WO2017107319A1 - 大黄酚或其衍生物和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

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chrysophanol
oncolytic
tumor
cancer
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颜光美
张海鹏
高光坪
程世源
毛子旭
郑明豪
林穗珍
龚守芳
胡骏
朱文博
银巍
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广州威溶特医药科技有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine and relates to the application of the combination of chrysophanol and oncolytic virus in the preparation of antitumor drugs.
  • Oncolytic virus is a type of replicable virus that targets infections and kills tumor cells without destroying normal cells.
  • Oncolytic virotherapy is an innovative tumor-targeted therapeutic strategy that uses natural or genetically engineered viruses to selectively infect tumor cells and replicate in tumor cells for targeted lysis. It kills tumor cells but is harmless to normal cells.
  • the M1 virus (Alphavirus M1) belongs to the genus Alphavirus, and its application in the preparation of antitumor drugs has been described in Chinese Patent Application No. 201410425510.3.
  • the M1 virus selectively causes tumor cell death without affecting normal cell survival, and it has a very good application prospect in anti-tumor.
  • different tumors have different sensitivities to the M1 virus.
  • the oncolytic effect is not ideal.
  • M1 when used as an anti-tumor drug, M1 is less effective for colorectal cancer, liver cancer, bladder cancer and breast cancer than pancreatic cancer, nasopharyngeal cancer, prostate cancer and melanoma; Tumor, cervical cancer, and lung cancer are second, while gastric cancer is the least significant.
  • One of the objects of the present invention is to provide an existing compound for the preparation of an M1 antitumor synergist. application.
  • the invention achieves the above object by the following technical solutions.
  • the inventors screened a compound of the prior art to obtain a class of compounds, which are chrysophanol or a derivative thereof, which can enhance the oncolytic effect of M1.
  • R 1 and R 2 may be simultaneously or simultaneously: H, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 CH 3 , OH, OCH 3 , CH 2 OH, COOH or halogen.
  • Exemplary compounds include, but are not limited to:
  • the manner in which the compound is obtained may be selected from, but not limited to, chemical separation or synthesis by itself or from commercial sources.
  • Chrysophanol belongs to the genus Anthraquinones
  • chrysophanol has a variety of physiological effects, such as anti-inflammatory effects (PMID20877234) and anti-tumor effects by reducing ATP levels in tumor cells (PMID22644856), while chrysophanol has antiviral effects (PMID24423652), such as anti-Japanese brain Japanese encephalitis virus (PMID24395532) and poliovirus (PMID11428243).
  • the present invention has found for the first time that chrysophanol or an analogue thereof can be used as an antitumor synergist for the M1 virus.
  • the present invention provides the use of chrysophanol or a derivative thereof for the preparation of an M1 virus antitumor synergist.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating a tumor comprising chrysophanol (or a derivative thereof), and an oncolytic virus.
  • the invention also provides a pharmaceutical kit for treating a tumor comprising independently packaged chrysophanol or a derivative thereof or a combination thereof, and an individually packaged oncolytic virus.
  • the ratio of the chrysophanol to the oncolytic virus is optionally 0.01 to 15 mg: 10 3 to 10 9 PFU; 0.01 to 10 mg: 10 4 to 10 9 PFU; further preferably 0.01 to 10 mg: 10 5 to 10 9 PFU.
  • the invention may also provide a method for preventing or treating a tumor, which comprises an oncolytic virus and a combination therapy using chrysophanol or a derivative thereof.
  • the dosage is: rhodamine is used in the range of 0.01 mg/kg to 15 mg/kg, and the oncolytic virus uses a titer of MOI from 10 3 to 10 9 (PFU/kg); preferably, the use range of chrysophanol is 0.01 mg/kg. Up to 10 mg/kg, while the oncolytic virus uses a titer of MOI from 10 4 to 10 9 (PFU/kg); more preferably, the use of chrysophanol ranges from 0.1 mg/kg to 10 mg/kg, and the titer of the oncolytic virus is MOI from 105 to 10 9 (PFU / kg).
  • the oncolytic virus is selected from the group consisting of an M1 virus, a Gata virus, an adenovirus, a vaccinia virus, a measles virus, a vesicular stomatitis virus, and a herpes simplex virus.
  • the oncolytic virus is M1 virus.
  • the tumor is a solid tumor or a hematoma.
  • the solid tumor is liver cancer, colorectal cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, prostate cancer, glioma, melanoma, pancreatic cancer, nasopharyngeal cancer, lung cancer, or gastric cancer.
  • the tumor is a tumor that is insensitive to oncolytic viruses.
  • the tumor is a tumor that is insensitive to Ml oncolytic virus.
  • the chrysophanol provided by the present invention may be an injection, a tablet, a capsule, a patch, or the like.
  • the synergistic drug of the present invention is an injection; preferably, intravenous injection can be employed.
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • chrysophanol can increase the antitumor effect of oncolytic viruses to improve the therapeutic effectiveness of oncolytic viruses as antitumor drugs. Cytological experiments have shown that chrysophanol and M1 virus cause morphological lesions of tumor cells, thereby significantly enhancing the inhibition of tumor cells.
  • chrysophanol itself has been reported to exert an antitumor effect by reducing ATP levels in tumor cells
  • the present inventors have found that a significant increase in the above oncolytic effect is not due to the antitumor effect of chrysophanol itself. This is because when the tumor cells were also treated with 50 ⁇ M of chrysophanol, the tumor cell survival rate was still as high as 93.9%. It can be seen that the large oncolytic effect of chrysophanol combined with M1 is due to the synergistic mechanism between chrysophanol and M1 virus.
  • Figure 2 The combination of chrysophanol and M1 virus significantly reduced the survival rate of human hepatocellular carcinoma.
  • Chrysophanol chrysophanol treatment group
  • Chrysophanol + M1 treatment group of chrysophanol and M1 virus.
  • Example 1 Chrysophanol and M1 virus significantly increase morphological lesions of human hepatocellular carcinoma cells
  • Hep3B Human hepatocellular carcinoma Hep3B, M1 virus, high glucose DMEM medium, inverted phase contrast microscope.
  • a) culturing cells human hepatoma Hep3B growth containing 10% FBS, 100U / ml penicillin and 0.1mg / ml streptomycin in DMEM complete medium; All cell lines were placed in 5% CO 2, 37 °C The culture was passaged in a thermostatic closed incubator (relative humidity 95%), and the growth was observed under an inverted microscope. The cells were passaged in about 2 to 3 days, and the cells in the logarithmic growth phase were used for formal experiments.
  • Example 2 Combined treatment of chrysophanol and M1 virus significantly reduced the survival rate of human hepatocellular carcinoma
  • Hep3B Human hepatocellular carcinoma Hep3B, M1 virus, high glucose DMEM medium, automatic enzyme-linked detection microplate reader.
  • MTT and intracellular succinate dehydrogenase reaction when cultured to 72h, add 20 ⁇ l (5mg/ml) of MTT to each well and continue to incubate for 4 hours. At this time, microscopically formed particles can be observed in living cells. Blue-blue formazan crystals.
  • the M1 virus alone had a smaller survival inhibition effect on tumor cell Hep3B (tumor cell survival rate reached 81.5%).
  • M1 is combined with chrysophanol (Chrysophanol+M1)
  • the presence of trace amounts of chrysophanol has significantly promoted oncolytic effects, tumors.
  • Cell viability decreased significantly.
  • 50 ⁇ M of chrysophanol was combined with the M1 virus of the same MOI, the tumor cell survival rate was drastically reduced to 39.6%.
  • the tumor cell survival rate was still as high as 93.9%.

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Abstract

属于生物医药领域，涉及大黄酚或其衍生物和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用。首次发现大黄酚或其衍生物可以用于制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂。同时涉及一种包含大黄酚以及溶瘤病毒的药物组合物，包含大黄酚及溶瘤病毒的药品套装，以及大黄酚与溶瘤病毒在***，特别是对所述溶瘤病毒不敏感的肿瘤中的用途。

Description

大黄酚或其衍生物和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及大黄酚与溶瘤病毒的联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
溶瘤病毒(oncolytic virus)是一类靶向性感染并杀伤肿瘤细胞，而不破坏正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法(oncolytic virotherapy)是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性的感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞无害。
M1病毒(Alphavirus M1)属于甲病毒属(Alphavirus)，其在制备抗肿瘤药物方面的应用已经记载于中国发明专利申请201410425510.3。M1病毒能选择性引起肿瘤细胞死亡而不影响正常细胞存活，其在抗肿瘤方面具有非常好的应用前景。然而，不同肿瘤对M1病毒的敏感性不一，对于某些肿瘤，M1病毒单独用药时，溶瘤作用还不够理想。例如中国发明专利申请201410425510.3所记载的，M1作为抗肿瘤药物使用时，对于结直肠癌、肝癌、膀胱癌和乳腺癌的效果不如胰腺癌、鼻咽癌、***癌和黑色素瘤明显；而胶质瘤、***、肺癌则更其次；而胃癌则最不显著。
筛选增加M1病毒肿瘤治疗效果的化合物有望增加M1的抗瘤谱及抗瘤强度。然而，目前未见任何关于M1抗瘤增效剂方面的报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种已有化合物在制备M1抗瘤增效剂方面的 应用。
本发明的进一步目的在于提供一种抗瘤药物组合物，其可以使得M1发挥更好的抗瘤效果。
本发明的进一步目的在于提供一种针对M1不敏感的肿瘤，安全有效的溶瘤病毒增效药物。
发明通过以下技术方案实现上述目的。
发明人在已有化合物中筛选获得了一类化合物，为大黄酚或其衍生物，这类物质可以增强M1的溶瘤效果。
大黄酚或其衍生物的结构如式(I)所示。
Figure PCTCN2016076443-appb-000001
其中，R1和R2可同时或不同时地为：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OH、OCH3、CH2OH、COOH或卤素。
示例性的化合物包括但不限于：
(1)大黄酚：R1＝CH3，R2＝H；
(2)大黄素：R1＝CH3，R＝OH；
(3)大黄素甲醚：R1＝CH3，R2＝OCH3；
(4)芦荟大黄素：R1＝H，R2＝CH2OH；
(5)大黄酸：R1＝H，R2＝COOH。
化合物的获取方式可选但不限于：自己化学分离或合成或者从商业途径购买。
上述化合物均为大黄酚或其类似物。大黄酚属于蒽醌类(Anthraquinones) 化合物，学名1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌(1,8-Dihydroxy-3-methylanthraquinone，CAS号：481-74-3)，英文名Chrysophanol，结构式如下所示。
Figure PCTCN2016076443-appb-000002
有研究报道，大黄酚具备多种生理学效应，例如抗炎作用(PMID20877234)和通过降低肿瘤细胞内ATP水平发挥抗肿瘤效应(PMID22644856)，同时大黄酚具备抗病毒作用(PMID24423652)，例如抗日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus，PMID24395532)和脊髓灰质炎病毒(poliovirus，PMID11428243)等。
本发明则首次发现，大黄酚或其类似物可以作为M1病毒的抗瘤增效剂。
本发明提供了大黄酚或其衍生物在制备M1病毒抗瘤增效剂方面的应用。本发明还提供一种用于***的药物组合物，其包含大黄酚(或其衍生物)，以及溶瘤病毒。本发明还提供用于***的药品套装，其包含独立包装的大黄酚或其衍生物或它们的组合，以及独立包装的溶瘤病毒。
在组合物或药品套装中，大黄酚与溶瘤病毒的配比可选地为：0.01～15mg:103～109PFU；0.01～10mg:104～109PFU；进一步优选0.01～10mg:105～109PFU。
发明还可提供一种预防或***的方法，其采用溶瘤病毒，并采用大黄酚或其衍生物，进行联合治疗。
优选使用剂量为：大黄酚使用范围为0.01mg/kg至15mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从103至109(PFU/kg)；优选大黄酚使用范围为0.01mg/kg至10mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从104至109(PFU/kg)；更优选大黄酚使用范围为0.1mg/kg至10mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从105至109(PFU/kg)。
在一个实施方式中，所述溶瘤病毒选自M1病毒、盖塔病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒和单纯性疱疹病毒。优选地，所述溶瘤病毒为 M1病毒。
在一个实施方式中，所述肿瘤为实体瘤或血液瘤。在一个实施方式中，所述实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、***、***癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、或胃癌。在优选的实施方式中，所述肿瘤为对溶瘤病毒不敏感的肿瘤。在更优选的实施方式中，所述肿瘤为对M1溶瘤病毒不敏感的肿瘤。
作为可选的实施方案，本发明所提供的大黄酚可以是注射剂、片剂、胶囊、贴剂等。作为优选的实施方案，本发明的增效药物是注射剂；优选地，可采用静脉注射。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明发现了大黄酚可以增加溶瘤病毒的抗肿瘤效应，以提高溶瘤病毒作为抗肿瘤药物时的治疗有效性。细胞学实验证明大黄酚与M1病毒引起肿瘤细胞的形态学病变，从而显著增强对肿瘤细胞的抑制作用。
我们联合大黄酚和M1病毒作用于人肝细胞癌Hep3B株，出人意料的发现抗病毒化合物大黄酚和M1病毒联合应用，显著增加肿瘤细胞形态病变，显著降低肿瘤细胞生存率。例如在本发明的一个实施例中，当M1病毒(MOI＝0.001)单独处理肝癌细胞时，肿瘤细胞存活率为81.5％，而当以50μM的大黄酚与同样MOI的M1病毒联用时，肿瘤细胞存活率大幅下降至39.6％。与单用M1病毒的抗肿瘤效果相比，大黄酚与M1联用时，溶瘤效果显著提升。
尽管大黄酚本身已被报道可通过降低肿瘤细胞内ATP水平发挥抗肿瘤效应，然而，本发明发现，上述溶瘤效果的显著提升并不是得益于大黄酚本身所具有的抗肿瘤作用。这是因为，当同样以50μM的大黄酚处理肿瘤细胞时，肿瘤细胞存活率仍高达93.9％。可见，大黄酚与M1联用时大幅提升的溶瘤效果，是得益于大黄酚与M1病毒之间的协同性机制。
附图说明
图1大黄酚与M1病毒显著增加人肝细胞癌株形态学病变；
图2大黄酚与M1病毒联合处理显著降低人肝细胞癌株生存率。
图标说明：
Chrysophanol：大黄酚处理组；Chrysophanol+M1：大黄酚与M1病毒联用处理组。
具体实施方式
以下实施方式是对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不局限于以下的实施例介绍，凡依照本发明的原理或理念所作的等同的变化或变通都应视为本发明保护的范畴。
在没有特别指明的情况下，本发明采用的材料及实验方法为常规材料及方法。
实施例1 大黄酚与M1病毒显著增加人肝细胞癌株形态学病变
材料：
人肝细胞癌Hep3B，M1病毒，高糖DMEM培养基，倒置相差显微镜。
方法：
a)细胞的培养：人肝细胞癌Hep3B生长在含10％FBS、100U/ml青霉素及0.1mg/ml链霉素的DMEM完全培养基中；所有细胞株均置于5％CO2,37℃恒温密闭式孵箱(相对湿度95％)内培养传代，倒置显微镜观察生长情况。大约2～3天传代一次，取处于对数生长期的细胞用于正式实验。
b)细胞处理和形态学观察：选择对数生长期细胞，DMEM完全培养液(含10％胎牛血清、1％双抗)制成细胞悬液，细胞以2.5×104/孔的密度接种在24孔培养板内。用大黄酚(50μM)单独处理、M1病毒(MOI＝0.001)感染细胞、M1病毒(MOI＝0.001)联合大黄酚(50μM)处理细胞，以不加M1病毒和大黄酚为对照，72小时后在倒置相差显微镜下观察细胞形态学的变化。
结果：
相差显微镜下观察细胞形态，Hep3B细胞是单层贴壁生长，并且细胞紧密排列，表型一致。而大黄酚(50μM)与M1病毒(MOI＝0.001)处理72h后，细胞的形态发生了明显改变，较对照组细胞，与M1单独处理组与大黄酚单独处理组比较，联合处理组细胞数目明显减少，胞体收缩成球状，折光率明显增强，呈死亡病变样，如图1。
实施例2 大黄酚与M1病毒联合处理显著降低人肝细胞癌株生存率
材料：
人肝细胞癌Hep3B，M1病毒，高糖DMEM培养基，自动酶联检测酶标仪。
方法：
a)接种细胞、给药处理：选择对数生长期细胞，DMEM完全培养液(含10％胎牛血清、1％双抗)制成细胞悬液，以每孔4×103/孔的密度接种在96孔培养板内。12小时后见细胞完全贴壁，实验分对照组，单独大黄酚组，M1感染组和大黄酚/M1联用组。所用剂量为：M1病毒(MOI＝0.001)感染细胞；大黄酚设不同的剂量梯度。
b)MTT与细胞内的琥珀酸脱氢酶反应：培养至72h时，每孔加入MTT 20 μl(5mg/ml)，继续孵育4小时，此时镜检可观察到、活细胞内形成的颗粒状蓝紫色甲臜结晶。
c)溶解甲臜颗粒：小心吸去上清，加DMSO 100μl/孔溶解形成的结晶，在微型振荡器上震荡5min，然后在酶联检测仪上用波长570nm检测各孔的光密度(OD值)。每组实验重复3次。细胞存活率＝药物处理组OD值/对照组OD值×100％。
结果:
如图2所示，M1病毒单独处理对肿瘤细胞Hep3B具有较小的生存率抑制作用(肿瘤细胞存活率达到81.5％)。然而，当M1与大黄酚联用时(Chrysophanol+M1)，微量的大黄酚的存在即已显著地促进了溶瘤效果，肿瘤 细胞存活率显著下降。当以50μM的大黄酚与同样MOI的M1病毒联用时，肿瘤细胞存活率大幅下降至39.6％。而此时，同样50μM的大黄酚处理组中，肿瘤细胞存活率仍高达93.9％。
与各相应MOI M1病毒单独处理组和单独的大黄酚处理组相比，各剂量组大黄酚/M1联合处理后的肿瘤细胞存活率均显著下降。

Claims (10)

  1. 大黄酚或其衍生物在制备溶瘤病毒抗肿瘤增效剂方面的应用；所述的溶瘤病毒选自M1病毒、盖塔病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种。
  2. 一种***的药物组合物，包含：
    (a)大黄酚或其衍生物，以及
    (b)溶瘤病毒；所述的溶瘤病毒选自M1病毒、盖塔病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种。
  3. 一种药品套装，包含：
    (a)独立包装的大黄酚或其衍生物或它们的组合，以及
    (b)独立包装的溶瘤病毒；所述的溶瘤病毒选自M1病毒、盖塔病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多种。
  4. 大黄酚或其衍生物及溶瘤病毒的组合在制备***药物中的应用；所述的溶瘤病毒选自M1病毒、盖塔病毒、腺病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、水泡口炎病毒、和单纯性疱疹病毒中的一种或多。
  5. 如上述任一权利要求所述的应用/组合物/药品套装，其特征在于所述的大黄酚或其衍生物结构式如式(I)所示；
    Figure PCTCN2016076443-appb-100001
    其中，R1和R2同时或不同时地为：H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、OH、OCH3、CH2OH、COOH或卤素。
  6. 如上述任一权利要求所述的应用/组合物/药品套装，其特征在于所述的溶瘤病 毒为M1病毒或盖塔病毒或它们的组合。
  7. 如上述任一权利要求所述的应用/组合物/药品套装，其特征在于所述的肿瘤为实体瘤或血液瘤；优选地，所述的实体瘤为肝癌、结直肠癌、膀胱癌、乳腺癌、***、***癌、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌或胃癌。
  8. 如上述任一权利要求所述的应用/组合物/药品套装，其特征在于所述的肿瘤为对溶瘤病毒不敏感的肿瘤。
  9. 如上述任一权利要求所述的组合物/药品套装，其特征在于所述的大黄酚与溶瘤病毒的配比为：0.01～15mg:103～109PFU；优选0.01～10mg:104～109PFU；进一步优选0.01～10mg:105～109PFU；
    进一步优选地，使用剂量为：大黄酚使用范围为0.01mg/kg至15mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从103至109(PFU/kg)；优选大黄酚使用范围为0.01mg/kg至10mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从104至109(PFU/kg)；更优选大黄酚使用范围为0.1mg/kg至10mg/kg，同时溶瘤病毒使用滴度为MOI从105至109(PFU/kg)。
  10. 如上述任一权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的载体；所述载体优选地选自冻干粉针、注射剂、片剂、胶囊或贴剂。
PCT/CN2016/076443 2015-12-23 2016-03-16 大黄酚或其衍生物和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物的应用 WO2017107319A1 (zh)

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