいても良い。本発明においては、式(II)で表される化合物及びその医薬上許容される塩について、それらの水和物やエタノール溶媒和物等の溶媒和物も包含する。これらは、公知の方法に従って調製することができる。
　式(II)で表される化合物の医薬上許容される塩としては、例えば、下記から選択される化合物が好ましい。具体的には、例えば、6-ガロイル-1,5-AG・ナトリウム塩、6-ガロイル-1,5-AG・カリウム塩、6-ガロイル-1,5-AG・カルシウム塩、6-ガロイル-1,5-AG・マグネシウム塩、6-ガロイル-1,5-AG・リチウム塩、6-ガロイル-1,5-AG・トリエチルアミン塩、6-ガロイル-1,5-AG・アンモニウム塩、6-ガロイル-1,5-AG・ピリジン塩、6-ガロイル-1,5-AG・モルホリン塩、6-ガロイル-1,5-AG・グリシン塩、6-ガロイル-1,5-AG・プロリン塩；4,6-ジガロイル-1,5-AG・ナトリウム塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・カリウム塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・カルシウム塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・マグネシウム塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・リチウム塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・トリエチルアミン塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・アンモニウム塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・ピリジン塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・モルホリン塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・グリシン塩、4,6-ジガロイル-1,5-AG・プロリン塩；2,6-ジガロイル-1,5-AG・ナトリウム塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・カリウム塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・カルシウム塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・マグネシウム塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・リチウム塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・トリエチルアミン塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・アンモニウム塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・ピリジン塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・モルホリン塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・グリシン塩、2,6-ジガロイル-1,5-AG・プロリン塩等が例示される。
　これらの化合物は単独で又は２種以上組み合わせて用いることができ、本発明のセラミド合成促進剤における総含有量は特に限定はなく、通常０．０００１～１００質量％程度である。
　本発明の態様２の化合物は、後述する実施例に記載の通り、優れたセラミド合成促進作用を示す。なお、本明細書において、セラミド合成促進作用とは、通常の細胞内セラミド量と比較して増加させる作用を指し、例えば後述の実施例に記載の方法で確認することが可能である。本発明の態様２の化合物は、通常の細胞内セラミド量と比較して、例えば５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは２０％以上、更に好ましくは４０％以上、更に好ましくは６０％以上増加させる作用を有することが望ましい。
　よって、本発明のセラミド合成促進剤は、細胞内セラミド量を増加させ、ひいては角質層中のセラミド量を増加させることにより、保湿効果、シワの改善、アトピー性皮膚炎の症状改善、皮脂欠乏症（乾皮症）の予防／改善、シミの予防、肌のタルミの改善、抗掻痒作用、メラニン生成抑制効果、バリア機能の向上、繊維芽細胞賦活効果、皮膚細胞の再生効果、創傷部分の治癒作用など、細胞内や皮膚におけるセラミド量の低下に基づく症状や疾患の予防剤、改善剤、及び／又は治療剤として好適に用いることができる。また、これらの疾患が起因となる疾患、例えば、円形脱毛症、接触性皮膚炎、伝染性膿痂疹（とびひ）、カポジ水痘様発疹症、白内障、網膜剥離、痒疹、リソソーム病にも好適に用いることができる。
　本発明のセラミド分合成促進剤の形態としては、本発明の態様２の化合物を対象物質表面に塗布或いは体内に摂取することができる形態であれば特に限定はなく、そのまま製剤化したり、医薬品、医薬部外品、化粧品等の原材料に用いることが可能な形態に調製してもよい。
　本発明はまた、本発明のセラミド分解酵素阻害剤又はセラミド分合成促進剤を含有する組成物を提供する。該組成物の形態としては、本発明の態様１又は態様２の化合物を細胞内に取り込むことができる形態であれば特に限定はなく、例えば、効果発揮の観点から外用剤組成物としての形態や、手軽に摂取できる観点から内服剤組成物としての形態が例示される。
　外用剤組成物としては、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧料組成物として提供することができる。
　外用剤組成物の形態としては、経皮投与用又は経粘膜（口腔内、鼻腔内）投与用の、固体、半固体状又は液状の製剤が挙げられる。座剤なども含まれる。例えば、乳剤、ローション剤などの乳濁剤、外用チンキ剤、経粘膜投与用液剤などの液状製剤、油性軟膏、親水性軟膏などの軟膏剤、フィルム剤、テープ剤、パップ剤などの経皮投与用又は経粘膜投与用の貼付剤、エアゾール、スプレーなどの噴霧剤、入浴剤などとすることができる。また、化粧料組成物の場合には、例えば、ローション、乳液、クリーム、オイル、パック、ジェル等の基礎化粧料、ファンデーション、頬紅、口紅、ワックス、ヘアートニック等のメーキャップ化粧料、さらに、石鹸、シャンプー、洗顔フォーム、クレンジング、ボディ洗浄料等の洗浄料、オーデコロン、デオドラント、香水などの皮膚用香水、マウスウォッシュ、歯磨きジェル、歯磨き粉、口腔ジェル等の口腔用化粧品、入浴剤などの任意の形態で使用され得る。
　内服剤組成物としては、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧料組成物（美容組成物）として提供することができる。
　内服剤組成物の形態としては、容易に配合することができる形態(例えば、粉末形態、顆粒形態)や、手軽に摂取できる観点から錠剤形態、液状形態等が例示される。具体的には、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤など）、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、座剤、散剤、酒精剤、錠剤、シロップ剤、浸剤、煎剤、チンキ剤、トローチ剤、芳香水剤、リモナーデ剤、流エキス剤等の医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧料組成物とすることができる。
　上記形態を有する本発明の組成物は、本発明の態様１又は態様２の化合物を少なくとも１つ含有するものであれば、常法に従って、製剤分野や化粧品分野等において通常使用される担体、基剤、及び／又は添加剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合して調製することができる。
　製剤分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、賦形剤（ブドウ糖、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、カカオ脂、硬化植物油、タルク等）、結合剤（蒸留水、生理食塩水、エタノール水、単シロップ、ブドウ糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、燐酸カリウム、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（アルギン酸ナトリウム、寒天、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖、アラビアゴム末、ゼラチン、エタノール等）、崩壊抑制剤（白糖、ステアリン、カカオ脂、水素添加油など）、吸収促進剤（４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等）、吸着剤（グリセリン、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、珪酸等）、滑沢剤（精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等）を例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。
　化粧品分野で用いられる担体、基剤、及び／又は添加剤等としては、油分（ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソブチル、パルミチン酸ブチル、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソブチル、イソステアリン酸ブチル、ミリスチン酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、ジカプリン酸プロピレングリコール、アジピン酸イソステアリル、スクワラン、流動パラフィン、イソパラフィン、牛脂、豚脂、ミンク油、魚油、トウモロコシ油、カカオ脂、アーモンド油、ミツロウ、ラノリン、還元ラノリン、液状ラノリン等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、ヘキサデシルアルコール等）、脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸等）、紫外線吸収剤（パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、パラアミノ安息香酸アミル、ウロカニン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、サリチル酸オクチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸トリエタノールアミン等）、粉体及び顔料（赤色１０４号、赤色２０１号、黄色４号、青色１号、黒色４０１号、ナイロンパウダー、シルクパウダー、酸化クロム、カーボンブラック、珪酸アルミニウム、ミリスチン酸マグネシウム、ベントナイト、パルミチン酸亜鉛、セリサイト、炭酸カルシウム、硫酸バリウム等）、界面活性剤（脂肪酸石鹸、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルアミド硫酸塩、アルキルリン酸塩、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、カルボキシベタイン型両性界面活性剤、ホスホベタイン型両性界面活性剤、レシチン、サポニン、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等）、多価アルコール及び糖類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトール、エリスリトール、グルコース、ショ糖、果糖、トレハロース、マルチトール、硫酸化トレハロース等）、高分子化合物（アクリル酸エステル／メタクリル酸エステル共重合体、ビニルアセテート／クロトン酸共重合体等）、酸化防止剤（亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、リグナン、タンニン、フラボノイド、カロチノイド、ステアリン酸アスコルビル、パラヒドロキシアニソール等）、溶媒（エタノール、精製水、低級アルコール、エーテル類、Ｎ－メチルピロリドン、フルオロアルコール等）を例示できる。これらの含有量は、特に制限されず、公知技術に従って用いることができる。
　これらの組成物は、公知の医薬品、医薬部外品、又は化粧品を調製する際に、その原材料に本発明の態様１又は態様２の化合物を少なくとも１つ用いれば、公知の製造方法に従って調製することができる。
　具体的には、例えば、本発明の態様１又は態様２の化合物を少なくとも１つをそのまま、或いは２種以上を組み合わせた物を精製水、エタノール、グリセリンなどの水溶性の高い溶媒や化合物と混合し、溶解させたものを、スクワラン、ホホバオイル、グリセリンモノステアリン酸エステル等の脂溶性の高い物質を予め混合しておいたものにゆっくりと混合することにより化粧液及び／又は化粧クリームとして調製することが出来る。また、本発明の態様１又は態様２の化合物を少なくとも１つをそのまま、或いは２種以上を組み合わせた物を、乾燥、各種溶液、ペースト状などの状態にし、これに各種添加物、担体、基材等を配合して、当該技術分野の常法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。
　また、本発明の組成物は、本発明の態様１又は態様２の化合物と同じ用途に使用可能な他の成分、例えば公知のセラミド分解酵素阻害作用及び／又は公知のセラミド合成促進作用や公知の保湿作用を有する成分（例えば、アロエベラ、ベタイン、プルラン、ワセリン、グリセリン、乳酸ナトリウム、尿素、プロピレングリコール、リボ核酸ナトリウム、1,3-ブチレングリコール、キトサン、トレハロール、ローヤルゼリー、ナイアシンアミド、セラミド、トコフェリルリン酸ナトリウム、ラクトフェリン、オリゴマリン、エクステンシン、ヒアルロン酸、コラーゲン）等と共に含有することができる。例えば、合成されたセラミドを維持することで細胞内セラミド量を増加させる観点から、本発明の態様１の化合物と公知のセラミド合成促進作用を有する成分、あるいは、公知のセラミド分解酵素阻害作用を有する成分と本発明の態様２の化合物を共に含有してもよい。なお、ここに記載した成分は、天然物、合成品や市販品を特に限定なく併用することができる。
　本発明の組成物は、前記以外にも、酸化防止剤を共に含有することができる。酸化防止剤としては、特に限定しないが、例えばトコフェロール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、コエンザイムＱ１０、α－リポ酸、フラーレン、アスタキサンチン、有機ゲルマニウム、ジメチルアミノエタノール、ヒドロキシチロソール、白金ナノコロイドが挙げられる。
　本発明の組成物における、本発明の態様１又は態様２の化合物の含有量は、その使用形態、使用方法などを考慮し、本発明の所望の効果の発現が得られ得るような量であれば、特に限定されるものではない。例えば、外用剤組成物とした場合には、本発明の態様１又は態様２の化合物の含有量は、好ましくは０．０００１質量％以上、より好ましくは０．００１質量％以上、更に好ましくは０．０１質量％以上、更に好ましくは０．０５質量％以上、更に好ましくは０．１質量％以上であり、上限は特に設定されないが、１０質量％以下が好ましく、７質量％以下がより好ましく、５質量％以下が更に好ましく、３質量％以下が更に好ましい。また、内服剤組成物とした場合には、本発明の態様１又は態様２の化合物の含有量は、その効果を発揮する観点から、好ましくは０．０１質量％以上、より好ましくは０．１質量％以上、更に好ましくは１．０質量％以上である。また、上限は特に設定されないが、例えば、５０質量％以下が好ましい。
　本発明の組成物は、その形態に応じた適当な用法で使用される。具体的には、例えば、内用、外用、及び注射により用いることができる。
　本発明の組成物の使用量は、その形態、使用方法、使用目的及び当該組成物を用いる対象である患者の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。例えば、外用剤組成物の場合には、通常、成人１人体重約５０ｋｇあたり好ましくは約０．１μｇ～５ｇ／日が例示され、所望の使用量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて用いてもよい。使用期間も任意である。なお、本明細書において「使用」とは、「使用」のみならず、「投与」、「摂取」も包含する。
　本発明の組成物の対象者としては、好ましくは皮膚におけるセラミド分解酵素を阻害して、セラミド量の増加を要するヒトや皮膚におけるセラミド合成を促進して、セラミド量の増加を要するヒトであるが、ペット動物等であってもよい。具体的には、本発明のセラミド分解酵素阻害剤や本発明のセラミド合成促進剤と同じ用途に用いることができ、前述を参照することができる。
　以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
製造例１（4,6-Di-O-galloyl-1,5-anhydroglucitol）
　1,2-Dichloroethane 100mLに、3,4,5-tris(benzyloxy)benzoic acid 4.10g(8.95mmole)、dicyclohexyl carbodiimide 2.02g(9.77mmole)及び4-dimethyl aminopyridine 994mg(8.14mmole)を溶解させ、氷冷下30分攪拌した。その溶液にWangらの報告（Nie, X.; Wang, G. J. Org. Chem. 2005, 70, 8687-8692）を基に合成した2,3-Di-O-benzyl-1,5-anhydro-D-glucitol〔下記(1)〕1.40g(4.07mmole)を加え、75℃で12時間加熱攪拌した。攪拌後室温に戻し、沈殿物を濾別後、濾液を濃縮した。その濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(toluene-ethylacetate,20/1)で精製し、3.70g(76.0％)の〔下記(2)〕を得た。
〔下記(2)〕
[α]D 25: +15.3°(c1.0, chloroform); m.p. : 162-164 ℃;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ3.30 (t, 1H), 3.72 (m, 3H), 4.04-4.15 (m, 3H), 4.56-4.81 (m, 5H), 5.03-5.11 (m, 13H), 5.32 (t, 1H), 7.23-7.43 (m, 44H);
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) : δ 63.5, 68.3, 71.1, 71.3, 73.5, 75.1, 78.2, 83.0, 109.2, 109.5, 124.6, 124.8, 127.5, 127.6, 127.9, 128.1, 128.2, 128.5, 136.6, 136.8, 137.4, 137.5, 137.9;
IR (KBr) 465, 588, 696, 750, 860, 912, 977, 1027, 1120, 1203, 1338, 1373, 1427, 1500, 1589, 1720, 1810, 1880, 1953, 2867, 2938, 3031, 3064 cm-1.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　次に、得られた化合物(2)　1.00gをtetrahydrofuran-methanol混合溶液(1/1)20mLに溶解させ、水酸化パラジウム 100mgを添加し水素接触還元(0.7MPa、40℃)を行った。反応液を濾過後、濾液を濃縮することにより393mg(quant.)の〔下記(3)〕を得た。
〔下記(3)〕
[α]D 25: +63.4°(c1.0, methanol);
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) : δ3.57-3.59(m, 2H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.34 (d, 1H), 5.03 (m, 1H), 7.01-7.20 (m, 4H);
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) : δ 64.2, 71.0, 71.5, 72.6, 77.7, 78.2, 110.3, 110.4, 121.2, 121.3, 129.2, 129. 9, 139.9, 140.0, 146.4, 167.6, 168.1;
IR (KBr) 526, 565, 607, 661, 763, 811, 867, 997, 1037, 1099, 1240, 1348, 1452, 1540, 1616, 1700, 3396 cm-1;
ESI-TOFMS m/z : calcd for 491.08016; found, 491.07917.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
製造例２（6-galloyl-α-D-methyl glucoside）
　Bligh, E. G., Dyer, W. J. (1959) A rapid method of total lipid extraction and purification. Can. J. Biochem. Physiol, 37, 911-917に記載の方法に従って、下記に示す化合物を合成した。
13C NMR (CD3OD, 75 MHz) : δ55.1, 67.2, 70.4, 71.1, 72.5, 74.0, 99.4, 111.2, 111.3,  122.0, 139.8, 147.5, 147.6, 169.4. 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例１－１
　各化合物のin vitroセラミド分解酵素阻害活性を測定した。なお、上記製造例１で製造したサンプル以外は、市販品や公知の方法に従って合成したものを用いた。
　具体的には、ラット脳由来のセラミダーゼ酵素液の調製はYavin,Gattらの方法で行った。ラット脳由来酵素液5μLとサンプル化合物15μL(終濃度10mM、一部例外あり)、基質としてC6-NBD-ceramide(マトレヤ社製)10μLを混合し、37℃で15時間反応させた。メタノールを100μL加えて反応を停止させ、窒素ガスを用いて乾固した。これにメタノール20μLを加えて溶解させTLCにスポットした。これをクロロホルム・メタノール・アンモニア(90/20/0.5(ｖ/ｖ/ｖ))で展開し、イメージアナライザー(富士フイルム社／GE ヘルスケア社製、ImageQuant LAS-4000)を用いて分析した。コントロール(サンプル添加なし)の活性を100％とした場合のサンプル活性の割合から阻害率を算出した。測定はｎ＝３で行い、平均値を採用した。結果を表２～７に示す。なお、表は式(I)中のＲ１の構造に基づいて分類分けして記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　以上の結果から、これらの成分によるセラミダーゼ阻害作用が確認され、皮膚のバリア機能の維持や保湿に対する効果が高いと考えられる。
実施例１－２
　各化合物によるin vivoのセラミド量増加を測定した。
　具体的には、健常人5名（男性4名、女性1名）の左前腕内側3か所（各3.6cm×3.6cm）Ａ、Ｂ、Ｃを塗布部位と定めた。次に、Ａ部分にはｎ―オクチル―β―D－グルコピラノシド(n-octyl β-D-glucopyranoside)を2質量％含む50％エタノール水溶液、Ｂ部分には1,5-アンヒドログルシトール－6－オクタン酸エステル(6-Octanoyl-1,5-anhydroglucitol)を2質量％含む50％エタノール水溶液、Ｃ部分には2,3-ジガロイル－1,5－アンヒドログルシトール(2,3-Digalloyl-1,5-anhydroglucitol)を2質量％含む50％エタノール水溶液を、それぞれ毎日朝夕2回、28日間塗布した。次に、塗布部位Ａ、Ｂ、Ｃ及び未塗布部位(Ｄ部分)からテープストリップすることにより角質を採取し、塗布部位或いは未塗布部位につき、それぞれ下記の操作を行って皮膚セラミド量を算出した。結果を表８に示す。なお、各化合物のセラミダーゼ阻害率は実施例１－１の結果を記載した。
＜セラミドの抽出＞
　3.0cm×3.0cm四方のSEKISUI　シュープリームテープE（基材ポリプロピレン、アクリル系粘着剤）を軽く押し当てた後はがす操作を5回行い、各部位において5枚のテープを採取する。
　得られたテープ5枚をメタノール90mL及びクロロホルム10mLの混合溶液に浸け、超音波を用いて約20分間抽出した後、メンブランフィルター(5μm)を通し、得られた溶液を25℃以下にて溶媒を留去する。得られた残差を真空ポンプを用いて乾燥させた後、これにクロロホルム/メタノール＝99.5/0.5(ｖ/ｖ)溶液100mLを加えて溶解し、次いでwaters社製　Sep-Pak(登録商標)Vac RC(500mg)に通液する。得られたSep-Pak(登録商標)カートリッジにクロロホルム/メタノール＝99.5/0.5(ｖ/ｖ)溶液60mLを通液した後、クロロホルム/メタノール＝95/5(ｖ/ｖ)溶液60mLを通液する。クロロホルム/メタノール＝95/5(ｖ/ｖ)溶液60mLを通液したフラクションを25℃以下で減圧濃縮した後、残差にクロロホルム/メタノール＝9/1(ｖ/ｖ)0.5mLを加えて均一に溶解したものをサンプルとする。
＜セラミド量の測定＞
　各サンプル(Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ)それぞれ20μL及びセラミド標準品としてMatoreya社製　N-Tetracosanoyl-D-erythro-sphingosine(5mg/10mLクロロホルム溶液)10μLを、薄層クロマトグラフ板としてメルク社製薄層クロマトグラフ板（TLC　Silica gel 60F254　ガラスプレート）、移動相としてクロロホルム/メタノール/酢酸＝190/10/1(ｖ/ｖ/ｖ)を用いて展開した後、8％硫酸銅水溶液、10％リン酸水溶液を順次噴霧した後、160℃で15分間加熱する。得られたスポットをImageJを用いて分析し、未塗布部位Ｄの発色を１とした場合の塗布部位Ａ、Ｂ、Ｃの相対値を算出し、サンプル塗布による皮膚セラミド量の増加度合いを分析する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　以上の結果から、in vivoにおけるセラミダーゼ阻害作用が発揮されて、皮膚セラミド量の増加が認められることが確認された。また、図から、in vitro とin vivo の間に弱いながらも相関関係があることが示唆される。
実施例２－１
　各化合物のin vitroセラミド合成量を測定した。なお、上記製造例１及び２で製造したサンプル以外は、市販品や公知の方法に従って合成したものを用いた。
　具体的には、ヒト角質細胞株PHK16-0b細胞(JCRB細胞バンクより入手)を6穴プレートに播種し、37℃、5％ CO2条件下で培養した。培養開始から24時間後にNBD-hexanoic acidを終濃度10μMとなるように添加し、同時に測定サンプルを終濃度50μMとなるよう加えた。サンプル添加から24時間インキュベートした後、細胞をPBS(-)で洗浄し、トリプシン処理によって細胞懸濁液を得た。なお、BCA法によりタンパク定量を行ない、各試験サンプル間のタンパク量を補正した。Bligh & Dyer法を用いて脂質抽出を行い、窒素ガスを用いて乾固した。得られた脂質抽出物をメタノール20μLを加えて溶解し、TLCにスポットした。展開溶媒として、クロロホルム/メタノール/アンモニア(90/20/0.5)(v/v/v)を用いて展開し、細胞内で精製したNBD-セラミド量をイメージアナライザー (富士フイルム社、GE ヘルスケア社製ImageQuant LAS-4000) を用いて定量分析し、未処理細胞におけるセラミド量との比を算出し、セラミド量合成量比とした。結果を図２に示す。なお、ネガティブコントロールとして、ケルセチンを用いた。
　図２より、これらの成分によるセラミド合成促進作用が確認され、皮膚のバリア機能の維持や保湿に対する効果が高いと考えられる。
実施例２－２
　6-galloyl-1,5-anhydro-D-glucitolによる創傷治癒効果を評価した。
　具体的には、創傷治癒アッセイキット（CytoSelect 24-well Wound Healing Assay：セルバイオラボ社製）を使用し、先ず、インサート（仕切り板）を装着した24穴培養プレートに実施例２－１と同じヒト角質細胞を播種し、約12時間後、細胞がコンフルエントになったのを確認した後、インサートを24穴培養プレートから外すことにより、隙間(創傷部)を形成した。PBSを用いて細胞を洗浄および吸引し、浮遊している細胞を除去した。そして、化合物50μMを含む培地を新たに添加し、37℃、5％ CO2条件下で培養を行い、隙間が埋まる様子を経時的に顕微鏡で観察した。コントロールとして、化合物を添加せずに培養したものを同様に調製した。結果を図３に示す。
　図３より、化合物添加群は、非添加群に比べて明らかに隙間が埋まるのが早く、創傷治癒効果が高いと考えられる。
　以下、本発明のセラミド分解酵素阻害剤を配合した化粧料、医療用製剤の具体的処方を例示する。各処方例の右端の数値は各含有成分の質量％を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　以下、本発明のセラミド合成促進剤を配合した化粧料、医療用製剤の具体的処方を例示する。各処方例の右端の数値は各含有成分の質量％を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　本発明のセラミド分解酵素阻害剤及びセラミド合成促進剤は、細胞又は皮膚におけるセラミド量を増加するため、例えば、保湿効果、シワの改善、アトピー性皮膚炎の症状改善、乾皮症の予防／改善、シミの予防、肌のタルミの改善、抗掻痒作用、メラニン生成抑制効果、バリア機能の向上、繊維芽細胞賦活効果、皮膚細胞の再生効果のために好適に用いられる。

Claims (36)

  1. 　式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩からなる、セラミド含量増加剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、又は置換されていてもよいアシルオキシであり、ここで２個のＲ１は一緒になって＝Ｏを形成してもよく；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルであり；
    Ｒ３は水素原子、－ＣＨ２ＯＲ４、－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４、もしくは－ＣＯＯＲ４であり、ここでＲ４は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルであり；
    ｎは０又は１である）
  2. 　式(I)で表される化合物又はその医薬上許容される塩からなる、セラミド分解酵素阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ１はそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、又は置換されていてもよいアシルオキシであり、ここで２個のＲ１は一緒になって＝Ｏを形成してもよく；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルであり；
    Ｒ３は水素原子、－ＣＨ２ＯＲ４、－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４、もしくは－ＣＯＯＲ４であり、ここでＲ４は水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよいアシルであり；
    ｎは０又は１である）
  3. 　Ｒ２とＲ３から選ばれる少なくとも１つが、置換されていてもよいアシルを含む、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  4. 　Ｒ１がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ３が－ＣＯＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  5. 　Ｒ１の一方が水素原子、他方がヒドロキシであり、かつ、Ｒ３が－ＣＯＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  6. 　Ｒ１の一方が水素原子、他方が置換されていてもよいアルキルオキシであり、かつ、Ｒ３が－ＣＯＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  7. 　２個のＲ１が＝Ｏを形成し、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＨである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  8. 　２個のＲ１が＝Ｏを形成し、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＨであり、ｎ＝０である、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  9. 　２個のＲ１が＝Ｏを形成し、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４又は－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアシルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  10. 　Ｒ１がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ２のうち少なくとも一つが置換されていてもよいアシルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  11. 　Ｒ１の一方が水素原子、他方が置換されていてもよいアシルオキシであり、かつ、Ｒ２のうち少なくとも一つが置換されていてもよいアシルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  12. 　Ｒ１の一方が水素原子、他方が置換されていてもよいアシルオキシであり、Ｒ２のうち少なくとも一つが置換されていてもよいアシルであり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  13. 　Ｒ１がいずれも水素原子であり、Ｒ２がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４又は－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は置換されていてもよいアシルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  14. 　Ｒ１の一方が水素原子、他方が置換されていてもよいアルキルオキシであり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子又は置換されていてもよいアルキルである、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  15. 　Ｒ１がいずれも水素原子であり、Ｒ２がいずれも水素原子であり、かつ、Ｒ３が－ＣＨ２ＯＲ４又は－ＣＨＯＲ４－ＣＨ２ＯＲ４であり、但し、Ｒ４は水素原子である、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
  16. 　式(I)で表される化合物が、下記式で表される化合物である、請求項２記載のセラミド分解酵素阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  17. 　式(II)で表される化合物又はその医薬上許容される塩を含む、セラミド合成促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ５は水素原子又は置換されていてもよいアルキルオキシ基を示し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいガロイル基を示し、ここで、ガロイル基の３個の水酸基のうち、少なくとも１個は非置換であり、但し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は同時に水素原子又はガロイル基である場合はない）
  18. 　Ｒ９がガロイル基である、請求項１７記載のセラミド合成促進剤。
  19. 　Ｒ７及びＲ９は同時にガロイル基ではない、請求項１７記載のセラミド合成促進剤。
  20. 　式(II)で表される化合物が下記式で表される化合物である、請求項１７又は１８記載のセラミド合成促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  21. 　式(II)で表される化合物が下記式で表される化合物である、請求項１７又は１８記載のセラミド合成促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  22. 　式(II)で表される化合物が下記式で表される化合物である、請求項１７又は１８記載のセラミド合成促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  23. 　式(II)で表される化合物が下記式で表される化合物である、請求項１７又は１８記載のセラミド合成促進剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  24. 　請求項１記載のセラミド含量増加剤、請求項２～１６いずれか記載のセラミド分解酵素阻害剤、又は、請求項１７～２３いずれか記載のセラミド合成促進剤を含有してなる組成物。
  25. 　内服剤組成物、又は、外用剤組成物である、請求項２４記載の組成物。
  26. 　セラミド量の低下が原因となる疾患の症状を改善又は治療するために用いられる、請求項２４又は２５記載の組成物。
  27. 　下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを改善又は治療するために用いられる、請求項２６記載の組成物。
    (i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
    (ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
    (iii) 創傷
  28. 　下記式で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  29. 　請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の有効量を、細胞内セラミド量の増加を必要とする個体に投与する工程を含む、細胞内セラミド量の増加方法。
  30. 　請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の有効量を、下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかの予防又は改善を必要とする個体に投与する工程を含む、下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善する方法。
    (i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
    (ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
    (iii) 創傷
  31. 　細胞におけるセラミド量を増加するための、請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩。
  32. 　下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善するための、請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩。
    (i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
    (ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
    (iii) 創傷
  33. 　細胞におけるセラミド量を増加するための、請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
  34. 　下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善するための、請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
    (i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
    (ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
    (iii) 創傷
  35. 　細胞におけるセラミド量を増加するための組成物の調製における、請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
  36. 　下記(i)～(iii)から選ばれるいずれかを予防及び／又は改善するための組成物の調製における、請求項２に記載の式(I)で表される化合物、請求項１７に記載の式(II)で表される化合物、又はそれらの医薬上許容される塩の使用。
    (i) アトピー性皮膚炎又はアトピー性皮膚炎が起因となる疾患の症状
    (ii) 皮脂欠乏症又は皮脂欠乏症が起因となる疾患の症状
    (iii) 創傷
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