WO2015022454A1 - Novel self-emulsifying instant solid system made from cyclodextrins and oil(s) for oral administration - Google Patents

Abstract

The invention concerns a novel system in the form of self-emulsifying instant powder, the method for preparing same and the application of this oil system combined with one or a mixture of cyclodextrins in order to instantly form a self-emulsifying solid spherical system in granule or pellet form, that may or may not be effervescent (Spontaneous Powder Self Emulsifying Drug Delivery Systems (SP-SEDDS®)). The invention also concerns the encapsulation of substances of therapeutic interest. Applications to the encapsulation of one or a plurality of substances, in particular of therapeutic, preventative or nutritional interest, and usable by oral administration in the pharmaceutical, veterinary, nutritional or agri-food fields.

Description

NOUVEAU SYSTEME SOLIDE INSTANTANE AUTO-EMULSIONNANT A BASE DE CYCLODEXTRINES ET D'HUILE (S) POUR L'ADMINISTRATION ORALE  NEW SELF-EMULSIFIANT INSTANTANEOUS SOLID SYSTEM BASED ON CYCLODEXTRINS AND OIL (S) FOR ORAL ADMINISTRATION

Ces dernières années, les nouvelles méthodes de screening utilisées dans l'industrie pharmaceutique ont permis la découverte de nouvelles molécules dont la majorité sont peu solubles dans l'eau et appartiennent aux classes II (peu solubles mais perméables) et IV (peu solubles et faiblement perméables) de la Classification Biopharmaceutique des Substances actives (BCS) . Ces caractéristiques sont défavorables à l'obtention d'une biodisponibilité satisfaisante par voie orale. Le liquide gastro-intestinal étant un milieu aqueux, ces principes actifs ont une faible vitesse de dissolution, ce qui ralentit leur diffusion vers la membrane intestinale et diminue leur absorption. In recent years, new screening methods used in the pharmaceutical industry have led to the discovery of new molecules, the majority of which are poorly soluble in water and belong to Class II (poorly soluble but permeable) and IV (poorly soluble and weakly soluble). permeable) of the Biopharmaceutical Classification of Active Substances (BCS). These characteristics are unfavorable to obtaining a satisfactory oral bioavailability. Since the gastrointestinal fluid is an aqueous medium, these active ingredients have a slow dissolution rate, which slows down their diffusion towards the intestinal membrane and decreases their absorption.

Le recours à des formulations lipidiques est une stratégie pour formuler les principes actifs des classes II et IV. C'est ainsi que les émulsions puis les microémulsions huile dans eau (H/E) , encapsulant et solubilisant les principes actifs insolubles, ont été développées. The use of lipid formulations is a strategy for formulating the active principles of Classes II and IV. Thus, emulsions and microemulsions oil in water (O / W), encapsulating and solubilizing insoluble active ingredients, were developed.

L'idée du développement des systèmes lipidiques en tant que forme pharmaceutique vient d'observations faites sur des patients prenant leur traitement accompagné de repas riches en graisses. Il a été effectivement rapporté que la biodisponibilité orale de principes actifs lipophiles, comme par exemple le danazol, est augmentée lorsque l'administration de ce dernier est accompagnée d'aliments gras. Ces systèmes lipidiques permettent entre autres de rallonger le temps de vidange gastrique et ainsi de favoriser la solubilisation et l'absorption de la substance active au niveau du tractus gastro^¬ intestinal (Sunesen et al., Journal of Pharmaceutical Sciences .2005 ; 24 (4) : 297-303). Ainsi, les formes pharmaceutiques à base de lipides ont permis très rapidement la formulation de substances actives lipophiles. Ces formes présentent des propriétés particulières. Elles peuvent modifier la composition du contenu gastro-intestinal, interagir avec des transporteurs membranaires et/ou stimuler le transport des principes actifs par la voie lymphatique. Ainsi, leur capacité à améliorer la biodisponibilité orale de principes actifs peu hydrosolubles ou lipophiles a contribué à leur essor. De plus, e l le s apportent une alternative intéressante par rapport aux formes injectables et permettent, du fait de leur administration orale sous forme de capsules molles ou dures, d'améliorer la compliance des patients. The idea of developing lipid systems as a pharmaceutical form comes from observations made on patients taking their treatment accompanied by high-fat meals. It has actually been reported that the oral bioavailability of lipophilic active ingredients, for example danazol, is increased when the administration of the latter is accompanied by fatty foods. These lipid systems enable among others to extend the gastric emptying time and so promote solubilization and absorption of the active substance in the gastro intestinal ^¬ (Sunesen et al, Journal of Pharmaceutical Sciences .2005;. 24 (4 ): 297-303). Thus, the lipid-based pharmaceutical forms have made it possible very quickly to formulate lipophilic active substances. These forms have particular properties. They can modify the composition of the gastrointestinal contents, interact with membrane transporters and / or stimulate the transport of the active ingredients through the lymphatic route. Thus, their ability to improve the oral bioavailability of water-soluble or lipophilic active ingredients contributed to their growth. In addition, it provides an interesting alternative to injectable forms and, because of their oral administration in the form of soft or hard capsules, improve patient compliance.

Depuis plusieurs années, l'utilisation de systèmes lipidiques liquides dans la conception de formulations médicamenteuses destinées à une administration par voie orale s'est largement répandue. Ces formulations sont préférées à des formes solides comme les poudres et les comprimés parce qu'elles permettent d' améliorer la biodisponibilité de nombreux principes actifs lipophiles ou faiblement absorbés par voie orale. For several years, the use of liquid lipid systems in the design of drug formulations for oral administration has become widespread. These formulations are preferred to solid forms such as powders and tablets because they improve the bioavailability of many lipophilic or weakly absorbed active ingredients orally.

Cependant, les émulsions sont des formes liquides plus ou moins visqueuses posant différents problèmes et de nombreuses études vont vers le développement de formes nouvelles semi- solides et même solides, permettant d'utiliser les technologies des formes sèches (capsules, granulés, comprimés) . However, emulsions are more or less viscous liquid forms posing different problems and many studies are moving towards the development of new semi-solid and even solid forms, allowing the use of dry-form technologies (capsules, granules, tablets).

Une émulsion sèche est une forme de solide (pulvérulent ou non) , à base de lipides, à partir de laquelle une émulsion à phase continue aqueuse peut être facilement reconstituée au contact de l'eau ou lors de son administration in vivo par voie orale. Elle correspond donc à une émulsion dite « sans eau » obtenue soit après élimination de l'eau libre d'une émulsion primaire classique, soit en mélangeant directement une phase lipidique et des tensioactifs. A dry emulsion is a form of solid (powdery or non-pulverulent), lipid-based, from which an aqueous continuous phase emulsion can be easily reconstituted in contact with water or when administered orally in vivo. It therefore corresponds to a so-called "no water" emulsion obtained either after removal of the free water from a conventional primary emulsion, or by directly mixing a lipid phase and surfactants.

Les intérêts des émulsions sèches sont multiples et se situent à différents niveaux : The interests of dry emulsions are multiple and at different levels:

Par rapport aux formes liquides lipidiques Compared with lipidic liquid forms

Les émulsions sèches représentent un volume d'administration plus petit et permettent une mise en forme unitaire plus aisée (capsules, comprimés) favorable à une meilleure observance thérapeutique .  The dry emulsions represent a smaller volume of administration and allow easier unitary shaping (capsules, tablets) favorable to a better therapeutic observance.

Par rapport aux émulsions classiques Compared to classical emulsions

Les émulsions sèches permettent d' améliorer les problèmes bien connus d'instabilité par séparation de phases : floculation, coalescence, crémage, sédimentation. Elles entraînent également une diminution des phénomènes d'oxydation des lipides lors de la fabrication et du stockage par l'élimination de l'eau et une diminution. des risques de contamination microbiologique.  Dry emulsions improve the well - known instability problems by phase separation: flocculation, coalescence, creaming, sedimentation. They also cause a decrease in lipid oxidation phenomena during manufacture and storage by the elimination of water and a decrease. risks of microbiological contamination.

Enfin, ces formes jouent un rôle non négligeable sur le contrôle de la libération des substances actives qu'elles contiennent, soit en ralentissant la libération des substances actives hydrophiles, soit surtout en améliorant la biodisponibilité, la réduction des variations inter- et intra- patients de la biodisponibilité des substances actives lipophiles . Finally, these forms play a significant role in controlling the release of the active substances they contain, either by slowing down the release of the hydrophilic active substances or, especially, by improving the bioavailability and reducing inter and intra-patient variations. bioavailability of lipophilic active substances.

Pour certaines molécules comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) , les systèmes auto-émulsionnables améliorent leur tolérance gastrique. For some molecules such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), self-emulsifiable systems improve their gastric tolerance.

De plus, la prise d'un traitement par voie orale permet d'améliorer la compliance des patients. In addition, taking oral therapy can improve patient compliance.

Il existe deux grandes classes d' émulsions sèches en fonction de leur modalité d'obtention. Ce sont : There are two main classes of dry emulsions depending on their method of production. Those are :

1- Les émulsions sèches obtenues par élimination de l'eau libre d'une émulsion primaire classique généralement par adsorption ou par séchage ; 1- Dry emulsions obtained by elimination of the free water of a conventional primary emulsion generally by adsorption or drying;

2- Les émulsions sèches formulées directement en l'absence d'eau (phase lipidique + tensioactifs ) qui sont également appelées systèmes auto- émulsionnables . 2- dry emulsions formulated directly in the absence of water (lipid phase + surfactants) which are also called self-emulsifiable systems.

Procédés par élimination de l'eau libre Processes by removal of free water

Par adsorption  By adsorption

Ce sont des émulsions à phase continue huileuse dont chacune des phases est adsorbée sur un support pulvérulent, de polarité adaptée, afin d'obtenir une poudre à écoulement libre.  These are oily continuous phase emulsions, each phase of which is adsorbed on a powdered support, of suitable polarity, in order to obtain a free-flowing powder.

Plusieurs études ont été réalisées avec des supports à base de silice hydrophile et hydrophobe . La fabrication comprend différentes étapes : Several studies have been carried out with supports based on hydrophilic and hydrophobic silica. Manufacturing involves different stages:

En premier lieu, la réalisation d'une émulsion classique contenant une phase aqueuse, une phase huileuse et un tensioactif ;  In the first place, the production of a conventional emulsion containing an aqueous phase, an oily phase and a surfactant;

Puis une silice hydrophile est ajoutée pour adsorber la phase aqueuse ;  Then a hydrophilic silica is added to adsorb the aqueous phase;

Enfin une silice hydrophobe est incorporée jusqu'à l'obtention d'un mélange pulvérulent.  Finally, a hydrophobic silica is incorporated until a powder mixture is obtained.

Seule une fraction de 50 à 60 % de système lipidique liquide est adsorbée sur un support poreux tel que la silice colloïdale (Aerosil), silicate de calcium (Hubersorb) ou aluminometasilicate de magnésium (Neusilin) .  Only a fraction of 50 to 60% of liquid lipid system is adsorbed on a porous support such as colloidal silica (Aerosil), calcium silicate (Hubersorb) or magnesium aluminometasilicate (Neusilin).

Les limitations principales de ces matrices avec un taux d' encapsulation maximum de 30%, plus généralement voisin de 20%, ainsi qu'une redispersion lente dans l'eau conduisent à une biodisponibilité limitée (M.V. Speybroeck et al. Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2750-2760) Par séchage The main limitations of these matrices with a maximum encapsulation rate of 30%, more generally close to 20%, as well as a slow redispersion in water lead to a limited bioavailability (MV Speybroeck et al Mol Pharmaceutics 2012, 9, 2750-2760) By drying

Après formulation d'une émulsion à phase continue aqueuse, des émulsions sèches peuvent être obtenues par lyophilisation ou par atomisation ( spray-drying) .  After formulation of an aqueous continuous phase emulsion, dry emulsions can be obtained by lyophilization or spray-drying.

Par lyophilisation, les conditions opératoires sont particulièrement importantes (température, vitesses de congélation et de sublimation, choix du cryoprotecteur .. ) . By lyophilization, the operating conditions are particularly important (temperature, freezing and sublimation rates, choice of cryoprotectant, etc.).

Par nébulisation, les développements sont beaucoup plus nombreux. Ils consistent en la fabrication d'une émulsion à phase continue aqueuse, de faible viscosité pour faciliter le passage dans la buse de nébulisation. Cette émulsion contient un ou des supports pulvérulents qui peuvent être soit solubles dans l'eau (lactose, maltodextrines , mannitol, esters de cellulose...), soit insolubles (silicate d'aluminium et de magnésium, silices...) . Cette émulsion est ensuite divisée en fines gouttelettes dans une tour de nébulisation pour être séchée instantanément lors du passage dans le courant d'air chaud. La phase aqueuse est alors évaporée et les supports solides encapsulent la phase lipidique dispersée pour donner une poudre facilement redispersible dans l'eau grâce à sa grande surface spécifique. Toutefois, il faut être vigilant quant à l'état physique des supports qui peut être modifié par le procédé de nébulisation et qui a une influence très marquée sur les propriétés d'usage et de conservation de la poudre finale.  By nebulization, developments are much more numerous. They consist in the manufacture of an aqueous continuous phase emulsion, of low viscosity to facilitate the passage in the nebulization nozzle. This emulsion contains one or more powdery carriers which can be either soluble in water (lactose, maltodextrins, mannitol, cellulose esters, etc.) or insoluble (magnesium aluminum silicate, silicas, etc.). This emulsion is then divided into fine droplets in a nebulization tower to be dried instantly when passing through the hot air stream. The aqueous phase is then evaporated and the solid supports encapsulate the dispersed lipid phase to give an easily redispersible powder in water thanks to its large surface area. However, one must be vigilant about the physical state of the supports which can be modified by the nebulization process and which has a very marked influence on the properties of use and conservation of the final powder.

Procédés par formulation en absence d' eau Processes by formulation in the absence of water

En mélangeant une phase lipidique, un ou des tensioactifs non ioniques et une substance active lipophile, on peut obtenir des systèmes auto-émulsionnables . Ces systèmes ont la particularité de former spontanément in situ, au contact des fluides gastro-digestifs, une émulsion fine à phase continue aqueuse permettant la solubilisation de la substance active insoluble au sein de gouttelettes lipidiques. Ces systèmes auto-émulsionnables ont l'avantage, par rapport aux autres systèmes lipidigues, d'être thermodynamiguement stables avec une taille de gouttelettes de 10 à 2000 nm après dispersion dans l'eau. En fonction de cette taille, les systèmes auto-émulsionnables sont classés en SEDDS ( Self-Emulsifying Drug Delivery Systems) , SMEDDS® (Self Micro-Emulsifying Drug Delivery Systems) et même en SNEDDS (Self Nano-Emulsifying Drug Delivery Systems) . Ils se présentent soit sous des formes semi-solides à aspect cireux coulées à chaud dans des capsules à enveloppe molle ou même dure, soit sous des formes pulvérulentes. By mixing a lipid phase, one or more nonionic surfactants and a lipophilic active substance, self-emulsifiable systems can be obtained. These systems have the particularity of forming spontaneously in situ, in contact with gastro-digestive fluids, a fine aqueous continuous phase emulsion allowing the solubilization of the insoluble active substance within lipid droplets. These self-emulsifiable systems have the advantage, compared to other lipid systems, of being thermodynamically stable with a droplet size of 10 to 2000 nm after dispersion in water. Depending on this size, self-emulsifiable systems are classified as SEDDS (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems), SMEDDS® (Self-Micro-Emulsifying Drug Delivery Systems) and even SNEDDS (Self Nano-Emulsifying Drug Delivery Systems). They occur either in semi-solid forms with waxy appearance hot cast in soft-shell or even hard capsules, or in pulverulent forms.

La formulation des systèmes auto-émulsionnables est assez complexe puisque seuls des mélanges bien spécifiques de composés lipophiles (triglycérides à chaînes moyennes ou longues) , de tensioactifs à une valeur HLB (balance hydrophile-lipophile ) élevée et de co-surfactants conduisent à des systèmes efficaces et stables . The formulation of self-emulsifiable systems is rather complex since only very specific mixtures of lipophilic compounds (medium or long chain triglycerides), surfactants with a high HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value and co-surfactants lead to effective and stable.

En 2000, Pouton {Eur J Pharm Sci 11 Suppl 2: S93-98 (20Û0) ) a établi un système de classification des systèmes auto- émulsionnants , amélioré par la suite en 2006 (Eur J Pharm Sci. 2006; 29 :278-287). Ce système regroupe les formulations en fonction de leur composition, de leur comportement lors d'une dilution et de la distribution granulométrique des entités colloïdales formées au contact d'une phase aqueuse. Cette classification se compose de quatre types de formulations (Tableau 1). Type Type Type Type Type IV In 2000, Pouton (Eur J Pharm Sci 11 Suppl 2: S93-98 (2000)) established a classification system for self-emulsifying systems, subsequently improved in 2006 (Eur J Pharm Sci., 2006; 287). This system groups the formulations according to their composition, their behavior during a dilution and the particle size distribution of the colloidal entities formed in contact with an aqueous phase. This classification consists of four types of formulations (Table 1). Type Type Type Type Type IV

I II III A III B  I II III A III B

Composition des formulations Composition of formulations

(%, m/m) (%, m / m)

Excipients lipophiles 100 40-80 40-80 <20  Lipophilic excipients 100 40-80 40-80 <20

Surfactants lipophiles 20-60 0-20 (HLB<12)  Lipophilic surfactants 20-60 0-20 (HLB <12)

Surfactants Hydrophiles 20-40 20-50 30-80 (HLB>12)  Hydrophilic Surfactants 20-40 20-50 30-80 (HLB> 12)

Co-solvants 0-40 20-50 0-50 Co-solvents 0-40 20-50 0-50

Autres dénominations SEDDS SMEDDS® Other names SEDDS SMEDDS®

Taille des particules >1000 <1000 50-1000 dispersées (nia)  Particle size> 1000 <1000 50-1000 scattered (nie)

Tableau 1 : classification des systèmes auto-émulsionnants  Table 1: Classification of self-emulsifying systems

En effet, la mise au point de ces formulations n'est pas toujours évidente et se heurte souvent à des choix déterminants quant à leur efficacité, leur sécurité d'emploi et leur qualité. D'une part, ces choix doivent se faire en fonction des propriétés physicochimiques, de la perméabilité et de la métabolisation pré-systémique éventuelle du principe actif. D'autre part, la grande diversité des excipients disponibles rend plus difficile la conception de ces systèmes. De plus, de nombreux excipients sont connus pour améliorer la biodisponibilité par voie orale de certaines substances actives en agissant plus ou moins spécifiquement sur différents phénomènes de résistance médicamenteuse. Ces derniers correspondent soit à l'efflux, un système de « contre-transport » énergie-dépendant rejetant les molécules substrats hors des cellules à l'aide de protéines membranaires (p- glycoprotéine, BCRP...) soit à la métabolisation pré-systémique de certaines substances actives par des cytochromes intestinaux (CYP3A4...) . Par contre dans certain cas, ces excipients, qu'ils soient de nature amphiphile (Cremophor®, Labrasol®...) ou non (polyéthylène glycol...) , sont capables d'inhiber ces protéines. De plus, Il est également important de souligner que la proportion des différents excipients au sein d'une formulation conditionne le type de système obtenu (type I, II, III ou IV) . (Tableau 1) Indeed, the development of these formulations is not always obvious and often comes up against decisive choices as to their effectiveness, their safety of use and their quality. On the one hand, these choices must be made according to the physicochemical properties, the permeability and the possible pre-systemic metabolism of the active ingredient. On the other hand, the great diversity of the available excipients makes the design of these systems more difficult. In addition, many excipients are known to improve the oral bioavailability of certain active substances by acting more or less specifically on different phenomena of drug resistance. These correspond either to efflux, an energy-dependent "counter-transport" system rejecting substrate molecules out of cells using membrane proteins (p-glycoprotein, BCRP, etc.) or to pre-metabolism. of certain active substances by intestinal cytochromes (CYP3A4 ...). On the other hand, in certain cases, these excipients, whether of an amphiphilic nature (Cremophor®, Labrasol® ...) or not (polyethylene glycol ...), are able to inhibit these proteins. In addition, it is also important to emphasize that the proportion of different excipients within a formulation determines the type of system obtained (type I, II, III or IV). (Table 1)

Des études de formulation de ces systèmes ont par ailleurs permis de montrer que le processus d' auto-émulsification liquide dépend de la nature du couple huile/tensioactif, de la concentration en tensioactif utilisée, du ratio huile/tensioactif, de la présence de cosolvant, co- tensioactif, de la valeur HLB du tensioactif ainsi que de la température. En effet, seules certaines combinaisons d'excipients pharmaceutiques conduisent à une auto- émulsification efficace. Formulation studies of these systems have also shown that the process of liquid self-emulsification depends on the nature of the oil / surfactant pair, the concentration of surfactant used, the oil / surfactant ratio, the presence of cosolvent , co-surfactant, the HLB value of the surfactant as well as the temperature. Indeed, only certain combinations of pharmaceutical excipients lead to an effective self-emulsification.

Les limites de ces systèmes se trouvent au niveau :  The limits of these systems are at the level:

De la Capacité de solubilisation  Solubilization capacity

La première limite des SEDDS, SMEDDS^® et des SNEDDS est leur capacité à solubiliser le principe actif d'intérêt pharmaceutique sachant que sa solubilité dans les différents excipients et dans le mélange d'excipients est limitée d'un point de vue thermodynamique ; ce qui conduit à un taux d' encapsulation de principe actif limité. The first limit of SEDDS, SMEDDS ^® and SNEDDS is their ability to solubilize the active principle of pharmaceutical interest knowing that its solubility in the various excipients and the mixture of excipients is limited to a thermodynamic point of view; which leads to a rate of encapsulation of limited active ingredient.

De la Stabilité et compatibilité Stability and compatibility

Dans le cas des systèmes auto-émulsionnables conditionnés dans des gélules dures ou des capsules molles, l'utilisation de certains co-solvants dans les formules pharmaceutiques peut poser des problèmes de compatibilité avec les enveloppes de gélatine. L' éthanol par exemple peut migrer au travers de la gélatine ce qui fragilise non seulement l'enveloppe mais modifie la composition initiale de la formulation.  In the case of self-emulsifiable systems packaged in hard capsules or soft capsules, the use of certain co-solvents in the pharmaceutical formulations may cause compatibility problems with the gelatin casings. Ethanol, for example, can migrate through gelatin, which not only weakens the envelope but modifies the initial composition of the formulation.

De la Lipolyse Suite à l' auto-émulsification des SEDDS , des SMEDDS® et des SNEDDS dans la lumière gastro-intestinale, le principe actif est solubilisé dans les gouttelettes de l'émulsion, de la microémulsion ou de la nano-émulsion obtenue. Cependant certains lipides utilisés dans ces systèmes sont rapidement métabolisés, notamment par la lipase pancréatique, ce qui entraine une destruction du système dispersé et une précipitation du principe actif. Lipolysis Following the self-emulsification of SEDDS, SMEDDS® and SNEDDS in the gastrointestinal lumen, the active principle is solubilized in the droplets of the emulsion, microemulsion or nano-emulsion obtained. However, some lipids used in these systems are rapidly metabolized, in particular by pancreatic lipase, which causes destruction of the dispersed system and precipitation of the active ingredient.

De la Toxicité  Toxicity

L'administration d'une grande quantité d'agents tensioactifs par voie orale implique une toxicité, du fait du risque d'altération de la membrane de l'épithélium intestinal.  The administration of a large amount of oral surfactants involves toxicity, because of the risk of damage to the membrane of the intestinal epithelium.

La demande de brevet Français N° 2850040 décrit la formation des systèmes utilisables pour piéger des substances d' intérêt par agitation orbitale externe, à température ambiante, à partir de deux phases séparées, une phase aqueuse composée d'une solution de cyclodextrines et d'une phase huileuse. L'inconvénient de ce système est que le procédé d'agitation orbitale de l'émulsion dure 4 à 6 jours, que les billes ne sont pas formées instantanément, et qu'une étape de lyophilisation est nécessaire pour récupérer les billes sous forme de poudre. Au cours de l' encapsulation^■ des molécules médicamenteuses, il peut y avoir une compétition entre le principe actif et les triglycérides au niveau de la cavité de la cyclodextrine sous peine de bloquer la formation des billes, comme démontré lorsque l'acide oléique est ajouté à l'huile de soja (M. Hamoudi et al. Annales Pharmaceutiques Française Vol 60-Issue 6 Pages 391-398 (2009) ) . French Patent Application No. 2850040 describes the formation of systems that can be used for trapping substances of interest by external orbital stirring, at room temperature, from two separate phases, an aqueous phase composed of a solution of cyclodextrins and of an oily phase. The disadvantage of this system is that the orbital stirring process of the emulsion lasts 4 to 6 days, that the beads are not formed instantly, and that a lyophilization step is necessary to recover the beads in powder form . During encapsulation ^■ drug molecules, there may be a competition between the active principle and triglycerides at the cavity of the cyclodextrin at the risk of blocking the formation of the beads, as demonstrated when oleic acid is added with soybean oil (M. Hamoudi et al Annales Pharmaceutiques Française Vol 60-Issue 6 Pages 391-398 (2009)).

Le défi est donc d'élaborer un nouveau système permettant d'éviter tous ces inconvénients et dont les qualités essentielles attendues seront : Un nouveau système permettant une meilleure encapsulation par une forte solubilisation des principes actifs lipophiles dans l'huile. The challenge is to develop a new system to avoid all these drawbacks and whose essential qualities expected will be: A new system allowing better encapsulation by a strong solubilization of lipophilic active principles in the oil.

Éviter les phénomènes de recristallisation des principes actifs lors de la lipolyse due à la mauvaise solubilité du principe actif.  Avoid the phenomena of recrystallization of the active principles during lipolysis due to the poor solubility of the active ingredient.

Une formulation sans ou avec une très faible quantité de tensioactif pour réduire la toxicité sur les muqueuses.  A formulation without or with a very small amount of surfactant to reduce mucosal toxicity.

Un système auto-émulsionnable solide (poudre) sans solvants organiques pour être conditionné dans des gélules dures ou transformé sous forme de comprimés. Une stabilité au cours de l'étape d'élimination d'eau (utilisation d' étuve ou séchoir à Lit d'Air Fluidisé: LAF) .  A solid self-emulsifiable system (powder) without organic solvents to be packaged in hard capsules or converted into tablets. Stability during the water removal stage (use of an oven or air bed dryer: LAF).

Un taux d' encapsulation huile/ (huile+matrice) le plus élevé possible  An oil / (oil + matrix) encapsulation rate as high as possible

Une qualité rhéologique de la forme sèche : absence de mottage, bonne coulabilité, absence de fines, comprimable sans étapes de granulation (par compression directe) .  A rheological quality of the dry form: absence of caking, good flowability, absence of fines, compressible without granulation steps (by direct compression).

Ce qui a conduit à développer un nouveau système auto-émulsionnable sous forme de poudre instantanée après ajout d'une certaine quantité d'eau (Spontaneous Powder Self-This led to the development of a new self-emulsifiable instant powder system after adding a certain amount of water (Spontaneous Powder Self-

® ®

Emulsifymg Drug Delivery Systems (SP-SEDDS ). D'un point de vue  Emulsifymg Drug Delivery Systems (SP-SEDDS). From a point of view

®  ®

pharmaceutique, le nouveau système SP-SEDDS instantané est attrayant car il est physiquement et microbiologiquement très stable et il est facile de l'administrer sous forme de poudres dans des gélules ou sous forme de comprimés fabriqués par compression . The new SP-SEDDS instantaneous system is attractive because it is physically and microbiologically very stable and it is easy to administer it as powders in capsules or in the form of tablets made by compression.

Le nouveau système SP-SEDDS® possède à la fois tous les avantages des systèmes auto-émulsionnables liquides et ceux d'une forme sèche. Le nouveau système SP-SEDDS® représente un système d'administration orale potentiel pour des substances des classes II, III et IV selon la classification BCS, et pour des principes actifs à protéger de la lumière, d'une dégradation enzymatique ou d'une oxydation. The new SP-SEDDS® system has all the advantages of liquid auto-emulsifiable systems and the advantages of a dry form. The new SP-SEDDS® system represents a potential oral delivery system for BCS class II, III and IV substances, and for active ingredients to be protected from light, enzymatic degradation or oxidation.

Il est important de noter qu'à l'heure actuelle 40 à 50 % des molécules d' intérêt pharmaceutique commercialisées sont peu ou pas solubles dans l'eau comme les 80 % des molécules en développement. Ce nouveau système sera donc amené à conquérir une part importante du marché des formulations orales. It is important to note that currently 40 to 50% of marketed molecules of pharmaceutical interest are little or not soluble in water as 80% of the molecules in development. This new system will therefore have to conquer a large part of the market for oral formulations.

L'invention a pour objet la préparation et l'utilisation d'un nouveau système auto-émulsionnable solide instantané SP- SEDDS® sous forme de pellets ou de granules effervescentes ou non pour 1 ' encapsulation de substances d'intérêt et leurs applications pour la voie orale. The subject of the invention is the preparation and the use of a new SP-SEDDS® instantaneous solid self-emulsifiable system in the form of pellets or effervescent or non-effervescent granules for the encapsulation of substances of interest and their applications for the oral route.

Description de l'invention Description of the invention

L' inventeur a découvert de manière tout à fait surprenante un nouveau procédé de fabrication pour l'obtention d'un système auto-émulsionnable solide instantané (SP-SEDDS®) .  The inventor discovered quite surprisingly a new manufacturing process for obtaining an instantaneous solid self-emulsifiable system (SP-SEDDS®).

Les travaux des inventeurs ont montré qu'il était possible de former de nouveaux systèmes lipidiques SP-SEDDS®, composés à base de substances huileuses ou/et oléagineuses et de cyclodextrines et qui n'appartiennent à aucune classe mentionnée dans le tableau 1. Ces nouveaux systèmes sont utilisables tels quels ou pour remplir des gélules mais aussi, avec ou sans étapes de granulation, peuvent être comprimés pour donner des comprimés par compression, et sont utilisables pour encapsuler des substances d'intérêt. The work of the inventors has shown that it is possible to form new lipid systems SP-SEDDS®, compounds based on oily and / or oleaginous substances and cyclodextrins and which do not belong to any class mentioned in Table 1. These new systems are usable as such or to fill capsules but also, with or without granulation steps, can be compressed to give tablets by compression, and can be used to encapsulate substances of interest.

L' invention a donc pour but de fournir un nouveau système SP-SEDDS® pour la microencapsulation, sous forme de poudre ayant un bon écoulement et un bon tassement, comprimable et dispersible dans l'eau o_u dans les milieux biologiques, sans tensioactifs et sans solvants organiques et à base de cyclodextrines pour éviter les phénomènes de recristallisation et de précipitation des principes actifs insolubles. It is therefore an object of the invention to provide a novel SP-SEDDS® system for microencapsulation, in powder form having good flow and good compaction, compressible and water dispersible o _u in biological media without surfactants and without organic solvents and basic cyclodextrins to avoid recrystallization phenomena and precipitation of insoluble active ingredients.

L'invention a également pour objet les applications de ces systèmes lipidiques solides instantanés auto-émulsionnables (SP- SEDDS®) , en particulier en thérapeutique, en cosmétique, en complément alimentaire, dans les domaines vétérinaire et agroalimentaire . The invention also relates to the applications of these self-emulsifiable instant solid lipid systems (SP-SEDDS®), in particular in therapeutics, cosmetics, dietary supplements, in the veterinary and agri-food fields.

Les systèmes SP-SEDDS® selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont élaborés à partir de substance huileuses et/ou oléagineuses et de cyclodextrines ou leur mélange, et forment un ensemble essentiellement solide où la phase huileuse se transforme en phase solide (poudre) instantanément après ajout d'une certaine quantité d'eau, de type système lipidique auto- émulsionnable solide à partir duquel une émulsion à phase continue aqueuse peut être facilement reconstituée au contact de l'eau ou lors de son administration par voie orale. The SP-SEDDS® systems according to the invention are characterized in that they are prepared from oily and / or oleaginous substances and cyclodextrins or their mixture, and form an essentially solid group in which the oily phase is transformed into a solid phase. (powder) instantaneously after addition of a certain amount of water, solid self-emulsifiable lipid system from which an aqueous continuous phase emulsion can be easily reconstituted in contact with water or when administered orally .

Le procédé de la présente invention s'applique, de préférence, aux substances huileuses et/ou oléagineuses, notamment choisies parmi les huiles d'origine animale, végétale, marine ou synthétique et aux cyclodextrines choisies parmi 1 ' a- cyclodextrine, la β-cyclodextrine et la γ-cyclodextrine et aux dérivés hydroxypropyl , méthyl, éthyl, suifobutylether ou acétyl de 1 ' α-cyclodextrine, de la β-cyclodextrine et de la γ- cyclodextrine et aux mélanges formés à partir desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrines. The process of the present invention is preferably applied to oily and / or oleaginous substances, chosen in particular from oils of animal, vegetable, marine or synthetic origin, and to cyclodextrins chosen from α-cyclodextrin, β- cyclodextrin and γ-cyclodextrin and hydroxypropyl, methyl, ethyl, sulfobutylether or acetyl derivatives of α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin and mixtures formed from said cyclodextrins and said cyclodextrin derivatives.

Les cyclodextrines sont des oligomères cycliques composés de 6, 7 ou 8 unités de glucose que l'on nomme respectivement alphaCyclodextrins are cyclic oligomers composed of 6, 7 or 8 glucose units, which are respectively called alpha

(a), beta ( β) et gamma-cyclodextrine (γ), qui sont connus pour leur aptitude à inclure dans leur cavité hydrophobe des molécules diverses. Le caractère généralement apolaire de leur cavité conduit à inclure préférentiellement des structures moléculaires de type hydrophobe, permettant notamment la solubilisâtion dans l'eau et les milieux biologiques de composés peu ou pas solubles dans ces milieux et éventuellement d'améliorer leur stabilité et leur biodisponibilité. Cette propriété a été mise à profit dans de nombreuses applications dans des domaines aussi variés que 1 ' agroalimentaire, phytosanitaire, la cosmétologie, les industries pharmaceutiques, vétérinaires et chimiques. (a), beta (β) and gamma-cyclodextrin (γ), which are known to their ability to include in their hydrophobic cavity various molecules. The generally apolar nature of their cavity leads to preferentially include molecular structures of the hydrophobic type, allowing in particular the solubilization in water and biological media of compounds with little or no solubility in these media and possibly to improve their stability and bioavailability. This property has been used in many applications in fields as varied as the agri-food, phytosanitary, cosmetology, pharmaceutical, veterinary and chemical industries.

Le terme « cyclodextrines », tel qu'utilisé dans la description et les revendications, désigne des oligosaccharides cycliques, et/ou leurs dérivés. Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, lesdites cyclodextrines sont des oligosaccharides et, en particulier, des cyclodextrines naturelles, cyclodextrines modifiées et leurs dérivés et / ou leur mélange. The term "cyclodextrins" as used in the specification and claims refers to cyclic oligosaccharides, and / or their derivatives. In a preferred embodiment of the invention, said cyclodextrins are oligosaccharides and, in particular, natural cyclodextrins, modified cyclodextrins and their derivatives and / or their mixture.

Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un système SP-SEDDS® comprenant, ou consistant en : au moins une substance huileuse et/ou oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origine animale, végétale, marine et synthétique, et According to a first aspect, the subject of the invention is an SP-SEDDS® system comprising, or consisting of: at least one oily and / or oleaginous substance, chosen in particular from oils of animal, vegetable, marine and synthetic origin, and

- au moins une cyclodextrine choisie parmi l'alpha-, la béta- et la gamma- cyclodextrine et/ou leurs dérivés, notamment leurs dérivés modifiés sur les groupements hydroxyles primaires et/ou secondaires . at least one cyclodextrin chosen from alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin and / or their derivatives, in particular their modified derivatives on the primary and / or secondary hydroxyl groups.

Selon un autre aspect de l'invention le mélange de cyclodextrines comprend au moins deux cyclodextrines différentes, notamment un mélange alpha-cyclodextrine / béta- cyclodextrine, alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine , béta- cyclodextrine / gamma-cyclodextrine Selon une autre variante, le mélange de cyclodextrines comprend trois cyclodextrines, notamment, un mélange alpha- cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine. According to another aspect of the invention, the cyclodextrin mixture comprises at least two different cyclodextrins, in particular an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin, alpha-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin, beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture. According to another variant, the cyclodextrin mixture comprises three cyclodextrins, in particular an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture.

Dans les systèmes définis ci-dessus les cyclodextrines peuvent être à l'état dispersé et/ou solubles dans la phase huileuse par exemple les cyclodextrines naturelles et, en particulier, 1 ' -cyclodextrine . In the systems defined above, the cyclodextrins may be in the dispersed state and / or soluble in the oily phase, for example natural cyclodextrins and, in particular, 1'-cyclodextrin.

Le système SP-SEDDS® selon l'invention peut comprendre une teneur en substance huileuse supérieure ou égale à 10% en poids, notamment supérieure ou égale à 30% en poids, en particulier supérieure ou égale à 40% en poids, voire supérieure ou égale à 55 % en poids par rapport au poids total du système SP-SEDDS^®. The SP-SEDDS® system according to the invention may comprise an oily substance content greater than or equal to 10% by weight, in particular greater than or equal to 30% by weight, in particular greater than or equal to 40% by weight, or even greater or equal to 55% by weight relative to the total weight of the SP-SEDDS ^{® system} .

La. substance huileuse ou oléagineuse peut tout particulièrement comprendre, voire être constituée, d'au moins un acide gras, notamment saturé et/ou insaturé, un ester ou triglycéride correspondant, en particulier un acide gras mono- ou poly-insaturé . The oily or oleaginous substance may especially comprise or consist of at least one fatty acid, especially saturated and / or unsaturated fatty acid, a corresponding ester or triglyceride, in particular a mono- or polyunsaturated fatty acid.

On entend par « acides gras », au sens de la présente invention, des acides carboxyliques comprenant de 6 à 50 atomes de carbone, notamment de 10 à 30 atomes de carbone, et en particulier de 12 à 22 atomes de carbone. For the purposes of the present invention, the term "fatty acids" is intended to mean carboxylic acids comprising from 6 to 50 carbon atoms, in particular from 10 to 30 carbon atoms, and in particular from 12 to 22 carbon atoms.

Le nom de cette classe de composés rappelle leur origine naturelle, les corps gras, qui sont des esters d'acides carboxyliques à longue chaîne, en particulier des graisses d'origine animale, marine ou végétale qui peuvent être des triesters du glycérol. The name of this class of compounds recalls their natural origin, fatty substances, which are esters of long-chain carboxylic acids, in particular fats of animal, marine or vegetable origin which can be triesters of glycerol.

On entend par « acides gras insaturés », au sens de la présente invention, des acides gras monoinsaturés et/ou polyinsaturés . The term "unsaturated fatty acids", within the meaning of the present invention, monounsaturated and / or polyunsaturated fatty acids.

En particulier, les acides gras insaturés peuvent provenir soit : d'une huile végétale et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de cameline, l'huile de soja, l'huile de germe de blé, l'huile d'avocat ou l'huile d'amande douce, l'huile de colza, l'huile de noix, l'huile de lin, l'huile d' Inca inchi, l'huile de Chia, huile Echium, huile de Buglossoides arvensis (Ahiflower™) , l'huile de tournesol, de noix de coco, de pépins de raisins, d'arachide, de coton, de sésame, d'olive, de maïs, de germe de blé, de carthame, de lupin, de noix, de noisette ou leurs mélanges, ou encore les huiles essentielles ou leurs mélanges. In particular, the unsaturated fatty acids can come from: of a vegetable oil and are advantageously chosen for example from camelina oil, soybean oil, wheat germ oil, avocado oil or sweet almond oil, oil rapeseed oil, walnut oil, linseed oil, Inca inchi oil, Chia oil, Echium oil, Buglossoides arvensis oil (Ahiflower ™), sunflower oil, walnut oil coconut, grape seed, peanut, cotton, sesame, olive, corn, wheat germ, safflower, lupine, walnut, hazelnut or mixtures thereof, or essential oils or their mixtures.

Huile animale et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de poisson, huile de Krill ou leurs mélanges Animal oil and are advantageously chosen for example from fish oil, Krill oil or their mixtures

Huile marine et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de micro-algues Marine oil and are advantageously chosen, for example, from microalgae oil

La substance huileuse ou oléagineuse comprend une teneur en acide (s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 5 % en poids, notamment supérieure ou égale à 55 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 80 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance huileuse. The oily or oleaginous substance comprises a content of omega fatty acid (s), in particular omega-3, omega-6 and / or omega-9, greater than or equal to 5% by weight, in particular greater than or equal to 55% by weight, in particular greater than or equal to 80% by weight, or even greater than or equal to 99% by weight relative to the total weight of oily substance.

Les substances huileuses et/ou oléagineuses entrant dans la composition des systèmes de l'invention sont liquides et sont capables de réagir avec les cyclodextrines pour se transformer en poudre après ajout d'une certaine quantité d'eau sous agitation . The oily and / or oleaginous substances used in the composition of the systems of the invention are liquid and are capable of reacting with the cyclodextrins to transform into powder after adding a certain amount of water with stirring.

L'invention vise donc les systèmes SP-SEDDS^® renfermant, en outre, une ou plusieurs substances d'intérêt pharmacologique ou nutraceutique . Ces substances d'intérêt sont des substances amphiphiles, hydrophiles o_u des substances liposolubles. The invention therefore relates to SP-SEDDS ^{® systems} containing, in addition, one or more substances of pharmacological interest or nutraceutical. These Substances are amphiphilic substances, hydrophilic o _u liposoluble substances.

L'invention permet avantageusement de formuler des molécules fragiles, sensibles à l'oxydation, aux enzymes et/ou à la lumière, ou pouvant être dénaturées par les méthodes d' encapsulation classiques. The invention advantageously makes it possible to formulate fragile molecules that are sensitive to oxidation, enzymes and / or light, or that can be denatured by conventional encapsulation methods.

Les compositions de la présente invention peuvent également comprendre des promoteurs d'absorption, co-solvants, tensioactifs , co-tensioactifs pour améliorer la solubilité des molécules médicamenteuses et des antioxydants pour améliorer la stabilité des huiles , tels que glycéryl caprylate/caprate, Cremophor EL^®, oléate de sorbitane polyoxyéthylène, éther monoéthylique du diéthylène glycol, monocaprylate de propylène glycol, éthanol, macrogol 800 à 30, vitamine C, polyphénols, Quercetine et Herbalox^®. Des antioxydants qui sont choisis parmi les composés suivants : vitamine C, vitamine A, vitamine E, extrait de romarin, curcumine, extrait de the vert, flavonoïdes, polyphénols, lycopenes, anthocyanes et/ou les huile essentielles . The compositions of the present invention may also include absorption promoters, co-solvents, surfactants, co-surfactants to enhance the solubility of drug molecules and antioxidants to improve the stability of oils, such as glyceryl caprylate / caprate, Cremophor EL ^® , polyoxyethylene sorbitan oleate, diethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monocaprylate, ethanol, macrogol 800 to 30, vitamin C, polyphenols, Quercetin and Herbalox ^® . Antioxidants which are selected from the following compounds: vitamin C, vitamin A, vitamin E, rosemary extract, curcumin, green tea extract, flavonoids, polyphenols, lycopenes, anthocyanins and / or essential oils.

Selon un mode de réalisation de l'invention, les systèmes de l'invention se présentent notamment sous forme de pellets solides à structure pleine, préparées par extrusion- sphéronisation . De telles pellets présentent, de manière générale, une granulométrie de l'ordre du micron à plusieurs millimètres, notamment de 0,1 à 5 mm, en particulier de 0,5 à 3 mm. According to one embodiment of the invention, the systems of the invention are in particular in the form of solid solid structure pellets, prepared by extrusion-spheronization. Such pellets generally have a particle size of the order of one micron to several millimeters, in particular from 0.1 to 5 mm, in particular from 0.5 to 3 mm.

Ces différents systèmes peuvent être également pelliculés pour maîtriser la libération d'un principe actif sous forme de libération prolongée ou programmée. Les pellets de l'invention peuvent être introduites dans des gélules ou transformées en comprimés, pour leurs utilisations comme compositions pharmaceutiques, cosmétiques, vétérinaires, complément alimentaire ou nutraceutiques ad inistrables par la voie orale. These different systems can also be film-coated to control the release of an active ingredient in the form of sustained or programmed release. The pellets of the invention can be introduced into capsules or transformed into tablets, for their uses as pharmaceutical compositions, cosmetic, veterinary, dietary supplement or nutraceutically ad reatible by the oral route.

Selon un mode de réalisation de l'invention, les systèmes de l'invention se présentent notamment sous forme de pellets ou granules effervescent préparées par granulation humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences. According to one embodiment of the invention, the systems of the invention are in particular in the form of effervescent pellets or granules prepared by wet alcoholic granulation after addition of excipient excipients.

L'invention vise également un procédé de préparation des systèmes définis ci-dessus. The invention also relates to a process for preparing the systems defined above.

Ce procédé est caractérisé en ce qu' il comprend les étapes suivantes : This method is characterized in that it comprises the following steps:

1) la première étape consiste à préparer une dispersion ou une solubilisation dans une phase huileuse à partir d' au moins une cyclodextrine 1) the first step is to prepare a dispersion or solubilization in an oily phase from at least one cyclodextrin

2) la deuxième étape consiste à agiter notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, à une température de 15 à 40° C, de préférence de 18 à 37°C, plus particulièrement de 20 à 25° C. L'agitation est réalisée dans des conditions de vitesse et de durée permettant d'obtenir une suspension ou solution de cyclodextrines dans l'huile.  2) the second step consists of stirring, in particular under an inert atmosphere and / or absence of light, at a temperature of 15 to 40.degree. C., preferably of 18 to 37.degree. C., more particularly of 20 to 25.degree. is carried out under conditions of speed and duration for obtaining a suspension or solution of cyclodextrins in the oil.

En variante, après l'agitation, l'ajout de molécules d'intérêt lipophiles ou amphiphiles dans la phase huileuse, et pour améliorer la solubilité des molécules d'intérêt, on peut prévoir d'utiliser un co-solvant, tensioactif, et on peut améliorer la stabilité chimique du système lipidique auto- émulsionnable solide par ajout d' antioxydant ( s ) .  Alternatively, after stirring, the addition of lipophilic or amphiphilic molecules of interest in the oily phase, and to improve the solubility of the molecules of interest, provision may be made to use a co-solvent, surfactant, and can improve the chemical stability of the solid self-emulsifiable lipid system by adding antioxidant (s).

3) la troisième étape consiste à ajouter une phase aqueuse sous agitation jusqu'à la transformation de la phase huileuse en granules solides.  3) the third step is to add an aqueous phase with stirring until the conversion of the oily phase into solid granules.

En variante : - au cours de l'ajout de la phase aqueuse, cette phase aqueuse peut contenir des molécules d'intérêt hydrophiles pour être encapsulées. Alternatively: during the addition of the aqueous phase, this aqueous phase may contain hydrophilic molecules of interest to be encapsulated.

4) la quatrième étape consiste à calibrer des granules humides à travers un granulateur oscillant.  4) The fourth step is to calibrate wet granules through an oscillating granulator.

En variante :  Alternatively:

le mélange de poudres peut être également extrudé et sphéronisé après ajout d'Avicel PH 102 pour obtenir des pellets calibrées .  the powder mixture can also be extruded and spheronized after adding Avicel PH 102 to obtain calibrated pellets.

- le mélange de poudre peut être granulé par voie humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences, pourl ' obtention des granules effervescents.  - The powder mixture can be granulated by alcoholic wet process after adding effervescent excipients, for obtaining effervescent granules.

5) la cinquième étape consiste à sécher soit dans un lit d'air fluidisé (LAF) , soit dans une étuve ventilée. 5) The fifth step is to dry either in a fluidized air bed (LAF) or in a ventilated oven.

En variante, les granules ou les pellets peuvent être pelliculées ou enrobées pour contrôler la libération des molécules d'intérêt. Alternatively, the granules or pellets may be film coated or coated to control the release of the molecules of interest.

De manière avantageuse, on notera que ce procédé de fabrication des systèmes SP-SEDDS® ne nécessite pas d'appareillages spéciaux pour la fabrication, que le procédé de fabrication ne fait pas intervenir de solvants organiques, ce qui représente un avantage en terme de sécurité et de protection de l'environnement, et que le système auto-émulsionnable solide est formé instantanément en respectant le rapport entre la quantité d'huile , de cyclodextrines et d'eau. Advantageously, it should be noted that this method of manufacturing SP-SEDDS® systems does not require special equipment for manufacturing, that the manufacturing process does not involve organic solvents, which represents an advantage in terms of safety and environmental protection, and that the solid self-emulsifiable system is formed instantly respecting the ratio between the amount of oil, cyclodextrins and water.

Les excipients mis en jeu pour la formation des systèmes SP- SEDDS^® sont non toxiques et biodégradables (substances huileuses ou oléagineuses et cyclodextrines). L'invention fournit ainsi des moyens de grande simplicité et de faible coût pour fabriquer de nouveaux systèmes lipidiques auto-émulsionnables solides instantanés (SP-SEDDS^®) utilisables dans de nombreux secteurs de 1¹ industrie . The excipients used for the formation of SP-SEDDS ^® systems are non-toxic and biodegradable (oily or oleaginous substances and cyclodextrins). The invention thus provides means of great simplicity and low cost for manufacturing new solid self-emulsifiable lipid systems. Snapshots (SP-SEDDS ^®) used in many sectors From 1 ¹ industry.

L'invention vise en particulier des applications en thérapeutique où ces nouveaux systèmes permettent notamment d'encapsuler des principes actifs médicamenteux et constituent de nouvelles formes galéniques ou toutes formes intermédiaires utilisables dans la réalisation d'autres formes d'administration (gélules, granules, comprimes..) pour la voie orale. The invention is aimed in particular at therapeutic applications where these novel systems make it possible in particular to encapsulate medicinal active principles and constitute new galenic forms or any intermediate forms that can be used in the production of other forms of administration (capsules, granules, tablets). ..) for the oral route.

Une autre application d' intérêt concerne le domaine des compléments alimentaires. Les systèmes lipidiques auto- émulsionnables solides instantanés (SP-SËDDS^®) peuvent être utilisés tels que, lorsque l'huile utilisée est riche en oméga 3, oméga 6, oméga 9 (ALA, EPA, DHA, SDA, GLA ou/et CLA) d'origine animale, végétale, marine ou synthétique. Another application of interest relates to the field of food supplements. Lipid systems self emulsifiable instant solid ^(SP-® SEDDS) may be used such that when the used oil is rich in omega 3, omega 6, omega 9 (ALA, EPA, DHA, SDA, GLA and / or CLA ) of animal, vegetable, marine or synthetic origin.

De nouvelles formulations de produits diététiques, d'aliments ou d' alicaments peuvent être préparées. On notera d'une part, que dans ces applications, les systèmes présentent l'avantage de masquer les odeurs et/ou les goûts désagréables et d'autre part, permettent d'améliorer la biodisponibilité des actifs par les cyclodextrines . New formulations of dietary products, foods or nutraceuticals can be prepared. On the one hand, it should be noted that in these applications, the systems have the advantage of masking odors and / or unpleasant tastes and, on the other hand, they make it possible to improve the bioavailability of the active ingredients by the cyclodextrins.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront donnés dans les exemples qui suivent et qui se rapportent à des modes de réalisation de l'invention mettant en jeu, à titre illustratif, les cyclodextrines et des huiles d'origine végétale, animale, végétale ou marine, comme substances huileuses . Other features and advantages of the invention will be given in the examples which follow and which relate to embodiments of the invention involving, by way of illustration, cyclodextrins and oils of vegetable, animal, vegetable or marine, as oily substances.

Exemple 1 : Préparation des granules de nalbuphine sous forme de SP-SEDDS^® Example 1 Preparation of nalbuphine granules in the form of SP-SEDDS ^®

Dans une première étape, on introduit dans un mélangeur planétaire (type Hobart) 18,5 grammes de mélange d'huile de soja et d'huile de sésame (50/50%) chargés de 1 gramme de nalbuphine. On ajoute sous agitation (variateur N°l) et à température ambiante (25°C) 31,5 grammes d' α-cyclodextrines solubilisés dans la phase huileuse, puis 5 ml d'eau est ajoutée sous agitation (variateur N°2) et à température ambiante (25°C), jusqu'à la formation instantanée de granules sous forme de poudre humide. Les granules humides sont alors calibrées (maille de 1 μπι) dans un granulateur oscillant, puis séchées dans une étuve à 45°C pendant 15 minutes jusqu'à une teneur en humidité de 5 à 6%. In a first step, 18.5 grams of soybean oil mixture are introduced into a planetary mixer (Hobart type). and sesame oil (50/50%) loaded with 1 gram of nalbuphine. 31.5 grams of α-cyclodextrins solubilized in the oily phase are added with stirring (variator No. 1) and at room temperature (25 ° C.), then 5 ml of water are added with stirring (variator No. 2). and at room temperature (25 ° C), until the instant formation of granules as a wet powder. The wet granules are then calibrated (1 μπι mesh) in an oscillating granulator and then dried in an oven at 45 ° C for 15 minutes to a moisture content of 5 to 6%.

On obtient des granules de taille moyenne de 800 μηα chargées de 2% de nabulphine (Photo 1)  We obtain pellets of average size of 800 μηα loaded with 2% of nabulphine (Photo 1)

Exemple 2 : Préparation des granules d'acétate de Medroxyprogestérone (AMP) sous forme de SP-SEDDS^® Example 2: Preparation of granules of medroxyprogesterone acetate (MPA) as SP-SEDDS ^®

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 18,5 grammes de mélange d'huile de cameline et d'acide oléique (50/50%) chargés de 50 milligrammes d'AMP et de 31,5 grammes d' a-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS^®) après ajout de 10 ml d'eau. The procedure is as described in Example 1, but using 18.5 grams of a mixture of camelina oil and oleic acid (50/50%) loaded with 50 milligrams of AMP and 31.5 grams of a-cyclodextrins. A powder is obtained (SP-SEDDS ^®) after adding 10 ml of water.

On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι chargées d'acétate de Medroxyprogestérone.  800 μπι medium size granules loaded with Medroxyprogesterone acetate are obtained.

Exemple 3 : Préparation des granules de fénofibrate sous forme de SP-SEDDS^® Example 3: Preparation of granules of fenofibrate in the form of SP-SEDDS ^®

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 18,5 grammes de mélange d'huile de lin et d'huile de poisson (50/50%) chargés de 1 gramme de fénofibrate et de 31,5 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS^®) après ajout de 10 ml d'eau. The procedure is as described in Example 1, but using 18.5 grams of a mixture of linseed oil and fish oil (50/50%) loaded with 1 gram of fenofibrate and 31.5 grams of α-cyclodextrins. A powder is obtained (SP-SEDDS ^®) after adding 10 ml of water.

On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι chargées de fénofibrate et d'oméga 3 (ALA, EPA et DHA) . Exemple 4 : Préparation des granules effervescentes de fénofibrate sous forme de SP-SEDDS^® 800 μπι-sized granules loaded with fenofibrate and omega 3 (ALA, EPA and DHA) are obtained. Example 4: Preparation of effervescent granules of fenofibrate in the form of SP-SEDDS ^®

Les granules obtenues dans l'exemple 3 sont mélangées avec un couple acide/base (excipient effervescent), du sorbitol, un parfum et de l'aspartame (tableau 2), et sont granulés par voie humide alcoolique. The granules obtained in Example 3 are mixed with an acid / base pair (effervescent excipient), sorbitol, a perfume and aspartame (Table 2), and are wet-alcohol granulated.

On obtient des granules effervescentes de taille moyenne de 890 μιη chargées de fénofibrate.  Effervescent granules of average size of 890 μιη loaded with fenofibrate are obtained.

Tableau 2 : Formule de granules effervescentes  Table 2: Effervescent Granule Formula

Exemple 5 : Préparation et évaluation de la dissolution de nimesulide sous forme de SP-SEDDS® Example 5 Preparation and Evaluation of the Dissolution of Nimesulide in the Form of SP-SEDDS®

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 40 grammes d'huile d'olive chargés de 10 grammes de nimesulide et de 40 grammes d' α-cyclodextrinès . On obtient une poudre (SP- SEDDS^®) après ajout de 125 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 μιη chargées à 10% de nimesulide. The procedure is as described in Example 1, but using 40 grams of olive oil loaded with 10 grams of nimesulide and 40 grams of α-cyclodextrin. A powder is obtained (SEDDS ^® SP) after addition of 125 ml of water. We obtain pellets of average size of 800 μιη loaded with 10% nimesulide.

Conditions opératoires pour les tests de dissolution Operating conditions for dissolution tests

Milieu de dissolution: Tampon à pH 7,4 Dissolution medium: Buffer pH 7.4

Volume: 500 ml Volume: 500 ml

Température: 37 °C ± 0.5 °C  Temperature: 37 ° C ± 0.5 ° C

Vitesse de rotation: 100 rpm  Rotation speed: 100 rpm

Échantillon: 33 mg de nimesulide  Sample: 33 mg of nimesulide

Volume prélevé: 5.0 ml avec compensation Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes. Volume withdrawn: 5.0 ml with compensation Sampling time: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes.

Méthode d'analyse: CLHP Analytical method: HPLC

Colonne : Cl 8 à 5μτα Kromasil  Column: Cl 8 to 5μτα Kromasil

Phase mobile: KH2P04 0,01M/CAN (40/60%) , pH 1,5  Mobile phase: KH2PO4 0.01M / CAN (40/60%), pH 1.5

Détection : UV à 260 nm; Temps de Rétention 10 minutes.  Detection: UV at 260 nm; Retention time 10 minutes.

Résultats : Le taux de libération est de 100% à partir de 120 min (Figure 1)  Results: The release rate is 100% from 120 min (Figure 1)

Exemple 6 : Préparation des pellets de nimesulide sous forme de SP-SEDDtf par extrusion-sphéronisation a) Préparation de granules de SP-SEDDS^® Example 6: Preparation of pellets of nimesulide in the form of SP-SEDDtf by extrusion-spheronization a) Preparation of SP-SEDDS ^® granules

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 40 grammes d'huile d'olive chargés de 20 grammes de nimésulide et de 40 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP- SEDDS^®) après ajout de 125 ml d'eau, qui sera extrudée et spheronisée . b) Préparation des pellets de SP-SEDDS^® par extrusion- sphéronisation a) Le mélange: The procedure is as described in Example 1, but using 40 grams of olive oil loaded with 20 grams of nimesulide and 40 grams of α-cyclodextrins. A powder is obtained (SEDDS ^® SP) after addition of 125 ml of water, to be extruded and spheronized. b) Preparation of SP-SEDDS ^® pellets by extrusion spheronization a) The mixture:

On mélange dans un mélangeur planétaire, 100 g de granules de SP-SEDDS^® et 100 g de cellulose microcristalline pendant 10 minutes, puis un volume de 150 ml d'eau est ajouté. Mixture in a planetary mixer, 100 g of granules of SP-SEDDS ^® and 100 g of microcrystalline cellulose for 10 minutes, then a volume of 150 ml of water is added.

a) L'Extrusion  a) Extrusion

La masse est extrudée à travers le tambour perforé (diamètre: 1 mm) à une vitesse de 20 rpm (Caleva model 30) .  The mass is extruded through the perforated drum (diameter: 1 mm) at a speed of 20 rpm (Caleva model 30).

b) La sphéronisation  b) Spheronization

Les extrudas sont sphéronises pendant 30 sec à une vitesse de 800rpm (Caleva model 250) .  The extrudas are spheronized for 30 sec at a speed of 800rpm (Caleva model 250).

c) Le séchage  c) Drying

Cette étape a été réalisée dans une étuve à 50°C pendant 12 heures. On obtient des pellets de SP-SEDDS^® chargées à 10% de nimésulide (Photo 2) . Exemple 7 ^; Pelliculage des pellets de nimésulide sous forme de SP-SEDDS^® pour une libération entérale This step was carried out in an oven at 50 ° C. for 12 hours. Obtained pellets SP-SEDDS ^® charged 10% of nimesulide (Photo 2). Example 7 ^; Film coating of nimesulide pellets as SP-SEDDS ^® for enteral release

Les pellets obtenues dans l'exemple 6, sont pelliculées dans un LAF (PROCEPT 4M8 ) . 100 grammes de pellets sont chauffés à une température de 35°C. La solution de pelliculage à 15% (m/v) de polymères composée d'Aquacoat ECD, de 15% de Triethylcitrate et d'un colorant, est pulvérisée à 2 ml/min pendant 15 minutes, en mode Top spray (1 bar) . Après pelliculage, les pellets sont séchés à une température de 50°C (Photo 2). The pellets obtained in Example 6 are film-coated in an LAF (PROCEPT 4M8). 100 grams of pellets are heated to a temperature of 35 ° C. The 15% (w / v) film coating solution of Aquacoat ECD, 15% Triethylcitrate and a dye is sprayed at 2 ml / min for 15 minutes in Top spray mode (1 bar) . After pelleting, the pellets are dried at a temperature of 50 ° C (Photo 2).

Exemple 8 : Préparation et évaluation de la dissolution des pellets Ketoprofène sous forme ou non de SP-SEDD a) Préparation des pellets de ketoprofène sous forme de SP- SEDDS^® Example 8: Preparation and evaluation of the dissolution of ketoprofen pellet form or not SP-SEDD a) Preparation of ketoprofen pellets as SP- SEDDS ^®

On opère comme décrit dans l'exemple 6, mais en utilisant 80 grammes d'huile de maïs chargés de 40 grammes de Ketoprofène et de 80 grammes d' -cyclodextrines . On obtient une poudre (SP- SEDDS^®) après ajout de 100 ml d'eau, qui sera extrudée et sphéronisée . The procedure is as described in Example 6, but using 80 grams of corn oil loaded with 40 grams of Ketoprofen and 80 grams of -cyclodextrins. A powder (SP-SEDDS ^® ) is obtained after addition of 100 ml of water, which will be extruded and spheronized.

On obtient des pellets de SP-SEDDS^® chargées à 10% de Ketoprofène . We obtain pellets of SP-SEDDS ^® loaded with 10% Ketoprofen.

b) Préparation des pellets de ketoprofène a) Le mélange: b) Preparation of ketoprofen pellets a) The mixture:

On mélange dans un mélangeur planétaire, 20 grammes de Ketoprofène et 180 grammes de cellulose microcristalline pendant 10 minutes, puis un volume de 230 ml d'eau est ajouté.  20 grams of Ketoprofen and 180 grams of microcrystalline cellulose are mixed in a planetary mixer for 10 minutes and then 230 ml of water is added.

a) L' Extrusion  a) Extrusion

La masse est extrudée à travers le tambour perforé (diamètre: 1 mm) à une vitesse de 20 rpm (Caleva model 30) .  The mass is extruded through the perforated drum (diameter: 1 mm) at a speed of 20 rpm (Caleva model 30).

b) La sphéronisation Les extrudas sont sphéronises pendant 30 sec à une vitesse de 800rpm (Caleva model 250) . b) Spheronization The extrudas are spheronized for 30 sec at a speed of 800rpm (Caleva model 250).

c) Le séchage  c) Drying

Cette étape est réalisée dans une étuve à 50°C pendant 12 heures. On obtient des pellets de SP-SEDDS^® chargées à 10% de nimésulide . This step is carried out in an oven at 50 ° C. for 12 hours. Are obtained SP-SEDDS ^® pellets charged 10% of nimesulide.

Conditions opératoires pour les tests de dissolution Operating conditions for dissolution tests

Milieu de dissolution: Tampon à pH 7,4 Dissolution medium: Buffer pH 7.4

Volume: 500 ml Volume: 500 ml

Température: 37 °C ± 0.5 °C  Temperature: 37 ° C ± 0.5 ° C

Vitesse de rotation: 100 rpm  Rotation speed: 100 rpm

Échantillon: 30 mg de Ketoprofene  Sample: 30 mg Ketoprofen

Volume prélevé: 5.0 ml avec compensation  Volume withdrawn: 5.0 ml with compensation

Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes.  Sampling time: 5, 10, 15, 20, 30, 40 minutes.

Méthode d' analyse: CLHP Method of analysis: HPLC

Colonne : C18 à 5μια Kromasil  Column: C18 to 5μιι Kromasil

Phase mobile: KH2P04 0,01M/CAN (40/60%) pH 1,5  Mobile phase: KH2P04 0.01M / CAN (40/60%) pH 1.5

Détection : UV à 260 nm; Temps de Rétention 10 minutes  Detection: UV at 260 nm; Retention time 10 minutes

Résultats :Le taux de libération est de 100% pour le ketoprofène sous forme de SP-SEDD^^® (1) et de 20% pour le contrôle (2) . (Figure 2) Results: The delivery rate is 100% for ketoprofen in the form of SP-EDDS ^ ^® (1) and 20% for the control (2). (Figure 2)

Exemple 9 : Préparation et évaluation de la dissolution de Cholécalciférol (Vit D3) sous forme de SP-SEDD^ Example 9 Preparation and evaluation of the dissolution of Cholecalciferol (Vit D3) in the form of SP-SEDD

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 37 grammes d'huile de tournesol chargés de 1,1 grammes de cholécalciférol et de 63 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS^®) après ajout de 60 ml d'eau. The procedure is as described in Example 1, but using 37 grams of sunflower oil loaded with 1.1 grams of cholecalciferol and 63 grams of α-cyclodextrins. A powder (SP-SEDDS ^® ) is obtained after adding 60 ml of water.

On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι chargées à 1,1% de cholécalciférol. Conditions opératoires pour les tests de dissolution We obtain pellets of average size of 800 μπι loaded with 1.1% cholecalciferol. Operating conditions for dissolution tests

Milieu de dissolution: eau à 4% (m/V) de sodium dodecyl sulfate Dissolution medium: 4% (m / V) sodium dodecyl sulfate water

Volume: 500 ml Volume: 500 ml

Température: 37 °C ± 0.5 °C  Temperature: 37 ° C ± 0.5 ° C

Vitesse de rotation: 100 rpm  Rotation speed: 100 rpm

Échantillon: 200 mg de cholécalciférol  Sample: 200 mg of cholecalciferol

Volume prélevé: 5.0 ml ayec compensation  Volume withdrawn: 5.0 ml with compensation

Temps de prélèvement: 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes.  Sampling time: 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes.

Méthode d' analyse: CLHP Method of analysis: HPLC

Colonne : C18 à 3μια Kromasil  Column: C18 to 3μια Kromasil

Phase mobile: acétonitrile/méthanol (95/5%)  Mobile phase: acetonitrile / methanol (95/5%)

Débit 1,5 ml/min - Volume d'injection : 25 μΐ  Flow 1.5 ml / min - Injection volume: 25 μΐ

Détection : UV à 254 nm; Temps de Rétention 6 minutes  Detection: UV at 254 nm; Retention time 6 minutes

Conclusion Conclusion

La libération de la vitamine D3 n'est pas totale. Cependant, on atteint environ 70 % de libération en 180 minutes. Il semblerait que l' encapsulation de la vitamine D3 conduise à un effet retard (Figure 3) .  The release of vitamin D3 is not complete. However, about 70% release is achieved in 180 minutes. It seems that the encapsulation of vitamin D3 leads to a delayed effect (Figure 3).

Exemple 10 : Préparation et évaluation biopharmaceutique de SP- SEDDS^® à partir d'huile encapsulant la Cyclosporine A Example 10: Preparation and evaluation of biopharmaceutical SP- SEDDS ^® from Cyclosporin A encapsulating oil

1- Préparation de SP-SEDDE de cyclosporine sans crémophore EL^® (Formule 1) 1- Preparation of SP-SEDDE of cyclosporine without creamer EL ^® (Formula 1)

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 6 grammes d'acide oléique chargés de 500 milligrammes de cyclosporine et de 6 grammes d' -cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS^®) après ajout de 60 ml d'eau. The procedure is as described in Example 1, but using 6 grams of oleic acid loaded with 500 milligrams of cyclosporine and 6 grams of -cyclodextrins. A powder (SP-SEDDS ^® ) is obtained after adding 60 ml of water.

On obtient des minigranules de taille moyenne de 800 μπι chargées de cyclosporine. 2- Préparation de SP-SEDD^ de cyclosporine avec crémophore EL^® (Formule 2) 800 μπι-sized minigranules loaded with cyclosporin are obtained. 2- Preparation of SP-SEDD® cyclosporine with cremophore EL ^® (Formula 2)

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 6 grammes d'acide oléique chargés de 500 milligrammes de cyclosporine, d' 1 ml de crémophore EL^® et de 6 grammes d' α-cyclodextrines . On obtient une poudre (SP-SEDDS^®) après ajout de 60 ml d'eau. The procedure described in Example 1, but using 6 grams of oleic acid charge of 500 milligrams of cyclosporin, of 1 ml of Cremophor EL ^® and 6 grams of α-cyclodextrins. A powder (SP-SEDDS ^® ) is obtained after adding 60 ml of water.

On obtient des granules de taille moyenne de 800 μη chargées de cyclosporine .  800 μη average size granules loaded with cyclosporin are obtained.

ETUDE PRECLINIQUE PRECLINICAL STUDY

Le passage par voie orale de la cyclosporine sous forme de SP- SEDDS^® (Formules 1 et 2) a été évalué chez six rats (Charles River^®) de poids moyen de 250 g. La posologie administrée par voie orale est de 10 mg / kg pour les formules 1, 2 et Neoral^® (médicament de référence commercialisé) . Les prélèvements ont été réalisés à des temps réguliers : 0, 60, 120, 180, 240, 300 et 360 minutes. Le dosage plasmatique de la cyclosporine est réalisé par CLHP. The passage oral cyclosporin as SEDDS SP ^® (Formulas 1 and 2) was evaluated in six rats (Charles River ^®) with a mean weight of 250 g. The oral dosage is 10 mg / kg for Formulas 1, 2 and Neoral ^® (marketed reference drug). Samples were taken at regular times: 0, 60, 120, 180, 240, 300 and 360 minutes. Plasma determination of cyclosporine is performed by HPLC.

Conditions chromatographiques de la méthode de dosage CLHP Chromatographic conditions of the HPLC assay method

Colonne: SUPELCOSIL™ LC-18, 120 x 4.6 mm, C18 μιη Température colonne: 70°C Débit: 1,0 ml/min Détection: 210 nm Volume injectée: 50 μΐ Column: SUPELCOSIL ™ LC-18, 120 x 4.6 mm, C18 μιη Column temperature: 70 ° C Flow rate: 1.0 ml / min Detection: 210 nm Volume injected: 50 μΐ

Phase mobile: 85% d' acétonitrile + 15% d'eau (v/v) Mobile phase: 85% acetonitrile + 15% water (v / v)

Durée d'analyse: 10 minutes Temps de rétention: 6 minutes environ Les concentrations plasmatiques de cyclosporine des formules et 2, comparées à celles de la spécialité de référence Neoral sont représentées dans la figure 4 et le tableau 3. Duration of analysis: 10 minutes Retention time: about 6 minutes Plasma cyclosporin concentrations of formulas and 2, compared to those of the Neoral reference specialty, are shown in Figure 4 and Table 3.

Tableau 3 : paramètres pharmacocinétiques  Table 3: Pharmacokinetic Parameters

Exemple 11 : Formation de SP-SEDDS^® à partir de 50% (m /m) d' a- cyclodextrines et 50% (m/m) d'huile de Lin. EXAMPLE 11 SP-SEDDS ^® formation from 50% (m / m) of a-cyclodextrin and 50% (w / w) of linseed oil.

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 200 grammes d'huile de Lin, 200 grammes d' α-cyclodextrines et 40 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι (Photo 2) . The procedure is as described in Example 1, but using 200 grams of linseed oil, 200 grams of α-cyclodextrins and 40 ml of water. We obtain pellets of average size of 800 μπι (Photo 2).

Exemple 12 : Formation de SP-SEDD^ à partir de 35% (m/m) d'cc- cyclodextrines et 65% (m/m) d'huiles de tournesol stabilisée par un antioxydant (Herbalox XT-O) . Example 12: Formation of SP-SEDD® from 35% (w / w) cc-cyclodextrins and 65% (w / w) of antioxidant stabilized sunflower oils (Herbalox XT-O).

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant 260 grammes d'huile de tournesol chargée de 100 mg d'oleoresin rosemary herbalox XT-O, 140 grammes d' α-cyclodextrines et 10 ml d'eau. On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι. The procedure is as described in Example 1, but using 260 grams of sunflower oil loaded with 100 mg oleoresin rosemary herbalox XT-0, 140 grams of α-cyclodextrins and 10 ml of water. Granules of average size of 800 μπι are obtained.

Exemple 13 : Préparation de SP-SEDD^ à partir d'un mélange de trois cyclodextrines et d'huile de lin Example 13: Preparation of SP-SEDD 2 from a mixture of three cyclodextrins and linseed oil

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange de trois cyclodextrines (α, β et γ) dans un rapport 1/1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d'huile de lin. On obtient des granules de taille moyenne de 800 um. The procedure is as described in Example 1, but using a mixture of three cyclodextrins (α, β and γ) in a ratio 1/1/1 which represents 50% of the total mass and 200 g of linseed oil. Granules having a mean size of 800 μm are obtained.

Exemple 14 : préparation de SP-SEDD^ à partir d'un mélange de deux cyclodextrines (aet β) et d'huile de lin Example 14: Preparation of SP-SEDD 2 from a mixture of two cyclodextrins (aet β) and linseed oil

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange de deux cyclodextrines ( ot et P ) dans un rapport 1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d'huile de lin. On obtient des granules de taille moyenne de 800 m. The procedure is as described in Example 1, but using a mixture of two cyclodextrins (ot and P) in a 1/1 ratio which represents 50% of the total mass and 200 g of linseed oil. Granules of average size of 800 m are obtained.

Exemple 15 : préparation de SP-SEDDH à partir d'un mélange d'huile végétale et d'huile de poisson Example 15: Preparation of SP-SEDDH from a mixture of vegetable oil and fish oil

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange d'huiles (huile de cameline et huile de poisson Denomega^®) dans un rapport 1/1 qui représente 50% de la masse totale et 200 g d' α-cyclodextrines . On obtient des granules de taille moyenne de 800 um. The procedure is as described in Example 1, but using a mixture of oils (camelina oil and Denomega ^® fish oil) in a 1/1 ratio which represents 50% of the total mass and 200 g of α-cyclodextrins. . Granules having a mean size of 800 μm are obtained.

Exemple 16 : préparation et évaluation de la stabilité de l'huile Inca inchi sous forme de SP-SEDD^ Example 16: Preparation and evaluation of the stability of Inca inchi oil in the form of SP-SEDD ^

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant l'huile Inca inchi représentant 50% de la masse totale et de 200 g d' ot-cyclodextrines . On obtient des granules de taille moyenne de 800 um. La stabilité des granules est évaluée par le Test Rancimat (ISO 6886), le Temps d'Induction au test Rancimat, (TIR) (exprimé en heures) . The procedure is as described in Example 1, but using Inca inchi oil representing 50% of the total mass and 200 g of α-cyclodextrins. Granules having a mean size of 800 μm are obtained. The stability of the granules is evaluated by the Rancimat Test (ISO 6886), the Rancimat Induction Time (TIR) (expressed in hours).

Le test Rancimat permet de comparer la stabilité de différents corps gras par la détermination de leur temps de résistance à l'oxydation. Le système SP-SEDDS^® agit en retardant l'initiation de l'oxydation. La comparaison des temps d'induction d'une huile standard et d'une huile formulée sous forme SP-SEDDS^® permet de prouver la stabilité améliorée des huiles sous forme SP-SEDDS^® face à 1 ' oxydation . The Rancimat test makes it possible to compare the stability of different fatty substances by determining their resistance time to oxidation. The SP-SEDDS ^{® system} works by delaying the initiation of oxidation. Comparing the induction time of a standard oil and an oil formulated as SP-SEDDS ^® can prove the improved stability of oils under ^® SP-SEDDS shape face 1 oxidation.

Cette évaluation par la méthode Rancimat montre que les huiles sous forme SP-SEDDS^® présentent un facteur de stabilité de 13 fois plus importante que dés huiles standard (Figure 5) . This Rancimat evaluation shows that oils in SP-SEDDS ^{® form} have a stability factor 13 times greater than standard oils (Figure 5).

Exemple 17 : préparation et évaluation de la stabilité d'acide linoléique conjugué (CLA) à 37% et 50% (m/m) d'huile sous forme de SP-SEDD^. Example 17: Preparation and evaluation of the stability of conjugated linoleic acid (CLA) at 37% and 50% (m / m) of oil as SP-SEDD.

On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant le CLA qui représente 37 ou 50% de la masse totale additionné de 200 grammes d' cc-cyclodextrines . On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπκ The procedure is as described in Example 1, but using the CLA which represents 37 or 50% of the total mass added with 200 grams of α-cyclodextrins. 800 μπκ average size granules are obtained

La stabilité des granules est évaluée par le Test Rancimat (ISO 6886)  The stability of the granules is evaluated by the Rancimat Test (ISO 6886)

Cette évaluation par la méthode Rancimat montre que les huiles sous forme SP-SEDDS^® présentent un facteur de stabilité de 3 fois plus importante que des huiles standard à 37% pour huile d'origine Polaris et de 2,8 fois pour l'huile d'origine Cognis (Figure 6) . This Rancimat evaluation shows that oils in SP-SEDDS ^{® form} have a stability factor of 3 times greater than standard oils at 37% for Polaris oil and 2.8 times for oil of Polaris origin. Cognis origin (Figure 6).

Exemple 18 : préparation d'un mélange d'huiles végétale, marine et animale riches en oméga 3 sous forme de SP-SEDD!5^® On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant un mélange d'huiles (huile de cameline et différentes huiles de poissons et d'algues) (tableau 3) . On obtient des granules de taille moyenne de 800 μπι. Example 18: preparation of a mixture of vegetable oils, animal and marine rich in omega 3 as SP-5 EU SDS ^®! The procedure is as described in Example 1, but using a mixture of oils (camelina oil and various fish and algae oils) (Table 3). Granules of average size of 800 μπι are obtained.

Tableau 4 : Composition des formulations Table 4: Composition of the formulations

Exemple 19 : Fabrication d'un lot industriel  Example 19: Manufacture of an industrial batch

fabriquer des comprimés avec une teneur 20% d'huile de cameline  make tablets with a 20% camelina oil content

On opère comme décrit dans l'exemple 1, pour un lot de 105 kg, soit 20 Kg d'huile de cameline, 80 Kg d' -cyclodextrines et 20 Litres d'eau pour élaborer le système SP-SEDD^ puis on ajoute 5 Kg de Croscarmellose sodique (désintégrant) . The procedure is as described in Example 1, for a batch of 105 kg, that is to say 20 kg of camelina oil, 80 kg of cyclodextrins and 20 liters of water to develop the SP-SEDD system. Kg Croscarmellose sodium (disintegrating).

Compression : pour l'obtention de comprimés avec une dureté de 60N et un diamètre de 12mm (Photo 3)  Compression: to obtain tablets with a hardness of 60N and a diameter of 12mm (Photo 3)

Composition d' un comprimé Composition of a tablet

Huile de cameline 200 mg  Camelina oil 200 mg

oc-cyclodextrine 800 mg  oc-cyclodextrin 800 mg

Croscarmellose 63 mg  Croscarmellose 63 mg

Masse totale 1063mg Total mass 1063mg

Claims

REVENDICATIONS

1. Systèmes pour microencapsulation sous forme de poudre instantanée auto-émulsionnable (SP-SEDDS^®) , caractérisées en ce qu'ils sont obtenues à partir d'au moins une substance huileuse et/ou oléagineuse, notamment choisie parmi les huiles d'origines animale, végétale, marine et synthétique ou leur mélange, et d'au moins une cyclodextrine choisie parmi l'alpha-, la béta- et la gamma-cyclodextrine et/ou leurs dérivés, ou mélange de cyclodextrines , qui forment un ensemble où la phase huileuse se transforme instantanément en phase solide sous forme de granules après ajout d'une certaine quantité d'eau. 1. Systems for microencapsulation as a self-emulsifiable instant powder (SP-SEDDS ^®), characterized in that they are obtained from at least one oily substance and / or oleaginous, chosen especially from oils origination animal, vegetable, marine and synthetic or their mixture, and at least one cyclodextrin selected from alpha-, beta- and gamma-cyclodextrin and / or their derivatives, or mixture of cyclodextrins, which form a group where the The oily phase is instantaneously transformed into a solid phase in the form of granules after the addition of a certain quantity of water.

2. Systèmes selon la revendication précédente, tel qu'ils comprennent une teneur en substance huileuse ou oléagineuse supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 30 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 50 % en poids, voire supérieure ou égale à 55 % en poids par rapport au poids total de la composition. 2. Systems according to the preceding claim, such that they comprise an oily or oleaginous substance content greater than or equal to 10% by weight, in particular greater than or equal to 30% by weight, in particular greater than or equal to 50% by weight, even greater than or equal to 55% by weight relative to the total weight of the composition.

3. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que les substances huileuses sont des huiles végétales et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de cameline, l'huile de soja, l'huile de germe de blé, l'huile d'avocat ou l'huile d'amande douce, l'huile de colza, l' huile de lin, l'huile d' Inca inchi, l'huile de Chia, huile Echium, huile de Buglossoides arvensis (Ahiflower™) , l'huile de tournesol, de noix de coco, de pépins de raisins, d'arachide, de coton, de sésame, d'olive, de maïs, de germe de blé, de carthame, de lupin, de noix, de noisette ou leurs mélanges, ou encore les huiles essentielles ou leurs mélanges, des huiles animales et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de poisson, huile de Krill ou leurs mélanges, et/ou des huiles marines et sont avantageusement choisis par exemple parmi l'huile de micro-algues. 3. Systems according to any one of the preceding claims, such that the oily substances are vegetable oils and are advantageously chosen for example from camelina oil, soybean oil, wheat germ oil, avocado oil or sweet almond oil, rapeseed oil, linseed oil, Inca inchi oil, Chia oil, Echium oil, Buglossoides arvensis oil (Ahiflower ™) , sunflower oil, coconut oil, grape seed, peanut, cotton, sesame, olive, corn, wheat germ, safflower, lupine, walnut, hazelnut or mixtures thereof, or the essential oils or mixtures thereof, animal oils and are advantageously chosen for example from fish oil, Krill oil or mixtures thereof, and / or marine oils and are advantageously chosen, for example from 1 microalgae oil.

4. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que la substance huileuse ou oléagineuse comprend une teneur en acide (s) gras oméga, notamment oméga-3, oméga-6 et/ou oméga-9, supérieure ou égale à 5 % en poids, notamment supérieure ou égale à 55 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 80 % en poids, voire supérieure ou égale à 99 % en poids par rapport au poids total de substance huileuse. 4. Systems according to any one of the preceding claims, such that the oily or oleaginous substance comprises a content of omega fatty acid (s), in particular omega-3, omega-6 and / or omega-9, greater than or equal to 5 % by weight, especially greater than or equal to 55% by weight, in particular greater than or equal to 80% by weight, or even greater than or equal to 99% by weight relative to the total weight of oily substance.

5. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel que la cyclodextrine est choisie parmi 1 ' cc- cyclodextrine, la β-cyclodextrine et la γ-cyclodextrine et en ce que les dérivés de cyclodextrine sont choisis parmi les dérivés hydroxypropylés, méthylés, éthylés, sulfobutylés éther ou acétylés de l' oc-cyclodextrine, de la β-cyclodextrine et de la γ- cyclodextrine et les mélanges binaires ou ternaires desdites cyclodextrines et desdits dérivés de cyclodextrine ( s ) . 5. Systems according to any one of the preceding claims, such that the cyclodextrin is chosen from 1-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin and in that the cyclodextrin derivatives are chosen from hydroxypropylated, methylated derivatives. , ethyl, sulfobutyl ether or acetyl oc-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin and binary or ternary mixtures of said cyclodextrins and said cyclodextrin derivatives (s).

6. Systèmes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel qu'ils comprennent au mois deux cyclodextrines, notamment : 6. Systems according to any one of the preceding claims, such that they comprise at least two cyclodextrins, in particular:

- un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine, an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin mixture,

- un mélange alpha-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, an alpha-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture,

- un mélange béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine, un mélange alpha-cyclodextrine / béta-cyclodextrine / gamma-cyclodextrine . a beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture, an alpha-cyclodextrin / beta-cyclodextrin / gamma-cyclodextrin mixture.

7. Procédé de préparation de système instantanée auto- émulsionnable sèches en cinq étapes selon l'une quelconque des revendications précédentes, tel qu'il comprend les étapes ci- après : A process for preparing a dry, self-emulsifying five-step instant system according to any one of the preceding claims, comprising the steps of:

1) la première étape consiste à préparer une dispersion ou une solution à partir d'au moins une cyclodextrine et d'une phase huileuse, 2) la deuxième étape consiste à agiter notamment sous atmosphère inerte et/ou absence de lumière, à une température de 15 à 40° C, de préférence de 18 à 37°C, plus particulièrement de 20 à 25° C. L'agitation est réalisée dans des conditions de vitesse et de durée permettant d'obtenir une suspension ou une solution de cyclodextrines dans l'huile. 1) the first step consists in preparing a dispersion or a solution from at least one cyclodextrin and an oily phase, 2) the second step consists of stirring, in particular under an inert atmosphere and / or absence of light, at a temperature of 15 to 40.degree. C., preferably of 18 to 37.degree. C., more particularly of 20 to 25.degree. is carried out under conditions of speed and duration for obtaining a suspension or a solution of cyclodextrins in the oil.

En variante, après l'agitation, une ou des molécule (s) d'intérêt, lipophile(s) ou amphiphile ( s ) , est (sont) ajoutée (s) dans la phase huileuse, et pour améliorer la solubilité des molécules d'intérêt, on peut prévoir d'utiliser un co-solvant, un (ou des) tensioactif ( s ) , co-tensioactif (s), et on peut améliorer la stabilité chimique du système lipidique auto- émulsionnable solide par ajout d' antioxydant ( s ) .  Alternatively, after stirring, one or more molecule (s) of interest, lipophilic (s) or amphiphile (s), is (are) added in the oily phase, and to improve the solubility of the interest, it is possible to use a cosolvent, a (or) surfactant (s), co-surfactant (s), and can improve the chemical stability of solid self-emulsifiable lipid system by adding antioxidant (s).

3) la troisième étape consiste à ajouter une phase aqueuse par fraction et sous agitation jusqu'à la transformation de la phase huileuse en granules solides ou pellets.  3) the third step is to add an aqueous phase fraction and stirring until the transformation of the oily phase into solid granules or pellets.

En variante :  Alternatively:

- au cours de l'ajout de la phase aqueuse, celle-ci peut contenir des molécules d'intérêt de nature hydrophile.  during the addition of the aqueous phase, this may contain molecules of interest of a hydrophilic nature.

4) la quatrième étape consiste à calibrer des granules humides à travers un granulateur oscillant.  4) The fourth step is to calibrate wet granules through an oscillating granulator.

En variante :  Alternatively:

le système (SP-SEDDS) peut être également extrudé et sphéronisé après ajout d'Avicel PH 102 pour obtenir des pellets calibrées .  the system (SP-SEDDS) can also be extruded and spheronized after adding Avicel PH 102 to obtain calibrated pellets.

- le système (SP-SEDDS) peut être granulé par voie humide alcoolique après ajout d'excipients d'effervescences, pour l'obtention des granules effervescents.  - The system (SP-SEDDS) can be granulated by alcoholic wet process after adding effervescent excipients, to obtain effervescent granules.

5) la cinquième étape consiste à sécher les granules ou pellets soit dans un lit d'air fluidisé (LAF) , soit dans une étuve ventilée . 5) The fifth step is to dry the granules or pellets either in a fluidized air bed (LAF) or in a ventilated oven.

En variante, les granules ou les pellets peuvent être pelliculées ou enrobées pour contrôler la libération des molécules d'intérêt. Alternatively, the granules or pellets may be film coated or coated to control the release of the molecules of interest.

8. Procédé de préparation de système instantanée auto- émulsionnable sèches selon les revendications 1 ou 7, tel que la quantité d'eau ajoutée permettant d'obtenir instantanément une poudre . 8. Process for the preparation of dry self-emulsifying instant system according to claims 1 or 7, such as the amount of added water for instantaneously obtaining a powder.

9. Systèmes selon les revendications 1,7 ou 8, tel qu'ils comprennent des tensioactifs/co-tensioactifs qui sont choisis parmi les composés suivants :glycéryl caprylate/caprate , Cremophor EL® et oléate de sorbitane polyoxyéthylène, éther monoéthylique du diéthylène glycol, monocaprylate de propylène glycol, éthanol absolu, et macrogol 800 à 300. Systems according to claims 1,7 or 8, as they comprise surfactants / co-surfactants which are selected from the following compounds: glyceryl caprylate / caprate, Cremophor EL® and polyoxyethylene sorbitan oleate, diethylene glycol monoethyl ether propylene glycol monocaprylate, absolute ethanol, and macrogol 800 to 300.

10. Systèmes selon les revendications 1,7 ou 8, tel qu'ils comprennent des antioxydants qui sont choisis parmi les composés suivants : vitamine C, vitamine A, vitamine E, extrait de romarin, curcumine, extrait de the vert, flavonoïdes, polyphénols, lycopenes, anthocyanes et/ou les huile essentielles . 10. Systems according to claims 1,7 or 8, as they include antioxidants which are selected from the following compounds: vitamin C, vitamin A, vitamin E, rosemary extract, curcumin, green tea extract, flavonoids, polyphenols , lycopenes, anthocyanins and / or essential oils.

11. Systèmes selon les revendications 1,7 ou 8, tel qu'ils comprennent une ou plusieurs substances d' intérêt pharmaceutique, nutraceutique, cosmétique ou vétérinaire liposoluble ou hydrosolubles. 11. Systems according to claims 1,7 or 8, such that they comprise one or more substances of pharmaceutical, nutraceutical, cosmetic or veterinary fat-soluble or water-soluble.

12. Systèmes selon les revendications 1, 7, 8 ou 11, tel qu'ils se présentent sous la forme d'une poudre, de comprimés, de mini comprimés, de gélules, pellètes, de granules, de microgranules pelliculées ou non ou sous une forme effervescente. 12. Systems according to claims 1, 7, 8 or 11, as they are in the form of a powder, tablets, mini tablets, capsules, pellets, granules, film-coated microgranules or not or under an effervescent form.

13. Systèmes selon les revendications 1, 7, 8, 11 ou 12, pour leur utilisation comme compositions pharmaceutiques, cosmétiques, vétérinaires, complément alimentaire ou nutraceutiques administrables par la voie orale. 13. Systems according to claims 1, 7, 8, 11 or 12, for use as pharmaceutical compositions, cosmetics, veterinary, dietary supplement or nutraceutically administrable by the oral route.