RU2765946C1 - Supersaturated self-nanoemulsifiable drug delivery system (snedds) for poorly water-soluble pharmaceutical compositions and method for preparing thereof - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.SUBSTANCE: present invention provides an oral oil-free super-supersaturated self-emulsifying drug delivery system (SNEDDS) for pharmaceutical compositions containing hydrophobic natural active pharmaceutical ingredients (API), emulsifiers/co-solvents and a stabilized aqueous phase. According to the present invention, SNEDDS demonstrates improved drug loading capacity, self-emulsification, improved stability and bioavailability. There are also presented methods for preparing oral super-saturated self-emulsifying pharmaceutical compositions in liquid and solid forms.EFFECT: invention discloses a system for the delivery of supersaturated self-nanoemulsifiable drugs (SNEDDS) for poorly water-soluble pharmaceutical compositions and a method for preparing it.9 cl, 18 dwg, 5 tbl, 6 ex

Description

1. Область техники, к которой относится изобретение1. Technical field to which the invention belongs

Настоящее изобретение относится к новой высокобиодоступной водорастворимой сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства (SNEDDS) для фармацевтических композиций гидрофобных составов природных активных фармацевтических ингредиентов (API), системы эмульгаторов/со-растворителей/наполнителей и стабилизированной водной фазы.The present invention relates to a novel highly bioavailable water soluble supersaturated oil free self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) for pharmaceutical compositions of hydrophobic natural active pharmaceutical ingredient (API) formulations, emulsifier/co-solvent/filler system and stabilized aqueous phase.

Настоящее изобретение относится к самонаноэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства (SNEDDS), содержащей все компоненты API в качестве липофильного ядра-мицеллы и эмульгаторы/со-растворители и стабилизирующие наполнители в виде мицеллярной оболочки в водной фазе с размером глобулярных мицелл менее 50 нм (ФИГ. 1).The present invention relates to a self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) containing all API components as a lipophilic core-micelle and emulsifiers/co-solvents and stabilizing excipients in the form of a micellar shell in an aqueous phase with a globular micelle size of less than 50 nm (FIG. 1 ).

Настоящее изобретение относится к способам производства самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS), содержащей вышеупомянутые компоненты в виде жидкого SNEDDS (для спрея, капель), полутвердого SNEDDS (гель, капсулы), твердого SNEDDS (порошок, таблетки, гранулы) (ФИГ. 3, ФИГ. 4).The present invention relates to methods for the production of a self-emulsifying drug delivery system (SNEDDS) containing the above components in the form of liquid SNEDDS (spray, drops), semi-solid SNEDDS (gel, capsules), solid SNEDDS (powder, tablets, granules) (FIG. 3 , FIG.4).

2. Предпосылки изобретения2. Background of the invention

Биоразнообразие, наблюдаемое на планете Земля, обеспечивается огромным числом растений / деревьев, которые исследуются на протяжении веков, чтобы понять их использование в повседневной жизни как в качестве источника пищи, так и в качестве лекарственного средства. Традиционная лекарственная система использовала эти богатые растительные источники по отдельности или в сочетании с другими необходимыми ингредиентами для лечения различных заболеваний. Несмотря на такое активное использование лекарственных растений на протяжении многих лет, наблюдается отставание в эффективных технологических способах (системах) доставки терапевтически эффективных лекарственных средств / нутрицевтиков из растительных источников.The biodiversity observed on planet Earth is provided by the vast number of plants/trees that have been researched over the centuries to understand their use in daily life both as a source of food and as a medicine. The traditional medicinal system has used these rich plant sources alone or in combination with other essential ingredients to treat various ailments. Despite such active use of medicinal plants over the years, there is a backlog in effective technological methods (systems) for the delivery of therapeutically effective drugs / nutraceuticals from plant sources.

Несмотря на долгое историческое использование, в лечении заболеваний мало что было достигнуто. Основная проблема, связанная с гидрофобными растительными соединениями и экстрактами, заключается в их низкой биодоступности, что приводит к плохой или пониженной их эффективности. Доказано, что большинство гидрофобных соединений, таких как куркуминоиды, босвеллиевые кислоты, ресвератрол, гиперицин, бакозиды, черный тмин, артемисинин, каннабиноиды, экстракт женьшеня и многие другие, обладают многими терапевтическими преимуществами, такими как противовоспалительное, антиоксидантное преимущество, как средство против ожирения, как средство для улучшения памяти, как противоаллергические, антимикробные, противораковые и многие другие лечебные свойства. Но мало что было исследовано в отношении этих молекул для профилактики и лечения заболеваний из-за их плохой биодоступности и отсутствия стабильности в организме (ФИГ.6).Despite its long historical use, little progress has been made in the treatment of disease. The main problem with hydrophobic plant compounds and extracts is their low bioavailability, resulting in poor or reduced efficacy. Most hydrophobic compounds such as curcuminoids, boswellic acids, resveratrol, hypericin, bacosides, black cumin, artemisinin, cannabinoids, ginseng extract and many more have been proven to have many therapeutic benefits such as anti-inflammatory, antioxidant benefit, as an anti-obesity agent, as a means to improve memory, as antiallergic, antimicrobial, anticancer and many other medicinal properties. But little has been investigated regarding these molecules for the prevention and treatment of diseases due to their poor bioavailability and lack of stability in the body (FIG.6).

Многие из молекул растений, как обсуждалось выше, являются гидрофобными по природе и, следовательно, не растворимы в воде. Низкая биодоступность этих молекул отражает отсутствие на рынке эффективных натуральных лекарств, несмотря на их традиционно известные преимущества. С другой стороны, биофармацевтические препараты страдают от нестабильности и биологической деградации до достижения целевого назначения.Many of the plant molecules, as discussed above, are hydrophobic in nature and therefore not water soluble. The low bioavailability of these molecules reflects the lack of effective natural medicines on the market, despite their traditionally known benefits. On the other hand, biopharmaceuticals suffer from instability and biological degradation before reaching their intended use.

Более того, простые методы и обычные методы солюбилизации недостаточно эффективны для солюбилизации высоких концентраций растительных молекул / экстрактов, а также неэффективны для самоэмульгирования. Из-за их липофильной и гидрофобной природы выбор правильных вспомогательных веществ, правильная комбинация вспомогательных веществ и процесс приготовления такого продукта является ключом к достижению желаемого результата.Moreover, simple methods and conventional solubilization methods are not efficient enough to solubilize high concentrations of plant molecules/extracts, nor are they efficient for self-emulsification. Due to their lipophilic and hydrophobic nature, the choice of the right excipients, the right combination of excipients, and the preparation process for such a product is the key to achieving the desired result.

Растворимость и растворение в первую очередь являются факторами, ограничивающими скорость пероральной биодоступности многих лекарственных средств. За последние два десятилетия было разработано множество стратегий составления рецептур для улучшения растворимости лекарственного средства для увеличения скорости и степени абсорбции лекарственного средства из ЖКТ (Shahba et al., 2012, 2016, 2017; Devraj et al., 2013; Mohsin и др., 2016).Solubility and dissolution are primarily rate-limiting factors in the oral bioavailability of many drugs. Over the past two decades, many formulation strategies have been developed to improve drug solubility to increase the rate and extent of drug absorption from the gastrointestinal tract (Shahba et al., 2012, 2016, 2017; Devraj et al., 2013; Mohsin et al., 2016 ).

Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств, которые относятся к составам на основе липидов (LBF), показали, что они улучшают медленное и неполное растворение лекарственного средства и способствуют образованию высокорастворимой фазы лекарственного средства для его улучшенного всасывания. Кроме того, самоэмульгирующиеся составы можно легко вводить в мягкие и твердые желатиновые капсулы благодаря их безводной природе (Pouton, 1985; Strickley, 2004) (ФИГ.2).Self-emulsifying drug delivery systems, which are lipid-based (LBF) formulations, have been shown to improve slow and incomplete drug dissolution and promote the formation of a highly soluble drug phase for enhanced drug absorption. In addition, self-emulsifying formulations can be easily incorporated into soft and hard gelatin capsules due to their anhydrous nature (Pouton, 1985; Strickley, 2004) (FIG. 2).

Самоэмульгирующиеся составы представляют собой изотропные смеси активного лекарственного соединения в комбинации липидов, поверхностно-активных веществ и водорастворимых со-растворителей, которые образуют микро эмульсии при осторожном перемешивании в водной фазе, такие как содержание верхнего просвета желудочно-кишечного тракта (Fatouros et al., 2007; Kale, Patravale, 2008). Обычно самоэмульгирующиеся составы подразделяются на самоэмульгирующиеся (SEDDS), самомикроэмульгирующиеся (SMEDDS) и самонаноэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SNEDDS). SEDDS, SMEDDS и SNEDDS можно различать в основном по размеру их частиц в водной фазе (Pouton, 2000; Pouton and Porter, 2008) (ФИГ.2).Self-emulsifying formulations are isotropic mixtures of the active drug compound in a combination of lipids, surfactants and water-soluble co-solvents that form micro-emulsions when gently agitated in an aqueous phase, such as the upper lumen content of the gastrointestinal tract (Fatouros et al., 2007 ; Kale and Patravale, 2008). Generally, self-emulsifying formulations are classified into self-emulsifying (SEDDS), self-microemulsifying (SMEDDS), and self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS). SEDDS, SMEDDS and SNEDDS can be distinguished mainly by their particle size in the aqueous phase (Pouton, 2000; Pouton and Porter, 2008) (FIG. 2).

Механизм самонаноэмульсификацииMechanism of self-nanoemulsification

Согласно Рейссу, энергия, необходимая для увеличения площади поверхности дисперсии для процесса самоэмульгирования, имеет меньшее значение по сравнению с изменением энтропии, которое способствует дисперсии. Процесс самоэмульгирования наноэмульгирования связан со свободной энергией. То есть свободная энергия обычной эмульсии является прямой функцией энергии, необходимой для создания новой поверхности между масляной и водной фазами, и может быть описана уравнением:According to Reiss, the energy required to increase the surface area of the dispersion for the self-emulsification process is of lesser importance compared to the entropy change that promotes the dispersion. The process of self-emulsification nanoemulsification is associated with free energy. That is, the free energy of a conventional emulsion is a direct function of the energy required to create a new surface between the oil and water phases, and can be described by the equation:

DG=S N p r 2s,DG=S N p r 2s,

где DG – это свободная энергия, связанная с процессом, N - количество капель радиуса r, а s - межфазная энергия. Эмульсия стабилизируется эмульгаторами только после того, как две фазы эмульсии разделены относительно времени, чтобы уменьшить площадь поверхности раздела. Эмульгирующий агент образует монослой капель эмульсии и, следовательно, снижает межфазную энергию и создает барьер, предотвращающий смешивание. В случае самоэмульгирующих систем микронного размера свободная энергия, необходимая для образования эмульсии, либо очень мала, либо положительна, либо отрицательна. Эмульгирование требует очень небольшого количества подводимой энергии и включает дестабилизацию за счет сжатия локальной межфазной области.where DG is the free energy associated with the process, N is the number of droplets of radius r, and s is the interfacial energy. The emulsion is stabilized by emulsifiers only after the two phases of the emulsion are separated in time to reduce the interface area. The emulsifying agent forms a monolayer of emulsion droplets and therefore reduces interfacial energy and creates a barrier to prevent mixing. In the case of micron-sized self-emulsifying systems, the free energy required to form an emulsion is either very small, positive or negative. Emulsification requires very little energy input and involves destabilization due to compression of the local interfacial region.

Во время эмульгирования происходят различные процессы, включщие дробление капель, адсорбцию молекул поверхностно-активного вещества и столкновение капель. Эти процессы могут происходить одновременно. Разрушение капель возможно, если деформирующая сила превышает давление Лапласа (PL), которое представляет собой межфазную силу, которая действует против деформации капли:During emulsification, various processes occur, including droplet crushing, adsorption of surfactant molecules, and droplet collision. These processes can take place simultaneously. The destruction of drops is possible if the deforming force exceeds the Laplace pressure (PL), which is the interfacial force that acts against the deformation of the drop:

PL PL = (1/= (1/ RR 1 + 1/1+1/ RR 2). (1) 2). (one)

R1 и R2 - соответственно меньший и больший радиусы кривой деформированной капли эмульсии, а также межфазная сила. Согласно уравнению Лапласа, размер капель уменьшается с уменьшением соотношения масло / поверхностно-активное вещество (увеличением концентрации поверхностно-активного вещества). Для образования спонтанной наноэмульсии требуется не только высокая концентрация поверхностно-активного вещества, но и поверхностно-активное вещество с высоким HLB (гидрофильный и липофильный баланс), превышающим 12.R1 and R2 are, respectively, the smaller and larger radii of the curve of the deformed emulsion drop, as well as the interfacial force. According to Laplace's equation, droplet size decreases with decreasing oil/surfactant ratio (increasing surfactant concentration). The formation of a spontaneous nanoemulsion requires not only a high concentration of surfactant, but also a surfactant with a high HLB (hydrophilic and lipophilic balance) greater than 12.

Была разработана система классификации липидных составов (LFCS) на основе состава, которая разделила LBF (составы на жидкой основе) на четыре различных типа (Pouton, 2000). LFCS очень просто объясняет формирование различных типов самоэмульгирующихся составов в зависимости от их типов и составов. Вкратце, составы типа I представляют собой 100% чистое масло (не содержащее поверхностно-активных веществ) в качестве компонента. Системы типов II и IIIA содержат нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества (HLB <10) с различным процентным содержанием масла в составе (тип II содержит 60–80% масла, а тип IIIA содержит 40–60% масла). Составы типа IIIB содержат водорастворимое поверхностно-активное вещество и масло (20–50% масла), тогда как составы типа IV содержат только водорастворимое поверхностно-активное вещество / со-растворитель без масла. В общих чертах, составы типа II и / или типа IIIA спонтанно образуют эмульсии SEDDS (полупрозрачные) с размером частиц от 250 нм до 1,0 мкм. SNEDDS относится к составам, которые образуют прозрачные микроэмульсии (масло-в-воде / вода-в-масле) с диаметром частиц 50 нм или меньше, относятся к типу IIIB или типу IV. Лекарство, инкапсулированное в виде жидких лекарственных форм, может быть в термодинамически и кинетически стабильной форме, такой как SNEDDS (Kang et al., 2004; Elgart et al., 2013) (ФИГ.2 и таблица 1).A composition-based lipid composition classification system (LFCS) has been developed that has divided LBFs (liquid-based formulations) into four different types (Pouton, 2000). LFCS very simply explains the formation of different types of self-emulsifying compounds depending on their types and compositions. Briefly, Type I formulations are 100% pure oil (free of surfactants) as a component. Type II and IIIA systems contain water-insoluble surfactants (HLB < 10) with varying percentages of oil in the formulation (type II contains 60-80% oil and type IIIA contains 40-60% oil). Type IIIB formulations contain a water-soluble surfactant and oil (20–50% oil), while type IV formulations contain only a water-soluble surfactant/co-solvent without oil. In general, type II and/or type IIIA formulations spontaneously form SEDDS (translucent) emulsions with particle sizes ranging from 250 nm to 1.0 µm. SNEDDS refers to formulations that form clear microemulsions (oil-in-water/water-in-oil) with a particle diameter of 50 nm or less, are type IIIB or type IV. The drug encapsulated as liquid dosage forms may be in a thermodynamically and kinetically stable form such as SNEDDS (Kang et al., 2004; Elgart et al., 2013) (FIG. 2 and Table 1).

Таблица 1. Типы пероральных липидных составов LFCS, их преимущества и ограничения.Table 1. Types of LFCS oral lipid formulations, their advantages and limitations.

Состав / значениеComposition / meaning Тип - IType - I Тип - IIType - II Тип - IIIAType - IIIA Тип - IIIBType - IIIB Тип - IVType - IV % триглицеридов или смешанных глицеридов% triglycerides or mixed glycerides 100one hundred 40-8040-80 20twenty <20<20 -------- Нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества (HLB<12)Water insoluble surfactants (HLB<12) -------- 20-6020-60 -------- -------- 0-200-20 Водорастворимые поверхностно-активные вещества (HLB>12)Water soluble surfactants (HLB>12) -------- -------- 20-4020-40 20-5020-50 30-8030-80 Гидрофильные со-растворителиHydrophilic co-solvents -------- -------- 0-400-40 20-5020-50 0-500-50 Размер частиц дисперсии (нм)Dispersion particle size (nm) ГрубыйRude 100-250100-250 100-250100-250 50-10050-100 <50<50 Важность водного разбавленияImportance of water dilution ОграниченнаяLimited Не влияет на растворяющую способностьDoes not affect solvency Некоторая потеря растворяющей способностиSome loss of solvency Значительные фазовые изменения и потенциальная потеря растворяющей способностиSignificant phase changes and potential loss of solvency Значительные фазовые изменения и потенциальная потеря растворяющей способностиSignificant phase changes and potential loss of solvency Важность усвояемостиThe Importance of Digestibility Важнейшее требованиеThe most important requirement Не критично, но, вероятно, возникнетNot critical, but likely to occur Не критично, но может быть затрудненоNot critical, but can be difficult Не предусматриваетсяNot provided Не предусматриваетсяNot provided

Метод сверхнасыщенияSupersaturation method

Метод сверхнасыщения является многообещающим подходом для использования лекарственных соединений с плохой растворимостью в воде. Перенасыщаемые составы представляют собой термодинамически стабильные составы, которые могут вызывать перенасыщение концентрации в водной среде желудочно-кишечного тракта. Эти сверхнасыщаемые составы работают с так называемым “пружинным и парашютным механизмом” (Warren et al., 2010; Bevernage et al., 2013). Наиболее распространенными способами инициирования перенасыщения являются соли, которые быстро растворяют аморфные твердые вещества, со-растворители и самоэмульгирующиеся системы. Все эти составы называются “пружинами”. Недостатком таких составов является то, что перенасыщенные составы вызывают осаждение при введении in vivo. Следовательно, сверхнасыщаемые составы должны быть оптимизированы, чтобы минимизировать изменчивость характеристик. Компонент композиции, который препятствует зародышеобразованию или росту кристаллов, действует как парашют, стабилизируя метастабильные перенасыщенные композиции в течение периода времени, достаточного для того, чтобы произошло всасывание. «Парашют» медленно снижает концентрацию до насыщающей растворимости (ФИГ. 5). Создание перенасыщенного состояния и последующее подавление осадков называют подходом «пружина и парашют». Вспомогательные вещества, которые могут влиять на перенасыщение, включают целлюлозный полимер (HPMC, HPC и MC) и другой реологический полимер (PVP), поверхностно-активные вещества (Tweens, Cremophor и TPGS) и циклодекстрины (Mathews & Sugano, 2010). Целлюлозы являются наиболее часто используемыми ингибиторами осаждения.The supersaturation method is a promising approach for using drug compounds with poor aqueous solubility. Supersaturable formulations are thermodynamically stable formulations that can cause supersaturation in the aquatic environment of the gastrointestinal tract. These super-saturable compounds work with the so-called “spring and parachute mechanism” (Warren et al., 2010; Bevernage et al., 2013). The most common ways to initiate supersaturation are salts, which rapidly dissolve amorphous solids, co-solvents, and self-emulsifying systems. All these compounds are called "springs". The disadvantage of such formulations is that supersaturated formulations cause precipitation when administered in vivo . Therefore, supersaturable formulations must be optimized to minimize performance variability. The component of the composition that inhibits nucleation or crystal growth acts as a parachute, stabilizing metastable supersaturated compositions for a period of time sufficient for absorption to occur. "Parachute" slowly reduces the concentration to saturating solubility (FIG. 5). The creation of a supersaturated state and subsequent precipitation suppression is referred to as the "spring and parachute" approach. Excipients that can influence supersaturation include cellulosic polymer (HPMC, HPC and MC) and other rheological polymer (PVP), surfactants (Tweens, Cremophor and TPGS) and cyclodextrins (Mathews & Sugano, 2010). Celluloses are the most commonly used settling inhibitors.

Сверхнасыщаемые SNEDDSSupersaturable SNEDDS

Супернасыщаемые SNEDDS предназначены для минимизации осаждения лекарственного средства из SNEDDSS в желудочно-кишечном тракте. Сверхнасыщаемые SNEDDS представляют собой термодинамически стабильные составы, которые содержат пониженное количество поверхностно-активного вещества и полимерный ингибитор осаждения. SNEDDS предотвращает осаждение лекарственного средства путем создания и поддержания состояния перенасыщения in vivo после разбавления водой. Супернасыщаемые композиции отличаются от перенасыщенных композиций, поскольку последние композиции не являются термодинамически стабильными, и лекарственные средства в перенасыщенных композициях могут кристаллизоваться при хранении. Следовательно, физическая стабильность перенасыщенных составов является фундаментальной проблемой, и это ограничивает их практическое применение (Gao & Morozowich, 2006; Beverange et al., 2013).Supersaturable SNEDDS are designed to minimize drug deposition from SNEDDS in the gastrointestinal tract. Supersaturated SNEDDS are thermodynamically stable formulations that contain a reduced amount of surfactant and a polymeric precipitation inhibitor. SNEDDS prevents drug precipitation by creating and maintaining a supersaturation state in vivo after dilution with water. Supersaturated compositions differ from supersaturated compositions because the latter compositions are not thermodynamically stable and drugs in supersaturated compositions may crystallize on storage. Therefore, the physical stability of supersaturated compounds is a fundamental problem and this limits their practical application (Gao & Morozowich, 2006; Beverange et al., 2013).

Полимерные ингибиторы осаждения, используемые в сверх- насыщаемом составе SNEDDS, в основном представляют собой водорастворимые целлюлозные полимеры, такие как HPMC, PVP, метилцеллюлоза, фталат HPMC, натрий-КМЦ, которые могут поддерживать состояние перенасыщения, предотвращая осаждение лекарственного средства (Xu & Dai, 2013). Было обнаружено, что способность трех гидрофильных полимеров ингибировать осаждение находится по эффективности в следующем порядке: PVP K17> PEG 4000> HPMC.Precipitation inhibitor polymers used in supersaturable SNEDDS formulation are mainly water-soluble cellulose polymers such as HPMC, PVP, methylcellulose, HPMC phthalate, sodium CMC, which can maintain supersaturation state preventing drug precipitation (Xu & Dai, 2013). The ability of the three hydrophilic polymers to inhibit precipitation was found to be in the following order of effectiveness: PVP K17 > PEG 4000 > HPMC.

Было обнаружено, что PVP K17 (0,5%) эффективно замедляет осаждение. Другим преимуществом подхода с использованием сверхнасыщенной рецептуры является уменьшенное количество поверхностно-активного вещества в составе, благодаря чему достигается улучшенный профиль токсичности / безопасности с перенасыщенным составом SNEDDS.PVP K17 (0.5%) was found to be effective in retarding settling. Another benefit of the supersaturated formulation approach is the reduced amount of surfactant in the formulation, whereby an improved toxicity/safety profile is achieved with the supersaturated SNEDDS formulation.

3. Обзор подобных патентов3. Overview of similar patents

Несколько попыток использовать научный подход с использованием “наноэмульсий типа IV» для эмульгирования плохо растворимых лекарственных средств, раскрытых в патентной литературе, а именно:Several attempts to use the scientific approach using "type IV nanoemulsions" to emulsify poorly soluble drugs disclosed in the patent literature, namely:

В патентах US2010 / 0196456A1, US 2010 / 0129453A1 от Strasser (MiVital, SWISS) заявлены гуммиарабик или / и ангидрид абиетиновой кислоты в качестве натуральных эмульгаторов для эмульгирования плохо растворимых лекарственных средств, включая Q10. Но отсутствие стабильного качества натуральных эмульгирующих веществ очевиднен. И эти эмульсии могут относиться только к пищевым добавкам.Strasser (MiVital, SWISS) patents US2010/0196456A1, US 2010/0129453A1 claim gum arabic or/and abietic anhydride as natural emulsifiers for emulsifying poorly soluble drugs, including Q10. But the lack of stable quality of natural emulsifying agents is obvious. And these emulsions can only apply to food additives.

В US2015 / 0072012A1 Sripathy et al., US2011 / 0229532A1 Nair et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN) заявлены нано-составы гидрофобных соединений, которые можно вводить в виде аюрведических / диетических композиций фармацевтических препаратов / нутрицевтиков. Но эти эмульсии относятся к микроэмульсиям с отдельными солюбилизаторами среднего размера 200 нм и с довольно высоким количеством эмульгаторов (около 80%). Более того, заявленное замедленное высвобождение API в течение более 24 часов не имеет отношения к способу спонтанного «самоэмульгирования» по настоящему изобретению.In US2015/0072012A1 Sripathy et al., US2011/0229532A1 Nair et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN) claims nano formulations of hydrophobic compounds that can be administered as Ayurvedic/dietary formulations of pharmaceuticals/nutraceuticals. But these emulsions are referred to as microemulsions with individual solubilizers of an average size of 200 nm and with a fairly high amount of emulsifiers (about 80%). Moreover, the claimed sustained release of the API over 24 hours is not relevant to the spontaneous "self-emulsification" process of the present invention.

В серии патентов US2008 / 022.0102A1, US 2016/0128939 A9, US2004 / 0192768A1, US 20200129452, автора Behnam, Dariush, заявителя Aquanova AG (Darmstadt, DE), говориться о различных солюбилизаторах отдельных активных химических веществ на основе довольно высокого процентного содержания неионогенных поверхностно-активных веществ, в частности Polysorbate20/ Polysorbate80 и растворителей этанола, что не имеет ничего общего со SNEDDS.In the series of patents US2008 / 022.0102A1, US 2016/0128939 A9, US2004 / 0192768A1, US 20200129452, by Behnam, Dariush, applicant Aquanova AG (Darmstadt, DE), various solubilizers of certain active chemicals based on a rather high percentage of nonionic surfactants, in particular Polysorbate20/Polysorbate80 and ethanol solvents, which has nothing to do with SNEDDS.

В US2018 / 0071210A1, PCT / GB20 19/050009 Wilkhu et al, правлобладатель GW Research Limited, Cambridge (GB), заявлены, по существу, не содержащие масел составы каннабиноидов в основном в твердых и гелевых формах с наполнителями и с полоксамером (-ами) в качестве эмульгаторов. Растворитель может быть выбран из группы, состоящей из диацетина, пропиленгликоля, триацетина, моноацетина, диацетата пропиленгликоля, триэтилцитрата и их смесей. Пероральный фармацевтический состав (OPF) типа IV, содержащий по меньшей мере один каннабиноид, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один полоксамер, может быть регидратирован путем добавления 20 мл воды для инъекций при комнатной температуре или путем добавления 20 мл воды для инъекций при 37 °C. Состав может быть по существу безводным, без спирта и / или без масла, но это изобретение не заявляет о каком-либо спонтанном самонаноэмульгировании вышеуказанных составов.US2018/0071210A1, PCT/GB20 19/050009 Wilkhu et al, copyright GW Research Limited, Cambridge (GB), claims substantially oil-free cannabinoid formulations primarily in solid and gel forms with fillers and with poloxamer(s). ) as emulsifiers. The solvent may be selected from the group consisting of diacetin, propylene glycol, triacetin, monoacetin, propylene glycol diacetate, triethyl citrate, and mixtures thereof. An oral pharmaceutical formulation (OPF) type IV containing at least one cannabinoid, at least one diluent and at least one poloxamer can be rehydrated by adding 20 ml of water for injection at room temperature or by adding 20 ml of water for injection at 37°C. The composition may be essentially anhydrous, alcohol-free and/or oil-free, but this invention does not claim any spontaneous self-nano-emulsification of the above compositions.

В US205 / 0232952A1, WO2003074027A2 Lambert et al. правообладатель Novagali Pharma SA (FR), заявлена система доставки лекарственного средства, содержащая: один или несколько терапевтических агентов, которые имеют низкую растворимость в воде или нерастворимы в воде, витамин E, один со-растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этанола, одна или несколько солей желчных кислот, TPGS и одно дополнительное поверхностно-активное вещество, выбранное из тилоксапола и полиоксил-гидрогенизированного касторового масла. К сожалению, когда концентрация лекарственного средства была выше 1,5% мас. доли, лекарственное средство легко осаждалось из полученных микроэмульсий. Время осаждения составляло около 2 часов, когда концентрация была увеличена до 2,5% мас. доли.US205/0232952A1, WO2003074027A2 Lambert et al. copyright holder Novagali Pharma SA (FR), claims a drug delivery system containing: one or more therapeutic agents that have low water solubility or are insoluble in water, vitamin E, one co-solvent selected from propylene glycol and ethanol, one or more bile salts, TPGS, and one additional surfactant selected from tyloxapol and polyoxyhydrogenated castor oil. Unfortunately, when the drug concentration was above 1.5% wt. fractions, the drug was easily precipitated from the obtained microemulsions. The precipitation time was about 2 hours when the concentration was increased to 2.5% wt. shares.

В WO2012 / 033478, Murty et al., правообладатель Murty Pharmaceuticals, Inc., 518 Codell Drive, Lexington, KY 40509 (США). Были использованы составы SEDDS каннабиноидов на основе только типа I, типа II и типа III.In WO2012/033478, Murty et al., copyright Murty Pharmaceuticals, Inc., 518 Codell Drive, Lexington, KY 40509 (USA). SEDDS formulations of cannabinoids based only on type I, type II and type III were used.

В настоящее время многие плохо растворимые в воде продукты на рынке заявляют о высокой биодоступности, которые составлены с использованием фосфолипидов или масел растительного происхождения и так далее. Однако ни в одном из предшествующих исследований не описан суперпересыщаемый самонаноэмульгирующийся состав (SNEDDS), содержащий уникальную пропорцию (смесь) гидрофобных активных соединений растительного происхождения в фазе эмульгатора/со-растворителя и стабилизированной водной фазе для достижения спонтанного самоэмульгирования API, в одной мицелле, без масляной фазы.Currently, many poorly water soluble products on the market claim high bioavailability, which are formulated using phospholipids or vegetable oils and so on. However, none of the previous studies describe a super-saturable self-nano-emulsifying formulation (SNEDDS) containing a unique proportion (mixture) of hydrophobic plant-derived active compounds in an emulsifier/co-solvent phase and a stabilized aqueous phase to achieve spontaneous self-emulsifying API, in a single micelle, without oily phases.

4. Раскрытие изобретения4. Disclosure of the invention

4.1 Задача изобретения4.1 Purpose of the invention

Показать сверхнасыщаемую само-эмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства (SNEDDS) типа IV, по настоящему патенту, которая обеспечивает уникальную пропорцию гидрофобных активных соединений растительного происхождения в фазе эмульгатора/со-растворителя и водной стабилизированной фазе, чтобы обеспечить повышенную эффективность и спонтанное самоэмульгирование компонента(ов) API размещенной одной мицелле с размером частиц менее 50 нм, без масляной фазы, выпускаемый в различных формах: жидкий SNEDDS (для спрея, капель), полутвердый SNEDDS (гель, капсулы), твердый SNEDDS (порошок, таблетки, гранулы) (ФИГ.4).Show the type IV supersaturable self-emulsifying drug delivery system (SNEDDS) of the present patent, which delivers a unique proportion of hydrophobic plant-derived active compounds in the emulsifier/co-solvent phase and the aqueous stabilized phase to provide increased potency and spontaneous self-emulsification of the component(s). ) API placed in a single micelle with a particle size of less than 50 nm, without an oil phase, available in various forms: liquid SNEDDS (for spray, drops), semi-solid SNEDDS (gel, capsules), solid SNEDDS (powder, tablets, granules) (FIG. 4).

Настоящее изобретение предлагает потенциальное широкое промышленное использование в области эффективной доставки лекарственных средств, биофармацевтических препаратов, пищевых / диетических добавок для людей и / или животных с новой сверхнасыщаемой наноэмульгированной композицией SNEDDS типа IV с повышенной биодоступностью и стабильностью (ФИГ.6).The present invention offers a potential wide industrial use in the field of effective delivery of drugs, biopharmaceuticals, nutritional/dietary supplements for humans and/or animals with a new type IV supersaturated nanoemulsified SNEDDS composition with increased bioavailability and stability (FIG. 6).

Описание схем и иллюстрацийDescription of diagrams and illustrations

ФИГ. 1: Безмасляные нано-мицеллы SNEDDS IV типаFIG. 1: SNEDDS type IV oil-free nano micelles

ФИГ. 2: Типы пероральных липидных составов LFCS, их преимущества и пределыFIG. 2: Types of LFCS Oral Lipid Formulations, Their Benefits and Limits

ФИГ. 3: Преобразование L-SNEDDS в S-SNEEDSFIG. 3: Convert L-SNEDDS to S-SNEEDS

ФИГ. 4: Методы приготовления Solid-SNEDDSFIG. 4: Solid-SNEDDS Preparation Methods

ФИГ. 5: Подход с супернасыщаемостью (механизм «пружина и парашют»)FIG. 5: Super Saturation Approach (Spring and Parachute Mechanism)

ФИГ. 6: Примеры API и терапевтическое применениеFIG. 6: API examples and therapeutic applications

ФИГ. 7: Метод визуальной оценки составов LBF типа I-IV CBDFIG. 7: Visual Evaluation Method for LBF Type I-IV CBD Formulations

ФИГ. 8: Влияние гидрофильных композиций на размер частиц и PDI составов на основе липидов (LBF) для CBD. Составы представляют Тип I (F1-COFA), Тип I (F1-MCT), Тип II (F2), Тип IIIa (F3), Тип IIIb (F4), Тип IV (F5). Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение (n = 3), левая ось Y представлена в шкале Log 10.FIG. 8: Effect of hydrophilic formulations on particle size and PDI of lipid-based (LBF) formulations for CBD. The formulations are Type I (F1-COFA), Type I (F1-MCT), Type II (F2), Type IIIa (F3), Type IIIb (F4), Type IV (F5). Data are mean ± standard deviation (n = 3), left y-axis represented in Log 10 scale.

ФИГ. 9: Наблюдение с помощью крио-просвечивающей электронной микроскопии (крио-ПЭМ) пустой наноэмульсии после длительного периода хранения (девять месяцев) при комнатной температуре (Увеличение 10,000

).FIG. Figure 9: Cryo-transmission electron microscopy (cryo-TEM) observation of an empty nanoemulsion after a long storage period (nine months) at room temperature (Magnification 10,000

).

ФИГ. 10: Внешний вид (A) и распределение частиц по размерам (B) «пустой наноэмульсии» после девяти месяцев хранения при комнатной температуре.FIG. 10: Appearance (A) and particle size distribution (B) of the "empty nanoemulsion" after nine months of storage at room temperature.

ФИГ. 11: Внешний вид (A) и распределение частиц по размерам (B) пустой наноэмульсии (слева), пустой наноэмульсии после инкубирования с 0,1 N HCl 1: 1 об. / об. (В центре) и пустой наноэмульсии после инкубации с фосфатным буфером (pH 6,8) 1: 1 об./об. (справа). Инкубацию проводили при 37°C.FIG. 11: Appearance (A) and particle size distribution (B) of empty nanoemulsion (left), empty nanoemulsion after incubation with 0.1 N HCl 1:1 vol. / about. (Middle) and empty nanoemulsion after incubation with phosphate buffer (pH 6.8) 1:1 v/v. (on right). Incubation was carried out at 37°C.

ФИГ. 12: Цитотоксический эффект на разные клеточные линии.FIG. 12: Cytotoxic effect on various cell lines.

ФИГ. 13: Основные компоненты CimetrA™: артемиcинин, куркумин, босвеллия, витамин С.FIG. 13: Main components of CimetrA™: artemicinin, curcumin, boswellia, vitamin C.

ФИГ. 14: SNEDDS солюбилизата каждого компонентаFIG. 14: SNEDDS of solubilization of each component

Куркумин - F1, Артемизинин - F2, Босвеллия - F3, Витамин C - F4, CimetrA™ - F5Curcumin - F1, Artemisinin - F2, Boswellia - F3, Vitamin C - F4, CimetrA™ - F5

ФИГ. 15: SNEDDS «CimetrA™»FIG. 15: SNEDDS "CimetrA™"

ФИГ. 16: Псевдо-тройная диаграмма для SNEDDS «CimetrA™»FIG. Figure 16: Pseudo Trinity Chart for SNEDDS "CimetrA™"

ФИГ. 17: Морфология поверхности адсорбента Aerosil 200 и твердого вещества- SNEDDS CimetrA™ (Соотношение 50/50)FIG. Figure 17: Surface Morphology of Aerosil 200 Adsorbent and SNEDDS CimetrA™ Solid (50/50 Ratio)

ФИГ. 18: Блок-схема синтеза CimetrA™FIG. 18: CimetrA™ Synthesis Flowchart

4.2. Технический результат 4.2. Technical result

Настоящее изобретение раскрывает новую высокобиодоступную, водорастворимую, сверхнасыщаемую безмасляную самонаноэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства IV типа (SNEDDS) для фармацевтических составов гидрофобных природных композиций активных фармацевтических ингредиентов (API), эмульгаторов / со-растворителей / вспомогательных веществ и стабилизированной водной фазы.The present invention discloses a novel highly bioavailable, water soluble, supersaturable oil-free type IV self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) for pharmaceutical formulations of hydrophobic natural formulations of active pharmaceutical ingredients (APIs), emulsifiers/co-solvents/auxiliaries, and a stabilized aqueous phase.

Настоящее изобретение раскрывает сверхнасыщающуюся самонаноэмульгирующую систему доставки лекарственного средства (SNEDDS), содержащую все компоненты API в качестве липофильного ядра мицеллы и эмульгаторы / со-растворители и стабилизирующие наполнители в виде оболочки мицелл в водной фазе с глобулярным размером мицелл менее 50 нм (ФИГ.1).The present invention discloses a super-saturable self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) containing all API components as a lipophilic micelle core and emulsifiers/co-solvents and stabilizing excipients in the form of a micelle shell in an aqueous phase with a globular micelle size of less than 50 nm (FIG. 1) .

Настоящее изобретение относится к способам производства самоэмульгирующейся системы доставки лекарств (SNEDDS), содержащей вышеупомянутые компоненты в виде жидкости – SNEDDS (для спрея, капель), полутвердого SNEDDS (гель, капсулы), твердого SNEDDS. (порошок, таблетки, гранулы) (ФИГ.3, 4).The present invention relates to methods for the production of a self-emulsifying drug delivery system (SNEDDS) containing the above components in the form of a liquid - SNEDDS (for spray, drops), semi-solid SNEDDS (gel, capsules), solid SNEDDS. (powder, tablets, granules) (FIG.3, 4).

4.3. Подробное описание изобретения4.3. Detailed description of the invention

В настоящем изобретении предложен новый пероральная супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки типа IV по системе классификации (LFCS), имеющая уникальную пропорцию гидрофобного активного соединения растительного происхождения/экстракта(-ов) в фазе эмульгатора/ со-растворителя и в стабилизированной водной фазе с размером глобул-мицелл менее 50 нм.The present invention provides a novel super-super-supersaturated self-nano-emulsifiable (SNEDDS) Classification System (LFCS) Type IV oral delivery system having a unique proportion of hydrophobic plant-derived active compound/extract(s) in an emulsifier/co-solvent phase and in a stabilized aqueous phase. with a globule-micelle size of less than 50 nm.

Предложена супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе для стабильности защиты от возможного осаждения лекарственного средства и биологической деградации.A super-supersaturated self-nanoemulsifiable (SNEDDS) delivery system is proposed containing one and/or combinations of hydrophobic active compounds/plant extracts in an emulsifier/co-solvent phase and in a stabilized aqueous phase for stability protection against possible drug precipitation and biological degradation.

Предложен супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе для различных терапевтических, профилактических и общих оздоровительных добавок для животных и людей.A super-supersaturated self-nanoemulsifiable (SNEDDS) delivery system is proposed containing one and/or combinations of hydrophobic active compounds/plant extracts in an emulsifier/co-solvent phase and in a stabilized aqueous phase for various therapeutic, prophylactic and general health supplements for animals and humans. .

Предложен супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе для использования в качестве пищевых добавок или нутрицевтиков / лечебных добавок / общих добавок / безрецептурных продуктов.A super-supersaturated self-nanoemulsifiable (SNEDDS) delivery system is proposed containing one and/or combinations of hydrophobic active compounds/plant extracts in an emulsifier/co-solvent phase and in a stabilized aqueous phase for use as food additives or nutraceuticals/health supplements/general supplements / OTC products.

Предложен супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе в жидкой, полутвердой или твердой лекарственной форме.A super-supersaturated self-nanoemulsifiable (SNEDDS) delivery system is proposed, containing one and / or combinations of hydrophobic active compounds / extracts of plant origin in an emulsifier / in a co-solvent phase and in a stabilized aqueous phase in a liquid, semi-solid or solid dosage form.

Различные варианты осуществления изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к суперпересыщаемому самоэмульгированному (SNEDDS) составу (-ам), содержащему дисперсную фазу в количестве 10-95% в расчете на массу состава и водную фазу в количество 5-70% в расчете на массу препарата. Дисперсная фаза включает частицы, содержащие эмульгатор, содержащий неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB от 15 до 18; со-растворитель и гидрофобный фармацевтически / биологически активный материал в количестве от 0,0001 до 10% от веса состава. Необязательно, но могут быть включены стабилизирующие эксципиенты (регулятор pH, антиоксиданты, ингибиторы осаждения и т. Д.) в количестве 0,001-10%.Various embodiments of the invention disclosed herein relate to a super-supersaturated self-emulsifiable (SNEDDS) composition(s) containing a dispersed phase in an amount of 10-95% by weight of the composition and an aqueous phase in an amount of 5-70% by weight drug. The dispersed phase includes particles containing an emulsifier containing a nonionic surfactant having an HLB value of 15 to 18; co-solvent and hydrophobic pharmaceutical / biologically active material in an amount of from 0.0001 to 10% by weight of the composition. Optionally, but may be included stabilizing excipients (pH adjuster, antioxidants, precipitation inhibitors, etc.) in an amount of 0.001-10%.

В различных вариантах реализации от 75% до 90% гидрофобного биологически активного материала спонтанно самоэмульгируется при добавлении в воду.In various embodiments, between 75% and 90% of the hydrophobic biologically active material spontaneously self-emulsifies when added to water.

Кроме того, в различных вариантах осуществления изобретения, раскрытых в данном документе, сверхнасыщаемая самонаноэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (SNEDDS) содержит гидрофобный биологически активный материал, который является натуральным продуктом, продуктом синтетического происхождения или их смесью. Гидрофобный биологически активный материал может быть экстрактом или фитохимическим веществом, полученным, по меньшей мере, из одного растения, выбранного из группы, состоящей из куркумы, женьшеня, гинкго билоба, гарцинии мангостана, Ocimum basilicum, Zingiber officinale, Tribulus terrestris, Sphaeranthus indices, Annona Squamosa, Moringa o., Murraya koenigii и их смеси. Гидрофобный биологически активный материал может быть соединением, выбранным из группы, состоящей по меньшей мере из одного куркуминоида, выбранного из группы, состоящей из куркумина, деметоксикуркумина, бисдеметоксикуркумина и бис-о-деметил куркумина; по меньшей мере один артемизинин, соединение босвеллиевой кислоты; Каннабиноиды; Черный тмин; Ресвератрол; Гиперицин; Бакозид (ы); Ксанторизол; Пеперин, Лютеолин; Пирогаллол; Геништейн; Вогонин; Морен; Кемпферол; и их смеси (ФИГ.6).In addition, in various embodiments of the invention disclosed herein, supersaturable self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) contains a hydrophobic biologically active material, which is a natural product, a product of synthetic origin, or a mixture thereof. The hydrophobic biologically active material may be an extract or phytochemical derived from at least one plant selected from the group consisting of turmeric, ginseng, ginkgo biloba, mangosteen garcinia, Ocimum basilicum, Zingiber officinale, Tribulus terrestris, Sphaeranthus indices, Annona Squamosa, Moringa o., Murraya koenigii and mixtures thereof. The hydrophobic biologically active material may be a compound selected from the group consisting of at least one curcuminoid selected from the group consisting of curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, and bis-o-demethylcurcumin; at least one artemisinin, a boswellic acid compound; cannabinoids; Black cumin; Resveratrol; Hypericin; Bacoside(s); Xanthorizol; Peperine, Luteolin; Pyrogallol; Genishtein; Vogonin; Morin; Kaempferol; and mixtures thereof (FIG. 6).

В различных вариантах осуществления изобретения, раскрытых в данном документе, сверхнасыщаемая самонаноэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (SNEDDS) по настоящему изобретению содержит дисперсную фазу, содержащую частицы, содержащие неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полисорбатов, полиэтиленгликолей, сложных эфиров полиэтиленгликоля, сложных эфиров глицерина и смесей из них.In various embodiments of the invention disclosed herein, the supersaturated self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) of the present invention comprises a dispersed phase containing particles containing a nonionic surfactant selected from the group consisting of polysorbates, polyethylene glycols, polyethylene glycol esters. , esters of glycerol and mixtures thereof.

В предпочтительном варианте поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, включают неионные поверхностно-активные вещества. В еще одном варианте осуществления неионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, включающей полиоксиэтиленовые продукты гидрогенизированных растительных масел, полиэтоксилированное касторовое масло, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, производные полиоксиэтиленового касторового масла или их комбинации. Они коммерчески доступны как CREMOPHOR® (от BASF), такие как CREMOPHOR® EL (касторовое масло PEG-35), KOLLIPHOR®RH40 (гидрогенизированное касторовое масло PEG-40), CREMOPHOR®RH60 (гидрогенизированное касторовое масло PEG-60), LABRASOL®. (ПЭГ-8 каприловые / каприновые глицериды), GELUCIRE® (стеароилполиоксилглицериды), полисорбаты, PLURONIC®L-64 и L-127 (блок-сополимеры на основе этиленоксида и пропиленоксида), TRITON ™ X 100 (трет-октилфениловый эфир полиэтиленгликоля), SIMULSOL ™ (полиоксиэтилированные продукты, содержащие полиоксиэтилированный лауриновый спирт, полиоксиэтилированный цетостеариловый спирт, полиоксиэтилированную стеариновую кислоту и т.п.), NIKKOL ™ HCO-50 (полиоксиэтилен (50) гидрогенизированное касторовое масло), NIKKOL ™ HCO-35 (полиоксиэтилен (35) гидрированный касторовое масло), NIKKOL ™ HCO-40 (полиоксиэтилен (40) гидрогенизированное касторовое масло), NIKKOL ™ HCO-60 (полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло) (от Nikko Chemicals Co. Ltd.) и TWEENs® (полисорбаты) (от ICI Chemicals). В предпочтительном варианте поверхностно-активное вещество представляет собой KOLLIPHOR®RH40 (гидрогенизированное касторовое масло PEG-40).In a preferred embodiment, the surfactants used in the present invention include non-ionic surfactants. In another embodiment, the non-ionic surfactants are selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated vegetable oil products, polyethoxylated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil derivatives, or combinations thereof. They are commercially available as CREMOPHOR® (from BASF), such as CREMOPHOR® EL (PEG-35 castor oil), KOLLIPHOR®RH40 (PEG-40 hydrogenated castor oil), CREMOPHOR®RH60 (PEG-60 hydrogenated castor oil), LABRASOL® . (PEG-8 caprylic/capric glycerides), GELUCIRE® (stearoyl polyoxyl glycerides), polysorbates, PLURONIC® L-64 and L-127 (block copolymers based on ethylene oxide and propylene oxide), TRITON ™ X 100 (polyethylene glycol tert-octylphenyl ether), SIMULSOL ™ (polyoxyethylated products containing polyoxyethylated lauric alcohol, polyoxyethylated cetostearyl alcohol, polyoxyethylated stearic acid, etc.), NIKKOL ™ HCO-50 (polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil), NIKKOL ™ HCO-35 (polyoxyethylene (35) hydrogenated castor oil), NIKKOL™ HCO-40 (polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil), NIKKOL™ HCO-60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil) (from Nikko Chemicals Co. Ltd.) and TWEENs® (polysorbates) ( from ICI Chemicals). In a preferred embodiment, the surfactant is KOLLIPHOR®RH40 (PEG-40 hydrogenated castor oil).

Поверхностно-активное вещество способно образовывать стабильную эмульсию, предпочтительно мелкодисперсную эмульсию SNEDDS, другую присутствующую композицию, когда его приводят в контакт с водной жидкостью, например, в желудочно-кишечный тракт. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению не осаждает активные фармацевтические ингредиенты из эмульсии и, следовательно, обеспечивает лучшую стабильность состава, чем существующие. Это также исключает использование полимерных ингибиторов молекулярной агрегации и позволяет избежать образования осаждения API.The surfactant is capable of forming a stable emulsion, preferably a SNEDDS fine emulsion, other composition present, when it is brought into contact with an aqueous liquid, for example, in the gastrointestinal tract. The surfactant of the present invention does not precipitate the active pharmaceutical ingredients from the emulsion and therefore provides better formulation stability than existing ones. This also eliminates the use of polymeric molecular aggregation inhibitors and avoids the formation of API precipitation.

В одном варианте осуществления изобретения со-растворители по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей длиные цепи полиэтиленгликоля (предпочтительно с молекулярной массой от 200 до 600), производные пропиленгликоля и коммерчески доступные продукты, такие как TRANSCUTOL® (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), CAPRYOL ™ (монокаприлат пропиленгликоля, тип I), CAPRYOL ™ 90 (монокаприлат пропиленгликоля-тип II), CAPMUL® (глицерилкаприлат), TETRAGLYCOL ™ (эфир тетрагидрофурфурилдиэтиленгликоля), LABRAFILUT® (полигидриды LABRAFILUT®) F68 (полаксомер 188), CARBITOL ™ (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) и т.п. В предпочтительном варианте осуществления изобретения со-растворителем является полиэтиленгликоль (PEG) с молекулярной массой 200-400, широко известный как PEG-200-400. В одном из вариантов со-растворители по настоящему изобретению также действуют как солюбилизаторы в полученной композиции.In one embodiment, the co-solvents of the present invention are selected from the group consisting of long polyethylene glycol chains (preferably 200 to 600 molecular weight), propylene glycol derivatives, and commercially available products such as TRANSCUTOL® (diethylene glycol monoethyl ether), CAPRYOL™ ( propylene glycol monocaprylate type I), CAPRYOL™ 90 (propylene glycol monocaprylate-type II), CAPMUL® (glyceryl caprylate), TETRAGLYCOL™ (tetrahydrofurfuryldiethylene glycol ether), LABRAFILUT® (LABRAFILUT® polyhydrides) F68 (polaxomer 188), CARBITOL™ (diethylene glycol monoethyl ether ) etc. In a preferred embodiment of the invention, the co-solvent is polyethylene glycol (PEG) with a molecular weight of 200-400, commonly known as PEG-200-400. In one embodiment, the co-solvents of the present invention also act as solubilizers in the resulting composition.

Предпочтительным со-растворителем является ПЭГ-400 (полиэтиленгликоль).The preferred co-solvent is PEG-400 (polyethylene glycol).

В одном варианте осуществления изобретения, композиция может содержать добавки, обычно используемые для приготовления фармацевтических составов. Они могут включать буферы pH, желирующие агенты и стабилизирующие компоненты.In one embodiment of the invention, the composition may contain additives commonly used for the preparation of pharmaceutical formulations. These may include pH buffers, gelling agents and stabilizing agents.

В одном варианте осуществления изобретения буфер pH выбран из группы, включающей уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, угольную кислоту, гистидин, глицин, барбитал, фталевую кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту, аспарагиновую кислоту и соли (например, калия, натрия и т.д.) или их комбинации. Антиоксидант включен в подходящем количестве для окисления избыточных ионов в составе. В предпочтительном составе антиоксидант составляет менее примерно 10 мас. % всей композиции и, более предпочтительно, от примерно 0,05 мас. % до примерно 6 мас. % всей композиции.In one embodiment, the pH buffer is selected from the group consisting of acetic acid, glacial acetic acid, lactic acid, citric acid, phosphoric acid, carbonic acid, histidine, glycine, barbital, phthalic acid, adipic acid, ascorbic acid, maleic acid, succinic acid. acid, tartaric acid, glutamic acid, benzoic acid, aspartic acid, and salts (eg, potassium, sodium, etc.), or combinations thereof. The antioxidant is included in a suitable amount to oxidize the excess ions in the formulation. In a preferred composition, the antioxidant is less than about 10 wt. % of the total composition and, more preferably, from about 0.05 wt. % to about 6 wt. % of the whole composition.

В одном из вариантов реализации изобретения гелеобразователь выбран из группы, включающей ксантановую камедь, каррагинан, камедь плодов рожкового дерева, гуаровую камедь, модифицированные целлюлозы, пектины с низкой степенью этерификации и коллоидный диоксид кремния. В предпочтительном варианте гелеобразователь представляет собой коллоидный диоксид кремния, коммерчески доступный как AEROSIL 200.In one embodiment, the gelling agent is selected from the group consisting of xanthan gum, carrageenan, locust bean gum, guar gum, modified celluloses, low ester pectins, and colloidal silica. In a preferred embodiment, the gelling agent is colloidal silica, commercially available as AEROSIL 200.

В одном из вариантов реализации стабилизирующий компонент композиции выбран из группы, включающей α-токоферол витамина E, аскорбил-пальмитат, BHT (бутилгидрокситолуол), BHA (бутилгидроксианизол), пропилгаллат или яблочную кислоту.In one embodiment, the stabilizing component of the composition is selected from the group consisting of vitamin E α-tocopherol, ascorbyl palmitate, BHT (butylhydroxytoluene), BHA (butylhydroxyanisole), propyl gallate, or malic acid.

При желании состав может дополнительно включать обычные фармацевтические добавки. Примеры фармацевтических добавок включают, но не ограничиваются ими, вспомогательные поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы и / или загустители. Композиция может иметь жидкую или полутвердую форму и, при желании, может быть помещена в желатиновую капсулу. После введения капсула разрывается и высвобождает состав. Когда композиция контактирует с водной средой, например, в желудочно-кишечном тракте, композиция спонтанно образует спонтанно само-распускающуюся эмульсию. Одним из преимуществ изобретения является то, что активные агенты, имеющие плохую растворимость в воде, могут быть солюбилизированы и включены в полезный терапевтический состав.If desired, the composition may further include conventional pharmaceutical additives. Examples of pharmaceutical additives include, but are not limited to, co-surfactants (eg, sodium lauryl sulfate), colorants, flavors, preservatives, stabilizers, and/or thickeners. The composition may be in liquid or semi-solid form and, if desired, may be placed in a gelatin capsule. Upon administration, the capsule ruptures and releases the formulation. When the composition is in contact with an aqueous environment, such as in the gastrointestinal tract, the composition spontaneously forms a spontaneously self-dissolving emulsion. One advantage of the invention is that active agents having poor water solubility can be solubilized and incorporated into a useful therapeutic formulation.

Предпочтительным ингибитором осаждения полимеров для SNEDDS является ПВП (поливинилпирролидон), представляющий собой синтетический полимер, образованный из линейных 1-винил-2-пирролидиноновых групп. Использование поливинилпирролидона в качестве вспомогательного вещества, используемого в самоэмульгирующихся гидрофобных препаратах, ранее не описывалось. Степень полимеризации полимера образовывает полимеры различной массы, которыми можно охарактеризовать поливинилпирролидон. Поливинилпирролидон, используемый в настоящем изобретении, может иметь молекулярную массу от примерно 2500 до примерно 100000. Увеличение молекулярной массы полимера поливинилпирролидона коррелирует с увеличением вязкости, которая выражается в виде значения K. Полимеры поливинилпирролидона коммерчески доступны от BASF Corporation (Парсиппани, Нью-Джерси, США) под торговым названием KOLLIDON ™ и обычно могут быть получены при значениях K 12, 15, 17, 25, 30, 60 и 90. Предпочтительные полимеры имеют молекулярную массу от примерно 2500 до примерно 20000, что соответствует более низким значениям K, таким как K12 и K25. Достаточное количество поливинилпирролидона используется для растворения желаемого количества активного агента. Для достижения полного преимущества настоящего изобретения активный агент растворяют в носителе, содержащем поливинилпирролидон. Изобретение имеет уникальное преимущество в том, что поливинилпирролидон, который обычно используется для приготовления твердых препаратов, таких как таблетки или пеллеты, может растворять чрезвычайно водонерастворимый липофильный активный агент. Предпочтительное количество поливинилпирролидона в составе составляет около 0,1 мас. % до примерно 10 мас. % от общей рецептуры. Более предпочтительное количество поливинилпирролидона в составе составляет около 0,1 мас. % до примерно 3 мас. % и даже более предпочтительно от примерно 0,1 мас. % до примерно 2 мас.%.The preferred polymer deposition inhibitor for SNEDDS is PVP (polyvinylpyrrolidone), which is a synthetic polymer formed from linear 1-vinyl-2-pyrrolidinone groups. The use of polyvinylpyrrolidone as an excipient used in self-emulsifying hydrophobic formulations has not previously been described. The degree of polymerization of the polymer forms polymers of various weights, which can characterize polyvinylpyrrolidone. The polyvinylpyrrolidone used in the present invention may have a molecular weight of from about 2,500 to about 100,000. An increase in the molecular weight of the polyvinylpyrrolidone polymer correlates with an increase in viscosity, which is expressed as a K value. Polyvinylpyrrolidone polymers are commercially available from BASF Corporation (Parsippany, NJ, USA ) under the tradename KOLLIDON™ and can typically be made at K values of 12, 15, 17, 25, 30, 60, and 90. Preferred polymers have a molecular weight of about 2,500 to about 20,000, corresponding to lower K values such as K12 and K25. A sufficient amount of polyvinylpyrrolidone is used to dissolve the desired amount of active agent. To achieve the full benefits of the present invention, the active agent is dissolved in a carrier containing polyvinylpyrrolidone. The invention has the unique advantage that polyvinylpyrrolidone, which is commonly used in the preparation of solid preparations such as tablets or pellets, can dissolve the extremely water insoluble lipophilic active agent. The preferred amount of polyvinylpyrrolidone in the composition is about 0.1 wt. % to about 10 wt. % of the total recipe. A more preferred amount of polyvinylpyrrolidone in the composition is about 0.1 wt. % to about 3 wt. % and even more preferably from about 0.1 wt. % to about 2 wt.%.

Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к сыпучим твердым порошкам, полученным из системы SNEDDS настоящего изобретения. Порошки могут быть получены путем инкапсулирования нанокомпозиции, сушки с наноразмерным распылением, сушки в тонком слое или сушки вымораживанием; или путем комбинирования нанокомпозиции с носителем, выбранным из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, осажденного диоксида кремния, безводного двухосновного фосфата кальция, маннита, гидроксипропилметилцеллюлозы, целлюлозы и их смесей.Some embodiments disclosed herein relate to free flowing solid powders obtained from the SNEDDS system of the present invention. Powders can be prepared by nanocomposition encapsulation, nano spray drying, thin layer drying, or freeze drying; or by combining the nanocomposition with a carrier selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, precipitated silica, anhydrous dibasic calcium phosphate, mannitol, hydroxypropyl methylcellulose, cellulose, and mixtures thereof.

Другие варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к жидким нутрицевтическим композициям, полученным путем диспергирования нанокомпозиции в водной среде. Дальнейшие варианты осуществления относятся к гелям или кремам, приготовленным путем комбинирования нанокомпозиции с воском или полимером. Подходящие воски или полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропилмиристат, коллаген, цетиловый спирт, металлические соли стеариновой кислоты и карбопол.Other embodiments disclosed herein relate to liquid nutraceutical compositions obtained by dispersing the nanocomposition in an aqueous medium. Further embodiments relate to gels or creams prepared by combining the nanocomposition with a wax or polymer. Suitable waxes or polymers include hydroxypropyl methylcellulose, isopropyl myristate, collagen, cetyl alcohol, metal salts of stearic acid, and carbopol.

Различные варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к способу приготовления жидких самоэмульгированных (SNEDDS) составов гидрофобного биологически активного материала посредством:The various embodiments described herein relate to a method for preparing liquid self-emulsifying (SNEDDS) hydrophobic biologically active material formulations by:

1) Подготовить и простерилизовать стеклянную посуду для смешивания ингредиентов (2 сосуда) для эмульгированной и водной фаз.1) Prepare and sterilize glassware for mixing ingredients (2 vessels) for emulsified and aqueous phases.

В емкости 1:In container 1:

• При комнатной температуре 22-25°С смешайте эмульгаторы / со-растворители / стабилизаторы. Перемешивать 15 минут. Нагрейте смесь до 60-200°C.• Mix emulsifiers / co-solvents / stabilizers at room temperature 22-25°C. Stir for 15 minutes. Heat the mixture to 60-200°C.

• Последовательно требуется добавить каждый компонент API в нагретую смесь, при перемешивании полностью растворить каждый компонент в течение 15-30 минут. Нагревать смесь до температуры плавления компонента T°C.• Sequentially, add each API component to the heated mixture, with stirring, completely dissolve each component within 15-30 minutes. Heat the mixture to the melting temperature of the component T°C.

• Выключите подогрев. При перемешивании дать смеси остыть до температуры 50°C.• Turn off the heating. While stirring, allow the mixture to cool to a temperature of 50°C.

В емкости 2:In container 2:

• Удаление летучих компонентов (вакуумная дегазация при перемешивании) дистиллированной воды.• Removal of volatile components (vacuum degassing with stirring) of distilled water.

• Налейте в емкость №2 определенный процент дегазированной дистиллированной воды. Нагрейте до 50°C.• Pour a certain percentage of degassed distilled water into container #2. Heat up to 50°C.

• Добавьте определенный % стабилизирующего наполнителя (регулятор pH, антиоксиданты, ингибиторы осаждения и т.д.) в нагретую дистиллированную воду при постоянном перемешивании и поддержании температуры 50°C.• Add a certain % of stabilizing excipient (pH adjuster, antioxidants, precipitation inhibitors, etc.) to heated distilled water while stirring constantly and maintaining the temperature at 50°C.

2) Добавление желаемого количества водной фазы с последующим перемешиванием для получения наноэмульгированной композиции гидрофобных фармацевтических активных ингредиентов, содержащей мицеллы, имеющие глобулярный размер от примерно 10 нм до 50 нм. Медленно перелейте содержимое сосуда №2 в сосуд №1. Тщательно перемешивайте в течение 30 минут, поддерживая температуру 50°C.2) Adding the desired amount of an aqueous phase followed by mixing to obtain a nanoemulsified composition of hydrophobic pharmaceutical active ingredients containing micelles having a globular size of from about 10 nm to 50 nm. Slowly pour the contents of vessel #2 into vessel #1. Mix thoroughly for 30 minutes, maintaining the temperature at 50°C.

3) Завершите обработку компонентов эмульсии ультразвуком в течение 10 минут.3) Complete the sonication of the emulsion components for 10 minutes.

4) Полученную эмульсию вакуумируют в течение 10 минут с последующей фильтрацией эмульсии для удаления пены.4) The resulting emulsion is evacuated for 10 minutes, followed by filtration of the emulsion to remove foam.

5) Вылейте полученную наноэмульсию SNEDDS в подготовленную емкость для хранения.5) Pour the resulting SNEDDS nanoemulsion into the prepared storage container.

Различные варианты осуществления относятся к лечению болезненных состояний, выбранных из группы, состоящей из различных вирусов, воспаления, иммуномодуляции, остеоартрита, аллергии, ожирения, нейродегенеративного расстройства, диабета, рака, сердечно-сосудистых заболеваний и микробных заболеваний. Расстройство при введении самоэмульгированной наноэмульсии (SNEDDS) композиции (-ий), раскрытой в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом (ФИГ. 6).Various embodiments relate to the treatment of disease states selected from the group consisting of various viruses, inflammation, immunomodulation, osteoarthritis, allergies, obesity, neurodegenerative disorder, diabetes, cancer, cardiovascular disease, and microbial disease. Disorder upon administration of the self-emulsified nanoemulsion (SNEDDS) composition(s) disclosed herein to a subject in need thereof (FIG. 6).

Различные составы были разработаны с использованием одного или комбинации гидрофобных соединений вместе с одним или комбинацией поверхностно-активных веществ, которые приведены здесь в качестве примеров. После подробного описания предмета изобретения со ссылкой на определенные варианты осуществления, другие варианты осуществления станут очевидными для специалистов в данной области.Various formulations have been developed using one or a combination of hydrophobic compounds together with one or a combination of surfactants, which are given here as examples. After a detailed description of the subject matter of the invention with reference to certain embodiments, other embodiments will become apparent to those skilled in the art.

Предмет дополнительно описывается со ссылкой на следующие примеры. Специалистам в данной области будет очевидно, что многие модификации, как материалов, так и способов, могут быть осуществлены на практике, не выходя за рамки раскрытого здесь предмета изобретения.The subject is further described with reference to the following examples. It will be apparent to those skilled in the art that many modifications, both to materials and to methods, may be practiced without departing from the scope of the subject matter disclosed herein.

ПримерыExamples

Настоящее изобретение дополнительно поясняется в форме следующих примеров. Однако следует понимать, что приведенные выше примеры являются просто иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие изменения и модификации могут быть сделаны без выхода за пределы объема изобретения.The present invention is further explained in the form of the following examples. However, it should be understood that the above examples are merely illustrative and should not be construed as limiting the scope of the invention. Various changes and modifications to the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art. Such changes and modifications may be made without departing from the scope of the invention.

Пример 1 (сравнительный) Example 1 (comparative)

Разработка самонаноэмульгирующихся рецептур (SNEDDS) на основе модельного лекарственного средства CBD (каннабидиол)Development of self-nanoemulsifiable formulations (SNEDDS) based on the model drug CBD (cannabidiol)

Материалы: изолят CBD (чистота> 99,2%) DB Labs (США). MCT Neobee (триглицерид со средней длиной цепи, MCT) от компании Stepan (США). CH-40 (гидрогенизированное касторовое масло, HLB = 15) и моноолеат POE-6-сорбитана (TO-106V, HLB = 10,5) от Nikko Chemicals (Токио, Япония). Жирная кислота кокосового масла (COFA) от Cremer oleo GmbH & Co. (Гамбург, Германия). ПЭГ-400 фирмы Evonik (Германия).Materials: CBD isolate (purity > 99.2%) DB Labs (USA). Neobee MCT (medium chain triglyceride, MCT) from Stepan (USA). CH-40 (hydrogenated castor oil, HLB = 15) and POE-6-sorbitan monooleate (TO-106V, HLB = 10.5) from Nikko Chemicals (Tokyo, Japan). Coconut Oil Fatty Acid (COFA) by Cremer oleo GmbH & Co. (Hamburg, Germany). PEG-400 from Evonik (Germany).

Самоэмульгирующаяся природа различных составов при водной дисперсии показывала различные степени прозрачности в диапазоне от прозрачной до белесой молочной суспензии. Композиции эмульсий были оптимизированы на основе их эффективности самоэмульгирования. Составы композиций и внешний вид водных дисперсий представлены в таблице 2. Наиболее интересные системы составов, которые были способны производить наноэмульсии (SNEDDS), относятся к LFCS типов IIIB и IV. Эти компоненты SNEDDS (таблица 2) были разработаны с использованием полярных глицеридов, водорастворимых поверхностно-активных веществ и со-растворителей.The self-emulsifying nature of the various formulations in aqueous dispersion showed varying degrees of transparency ranging from a clear to whitish milky suspension. The emulsion compositions have been optimized based on their self-emulsifying performance. The formulation compositions and appearance of the aqueous dispersions are presented in Table 2. The most interesting formulation systems that have been able to produce nanoemulsions (SNEDDS) are LFCS types IIIB and IV. These SNEDDS components (Table 2) were developed using polar glycerides, water soluble surfactants and co-solvents.

Таблица 2. Оценка различных составов в рамках систем классификации липидных составов (LFCS) при определенных условиях самоэмульгирования визуально.Table 2. Evaluation of various formulations within lipid composition classification systems (LFCS) under certain conditions of self-emulsification visually.

LFCSLFCS №No. СоставCompound Внешний видAppearance Подходит как SNEDDS Fits like SNEDDS Тип IType I F1F1 COFA or MCTCOFA or MCT Мутный и недисперсныйCloudy and undispersed Тест не пройденTest failed Тип IIType II F2F2 COFA:MCT(7:3)/TO106V(1/1) COFA:MCT(7:3)/TO106V(1/1) Молочный / мутныйMilky / hazy Тест не пройденTest failed Тип IIIaType IIIa F3aF3a CoFA:MCT(7:3)/CH-40(1/1) CoFA:MCT(7:3)/CH-40(1/1) ГолубоватыйBluish Тест пройденTest passed Тип IIIbType IIIb F3bF3b MCT:PEG400(1:1)/CH-40(1/1) MCT:PEG400(1:1)/CH-40(1/1) ПрозрачныйTransparent Тест пройденTest passed Тип IVType IV F4F4 CH-40: :PEG400 (3:1)CH-40: :PEG400 (3:1) ПрозрачныйTransparent Тест пройденTest passed

Пример 2 (сравнительный) Example 2 (comparative)

Метод визуальной оценки составов CBDMethod for visual assessment of CBD formulations

Метод визуальной оценки был использован для определения самоэмульгирующих свойств состава (Craig et al., 1995; Kommuru et al., 2001). Для приготовления образца 100 мкл каждого состава разбавляли 10 мл воды в 20-миллилитровом стеклянном флаконе с завинчивающейся крышкой (разведения 1: 100) и осторожно перемешивали в течение 1 минуты при комнатной температуре. Для эффективности самоэмульгирования изначально метод визуальной оценки позволяет свести к минимуму чрезмерное использование химикатов. Визуальную оценку наблюдали и записывали сразу после приготовления и в течение нескольких месяцев для каждого образца.A visual assessment method was used to determine the self-emulsifying properties of the formulation (Craig et al., 1995; Kommuru et al., 2001). For sample preparation, 100 µl of each formulation was diluted with 10 ml of water in a 20 ml glass screw cap vial (1:100 dilution) and gently mixed for 1 minute at room temperature. For the effectiveness of self-emulsification, initially the visual assessment method allows to minimize the excessive use of chemicals. Visual evaluation was observed and recorded immediately after preparation and over several months for each sample.

Метод визуальной оценки использовался в качестве руководства для оценки смешиваемости, однородности и внешнего вида составов. Визуальная оценка составов типов III – IV (F3b – F4) подтвердила, что эмульсия, образовавшаяся при разбавлении водой, была физически стабильной в течение нескольких месяцев. И липофильные, и гидрофильные поверхностно-активные вещества с HLB 10-15 были способны способствовать самоэмульгированию чистого масла. Однако полученные эмульсии (F2, тип II) выглядели неочищенными (визуально мутные / молочные, капельки большего размера, с липофильным поверхностно-активным веществом TO106V) (HLB номер 10,5) (тогда как он был намного лучше с гидрофильными поверхностно-активными веществами HC-40 (HLB номер 15) для типов IIIA, IIIB и IV. Они обеспечивали мелкие (голубоватые / прозрачные системы без каких-либо видимых частиц) однородные капли эмульсии, которые с большей вероятностью будут быстро опорожняться из желудка из-за их мелких частиц при диспергировании. Чистая жирная кислота и глицеридные масла (например, COFA или MCT) показали очень плохие самоэмульгирующие свойства и не образовали SNEDDS. Они образовывали масляные частицы, не диспергированные в водной среде, с мутным внешним видом. Составы (Тип II), содержащие липофильные компоненты (COFA: MCT7 : 3) / TO106V (1/1), то есть F2 был молочным и / или мутным по внешнему виду при водной дисперсии, а также не подходил в качестве состава SNEDDS (неудовлетворительный как SNEEDS). Однако, когда глицериды масла были смешаны с водорастворимыми поверхностно-активными веществами (поверхностно-активное вещество гидрогенизированного касторового масла) и со-растворителем, репрезентативные составы рассматривались как SNEDDS (подходит как SNEDDS, и их внешний вид был либо прозрачным, либо голубоватым с однородной дисперсией (например, F3a - F4). Общее исследование визуальной оценки составов предполагает, что выбор наполнителя во время исследования разработки состава влияет на характеристики фармацевтического лекарственного продукта, такие как стабильность, биодоступность и технологичность (Craig et al., 1995) (ФИГ. 7).The visual evaluation method was used as a guide to evaluate the miscibility, uniformity and appearance of formulations. Visual evaluation of Types III-IV (F3b-F4) formulations confirmed that the emulsion formed when diluted with water was physically stable for several months. Both lipophilic and hydrophilic surfactants with HLB 10-15 were able to promote pure oil self-emulsification. However, the resulting emulsions (F2, Type II) appeared crude (visually cloudy/milky, larger droplets, with TO106V lipophilic surfactant) (HLB number 10.5) (whereas it was much better with HC hydrophilic surfactants -40 (HLB number 15) for types IIIA, IIIB and IV They provided fine (bluish/clear systems with no visible particles) uniform emulsion droplets that were more likely to be rapidly emptied from the stomach due to their small particles when pure fatty acid and glyceride oils (e.g. COFA or MCT) showed very poor self-emulsifying properties and did not form SNEDDS They formed oily particles not dispersed in an aqueous medium with a cloudy appearance Formulations (Type II) containing lipophilic components (COFA: MCT7 : 3) / TO106V (1/1) i.e. F2 was milky and/or cloudy in appearance when dispersed in water and also not suitable as a SNEDDS formulation (failed beneficial as SNEEDS). However, when oil glycerides were mixed with water-soluble surfactants (hydrogenated castor oil surfactant) and a co-solvent, representative formulations were considered SNEDDS (fits as SNEDDS and their appearance was either clear or bluish with a uniform dispersion (e.g., F3a - F4) A general imaging study of formulations suggests that excipient selection during formulation development studies affects pharmaceutical drug product characteristics such as stability, bioavailability, and processability (Craig et al., 1995) (FIG. 7) .

Пример 3 (сравнительный) Example 3 (comparative)

Определение растворимости, размера капель, индекса полидисперсности (PDI) и значений дзета-потенциалаDetermination of solubility, droplet size, polydispersity index (PDI) and zeta potential values

Размер капель, индекс полидисперсности (PDI) и дзета-потенциал (поверхностный заряд) всех репрезентативных разбавленных F-систем измеряли методом анализа рассеяния лазерного света с использованием системы калибровки частиц Zetasizer Nano (модель ZEN3600, Малверн, Соединенное Королевство). Композиции разбавляли водой в соотношении 1: 1000 об. / об. и хорошо перемешивали в течение 1 мин. Разбавленные образцы переносили в кюветы, и для каждого образца выполняли 10 повторных измерений. Образцы из каждых трех (3) отдельных партий препарата использовали для определения размера капель и значений дзета-потенциала.Droplet size, polydispersity index (PDI) and zeta potential (surface charge) of all representative diluted F systems were measured by laser light scattering analysis using a Zetasizer Nano particle calibration system (model ZEN3600, Malvern, United Kingdom). The compositions were diluted with water in a ratio of 1: 1000 vol. / about. and stirred well for 1 min. The diluted samples were transferred to cuvettes and 10 replicate measurements were performed for each sample. Samples from every three (3) separate batches of formulation were used to determine droplet size and zeta potential values.

Влияние водорастворимых компонентов в различных составах «F» на изменение размеров капель и PDI четко показано на ФИГ.8. Состав типа IV, который содержал самую высокую концентрацию водорастворимых компонентов, давал самые маленькие капли (F5, 15,27 нм) при разбавлении водой. Капельки самого большого размера были сформированы с препаратом типа I (F1, 1274 нм, PDI- 0,88), поскольку он содержал 100% масла и препарат плохо диспергировался в воде. Поскольку состав типа II (F2) содержал 0–20% водорастворимых материалов, размер капель значительно снизился до 235,27 нм (p <0,005) с более низким значением PDI 0,22 (монодисперсный). Однако из-за увеличения количества водорастворимых материалов (40–80%) в составах типов IIIA и IIIB размеры капель значительно уменьшились до диапазонов 85–35 нм (p <0,005). Среди всех систем составов, сравнительно F5, оказался наиболее стабильной системой с малым размером капель (15,27 нм) и более низким значением PDI (0,18) для CBD при водном разбавлении (ФИГ. 8).The effect of the water soluble components in the various "F" formulations on droplet size change and PDI is clearly shown in FIG. The type IV formulation, which contained the highest concentration of water-soluble components, produced the smallest droplets (F5, 15.27 nm) when diluted with water. The largest droplets were formed with the type I preparation (F1, 1274 nm, PDI-0.88) because it contained 100% oil and the preparation was poorly dispersed in water. Since the Type II (F2) formulation contained 0–20% water soluble materials, the droplet size decreased significantly to 235.27 nm (p < 0.005) with a lower PDI value of 0.22 (monodisperse). However, due to the increase in the amount of water-soluble materials (40–80%) in compositions of types IIIA and IIIB, droplet sizes significantly decreased to the ranges of 85–35 nm (p < 0.005). Among all the formulation systems, compared to F5, it was the most stable system with a small droplet size (15.27 nm) and a lower PDI value (0.18) for CBD when diluted in water (FIG. 8).

Кроме того, значения дзета-потенциала всех составов CBD находились в диапазоне от 1,0 до 44,0 мВ. Однако ожидалось, что значения дзета-потенциала (поверхностного заряда) составов от 15,0 до 32,0 будут очень стабильными без агрегации капель в непрерывной фазе (таблица 3). Это может быть связано с более высокой концентрацией не ионного поверхностно-активного вещества, что может привести к созданию лучших самоэмульгирующихся систем, создающих отрицательно заряженную поверхность, раздела вокруг капель масла, тем самым повышая стабильность составов. Этот результат соответствует предыдущим отчетам (Mohsin et al., 2016). Уменьшение размера капель может быть результатом наличия большего количества поверхностно-активного вещества для стабилизации границы раздела нефть-вода. Для составов SNEDDS более вероятно, что чем больше площадь поверхности, тем быстрее и полнее скорость абсорбции лекарств (Mohsin et al., 2016). Кроме того, уменьшение размера капель представляет собой образование уникальной плотноупакованной пленки поверхностно-активного вещества на границе раздела масло-вода (таблица 3), которая стабилизируется за счет стабилизации капель масла (Gershanik and Benita, 2000; Pouton, 2000).In addition, the zeta potential values of all CBD formulations ranged from 1.0 to 44.0 mV. However, zeta potential (surface charge) values of formulations between 15.0 and 32.0 were expected to be very stable without droplet aggregation in the continuous phase (Table 3). This may be due to the higher concentration of the non-ionic surfactant, which may result in better self-emulsifying systems that create a negatively charged interface around the oil droplets, thereby increasing the stability of the formulations. This result is in line with previous reports (Mohsin et al., 2016). Droplet size reduction may be the result of having more surfactant to stabilize the oil-water interface. For SNEDDS formulations, it is more likely that the larger the surface area, the faster and fuller the rate of drug absorption (Mohsin et al., 2016). In addition, droplet size reduction is the formation of a unique close-packed surfactant film at the oil-water interface (Table 3), which is stabilized by stabilization of the oil droplets (Gershanik and Benita, 2000; Pouton, 2000).

Таблица 3. Оценка различных составов CBD в рамках систем классификации липидных составов (LFCS) при определенных условиях самоэмульгирования визуально. (ФИГ. 7, 8)Table 3. Evaluation of various CBD formulations within Lipid Composition Classification Systems (LFCS) under specific self-emulsifying conditions visually. (FIG. 7, 8)

LFCSLFCS №No. СоставCompound Размер nm size nm ДзетаZeta Тип IType I F1F1 COFA or MCTCOFA or MCT 1274,45 ± 3501274.45±350 17.73 ± 5.86 17.73 ± 5.86 Тип IIType II F2F2 COFA:MCT(7:3)/TO106V(1/1) COFA:MCT(7:3)/TO106V(1/1) 235,27± 34.43235.27± 34.43 34.20 ± 1.6 34.20 ± 1.6 Тип IIIaType IIIa F3aF3a COFA:MCT(7:3)/CH-40(1/1) COFA:MCT(7:3)/CH-40(1/1) 155,27± 3.89155.27± 3.89 44.27 ± 3.53 44.27 ± 3.53 Тип IIIbType IIIb F3bF3b MCT:PEG400(1:1)/CH-40(1/1) MCT:PEG400(1:1)/CH-40(1/1) 35,25± 4.4035.25± 4.40 22.90 ± 0.44 22.90 ± 0.44 Тип IVType IV F4F4 CH-40 :PEG400 (3:1)CH-40 :PEG400 (3:1) 15,27± 4.4315.27 ± 4.43 19.55 ± 6.42 19.55 ± 6.42

Составы диспергировали в воде при уровне разведений 1 : 1000 (% мас. /об.).The formulations were dispersed in water at a dilution level of 1:1000 (% w/v).

Пример 4Example 4

Подтверждение безопасности in vitro – in vivo гидрогенизированного касторового масла PEG-40 в качестве эмульгатора и PEG-400 в качестве со-растворителя для составов оральных наноэмульсий.In vitro-in vivo safety validation of PEG-40 hydrogenated castor oil as emulsifier and PEG-400 as co-solvent for oral nanoemulsion formulations.

Пример 4.1.Example 4.1. Приготовление «пустой наноэмульсии» Preparation of "empty nanoemulsion"

Пустая наноэмульсия, состоящая из масляной фазы ГМО, гидрогенизированного касторового масла ПЭГ-40 и ПЭГ-400 (1:8:1), была приготовлена с использованием установленной нами формулы. Смесь масла, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества перемешивали при 100 об / мин в течение 2 часов. Дальнейшая обработка ультразвуком в течение 10 минут с использованием ультразвукового устройства для ванны (AMM Ultrasonic Reactor Cleaner, Шанхай, Китай) была применена для завершения процесса перемешивания. Для получения наноэмульсии к масляной фазе добавляли деионизированную воду в соотношении 5:1 и осторожно перемешивали. После этого протокола спонтанно образовалась “пустая наноэмульсия”.A blank nanoemulsion consisting of GMO oil phase, PEG-40 hydrogenated castor oil and PEG-400 (1:8:1) was prepared using our established formula. The mixture of oil, surfactant and co-surfactant was stirred at 100 rpm for 2 hours. Further sonication for 10 minutes using an ultrasonic bath device (AMM Ultrasonic Reactor Cleaner, Shanghai, China) was applied to complete the mixing process. To obtain a nanoemulsion, deionized water was added to the oil phase in a ratio of 5:1 and gently mixed. After this protocol, an “empty nanoemulsion” spontaneously formed.

Научные исследования Heni Rachmawati et al. (Исследовательский центр нанонаук и нанотехнологий, Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha 10, 40132 Bandung, Индонезия), которые изготовили «пустую наноэмульсию» с системой эмульгирования HC40 и PEG-400, четко подтвердили наши результаты, раскрытые в примерах 1, 2, 3, т.е.:Scientific research by Heni Rachmawati et al. (Nanoscience and Nanotechnology Research Center, Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha 10, 40132 Bandung, Indonesia) who made a "blank nanoemulsion" with the HC40 and PEG-400 emulsification system clearly confirmed our results disclosed in examples 1, 2, 3, those.:

Наноэмульсия дает прозрачную дисперсию из-за более мелких капель масла, диспергированных в водной фазе, что подтверждается измерением размера частиц (таблица 4) и микроскопическим наблюдением.The nanoemulsion gives a clear dispersion due to the smaller oil droplets dispersed in the aqueous phase, as confirmed by particle size measurement (Table 4) and microscopic observation.

Таблица 4. Физические параметры пустой наноэмульсии.Table 4. Physical parameters of the empty nanoemulsion.

ПараметрыParameters Значение *Meaning * Размер частиц (nm)Particle size (nm) 21.4 ± 5.821.4 ± 5.8 Коэффициент олидисперсностиOlydispersity coefficient 0.245 ± 0.1770.245 ± 0.177 Дзета (ξ) потенциал (mV)Zeta (ξ) potential (mV) –10.6 ± 1.12–10.6 ± 1.12

* Каждый параметр определялся в трех экземплярах.* Each parameter was determined in triplicate.

Пример 4.2Example 4.2 .. Исследование стабильности “пустой наноэмульсии” в жидкостях, имитирующих желудочно-кишечный тракт.Investigation of the stability of “empty nanoemulsion” in fluids simulating the gastrointestinal tract.

Предлагаемая система доставки этой наноэмульсии предназначена для перорального введения. Чтобы гарантировать физическую стабильность наноэмульсии, влияние состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) оценивали с использованием как жидкости для моделирования желудка (0,1 н. HCl), так и жидкости для моделирования кишечника (фосфатный буфер при pH 6,8) при 37°C в течение 3 часов соответственно. Было смешано такое же объемное соотношение наноэмульсии и жидкости для моделирования желудочно-кишечного тракта, и наблюдение проводилось визуально и путем измерения размера частиц, как описано ранее.The proposed delivery system for this nanoemulsion is intended for oral administration. To ensure the physical stability of the nanoemulsion, the effect of gastrointestinal (GI) conditions was evaluated using both gastric simulation fluid (0.1 N HCl) and bowel simulation fluid (phosphate buffer at pH 6.8) at 37°C. C for 3 hours respectively. The same volume ratio of nanoemulsion and gastrointestinal simulation fluid was mixed and observed visually and by particle size measurement as described previously.

Пример 4.3 . Исследование стабильности “пустой наноэмульсии” во время хранения. Example 4.3 . Stability study of “blank nanoemulsion” during storage.

Физическую стабильность “пустой наноэмульсии” оценивали путем хранения образца при комнатной температуре в течение девяти месяцев. Наблюдение проводилось визуально и путем измерения размера частиц, как описано ранее. Стабильная дисперсионная система, образованная этой установленной формулой, также была показана (ФИГ. 14), когда наноэмульсия выдерживалась при комнатной температуре в течение девяти месяцев. Точно так же не было обнаружено обширной коалесценции, о чем свидетельствует прозрачность препарата, что также было подтверждено данными PSA (диаметр частицы 25,1 нм, PI 0,079) (ФИГ. 9, 10).The physical stability of the “blank nanoemulsion” was evaluated by storing the sample at room temperature for nine months. The observation was carried out visually and by measuring the particle size, as described previously. A stable dispersion system formed by this established formula was also shown (FIG. 14) when the nanoemulsion was kept at room temperature for nine months. Similarly, no extensive coalescence was detected, as evidenced by the transparency of the preparation, which was also confirmed by PSA data (particle diameter 25.1 nm, PI 0.079) (FIGS. 9, 10).

Пример 4.4.Example 4.4. Анализ цитотоксичности in vitro.In vitro cytotoxicity assay.

Цитотоксический эффект пустой наноэмульсии на несколько линий клеток, включая NIH / 3T3, 3T3-SA, RSC-96, RAW 264.7, RBL-2H3, CHO-K1, Caco-2 и NCI-H292, определяли с использованием МТТ-теста, согласно протоколу производителя (Promega). Вкратце, клетки трипсинизировали и высевали в 96-луночный планшет при плотности 104 клеток / лунку. Клетки культивировали в течение ночи при 37 °C с 5% CO2. К клеткам добавляли 20 мг / мл пустой наноэмульсии. Далее клетки инкубировали в течение ночи и сразу же добавляли 20 мкл МТТ в каждую лунку. Клетки повторно инкубировали в течение 2 ч при 37°C с 5% CO2. Поглощение измеряли при 490 нм с использованием микропланшетного ридера иммуноферментного анализа (ELISA) (Biorad, Hercules, CA, USA). Результат был представлен как процент жизнеспособности клеток по сравнению с необработанными контролями (ФИГ. 11, 12).The cytotoxic effect of the empty nanoemulsion on several cell lines, including NIH/3T3, 3T3-SA, RSC-96, RAW 264.7, RBL-2H3, CHO-K1, Caco-2, and NCI-H292, was determined using the MTT assay, according to the protocol manufacturer (Promega). Briefly, cells were trypsinized and plated in a 96-well plate at a density of 104 cells/well. Cells were cultured overnight at 37°C with 5% CO2. 20 mg/ml empty nanoemulsion was added to the cells. Cells were then incubated overnight and 20 µl of MTT was immediately added to each well. Cells were re-incubated for 2 h at 37°C with 5% CO2. Absorbance was measured at 490 nm using an ELISA microplate reader (Biorad, Hercules, CA, USA). The result was presented as a percentage of cell viability compared to untreated controls (FIGS. 11, 12).

Пример 4.5 . Анализ цитотоксичности и анализ острой токсичности. Example 4.5 . Cytotoxicity assay and acute toxicity assay.

Контрольная наноэмульсия не продемонстрировала какого-либо цитотоксического действия (ФИГ. 12).The control nanoemulsion did not show any cytotoxic effect (FIG. 12).

Признаков струпа, пилоэрекции, птоза, каталепсии, слезотечения, вокализации, слюноотделения, тремора, судорог не наблюдалось в первые 24 часа после введения исследуемого вещества. Это свидетельствует о том, что испытуемое вещество не оказывало токсического действия на центральную нервную систему. Двигательная активность, а также осанка, дыхание, мочеиспускание и дефекация были нормальными. Кроме того, у всех мышей были нормальные рефлексы, что указывает на то, что тестируемое вещество не влияло на целостность позвоночника в центральной нервной системе.No signs of eschar, piloerection, ptosis, catalepsy, lacrimation, vocalization, salivation, tremor, or convulsions were observed in the first 24 hours after administration of the test substance. This indicates that the test substance did not have a toxic effect on the central nervous system. Motor activity, as well as posture, breathing, urination and defecation were normal. In addition, all mice had normal reflexes, indicating that the test substance did not affect the integrity of the spine in the central nervous system.

Выводы:Conclusions:

«Пустая наноэмульсия», состоящая из компонента масляной фазы ГМО, гидрогенизированного касторового масла PEG-40 в качестве поверхностно-активного вещества и PEG-400 в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества (1: 8: 1), не дает отрицательного ответа, когда инкубируют в различных типах клеточных линий. Эти данные in vitro подтверждаются in vivo после ежедневного перорального приема однократной дозы в течение 14 дней. Использование высокой концентрации гидрогенизированного касторового масла PEG-40 для образования прозрачных спонтанных и стабильных капель масла при воздействии жидкостей для моделирования желудочно-кишечного тракта кажется приемлемым для пероральной доставки таких активных соединений, загруженных в разработанную наноэмульсию."Blank nanoemulsion", consisting of GMO oil phase component, PEG-40 hydrogenated castor oil as surfactant and PEG-400 as co-surfactant (1:8:1), does not give a negative response when incubated in different types of cell lines. These in vitro data are confirmed in vivo after a single daily oral dose for 14 days. The use of a high concentration of PEG-40 hydrogenated castor oil to form clear, spontaneous and stable oil droplets when exposed to fluids to simulate the gastrointestinal tract seems to be acceptable for oral delivery of such active compounds loaded in the designed nanoemulsion.

Пример 5.Example 5

Способы составления и приготовления «CimetrA™» - запатентованного натурального фармацевтического продукта, нацеленного на симптомы COVID-19, на основе перорального SNEDDS в форме спрея и порошка, совместно разработанного Графт Полимер д.о.о., Словения и MGC Pharmaceutical d.o.o. (Эмонска цеста 8, Любляна, 1000 Любляна, Словения)Methods of formulation and preparation of CimetrA™, a patented natural pharmaceutical product targeting COVID-19 symptoms based on oral SNEDDS in spray and powder form jointly developed by Graft Polymer d.o.o., Slovenia and MGC Pharmaceutical d.o.o. (Emonska cesta 8, Ljubljana, 1000 Ljubljana, Slovenia)

CimetrA™ - представляет собой пероральную самоэмульгирующуюся систему доставки лекарств (SNEDDS) в соответствии с настоящим изобретением, содержащую все компоненты API (куркумин, босвеллию, артемизинин) в качестве липофильного ядра мицеллы и эмульгаторы в виде оболочки мицелл и витамина. C является стабилизатором SNEDDS и регулятором pH водной фазы (ФИГ. 13, ФИГ. 14). CimetrA™ is an oral self-emulsifying drug delivery system (SNEDDS) according to the present invention containing all API components (curcumin, boswellia, artemisinin) as the lipophilic micelle core and emulsifiers as the micelle shell and vitamin. C is a SNEDDS stabilizer and aqueous phase pH adjuster (FIG. 13, FIG. 14).

Предпочтительна следующая рецептура SNEDDS CimetrA™ (для капель, распыления).Preferred formulation is SNEDDS CimetrA™ (drop, spray).

[0111] Таблица 5. Состав CimetrA™ (ФИГ. 15)[0111] Table 5. Composition of CimetrA™ (FIG. 15)

CimetrA™ formulationCimetrA™ formulation w/w% contentw/w% content ArtemisininArtemisinin 0.6%0.6% APIAPI BoswelliaBoswellia 1.5%1.5% APIAPI Curcumin 95%Curcumin 95% 2.0%2.0% APIAPI Ascorbic AcidAscorbic acid 6.0%6.0% ExcipientExcipient Kolliphor RH-40Kolliphor RH-40 20%twenty% Emulsifieremulsifier PEG-400PEG-400 5%5% Co-SolventCo Solvent Kollidon PVP 12-17Kollidon PVP 12-17 optionallyoptionally ExcipientExcipient Distilled waterdistilled water 64.9%64.9%

Куркумин: использованный куркумин представлял собой продукт «Порошок куркумы олеорезина куркумина 95%» с кодом продукта EP-5001 от Green Leaf Extraction Pvt Limited, Керала, Индия. Порошок куркумина CAS № 458-37-7 является натуральным продуктом, который получают путем экстракции растворителем корневищ Curcuma Longa. По данным производителя, содержание куркумина в порошке составляет не менее 95%. Это содержание куркумина определяется методом ASTA 18.0.Curcumin: Curcumin used was "Curcumin Oleoresin Turmeric Powder 95%" with product code EP-5001 from Green Leaf Extraction Pvt Limited, Kerala, India. Curcumin Powder CAS No. 458-37-7 is a natural product that is obtained by solvent extraction of Curcuma longa rhizomes. According to the manufacturer, the content of curcumin in the powder is at least 95%. This curcumin content is determined by the ASTA 18.0 method.

Босвеллия: термин «босвеллия», в частности, относится к экстракту из смолы ладана. В частности, могут рассматриваться следующие: альфа-босвеллиевая кислота (номер CAS 471-66-9), бета-босвеллиевая кислота (номер CAS 631-69-6) и их производные, 3-O-ацетил-альфа-босвеллиевая кислота (номер CAS 89913-60-0), 3-O-ацетил-бета-босвеллиевая кислота (номер CAS 5968-70-7), 11-кето-бета-босвеллиевая кислота (KBA, номер CAS 17019-92-0), и 3-O-ацетил-11-кето-бета-босвеллиевая кислота (AKBA, номер CAS 67416-61-9).Boswellia: The term "boswellia" specifically refers to an extract from frankincense resin. In particular, the following may be considered: alpha-boswellic acid (CAS number 471-66-9), beta-boswellic acid (CAS number 631-69-6) and their derivatives, 3-O-acetyl-alpha-boswellic acid (CAS number CAS 89913-60-0), 3-O-acetyl-beta-boswellic acid (CAS number 5968-70-7), 11-keto-beta-boswellic acid (KBA, CAS number 17019-92-0), and 3 -O-acetyl-11-keto-beta-boswellic acid (AKBA, CAS number 67416-61-9).

Артемизинин, артемизинин, также называемый цинхаосу, противомалярийный препарат, полученный из растения сладкой полыни Artemisia annua.Artemisinin, artemisinin, also called qinghaosu, is an antimalarial drug derived from the sweet wormwood plant Artemisia annua.

Артемизинин представляет собой сесквитерпеновый лактон (соединение, состоящее из трех изопреновых единиц, связанных с циклическими органическими сложными эфирами), и его получают из высушенных листьев или цветков Artemisia annua.Artemisinin is a sesquiterpene lactone (a compound of three isoprene units linked to cyclic organic esters) and is obtained from the dried leaves or flowers of Artemisia annua.

Самоэмульгирование зависит от природной пары масло / поверхностно-активное вещество, концентрации поверхностно-активного вещества и соотношения масло / поверхностно-активное вещество, а также температуры, при которой происходит самоэмульгирование. Только очень специфические комбинации фармацевтических наполнителей приводят к эффективным самоэмульгирующим системам (SNEDDS). Эффективность включения лекарственного средства в SNEDDS зависит от конкретной физико-химической совместимости лекарственного средства / системы. Таким образом, предварительные исследования растворимости и фазовой диаграммы необходимы для получения оптимального дизайна рецептуры.Self-emulsification depends on the natural oil/surfactant pair, surfactant concentration and oil/surfactant ratio, and the temperature at which self-emulsification occurs. Only very specific combinations of pharmaceutical excipients result in effective self-emulsifying systems (SNEDDS). The effectiveness of incorporating a drug into SNEDDS depends on the specific physicochemical compatibility of the drug/system. Thus, preliminary solubility and phase diagram studies are necessary to obtain an optimal formulation design.

Приготовление SNEDDS CimetrA™ (ФИГ.17)Preparation of SNEDDS CimetrA™ (FIG. 17)

1. Подготовить и простерилизовать стеклянную посуду для смешивания ингредиентов (2 сосуда) и для хранения готового продукта.1. Prepare and sterilize glassware for mixing ingredients (2 vessels) and for storing the finished product.

2. Сосуд № 12. Vessel No. 1

2.1. При комнатной температуре 22-25 °С смешать 20% Kolliphor RH-40 и 5% PEG-400. Перемешивать 15 минут. Нагреть смесь до 60 °C.2.1. At room temperature 22-25°C mix 20% Kolliphor RH-40 and 5% PEG-400. Stir for 15 minutes. Heat the mixture to 60°C.

КК - наглядный. Результат: светло-желтая однородная прозрачная смесь.KK - visual. Result: light yellow homogeneous transparent mixture.

2.2. В нагретую смесь добавить 0,6% артемизинина. При перемешивании полностью растворить артемизинин в течение 15 минут. Нагреть смесь до 80 °C.2.2. Add 0.6% artemisinin to the heated mixture. With stirring, completely dissolve the artemisinin within 15 minutes. Heat the mixture to 80°C.

КК - наглядный. Результат: светло-желтая однородная прозрачная смесь.KK - visual. Result: light yellow homogeneous transparent mixture.

2.3 Введите 1,5% босвеллии. Полностью растворите босвеллию, помешивая в течение 15 минут. Нагреть смесь до 90 °C.2.3 Inject 1.5% Boswellia. Completely dissolve the boswellia by stirring for 15 minutes. Heat the mixture to 90°C.

КК - наглядный. Результат: однородная прозрачная смесь темно-желтого цвета.KK - visual. Result: homogeneous transparent mixture of dark yellow color.

2.4 Введите 2,0% куркумина. Полностью растворите куркумин, помешивая в течение 15 минут. Нагреть смесь до 95-98 °С.2.4 Inject 2.0% curcumin. Completely dissolve the curcumin by stirring for 15 minutes. Heat the mixture to 95-98 °C.

КК - наглядный. Результат: темно-красная (почти черная) однородная прозрачная смесь.KK - visual. Result: dark red (almost black) homogeneous transparent mixture.

2.5 Выключите подогрев. При перемешивании дать смеси остыть до температуры 50°C.2.5 Turn off the heating. While stirring, allow the mixture to cool to a temperature of 50°C.

3. Сосуд №23. Vessel #2

3.1. Удаление летучих компонентов (вакуумная дегазация при перемешивании) дистиллированная вода.3.1. Removal of volatile components (vacuum degassing with stirring) distilled water.

3.2. В емкость №2 налить 64,9% дегазированной дистиллированной воды. Нагреть до 50°C.3.2. Pour 64.9% degassed distilled water into container No. 2. Heat up to 50°C.

3.3. Добавьте 6% аскорбиновой кислоты в нагретую дистиллированную воду. Растворите аскорбиновую кислоту в течение 10 минут при постоянном перемешивании и поддержании температуры 50°C.3.3. Add 6% ascorbic acid to heated distilled water. Dissolve the ascorbic acid within 10 minutes with constant stirring and maintaining the temperature at 50°C.

КК - наглядный. Результат: прозрачная смесьKK - visual. Result: transparent mixture

[0120] 4. Медленно перелейте содержимое сосуда №2 в сосуд №1. Тщательно перемешивайте в течение 30 минут, поддерживая температуру 50°C.[0120] 4. Slowly pour the contents of vessel #2 into vessel #1. Mix thoroughly for 30 minutes, maintaining the temperature at 50°C.

КК - наглядный. Результат: однородная невязкая прозрачная смесь темно-красного цвета.KK - visual. Result: a homogeneous, non-viscous, transparent dark red mixture.

5. Завершите обработку компонентов эмульсии ультразвуком в течение 10 минут.5. Complete the sonication of the emulsion components for 10 minutes.

КК - наглядный. Результат: однородная невязкая прозрачная смесь темно-красного цвета.KK - visual. Result: a homogeneous, non-viscous, transparent dark red mixture.

6. Полученную эмульсию вакуумируют в течение 10 минут с последующей фильтрацией эмульсии для удаления пены.6. The resulting emulsion is evacuated for 10 minutes, followed by filtration of the emulsion to remove foam.

7. Вылейте полученную наноэмульсию в подготовленную емкость для хранения.7. Pour the resulting nanoemulsion into the prepared storage container.

Полученная эмульсия содержит следующие API: (ФИГ. 15)The resulting emulsion contains the following APIs: (FIG. 15)

• Артемизинин - 0,6%• Artemisinin - 0.6%

• Босвеллия - 1,5%• Boswellia - 1.5%

• Куркумин - 2,0%• Curcumin - 2.0%

• Аскорбиновая кислота - 6,0%• Ascorbic acid - 6.0%

• Вода -64,9%• Water -64.9%

Характеристики эмульсии:Emulsion characteristics:

• растворимость в воде (технология SNEDDS)• water solubility (SNEDDS technology)

• прозрачность (размер мицелл менее 50 нм)• transparency (micelle size less than 50 nm)

• низкая вязкость, высокая текучесть (хорошо подходит для распыления)• low viscosity, high fluidity (good for spraying)

• стабильность при хранении (сохранение всех свойств, в том числе без появления осадка, помутнения или разделения фаз ингредиентов)• storage stability (preservation of all properties, including without the appearance of sediment, turbidity or phase separation of the ingredients)

Блок-схема производства CimetrA™ представлена на схеме (ФИГ. 17).A block diagram of the production of CimetrA™ is shown in the diagram (FIG. 17).

Пример 6.Example 6

Твердые самоэмульгирующиеся / микроэмульгирующие системы доставки лекарствSolid self-emulsifying/micro-emulsifying drug delivery systems

Самоэмульгирующиеся / микроэмульгирующиеся системы доставки лекарств требуют включения непосредственно в капсулы или трансформации в гранулы, пеллеты и порошки для капсул с сухим наполнением, а также препаратов в виде таблеток. Последние возможны благодаря инновационной адаптации обычного оборудования с относительной легкостью и простотой процесса с использованием таких методов, как гранулирование расплава, экструзия расплава, адсорбция на твердой подложке, охлаждение распылением, распылительная сушка, методы на основе сверхкритических жидкостей и гомогенизация под высоким давлением. В частности, гранулы, содержащие самоэмульгирующиеся смеси, были приготовлены методом экструзии-сферонизации (ФИГ. 2).Self-emulsifying/micro-emulsifying drug delivery systems require incorporation directly into capsules or transformation into granules, pellets, and powders for dry-fill capsules, as well as tablet formulations. The latter are made possible by the innovative adaptation of conventional equipment with the relative ease and simplicity of the process, using methods such as melt granulation, melt extrusion, adsorption on a solid support, spray cooling, spray drying, supercritical fluid methods and high pressure homogenization. In particular, granules containing self-emulsifying mixtures were prepared by the extrusion-spheronization method (FIG. 2).

Высокое содержание жидкого состава может быть загружено (до 70%) на носитель, который не только поддерживает хорошую текучесть, но также позволяет производить таблетки с хорошими когезионными свойствами и хорошей однородностью содержимого как в капсулах, так и в таблетках. Это явно расширяет возможности, доступные разработчику рецептур. Помимо обеспечения очевидных преимуществ системы доставки в таблетированной лекарственной форме in vivo (улучшенное всасывание лекарственного средства и т. д.), преимущества разработки твердых лекарственных форм состоят в том, что высокое содержание жидкой композиции может быть загружено на носитель и процесс дает однородность состава. С точки зрения функциональности и эффективности солюбилизирующие свойства конечной твердой лекарственной формы не должны зависеть как от адсорбции жидкого состава на носителе, так и от состояния лекарственного средства в липидном составе.A high liquid formulation can be loaded (up to 70%) on a carrier that not only maintains good flow but also allows the production of tablets with good cohesive properties and good content uniformity in both capsules and tablets. This clearly expands the options available to the recipe developer. In addition to providing the obvious advantages of an in vivo tablet dosage delivery system (improved drug absorption, etc.), the advantages of developing solid dosage forms are that a high liquid composition can be loaded onto a carrier and the process gives uniformity of formulation. In terms of functionality and efficacy, the solubilizing properties of the final solid dosage form should be independent of both the adsorption of the liquid formulation to the carrier and the state of the drug in the lipid formulation.

Самоэмульгирование зависит от природной пары масло / поверхностно-активное вещество, концентрации поверхностно-активного вещества и соотношения масло / поверхностно-активное вещество, а также температуры, при которой происходит самоэмульгирование. Только очень специфические комбинации фармацевтических вспомогательных веществ приводят к эффективным самоэмульгирующим системам (SES). Эффективность включения лекарства в SEDDS зависит от конкретной физико-химической совместимости лекарства / системы. Таким образом, предварительные исследования растворимости и фазовой диаграммы необходимы для получения оптимальной рецептуры.Self-emulsification depends on the natural oil/surfactant pair, surfactant concentration and oil/surfactant ratio, and the temperature at which self-emulsification occurs. Only very specific combinations of pharmaceutical excipients lead to effective self-emulsifying systems (SES). The effectiveness of incorporating a drug into the SEDDS depends on the specific physico-chemical compatibility of the drug/system. Thus, preliminary solubility and phase diagram studies are necessary to obtain an optimal formulation.

Разработка и характеристика твердого SNEDDS CimetrA™Development and Characterization of Solid SNEDDS CimetrA™

Соотношение адсорбента и SNEDDSRatio of adsorbent and SNEDDS

Правильное соотношение адсорбента Aerosil 200 и жидкого SNEDDS CimetrA™ может обеспечить сыпучие свойства твердого SNEDDS. В этом примере равное количество Aerosil 200 и жидкого SNEDDS CimetrA™ (50/50% м / м) давало легкосыпучие порошки, которые подходили для немедленного прессования таблеток. С другой стороны, большее и меньшее количество Aerosil 200 с жидким SNEDDS CimetrA™ (33/67% м / м, соответственно) давало значительные пыльные и жирные свойства порошка.The correct ratio of Aerosil 200 adsorbent to CimetrA™ Liquid SNEDDS can provide the flow properties of solid SNEDDS. In this example, equal amounts of Aerosil 200 and liquid SNEDDS CimetrA™ (50/50% w/w) produced free-flowing powders that were suitable for immediate tablet compression. On the other hand, more and less Aerosil 200 with liquid SNEDDS CimetrA™ (33/67% m/m, respectively) produced significant dusty and greasy powder properties.

Легкосыпучие порошки можно получить простым способом, добавив оптимальное количество жидкой липидной композиции к выбранному носителю. В примере, где соотношение «жидкий SNEDDS» к «Aerosil 200» 50/50 (% мас. / Мас.), получается сухой сыпучий порошок. Между этими соотношениями не наблюдалось существенных изменений из-за высокой адсорбционной способности адсорбента (Aerosil 200) и удержания жидких SNEDDS в их внутри отдельных порах. При визуальном осмотре все порошки SNEDDS в этот момент были сухими и сыпучими, что позволяет предположить, что выбор соотношения 50/50 (% м / м) был идеальным (ФИГ. 16).Free-flowing powders can be obtained in a simple way by adding the optimal amount of liquid lipid composition to the selected carrier. In an example where the ratio of "liquid SNEDDS" to "Aerosil 200" is 50/50 (%w/w), a dry free flowing powder is obtained. Between these ratios, no significant changes were observed due to the high adsorption capacity of the adsorbent (Aerosil 200) and the retention of liquid SNEDDS in their individual pores. On visual inspection, all SNEDDS powders were dry and free-flowing at this point, suggesting that the selection of the 50/50 (% m/m) ratio was ideal (FIG. 16).

Цитируемые патенты:Cited Patents:

US2010/0196456A1 Daniel Strasser (MiVital, SWISS)US2010/0196456A1 Daniel Strasser (MiVital, SWISS)

US 2010/0129453A1 Daniel Strasser (MiVital, SWISS)US 2010/0129453A1 Daniel Strasser (MiVital, SWISS)

US2015/0072012A1 Sripathy et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN)US2015/0072012A1 Sripathy et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN)

US2011/0229532A1 Nair et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN)US2011/0229532A1 Nair et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN)

US208/02.0102A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)US208/02.0102A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US2016/0128939A9 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)US2016/0128939A9 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US204/0192768A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)US204/0192768A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US2020/0129452A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)US2020/0129452A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US2018/071210A1 1 Wilkhu et al. (GW Research Limited, Cambridge (GB)US2018/071210A1 1 Wilkhu et al. (GW Research Limited, Cambridge (GB)

PCT/GB20 19/050009 Wilkhu et al. (GW Research Limited, Cambridge (GB)PCT/GB20 19/050009 Wilkhu et al. (GW Research Limited, Cambridge (GB)

US205/0232952A1 Lambert et al. (Novagali Pharma SA (FR)US205/0232952A1 Lambert et al. (Novagali Pharma SA (FR)

WO2003074027A2 Lambert et al. (Novagali Pharma SA (FR)WO2003074027A2 Lambert et al. (Novagali Pharma SA (FR)

WO 2012/033478 Al Murty et.al., Murty Pharmaceuticals, Inc., (US)WO 2012/033478 Al Murty et.al., Murty Pharmaceuticals, Inc., (US)

Список использованной литературыList of used literature

1. Bevernage J, Brouwers J, Brewster ME, Augustijns P. (2013). Evaluation of gastrointestinal drug supersaturation and precipitation: strategies and issues. Int J Pharm 453:25–35.1. Bevernage J, Brouwers J, Brewster ME, Augustijns P. (2013). Evaluation of gastrointestinal drug supersaturation and precipitation: strategies and issues. Int J Pharm 453:25–35.

2. Colin W. Pouton, Self-emulsifying drug delivery systems: assessment of the efficiency of emulsification, International Journal of Pharmaceutics, Volume 27, Issues 2–3, 1985, Pages 335-348, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/0378-5173(85)90081-X.2. Colin W. Pouton, Self-emulsifying drug delivery systems: assessment of the efficiency of emulsification, International Journal of Pharmaceutics, Volume 27, Issues 2–3, 1985, Pages 335-348, ISSN 0378-5173, https:// doi.org/10.1016/0378-5173(85)90081-X.

3. Craig D. Q. M., Barker S. A., Banning D., Booth S. W. (1995). An investigation into the mechanisms of self-emulsification using particle size analysis and low frequency dielectric spectroscopy. Int. J. Pharm. 114 103–110. 10.1016/0378-5173(94)00222-q3. Craig D. Q. M., Barker S. A., Banning D., Booth S. W. (1995). An investigation into the mechanisms of self-emulsification using particle size analysis and low frequency dielectric spectroscopy. Int. J Pharm. 114 103–110. 10.1016/0378-5173(94)00222-q

4. Elgart A., Cherniakov I., Aldouby Y., Domb A. J., Hoffman A. (2013). Improved oral bioavailability of BCS class 2 compounds by self-nano-emulsifying drug delivery systems. (SNEDDS): the underlying mechanisms for amiodarone and talinolol. Pharm. Res. 30 3029–3044. 10.1007/s11095-013-1063-y4. Elgart A., Cherniakov I., Aldouby Y., Domb A. J., Hoffman A. (2013). Improved oral bioavailability of BCS class 2 compounds by self-nano-emulsifying drug delivery systems. (SNEDDS): the underlying mechanisms for amiodarone and talinolol. Pharm. Res. 30 3029–3044. 10.1007/s11095-013-1063-y

5. Fatouros, Dimitris & Karpf, Ditte & Nielsen, Flemming & Müllertz, Anette. (2007). Clinical studies with oral lipid-based formulations of poorly soluble compounds. Therapeutics and clinical risk management. 3. 591-604.5. Fatouros, Dimitris & Karpf, Ditte & Nielsen, Flemming & Müllertz, Anette. (2007). Clinical studies with oral lipid-based formulations of poorly soluble compounds. Therapeutics and clinical risk management. 3.591-604.

6. Gao P, Morozowich W. (2006). Development of supersaturable self-emulsifying drug delivery system formulations for improving the oral absorption of poorly soluble drugs. Expert Opin Drug Deliv 3:97–110.6. Gao P, Morozowich W. (2006). Development of supersaturable self-emulsifying drug delivery system formulations for improving the oral absorption of poorly soluble drugs. Expert Opin Drug Deliv 3:97–110.

7. Gershanik T., Benita S. (2000). Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs. Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 179–188. 10.1016/s0939-6411(00)00089-87. Gershanik T., Benita S. (2000). Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs. Eur. J Pharm. Biopharm. 50 179–188. 10.1016/s0939-6411(00)00089-8

8. Heni Rachmawati et al. (Research Center for Nanosciences and Nanotechnology, Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha 10, 40132 Bandung, Indonesia) The In Vitro–In Vivo Safety Confirmation of PEG-40 Hydrogenated Castor Oil as a Surfactant for Oral Nanoemulsion Formulation.8 Heni Rachmawati et al. (Research Center for Nanosciences and Nanotechnology, Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha 10, 40132 Bandung, Indonesia) The In Vitro–In Vivo Safety Confirmation of PEG-40 Hydrogenated Castor Oil as a Surfactant for Oral Nanoemulsion Formulation.

9. Kale A. A., Patravale V. B. (2008). Design and evaluation of self-emulsifying drug delivery systems. (SEDDS) of nimodipine. AAPS PharmSciTech 9 191–196. 10.1208/s12249-008-9037-9.9. Kale A. A., Patravale V. B. (2008). Design and evaluation of self-emulsifying drug delivery systems. (SEDDS) of nimodipine. AAPS PharmSciTech 9 191–196. 10.1208/s12249-008-9037-9.

10. Kang B. K., Lee J. S., Chon S. K., Jeong S. Y., Yuk S. H., Khang G., et al. (2004). Development of self-microemulsifying drug delivery systems. (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs. Int. J. Pharm. 274 65–73. 10.1016/j.ijpharm.2003.12.02810. Kang B. K., Lee J. S., Chon S. K., Jeong S. Y., Yuk S. H., Khang G., et al. (2004). Development of self-microemulsifying drug delivery systems. (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs. Int. J Pharm. 274 65–73. 10.1016/j.ijpharm.2003.12.028

11. Kazi M, Al-Swairi M, Ahmad A, Raish M, Alanazi FK, Badran MM, Khan AA, Alanazi AM, Hussain MD. Evaluation of Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS) for Poorly Water-Soluble Talinolol: Preparation, in vitro and in vivo Assessment. Front Pharmacol. 2019 May 2; 10: 459. doi: 10.3389/fphar.2019.00459. PMID: 31118895; PMCID: PMC6507620.11. Kazi M, Al-Swairi M, Ahmad A, Raish M, Alanazi FK, Badran MM, Khan AA, Alanazi AM, Hussain MD. Evaluation of Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS) for Poorly Water-Soluble Talinolol: Preparation, in vitro and in vivo Assessment. Front Pharmacol. 2019 May 2; 10:459. doi:10.3389/fphar.2019.00459. PMID: 31118895; PMCID: PMC6507620.

12. Kommuru T. R., Gurley B., Khan M. A., Reddy I. K. (2001). Self-emulsifying drug delivery systems. (SEDDS) of coenzyme Q10: formulation development and bioavailability assessment. Int. J. Pharm. 212 233–246. 10.1016/s0378-5173(00)00614-112. Kommuru T. R., Gurley B., Khan M. A., Reddy I. K. (2001). Self-emulsifying drug delivery systems. (SEDDS) of coenzyme Q10: formulation development and bioavailability assessment. Int. J Pharm. 212 233–246. 10.1016/s0378-5173(00)00614-1

13. Mathews C, Sugano K. (2010). Supersaturable formulations. Drug Deliv Sys 25–4:371–4.13. Mathews C, Sugano K. (2010). supersaturable formulations. Drug Deliv Sys 25–4:371–4.

14. Mohsin K., Alamri R., Ahmad A., Raish M., Alanazi F. K., Hussain M. D. (2016). Development of self-nanoemulsifying drug delivery systems for the enhancement of solubility and oral bioavailability of fenofibrate, a poorly water-soluble drug. Int. J. Nanomed. 11 2829–2838. 10.2147/IJN.S10418714. Mohsin K., Alamri R., Ahmad A., Raish M., Alanazi F. K., Hussain M. D. (2016). Development of self-nanoemulsifying drug delivery systems for the enhancement of solubility and oral bioavailability of fenofibrate, a poorly water-soluble drug. Int. J. Nanomed. 11 2829–2838. 10.2147/IJN.S104187

15. Pouton CW. (2000). Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. Eur J Pharm Sci, 11: S93–S98.15. Pouton C.W. (2000). Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. Eur J Pharm Sci, 11: S93–S98.

16. Pouton, C., and Porter, C. (2008). Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategiesâ ̃†. Adv. Drug Deliv. Rev. 60, 625–637. doi: 10.1016/j.addr.2007.10.01016. Pouton, C. and Porter, C. (2008). Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategiesâ ̃†. Adv. drug deliv. Rev. 60, 625–637. doi: 10.1016/j.addr.2007.10.010

17. Ravi Devraj, Hywel D. Williams, Dallas B. Warren, Anette Mullertz, Christopher J.H. Porter, Colin W. Pouton. In vitro digestion testing of lipid-based delivery systems: Calcium ions combine with fatty acids liberated from triglyceride rich lipid solutions to form soaps and reduce the solubilization capacity of colloidal digestion products. International Journal of Pharmaceutics, Volume 441, Issues 1–2, 2013, Pages 323-333, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.11.024.17. Ravi Devraj, Hywel D. Williams, Dallas B. Warren, Anette Mullertz, Christopher J.H. Porter, Colin W. Pouton. In vitro digestion testing of lipid-based delivery systems: Calcium ions combine with fatty acids liberated from triglyceride rich lipid solutions to form soaps and reduce the solubilization capacity of colloidal digestion products. International Journal of Pharmaceutics, Volume 441, Issues 1–2, 2013, Pages 323-333, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.11.024.

18. Shahba, Ahmad & Ahmed, A & Kazi, Mohsin & Abdel-Rahman, S & Alanazi, Fars. (2017). Solidification of cinnarizine self-nanoemulsifying drug delivery systems by fluid bed coating: Optimization of the process and formulation variables. Die Pharmazie. 72. 143-151. 10.1691/ph.2017.6089.18. Shahba, Ahmad & Ahmed, A & Kazi, Mohsin & Abdel-Rahman, S & Alanazi, Fars. (2017). Solidification of cinnarizine self-nanoemulsifying drug delivery systems by fluid bed coating: Optimization of the process and formulation variables. Die Pharmaze. 72. 143-151. 10.1691/ph.2017.6089.

19. Strickley, R.G. Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations. Pharm Res 21, 201–230 (2004). https://doi.org/10.1023/B:PHAM.0000016235.32639.2319. Strickley, R.G. Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations. Pharm Res 21, 201–230 (2004). https://doi.org/10.1023/B:PHAM.0000016235.32639.23

20. Warren DB, Benameur H, Porter CJH, Pouton CV. (2010). Using polymeric precipitation inhibitors to improve the absorption of poorly water-soluble drugs: a mechanistic basis for utility. J Drug Target 18: 704–31.20. Warren DB, Benameur H, Porter CJH, Pouton CV. (2010). Using polymeric precipitation inhibitors to improve the absorption of poorly water-soluble drugs: a mechanistic basis for utility. J Drug Target 18:704–31.

21. Xu S, Dai, WG. (2013). Drug precipitation inhibitors in supersaturable formulations. Int J Pharm 453:36–43.21. Xu S, Dai, WG. (2013). Drug inhibitors precipitation in supersaturable formulations. Int J Pharm 453:36–43.

Claims (19)

1. Пероральная сверхнасыщаемая безмасляная (IV тип по LFCS) самонаноэмульгирующаяся система доставки лекарств (SNEDDS), характеризующаяся тем, что она включает в себя:1. Oral supersaturated oil-free (LFCS type IV) self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS), characterized in that it includes: а) дисперсную фазу в количестве 10-95% от веса системы, причем указанная дисперсная фаза включает частицы мицелл, имеющие размер менее 50 нм, где указанная дисперсная фаза, в свою очередь, включает:a) a dispersed phase in an amount of 10-95% by weight of the system, wherein said dispersed phase includes micelle particles having a size of less than 50 nm, where said dispersed phase, in turn, includes: а. эмульгатор, представляющий собой гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ-40; со-растворитель – полиэтиленгликоль ПЭГ-400; стабилизатор - антиоксидант и регулятор рН - аскорбиновую кислоту;a. an emulsifier, which is PEG-40 hydrogenated castor oil; co-solvent - polyethylene glycol PEG-400; stabilizer - antioxidant and pH regulator - ascorbic acid; б. гидрофобный биологически активный материал в количестве от 0,0001 до 10% от веса состава, который представляет собой экстракт или фитохимический продукт, полученный, по меньшей мере, из одного растения, выбранного из группы, состоящей из Curcuma longa, Artemisinin, Boswellia; иb. hydrophobic biologically active material in an amount of 0.0001 to 10% by weight of the composition, which is an extract or phytochemical product obtained from at least one plant selected from the group consisting of Curcuma longa, Artemisinin, Boswellia; and б) водную фазу в количестве 5-70% от веса состава, где от 70 до 95% гидрофобного биологически активного материала самопроизвольно высвобождается из наносистемы, когда наносистема добавляется к воде,b) an aqueous phase in an amount of 5-70% by weight of the composition, where from 70 to 95% of the hydrophobic biologically active material is spontaneously released from the nanosystem when the nanosystem is added to water, при этом система доставки лекарств (SNEDDS) содержит все компоненты гидрофобного биологически активного материала в качестве липофильного ядра мицеллы, а эмульгатор/со-растворитель и стабилизатор в виде оболочки мицелл в водной фазе.while the drug delivery system (SNEDDS) contains all components of the hydrophobic biologically active material as a lipophilic micelle core, and the emulsifier/co-solvent and stabilizer in the form of a micelle shell in the aqueous phase. 2. Система доставки лекарств по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ингибитор преципитации, а предпочтительный ингибитор преципитации представляет собой поливинилпирролидон (Kollidon К 12-17).2. The drug delivery system of claim 1, further comprising a precipitation inhibitor, and the preferred precipitation inhibitor is polyvinylpyrrolidone (Kollidon K 12-17). 3. Способ получения сверхнасыщаемой безмасляной (IV тип по LFCS) самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарств (SNEDDS), состоящей из гидрофобного биологически активного материала, характеризующийся тем, что:3. A method for producing a supersaturated oil-free (LFCS type IV) self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) consisting of a hydrophobic biologically active material, characterized in that: а) предварительно нагревают эмульгатор, представляющий собой гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ-40 и со-растворитель – полиэтиленгликоль ПЭГ-400, до температуры выше точки плавления гидрофобного биологически активного материала;a) the emulsifier, which is hydrogenated castor oil PEG-40 and co-solvent, polyethylene glycol PEG-400, is preheated to a temperature above the melting point of the hydrophobic biologically active material; б) добавляют гидрофобный биологически активный материал в количестве от 0,0001 до 10% от веса состава к предварительно нагретому эмульгатору и со-растворителю с образованием гомогенной смеси;b) add a hydrophobic biologically active material in an amount of from 0.0001 to 10% by weight of the composition to the pre-heated emulsifier and co-solvent to form a homogeneous mixture; в) охлаждают смесь до 50°С или до комнатной температуры; иc) cool the mixture to 50°C or to room temperature; and г) добавляют водную фазу в количестве 5-70% от веса состава, содержащую стабилизатор - антиоксидант и регулятор рН - аскорбиновую кислоту, с последующим перемешиванием для получения наноэмульгированной композиции гидрофобного активного вещества, содержащей частицы мицелл, имеющие размер менее 50 нм,d) adding an aqueous phase in an amount of 5-70% by weight of the composition containing a stabilizer - an antioxidant and a pH regulator - ascorbic acid, followed by mixing to obtain a nanoemulsified composition of a hydrophobic active substance containing micelle particles having a size of less than 50 nm, при этом компоненты гидрофобного биологически активного материала содержатся в качестве липофильного ядра мицеллы, а эмульгатор/со-растворитель и стабилизатор в виде оболочки мицелл, при этом гидрофобный биологически активный материал представляет собой экстракт или фитохимический продукт, полученный, по меньшей мере, из одного растения, выбранного из группы, состоящей из Curcuma longa, Artemisinin, Boswellia.wherein the components of the hydrophobic biologically active material are contained as a lipophilic micelle core, and the emulsifier/co-solvent and stabilizer are in the form of a micelle shell, while the hydrophobic biologically active material is an extract or a phytochemical product obtained from at least one plant, selected from the group consisting of Curcuma longa, Artemisinin, Boswellia. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (б), нагревают в диапазоне 50-200°C для достижения солюбилизации гидрофобного биологически активного материала в эмульгаторе, со-растворителе и стабилизаторе.4. The method according to claim 3, characterized in that the mixture obtained in step (b) is heated in the range of 50-200°C to achieve solubilization of the hydrophobic biologically active material in the emulsifier, co-solvent and stabilizer. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (б), обрабатывают ультразвуком, для достижения солюбилизации гидрофобного биологически активного материала в эмульгаторе, со-растворителе и стабилизаторе.5. Method according to claim 3, characterized in that the mixture obtained in step (b) is sonicated to achieve solubilization of the hydrophobic biologically active material in the emulsifier, co-solvent and stabilizer. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (б), подвергают гомогенизации при сверхвысоком давлении, для достижения солюбилизации гидрофобного биологически активного материала в эмульгаторе/со-растворителе/стабилизаторе.6. The method according to claim 3, characterized in that the mixture obtained in step (b) is subjected to ultra-high pressure homogenization in order to achieve solubilization of the hydrophobic biologically active material in the emulsifier/co-solvent/stabilizer. 7. Фармацевтический легкосыпучий твердый порошок, полученный путем инкапсуляции сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS) по п.1, образуется при использовании сушки с нанораспылением, сушки в тонком слое или сублимационной сушки.7. The pharmaceutical free-flowing solid powder obtained by encapsulating the super-saturable oil-free self-nano-emulsifying drug delivery system (SNEDDS) of claim 1 is formed by using nanospray drying, thin layer drying, or freeze drying. 8. Фармацевтический легкосыпучий твердый порошок, полученный объединением сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS) по п.1 с носителем - осажденным диоксидом кремния.8. Pharmaceutical free flowing solid powder obtained by combining the supersaturated oil-free self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) of claim 1 with a precipitated silica carrier. 9. Жидкая нутрицевтическая композиция, полученная диспергированием сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS) по п.1 в водной среде.9. A liquid nutraceutical composition obtained by dispersing the supersaturated oil-free self-nanoemulsifiable drug delivery system (SNEDDS) of claim 1 in an aqueous medium.

Images