CN118324713A - 一种苯并噻唑化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并噻唑化合物，通式(I)如下：通式(I)中，X选自‑CN、‑COOH、‑COOR1或‑CON(R2)(R3)。其中：R1选自C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、C3‑C8环烯基。在上述的R1所代表的基团中，可以被如下基团任意取代：氯、溴、氟、硝基。R2、R3分别独立地选自H、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、C3‑C8环烯基、苯基、五元、六元杂环芳香基、或者R2、R3为两端与N原子连接的C3‑C6烷基、烯基，或者R2、R3选自两端与N原子相连的含有1‑2个S、O、N原子的C3‑C6烷基或者烯基。在上述的R2、R3所代表的基团中，可以被如下基团任意取代：氯、溴、氟、硝基。并以通式(I)苯并噻唑化合物为原料合成出农用活性物质中间体2‑氯‑3R硫基‑4三氟甲基苯甲酸。
Description
技术领域
本申请属于有机合成领域，涉及到一种苯并噻唑类化合物的合成，并公开了一种以该化合物为原料合成农用活性物质中间体2-氯-3R硫基-4三氟甲基苯甲酸的方法。
背景技术
化合物2-氯-3-R硫基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺为比较好的农业活性物质，其中2-氯-3-甲硫基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺具有比较好的应用前景。然而制备该化合物的重要中间体2-氯-3R硫基-4三氟甲基苯甲酸的比较繁琐。其中WO2009/149806A1的原料较贵成本高，无法应用到大生产；CN109790109A虽然生产过程比较短，但是用于第二步需要用到正丁基锂，还在低温-60℃-73℃下进行，更需要无水无氧操作，制备过程风险大，安全风险高，(反应过程见反应式(一))。
因此，找到一种比较合适的原料，并可以在比较温和的反应条件下合成2-氯-3R硫基-4三氟甲基苯甲酸，尤其是2-氯-3甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸，就显得比较重要。
发明内容
本发明公开了一种苯并噻唑类化合物，并以该化合物为原料制备出2-氯-3R硫基-4-三氟甲基苯甲酸尤其是2-氯-3甲硫基-4三氟甲基苯甲酸。
一种苯并噻唑化合物，通式(I)如下：
通式(I)中，X选自-CN、-COOH、-COOR1或-CON(R2)(R3)。
其中：
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基。在上述的R1所代表的基团中，可以被如下基团任意取代：氯、溴、氟、硝基。
R2、R3分别独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、五元、六元杂环芳香基、或者R2、R3为两端与N原子连接的C3-C6烷基、烯基，或者R2、R3选自两端与N原子相连的含有1-2个S、O、N原子的C3-C6烷基或者烯基。在上述的R2、R3所代表的基团中，可以被如下基团任意取代：氯、溴、氟、硝基。
通式(I)苯并噻唑化合物，应用到通式(II)化合物的合成。
通式(II)中，R选自C1-C6烷烃，C2-C6烯烃，C2-C6炔烃，C3-C6环烷烃，或苯基；进一步地，R所代表的基团被s个选自氯、氟、甲氧基、乙氧基的基团取代，s为0、1、2或者3。更进一步地，通式(II)化合物，R为甲基。
通式(I)类化合物按照如下反应过程合成(反应过程见反应式(二))：将2-氨基-4-三氟甲基苯X化合物与溴化剂、硫氰酸和/或硫氰酸盐在溶剂中与反应闭环得到。
反应式中：M为H、铵盐或者金属盐的一种或者任意两种以上，X与通式化合物(I)的X完全相同。
对于上述过程的进一步优化，M选自碱金属或者碱土金属；对于上述合成过程的更进一步优化，所述的碱金属选自Li+、Na+、K+、Cs+一种或者任意两种以上，所述的碱土金属选自Mg2+、Ca2+、Ba2+中的一种或者任意两种以上。
对于上述过程的进一步优化，所述溴化剂选自N，N’-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、1,3,5-三溴-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮、溴素的一种或者任意两种以上。
一种以苯并噻唑化合物为原料制备2-氯-3R硫基-4三氟甲基苯甲酸的方法按照如下反应过程进行(见反应式三)
反应式(三)中，R与通式(II)中的R完全相同，选自C1-C6烷烃，C2-C6烯烃，C2-C6炔烃，C3-C6环烷烃，或苯基；进一步地：R所代表的基团被s个选自氯、氟、甲氧基、乙氧基的基团取代，s为0、1、2或者3。更进一步地，通式(II)化合物，R为甲基。M1为碱金属，选在Li+、Na+、K、Cs+。
步骤1：通式(I)化合物在溶剂中与碱金属化合物水解制备出3-巯基-2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸碱金属盐；
步骤2：3-巯基-2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸金属盐与烷化剂反应制备出2-氨基-3R硫基-4-三氟甲基苯甲酸；
步骤3：3-氨基-3R硫基-4-三氟甲基苯甲酸在盐酸中在催化剂催化下重氮化氯化反应制备出2-氯-3-R硫基-4-三氟甲基苯甲酸。
作为上述合成过程的进一步优化，在步骤1中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺中、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中一种或者任意两种以上。
作为上述合成过程的进一步优化，步骤1中，所述的碱金属，选自Li+、Na+、K+、Cs+中一种或者任意两种以上。
作为对于上述合成过程的进一步优化，步骤2中，所述的烷化剂，为R的硫酸酯、磷酸酯、溴代物、氯化物、碘化物。
作为对于上述合成过程的进一步优化，步骤3中，所述催化剂选自氯化铜、氯化亚铜、氯化亚铁中一种或者任意两种以上。
本发明的有益效果：
1、找到一种苯并噻唑化合物；
2、用苯并噻唑化合物合成2-氯-3-R硫基-4-三氟甲基苯甲酸；
3、避免了原合成路线的安全风险以及苛刻的反应条件。
具体实施方式
第一部分：合成苯并噻唑化合物
实施例1：2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑的合成
操作过程：7.44g(0.040mol)2-氨基-4-三氟甲基苯(甲)腈溶于60ml冰乙酸，11.8g硫氰酸钾加入该溶液，在20℃下滴加2.5ml液溴和15ml冰乙酸混合物，并在此温度下反应48小时，抽滤，滤饼用300ml水洗涤、烘干得到8.9g2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑，收率91％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.78(dd,1H),7.92(dd,1H),7.05(s,2H)。
实施例2：2-氨基-5-三氟甲基-8-苯并噻唑羧酸甲酯的合成
操作过程：8.76g(0.040mol)2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯溶于60ml冰乙酸，11.8g硫氰酸钾加入该溶液，在20℃下滴加2.5ml液体溴的15ml冰乙酸混合物，并在此温度下反应48小时，抽滤，用300ml水洗涤、烘干得到10.1g2-氨基-5-三氟甲基-8-甲酰甲酯基苯并噻唑，收率91％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(dd,1H),7.84(dd,1H),7.05(s,2H)，3.75(s，3H)。
实施例3：2-氨基-5-三氟甲基-8-苯并噻唑甲酰胺的合成
操作过程：8.16g(0.040mol)2-氨基-4-三氟甲基苯甲酰胺溶于60ml冰乙酸，11.8g硫氰酸钾加入该溶液，在20℃下滴加2.5ml液体溴的15ml冰乙酸混合物，并在此温度下反应48小时，抽滤，用300ml水洗涤、烘干得到9.5g2-氨基-5-三氟甲基苯并噻唑-8-甲酰胺，收率90％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(dd,1H),7.84(dd,1H),7.05(s,2H)，7.90(s，2H)。
实施例4：2-氨基-5-三氟甲基苯并噻唑-8-甲酰吗啉的合成
操作过程：10.96g(0.040mol)2-氨基-4-三氟甲基苯甲酰吗啉溶于60ml冰乙酸，11.8g硫氰酸钾加入该溶液，在20℃下滴加2.5ml液体溴的15ml冰乙酸混合物，并在此温度下反应48小时，抽滤，用300ml水洗涤、烘干得到12.1g2-氨基-5-三氟甲基-8-甲酰甲酯基苯并噻唑，收率91％，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(dd,1H),7.80(dd,1H),7.05(s,2H)，3.50(dd，2H)，3.60(dd，2H)。
第二部分：合成2-氯-3-R硫基-苯甲酸
实施例5：2-氯-3-甲基硫基-苯甲酸
操作过程：
步骤1、步骤2：在具有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑24.3g(0.10mol)、150ml水、100ml甲醇、20g氢氧化钠(0.50mol)升温回流48小时，用液相色谱跟踪(流动相，甲醇：磷酸水＝90：10，波长358nm)，待2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑含量小于1％为反应终点，降低温度到25℃，并在该滴加硫酸二甲酯25.2g(0.20mol)，待滴加结束后，并保温8小时，用液相色谱跟踪(流动相甲醇：磷酸水＝90：10，波长280nm)，待2-氨基-3-巯基-4-三氟甲基苯甲酸小于1％，滴加盐酸调节pH值在3-4之间，有固体析出，过滤固体，干燥得到2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸，23.1g收率93.2％,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.08(dd,1H),7.02(dd,1H),6.65(s,2H),2.5(s,3H))。
步骤3：在反应四口瓶中，加入200ml水溶液和250ml35％盐酸，在搅拌下降温到0-5℃，加入2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸25.1g(0.1mol)，待溶解后滴加50％亚硝酸钠溶液，用淀粉碘化钾试纸检测终点，保持温度在5℃以下，待加完后保持温度30分钟，生成的溶液加入3.5g氯化亚铜，在室温下搅拌4小时，待反应结束后，过滤出固体，用水洗涤滤饼，滤饼干燥得到2-氯-3-甲基硫-4-三氟甲基苯甲酸20.4g。
实施例6：2-氯-3-烯丙基硫基-苯甲酸
操作过程：
步骤1、步骤2：在具有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑24.3g(0.10mol)、150ml水、100ml甲醇、20g氢氧化钠(0.50mol)回流48小时，用液相色谱跟踪(流动相，甲醇：磷酸水＝90：10，波长358nm)，待2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑含量小于1％为反应终点，降低温度到25℃，并在该滴加烯丙基氯15.2g(0.20mol)，并保温8小时，用液相色谱跟踪，(色谱条件，流动相甲醇：磷酸水＝80:20，波长280nm)待2-氨基-3-巯基-4-三氟甲基苯甲酸小于1％，滴加盐酸调节pH值在3-4之间，有固体析出，得到2-氨基-3-烯丙基硫基-4-三氟甲基苯甲酸，27.1g收率90.6％,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.08(dd,1H),7.02(dd,1H),6.65(s,2H),3.2(d,2H))，5.95(m，1H)5.2(dd，1H)，5.0(dd，1H)。
步骤3：在反应四口瓶中，加入200ml水溶液和250ml35％盐酸，在搅拌下降温到0-5℃，加入2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸29.9g(0.1mol)，待溶解后滴加50％亚硝酸钠溶液，用淀粉碘化钾试纸检测终点，保持温度在5℃以下，待加完后保持温度30分钟，生成的溶液加入0.5g氯化亚铜，在室温下搅拌4小时，待反应结束后，过滤出固体，用水洗涤滤饼，滤饼干燥得到2-氯-3-烯丙基硫基-4-三氟甲基苯甲酸25.4g，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.28(dd,1H),7.12(dd,1H),3.1(d,2H))，5.95(m，1H)5.2(dd，1H)，5.0(dd，1H)
实施例7：2-氯-3-甲基硫基-苯甲酸
操作过程：
步骤1、步骤2：在具有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氨基-5-三氟甲基苯并噻唑-8-甲酸甲酯27.6g(0.10mol)、150ml水、100ml甲醇、20g氢氧化钠(0.50mol)回流48小时，用液相色谱跟踪(流动相，甲醇：磷酸水＝90：10，波长358nm)，待2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑含量小于1％为反应终点，降低温度到25℃，并在该滴加硫酸二甲酯25.2g(0.20mol)，并保温8小时，用液相色谱跟踪，待2-氨基-3-巯基-4-三氟甲基苯甲酸小于1％，滴加盐酸调节pH值在3-4之间，有固体析出，得到2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸，23.2g收率93.2％。
步骤3：在反应四口瓶中，加入200ml水溶液和250ml35％盐酸，在搅拌下降温到0-5℃，加入2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸25.1g(0.1mol)，待溶解后滴加50％亚硝酸钠溶液，用淀粉碘化钾试纸检测终点，保持温度在5℃以下，待加完后保持温度30分钟，生成的溶液加入0.5g氯化亚铜，在室温下搅拌4小时，待反应结束后，过滤出固体，用水洗涤滤饼，滤饼干燥得到2-氯-3-甲基硫-4-三氟甲基苯甲酸20.4g。
实施例8：2-氯-3-烯丙基硫基-苯甲酸
操作过程：
步骤1、步骤2：在具有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氨基-5-三氟甲基苯并噻唑-8-甲酸甲酯27.6g(0.10mol)、150ml水、100ml甲醇、20g氢氧化钠(0.50mol)回流48小时，用液相色色谱跟踪(流动相，甲醇：磷酸水＝90：10，波长358nm)，待2-氨基-5-三氟甲基苯并噻唑-8-甲酸甲酯含量小于1％为反应终点，降低温度到25℃，并在该滴加烯丙基氯15.2g(0.20mol)，并保温8小时，用液相色谱跟踪，待2-氨基-3-巯基-4-三氟甲基苯甲酸小于1％，滴加盐酸调节pH值在3-4之间，有固体析出，得到2-氨基-3-烯丙基硫基-4-三氟甲基苯甲酸，27.1g收率90.6％。
步骤3：在反应四口瓶中，加入200ml水溶液和250ml35％盐酸，在搅拌下降温到0-5℃，加入2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸29.9g(0.1mol)，待溶解后滴加50％亚硝酸钠溶液，用淀粉碘化钾试纸检测终点，保持温度在5℃以下，待加完后保持温度30分钟，生成的溶液加入0.5g氯化亚铜，在室温下搅拌4小时，待反应结束后，过滤出固体，用水洗涤滤饼，滤饼干燥得到2-氯-3-烯丙基硫基-4-三氟甲基苯甲酸25.4g。
实施例9：2-氯-3-甲基硫基-苯甲酸
步骤1、步骤2：在具有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氨基-5-三氟甲基苯并噻唑-8-甲酰胺26.1g(0.10mol)、150ml水、100ml甲醇、20g氢氧化钠(0.50mol)回流48小时，用液相色谱跟踪(流动相，甲醇：磷酸水＝90：10，波长358nm)，待2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑含量小于1％为反应终点，降低温度到25℃，并在该滴加硫酸二甲酯25.2g(0.20mol)，并保温8小时，用液相色谱跟踪，待2-氨基-3-巯基-4-三氟甲基苯甲酸小于1％，滴加盐酸调节pH值在3-4之间，有固体析出，得到2-氨基-3-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸23.1g，收率93.2％)。
步骤3：在反应四口瓶中，加入200ml水溶液和250ml35％盐酸，在搅拌下降温到0-5℃，加入2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸25.1g(0.1mol)，待溶解后滴加50％亚硝酸钠溶液，用淀粉碘化钾试纸检测终点，保持温度在5℃以下，待加完后保持温度30分钟，生成的溶液加入0.5g氯化亚铜，在室温下搅拌4小时，待反应结束后，过滤出固体，用水洗涤滤饼，滤饼干燥得到2-氯-3-甲基硫-4-三氟甲基苯甲酸20.4g。
实施例10：2-氯-3-烯丙基硫基-苯甲酸
步骤1、步骤2：在具有机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氨基-5-三氟甲基苯并噻唑-8-甲酰吗啉33.1g(0.10mol)、150ml水、100ml甲醇、20g氢氧化钠(0.50mol)回流48小时，用液相色谱跟踪(流动相，甲醇：磷酸水＝90：10，波长358nm)，待2-氨基-5-三氟甲基-8-氰基苯并噻唑含量小于1％为反应终点，降低温度到25℃，并在该滴加硫酸二甲酯25.2g(0.20mol)，并保温8小时，用液相色谱跟踪，待2-氨基-3-巯基-4-三氟甲基苯甲酸小于1％，滴加盐酸调节pH值在3-4之间，有固体析出，得到2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸，23.1g收率93.2％。
步骤3：在反应四口瓶中，加入200ml水溶液和250ml35％盐酸，在搅拌下降温到0-5℃，加入2-氨基-3-甲基硫基-4-三氟甲基苯甲酸25.1g(0.1mol)，待溶解后滴加50％亚硝酸钠溶液，用淀粉碘化钾试纸检测终点，保持温度在5℃以下，待加完后保持温度30分钟，生成的溶液加入0.5g氯化亚铜，在室温下搅拌4小时，待反应结束后，过滤出固体，用水洗涤滤饼，滤饼干燥得到2-氯-3-甲基硫-4-三氟甲基苯甲酸20.4g。
Claims (9)
1.一种苯并噻唑化合物，结构如通式(I)：
通式(I)中，X选自-CN、-COOH、-COOR1或-CON(R2)(R3)，
其中：
R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基，在上述的R1所代表的基团中，可以被如下基团任意取代：氯、溴、氟、硝基；
R2、R3分别独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、五元、六元杂环芳香基、或者R2、R3为两端与N原子连接的C3-C6烷基、烯基，或者R2、R3选自两端与N原子相连的含有1-2个S、O、N原子的C3-C6烷基或者烯基。在上述的R2、R3所代表的基团中，可以被如下基团任意取代：氯、溴、氟、硝基。
2.权利要求1所述的苯并噻唑化合物应用到合成通式(II)化合物,
通式(II)中，R选自C1-C6烷烃，C2-C6烯烃，C2-C6炔烃，C3-C6环烷烃，或苯基。
3.根据权利要求2中所述通式(II)化合物，R被S个选自氯、氟、甲氧基、乙氧基的基团取代，s为0、1、2或者3。
4.根据权利要求2和权利要求3所述任意一种通式(II)化合物，R选自甲基。
5.一种权利要求1所述苯并噻唑化合物的合成方法，其合成过程如下如下(见反应式)：
反应式中：M为H、铵盐或者金属盐的一种或者任意两种以上，X与权利要求1中通式化合物(I)的X完全相同，
将2-氨基-4-三氟甲基苯X化合物在溶剂中与溴化剂、硫氰酸和/或硫氰酸盐反应制备。
6.根据权利要求5所述苯并噻唑化合物的合成方法，所述的M选自碱金属和/或者碱土金属。
7.根据权利要求6所述苯并噻唑化合物的合成方法，所述的碱金属选自Li+、Na+、K+、Cs+一种或者任意两种以上。
8.根据权利要求6所述苯并噻唑化合物的合成方法，所述的碱土金属选自Mg2+、Ca2+、Ba2 +中的一种或者任意两种以上。
9.一种以权利要求1所述苯并噻唑化合物为原料合成2-氯-3-R硫基苯甲酸的方法，按照如下步骤进行(反应过程见反应式)：
反应式中，R与权利要求2-权利要求4中通式(II)中的R完全相同，M1为碱金属，选自Li+、Na+、K、Cs+。
步骤1：权利要求1中所述通式(I)化合物在溶剂中与碱金属化合物水解制备出3-巯基-2-氨基-4-三氟甲基苯甲酸碱金属盐。
步骤2：3-巯基-2-氨基4-三氟甲基苯甲酸金属盐与烷化剂反应制备出2-氨基-3R硫基-4-三氟甲基苯甲酸。
步骤3：3-氨基-3R硫基-4-三氟甲基苯甲酸在盐酸中在催化剂催化下重氮化氯化反应制备出2-氯-3-R硫基-4-三氟甲基苯甲酸。
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