CN101676287A - 用作抗癫痫药的6-(取代苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪衍生物及其可药用盐 - Google Patents

用作抗癫痫药的6-(取代苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪衍生物及其可药用盐 Download PDF

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Abstract

一种由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐：其中，R选自：各种卤代烷类。本发明的由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐用于治疗癫痫病。

Description

用作抗癫痫药的6-(取代苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪衍生物及其可药用盐
技术领域
本发明涉及6-(取代苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪衍生物、其与可药用酸的加成盐、其制备方法以及在制备抗癫痫药中的用途以及含有它们的药物组合物。
背景技术
癫痫是用于描述一组慢性惊厥病症的集合术语，这些症状的共同特征是发生暂时性癫痫发作并伴随有意识丧失或障碍。临床应用中已有多种抗癫痫药可供使用，如***、苯妥英、卡马西平、丙戊酸。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但其存在副作用和难受性，从而阻止了在长期治疗中使用它们。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。
发明内容
为解决如上问题的不足，本发明提供一种具有毒性小，并且显示出有价值的作为抗惊厥剂的药理性质的新的6-(取代苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪衍生物、其与可药用酸的加成盐、其制备方法以及在制备抗癫痫药中的用途以及含有它们的药物组合物。
本发明是以如下方式实现的。本发明提供由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐：
Figure A20081016573400041
其中，R选自：
4-氯，3-氯，2-氯，2，4-二氯，2，3-二氯，2，5-二氯，2，6-二氯，3，5-二氯。
在可药用酸中，可非限制性地提及的酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸。
本发明的由通式I表示的如下化合物优选为：
6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪
制备本发明的由通式I所示的化合物的方法，该方法是以通式II为起始物质：
Figure A20081016573400051
化合物(II)与取代酚反应，得到产物经重结晶得由通式I表示的化合物。
本发明还包括一种药物组合物，其包括由通式I表示的任何一种化合物、其与可药用酸的加成盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。
所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。
本发明的如上所述的药物组合物用于治疗癫痫病。
本发明化合物具有抗惊厥特性，从而使得它们可用作抗癫痫化合物。本发明所合成的新化合物(如化合物1)的药理实验结果(见表1)，其抗惊厥活性(抗癫痫作用)不仅与对照药卡马西平相近，而且神经毒性很低。如化合物1在15.1mg/kg剂量下显示抗惊厥作用，而在5000mg/kg大剂量下才也未产生神经毒性反应，保护指数P即神经毒性与有效剂量的比(TD50/ED50)达＞331.1.对照药卡马西平在217mg/kg剂量下就产生毒性反应，化合物1较卡马西平神经毒性低23倍(5000/217)。现临床应用的抗癫痫药的最大不良反应为对神经***的毒性反应.所以，现开发新的抗癫痫药时，神经毒性是重要评价指标。本发明的化合物的最大的优点是神经毒性很低。小鼠急性毒性实验结果，本发明的化合物的全身的毒性也很低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行更为详细的说明。
下述制备例产生本发明化合物。
制备例1：6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪
向0.13g(0.64mmol)化合物II，0.026g NaOH(0.64mmol)及0.64mmol对氯苯酚的混合物中，加入甲醇25mL，回流反应4小时左右。反应结束后蒸除溶剂，所得残渣经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，2∶3)得6-(4-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氮唑-[5，4-a]-2，3-二氮杂萘。
熔点199-201℃，收率79.2％.1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.31-8.77(m，8H，Ar-H).IR(KBr)cm-1：1035，1243(C-O-C)，1618(C＝N).MS m/z 298.5(M+1)，300.5(M+3).Anal.Calcd.for C14H8ClN5O：C 56.48，H 2.71，N 23.52.Found：C 56.52，H 2.73，N 23.46.
实施例A：抗惊厥药理实验和神经毒性实验
对本文提供的所有化合物进行筛选，评价它们的癫痫中防治化学和电学诱发的癫痫的能力。最大电休克MES试验，用来显示抗癫痫药物对抗全身癫痫发作的效力。通过对小鼠用药对鼠口服(P.O)本发明化合物来抑制或防止惊厥。
还用小鼠作了旋转棒运动失调试验以评价提出权利要去的各药剂的神经毒性，测出TD50以及保护指数PI.用小鼠，试验了受试化合物在最大电休克(MES)试验癫痫发作阈值试验中的生物活性及神经毒性。参见Krall，R.J.；Penry，J.K.；White，B.G.；Kupferberg，H.J.；Swinyard，E.A.Epilepsia.1978，19，409.
表1.抗惊厥药理实验和神经毒性实验结果(mg/kg，p.o)
实施例B：急性毒性试验
对化合物1口服给药，评价急性毒性.在第一天中以规则时间隔观察动物，然后在处理后，连续两周每天都观察动物.评估LD50(使半数动物致死的剂量)，结果表明本发明化合物1具有低毒性，即LD50＞7000mg/kg.
实施例C：药物组合物
每片含100mg活性成分的1000片片剂配方：
6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪----------------v-------------100g
羟丙基纤维素-----------------------------------------------------2g
小麦淀粉---------------------------------------------------------10g
乳糖------------------------------------------------------------100g
硬脂酸镁---------------------------------------------------------3g
滑石--------------------------------------------------------------3g
所用剂量应适应于疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.01mg-1g之间变化，而且可以一次或分数次给药。
上述说明仅是对本发明实施例的详细描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书和说明书及其附图所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。

Claims (6)

1、由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐：
Figure A2008101657340002C1
其中，R选自：
4-氯，3-氯，2-氯，2，4-二氯，2，3-二氯，2，5-二氯，2，6-二氯，3，5-二氯。
2、根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐。
3、根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐，其中可药用酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸。
4、根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物为：
6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(3-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(2-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(2，4-二氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(2，3-二氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(2，5-二氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(2，6-二氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(2，4-二氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(3，5-二氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪；
6-(3，4-二氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪。
5、制备权利要求1所述的由通式I表示的化合物的方法，其特征是使用通式II为起始物质：
Figure A2008101657340003C1
6、根据权利要求1的药物组合物在制备抗癫痫药物中的用途。
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