WO2015076310A1 - 新規3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents
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Definitions
- Opioid is a general term for synthetic or endogenous peptides having alkaloids and morphine-like activity such as narcotic analgesics and related synthetic analgesics.
- ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ORL-1 are known as opioid receptors involved in the expression of opioid action.
- the ⁇ opioid receptor is the receptor most related to the action of morphine, and besides morphine, fentanyl and the endogenous opioids methionine enkephalin and ⁇ -endorphin also act.
- ⁇ Itching is caused by administration of morphine or fentanyl, which are ⁇ opioid receptor agonists. Also in animal experiments, morphine induces a scratching action in monkeys in the intrathecal space of spinal cord, in rats, in the retromedullary horn, and in mice. In addition, since itching of refractory pruritus is improved by ⁇ opioid receptor antagonists, activation of ⁇ opioid receptors by endogenous opioids such as methionine enkephalin and ⁇ -endorphin contributes to the development of itching. It is thought to be involved.
- ⁇ opioid receptor antagonists such as naltrexone suppress itchiness in patients with dialysis and cholestatic cirrhosis, and as an anti-pruritic agent for ⁇ opioid receptor antagonists Development is expected, but no drug has been approved to date.
- naltrexone has side effects such as nausea, vomiting, hyperalgesia such as abdominal pain, and diarrhea, and is not necessarily satisfactory as an anti-pruritic drug (Non-patent Document 1). Therefore, the creation of a highly safe drug having ⁇ opioid receptor selectivity with few side effects is desired.
- the present invention provides a compound having a ⁇ opioid receptor antagonistic action or a pharmacologically acceptable salt thereof with little side effects and high safety, and prevention or pruritus based on ⁇ opioid receptor antagonistic action or It is an object to provide a therapeutic agent.
- the present invention has been intensively studied with the aim of creating a ⁇ opioid receptor antagonist having a novel structure in order to solve the above-described problems.
- the inventors have found that a compound represented by the following general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof have a very excellent ⁇ opioid receptor antagonistic action, and have completed the present invention.
- the present invention a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is provided. These compounds and a pharmacologically acceptable salt thereof are hereinafter referred to as “ It is called “the present compound”.
- the present invention can be shown as embodiments such as the following (1) to (15).
- R 3 is a methyl group, an ethyl group, or a vinyl group.
- R 4 represents the formula (II): [Wherein, R 5 represents a hydroxy group or a C 1 -C 3 alkoxy group, and R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1).
- R 1 is a hydrogen atom
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 3 is an ethyl group. Acceptable salt.
- R 4 represents the formula (III): [Wherein ring A is a C 5 -C 7 cycloalkyl group substituted by a halogen atom, which may be substituted by a C 1 -C 3 alkoxy group; or 5- to 7-membered saturated substituted by a halogen atom A heterocyclic group is shown. ] Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to (1).
- ring A may be substituted with a C 1 -C 3 alkoxy group, a cyclohexyl group substituted with a fluorine atom; or a 5- to 6-membered member substituted with a fluorine atom.
- ring A is the following group
- the compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to (8) which is any group selected from:
- R 1 is a hydrogen atom
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 3 is an ethyl group, or a pharmacological compound thereof Acceptable salt.
- R 1 is a hydrogen atom
- R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
- R 3 is an ethyl group, or a pharmacological compound thereof Acceptable salt.
- a medicament comprising the compound according to any one of (1) to (13) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- the compound of the present invention has excellent ⁇ opioid receptor antagonism and is useful as a preventive or therapeutic agent for pruritus. Since the main compound of the present invention is an antagonist having almost no agonistic action on the ⁇ opioid receptor and has a high ⁇ opioid receptor selectivity, it is a safe and useful medicament with few side effects.
- the compound of the present invention is a compound represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Each substituent and its preferred form are described below. Unless otherwise specified, Me represents a methyl group, and Et represents an ethyl group.
- R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a halogen atom, and R 1 and R 2 are not simultaneously a halogen atom.
- the halogen atom for R 1 and R 2 is preferably a fluorine atom.
- R 1 is preferably a hydrogen atom.
- R 1 and R 2 are each a hydrogen atom.
- R 1 is a fluorine atom and R 2 is a hydrogen atom.
- R 1 is a hydrogen atom and R 2 is a fluorine atom.
- R 3 is a C 1 -C 3 alkyl group or a vinyl group, preferably a methyl group, an ethyl group, or a vinyl group, and more preferably an ethyl group.
- R 4 represents formula (II): (In the formula, R 5 represents a hydroxy group or a C 1 -C 3 alkoxy group, and R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom.) Or formula (III): Wherein ring A is a C 5 -C 7 cycloalkyl group substituted with a halogen atom, which may be substituted with a C 1 -C 3 alkoxy group; or 5- to 7-membered saturated substituted with a halogen atom It is a heterocyclic group.) It is.
- R 5 in formula (II) is preferably a hydroxy group or a methoxy group.
- R 6 and R 7 in the formula (II) are preferably each a hydrogen atom or each a fluorine atom, and more preferably each a hydrogen atom.
- 2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group 2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group, 2-ethoxy- 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group or 5,6-difluoro-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group, more preferably 2-hydroxy -2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group or 2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group.
- formula (II) is a 2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, formula (II) is a 2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl group.
- 2- (4,4-difluorocyclohexyl) ethyl group 2- (4,4-difluoro-1-methoxycyclohexyl) ethyl group, 2- (3,3-difluoropyrrolidine-1 -Yl) ethyl group or 2- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) ethyl group.
- formula (III) is a 2- (4,4-difluorocyclohexyl) ethyl group. In certain embodiments of general formula (I) of the present invention, formula (III) is a 2- (4,4-difluoro-1-methoxycyclohexyl) ethyl group.
- C 1 -C 3 alkyl group means a linear or branched alkyl group consisting of 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. .
- C 5 -C 7 cycloalkyl group means a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group composed of 5 to 7 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
- C 1 -C 3 alkoxy group means an oxy group to which the above-defined “C 1 -C 3 alkyl group” is bonded, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and an isopropoxy group. It is done.
- Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- the “5- to 7-membered saturated heterocyclic group” means a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing at least one hetero atom such as nitrogen, oxygen, sulfur, etc., for example, a tetrahydrofuryl group, 1 , 3-dioxolanyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydropyranyl group, 1,3-dioxanyl group, 1,4-dioxanyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, and azepanyl group.
- “5- to 6-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic group” means a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, and includes, for example, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and A morpholinyl group etc. are mentioned.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) may be treated with an acid to form a pharmacologically acceptable acid salt.
- pharmacologically acceptable acid salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, and phosphate; and acetate, trifluoroacetate, benzoate, and the like.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) may be treated with a base to form a pharmacologically acceptable basic salt.
- a base may be treated with a base to form a pharmacologically acceptable basic salt.
- salts include metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as triethylamine salts and guanidine salts.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can exist as a hydrate or a solvate, and these are also included in the scope of the present invention.
- Production method 1 is a method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I).
- X a represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, or a trifluoromethanesulfonyloxy group
- X b represents A chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, or a trifluoromethanesulfonyloxy group
- Boc represents a tert-butoxycarbonyl group.
- Step 1A comprises reacting compound (1) with compound (2) in the presence of a palladium catalyst, an organic phosphine compound, and a base in an inert solvent under an inert gas atmosphere to give compound (3). It is a manufacturing process.
- Compound (1) and Compound (2) are known or can be produced from known compounds according to a known method (compound (1) is, for example, Patent Document 1, Patent Document 5, WO2009 No. 027293, Journal of Medicinal Chemistry, 53 (2010) 2534-2551, and the like.
- the inert gas used examples include helium, nitrogen, and argon.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide And any mixed solvent thereof, and the like, preferably toluene, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, or any mixed solvent thereof.
- Examples of the palladium catalyst used include organic compounds such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and bis ( ⁇ 3-allyl- ⁇ -chloropalladium). Palladium complexes; and palladium salts such as dichloropalladium and diacetoxypalladium, and the like, and bis ( ⁇ 3-allyl- ⁇ -chloropalladium) is preferable.
- the amount of the palladium catalyst to be used is generally 0.0001 to 1-fold mol amount, preferably 0.005 to 0.3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (1).
- organic phosphine compound used examples include tri-n-butylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tricyclohexylphosphine, butyldi-1-adamantylphosphine, triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1, 3-bis (diphenylphosphino) propane, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 6′-dimethoxy-1,1′-biphenyl (hereinafter referred to as SPhos) Abbreviation), 2- (dicyclohexylphosphino) -2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl (hereinafter abbreviated as XPhos), 2- (di-tert-butylphosphino) -2 ', 4
- Examples of the base used include alkali metal acetates such as sodium acetate and potassium acetate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate; alkali metals such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate Examples thereof include phosphates; alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide; and alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and preferably potassium carbonate or cesium carbonate.
- the amount of the base to be used is generally 0.5 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (1).
- fluoride may be added to accelerate the reaction.
- the fluoride used include potassium fluoride, cesium fluoride, tetramethylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, and tetrabutylammonium fluoride.
- the amount of fluoride used is usually 0.5 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (1).
- the amount of compound (2) to be used is generally 0.5 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (1).
- the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 120 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
- Step 1B is a step of producing the compound (4) by removing the Boc group of the compound (3). This process is performed with reference to publications (see TW Green & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Ed., John Wiley & Sons, Inc., pages 582 and 725). For example, it is carried out by treating compound (3) with an acid in an inert solvent, but is not limited thereto.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane Ethers such as; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane; water; and any mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran, 1,4- Dioxane, methylene chloride, water, or any mixed solvent thereof.
- Examples of the acid used include hydrogen chloride, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. Hydrogen chloride, hydrochloric acid, or trifluoroacetic acid.
- the amount of the acid to be used is generally 1 to 200-fold mol amount, preferably 5 to 100-fold mol amount based on 1 mol of Compound (3), but it can also be used in a large excess as a solvent.
- anisole compounds such as anisole and thioanisole may be added to promote the reaction.
- the amount of the anisole compound to be used is generally 1 to 200-fold mol amount, preferably 2 to 100-fold mol amount based on 1 mol of Compound (3).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 30 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- Step 1C1 is a step of producing the compound of the present invention represented by the general formula (I) by reacting the compound (4) with the compound (5) in the presence of a base in an inert solvent.
- Compound (5) is known or can be produced from a known compound according to a known method.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, 1 Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane; N, N-dimethylformamide, N, N Amides such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; and any mixed solvent thereof.
- Ethanol is preferable.
- Examples of the base to be used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, preferably triethylamine or diisopropyl Ethylamine.
- the amount of the base to be used is generally 0.5 to 20-fold mol amount, preferably 1 to 10-fold mol amount based on 1 mol of Compound (4).
- the amount of compound (5) to be used is generally 0.2 to 10-fold mol amount, preferably 0.5 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (4).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 120 hours, preferably 30 minutes to 48 hours.
- Step 1C2 compound (4) and compound (6) are reacted in an inert solvent in the presence or absence of a dehydrating agent to form an imine, and then reduced using a borohydride compound.
- This is a process for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I).
- Compound (6) is known or can be produced from a known compound according to a known method.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent, but for example, halogenated aliphatic saturated such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
- halogenated aliphatic saturated such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane.
- hydrocarbons include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, and methylene chloride or 1,2-dichloroethane is preferable.
- Examples of the dehydrating agent used include molecular sieve (trade name) and anhydrous magnesium sulfate.
- the amount of the dehydrating agent to be used is generally 50 g to 2000 g, preferably 100 g to 1000 g, per 1 mol of compound (4).
- the amount of compound (6) to be used is generally 0.2 to 10-fold mol amount, preferably 0.5 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (4).
- a compound (4) is an acid addition salt (for example, hydrochloride etc.)
- you may add a base In that case, as a base used, a triethylamine, a diisopropyl ethylamine, etc. are mentioned, for example.
- the amount of the base to be used is generally 0.2 to 10-fold mol amount, preferably 0.5 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (4).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 30 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- the obtained imine is isolated or reduced with a borohydride compound without isolation.
- a borohydride compound used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, and the like, preferably sodium triacetoxyborohydride.
- the amount of the borohydride compound to be used is generally 0.5 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (4).
- the synthesis reaction of the imine form and the subsequent reduction reaction can be performed continuously in the same system without isolating the imine form, but when the obtained imine form is isolated, the reduction reaction is carried out.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent, but for example, halogenated aliphatic carbonization such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane. And hydrogen; and alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, and the like, preferably methylene chloride or 1,2-dichloroethane.
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 30 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- Step 1C3 the carboxy group of compound (7) is converted to an "activator of carboxy group” such as acid chloride, mixed acid anhydride, imidazolide using an activator of carboxy group in an inert solvent. And then reacting with compound (4) in the presence of a base to produce compound (8).
- the “active form of carboxy group” can be used for the reaction with the compound (4) without isolation.
- Compound (7) is known or can be produced from a known compound according to a known method.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, 1 Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane; N, N-dimethylformamide, N, N Amides such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; and any mixed solvent thereof, preferably methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl Formamide, acetonitrile, or any mixed solvent thereof A.
- Examples of the carboxy group activator used include chlorides such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, and phosphorus pentachloride; dicyclohexylcarbodiimide (hereinafter abbreviated as DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (hereinafter abbreviated as EDC), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (hereinafter referred to as HBTU) Abbreviation), O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate (hereinafter abbreviated as TBTU), O- (7-azabenzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetra
- chloroformates such as methyl chloroformate and ethyl chloroformate, and the like.
- Thionyl chloride or a condensing agent is preferable.
- the amount of the activator to be used is generally 0.5 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (7).
- Examples of the base used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and N, N-dimethylaminopyridine; and inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate. Triethylamine, diisopropylethylamine, or N, N-dimethylaminopyridine is preferable.
- the amount of the base to be used is generally 0.5 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (4).
- the amount of compound (7) to be used is generally 0.2 to 10-fold mol amount, preferably 0.5 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (4).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- Step 1D is a step of producing the compound of the present invention represented by the general formula (I) by reducing the compound (8) in an inert solvent.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, 1 Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane; and any mixed solvent thereof.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
- diethyl ether, 1 Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane
- halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane
- it is tetrahydrofuran.
- Reducing agents used include alkali metal borohydride compounds such as lithium borohydride and sodium borohydride; boranes such as borane-tetrahydrofuran complex, N, N-dimethylaniline borane, and dimethyl sulfide borane; and Examples thereof include lithium aluminum hydride, and sodium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, or lithium aluminum hydride is preferable.
- the amount of the reducing agent to be used is generally 0.5 to 20-fold mol amount, preferably 1 to 10-fold mol amount based on 1 mol of Compound (8).
- boron trifluoride-diethyl ether complex When using sodium borohydride as the reducing agent, it is preferable to add boron trifluoride-diethyl ether complex.
- the amount of boron trifluoride-diethyl ether complex to be used is usually 0.2 to 10-fold mol amount, preferably 0.5 to 3-fold mol amount based on 1 mol of sodium borohydride.
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 30 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- “Production method 2” is an alternative method for producing the compound (3).
- R 1 , R 2 , R 3 , and Boc are as defined above, and X c represents a chlorine atom, a fluorine atom, or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
- Step 2 is a step of producing compound (3) by reacting compound (9) with compound (10) in the presence of a base in an inert solvent.
- Compound (9) and Compound (10) are known or can be produced from known compounds according to a known method (compound (9) is, for example, Patent Document 1, Patent Document 5, WO2009 No. 027293, Journal of Medicinal Chemistry, 53 (2010) 2534-2551, and the like.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, 1 Ethers such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane; N, N-dimethylformamide, N, N -Amides such as dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; and arbitrary mixed solvents thereof, and the like, and methylene chloride is preferable.
- Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (hereinafter abbreviated as DBU). And inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and preferably triethylamine or pyridine.
- the amount of the base to be used is generally 0.5 to 10-fold mol amount, preferably 1 to 5-fold mol amount based on 1 mol of Compound (9). When pyridine is used as the base, it can be used in a large excess as a solvent.
- the amount of compound (10) to be used is generally 0.2 to 10-fold mol amount, preferably 0.5 to 3-fold mol amount based on 1 mol of Compound (9).
- the reaction temperature varies depending on the kind of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually ⁇ 30 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 150 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- “Production method 3” is another method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I). (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X b , and Boc are as defined above, and X d represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.)
- Step 3A1 is a step of producing compound (13) by reacting compound (11) with compound (5) in the presence of a base in an inert solvent.
- Compound (11) is known or can be produced from a known compound according to a known method (for example, Patent Document 1, Patent Document 5, WO2009 / 027293, Journal of Medicinal Chemistry, 53 (2010) It can be produced by referring to the method described in 2534-2551 etc.).
- This step is performed according to the above “Step 1C1” except that the compound (11) is used instead of the compound (4).
- Step 3A2 the compound (11) is reacted with the above compound (6) in an inert solvent in the presence or absence of a dehydrating agent to form an imine, and then reduced using a borohydride compound. In this step, compound (13) is produced.
- This step is performed according to the above “Step 1C2” except that the compound (11) is used instead of the compound (4).
- Step 3A3 is a step of converting the carboxy group of the compound (7) into an acid chloride, a mixed acid anhydride, an imidazolide, or the like using an activator of a carboxy group in an inert solvent.
- compound (12) is produced by reacting with compound (11) in the presence of a base.
- This step is performed according to the above “Step 1C3” except that the compound (11) is used instead of the compound (4).
- Step 3B is a step of producing compound (13) by reducing compound (12) in an inert solvent. This step is performed according to the above “Step 1D” except that the compound (12) is used instead of the compound (8).
- Step 3C the compound (13) is reacted with the compound (2) in the presence of a palladium catalyst, an organic phosphine compound, and a base in an inert solvent under an inert gas atmosphere, and the general formula ( This is a process for producing the compound of the present invention represented by I).
- This step is performed according to the above-mentioned “Step 1A” except that the compound (13) is used instead of the compound (1).
- “Production Method 4” is another method for producing the compound of the present invention represented by the general formula (I). (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X b , and X c are as defined above.)
- Step 4A is a step of producing compound (15) by reacting compound (14) with compound (5) in the presence of a base in an inert solvent.
- Compound (14) is known or can be produced from a known compound according to a known method (for example, Patent Document 1, Patent Document 5, WO2009 / 027293, Journal of Medicinal Chemistry, 53 (2010) It can be produced by referring to the method described in 2534-2551 etc.).
- This step is performed according to the above-mentioned “Step 1C1” except that the compound (14) is used instead of the compound (4).
- Step 4B is a step of producing compound (16) by reducing compound (15) in an inert solvent.
- the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the raw material to some extent.
- alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; water; and these Any mixed solvent or the like may be mentioned, and ethanol, water, or any mixed solvent thereof is preferable.
- hydrogen gas can be used in the presence of palladium / carbon, platinum / carbon, platinum black or the like, or reduced iron and ammonium chloride can be used.
- the reaction temperature varies depending on the type of raw material, solvent, etc., the amount used, etc., but is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
- Step 4C is a step of producing the compound of the present invention represented by the general formula (I) by reacting the compound (16) with the compound (10) in the presence of a base in an inert solvent. .
- This step is performed according to the above “Step 2" except that the compound (16) is used instead of the compound (9).
- “Production method 5” is another method for producing the above-mentioned compound (16). (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and X b are as defined above.)
- Step 5A1 is a step of producing compound (16) by reacting compound (17) with compound (5) in the presence of a base in an inert solvent.
- Compound (17) is known or can be produced from a known compound according to a known method (for example, Patent Document 1, Patent Document 5, WO2009 / 027293, Journal of Medicinal Chemistry, 53). (2010) It can be produced by referring to the method described in 2534-2551 etc.).
- This step is performed according to the above “Step 1C1" except that the compound (17) is used instead of the compound (4).
- Step 5A2 the compound (17) is reacted with the above compound (6) in an inert solvent in the presence or absence of a dehydrating agent to form an imine form, and then reduced using a borohydride compound. In this step, compound (16) is produced.
- This step is performed according to the above “Step 1C2” except that the compound (17) is used instead of the compound (4).
- Step 5A3 is a step of converting the carboxy group of the compound (7) into an acid chloride, mixed acid anhydride, imidazolide, or the like using an activator of a carboxy group in an inert solvent.
- compound (18) is produced by reacting with compound (17) in the presence of a base.
- This step is performed according to the above “Step 1C3” except that the compound (17) is used instead of the compound (4).
- Step 5B is a step of producing compound (16) by reducing compound (18) in an inert solvent. This step is performed according to the above “Step 1D” except that the compound (18) is used instead of the compound (8).
- the compound of the present invention acts as a ⁇ opioid receptor antagonist, it can be used as a medicament for the prevention or treatment of pruritus.
- the main compound of the compound of the present invention is that it acts selectively on the ⁇ opioid receptor and has a wide opening between the plasma protein non-binding drug concentration showing antipruritic action and the IC 50 value of hERG inhibitory activity. From the viewpoint of
- the specific diseases for which pruritus is treated include ash, urticaria, scabies, body tinea, atopic dermatitis, contact dermatitis, monkey dermatitis, sebaceous adenitis, bullous pemphigoid , Lichen planus, drug-induced liver injury, hand eczema, tinea pedis, palmoplantar pustulosis, warts, pruritus, primary biliary cirrhosis, cholestasis, hepatitis, diabetes, chronic renal failure, renal dialysis, Chronic conjunctivitis, allergic conjunctivitis, blepharospasm, otitis externa, allergic rhinitis, vulvar candidiasis, senile vulvitis, trichomonia vaginitis, anal pruritus, hyperthyroidism, hypothyroidism, malignant tumor, psychosis, dry skin Symptoms, psoriasis,
- the compound of the present invention has ⁇ opioid receptor antagonistic action, side effects and idiopathic constipation of ⁇ opioid receptor agonists such as constipation, nausea and vomiting, postoperative ileus, paralytic ileus, and irritable bowel syndrome The effect as a preventive or therapeutic agent can be expected.
- the compound of the present invention has ⁇ opioid receptor antagonism, it is expected to be useful for the treatment of drug dependence, substance dependence, depression, opiate overdose, schizophrenia, and obesity. it can.
- various dosage forms described in the “Japanese Pharmacopoeia” preparation general rules can be selected according to the purpose. For example, when it is formed into a tablet form, it is generally sufficient to select an orally ingestible component used in the field. For example, excipients such as lactose, crystalline cellulose, sucrose, and potassium phosphate are examples. Furthermore, if desired, various additives commonly used in the pharmaceutical field such as a binder, a disintegrant, a lubricant, and an aggregation inhibitor may be blended.
- the amount of the compound of the present invention contained as an active ingredient in the preparation of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range.
- the dose of the compound of the present invention is appropriately determined depending on its usage, patient age, sex and other conditions, and the degree of disease.
- the daily dose of the compound of the present invention is from 1 ⁇ g to 1 kg of body weight. 20 mg, preferably 10 ⁇ g to 2 mg, is appropriate and can be administered appropriately in 1 to 4 divided doses per day.
- the dosage and frequency are determined in view of the relevant conditions including the degree of the condition to be treated, the choice of the compound to be administered and the selected route of administration, the dosage range and frequency are It is not intended to limit the scope of the invention.
- the present invention will be described in more detail below with reference to Examples (Examples 1 to 20), Reference Examples (Reference Examples 1 to 16), and Test Examples. These examples are provided for better understanding of the present invention. And is not intended to limit the scope of the present invention.
- the mass spectrum ionization mode DUIS is a mixed mode of ESI and APCI.
- Example 1- (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ phenyl) cyclopropanesulfonamide (free form) N- ⁇ 3-[(1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl] phenyl obtained by a method similar to that of Reference Example 1- (d) ⁇ (2-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-2) obtained in the same manner as in Reference Example 2- (b) in a solution of cyclopropanesulfonamide hydrochloride 200 mg (0.583 mmol) in ethanol 10 ml -Yl) methyl methanesulfonate 120 mg (0.495 m
- Example 2- (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -4-fluorophenyl) cyclopropanesulfonamide (free form)
- N- ⁇ 3-[(1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl] -4 obtained by a method similar to Example 3- (d) -Fluorophenyl ⁇ cyclopropanesulfonamide Hydrochloride (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hex
- Example 2- (b): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -4-fluorophenyl) cyclopropanesulfonamide hydrochloride N- (3- ⁇ 3) obtained in the same manner as in Example 2- (a) (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6 To a solution of -yl ⁇ -4-fluorophenyl) cyclopropanesulfonamide 1.29 g (2.74 mmol) in 20 ml of ethyl acetate was added 1.37 ml (5.48 mmol) of a 4N
- Example 3- (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ phenyl) cyclopropanesulfonamide (free form)
- Reference Example 1- (d N- ⁇ 3-[(1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl] phenyl ⁇ cyclopropanesulfonamide obtained by the same method as for 150 mg (0.437 mmol) of salt and 61 ⁇ l (0.44
- Example 4- (a): N- (3 - ⁇ (1R, 5S, 6r) -3- [3- (4,4- difluoro-cyclohexyl) propyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1. 0] Hexane-6-yl ⁇ phenyl) cyclopropanesulfonamide (free form)
- Example 5- N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -3- [3- (4,4-difluorocyclohexyl) propyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1. 0] Hexane-6-yl ⁇ -4-fluorophenyl) cyclopropanesulfonamide (free form)
- Example 6- (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -3- [3- (4,4-difluoro-1-methoxycyclohexyl) propyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [ 3.1.0] Hexane-6-yl ⁇ phenyl) cyclopropanesulfonamide (free form)
- Reference Example 1 N- ⁇ 3-[(1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl] phenyl ⁇ cyclopropanesulfone obtained by the same method as in (d)
- Amide hydrochloride 400 mg, 1.17 mmol
- Example 6- N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -3- [3- (4,4-difluoro-1-methoxycyclohexyl) propyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [ 3.1.0] Hexane-6-yl ⁇ phenyl) cyclopropanesulfonamide hydrochloride N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -3- [3- (4,4-difluoro-1-methoxycyclohexyl) propyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ phenyl) cyclopropanesulfonamide 570 mg (1.15 mmol) of ethyl acetate To the 3.0 ml solution was added 861 ⁇ l (3.44 mmol) of 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30
- Example 10- (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -5-fluorophenyl) cyclopropanesulfonamide (free form) 3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indene-2-] obtained in the same manner as in Reference Example 9- (e) Yl) methyl] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -5-fluoroaniline in a solution of 230 mg (0.628 mmol) of pyridine in 3.1 ml of pyridine with stirring, 83 ⁇ l of cyclopropanesulfonyl chloride (0 .82 mmol) was added
- Example 11- N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -4-fluorophenyl) cyclopropanesulfonamide (free form) While stirring under an argon stream, 163 mg (0.925 mmol) of 2-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbaldehyde obtained in the same manner as in Reference Example 4- (b) To a 4 ml solution of 2-dichloroethane, N- ⁇ 3-[(1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] obtained in the same manner as in Reference Example 3- (d).
- Example 12- (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -5-fluorophenyl) cyclopropanesulfonamide (free form) 3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] obtained in Reference Example 10- (a) -3-Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -5-fluoroaniline in a solution of 140 mg (0.368 mmol) in pyridine and 0.112 ml (1.10 mmol) of cyclopropanesulfonyl chloride at room temperature.
- N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -3-[(2-ethoxy-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbaldehyde obtained in the same manner as in Reference Example 11- (b) in 0.5 ml of methylene chloride
- Amide hydrochloride (204 mg, 0.565 mmol) and trie
- N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -3-[(2-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-2-carbaldehyde obtained in the same manner as in Reference Example 4- (b) in 2 ml of methylene chloride,
- Amide hydrochloride 150 mg, 0.456
- Example 20- (a): N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -3-[(5,6-difluoro-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) Methyl] -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ phenyl) cyclopropanesulfonamide (free form) N- ⁇ 3-[(1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl] phenyl obtained by a method similar to that of Reference Example 1- (d) ⁇ To a suspension of cyclopropanesulfonamide hydrochloride (42 mg, 0.12 mmol) in THF (1.0 ml) with stirring in an argon stream under ice-cooling, 35 ⁇ l (0.25 mmol) of triethylamine and Reference Example 16- (g) 26 mg (
- the organic layer was washed twice with 500 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, 500 ml of 1,4-dioxane was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure at 39 ° C. to obtain about 440 g of a yellow solution.
- 192 g of manganese dioxide was added in three portions under ice-cooling under a nitrogen stream, stirred for 2 hours under ice-cooling, filtered through celite, and celite was washed with 350 ml of 1,4-dioxane. .
- reaction mixture was cooled to room temperature, poured into a mixed solvent of 700 ml of methylene chloride and 350 ml of water, and then separated. The organic layer was washed twice with 350 ml of water, dried over anhydrous magnesium sulfate, 315 g of 1,4-dioxane was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain about 330 g of a colorless transparent solution.
- 100 g of manganese dioxide was added in two portions under a nitrogen stream and ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Further, 25 g of manganese dioxide was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
- reaction solution was filtered through Celite, and the Celite was washed with 250 ml of 1,4-dioxane.
- 14.5 g (149 mmol) of maleimide was added to the obtained solution while stirring under a nitrogen stream under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
- This solution was dropped into 500 ml of 1,4-dioxane at 100 ° C. over 100 minutes and stirred at 100 ° C. for 1 hour.
- the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to about 69 g.
- 100 ml of ethanol was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to 88 g.
- reaction solution was ice-cooled, and 1N hydrochloric acid 0.50 ml (0.50 mmol) was added.
- a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 6- (a): Into a 120 ml tetrahydrofuran solution of 30.0 g (224 mmol) of 1-allyl-4,4-difluorocyclohexanol 4,4-difluorocyclohexanenon was added 217 ml (447 mmol) of a 2.06 M allylmagnesium chloride / tetrahydrofuran solution. ) was added dropwise at ⁇ 68 to ⁇ 60 ° C. over 70 minutes and stirred at ⁇ 74 to ⁇ 64 ° C. for 1.5 hours.
- To a 40 ml methylene chloride solution of 3.51 g (16.9 mmol) of 1-ol, 1.49 g (17.7 mmol) of sodium hydrogen carbonate and 7.51 g (17.7 mmol) of Dess-Martin reagent were added under a stream of argon. Stir at room temperature for 2 hours. Next, 80 ml of a saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- reaction solution was cooled to 45 ° C., poured into a mixed solution of 700 ml of methylene chloride and 350 ml of water, and then separated. The organic layer was washed twice with 350 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, added with 300 ml of 1,4-dioxane, and concentrated under reduced pressure at 39 ° C. to obtain about 309 g of a solution.
- 140 g of manganese dioxide was added in three portions at 9 to 14 ° C. under an argon stream, stirred for 1.5 hours at 10 ° C. or lower, filtered through celite, and celite was 250 ml of 1,4-dioxane.
- reaction solution was separated, and the organic layer was washed twice with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 10- (a): 3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) methyl] -3- Azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ -5-fluoroaniline 2-methoxy-2,3-dihydro-1H- obtained in the same manner as in Reference Example 4- (b) under an argon stream To a solution of 190 mg (1.10 mmol) of indene-2-carbaldehyde in 3 ml of methylene chloride, 3-[(1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-azabicyclo [3] obtained in Reference Example 9- (d) was added.
- Reference Example 12- (a): 1-Allyl-1-ethoxy-4,4-difluorocyclohexane 1-allyl-4,4-difluorocyclohexanol obtained by the same method as Reference Example 6- (a) To a solution of 41 g (19.4 mmol) of N, N-dimethylformamide in 30 ml, 2.53 g (58.0 mmol) of sodium hydride (55% mineral oil dispersion) was added at room temperature with stirring under an argon stream. Stir at 30 ° C. for 30 minutes. Next, 4.68 ml (58.1 mmol) of ethyl iodide was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 15 minutes.
- the obtained cell mass was weighed, and 5.5 times the amount of homogenization buffer (10 mM KCl with protease inhibitor (Complete EDTA free, Roche), 50 mM Tris buffer pH 7.4 containing 1 mM MgCl 2 ) was added. Using a Polytron homogenizer (SMT Multi Disperser PB95), homogenization for 30 seconds was repeated 3 times at 13000 rpm under ice-cooling, and then centrifuged at 4 ° C. and 20000 rpm for 20 minutes. Obtained.
- homogenization buffer 10 mM KCl with protease inhibitor (Complete EDTA free, Roche), 50 mM Tris buffer pH 7.4 containing 1 mM MgCl 2
- SMT Multi Disperser PB95 Polytron homogenizer
- the same homogenization and centrifugation were repeated, and the homogenization buffer was added to the precipitation obtained again to homogenize in the same manner to obtain a membrane fraction solution.
- the obtained membrane fraction solution was dispensed, rapidly frozen, and stored frozen at ⁇ 70 ° C. or lower until use.
- the obtained membrane fraction solution was measured for protein concentration using BCA protein Assay Kit (Cat. 23227, Pierce) according to the protocol attached to the kit.
- Example compounds and comparative compounds 1 as test substances were dissolved in DMSO, diluted with DMSO to a concentration 100 times the test concentration, and then diluted with GTP assay buffer to a 50% DMSO concentration (final concentration 1% DMSO). ).
- [ 35 S] -GTP ⁇ S (NEG030X, Perkinelmer) was diluted with GTP assay buffer to a concentration of 0.616 nM (final concentration 0.08 nM).
- [D-Ala 2 , N-Me-Phe 4 , Gly 5 -ol] -enkephalin acetate (DAMGO, Sigma) was used as a ⁇ opioid receptor agonist and diluted with GTP assay buffer to 200 nM ( Final concentration 10 nM).
- WGA Coated PVT SPA Beads (RPNQ0001, Perkinelmer) was added with GTP assay buffer to 20 mg / mL and suspended (final concentration 1 mg / well).
- the membrane fraction solution was added at 110 ⁇ L / well, the upper part of the plate was sealed, and the mixture was reacted at 30 ° C. for 60 minutes with stirring on a plate shaker.
- Comparative compound 1 refers to compound N- (3- ⁇ (1R, 5S, 6r) -6-ethyl-3-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1H--) described in WO2003 / 035622. Inden-2-yl) methyl] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-6-yl ⁇ phenyl) methanesulfonamide methanesulfonate (the same in all the following test examples).
- IC 50 values calculated test substance IC 50 values were calculated using Graphpad Prism 5. At each concentration of the test substance, the reaction value of the well to which DMSO was added instead of the test substance was 0%, DMSO was substituted for the test substance, and the reaction value of the well to which GTP assay buffer was added instead of the DAMGO solution was 100%. The inhibition rate was calculated, the value showing 50% inhibition from the concentration-response curve was taken as IC 50 , and the obtained value is shown in Table 1. As a result, it was found that all the compounds tested in the present example had antagonistic action on ⁇ opioid receptors.
- the administration medium was forcibly orally administered to the normal control group and the disease state control group.
- the 0.5 w / v% methylcellulose 400 solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as the administration medium is added little by little, and the target concentration (0.025- 3 mg / mL) was prepared by suspending or dissolving.
- the test dose was appropriately set within the range of 30 mg / 10 mL / kg as the maximum dose.
- a morphine solution as a starting material was prepared by dissolving morphine hydrochloride hydrate “Shionogi” (Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.) in physiological saline to a concentration of 0.3 nmol / 5 ⁇ L.
- the morphine solution was administered into the cisterna at 5 ⁇ L / site to induce scratching behavior. If the pharmacokinetics of the test substance has been confirmed in advance for 30 minutes after gavage administration of the test substance, the time to administer the morphine in the cisternae will take into account the time to reach the maximum blood concentration of each test substance. It was set appropriately up to 120 minutes later.
- normal saline is used for the normal control group
- the morphine solution is used for the pathological control group, both of which are administered in the cisterna at 5 ⁇ L / site at the same time as the test substance group after forced oral administration of the administration medium.
- the mouse's behavior for 60 minutes after the administration of morphine solution or saline in the cisterna was photographed with a digital video camera placed directly above the acrylic cage, and the images were stored in a digital video recorder, and the number of scratching behaviors was counted. .
- the number of scratching behaviors was measured by taking the behavior of lifting the hind limbs, scratching the face and the surrounding area, and separating the hind limbs from the body for 30 minutes after administration of morphine or physiological saline in the large tank.
- the plasma concentration of the test substance was measured using LC / MS / MS.
- the LC / MS / MS measurement sample used the supernatant after deproteinization by adding internal standard substance and acetonitrile within the range of 5 to 10 times the amount of plasma to the collected plasma.
- hERG inhibition test Using HEK293 cells into which hERG (human ether-a-go-go related gene) gene has been introduced, the hERG-derived potassium current (hereinafter referred to as hERG current) that has passed through the entire cell membrane is fixed. It was measured by the cell patch clamp method. The effect on the hERG current was confirmed by the change in the maximum tail current value induced by the repolarization pulse. The test conditions were as shown in Table 4. The inhibitory effect on the hERG current of each cell was calculated by the rate of change after 10 minutes application to the maximum tail current 1 minute after the start of test substance application.
- hERG inhibition rate (A ⁇ B) / (100 ⁇ B) ⁇ 100
- A Inhibition rate of each test substance in each cell (%)
- B Average inhibition rate of solvent control group (%)
- each solution was collected and stored frozen as a measurement sample at ⁇ 60 ° C. or lower.
- the sample for measurement is deproteinized by adding acetonitrile at least 5 times the amount of the internal standard substance and serum sample, and then the supernatant is analyzed by LC / MS / MS (liquid chromatograph-triple quadrupole mass spectrometer). It was measured. Serum samples were measured by diluting with distilled water as needed.
- the protein binding rate was calculated by the following formula using the ratio of the peak area of the test substance and the peak area of the internal standard substance obtained by LC / MS / MS measurement, and the obtained values are shown in Table 6. .
- Mouse serum protein binding rate (%) 100-(A / B) x 100
- a and B It was as follows.
- Safety range against hERG inhibitory activity IC 50 ⁇ 1000 / ⁇ plasma concentration ⁇ (1-protein binding rate / 100) ⁇ IC 50 : IC 50 value ( ⁇ M) in hERG inhibition test Plasma concentration: Drug concentration in plasma (nM) at ED 50 value in morphine model antipruritic action evaluation test Protein binding rate: Protein binding rate (%) in mouse serum protein binding test As a result, it was found that most of the compounds in Examples tested this time have a wide safety range.
- the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for pruritus etc. because it has ⁇ opioid receptor antagonistic action.
Abstract
Description
R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はハロゲン原子(ただし、R1及びR2は、同時にハロゲン原子ではない)を示し、
R3は、C1-C3アルキル基又はビニル基を示し、
R4は、式(II):
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
である、(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
である、(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、及び
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される、(4)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[1-エトキシ-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、及び
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される、(7)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R1及びR2は、それぞれ水素原子である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R1はフッ素原子であり、R2は水素原子である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、R1は水素原子であり、R2はフッ素原子である。
又は式(III):
である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、式(II)は、2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル基である。
本発明の一般式(I)の特定の実施態様において、式(III)は、2-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)エチル基である。
「C1-C3アルキル基」とは、1~3個の炭素原子から成る直鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が挙げられる。
「製法1」は、一般式(I)で表される本発明化合物を製造する方法である。
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシレン等の芳香族炭化水素類;1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、及び1,4-ジオキサン等のエーテル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びN-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;並びに、これらの任意の混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、トルエン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、又はこれらの任意の混合溶媒である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、0℃乃至150℃であり、好ましくは、50℃乃至120℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、-30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至120時間であり、好ましくは、30分間乃至48時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、-30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「製法2」は、前記の化合物(3)を製造する別法である。
反応温度は、原料、溶媒等の種類、使用量等によって異なるが、通常、-30℃乃至200℃であり、好ましくは、0℃乃至150℃である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
「製法3」は、一般式(I)で表される本発明化合物を製造する別法である。
反応時間は、反応温度等によって異なるが、通常、10分間乃至48時間であり、好ましくは、30分間乃至24時間である。
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩200mg(0.583mmol)のエタノール10ml溶液に、参考例2-(b)と同様の方法で得られた(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネート120mg(0.495mmol)及びトリエチルアミン350μl(2.51mmol)を加え、室温で21時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して98mgの無色油状物として得た。この無色油状物を酢酸エチル1mlに溶解し、超音波処理及び少量のヘキサンを加え撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を40℃で減圧乾燥することにより、標記化合物53.5mgを白色固体として得た。(収率24%)
マススペクトル(CI,m/z):453[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.58 (0.9H, br s), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.19-7.06 (5H, m), 7.05-6.99 (1H, m), 6.99-6.94 (1H, m), 4.52 (1H, s), 3.14 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.95-2.85 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.64 (2H, s), 2.55 (1H, tt, J = 7.6, 5.2Hz), 1.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.72-1.66 (2H, m), 0.92-0.86 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例1-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド86mg(0.19mmol)の酢酸エチル2.0ml溶液に、アルゴン気流下、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液60μl(0.24mmol)を加え、40℃で撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン2.0mlを加え、室温で1時間撹拌後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、82mgの白色固体を得た。得られた白色固体40mgをメタノール0.5mlに溶解し、酢酸エチル1.5mlを加え40℃で10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、少量の酢酸エチルを加え、室温で20分間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物27mgを白色固体として得た。(収率60%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):453[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.28-7.21 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.62-3.90 (2H, m), 3.64-3.43 (2H, m), 3.27-3.00 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.83 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.06-0.84 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例2-(b)と同様の方法で得られた(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネート500mg(2.06mmol)のエタノール12ml溶液に、参考例3-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩620mg(1.72mmol)及びトリエチルアミン570μl(4.10mmol)を加え、14時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物691mgを無色油状物として得た。(収率86%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24-7.13 (5H, m), 7.08 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 6.17 (0.8H, br s), 3.43 (0.7H, br s), 3.27 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.12-3.05 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.9 Hz), 2.83 (2H, s), 2.42 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.93-1.80 (2H, m), 1.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.17-1.10 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.89-0.82 (3H, m)。
実施例2-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド1.29g(2.74mmol)の酢酸エチル20ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.37ml(5.48mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン10mlを加え、50℃で撹拌後、室温で1時間撹拌し、析出した固体を濾取した。得られた固体を50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.32gを白色固体として得た。(収率95%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.27-7.15 (6H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.70-3.95 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.26-3.01 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.28 (2H, m), 1.81 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.87 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例4-(b)で得られた2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボアルデヒド123mg(0.698mmol)の塩化メチレン2.0ml溶液に、参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩150mg(0.437mmol)及びトリエチルアミン61μl(0.44mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム222mg(1.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物89mgを無色油状物として得た。(収率44%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.20-7.11 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.24 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.00-2.92 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.74 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.65 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例3-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド85mg(0.18mmol)の1,4-ジオキサン1.0ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液68μl(0.27mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール1.0mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物97mgを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩として計算)
マススペクトル(FAB,m/z):467[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.28-7.16 (5H, m), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.67-3.90 (2H, m), 3.67-3.54 (2H, m), 3.28-3.04 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例5-(d)で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール550mg(3.12mmol)の塩化メチレン12ml溶液に、参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩924mg(2.69mmol)、トリエチルアミン380μl(2.70mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.43g(6.75mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=96:4→52:48(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.11gを無色油状物として得た。(収率88%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.0 Hz), 6.21 (0.6H, br s), 2.97 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.82-2.73 (2H, m), 2.49-2.38 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.19 (13H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例4-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド1.42g(3.04mmol)の酢酸エチル15ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.5ml(6.0mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン15mlを加え、減圧濃縮した。更に、残渣にアセトン15mlを加え、室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.10gを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):467[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.61-3.73 (2H, m), 3.40-2.85 (4H, t), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.37-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.51-1.19 (5H, m), 1.04-0.85 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例5-(d)と同様の方法で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパナール175mg(0.993mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、参考例3-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩343mg(0.950mmol)、トリエチルアミン133μl(0.954mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム503mg(2.37mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物370mgを無色油状物として得た。(収率80%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.7, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.5, 8.7 Hz), 6.16 (0.7H, br s), 3.02 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.46-2.36 (3H, m), 2.13-2.00 (2H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.82-1.18 (13H, m), 1.15-1.08 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.84-0.77 (3H, m)。
実施例5-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド360mg(0.743mmol)の酢酸エチル5.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液1.0ml(4.0mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル5.0mlを加え、室温で12時間撹拌した。析出した固体を濾取し、45℃で減圧乾燥することにより、標記化合物335mgを白色固体として得た。(収率87%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.62-3.75 (2H, m), 3.45-2.90 (4H, m), 2.48 (1H, tt, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.10-1.97 (2H, m), 1.88-1.65 (8H, m), 1.50-1.20 (5H, m), 1.00-0.87 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例6-(d)と同様の方法で得られた3-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)プロパナール241mg(1.17mmol)の塩化メチレン4.0ml溶液に、参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩400mg(1.17mmol)、トリエチルアミン165μl(1.18mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム600mg(2.83mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール1.0ml及び2規定の塩酸1.0mlを加え、室温で30分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=26:74→5:95(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=78:22→57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物570mgを無色油状物として得た。(収率98%)
マススペクトル(CI,m/z):497[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.17 (0.7H, br s), 3.15 (3H, s), 3.01 (2H, d, J = 9.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.49-2.41 (3H, m), 2.08-1.82 (8H, m), 1.79-1.73 (2H, m), 1.60-1.39 (6H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例6-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド570mg(1.15mmol)の酢酸エチル3.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液861μl(3.44mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にアセトン1.0mlを加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物475mgを白色固体として得た。(収率78%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):497[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.1 (1H, ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz), 4.10-3.75 (2H, m), 3.30-2.97 (4H, m), 3.18 (3H, s), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.36-2.27 (2H, m), 2.06-1.45 (14H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例7-(a)で得られた1-(3-ブロモプロピル)-4,4-ジフルオロピペリジン1.17g(4.83mmol)及び参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩1.50g(4.37mmol)のエタノール3.0ml溶液に、トリエチルアミン2.44ml(17.5mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=65:35→44:56(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.3gを無色油状物として定量的に得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 6.25 (0.5H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.78-2.76 (2H, m), 2.62-2.38 (9H, m), 2.06-1.90 (6H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m), 1.18-1.13 (2H, m), 0.97-0.92 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例7-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド2.3g(4.92mmol)の1,4-ジオキサン10ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液3.69ml(14.8mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物1.74gを白色固体として得た。(収率65%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):468[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.1 Hz), 4.30-3.50 (4H, m), 3.45-2.90 (8H, m), 2.58-2.16 (8H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 1.87-1.70 (2H, m), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例8-(b)で得られた3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピルメタンスルホネート0.33g(1.36mmol)のエタノール3.0ml溶液に、参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩0.30g(0.88mmol)及びトリエチルアミン360μl(2.6mmol)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物250mgを無色油状物として得た。(収率63%)
マススペクトル(CI,m/z):454[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 1.1 Hz), 6.18 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.89 (2H, t, J = 13.3 Hz), 2.81-2.70 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53-2.41 (5H, m), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.4 Hz), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.80-1.72 (2H, m), 1.62 (2H, tt, J = 7.4, 7.4 Hz), 1.19-1.13 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例8-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド250mg(0.551mmol)の酢酸エチル2.5ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液413μl(1.65mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物235mgを白色固体として得た。(収率81%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):454[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.8 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 4.20-3.00 (12H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.42-2.32 (2H, m), 2.20-2.07 (2H, m), 1.78 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05-0.85 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例8-(b)と同様の方法で得られた3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル メタンスルホネート185mg(0.760mmol)及び参考例3-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.693mmol)のエタノール3.0ml溶液に、トリエチルアミン290μl(2.1mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物270mgを無色油状物として得た。(収率83%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.15 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.17 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.88 (2H, t, J = 13.4 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.45 (4H, m), 2.41 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.6, 7.1 Hz), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.71 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.15-1.09 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例9-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド330mg(0.700mmol)の酢酸エチル2.0ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液513μl(2.05mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にエタノール2.0mlを加え、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル2.0mlを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物268mgを白色泡状物として得た。(収率70%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(TOF,m/z):472[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 9.3, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 8.8 Hz), 4.30-3.50 (6H, m), 3.41-3.30 (6H, m), 2.68 (2H, tt, J = 7.1, 13.9 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.31 (2H, m), 2.25-2.11 (2H, m), 1.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.01-0.91 (4H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例9-(e)と同様の方法で得られた3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロアニリン230mg(0.628mmol)のピリジン3.1ml溶液に、撹拌しながらシクロプロパンスルホニルクロリド83μl(0.82mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=40:60→10:90(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;塩化メチレン:メタノール=100:0→90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物140mgを微黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δppm: 7.23-7.17 (2H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 6.88-6.80 (2H, m), 6.43 (0.7H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.10-3.03 (2H, m), 3.00 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.91 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.81 (2H, s), 2.49 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.94 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.87-1.82 (2H, m), 1.17-1.11 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例10-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド140mg(0.297mmol)の1,4-ジオキサン1.5ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液100μl(0.400mmol)を室温で加え、1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、1,4-ジオキサンで洗浄後乾燥させることにより、標記化合物130mgを白色固体として得た。(収率86%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):471[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm: 7.27-7.21 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.1, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.64-3.96 (2H, m), 3.62-3.42 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.1 Hz), 3.20-3.09 (2H, m), 3.06 (2H, d, J = 16.1 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.42-2.25 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.08-1.02 (2H, m), 1.02-0.94 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
アルゴン気流下、撹拌しながら、参考例4-(b)と同様の方法で得られた2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボアルデヒド163mg(0.925mmol)の1,2-ジクロロエタン4ml溶液に、参考例3-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩303mg(0.840mmol)、トリエチルアミン174μl(1.25mmol)、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム422mg(1.99mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にメタノール及び1規定の塩酸を加え、室温で40分間撹拌した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→20:80(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物225mgを無色油状物として得た。(収率55%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD2Cl2)δppm:7.20-7.05 (6H, m), 6.97 (1H, dd, J = 9.7, 8.8 Hz), 6.25 (1H, br s), 3.25 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.94-2.86 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.40 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.97 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.75-1.69 (2H, m), 1.08-1.02 (2H, m), 0.97-0.90 (2H, m), 0.86-0.80 (3H, m)。
実施例11-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド196mg(0.404mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液130μl(0.520mmol)を加え、室温で1時間撹拌後減圧濃縮した。塩化メチレン及びジイソプロピルエーテルを少量加え、均一溶液にした後、室温で15時間撹拌した。ジイソプロピルエーテル3mlを加え、室温で1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、少量の塩化メチレンとジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物205mgを白色固体として得た。(収率97%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.22 (3H, m), 7.22-7.14 (3H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.3, 9.3 Hz), 4.48-3.93 (2H, m), 3.77-3.51 (2H, m), 3.35-3.10 (9H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 2.42-2.26 (2H, m), 1.82 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.02-0.85 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例10-(a)で得られた3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロアニリン140mg(0.368mmol)のピリジン1.5ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド0.112ml(1.10mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエンを加え減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=75:25→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=75:25→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物105mgを褐色油状物として得た。(収率59%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.21-7.11 (4H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 6.83 (1H, ddd, J = 9.5, 1.9, 1.8 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 9.7, 2.0, 1.8 Hz), 6.28 (1H, br s), 3.23 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.96-2.89 (2H, m), 2.72 (2H, s), 2.48 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.75-1.68 (2H, m), 1.23-1.16 (2H, m), 1.02-0.95 (2H, m), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例12-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド78mg(0.16mmol)の1,4-ジオキサン1ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液63μl(0.25mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、次いでエタノール1ml、ジエチルエーテル1mlの混合溶媒を加え、超音波処理を行った。氷冷下で30分間撹拌し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物55mgを白色固体として得た。(収率66%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):485[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.16 (4H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 10.2, 2.2, 1.9 Hz), 6.87-6.82 (1H, m), 4.41-3.91 (2H, m), 3.75-3.49 (2H, m), 3.28-3.06 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.58 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.09-0.94 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例11-(b)と同様の方法で得られた2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボアルデヒド156mg(0.820mmol)の塩化メチレン0.5ml溶液に、参考例1-(d)で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩196mg(0.572mmol)及びトリエチルアミン228μl(1.64mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム203mg(0.958mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物230mgを無色油状物として得た。(収率84%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.19-7.07 (6H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.22 (1H, br s), 3.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.18 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.01 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.89 (2H, m), 2.71 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.68 (2H, m), 1.19-1.13 (2H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.98-0.91 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例13-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]
-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド185mg(0.385mmol)の1,4-ジオキサン1ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液123μl(0.492mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、エタノールを加え、析出した固体を濾取することにより、白色固体190mgを得た。
得られた白色固体171mgをエタノール/水混合溶媒より再結晶を行い、得られた固体を濾取することにより、標記化合物102mgを白色固体として得た。(収率57%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):481[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.27-7.16 (5H, m), 7.15-7.07 (2H, m), 4.31-3.99 (2H, m), 3.68-3.54 (2H, m), 3.34-3.26 (2H, m), 3.27 (2H, d, J = 17.1 Hz), 3.22-3.08 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.24 (2H, m), 1.84 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.04-0.91 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-エトキシ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例12-(c)と同様の方法で得られた3-(4,4-ジフルオロ-1-エトキシシクロヘキシル)プロパナール177mg(0.804mmol)及び参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩250mg(0.729mmol)の塩化メチレン10ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらトリエチルアミン101μl(0.727mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム386mg(1.82mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物309mgを無色油状物として得た。(収率83%)
マススペクトル(DUIS,m/z):511[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17-7.14 (1H, m), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.3, 1.1 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz), 6.24 (0.8H, br s), 3.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.99 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.82-2.72 (2H, m), 2.49-2.40 (3H, m), 2.04-1.82 (6H, m), 1.96 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.82-1.71 (2H, m), 1.54-1.39 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例14-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(1-エトキシ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド302mg(0.591mmol)の酢酸エチル4ml溶液に、4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.30ml(1.20mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物260mgを泡状物として得た。(収率80%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):511[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.28 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.10-7.07 (1H, m), 4.08-3.78 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.27-2.84 (4H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.38-2.28 (2H, m), 2.11-1.61 (10H, m), 1.59-1.46 (4H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.03-0.90 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例7-(a)と同様の方法で得られた1-(3-ブロモプロピル)-4,4-ジフルオロピペリジン139mg(0.574mmol)のエタノール2ml溶液に、窒素気流下、参考例3-(d)で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩204mg(0.565mmol)及びトリエチルアミン150μl(1.08mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて120℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Diolタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物244mgを無色油状物として得た。(収率89%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.16 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 2.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.2, 8.9 Hz), 6.10 (0.6H, br s), 3.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.83-2.70 (2H, m), 2.61-2.36 (9H, m), 2.06-1.94 (4H, m), 1.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.78-1.70 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 1.16-1.08 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例15-(a)で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド241mg(0.496mmol)の酢酸エチル4ml溶液に、窒素気流下、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.50ml(2.0mmol)を室温で加え、20分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、超音波処理を行い、生成した固体を濾取することにより、標記化合物240mgを白色固体として得た。(収率87%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(TOF,m/z):486[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.23 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.8, 4.4, 2.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.9, 8.8 Hz), 4.29-3.44 (4H, m), 3.48-2.88 (8H, m), 2.56-2.11 (8H, m), 2.49 (1H, tt, J = 7.7, 5.0 Hz), 1.85-1.68 (2H, m), 1.03-0.87 (7H, m)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例13-(a)と同様の方法で得られた3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル メタンスルホネート150mg(0.583mmol)及び参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩211mg(0.615mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン244μl(1.75mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物238mgを白色固体として得た。(収率87%)
マススペクトル(DUIS,m/z):468[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 1.2 Hz), 6.20 (0.8H, br s), 3.00 (2H, d, J = 9.5 Hz), 2.80-2.73 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.53-2.39 (7H, m), 1.95 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.92-1.73 (6H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.19-1.12 (2H, m), 0.99-0.90 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
実施例16-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド180mg(0.385mmol)の酢酸エチル0.771ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/酢酸エチル溶液0.3ml(1.2mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え40℃で1時間加熱撹拌した。生成した固体を濾取することにより、標記化合物175mgを白色固体として得た。(収率84%、2塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):468[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.29 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.1 Hz), 4.23-2.92 (12H, m), 2.51 (1H, tt, J = 7.8, 4.9 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.02-2.28 (6H, m), 1.79 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.91-1.03 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例14-(e)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩244mg(0.742mmol)及び参考例2-(b)と同様の方法で得られた(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネート180mg(0.743mmol)のエタノール4ml溶液に、トリエチルアミン259μl(1.86mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=57:43→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物261mgを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(DUIS,m/z):439[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 7.03 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 6.22 (0.9H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.14-3.07 (2H, m), 3.02 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.83 (2H, s), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.86-1.81 (2H, m), 1.49 (3H, s), 1.21-1.14 (2H, m), 1.04-0.90 (2H, m)。
実施例17-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド257mg(0.586mmol)の1,4-ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液213μl(0.852mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル1ml、エタノール1mlを加え、超音波処理し、0.5時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物226mgを白色固体として得た。(収率81%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):439[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.30-7.15 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.33-4.01 (2H, m), 3.58-3.49 (2H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.43-2.24 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例4-(b)と同様の方法で得られた2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボアルデヒド123mg(0.698mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、参考例14-(e)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩150mg(0.456mmol)及びトリエチルアミン61μl(0.44mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム222mg(1.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物130mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.23 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.20-7.09 (5H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz), 6.23 (0.8H, br s), 3.23 (3H, s), 3.16 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.04-2.95 (2H, m), 2.99 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.74-1.69 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.21-1.11 (2H, m), 1.02-0.89 (2H, m)。
実施例18-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド125mg(0.276mmol)の1,4-ジオキサン1ml溶液に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液104μl(0.416mmol)を加えた。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた残渣にジエチルエーテル1ml、エタノール1mlを加え、超音波処理し、0.5時間氷冷した。生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物97mgを白色固体として得た。(収率72%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):453[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.32-7.17 (6H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 4.66-4.00 (2H, m), 3.72-3.51 (2H, m), 3.29-3.12 (6H, m), 3.14 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 2.41-2.26 (2H, m), 1.51 (3H, s), 1.06-0.90 (4H, m)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例15-(g)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩184mg(0.540mmol)及び参考例2-(b)と同様の方法で得られた(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネート150mg(0.619mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン224μl(1.61mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物155mgを白色固体として得た。(収率64%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.22-7.12 (5H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 7.06 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz), 6.34-6.22 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J = 17.5, 10.5 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), , 4.96 (1H, dd, J = 17.5, 1.6 Hz), 3.31 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.06-2.91 (6H, m), 2.81 (2H, s), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.03-1.97 (2H, m), 1.20-1.12 (2H, m), 0.99-0.91 (2H, m)。
実施例19-(a)と同様の方法で得られたN-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド153mg(0.340mmol)の1,4-ジオキサン2ml溶液に、撹拌しながら4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液255μl(1.02mmol)を室温で加えた。反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。残渣にエタノールを加え超音波処理を行った後、2時間氷冷下撹拌した。析出した固体を濾取、冷エタノールで洗浄することにより、標記化合物129mgを白色固体として得た。(収率78%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(APCI,m/z):451[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:7.37-7.06 (8H, m), 6.45-6.08 (1H, m), 5.77-5.05 (2H, m), 4.48-3.38 (6H, m), 3.20 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.60-2.47 (2H, m), 2.52 (1H, tt, J = 7.9, 4.9 Hz), 1.07-0.88 (4H, m)。
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
参考例1-(d)と同様の方法で得られたN-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩42mg(0.12mmol)のTHF1.0ml懸濁液に、アルゴン気流下、氷冷下で撹拌しながら、トリエチルアミン35μl(0.25mmol)及び参考例16-(g)と同様の方法で得られた(5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネート26mg(0.093mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、60℃で2時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にエタノール2mlを加え、70℃で1時間加熱撹拌した。反応液にトリエチルアミン60μl(0.43mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応液に水2mlを加え、塩化メチレン5mlで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=60:40→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物32mgを黄色油状物として得た。(収率57%)
1H-NMRスペクトル (400MHz,CD2Cl2) δppm:7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.1, 1.7 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.05 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz), 7.01 (2H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 6.41 (0.8H, br s), 3.22 (2H, d, J = 9.6 Hz), 3.12-3.03 (2H, m), 2.96 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.87 (2H, d, J = 16.2 Hz), 2.80 (2H, s), 2.45 (1H, tt, J = 8.0, 4.9 Hz), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.94-1.83 (2H, m), 1.13-1.07 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
N-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
3-ブロモプロピオフェノン50.5g(237mmol)のメタノール500ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物47.5g(949mmol)を6分間かけて滴下した。滴下後、その溶液を60℃で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却後、塩化メチレン1000ml及び水500mlを加え分液した。有機層を水500mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4-ジオキサン500mlを加え、39℃で減圧濃縮し、約440gの黄色溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で二酸化マンガン192gを3回に分けて添加し、氷冷下で2時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは1,4-ジオキサン350mlで洗浄した。得られた溶液に窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド23.0g(237mmol)の1,4-ジオキサン200ml溶液を8分間かけて滴下した後、室温で1時間撹拌した。この溶液を100℃の1,4-ジオキサン700ml中に、64分間かけて滴下し、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール150mlを加え、約125gまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥し、標記化合物32.1gを白色固体として得た。(収率46%)
立体配置については、同様の方法で取得した参考例1-(a)の1H-NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):294、296[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.96 (0.9H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.6 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 7.7, 1.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 2.90 (2H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1-(a)で得られた(1R,5S,6r)-6-(3-ブロモフェニル)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン12.0g(40.8mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン-テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液181ml(163mmol)を、0℃で滴下し、65℃で2.5時間撹拌した。次いで、氷冷下で6規定の塩酸48.3ml(290mmol)を滴下し、65℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液97.0ml(485mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル8.46g(38.8mmol)を加えて、室温で2時間45分間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物8.55gを白色固体として得た。(収率57%)
マススペクトル(CI,m/z):366、368[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.40 (1H, dd, J = 1.8, 1.6 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 7.3, 1.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 7.6, 1.8, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 1.56 (2H, qd, J = 7.4, 1.0 Hz), 1.47 (9H, s), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1-(b)で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-ブロモフェニル)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート8.54g(23.3mmol)のトルエン85ml溶液に、アルゴン気流下、室温で撹拌しながら、シクロプロパンスルホンアミド3.67g(30.3mmol)、炭酸カリウム4.51g(32.6mmol)、ビス(η3-アリル-μ-クロロパラジウム)0.170g(0.465mmol)、及びtert-ブチルXPhos0.600g(1.41mmol)を加え、110℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、析出した固体をヘキサン:酢酸エチル=1:1(V/V)の溶液で超音波処理及び撹拌し、濾取することにより標記化合物7.86gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):407[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 6.37 (0.9H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.1 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.87 (1H, dd, J = 8.4, 5.1 Hz), 1.57 (2H, qd, J = 7.4, 2.0 Hz), 1.47 (9H, s), 1.19-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例1-(c)で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-[3-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート7.80g(19.2mmol)の1,4-ジオキサン10ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液62.8ml(251mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで酢酸エチル50mlを加え超音波処理及び室温で撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物6.64gを白色固体として定量的に得た。(1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):307[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.95 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 9.26 (1H, br s), 7.26 (1H, dd, J = 7.9, 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 1.9, 1.5 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.00 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.1 Hz), 3.70-3.55 (2H, m), 3.24-3.13 (2H, m), 2.58 (1H, tt, J = 7.6, 5.1 Hz), 2.18-2.12 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.94-0.85 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネートの製造
2.0M水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン溶液40ml(80mmol)とテトラヒドロフラン60mlの混合液に、氷冷下で2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボン酸(Journal of Organic Chemistry,56(1991)4129-4134参照)7.13g(40.0mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水3.0ml及び2規定の塩酸120mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を1規定の塩酸50ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル及び少量の酢酸エチルを加え室温下で15時間撹拌し、析出した固体を濾取することにより、標記化合物5.23gを白色固体として得た。(収率80%)
マススペクトル(EI,m/z):164[M+]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.24-7.14 (4H, m), 3.70 (2H, s), 3.11 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.99 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
参考例2-(a)で得られた2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール4.41g(26.9mmol)の塩化メチレン50ml溶液に、トリエチルアミン5.62ml(40.3mmol)を加えた後、メタンスルホニルクロリド2.19ml(28.3mmol)を0℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。反応終了後、反応液に水100mlを加え、酢酸エチル300mlで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.45gを淡黄色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(EI,m/z):242[M+]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25-7.16 (4H, m), 4.34 (2H, s), 3.18 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.10 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 16.3 Hz), 2.36 (0.9H, s)。
N-{3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-4-フルオロフェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(WO2009/144554号公報参照)34.5g(149mmol)のメタノール350ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物29.9g(598mmol)を滴下し、65℃で4時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、塩化メチレン700ml及び水350mlの混合溶媒に注加した後、分液した。有機層を水350mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、1,4-ジオキサン315gを加え、減圧濃縮し、約330gの無色透明溶液を得た。得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で、二酸化マンガン100gを2回に分けて添加し、室温で30分間撹拌した。更に、二酸化マンガン25gを添加し、室温で30分間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し、セライトを1,4-ジオキサン250mlで洗浄した。次いで、得られた溶液に、窒素気流下、氷冷下で撹拌しながら、マレイミド14.5g(149mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。この溶液を100℃の1,4-ジオキサン500ml中に、100分間かけて滴下し、100℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却後、約69gまで減圧濃縮した。次いで、エタノール100mlを加え、88gまで減圧濃縮した。析出した固体を濾取し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物18.2gを白色固体として得た。(収率39%)
立体配置については、同様の方法で取得した参考例3-(a)の1H-NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.01 (0.9H, br s), 7.61-7.55 (2H, m), 7.28-7.21 (1H, m), 2.92 (2H, s), 1.75 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例3-(a)で得られた(1R,5S,6r)-6-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン18.0g(57.7mmol)のテトラヒドロフラン150ml溶液に、アルゴン気流下、室温で、0.9Mのボラン-テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液258ml(232mmol)を滴下し、65℃で4時間撹拌した。次いで、49℃で6規定の塩酸80ml(480mmol)を注加し、65℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液160ml及び二炭酸ジ-tert-ブチル12.7g(58.2mmol)を加えて、室温で激しく撹拌した。反応終了後、反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物10.2gを無色油状物として得た。(収率46%)
マススペクトル(CI,m/z):384、386[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.35 (1H, dd, J = 6.5, 2.6 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 8.6, 4.4, 2.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.8, 8.6 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.4, 5.3 Hz), 3.56 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.90 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.80 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 1.60-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.80-0.86 (3H, m)。
参考例3-(b)で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート4.19g(10.9mmol)のトルエン40ml溶液に、シクロプロパンスルホンアミド1.70g(14.0mmol)、炭酸カリウム3.00g(21.7mmol)、ビス(η3-アリル-μ-クロロパラジウム)121mg(0.331mmol)、及びtert-ブチルXPhos420mg(0.989mmol)を加え、アルゴン気流下、100℃で30分間撹拌した。反応終了後、反応液に水40mlを加え、析出した固体を濾取した。この固体を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた固体に酢酸エチル20ml加え、60℃で15分間撹拌した。次いでヘキサン20mlを加え、析出した固体を濾取することにより、標記化合物3.45gを白色固体として得た。(収率75%)
マススペクトル(CI,m/z):425[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.59 (0.8H, br s), 7.18-7.08 (3H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.41 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.58-2.48 (1H, m), 1.91-1.83 (2H, m), 1.48-1.35 (11H, m), 0.95-0.81 (4H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例3-(c)で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-[5-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-フルオロフェニル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート5.68g(13.4mmol)の1,4-ジオキサン20ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液30ml(120mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル50mlを加え減圧濃縮する操作を2回行った。更に、酢酸エチル50mlを加え、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物4.74gを白色固体として得た。(収率98%、1塩酸塩として計算)
マススペクトル(CI,m/z):325[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.63 (2.4H, br s), 7.20-7.09 (3H, m), 3.69-3.56 (2H, m), 3.20 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.59-2.48 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.95-0.81 (4H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボアルデヒドの製造
2,2-ジメトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,19(2009)5927-5930参照)3.15g(17.7mmol)及びトリメチルシリルシアニド2.65ml(21.2mmol)の混合物へ、氷冷下、撹拌しながら、ヨウ化亜鉛40.0mg(0.125mmol)を加え、氷冷下で10分間撹拌し、更に室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.14gを褐色油状物として得た。(収率37%)
マススペクトル(EI,m/z):173[M+]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.30-6.98 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.50 (2H, d, J = 16.3 Hz), 3.39 (2H, d, J = 16.3 Hz)。
参考例4-(a)で得られた2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル0.48g(2.8mmol)のトルエン1.5ml溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液3.4ml(3.4mmol)を-78℃で滴下し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1規定の塩酸0.50ml(0.50mmol)を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物230mgを黄色油状物として得た。(収率47%)
マススペクトル(CI,m/z):177[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.77 (1H, s), 7.23-7.14 (4H, m), 3.34 (2H, d, J = 16.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.17 (2H, d, J = 16.7 Hz)。
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパナールの製造
ジエチルホスホノ酢酸エチル8.40g(37.5mmol)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物)1.50g(37.5mmol)を加え、氷冷下で30分間撹拌した。次いで4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボアルデヒド5.00g(33.7mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液を氷冷下20分間かけて滴下後、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを加え、酢酸エチル200ml及び100mlで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物6.62gを無色油状物として得た。(収率90%)
マススペクトル(CI,m/z):219[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:6.90 (1H, dd, J = 15.8, 6.7 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 15.8, 1.5 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.31-2.06 (3H, m), 1.91-1.67 (4H, m), 1.61-1.48 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例5-(a)で得られた(E)-エチル 3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリレート6.60g(30.2mmol)のエタノール65ml溶液に、5%パラジウム-活性炭素(50%含水)330mgを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物5.71gを無色油状物として得た。(収率86%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.14-2.01 (2H, m), 1.82-1.56 (6H, m), 1.42-1.22 (3H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
2.4M水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン溶液24.5ml(58.8mmol)とテトラヒドロフラン140mlの混合液へ、氷冷下で撹拌しながら、参考例5-(b)で得られたエチル 3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオネート8.40g(38.1mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液を15分間かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に2規定の塩酸140mlを加え、酢酸エチル280mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物6.11gを黄色油状物として得た。(収率90%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:4.36 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.41-3.31 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.86-1.65 (4H, m), 1.49-1.02 (7H, m)。
参考例5-(c)で得られた3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オール1.08g(6.06mmol)の塩化メチレン40ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム540mg(6.43mmol)及びデス・マーチン試薬2.70g(6.37mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液40mlを加え、室温で30分間撹拌した。反応終了後、有機層を分液し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物671mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.78 (1H, t, J = 1.7 Hz), 2.48 (2H, td, J = 7.5, 1.7 Hz), 2.15-2.01 (2H, m), 1.82-1.54 (6H, m), 1.43-1.20 (3H, m)。
3-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)プロパナールの製造
4,4-ジフルオロシクロヘキサンノン30.0g(224mmol)のテトラヒドロフラン120ml溶液に、2.06Mアリルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン溶液217ml(447mmol)を-68~-60℃で70分間かけて滴下し、-74~-64℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液1200mlを24分間かけて滴下し(内温-71℃~13℃に上昇)、酢酸エチル1200mlで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物18.4gを無色油状物として得た。(収率46%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.86 (1H, ddt, J = 17.0, 10.1, 7.6 Hz), 5.25-5.13 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.23-2.01 (2H, m), 2.00-1.86 (2H, m), 1.72-1.64 (4H, m)。
参考例6-(a)で得られた1-アリル-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール6.00g(34.1mmol)のテトラヒドロフラン110ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で、水素化ナトリウム(鉱物油60%分散物)4.09g(102mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル6.36ml(102mmol)を室温で滴下した。同温度で1.5時間撹拌後、55℃まで加温し、再度室温で40分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液100ml及び水20mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.96gを微黄色油状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):191[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.79 (1H, ddt, J = 16.9, 10.2, 7.3 Hz), 5.15-5.03 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.25 (2H, ddd, J = 7.3, 1.2, 1.2 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.58-1.46 (2H, m)。
参考例6-(b)で得られた1-アリル-4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキサン5.95g(31.3mmol)のテトラヒドロフラン25ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷下で0.5Mの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン/テトラヒドロフラン溶液170ml(85.0mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。次いで、氷冷下で、5規定の水酸化ナトリウム水溶液17.5ml(87.5mmol)及び30%過酸化水素水29ml(256mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水200mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.49gを無色油状物として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):209[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.70-3.62 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.07-1.45 (12H, m)。
参考例6-(c)で得られた3-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)プロパン-1-オール3.51g(16.9mmol)の塩化メチレン40ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム1.49g(17.7mmol)及びデス・マーチン試薬7.51g(17.7mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液80mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物2.86gを無色油状物として得た。(収率82%)
マススペクトル(CI,m/z):207[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.83 (1H, t, J = 1.3 Hz), 3.12 (3H, s), 2.54-2.47 (2H, m), 2.10-1.40 (10H, m)。
1-(3-ブロモプロピル)-4,4-ジフルオロピペリジンの製造
4,4-ジフルオロピペリジン 塩酸塩1.50g(9.52mmol)及び1,3-ジブロモプロパン2.91ml(28.6mmol)の塩化メチレン7.5ml溶液に、トリエチルアミン3.98ml(28.6mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=87:13→65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.26gを無色油状物として得た。(収率55%)
マススペクトル(CI,m/z):242、244[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.47 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58-2.50 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.06-1.93 (6H, m)。
3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル メタンスルホネートの製造
3,3-ジフルオロピロリジン 塩酸塩1.00g(6.97mmol)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、トリエチルアミン5.0ml(36mmol)及び3-ブロモプロパノール1.93g(13.9mmol)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置にて、80℃で1時間反応した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLタイプ(富士シリシア製)、溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.95gを白色固体として得た。(収率83%)
マススペクトル(CI,m/z):166[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.92 (0.9H, br s), 3.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 13.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.1 Hz), 1.77-1.68 (2H, m)。
参考例8-(a)で得られた3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール0.950g(5.75mmol)の塩化メチレン9.5ml溶液に、トリエチルアミン1.2ml(8.6mmol)を加え、0℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド538μl(6.90mmol)を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:50→30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.25gを淡黄色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):244[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.31 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.01 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 13.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, tt, J = 14.5, 7.2 Hz), 1.92 (2H, tt, J = 6.8, 6.4 Hz)。
3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロアニリンの製造
1-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(US2013/0324516号公報参照)35g(150mmol)のメタノール350ml溶液に、室温でヒドラジン一水和物30ml(620mmol)を5分間かけて滴下した。滴下終了後、50℃で2時間撹拌し、次いで60℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を45℃まで冷却後、塩化メチレン700ml及び水350mlの混合液に注加した後、分液した。有機層を水350mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、1,4-ジオキサン300mlを加え、39℃で減圧濃縮し、約309gの溶液を得た。得られた溶液に、アルゴン気流下、9~14℃で二酸化マンガン140gを3回に分けて添加し、10℃以下で1.5時間撹拌後、セライト濾過し、セライトは1,4-ジオキサン250mlで洗浄した。得られた濾液にアルゴン気流下、4から7℃で撹拌しながら、マレイミド14.7g(151mmol)の1,4-ジオキサン100ml溶液を21分間かけて滴下した後、18℃以下で1時間撹拌し、黄色溶液を得た。この溶液を97℃の1,4-ジオキサン500ml中に、1.5時間かけて滴下し、滴下終了後100℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノール140mlを加え、全体重量が約85gになるまで減圧濃縮した。室温で撹拌後、析出した固体を濾取、エタノールで洗浄し、50℃で減圧乾燥することにより、標記化合物26.2gを白色固体として得た。(収率55%)
立体配置については、参考例9-(a)の1H-NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.99 (1H, br s), 7.52-7.47 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 2.96 (2H, s), 1.84 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例9-(a)で得られた(1R,5S,6r)-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン24g(77mmol)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン-テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液340ml(306mmol)を、36分間かけて12~15℃で滴下し、その後室温で30分間撹拌し、次いで65℃で4時間撹拌した。氷冷下で6規定の塩酸100ml(600mmol)を滴下し、65℃で75分間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、5規定の水酸化ナトリウム水溶液200ml(1000mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル16.8g(77.0mmol)を加えて、室温で15時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=90:10(V/V))を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物18.9gを無色油状物として得た。(収率64%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.19 (1H, dd, J = 1.6, 1.5 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 9.6, 2.3, 1.5 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.53 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.94-1.84 (2H, m), 1.61-1.53 (2H, m), 1.47 (9H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
参考例9-(b)で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル-6-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート2.2g(5.7mmol)のトルエン15ml溶液に、ベンゾフェノンイミン1.24g(6.84mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド760mg(7.91mmol)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(以下、BINAPと略す。)532mg(0.854mmol)、酢酸パラジウム66mg(0.294mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて150℃で20分間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物2.36gを油状物として得た。(収率85%)
マススペクトル(CI,m/z):485[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ: 7.76-7.71 (2H, m), 7.52-7.45 (1H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 6.51 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.6 Hz), 6.42 (1H, ddd, J = 9.8, 2.2, 1.9 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 1.9, 1.6 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 11.5, 5.2 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 11.5, 5.3 Hz), 3.42 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 1.67 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.57 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例9-(c)で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-{3-[(ジフェニルメチレン)アミノ]-5-フルオロフェニル}-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート2.3g(4.7mmol)に、アルゴン気流下、撹拌しながら、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液20ml(80mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。次いでエタノール、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノール、ジイソプロピルエーテル混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物1.5gを白色固体として定量的に得た。(2塩酸塩として計算)
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.97 (1H, br s), 9.31 (1H, br s), 6.67-6.54 (3H, m), 3.66-3.51 (2H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.19-2.11 (2H, m), 1.59 (2H, q, J = 7.3 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
参考例9-(d)と同様の方法で得られた3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-5-フルオロアニリン 塩酸塩96mg(0.37mmol)及び参考例2-(b)と同様の方法で得られた(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネート82mg(0.34mmol)のエタノール3ml溶液に、トリエチルアミン190μl(1.4mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=79:21→58:42(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物87.4mgを白色固体として得た。(収率64%)
マススペクトル(CI,m/z):367[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm: 7.24-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.21 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.70 (2H, br s), 3.19 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 3.03-2.94 (4H, m), 2.81 (2H, s), 1.90-1.79 (4H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロアニリンの製造
アルゴン気流下、参考例4-(b)と同様の方法で得られた2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボアルデヒド190mg(1.10mmol)の塩化メチレン3ml溶液に、参考例9-(d)で得られた3-[(1R,5S,6r)-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-5-フルオロアニリン 塩酸塩293mg(1.00mmol)、トリエチルアミン420μl(3.0mmol)を加えた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.05g(4.95mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物129mgを無色油状物として得た。(収率34%)
マススペクトル(CI,m/z):381[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm: 7.22-7.12 (4H, m), 6.39-6.33 (2H, m), 6.20 (1H, ddd, J = 10.4, 2.2, 2.2 Hz), 3.75-3.64 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.11 (2H, d, J = 16.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.97-2.91 (2H, m), 2.73 (2H, s), 1.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.76-1.66 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボアルデヒドの製造
2,2-ジエトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン(Journal of Organic Chemistry, 22, 1473(1957)参照)3.15g(15.3mmol)及びトリメチルシリルシアニド2.65ml(21.2mmol)の混合物へ、氷冷下撹拌しながら、ヨウ化亜鉛15mg(0.047mmol)を加え、氷冷下で10分間撹拌し、更に室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.2gを褐色油状物として得た。(収率77%)
マススペクトル(EI,m/z):187[M+]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25-7.18 (4H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.51 (2H, d, J = 16.2 Hz), 3.38 (2H, d, J = 16.2 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例11-(a)と同様の方法で得られた2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボニトリル2.2g(11.75mmol)のトルエン7ml溶液に、1.0M水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液21.2ml(21.2mmol)を-78℃で滴下し、室温で30分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1規定の塩酸3.4ml(3.4mmol)を加えた。次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物0.57gを黄色油状物として得た。(収率26%)
マススペクトル(CI,m/z):191[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.76 (1H, s), 7.22-7.15 (4H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.35 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 16.6 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
3-(1-エトキシ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパナールの製造
参考例6-(a)と同様の方法で得られた1-アリル-4,4-ジフルオロシクロヘキサノール3.41g(19.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド30ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら室温で、水素化ナトリウム(鉱物油55%分散物)2.53g(58.0mmol)を加え、50℃で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル4.68ml(58.1mmol)を室温で滴下し、70℃で15分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.95gを無色油状物として得た。(収率75%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:5.79 (1H, ddt, J = 17.1, 10.1, 7.0 Hz), 5.13-5.02 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.25 (2H, ddd, J = 7.0, 1.5, 0.9 Hz), 2.15-1.80 (6H, m), 1.56-1.44 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例12-(a)と同様の方法で得られた1-アリル-1-エトキシ-4,4-ジフルオロシクロヘキサン2.94g(14.4mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら、室温で2Mのボラン-ジメチルスルフィド錯体/テトラヒドロフラン溶液14.4ml(28.8mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下で、5規定の水酸化ナトリウム水溶液7.0ml(35.0mmol)及び30%過酸化水素水2.0ml(17.6mmol)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物936mgを無色油状物として得た。(収率29%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:3.65 (2H, dt, J = 5.7, 5.7 Hz), 3.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.10-1.80 (6H, m), 1.67-1.41 (6H, m), 1.26 (1H, t, J = 7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
参考例12-(b)と同様の方法で得られた3-(1-エトキシ-4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オール565mg(2.54mmol)の塩化メチレン4ml溶液に、アルゴン気流下、炭酸水素ナトリウム224mg(2.67mmol)及びデス・マーチン試薬1.13g(2.66mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液20mlを加え、室温で撹拌後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物324mgを無色油状物として得た。(収率58%)
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.82 (1H, t, J = 1.4 Hz), 3.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.55-2.46 (2H, m), 2.09-1.76 (8H, m), 1.53-1.42 (2H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル メタンスルホネートの製造
3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロパン-1-オール(WO2013/074386号公報参照)265mg(1.48mmol)及びメタンスルホニルクロリド172μl(2.22mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン618μl(4.43mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=77:23→56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物238mgを微黄色油状物として得た。(収率42%)
マススペクトル(CI,m/z):258[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:4.31 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.02 (3H, s), 2.62 (2H, dd, J = 11.3, 11.3 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 1.99-1.82 (4H, m), 1.80-1.71 (2H, m)。
N-{3-[(1R,5S,6r)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
[1-(3-ニトロフェニル)エチリデン]ヒドラジン(WO2000/039089号公報参照)9.4g(53mmol)の1,4-ジオキサン100ml溶液に、氷冷下で二酸化マンガン22.8gを加え、室温で撹拌した。次いで、二酸化マンガン22.8gを追加した。反応溶液をセライト濾過し、得られた溶液に撹拌しながら、マレイミド5.34g(55.0mmol)を加えた。この反応溶液を加熱還流下の1,4-ジオキサン100ml中に滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、超音波処理した。氷冷下で撹拌後、析出した固体を濾取することにより、標記化合物5.02gを白色固体として得た。(収率39%)
立体配置については、参考例14-(a)の1H-NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 7.9, 2.1, 1.1 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 2.84 (2H, d, J = 1.4 Hz), 1.71 (3H, s)。
参考例14-(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)-6-メチル-6-(3-ニトロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン5.0g(20mmol)のテトラヒドロフラン40ml溶液に、アルゴン気流下、0.9Mのボラン-テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液90ml(81mmol)を加えた。70℃で3時間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸24ml(144mmol)を加え、70℃で撹拌した。室温まで冷却後、4規定の水酸化ナトリウム水溶液46ml(184mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル4.87g(22.3mmol)を加えて、室温で15時間激しく撹拌した。反応終了後、得られた反応液を分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20(V/V))を2回行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物5.06gを微黄白色固体として得た。(収率78%)
マススペクトル(CI,m/z):319[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.09 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 8.05 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 3.72-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.31 (3H, s)。
参考例14-(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-ニトロフェニル)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート2.55g(8.01mmol)のエタノール70ml及び水70mlの混合溶液に、還元鉄2.33g(39.9mmol)、塩化アンモニウム2.14g(40.0mmol)を加え、1時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物2.10gを油状物として得た。(収率91%)
マススペクトル(CI,m/z):289[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.06 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 6.63 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.2, 1.8 Hz), 6.51 (1H, ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz), 3.67-3.56 (4H, m), 3.52 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.45 (1H, d, J = 11.4 Hz), 1.87-1.81 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.22 (3H, s)。
参考例14-(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-アミノフェニル)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート2.06g(7.14mmol)のピリジン15ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド2.01g(14.3mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→70:30(V/V))を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.48gを無色油状物として得た。(収率88%)
マススペクトル(CI,m/z):393[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.25 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.09-7.03 (2H, m), 6.27 (1H, br s), 3.69-3.58 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.48 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.47 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 1.91-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.21-1.15 (2H, m), 1.00-0.93 (2H, m)。
参考例14-(d)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-[3-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート2.46g(6.27mmol)に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液23.5ml(94mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。エタノールを加え、減圧濃縮し、エタノール、ジエチルエーテル混合溶媒を加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物1.83gを白色固体として得た。(収率89%)
マススペクトル(CI,m/z):293[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.01-8.67 (3H, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.0. 7.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.0, 1.9 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.02-6.98 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.22 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.64-2.55 (1H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.29 (3H, s), 0.95-0.88 (4H, m)。
N-{3-[(1R,5S,6r)-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]フェニル}シクロプロパンスルホンアミド 塩酸塩の製造
メチル 2-(3-ニトロフェニル)アセテート(WO2005/014552号公報参照)33.3g(171mmol)の1,4-ジオキサン60ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながら4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド43.1g(179mmol)を室温で加えた。1,4-ジオキサン20mlを加え、氷冷下でDBU28.3ml(188mmol)を13分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で40分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液100ml、トルエン250mlを加え、セライト濾過した。濾液を分離し、水相をトルエン200mlで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、全体重量が263gになるまで減圧濃縮した。この溶液53gを、100℃に加熱したマレイミド18.2g(187mmol)のトルエン500ml溶液に滴下し、同温度にて20分間撹拌した。次いで、温度を還流するまで上げた。残りの溶液を添加し、更にマレイミド18.2g(187mmol)を加え、5時間加熱還流した。放冷後、生成した不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;トルエン:酢酸エチル=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、酢酸エチル、ヘプタン混合溶媒で結晶化を行い、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物7.11gを白色固体として得た。(収率14%)
立体配置については、実施例19-(a)の1H-NMR差NOEスペクトルを測定することにより確認した。
マススペクトル(CI,m/z):291[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.35 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.25 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 7.49 (1H, br s), 3.74 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
参考例15-(a)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)-6-メトキシカルボニル-6-(3-ニトロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン7.10g(24.5mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液に、アルゴン気流下、氷冷しながら0.9Mのボラン-テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液136ml(122mmol)を加え、75℃で1.5時間撹拌した。次いで氷冷下で6規定の塩酸31.3ml(188mmol)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、5規定の水酸化ナトリウム水溶液62.5ml(313mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル5.87g(26.9mmol)を加えて、室温で18時間激しく撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=94:6→73:27(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物6.59gを微黄白色固体として得た。(収率81%)
マススペクトル(CI,m/z):335[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm:8.22 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.11 (1H, ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.1, 7.9 Hz), 4.00-3.87 (2H, m), 3.79-3.63 (4H, m), 2.13-2.06 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
参考例15-(b)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)-tert-ブチル 6-ヒドロキシメチル-6-(3-ニトロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート0.500g(1.50mmol)の塩化メチレン7.5ml溶液に、アルゴン気流下、撹拌しながらデス・マーチン試薬951mg(2.24mmol)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、塩化メチレン、メタノール混合溶媒にて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=76:24→55:45(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物491mgを微黄色固体として得た。(収率99%)
マススペクトル(CI,m/z):333[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:9.57 (1H, s), 8.17 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 7.64-7.59 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 4.20-3.93 (2H, m), 3.92-3.74 (2H, m), 2.59-2.46 (2H, m), 1.48 (9H, s)。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド1.05g(2.94mmol)のテトラヒドロフラン10mlに、アルゴン気流下、撹拌しながら1.62Mのn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液1.82ml(2.95mmol)を0℃で滴下し、同温度で0.5時間撹拌した。次いで、参考例15-(c)と同様の方法で得られた(1R,5S,6s)-tert-ブチル 6-ホルミル-6-(3-ニトロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート489mg(1.47mmol)のテトラヒドロフラン5ml溶液を、撹拌下0℃で滴下し、50℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=88:12→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物410mgを淡黄色固体として得た。(収率84%)
マススペクトル(CI,m/z):331[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:8.13 (1H, dd, J = 2.1, 1.8 Hz), 8.09 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.0, 7.8 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 10.7, 1.3 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.3 Hz), 3.74 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.70-3.59 (3H, m), 2.17-2.10 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
参考例15-(d)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-ニトロフェニル)-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート410mg(1.24mmol)のエタノール6ml及び水6ml混合溶液に、還元鉄347mg(6.21mmol)、塩化アンモニウム332mg(6.21mmol)を加え、0.5時間加熱還流を行った。反応終了後、反応溶液に酢酸エチル、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより標記化合物0.36gを油状物として得た。(収率97%)
マススペクトル(CI,m/z):301[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.08 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.67-6.63 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 2.1, 1.9 Hz), 6.54 (1H, ddd, J = 7.8, 2.1, 0.9 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 17.2, 10.6 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 17.2, 1.9 Hz), 3.70-3.53 (6H, m), 2.12-2.01 (2H, m), 1.46 (9H, s)。
参考例15-(e)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-(3-アミノフェニル)-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート360mg(1.20mmol)のピリジン5ml溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド340mg(2.40mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて80℃で0.5時間加熱した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=77:23→56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物445mgを微黄色泡状物として得た。(収率92%)
マススペクトル(CI,m/z):405[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.9, 1.9 Hz), 7.12-7.07 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 5.79 (1H, dd, J = 17.3, 10.6 Hz), 5.25 (1H, dd, J = 10.6, 1.7 Hz), 4.84 (1H, dd, J = 17.3, 1.7 Hz), 3.70 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.67-3.55 (3H, m), 2.46 (1H, tt, J = 8.0, 4.8 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.20-1.13 (2H, m), 0.99-0.92 (2H, m)。
参考例15-(f)と同様の方法で得られた(1R,5S,6r)-tert-ブチル 6-[3-(シクロプロパンスルホンアミド)フェニル]-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート444mg(1.10mmol)に、4規定の塩化水素/1,4-ジオキサン溶液4.12ml(16.5mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、減圧乾燥した。ジエチルエーテルを加え、得られた固体を濾取することにより、標記化合物355mgを白色固体として得た。(収率95%)
マススペクトル(CI,m/z):305[M++1]。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.53-8.26 (3H,m), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.12-7.07 (1H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 6.01 (1H, dd, J = 17.1, 10.5 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 10.5, 1.6 Hz), 5.02 (1H, dd, J = 17.1, 1.6 Hz), 3.64-3.55 (2H, m), 3.36 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.58 (1H, tt, J = 7.5, 5.2 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 0.95-0.86 (4H, m)。
(5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル メタンスルホネートの製造
1.3Mのヘキサメチルジシラザンリチウム/テトラヒドロフラン溶液18ml(23mmol)にテトラヒドロフラン10mlを加え、-63℃~-70℃の冷却下で5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(WO2008/142454号公報参照)2.65g(15.8mmol)のテトラヒドロフラン15ml溶液を、15分間で滴下し、同温度で55分間撹拌した。次いで同温度でクロロギ酸エチル1.7ml(18mmol)/テトラヒドロフラン3ml溶液を15分間かけて滴下し、0℃以下で5時間撹拌した。水及び1規定の塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=91:9→89:11(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ケト-エノール平衡混合物の標記化合物1.56gを黄色固体として得た。(収率41%)
1H-NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:(ケト体)7.55 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.29-4.20 (2H, m), 3.75 (1H, dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 3.59-3.46 (1H, m), 3.39-3.29 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz)(エノール体)10.36 (0.22H, br s) 7.41 (0.25H, dd, J = 9.5, 7.4 Hz), 7.33-7.23 (0.25H, m), 4.33 (0.50H, q, J = 7.1 Hz), 3.52 (0.50H, s), 1.36 (0.75H, t, J = 7.1 Hz)。
メタクロロ過安息香酸1.64g(6.65mmol)の20ml塩化メチレン溶液に、参考例16-(a)で得られたエチル 5,6-ジフルオロ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート1.01g(4.21mmol)の塩化メチレン15ml溶液を0℃で添加し、室温で17時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=89:11→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物889mgを黄色固体として得た。(収率82%)
1H-NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.58 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.33-7.27 (1H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 3.67 (1H, d, J = 17.3 Hz), 3.21 (1H, d, J = 17.3 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例16-(b)で得られたエチル 5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート732mg(2.86mmol)の酢酸エチル10ml溶液に、5%パラジウム-活性炭素(50%含水)893mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌し、次いで55℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物713mgを白色固体として得た。(収率97%)
1H-NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δ:(異性体A)7.16 (1H, dd, J = 9.4, 7.8 Hz), 7.04-6.95 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.64(1H, s), 3.46 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.07 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz),(異性体B)7.24-7.18 (0.05H, m), 7.04-6.95 (0.05H, m), 5.28 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (0.10H, q, J = 7.2 Hz), 3.81-3.79(0.05H, m), 3.42 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 3.05 (0.05H, d, J = 14.6 Hz), 2.89 (0.05H, d, J = 10.9 Hz), 1.34 (0.15H, t, J = 7.2 Hz)。
参考例16-(c)で得られたエチル 5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート150mg(0.581mmol)に、25重量%の臭化水素/酢酸溶液900μl(3.62mmol)溶液を加え、45℃で1.5時間加熱撹拌した。室温まで冷却し、水4ml、ジエチルエーテルを順次加え、炭酸水素ナトリウムで系内のpHを5に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=91:9→80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物120mgを無色油状物として得た。(収率64%)
1H-NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm: 7.23-7.14 (1H, m), 7.06-6.99 (1H, m), 5.64 (1H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.51 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.48-3.46 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 16.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
参考例16-(d)と同様の方法で得られたエチル 1-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート119mg(0.371mmol)の酢酸エチル3ml溶液に、5%パラジウム-活性炭素(50%含水)162mgを加え、水素雰囲気下、50℃で1.5時間撹拌した。次いで、5%パラジウム-活性炭素(50%含水)110mgを加え、水素雰囲気下50℃で7時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、反応溶液をセライト濾過、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=92:8→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物57mgを無色油状物として得た。(収率64%)
1H-NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.00 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, d, J = 16.4 Hz), 3.40 (1H, s), 3.07 (2H, d, J = 16.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
テトラヒドロフラン2mlに1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液300μl(0.300mmol)を加え、次いで参考例16-(e)と同様の方法で得られたエチル 5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-カルボキシレート52mg(0.22mmol)のテトラヒドロフラン1.5mlを0℃で5分間かけて滴下し、室温で85分間撹拌した。0℃に冷却し1Mの水素化リチウムアルミニウム/テトラヒドロフラン溶液400μl(0.400mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に無水硫酸ナトリウム水溶液を加え、20分間撹拌した。テトラヒドロフラン、酢酸エチルを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=67:33→50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物27mgを無色油状物として得た。(収率63%)
1H-NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:6.99 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.05 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.93 (2H, d, J = 16.4 Hz), 2.70-1.50 (2H, m)。
参考例16-(f)と同様の方法で得られた5,6-ジフルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール25mg(0.13mmol)の塩化メチレン2ml溶液に、トリエチルアミン24μl(0.17mmol)を加え、0℃で、15分間撹拌した。更にメタンスルホニルクロリド13μl(0.17mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応終了後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=80:20→67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物27mgを無色油状物として得た。(収率75%)
1H-NMRスペクトル (400MHz, CDCl3) δppm:7.01 (2H, dd, J = 8.8, 8.8 Hz), 4.32 (2H, s), 3.12 (2H, d, J = 16.6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.00 (2H, d, J = 16.6 Hz), 2.43 (1H, s)。
(1)ヒトμオピオイド受容体発現細胞膜の調製
ヒトμオピオイド受容体を高発現させた細胞は、ChanTest社(Cleveland)より購入した。細胞は10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、0.4mg/mL G418、100U/mL ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン含有Ham's F12培養液(Invitrogen)を用いて炭酸ガス培養装置にて培養した。培養した細胞は0.25%トリプシン-1mM EDTA溶液を用いて浮遊化し、リン酸緩衝生理食塩液を用いて回収した後、4℃、1000rpmにて10分間遠心して上清を除去し細胞塊を得た。得られた細胞塊は、その重量を測定し、5.5倍量のホモジナイズバッファー(プロテアーゼ阻害剤(Complete EDTAフリー、Roche)を加えた10mM KCl、1mM MgCl2含有50mMトリスバッファーpH7.4)を加えてポリトロンホモジナイザー(SMT Multi Disperser PB95)にて、氷冷下、13000rpmにて、30秒間のホモジナイズを3回繰り返した後、4℃、20000 rpmにて20分間遠心し、上清を除去し沈差を得た。沈差は同様のホモジナイズ、遠心操作を繰り返した後、再度得られた沈差にホモジナイズバッファーを加えて同様にホモジナイズし、膜画分溶液とした。得られた膜画分溶液は、分注し急速凍結した後、使用時まで-70℃以下で凍結保存した。また、得られた膜画分溶液は、BCA protein Assay Kit(Cat.23227、Pierce)を用いてキット添付のプロトコールに従ってタンパク濃度を測定した。
凍結保存されたヒトμオピオイド受容体を発現した細胞膜画分溶液は、融解後、GTPアッセイバッファー(100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA含有50mM Hepes (pH7.4))を加えてポリトロンホモジナイザー(SMT Multi Disperser PB95)を用いて、氷冷下、12000rpmにて、20秒間のホモジナイズを2回繰り返し均一溶液とした後、18.2μMのGDPを含むGTPアッセイバッファーで0.036mg/mLに希釈した(終濃度4μg/mL)。反応開始まで、15分間以上氷冷にてインキュベーションした。被験物質である実施例化合物及び比較化合物1はDMSOに溶解し、試験濃度の100倍濃度までDMSOで希釈した後、GTPアッセイバッファーで等倍希釈し50%DMSO濃度とした(終濃度1%DMSO)。[35S]-GTPγS(NEG030X、Perkinelmer)は0.616nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した(終濃度0.08nM)。μオピオイド受容体作動薬として、[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly5-オール]-エンケファリン酢酸塩(DAMGO、Sigma)を用い、200nMとなるようにGTPアッセイバッファーで希釈した(終濃度10nM)。WGA Coated PVT SPA Beads(RPNQ0001、Perkinelmer)をGTPアッセイバッファーにて20mg/mLとなるように加えて、けん濁した(終濃度1mg/ウェル)。96ウェルプレート(1450-401、Perkinelmer)に被験物質溶液を4μL/ウェル、DAMGO溶液を10μL/ウェル、[35S]-GTPγS溶液を26μL/ウェル、WGA Coated PVT SPA Beadsけん濁液を50μL/ウェル、膜画分溶液を110μL/ウェルにて加え、プレート上部をシールし、30℃にて60分間、プレートシェイカーで撹拌しながら反応させた。尚、測定プレート毎に、被験物質の代わりにDMSOを加えたウェル、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルを用意した。また、反応終了後、室温、1000rpmにて、3分間遠心した後、マイクロプレートシンチレーションルミネッセンスカウンター(Perkinelmer)にて放射活性を測定した。
尚、比較化合物1とは、WO2003/035622号公報記載の化合物N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)メタンスルホンアミド メタンスルホン酸塩である(以下の全ての試験例において同じ)。
被験物質のIC50値は、Graphpad Prism 5を用いて算出した。被験物質の代わりにDMSOを加えたウェルの反応値を0%、被験物質の代わりにDMSOを、DAMGO溶液の代わりにGTPアッセイバッファーを加えたウェルの反応値を100%として被験物質の各濃度における阻害率を算出し、濃度―反応曲線から50%阻害を示す値をIC50とし、得られた値を表1に記載した。その結果、今回試験を行った実施例全ての化合物が、μオピオイド受容体拮抗作用を持つことが分かった。
(1)モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いた抗掻痒作用評価
モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスを用いて、本発明化合物の抗掻痒作用を評価した。
実験動物として、雄性ICR(Cr1j:CD1(ICR):日本チャールスリバー株式会社)マウスを5~6週齢で使用した。マウスは、掻破行動観察用のアクリルケージ(無色透明、W13.5cm×D9.5cm×H40cm)に30分以上入れて観察環境に慣れさせた後、被験物質投与群には被験物質溶液を強制経口投与した。尚、正常コントロール群、病態コントロール群には投与媒体を強制経口投与した。尚、被験物質は、必要量を秤量し、メノウ製乳鉢で微粉化したのち、投与媒体である0.5w/v% メチルセルロース 400溶液(和光純薬工業)を少量ずつ添加して目的濃度(0.025~3mg/mL)となるように懸濁あるいは溶解させて調製した。ここで、試験用量は30mg/10mL/kgを最大用量とした範囲で適宜用量を設定した。
起痒物質であるモルヒネ溶液は、モルヒネ塩酸塩水和物「シオノギ」(塩野義製薬)を0.3nmol/5μLとなるように生理食塩水に溶解させて調製した。被験物質投与群には、被験物質溶液投与30-120分後に当該モルヒネ溶液を5μL/siteにて大槽内に投与し、掻破行動を誘発した。モルヒネの大槽内投与時間は、被験物質の強制経口投与後30分を基準に、被験物質の体内動態があらかじめ確認されている場合は、各被験物質の最高血中濃度到達時間を考慮して、最大120分後までで適宜設定した。また、正常コントロール群には生理食塩水を、病態コントロール群には前記モルヒネ溶液を、いずれも投与媒体強制経口投与後、被験物質群と同じ時間に5μL/siteとなるように大槽内に投与した。
モルヒネ溶液又は生理食塩水の大槽内投与から60分間のマウスの行動を、アクリルケージの真上に設置したデジタルビデオカメラで撮影し、デジタルビデオレコーダーに映像を保存し、掻破行動回数を計測した。掻破行動回数は、モルヒネ又は生理食塩水の大槽内投与後から30分間について、後肢を持ち上げ、顔面およびその周辺部位を引っ掻き、後肢を体から離した行動を1回として計測した。
各被験物質の抗掻痒効果は、病態コントロール群に対する掻き行動回数に対する抑制率として、下記の式から各個体の抑制率(%)及びその平均値を算出し、得られた抑制率を基にED50値を求めた。
各個体の抑制率(%)
={1-(A-Vehicle)/(Morphine-Vehicle)}×100
Morphine:病態コントロール群の平均掻破回数
Vehicle:正常コントロール群の平均掻破回数
A:被験物質投与群の各個体の掻破回数
ED50値は、生物統計解析ソフトGraphPad Prism 5(GraphPad Software社)を使用し、投与量-掻破行動抑制率の反応曲線から非線形回帰を行い、50%阻害を示す値として算出し、得られた値を表2に記載した。その結果、今回試験を実施した実施例全ての化合物が、モルヒネ大槽内投与掻痒モデルマウスにおいて、抗掻痒作用を持つことが分かった。
(1)血漿中濃度算出のためのサンプル採取
被験物質の血漿中濃度は、抗掻痒作用評価に用いた同じ用量について、同じ週齢のマウスを用いて確認した。被験物質の投与は、抗掻痒作用評価と同様に調製した投与液を、非絶食条件下で強制経口投与した。採血は、被験物質の投与15分後から最大180分後までの間に、モルヒネ溶液を大槽内投与したタイミングを含めた複数回について、ジエチルエーテルまたはイソフルラン吸入麻酔下にてヘパリン処理したヘマトクリット管を用いて眼窩静脈より行った。採血後の血液は速やかに氷冷し、1800g、4℃で15分間遠心し、血漿画分を分取し、測定まで-30℃以下にて凍結保存した。
被験物質の血漿中濃度測定は、LC/MS/MSを用いて行った。また、LC/MS/MS測定用サンプルは、採取した血漿に内標準物質と、血漿の5倍から10倍量の範囲内でアセトニトリルを加え、除タンパクした後の上清を用いた。
ED50値における血漿中薬物濃度は、実際に投与した用量のうち、薬理試験例2で算出したED50値を挟む直近の2用量におけるモルヒネ投与時点の値を用いて、投与用量と血漿中薬物濃度から線形近似式を導き算出し、得られた値を表3に記載した。
(1)hERG阻害試験
hERG(human ether-a-go-go related gene)遺伝子を導入したHEK293細胞を用いて、電位固定下で細胞膜全体を通過したhERG由来カリウム電流(以下、hERG電流)をホールセルパッチクランプ法で測定した。hERG電流に対する作用は、再分極パルスによって誘導される最大テイル電流値の変化によって確認した。試験条件は表4の通りとした。
各細胞のhERG電流に対する抑制作用は、被験物質適用開始から1分後の最大テイル電流に対する10分間適用後の変化率で算出した。hERG阻害率は、各細胞における抑制率を溶媒対照(0.1%(v/v) DMSO)群における平均抑制率で補正し、以下の式にしたがって算出した。
hERG阻害率(%)=(A-B)/(100-B)×100
A:被験物質の各細胞における抑制率(%)
B:溶媒対照群の平均抑制率(%)
hERG電流に対する50%阻害濃度(IC50)は、各用量におけるhERG阻害率の平均値をもとに、ヒルの式を適用したカーブフィッティングプログラム
(KaleidaGraph 3.6, Synergy Software, Pennsylvania, USA) により算出し、得られた値を表5に記載した。
(1)マウス血清タンパク結合試験
タンパク結合率は、RED Device(8K MWCO、Rapid Equiliblium Dialysis Device、Thermo Scientific)を用いて、平衡透析法にて測定した。DMSOに溶解した被験物質は、DMSOの終濃度が1%(v/v)となるように、一晩絶食したCrl:CD-1(ICR)マウスから採取した血清に添加した。RED Deviceの透析膜内側に被験物質を添加した血清を、外側に0.01%(v/v) Tween80を含むPBS(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)を、RED Deviceの使用方法に準じて添加し、血清中非結合型被験物質濃度とPBS中被験物質濃度が平衡に達するように、100rpmで楕円振とうしながら37℃で5~6時間インキュベーションした。インキュベーション終了後、各溶液を回収し、測定サンプルとして-60℃以下で凍結保存した。測定用サンプルは、内標準物質と血清サンプルの5倍量以上のアセトニトリルを添加して除タンパクした後、上清をLC/MS/MS(液体クロマトグラフ-トリプル四重極型質量分析計)で測定した。尚、血清サンプルは必要に応じて蒸留水で適宜希釈して測定した。タンパク結合率は、LC/MS/MS測定により得られた被験物質のピークエリアと内標準物質のピークエリアの比を用いて、以下の式により算出し、得られた値を表6に記載した。
A:PBSサンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
B:血清サンプル中被験物質ピークエリア/内標準物質ピークエリア
ただし、検量線を用いてサンプル中濃度を算出した場合は、A及びBを以下の通りとした。
A:PBSサンプル中被験物質濃度
B:血清サンプル中被験物質濃度
(1)hERG阻害作用に対する安全域
心電図QT間隔延長のリスクを被験物質間で比較するために、hERG阻害作用に対する安全域を算出した。この安全域とは、薬理試験例4で求めたhERG電流に対するIC50値と薬理試験例3で求めたモルヒネモデルの抗掻痒作用評価のED50値における血漿中非結合型薬物濃度との開きとした。したがって、安全域の算出には以下の式を用い、得られた値を表7に記載した。
IC50:hERG阻害試験におけるIC50値(μM)
血漿中濃度:モルヒネモデル抗掻痒作用評価試験のED50値における血漿中薬物濃度(nM)
タンパク結合率:マウス血清タンパク結合試験におけるタンパク結合率(%)
その結果、今回試験を行った実施例の大半の化合物が、広い安全域を持つことが分かった。
Claims (15)
- 一般式(I);
R1及びR2は、同一又は異なって、それぞれ水素原子又はハロゲン原子(ただし、R1及びR2は、同時にハロゲン原子ではない)を示し、
R3は、C1-C3アルキル基又はビニル基を示し、
R4は、式(II):
で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 前記一般式(I)において、R1が水素原子である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 前記一般式(I)において、R3がメチル基、エチル基、又はビニル基である、請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 前記式(II)において、R5が、ヒドロキシ基又はメトキシ基であり、R6及びR7が、それぞれ水素原子である、請求項4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 前記一般式(I)において、R1が水素原子であり、R2が、水素原子又はフッ素原子であり、R3がエチル基である、請求項5に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 前記式(III)において、環Aが、C1-C3アルコキシ基で置換されていてもよい、フッ素原子で置換されたシクロヘキシル基;又はフッ素原子で置換された5乃至6員含窒素飽和ヘテロ環基である、請求項7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 前記一般式(I)において、R1が水素原子であり、R2が、水素原子又はフッ素原子であり、R3がエチル基である、請求項8に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- 前記一般式(I)において、R1が水素原子であり、R2が、水素原子又はフッ素原子であり、R3がエチル基である、請求項9に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
- N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-6-エチル-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-5-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-ビニル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、及び
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[(5,6-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)メチル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロ-1-メトキシシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[1-エトキシ-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド、
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}-4-フルオロフェニル)シクロプロパンスルホンアミド、及び
N-(3-{(1R,5S,6r)-3-[3-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)プロピル]-6-エチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル}フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- 掻痒症の予防又は治療のための、請求項14に記載の医薬。
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