CA2182024C - Method for preparing dry pharmaceutical forms, and resulting pharmaceutical compositions - Google Patents

Abstract

A method is provided for use in the field of therapeutical chemistry and pharmaceutical technology in particular. Solid dispersions of medicinal agents in a hydrophilic carrier agent are provided, wherein the active principle is dissolved in a volatile organic solvent containing a highly hydrophilic cyclic amide, and the organic solution is sprayed and dried to give a coprecipitate that is crushed, screened and diluted with an excipient or a pharmaceutically acceptable carrier. The coprecipitate is useful as a starting material for preparing drugs.

Description

x,182024 .
PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES
SÉCHÉS ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
AIiNSI RÉALISÉES
S La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie.
L'invention a pour objet un procs:dé de préparation de formes pharmaceutiques dont la résorption du principe actif par voie digestive est améliorée.
Elle a plus particulièrement pour objet, un procédé de préparation de formes pharmaceutiques sèches destinées à fadministration par la voie digestive dont la résorption est plus rapide ou plus importante.
is Elle a spécifiquement pour objet un procédé de préparation de dispersions solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile assurant une meilleure solubilité dans les milieux aqueux et une meilleure résorption dans le tractus digest'rf, procédé dans lequel le ou les principes actifs sont dissous dans un solvant organique contenant un amide cyclique très hydrophile et en ce 2o que la solution organique ainsi obtenue est évaporée à sec puis broyée et tamisée ou éventuellement, utilisée telle quelle.
Lorsque la solution organique amenée à sec est broyée, le produit pulvérulent en résultant peut être dilué avec des excipients ou des véhicules pharmaceutiques z5 ou bien soumis à un enrobage par lit d'airfluidisé.
Les formes pharmaceutiques sèches ainsi réalisées peuvent ëtre conditionnées en comprimés, dragées, pilules, gélules, capsules ou sachets selon les techniques habituelles de la galénique industrielle.
II est également possible de former, par enrobage en lit d'air fluidisé, un granulé
que l'on peut briser, tamiser et comprimer ou bien garder intact et répartir en sachets étanches prëts à (administration.
On sait que, depuis quelques années, à côté de (exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques des médicaments, on se soucie de plus en plus de (aspect quantitatif de la résorption du principe actif. Celle-ci .~i~~024 z devient de plus en plus l'objet d'études systématiques parce que l'intensité, et parfois la nature de la réponse, sont fonction de la concentration atteinte au niveau du site d'action. L'importance des études pharmacocinétiques et de biodisponibilité a mis en évidence (intérêt des modifications apportées lors de la préparation des formes galéniques, notamment celles adaptées pour l'administration par voie digestive.
Les médicaments peu solubles dans l'eau ou difficilement salifiables lors du passage dans l'estomac ne sont que partiellement résorbés. La littérature antérieure a montré que la résorption digestive pouvait étre modifiée dans un sens favorable par (étude de la dimension des particules, par l'adjonction d'agents tensioactifs non ioniques ou bien par adjonction d'un agent solubilisant.
La micronisation qui augmente la surface spécifique externe d'un produit pulvérulent constitue déjà une approche du problème, mais ne convient que pour quelques formes pharmaceutiques comme les suspensions ou les gélules. Elle ne peut âtre une solution générale à ce problème.
L'adjonction d'agents tensioactifs peut augmenter la solubilité du principe actif et par là mcme, améliorer la cinétique de résorption, mais ne permet pas nécessairement d'obtenir des taux sanguins plus importants. fl est en outre, souvent nécessaire, d'ajouter des quantités très importantes (25 à 50%) d'agent tensioactif pour obtenir un résultat certain. Cette amélioration du passage par voie digestive parait résulter d"une diminution de la tension superficielle entraïnant un accroissement de Ia perméabilité de la muqueuse digestive.
L'effet bénéfique obtenu par adjonction d'un agent émulsionnant et notamment d'un ester d'acide gras de glucide, découle d'un principe différent. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et rend la barrière intestinale plus aisément franchissable. Néanmoins, ce type de procédé ne donne de résultat qu'avec des molécules très lipophiles et requiert des concentrations élevées en esters d'acide gras et de glucide.
On sait aussi que, pour des substances actives dont l'absorption au niveau du tractus gastro-intestinal est limitée par leur faible solubilité dans les liquides biologiques, une des possibilités offertes aux galénistes pour l'amélioration de leur cinétique de dissolution est 1;3 préparation de dispersions solides. Ces dispersions solides (définies par CHIOU W.L et RVEGELMAN S. dans J. Pharm Sci. 60, 1281-1302, 1971) conststuent des systèmes qui, selon le procédé
utilisé
pour leur fabrication, peuvent présenter des structures diverses [voir FORD
J.L, Pharm. Acta. Helv. 61, 3, 69-88, (1986) BLOCH D.W et SPEISER P.P - Pharm.
Acta. Helv. 62, 23-27, (1987)), correspondant à des états cristallographiques différents- L'état vitreux, bien qu'étant un état solide, se rapproche par son désordre structurel de l'état liquide. C'esf un état peu ordonné, facile à
rompre et qui améliore notablement la vitesse de dissolution des composants les moins solubles.
Néanmoins, malgré le grand nombre de publications relatives à la préparation de dispersions solides, notamment dans les macrogols ou les poloxamères, cette technique n'a pas connu de développement important en raison de son manque de généralité. Dans certains cas, la vitesse de dissolution est grande. Dans i5 d'autres cas, la vitesse de dissolution est plus faible et tend vers une valeur asymptotique. Pour un méme médicament et pour une même concentration, on constate des variations très importantes dans les vitesses de solubilité en fonction de la nature de l'agent co-fondant et mëme dans certains cas, l'impossibilité d'obtenir une solubilisation complète du principe actif, mëme après un temps de contact prolongé.
Or, il se trouve que la résorption dans le tube digestif se produit pendant un temps court et sur un espace réduit. II est donc important que dans ta formulation selon l'invention, le principe actif soit amené rapidement et complètement sous une forme solubilisée- Le taux d'absorption en dépend.
II s'est avéré que les meilleures cinétiques d'absorption sont obtenues avec des dispersions dans des polymères très hydrophiles et notamment dans une poly vinylpyrrolidinone sous forme de co-précipité. On obtient un taux de dissolution 3o d'au moins 80% en moins de 10 minutes.
Les études de la Demanderesse ont montré que la vitesse de dissolution était encore augmentée ai le solvant organique contenait, en plus, un agent de surface qui améliore davantage la mouillabilité du principe actif et limite éventuellement le phénomène de croissance de cristaux qui s'opère au cours de la conservation des dispersions solides et qui aboutit à une diminution des cinétiques de dissolution en fonction du temps.

~282Q24 ~, a Depuis 1961, date à laquelle SEKIGUCHI et OBI ont proposé pour la première fois l'utilisation de dispersions solides, environ 300 publications portant sur le mode de préparation de ces systèmes ainsi que leurs caractéristiques physico-chimiques, galéniques et pharmaceutiques ont paru dans la littérature. Cette technique pharmaceutique, largement décrite, concerne plus d'une centaine de principes actifs dispersés dans au moins un trentaine de transporteurs hydrophiles différents et a fait, par ailleurs, l'objet d'un certain nombre d'articles de synthèse.
Les dispersions solides sont des systèmes dans lesquels un ou plusieurs principes actifs sont dispersés à l'état solide (microparticulaire, voire moléculaire) dans un véhicule inerte solide. Ces dispersions solides sont à distinguer des simples mélanges de poudres désignés communément sous le nom de mélanges physiques.
Deux méthodes sont couramment employées pour la préparation des dispersions solides : la méthode par fusion-solidification qui conduit à la formation de cofondus, et la méthode par dissolution-évaporation qui conduit à la formation de z0 coprécipités. Une méthode mixte, résultant de la combinaison des 2 méthodes précédentes, est parfois citée, mais se trouve rarement employée.
Le procédé selon l'invention utilise la formation de co-précipités par dissolution-évaporation. Le polymère très hydrophile dissout dans le solvant organique est de préférence une polyvinylpyrrolidone de poids moléculaire variant de 10 000 à
50 000, une (N-méthylpyrrolidone), une (N-méthylpipéridinone-2) ou un N-méthyl caprolactames. Ces lactames cycliques choisis sont très solubles dans l'eau et réalisent des co-précipités facilement et complètement solubles dans l'eau.
Le solvant organique utilisé est un solvant qui dissout à la fois le principe actif et le polymère très hydrophile tout en ayant un degré de volatilité suffisamment grand pour pouvoir être éliminé après dissolution de l'ensemble sans avoir recours à des moyens physiques tels que chaleur ou vide, très puissants. De tels solvants sont par exemple des solvants oxygénés comme féthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne, l'éther isopropylique, l'acétone, la méthyl éthyl cétone, le tétrahydropyranne, ou bien des solvants chlorés comme le chlorure de méthylène ou bien encore des mélanges en proportions variables de ces mëmes solvants.

L'agent tensioactif ajouté éventuellement est de préférenco un agrnt tensioactif npn !
ionique. Préférentiellement, !agent tensioactif non ionique est choisi parmi lea estezs polyoxyéthyl~iquas dc sorbitanne et d'acide gras saturés ou non saturbs, ayant au moins 8 atomes do carbone, les éthers polyoxyéthylénique d'alcool gras ayant au moins ;
s 8 atomes de carbone et, les esters poIyroxyéthyléniquos d'acide stéarique.
L'agent tensioactif non ionique est choisi parmi ceux qui sont de caractère anctphiphile, mais à prédominance hydrophile, d'un HLB ? 12, comme par exemple les esttrs Polyoxyôthyléniques de sorbitanne et d'acide gras, comme los Yween 2o à $0, les ' 1o éthers polyoxydthyléniqucs d'alcool gras comme les Bxi,j. 56-58-78-96-97-98-99, G3$16 ct 3820, !33910 et 39,0 ou ET'H1'LAN* D234 Ä 257 ou RENEX* Cremophor fiL ou le labrafil ou encore des copolymZrcs en bloc, oxyde d'éthylène/oxyde de propyléne comme les PLIJkOI~IC* F68 ou F87 ou le poloxaméze 188 au les synperonics 68 et 148.
L'expérie»ot a montré que les TWEFNS" 40 et 60 et la CREMOPHOR* EL artt fourni ;
les meilleurs résultats. , Parmi les principes actifs peu solubles dans Peau dont !incorporation dans les formas , zo pharmaceutiques selon !invention pont 8trc retenue, orx citera plus particulièrement: ' -des ANTI-TNFLAMMATOIR15S et ANTAZ.C~TQUES ' salsalate ' bcnorylate ' oxametacine zs piroxicam , ninl.éSUlida floctafénine ;
ethenzamide -des I1VIM~TNO-SUPPRESSEURS
3o cyclosporine -dos ANTI-HISTAMINIQül?S
te~'énadine , *Marquc de ~oerce ' ~182U2~
brompheniramine chlorpheniramine - des ANTI-FONGIQUES et ANTI-TRICHOMONAS
métronidazole ornidazole dapsone itraconazole - des ANTI-VIRAUX
cytarabine - des ANTI-PSYCHOTIQUES
sulpiride i5 sultopride -des HORMONES
estradiol et esters estrone estriol progestérone et ses dérivés - des agents CARDIO-VASCULAIRES
dobutamine diltiazem nifédipine et analogues des agents ANTI-ULCEREUX
pirenzépine - des agents ANTIBACTERIENS
érythromycine fluméquine oxytetracycline pipéracilline céfuroxime ~182~24~
des agents ANTI-ARYTHMIOUI=S
propafénone amiodarone cordarone ftécainide gallopamil verapamil dipyridamol düsopyramide io des agents ANTI-MIGRAINEUX:
flunarizine dérivés de (ergot de seigle i5 - des ANTIDEPRESSEURS
fluvoxamine fluanisone - des ANTI-HORMONES
2o flutamide -des BRONCHO-DILATATEURS
tulobuterol talinolol 25 prénaltérof des ANXIOLYTIQUES
thiothixène trazodone 3o doxépine des VASO-DILATATEURS
ethaverine pentoxyphylline ;5 eburnamonine des DIURETIOUES
furosémide triamtérène torasémide des agents ANTI-SPASMODIQUES
flavoxate trimébutine - des agents inhibant (excrétion du calcium clodronate pamidronate - des ANTI-COAGULANTS
pindione tromexan - eUou des HYPOCHOLESTEROILEMIANTS , et en particulier, les dérivés de I°acide CHOFIBRIQUE, comme par exemple le clofibrate le clofibride le fénofibrate le gemfibrozil le bezafibrate Le procédé trouve également des applications avec le métronidazole, fitraconazole, la cyclosporine, la pipéracilline et le céfuroxime.
En principe, la teneur en principe actif dans les compositions selon (invention est du méme ordre de grandeur qri avec les compositions pharmaceutiques classiques.
t5 Un intérét tout particulier s'attache aux produits peu ou mal résorbés dans l'intestin comme la progestérone, festradiol, festrone.
On sait qû en particulier une substitution en 17a- est nécessaire pour que les agents hormonostéroidiques soient actifs par voie buccale (cyprotérone acétate, I

Demegestone, Promegestone, Noréüiynodiol diacétate, Médroxyprogestérone, éthynylestradiol), mais cette substitution a pour effet de faire apparaitre en méme , temps, des effets secondaires (action androgëne ou antiatxdrogérte, effet estrogbne..) çui zre sont pas nécessaxt'ement recherchés. 11 est donc hautement souhaitable d'utïlïser les , s produits hormonaux sous forme native ou sous forme d'un dérivé semblable (Dydrogestérone, 17a-hydroxy progestérone, ester ou éther d'estradiol par exemple) qui ne porte pas ces substituants supplémentaires en~ 17a-. , Crr facilite la résorption de telles molécules tti las incorporant sous forme de , to dispexsians solides selon l'invention, en présence ou en fabaence d'agents tensioactifs. , Dans un tel milieu, le principe actif se dissout aisément et rapidement en présence d'eau.

La quantité d agent tensioactif a dchelanne do 0,5 à 20 /o rapporté à la masse totale do la ts forme pharmacoutique. Dans le cas particulier dc d6rivés progcst~éroniquos, on peut réaliser des co-précipité9 rCnftrxnant dc 10 à 60% en poids de principe actifs, Les teneurs préfcrEes s'échelonnent de 15 >~ 35°!o en~ dérivé
progestémnique ct da 1 à 10%
d'agent tensioactif rapporté à la masse totale dc la fornte pharmaceutique.
zo On obtient ainsi des co-pz$cipités de dérivé9 progestàroniques qui se dissolvent , pratiquement intégralement dans Peau ou dans un milieu aqueux en 10 à 20 minutes sous agitation selon lx teneur en dérivé progestëronique.
Les essais effcctubs par la Demanderesse ont montré; .
-que la présence d'agent tensioactif somme les palysorbates et les Crémophors ;
améliore, do façon notable, 1a vitesse de libération du dfxivé progestéronique quel que ' soit 1e co-prëcipité. Cette amélioration est d'aurarlt plus importante que la teneur ea , principe actif augmente dans l'échantillazr. C'est ainsi, par exemple, que les taux ao moyens da dissolutiota de dérivé progestéranique pour les ca-précipites à
3o et 50°!0 poids/poids avec palysorbate, sont xespoctivement de 95 et 60% en 10 minutes par rapport à 55 et 18°!0 pour ces ménaes échantillons préparés sans polyaarbate. ~ , ¿
- que la vitesse de dissolution du dérivé progestéronique est indépendante de la teneur en pofysorbate~ 80 dans les coprécipités â 2D et 30°!°
poidslpoids de principe actif, car !es cinétiques sont pratiquement superposables. En revanche, cette vitesse de dissolution est dépendante du pourcentage pondéral de ;
polysorbate 80 pour les coprécipités à SO% poidslpoids. La meilfeure cinétique eat obtenus avec (échantillon contenant 10°r6 poidslpoids de polysorbate $0 ou , de (i#(~R*EI-. Ce résultat montre qu'une quantité plus importante d'agent de surface est nécessaire pour faciliter le mouillage et la dissolution de dérivé
progestéronique lorsque sa teneur est élevée dans !e coprécipité.
>, o Toutefois, au cours de leur conservatîon, les dispersions solides quoique ausoaptibles d'évoluer vers des ëtats thermodynamiquement plus stables, par recristallisation ou grossissement de la taille des paAicules dispersses, fes facteurs temps et température ayant un retentissernent considérable sur cette ~ s transformation -ü est apparu nécessaire d'étudier le devenir des coprécipités de pra9estéroneIPVP et pro9estéroncJPVPlpolyaorbate eo aprés ~ mois de cvnseNation à différentes températures.
l.es résultats d'essais ont montré que la cinétique de dissolution du dérivé
zo progestéronique à partir de coprécipités conservés 8 trois à ~4°C, 20'C et 3TC ne présentent pas de différence significative vis-à-vis de celle établie sur les produits fraîchement préparés, quelle que soit la température de mise en conservation et quelle que soit la concentration en principe actif.
25 Les coprécipifés préparés selon (invention offrent donc tes garanties les plus compléter de Stabilitë.
Le coprécipitt3 de principe actif se solublüse dâns l'eau de manière rapide et tctafe_ Cependant, i1 s'est avéré ensuite souhaitable d'obtenir une forme 3 o galénique adminiatrable par voie orale.
Or, à cause du caractère particulièrement adhérent de la masse, il est trés difficile d'obtenir une poudre principe actif+pup suffisamment fluide, permettant de réaliser des fermes galeniques administrables per os.
C'est pourquoi, selon le procédé de l'invention, une fois obtenue, la solution de principe actif+PVP+solvanl. ü est approprié d'éliminer le solvant en pulvérisant * Marque de orne i cette solution sur des granulés neutres, dans un courant d'air chaud, afin d'obtenir des granulés enrobés de principe actif, de façon parfaitement homogène.
Les granulés selon l'invention ainsi utilisés sont des granulés neutres. Ceux-ci peuvent être, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, constitués de saccharose et de lactose.
Afin de pulvériser cette solution sur les granulés, on utilise un système de lit d'air 1o fluidisé (GLATT) sur lequel on peut régler la température, le débit d'air et la pression.
Le GLATT sera chargé avec les granulés neutres qui se trouvent donc en suspension dans celui-ci et qui effectuent des mouvements ascendants ou descendants à l'intérieur du flux d'air. Ces mouvements leur permettent d'être enrobés sur toute leur surface par la solution de principe actif au fur et à
mesure qu'elle est injectée dans le GLATT.
Afin que chaque particule soit enrobée de façon parfaitement régulière par la 2o solution de principe actif, l'emploi d'un agent filmogène donnera à cette solution une qualité plastique permettant d'enrober parfaitement chaque granulé.
L'agent filmogène utilisé de préférence sera fhydroxy propylméthyl cellulose (HPMC).
L'HPMC étant peu soluble dans l'éthanol, on utilisera de préférence comme solvant, un mélange éthanol/chlorure de méthylène.
Les granulés ainsi enrobés seront ensuite répartis en gélules.
Selon un mode de réalisation avantageux, le coprécipité obtenu par évaporation à
sec de la solution organique contenant le principe actif médicamenteux est so dispersé. Cette dispersion de coprécipité est pulvérisée sur des microgranules neutres, qui sont ensuite pelliculées à l'aide d'un dérivé de cellulose.

11a Les exemples suivants sont fournis à titre d'illustration de l'invention sans toutefois la limiter s EXEMPLES
Les essais effectués ont donc eu pour objectif l'amélioration des cinétiques de dissolution d'un principe actif, la progestérone, en vue d'une amélioration de la biodisponibilité de cette hormone après administration par voie orale.
Dans une première partie, on a préparé un certain nombre de dispersions solides par la méthode de fusion-solidification et/ou par la méthode de dissolution.

~

' 2182û24 i2 Dans une première partie. on a préparé un certain nombre de dispersions soldes par la méthode de fusion-solidification eUou par la méthode de dissolution-évaporation, en utilisant 5 excipients hydrophiles : le disféarate de saccharose, le polyoxyéthylène glycol 4000, la polyvinylpyrrolidone, l'acide citrique et des phospholipides. Les techniques mises au point ont permis d'obtenir de manière reproductible, des produits présentant une nette amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone. L'excipient optimal pour la poursuite de l'étude a été la polyvinylpyrrolidone avec laquelle un coprécipité contenant 20%
poids/poids de progestérone présente un taux de dissolution de 80% en 10 minutes Dans une seconde partie, on a essayé encore d'optimiser la formulation des coprécipités de progestérone/PVP en modifiant, d'une part la concentration en principe actif dans les échantillons eUou les conditions d'évaporation du solvant, et en étudiant, d'autre part l'influence d'un agent de surface incorporé dans la formulation à différentes concentrations. On a constaté que le polysorbate 80 ou le crémophor EL améliorait, de façon très significative, la vitesse de dissolution de la progestérone. Les meilleurs résultats sont obtenus avec les coprécipités les plus fortement concentrés.
Dans une troisième partie, on a montré que les cinétiques de dissolution de la progestérone après 6 mois de conservation à 4°C, 20°C et 37°C n'étaient pas significativement modifiées par rapport à celles enregistrées sur les produits fraichement préparés lorsque les échantillons contenaient du polysorbate 80.
Toutefois, en ce qui concerne tes échantillons préparés sans polysorbate 80, (élévation de la température peut ëtre un facteur défavorable à la bonne conservation des échantillons, mëme si la modification observée a pour effet une amélioration des cinétiques de dissolution de la progestérone. On peut donc supposer que pour des températures proches de 37°C, des modifications des 3o caractéristiques physiques des coprécipités apparaissent, comme par exemple.
une transition vitreuse, qui favorise ainsi la libération du principe actif.
Compte tenu de l'ensemble de ces résultats, il apparait que le coprécipité à
30 à
50% poids/poids de progestérone contenant 5% poids/poids de polysorbate 80 dans la PVP, présente de bonnes caractéristiques galéniques. En effet, les cinétiques de dissolution de (hormone après conservation sont superposables à

celles obtenues sur le produit fraichemant préparé d'une part, et d'autre part fournissent un taux de dissolution supérieur à 95% en moins de 10 minutes.
Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans lé fait que les s copréoipités renterment une teneur slevée erg principe actif et que. de ce fait, on peut rëaliser des formulations pharmaceutiques peu volumineuses et, sn particuliBr, des gélules de petit format.
L.A PRUGESTEFtONE
I ~ PFtEPARATION DES DISPERSt~NS SOUDES SELON L'INVEN110N
A - Préparation des mélanges physiques des mélanges physiques contenant 20. 30 et 50% poids/poids de progestérone dan$ ta polyvinylpyrrolidons (xCa~.30 BASF) sont préparés par agitation, pendant 10 minutes au mérlangeur TURBUlA''. ~ Pour chaque échantlllora, ta quantité totale par lot de fabrication est de 5 grammes.
2a B - Préparation des coprécipitis de progestërOne Les mélanges physiques Gor~tertent des proportions variables de progestérone sont dissous dans une quantité suffisante d'alcool absolu. Les dispersions solides sOrtt obtenues par évaporation du solvant dans les conditions suivantes - la vitesse de rotation du ballon est de 1b0 tours/minuté
- la température du train-marie est portée à SO°C
- la pression à l'intérieur du ballon est amenée progressivement à 200 miuibars pour éviter une trop farte $bullition de l'alcool, puis, lorsque la solution présente 3o un aspect visqueux:, la pression est à nouveau descendue jusqu'â 50 millibars.
L'alcool résiduel se trouve ainsi rapidement éliminé et le Coprécipité qui présente l'aspect d'une mouise blanche très stable est facilement récupérable en grattant le fond du ballon é l'aide d'une spatule.
3 5 Les échantillons ainsi obtenus sent placés 48 heures dans un dessiccateur.
avam d'être broyés et tamisés (granulométrie ~ 100 um).
* Marge de ocmnez~oe C- Préparation des copr~rcipités de proge$térQne-potyvinytpyrrolidone -potysorbate 80 s Des mélanges physiques contenant 20, 3o et 50,°~ po~ds/poids de progestérone ont été prsparés avec la polyvinytpyrrotidone, (ico0<.x.~cxi34 BASt=) en remplacent , respectivement 1, 5 ou tü°~ poids/pvids ds PVP par une quantité
correspondante de poiysorbate 80. l.e proGëdé de fabrication de ces coprécipités est identique à
celui utilisé pour la préparation des échantillons sans agent de surface, mais te mélange physique est dissout dans une quantité suffisante d'alcpot absolu 1o contenant le polysorbate 80 en solution.
t_es conditions d'évaporation du ~tv~nt sont identiques é celles citées , préc&demment et les capréeipités présentent également l'aspect d'une mousse blanche friable et facilement récupérable.

Solution de Progestron$ Potyvinyl polysorbate Alcool ;

pyrrolidone80 absolu ' dan$ ~IcQOI

5 I , ___ aVBC % de I sorbate 1 3.95 10 ml 80 ml avec 5/4 de ol sorbate 1 3 75 5Q ml 40 ml , avec 1 d.6 de o! sorb~te 1 3,50 1b0 ml 0 1'abteau :
prpar:~tion des coprcipits 20~
poidslpoids avec polysortaate ;

, * Mangue âe a~mame Sot~tlan de ProgestronePolyvinyl polysor4ate Alcoal pyrrolldone8D absolu dans alcool ' 5 ;

avec 1 ~6 de I sorbets 1.5 3,45 10 ml 100 ml avec 5% de ;

ol Sorbets 1 5 3 25 50 ml 60 ml $0 avec 10% ;
de ol sorbets 1 5 3 00 140 ml 10 ml Tableau 2 : préparation des coprëcipilds 3D°/o poidslpoids avec Qolysorbate 80 , Solution ;
de ProgestronePolyvinyl polysorbateAlaaol ;

pyrrdlldone80 absolu dans alco8l ' avec 1 %
de ol ort~te 2,5 2,45 10 ml 1 ~0 ml avec 5~ de _ _ _ , sorbets 80 2.5 a 2 25 50 mt 70 ml avec i O~o de I sorbets 2 S 2 00 140 ml 20 ml ' Tableau 3 : préparation des coprécipités 5U96 poidslpoids avec polysorbate $0 , 11- ~TUDE DES GINETI4UES DE DISSCIl.UTION
A- Technique expérimentale La chaîne de mesure utilisée pour le contr8le galénique des dispersions Solides se Compose de 3 éléments l5 , - un 2ppareit de dissolution DISSdLUTESY DT6 ERWEKA*
- une pompe péristaltique 502 SR WAïSbN-MARL~W* , un speçtrophotom~(re GQUpIé â un automate de dissotulion SAFAS*
~ Marc3ue de oo~merne Chaque essai de dissolution est effectué dans un litre d'eau distillée dégazée à
37°C et de pH voisin de la neutralité.
Une prise d'essai correspondant à 5 mg de progestérone (soit 25 mg de cofondu ou de coprécipité) est introduite dans chacun des six réacteurs au temps To.
La vitesse d'agitation des palettes est de 100 tours/mn. Les dosages par absorption dans l'ultra-violet (à 250 nm) sont effectués en continu et en circuit fermé
par l'intermédiaire de la pompe péristalüque multicanaux reliant les béchers du Dissolutest aux cuves du spectrophotomètre. Ce dernier, couplé à un enregistreur 1o et à une imprimante, permet de mesurer à intervalBes réguliers (toutes les minutes), les variations de la densité optique, elles-mëmes proportionnelles aux variations de concentration du principe actif dans le milieu de dissolution.
B. Eiésultats B.1 çinétiaues de dissolution des coorécioités de orogestéroneIPVP
Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir de dispersions solides contenant 20, 30 et 50°,6 poidslpoids de principe actif sont représentées au tableau 1.
Les résultats montrent que la vitesse de libération de l'hormone est dépendante de la teneur en principe actif dans le coprécipité. On observe, en effet, un taux de dissolution voisin de 95% en 10 minutes pour le coprécipité à 20% poids/poids contre respectivement 55 et 18% pour les coprécipités à 30 et 50% poids/poids.
Ce résultat montre que les meilleurs cinétiques sont obtenues avec les dispersions solides les plus faiblement concentrées, ce qui est probablement en relation avec une plus grande dispersion du principe actif au sein du coprécipité
lorsque sa teneur est faible dans l'échantillon.
3o Par ailleurs, il est intéressant de noter que les cinétiques de dissolution des coprécipités à 20% poids/poids sont plus rapides que celles enregistrées lors de l'étude préliminaire avec les échantillons de même concentration. Ce résultat est dû aux modifications des conditions de préparation, car en diminuant la pression et en augmentant la température du bain-marie, on facilite l'évaporation du solvant et on empéche la cristallisation du principe actif qui reste mal cristallisé ou dans un état plus ou moins amorphe et donc plus soluble.

B.2 Cinétiaues de dissolution des coorécioités orooestérone/PVP/
Potvsorbate 80 Les cinétiques de dissolution de fa progestérone à partir des dispersions solides contenant 20, 30 et 50% poids/poids de principe actif avec des proportions variables (1, 5 et 10% poids/poids de polysorbate 80) sont représentés aux tableaux 11, III et IV.

,~ ~1820'~~ ~x TABLEAU I
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs fabrication 20 ~ 30 % SO

3 77.22' 33.49 5.55 6 88.65 45.79 9.76 g 92.93 52.38 17.06 12 95.31 57.61 18.73 15 96.74 62.85 22.30 18 97.77 65.71 23.73 21 98.38 68.01 27.38 24 99.03 71.11 30.39 27 99.82 74.68 33.01 30 99.90 77.79 35.07 33 99.90 80.38 37.46 36 99.90 83.17 39.12 39 99.90 85.26 41.34 42 99.90 87.46 43.14 45 99.90 88.01 44.82 48 99.90 89.28 46.58 51 99.90 91.26 48.80 54 99.90 92.46 50.55 57 99.90 9420 51.11 60 99.90 94.92 52.06 ~18~02~~
TasLEaa II
Temps COPRECIPffES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
20%
a rs fabrication avec ol sorbate 1% 5% 10%

3 87.30 86.54 80.26 6 94.20 94.55 92.09 g 97.15 98.90 97.40 12 99.50 99.60 100 15 99.80 100 100 tg 100 100 100 30 100 ~ 100 ~ 100 TASLEAa III
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
30%
pol sorbate 80 a ms fabrication ave 1 % - 10%
5k 0 0 ~ 0 3 79.59 83_44 78.66 6 88.88 93.60 91.04 9 92.85 96.94 96.01 12 96.74 98.40 98 15 98.23 99.40 99.70 18 99.86 99.70 100 _ 100 100 100 ___ 100 100 100 30 100 100 ~ 100 ~i~~024 z~, TABLEAU IV
Temps COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
a xs fabrication avec ol sorbate 20 % 30 ~6 SO

_- 0 0 0 0 3 22.38 36.82 44.91 6 37.93 51.90 60.10 g 46.42 61.50 69.70 12 54.12 67.22 74.40 15 58.65 71.98 78.90 18 62_38 76.36 83.50 x, 182024 .
PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL FORMS
DRIED AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
ACHIEVED
The present invention relates to the field of therapeutic chemistry and more especially in the field of pharmacotechnics.
The subject of the invention is a process for the preparation of pharmaceutical forms whose resorption of the active ingredient by the digestive tract is improved.
More particularly, it relates to a method for preparing forms pharmaceutical products intended for digestive administration of which the resorption is faster or more important.
It relates specifically to a process for the preparation of dispersions drug agents in a hydrophilic carrier better solubility in aqueous media and better resorption in the digest'rf tract, a process in which the active ingredient (s) are dissolved in an organic solvent containing a very hydrophilic cyclic amide and in that 2o the organic solution thus obtained is evaporated to dryness and then ground and screened or possibly used as is.
When the organic solution brought to dryness is crushed, the powdered product in Resultant may be diluted with excipients or pharmaceutical vehicles z5 or subjected to a coating by a fluidized bed of air.
The dry dosage forms thus produced can be packaged tablets, lozenges, pills, capsules, capsules or sachets according to usual techniques of industrial galenics.
It is also possible to form, by coating in a fluidized air bed, a granule that can be broken, sifted and compressed or kept intact and spread in waterproof bags ready for use.
We have known for some years now, beside (classical exploration of pharmacological and toxicological properties of drugs, we care about more and more of the quantitative aspect of the resorption of the active principle.
this . ~ I ~~ 024 z becomes more and more the subject of systematic studies because the intensity, and sometimes the nature of the response, are a function of the concentration attained in level of the action site. The importance of pharmacokinetic and bioavailability has highlighted (interest changes made during of the preparation of galenic forms, especially those adapted for administration by the digestive tract.
Drugs that are poorly soluble in water or difficult to salt during passage in the stomach are only partially resorbed. Literature previous study showed that digestive resorption could be modified in a favorable sense by (study of the particle size, by the addition nonionic surfactants or by addition of an agent solubilizer.
Micronization that increases the external surface area of a product powder is already an approach to the problem, but is only suitable for some pharmaceutical forms such as suspensions or capsules. She does not can be a general solution to this problem.
The addition of surfactants can increase the solubility of the principle active and thereby improving the kinetics of resorption, but does not allow necessarily to obtain higher blood levels. fl is in addition, often necessary to add very large quantities (25 to 50%) agent surfactant to achieve a certain result. This improvement of the passage by digestive tract appears to result from a decrease in surface tension leading to an increase in the permeability of the digestive mucosa.
The beneficial effect obtained by adding an emulsifying agent and in particular of a carbohydrate fatty acid ester, follows from a different principle. This ester increases the lipophilicity of the molecule and makes the intestinal barrier more easily passable. Nevertheless, this type of process only gives results with very lipophilic molecules and requires high concentrations of esters acid fat and carbohydrate.
It is also known that for active substances whose absorption at the level of gastrointestinal tract is limited by their low solubility in the liquids biological, one of the possibilities offered to galenists for the improvement of their kinetics of dissolution is the preparation of solid dispersions. These solid dispersions (defined by CHIOU WL and RVEGELMAN S. in J. Pharm Sci. 60, 1281-1302, 1971) are systems which according to the method in use for their manufacture, can present various structures [see FORD
JL, Pharm. Acta. Helv. 61, 3, 69-88, (1986) BLOCH DW and SPEISER PP - Pharm.
Acta. Helv. 62, 23-27, (1987)), corresponding to crystallographic states The vitreous state, although a solid state, is approaching by its structural disorder of the liquid state. It is an unordered state, easy to break up and which significantly improves the dissolution rate of the least soluble.
Nevertheless, despite the large number of publications relating to the preparation of solid dispersions, especially in macrogols or poloxamers, this technique has not experienced significant development because of its lack of generality. In some cases, the dissolution rate is large. In In other cases, the dissolution rate is lower and tends towards a value asymptotic. For the same medicine and for the same concentration, shows very large variations in solubility rates in depending on the nature of the co-founder and even in some cases the impossibility of obtaining a complete solubilization of the active ingredient, even after prolonged contact time However, it turns out that resorption in the digestive tract occurs during a short time and on a small space. It is therefore important that in formulation according to the invention, the active ingredient is brought rapidly and completely under a solubilized form- The absorption rate depends on it.
It has been found that the best absorption kinetics are obtained with of the dispersions in very hydrophilic polymers and especially in a poly vinylpyrrolidinone as a co-precipitate. We obtain a rate of dissolution At least 80% in less than 10 minutes.
The Applicant's studies have shown that the dissolution rate was further increased the organic solvent contained, in addition, a area which further improves the wettability of the active ingredient and limits possibly the crystal growth phenomenon that occurs during conservation solid dispersions and which leads to a decrease in the kinetics of dissolution as a function of time.

~ 282Q24 ~, a Since 1961, when SEKIGUCHI and OBI proposed for the first time times the use of solid dispersions, about 300 publications on the how these systems are prepared and their physical characteristics.
chemicals, galenics and pharmaceuticals have appeared in the literature. This Pharmaceutical technique, widely described, concerns more than one hundred active ingredients dispersed in at least thirty carriers different hydrophilic substances and has, moreover, been the subject of a number Articles of synthesis.
Solid dispersions are systems in which one or more active ingredients are dispersed in the solid state (microparticulate, even molecular) in a solid inert vehicle. These solid dispersions are to be distinguished from simple powder blends commonly referred to as blends physical.
Two methods are commonly used for the preparation of dispersions solids: the fusion-solidification method which leads to the formation of and the dissolution-evaporation method which leads to the formation of of z0 coprecipitated. A mixed method, resulting from the combination of the two methods previous, is sometimes quoted, but is rarely used.
The process according to the invention uses the formation of co-precipitates by dissolution-evaporation. The highly hydrophilic polymer dissolved in the organic solvent is of preferably a polyvinylpyrrolidone of molecular weight ranging from 10,000 to 50,000, one (N-methylpyrrolidone), one (N-methylpiperidin-2-one) or N-methyl caprolactam. These cyclic lactams chosen are very soluble in water and make co-precipitates easily and completely soluble in water.
The organic solvent used is a solvent that dissolves both the principle active and the very hydrophilic polymer while having a sufficiently high degree of volatility large to be eliminated after dissolution of the whole without having use of physical means such as heat or vacuum, very powerful. Of such solvents are, for example, oxygenated solvents such as ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, isopropyl ether, acetone, methyl ethyl ketone, the tetrahydropyran, or chlorinated solvents such as methylene chloride or else mixtures in variable proportions of these same solvents.

The optionally added surfactant is preferably surfactant npn!
ionic. Preferably, the nonionic surfactant is chosen from lea ests polyoxyethyl ~ iquas of sorbitan and saturated or unsaturated fatty acids having at minus 8 carbon atoms, the polyoxyethylenic ethers of fatty alcohol having at least ;
8 carbon atoms and the styrene acid polyoxyethylenic esters.
The nonionic surfactant is selected from among those of character anctphiphile, but predominantly hydrophilic, an HLB? 12, as for example the esttrs Polyoxyethylenic sorbitan and fatty acid, such as Yween 20 to $ 0, the ' Polyoxyethylene ethers of fatty alcohol such as Bxi, j. 56-58-78-96-97-98-G3 $ 16 ct 3820,! 33910 and 39.0 or ET'H1'LAN * D234 Ä 257 or RENEX * Cremophor or labrafil or bulk copolymers, ethylene oxide / oxide of propylene such as PLIJkOI ~ IC * F68 or F87 or poloxaméze 188 at the synperonics 68 and 148.
The experiment showed that the TWEFNS "40 and 60 and the CREMOPHOR * EL are supplied ;
the best results. , Among the active ingredients poorly soluble in water, including formas, zo pharmaceutical according to! invention 8trc bridge restraint, orx will quote more especially:
-Anti-TNFLAMMATOIR15S and ANTAZ.C ~ TQUES ' salsalate ' bcnorylate ' oxametacine zs piroxicam, ninl.éSUlida floctafenine;
ethenzamide of I1VIM ~ TNO-SUPPRESSORS
3o cyclosporine -Of ANTI-HISTAMINIQUL?
te ~ 'enadine, * Marquc of ~ oerce ' ~ ~ 182U2 brompheniramine chlorpheniramine - ANTI-FUNGIC and ANTI-TRICHOMONAS
metronidazole ornidazole dapsone itraconazole - ANTI-VIRALS
cytarabine - ANTI-PSYCHOTICS
sulpiride i5 sultopride HORMONES
estradiol and esters estrone estriol progesterone and its derivatives - CARDIOVASCULAR agents dobutamine diltiazem nifedipine and the like ANTI-ULCEREUX agents pirenzepine - ANTIBACTERIAL agents erythromycin flumequin oxytetracycline piperacillin cefuroxime ~ 182 ~ 24 ~
ANTI-ARYTHMIOUI = S agents propafenone amiodarone cordarone ftécainide gallopamil verapamil dipyridamole düsopyramide io ANTI-MIGRAINE agents:
flunarizine Derivatives of (ergot of rye i5 - ANTIDEPRESSORS
fluvoxamine fluanisone - ANTI-HORMONES
2o flutamide BRONCHO-DILATATORS
tulobuterol talinolol 25 pre-altered ANXIOLYTICS
thiothixene trazodone 3o doxepin VASO-DILATATORS
ethaverine pentoxyphylline 5 eburnamonine DIURETIOUES
furosemide triamterene torasemide ANTI-SPASMODIC agents flavoxate trimebutine - inhibiting agents (excretion of calcium clodronate pamidronate - ANTI-COAGULANTS
pindione tromexan and / or HYPOCHOLESTEROILEMIANTS, and in particular, the derivatives of I ° CHOFIBRIQUE acid, as for example clofibrate the clofibride Fenofibrate gemfibrozil the bezafibrate The method also finds applications with metronidazole, fitraconazole, cyclosporine, piperacillin and cefuroxime.
In principle, the content of active ingredient in the compositions according to (invention is of the same order of magnitude as with the pharmaceutical compositions classics.
t5 A special interest is attached to products that are poorly or poorly absorbed in intestine such as progesterone, festradiol, festrone.
It is known that, in particular, a 17a substitution is necessary for the hormonosteroid agents are active orally (cyproterone acetate, I

Demegestone, Promegestone, Noreuiynodiol diacetate, Medroxyprogesterone, ethinyl estradiol), but this substitution has the effect of even , time, side effects (androgenic or anti-exert effect, effect estrogbne ..) çui zre are not necessarily sought after. It is therefore highly desirable to use them, s hormonal products in native form or in the form of a similar derivative (Dydrogesterone, 17a-hydroxy progesterone, ester or estradiol ether example) which does not carry these additional substituents in ~ 17a-. , Crr facilitates the resorption of such tti las molecules incorporating in form of, to solid dispexsians according to the invention, in the presence or in the fabaence of agents surfactants. , In such an environment, the active ingredient dissolves easily and rapidly in presence of water.

The amount of surfactant has ranged from 0.5 to 20% by weight total of the ts pharmacological form. In the particular case of drift progcst ~ eroniquos, we can make co-precipitates 9 from 10 to 60% by weight of principle assets, PRECIOUS CONTENTS range from 15 ~ 35 ° o o to ~ derived progestogenics and from 1 to 10%
of surfactant relative to the total mass of the pharmaceutical product.
In this way, progestational derivatives of the derivative 9 are obtained.
dissolve , almost completely in water or in an aqueous medium in 10 to 20 minutes with stirring according to the content of progesterone derivative.
The tests effcctubs by the Applicant have shown; .
-the presence of surfactant sum palysorbates and Cremophors ;
significantly improves the rate of release of the progesterone derivative.
whatever be the co-precipitate. This improvement is more important than the content ea, active ingredient increases in the sample. For example, rate ao means of dissolutiota of progesteranic derivative for the ca-precipitates to 3o and 50 °! 0 weight / weight with palysorbate, are xespoctively 95 and 60% in 10 minutes by 55 and 18 ° C for these samples prepared without polyaarbate. ~, ¿
that the dissolution rate of the progesterone derivative is independent of the pofysorbate content ~ 80 in coprecipitates at 2D and 30 °! °
weightlweight active ingredient, since the kinetics are practically superimposable. In however, this dissolution rate is dependent on the weight percentage of;
polysorbate 80 for coprecipitates at 50% w / w. The best kinetics is obtained with (sample containing 10% by weight of polysorbate $ 0 or, This result shows that a larger quantity of agent is surface is necessary to facilitate wetting and dissolution of derivative progesterone when its content is high in the coprecipitate.
>, o However, during their storage, solid dispersions although able to evolve towards thermodynamically more stable states, by recrystallization or enlargement of the size of the dispersed particles, factors time and temperature having a considerable impact on this transformation has appeared necessary to study the future of coprecies praesthesoneIPVP and proesterestheJPVPlpolyaorbate eo after ~ month of cvnseNation at different temperatures.
The test results showed that the dissolution kinetics of the derivative zo progesterone from preserved coprecipitate 8 three at ~ 4 ° C, 20'C and 3TC do not present no significant difference with respect to that established on the products freshly prepared, regardless of the storage temperature and whatever the concentration of active ingredient.
The coprecipits prepared according to (invention thus offer your guarantees the more complete with Stability.
The coprecipitate3 of active ingredient is dissolved in water quickly and However, it has subsequently proved desirable to obtain a form 3 o Galenic administered orally.
However, because of the particularly adherent nature of the mass, it is very difficult to obtain a powder active principle + pup sufficiently fluid, allowing to make galenic farms administrable per os.
This is why, according to the method of the invention, once obtained, the solution of active ingredient + PVP + solvanl. It is appropriate to remove the solvent spraying * Brand of Orne i this solution on neutral granules, in a stream of hot air, so get granules coated with active ingredient, in a perfectly homogeneous manner.
The granules according to the invention thus used are neutral granules. Those-this can be, according to a preferred embodiment of the invention, constituted of sucrose and lactose.
In order to spray this solution on the granules, a system of air bed 1o fluidized (GLATT) on which we can adjust the temperature, the air flow and the pressure.
The GLATT will be loaded with the neutral granules which are therefore in suspended in it and that perform ascending or descendants inside the airflow. These movements allow them to be coated throughout their surface by the active ingredient solution as and when measured that it is injected into the GLATT.
So that each particle is coated perfectly evenly by the 2o solution of active principle, the use of a film-forming agent will give this solution a plastic quality to perfectly coat each granule.
The agent Preferably, the film-forming agent used will be hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC).
Since HPMC is not very soluble in ethanol, it is preferable to use solvent, an ethanol / methylene chloride mixture.
The granules thus coated will then be divided into capsules.
According to an advantageous embodiment, the coprecipitate obtained by evaporation at dry of the organic solution containing the active drug is so dispersed. This coprecipitate dispersion is sprayed onto microgranules neutrals, which are then film-coated with a cellulose derivative.

11a The following examples are provided by way of illustration of the invention without however limit it s EXAMPLES
The tests carried out therefore aimed at improving the kinetics of dissolution of an active ingredient, progesterone, with a view to improving the bioavailability of this hormone after oral administration.
In a first part, a number of dispersions were prepared solid by the fusion-solidification method and / or by the dissolution method.

~

'2182û24 i2 In a first portion. a number of dispersions have been prepared by the fusion-solidification method or by the dissolution-evaporation, using 5 hydrophilic excipients: the disfearate of sucrose, the polyoxyethylene glycol 4000, polyvinylpyrrolidone, citric acid and phospholipids. The techniques developed have made it possible to obtain reproducible, products with a marked improvement in kinetics of dissolution of progesterone. The optimal excipient for the pursuit of the study polyvinylpyrrolidone with which a coprecipitate containing 20%
weight / weight of progesterone has a dissolution rate of 80% in 10 minutes In a second part, we tried again to optimize the formulation of coprecipitated progesterone / PVP by modifying, on the one hand, the concentration of active principle in the samples and / or the evaporation conditions of the solvent, and studying, on the other hand, the influence of a surfactant incorporated into the formulation at different concentrations. It has been found that polysorbate 80 or the cremophor EL improved, very significantly, the speed of dissolution of progesterone. The best results are obtained with coprecipitates the more highly concentrated.
In a third part, it has been shown that the kinetics of dissolution of the progesterone after 6 months storage at 4 ° C, 20 ° C and 37 ° C were not significantly altered from those recorded on the products freshly prepared when the samples contained polysorbate 80.
However, for samples prepared without polysorbate 80, (raising the temperature may be a factor that is unfavorable to the good preservation of the samples, even if the modification observed has the effect a improvement of dissolution kinetics of progesterone. So we can assume that for temperatures close to 37 ° C, modifications of the 3o physical characteristics of the coprecipitates appear, as by example.
a glass transition, which promotes the release of the active ingredient.
In view of all these results, it appears that coprecipitation 30 to 50% w / w progesterone containing 5% w / w polysorbate 80 in PVP, has good galenic characteristics. Indeed, kinetics of dissolution of (hormone after conservation are superimposable to those obtained on freshly prepared product on the one hand, and on the other hand provide a dissolution rate greater than 95% in less than 10 minutes.
Another advantage of the process according to the invention lies in the fact that Its co-substances contain a high content of the active ingredient and that. from this done, we can make small pharmaceutical formulations and, sn particuliBr, small size capsules.
PRUGESTEFtONE
I ~ PFTPARATION OF WELDED DISPERSENTS ACCORDING TO INVEN110N
A - Preparation of physical mixtures physical mixtures containing 20, 30 and 50% w / w of progesterone in polyvinylpyrrolidons (xCa ~ .30 BASF) are prepared by stirring, for 10 minutes at the TURBULA '' merger. ~ For each sample, total quantity per manufacturing batch is 5 grams.
2a B - Preparation of progesterone coprecipitates The physical mixtures Gor ~ tertent variable proportions of progesterone are dissolved in a sufficient quantity of absolute alcohol. The dispersions solid sOrtt obtained by evaporation of the solvent under the following conditions - The speed of rotation of the balloon is 1b0 revolutions / minute - the temperature of the train-Marie is brought to SO ° C
the pressure inside the balloon is progressively brought to 200 miuibars to avoid too much boiling $ boiling of the alcohol and then, when the solution present 3o a viscous appearance :, the pressure is again down to 50 millibars.
The residual alcohol is thus rapidly eliminated and the coprecipitate which present the appearance of a very stable white mud is easily recoverable in scratching the bottom of the balloon using a spatula.
The samples thus obtained are placed in a desiccator for 48 hours.
AVAM
to be crushed and sieved (particle size ~ 100 um).
* Margin of ocmnez ~ oe C- Preparation of coprecipitates of progesterone-potylvinylpyrrolidone -potysorbate 80 s Physical mixtures containing 20, 30 and 50% ~~ po ~ ds / weight of progesterone were prepared with polyvinylpyrrotidone, (ico0 <.x. ~ cxi34 BASt =) in replace, respectively 1, 5 or tü ° ~ weight / pvids ds PVP by a quantity corresponding of poiysorbate 80. The manufacturing process for these coprecipitates is similar to that used for the preparation of samples without a surfactant, but you physical mixture is dissolved in a sufficient amount of absolute alcpot 1o containing polysorbate 80 in solution.
The conditions of evaporation of the gas are identical to those mentioned above.
previously and the caprésipités also have the appearance of a foam friable white and easily recoverable.

Solution of Progestron $ Potyvinyl polysorbate Alcohol;

absolute pyrrolidone80 ' dan $ ~ IcQOI

5 I, ___ aVBC% of I sorbate 1 3.95 10 ml 80 ml with 5/4 of ol sorbate 1 3 75 5Q ml 40 ml, with 1 d.6 of o! sorb ~ te 1 3,50 1b0 ml 0 1'abteau :
prpar: ~ tion of the coprcipits 20 ~
poidslpoids with polysortaate ;

, * Mango ae mame Sot ~ tlan of ProgestronePolyvinyl polysor4ate Alcoal absolute pyrrolldone8D

in alcohol ' 5;

with 1 ~ 6 of I sorbets 1.5 3.45 10 ml 100 ml with 5% of;

ol Sorbets 1 5 3 25 50 ml 60 ml $ 0 with 10%;
of ol sorbets 1 5 3 00 140 ml 10 ml Table 2: preparation of 3D coprecipiles ° / o weightlweight with Qolysorbate 80 , Solution;
of ProgestronePolyvinyl polysorbateAlaaol;

absolute pyrrdlldone80 in alco8l ' with 1%
of ol ort ~ te 2.5 2.45 10 ml 1 ~ 0 ml with 5 ~ of _ _ _, sorbets 80 2.5 a 2 25 50 mt 70 ml with i O ~ o of I sorbets 2 S 2 00 140 ml 20 ml ' Table 3: Preparation of coprecipitates 5U96 weight / weight with polysorbate $ 0 , 11- ~ TUDE OF DISSOLUTION GINETI4UES
A- Experimental technique The measurement chain used for galenic control of dispersions solids consists of 3 elements 15, - a dissolution device DISSdLUTESY DT6 ERWEKA *
a peristaltic pump 502 SR WAISBN-MARL ~ W *, a spetrophotom ~ (re GQUpIé to an automaton dissotulion SAFAS *
~ Marc3ue oo ~ merne Each dissolution test is carried out in one liter of degassed distilled water at 37 ° C and pH close to neutrality.
A test portion corresponding to 5 mg of progesterone (25 mg of or coprecipitate) is introduced into each of the six reactors at time To.
The stirring speed of the pallets is 100 rpm. Dosages by absorption in the ultraviolet (at 250 nm) are carried out continuously and in a closed circuit by the multichannel peristaluctic pump connecting the beakers of the Dissolutest to the vats of the spectrophotometer. The latter, coupled with a recorder 1o and to a printer, can measure at regular intervalBes (all minutes), variations in optical density, which are themselves proportional to the variations in concentration of the active ingredient in the dissolution medium.
B. Results B.1 Dissolution of the coorecies of orogesterone IPVP
The kinetics of dissolution of progesterone from dispersions solid containing 20, 30 and 50 °, 6 weightl of active ingredient are represented at table 1.
The results show that the rate of release of the hormone is dependent the content of active ingredient in the coprecipitate. We observe, indeed, a rate near 95% dissolution in 10 minutes for 20% w / w coprecipitate against respectively 55 and 18% for coprecipitates at 30 and 50% w / w.
This result shows that the best kinetics are obtained with the weakly concentrated solid dispersions, which is probably in relationship with greater dispersion of the active ingredient within the coprecipitate when its content is low in the sample.
3o Moreover, it is interesting to note that the kinetics of dissolution of the coprecipitated at 20% weight / weight are faster than those recorded during of preliminary study with samples of the same concentration. This result is due to changes in the preparation conditions, because by decreasing the pressure and by increasing the temperature of the water bath, it facilitates the evaporation of the solvent and prevents the crystallization of the active ingredient which remains poorly crystallized or in a more or less amorphous state and therefore more soluble.

B.2 Dissolution kinetics of coorecioities orooesterone / PVP /
Potvsorbate 80 The kinetics of dissolution of progesterone from dispersions solid containing 20, 30 and 50% w / w of active ingredient with proportions variables (1, 5 and 10% w / w of polysorbate 80) are shown in tables 11, III and IV.

, ~ ~ 1820 '~~ ~ x TABLE I
Time COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
at manufacture 20 ~ 30% SO

3 77.22 '33.49 5.55 6 88.65 45.79 9.76 g 92.93 52.38 17.06 12 95.31 57.61 18.73 15 96.74 62.85 22.30 18 97.77 65.71 23.73 21 98.38 68.01 27.38 24 99.03 71.11 30.39 27 99.82 74.68 33.01 30 99.90 77.79 35.07 33 99.90 80.38 37.46 36 99.90 83.17 39.12 39 99.90 85.26 41.34 42 99.90 87.46 43.14 45 99.90 88.01 44.82 48 99.90 89.28 46.58 51 99.90 91.26 48.80 54 99.90 92.46 50.55 57 99.90 9420 51.11 60 99.90 94.92 52.06 ~ 18 ~ 02 ~~
TasLEaa II
Time COPRECIPffES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
20%
at manufacture with ol sorbate 1% 5% 10%

3 87.30 86.54 80.26 6 94.20 94.55 92.09 g 97.15 98.90 97.40 12 99.50 99.60 100 15 99.80 100 100 30 100 ~ 100 ~ 100 TASLEAa III
Time COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
30%
pol sorbate 80 a ms manufacturing ave 1% - 10%
5k 0 0 ~ 0 3 79.59 83_44 78.66 6 88.88 93.60 91.04 9 92.85 96.94 96.01 12 96.74 98.40 98 15 98.23 99.40 99.70 18 99.86 99.70 100 _ 100 100 100 ___ 100 100 100 30 100 100 ~ 100 ~ I ~~ 024 z ~
TABLE IV
Time COPRECIPfTES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
a xs manufacture with ol sorbate 20% 30 ~ 6 N / A

_- 0 0 0 0 3 22.38 36.82 44.91 6 37.93 51.90 60.10 g 46.42 61.50 69.70 12 54.12 67.22 74.40 15 58.65 71.98 78.90 18 62_38 76.36 83.50

2 i 65.15 80.47 89.84 24 68.49 81.66 93.96 27 70.63 83.04 95.55 30 72.38 84.52 96.79 33 74.28 86.31 98.25 36 75.39 87.49 99.49 39 77.14. 88.49 100 42 78.65 89.12 100 45 80.23 90.71 100 48 81.57 91.76 100 51 82.38 92.58 100 54 82.93 92.93 100 57 83.88 93.17 100 60 85 15 ~ 93 92 ~ 100 ~1$~U~~~
Z.
III - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION APRES CONSERVATION
A. Cinétiques de dissolutioin des coprécipités de progestérone-PVP
Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions solides contenant 20, 30 et 50% poidslpoids de principe actif après 6 mois de conservation à 4, 20 et 37°C sont représentées sur les tableaux V, VI
et VII.
Comme précédemment, on observe que la vitesse de libération de l'hormone est dépendante de sa teneur dans le coprécipité. Toutefois, la comparaison des cinétiques de dissolution après 6 mois de conservation, par rapport à celles mesurées avec ces mémes produits fraichement préparés, montre que l'augmentation de la température de conservation semble améliorer la vitesse de dissolution de la progestérone dans les coprécipités les plus fortement concentrés. Le résultat le plus significatif est obtenu avec le coprécipité à
50%
poidslpoids conservé à 37°C pour lequel on obtient un taux de dissolution de 95°~
après une heure contre 52°.6 pour ce méme produit fraïchement préparé.
B. Cinétiques de dissolution des coprécipités de progestérone-PVP-Polysorbate 80 Les cinétiques de dissolution de la progestérone à partir des dispersions solides contenant des proportions variables de potysorbate 80 et après 6 mois de conservation à 4, 20 et 37°C sont rs:présentées sur les tableaux VIII
et IX.
Ces rësultats montrent que la cinétique de libération de l'hormone à partir des coprécipités conservés 6 mois à 4, 20 et 37°C ne prësente pas de différence significative et est pratiquement superposable à celle enregistrée sur les produits fraichement préparés. La température ne semble donc pas jouer un rble déterminant dans la conservation des échantillons contenant du polysorbate 80, 3d au cours des 6 premiers mois.

~i82~~,4 TABLEAB V
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTRONE-PVP
a rs conservation 6 mois 4C

20 % 30 % 50 2 i 65.15 80.47 89.84 24 68.49 81.66 93.96 27 70.63 83.04 95.55 30 72.38 84.52 96.79 33 74.28 86.31 98.25 36 75.39 87.49 99.49 39 77.14. 88.49 100 42 78.65 89.12 100 45 80.23 90.71 100 48 81.57 91.76 100 51 82.38 92.58 100 54 82.93 92.93 100 57 83.88 93.17 100 60 85 15 ~ 93 92 ~ 100 ~ $ 1 ~ U ~~~
Z.
III - STUDY OF KINETICS OF DISSOLUTION AFTER CONSERVATION
A. Kinetics of Dissolution of Progesterone-PVP Coprecipitates The kinetics of dissolution of progesterone from dispersions solid containing 20, 30 and 50% w / w of active ingredient after 6 months of at 4, 20 and 37 ° C are shown in Tables V, VI
and VII.
As previously, it is observed that the rate of release of the hormone is dependent on its content in the coprecipitate. However, the comparison of kinetics of dissolution after 6 months of storage, compared to those measured with these same freshly prepared products, shows that increasing conservation temperature seems to improve speed of dissolution of progesterone in the most strongly coprecipitated concentrated. The most significant result is obtained with the coprecipitate 50%
weights kept at 37 ° C for which we obtain a rate of dissolution of 95 ° ~
after one hour against 52 ° .6 for this same freshly prepared product.
B. Kinetics of dissolution of progesterone-PVP-coprecipitates Polysorbate 80 The kinetics of dissolution of progesterone from dispersions solid containing varying proportions of potysorbate 80 and after 6 months of at 4, 20 and 37 ° C are shown in Tables VIII
and IX.
These results show that the kinetics of release of the hormone from of the coprecipitate kept for 6 months at 4, 20 and 37 ° C does not present difference significant and is practically superimposable to that recorded on the products freshly prepared. The temperature does not seem to play a role determining in the conservation of samples containing polysorbate 80, 3d during the first 6 months.

~~ ~ I82, 4 TABLEAB V
COPRECIPITES time (minutes) PROGESTRONE-PVP
at conservation 6 months 4C

20% 30% 50

3 78.87 32.22 8.01 6 86.80 42.77 15 9 89.90 48.65 20.79 12 91 52.30 25.39 t 5 92.90 56.26 29.76 18 94.60 58.49 33.33 21 96 60.71 37.14 24 97.80 63.17 40.24 27 98.80 65.28 42.93 30 t 00 68.41 46.03 33 100 70.23 47.93 36 100 71.82 51. t 1 39 100 73.96 52.14 42 100 75.07 54.20 45 100 78.88 56.35 48 100 79.93 57.62 51 100 80.95 59.84 54 100 82.06 60.95 57 100 83.09 62.54 60 100 ~ 83.80 ~ 64.20 ~~82û~4 ,~ zz TAHL~AB VI
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs conservation 6 mois tem rature ambiante 20! 30% 50%

p 0 0 0 3 83.33 30.87 12.40 6 90.79 42.14 22.69 9 93.25 47.62 30.47 12 95.30 53.57 37.77 15 96.90 55.95 42.85 18 97.90 60.79 47.69 21 98.80 62.30 52.22 24 99.80 64.20 55.70 27 100 67.90 58.48 30 100 70.48 61.98 33 100 71.98 64.68 36 100 75.16 66.81 39 100 76.90 69.67 42 100 78.57 71.58 45 100 80.32 72-93 48 100 81.83 75.63 51 100 82.78 77.23 54 100 83.01 78.48 57 100 83.65 79.99 60 100 85.32 ~ 81.35 y ' ~fi.$2U2~1 SABLEAD VII
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
a rs conservation 6 mois 37C

20 % 30 % 50 3 82.69 43.73 18.02 6 90.55 65.63 32.30 g 96.42 71.50 42.54 12 97.69 74.92 51.67 15 98.96 77.22 58.10 18 99.44 78.09 64.21 21 100 80.01 68.33 24 100 81.77 71.91 27 100 83.09 76.03 30 100 83.96 79.13 33 100 84.28 80.79 36 100 85.58 83.89 39 100 86.22 85.72 42 100 87.34 86.75 45 100 88.65 88.76 48 100 89.20 90.86 51 100 89.84 91.26 54 100 90.46 92.26 57 100 91.19 93.56 60 100 91.98 94.66 ~1~~~29'a ZS
TABLEAU VIII
Temps COPRECIPITES
tminutes) PROGESTERONE-PVP

avec ol sorbate 80 a rs 6 mois 1 % 5 ~ t 0 ~

3 78.65 84.85 69.95 6 90.70 93.70 87.10 9 93.40 96.50 93 12 95 98.20 95.80 15 96.70 99.30 97.50 18 97.70 100 98.40 21 98.20 100 99.30 24 99.20 100 100 27 99.90 100 100 30 t00 100 ~ 100 ,~ ~ ~i~2~~4 'TABLEAO IX
Temps COPRECIPITES
(minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
avec ol sorbate 80 a rs 6 mois 1% 5% 10%

3 31.78 33.41 29.10 6 49.18 47.39 48.29 9 55.12 56.66 57.80 12 62.27 62.35 65.36 15 65.20 68.12 71.13 18 68.53 70.64 75.12 21 71.05 75.36 79.34 24 72.52 78.12 81.13 27 75.12 80.23 82.50 30 76.42 81.86 84.14 33 77.31 83.57 85.77 36 78.29 84.46 86.Oi 39 79.75 86.74 87.43 42 80.73 88.53 88.86 _ 82.27 89.42 90.08 48 82.60 89.67 90.80 _ 83.08 91.29 91.38 54 85.04 91.70 92.35 57 85.12 92.35 92.84 60 85.60 93.81 93.41 -~' Etude comparative de la progestéronémie plasmatique (mesure par dosage radioimmunologique après extraction de la progestérone par chromatographie) après absorbtion orale à jeun chez huit volontaires saines ménauposées.
(Etude croisée chez des volontaires hospitalisées et à jeun depuis Ia veille au soir, repas pris après le prélèvement effectué à la quatrième heure suivant l'ingestion du produit).
ession dts Cmax (nglml)Trrtax SSC (ng.nrf'.L)Rapport dt E (h) ntvy.

produit tudit xpr gomfriquc du rsultats SSC vs Utrogestan 100 m 46 0,69 144,71 5,66 F.F 487 2x 100 moyenne, , 0,09 34,28 mg 73 SEM , 0,50 1,0018,62 338,98 x 80 231,58 i 7 n - ma , 0 38 0 69 m 0 68 CV 25 0,75 73.99 3,90 EF 487 2x70 moyenne. , 0,09 22 46 mg 20 SEM , 0,50 1,0015,36 209,95 ax 39 167,62 i 6 n- m , 0 36 0,90 m 0 9l CV 10 82 0,69 13,39 0.56 EF 487 2x35 moyenne, 24 0,09 3.80 mg 5 S~ , 0,50 1,005 47 40,07 i 82 n - max , 0 38 0,84 m , l 40 CV 8 2,06 23,51 Utrogestan 2x100moyenne, , 0,58 4,91 mg 3 SEM . 1 6 7,13 51,90 ~ 57 27,14 ~ 0 n_ , 0 80 0,65 CV

L'esTRAOioL
i - PREPARAT1GN DES DISPERSIONS SfJI.II~ES SELON L'iNVENTiON .
i A ~ Matières premières Les matiëres premières utilisées sont - I'hémihydrate d'Esbadial. Art Nr 680025. Charge 24056446. Schering AG, Berlin. t - la polyvinyl pirrolidana(~~.~moia* 30, N~r 56_0902) , (BA$F Aktierlgesellschaft, 67058 Ludwigshafen, Germeny).
- le 80 (polyoxyethylène sorbitan monooleate, AB 39~
(ICi Chemicels, Niederlaasung der Deutsche ICI Gmbh, Goldschmidtstr 100 t~
4300 Essen 1 ).
- l'alcool ethylique absolu (Na CEE 603-002-d0-5) (Distillerie Hauguel, 76700 Gonfreville L'Grcher).
R- Le matériel Le matëriel uülis6 pour la préparation des dispersions solides se ccxnpoae d' - une balance électronique. A 120 s~rt~Ii..I~S* (bsi. 141 zue de Javels ..
75415 Pari.s).
- un évaporateur rotatif RE 140~* (Rauoaite, ~0 Av. de l'Europe' 78143 .
Velezy).
C- préparation des dispersions solides par dlssolutlon-évaporatlan Les mélanges physiques contenant 1~J°/b poidslpoids d'estradiol ont la composlttarr suivante 0,5 g esiradiol 3 78.87 32.22 8.01 6 86.80 42.77 15 9 89.90 48.65 20.79 12 91 52.30 25.39 t 5 92.90 56.26 29.76 18 94.60 58.49 33.33 21 96 60.71 37.14 24 97.80 63.17 40.24 27 98.80 65.28 42.93 30 t 00 68.41 46.03 33 100 70.23 47.93 36 100 71.82 51. t 1 39 100 73.96 52.14 42 100 75.07 54.20 45 100 78.88 56.35 48 100 79.93 57.62 51 100 80.95 59.84 54 100 82.06 60.95 57 100 83.09 62.54 60 100 ~ 83.80 ~ 64.20 ~~ ~ 82U 4 , ~ zz TAHL ~ AB VI
COPRECIPITES time (minutes) PROGESTERONE-PVP
at conservation 6 months tem ambient erasure 20! 30% 50%

p 0 0 0 3 83.33 30.87 12.40 6 90.79 42.14 22.69 9 93.25 47.62 30.47 12 95.30 53.57 37.77 15 96.90 55.95 42.85 18 97.90 60.79 47.69 21 98.80 62.30 52.22 24 99.80 64.20 55.70 27 100 67.90 58.48 30 100 70.48 61.98 33 100 71.98 64.68 36 100 75.16 66.81 39 100 76.90 69.67 42 100 78.57 71.58 45 100 80.32 72-93 48 100 81.83 75.63 51 100 82.78 77.23 54 100 83.01 78.48 57 100 83.65 79.99 60 to 85.32 ~ 81.35 y'~ fi. $ 2U2 ~ 1 SABLEAD VII
COPRECIPITES time (minutes) PROGESTERONE-PVP
at conservation 6 months 37C

20% 30% 50 3 82.69 43.73 18.02 6 90.55 65.63 32.30 g 96.42 71.50 42.54 12 97.69 74.92 51.67 15 98.96 77.22 58.10 18 99.44 78.09 64.21 21 100 80.01 68.33 24 100 81.77 71.91 27 100 83.09 76.03 30 100 83.96 79.13 33 100 84.28 80.79 36 100 85.58 83.89 39 100 86.22 85.72 42 100 87.34 86.75 45 100 88.65 88.76 48 100 89.20 90.86 51 100 89.84 91.26 54 100 90.46 92.26 57 100 91.19 93.56 60 100 91.98 94.66 ~ 1 ~~~ 29'a ZS
TABLE VIII
COPRECIPITES time tminutes) PROGESTERONE-PVP

with ol sorbate 80 to 6 months 1% 5 ~ t 0 ~

3 78.65 84.85 69.95 6 90.70 93.70 87.10 9 93.40 96.50 93 12 95 98.20 95.80 15 96.70 99.30 97.50 18 97.70 100 98.40 21 98.20 100 99.30 24 99.20 100 100 27 99.90 100 100 30 to 100 to 100 , ~ ~ ~ i ~ 2 ~~ 4 'TABLEAO IX
COPRECIPITES time (minutes) PROGESTERONE-PVP
50%
with ol sorbate 80 to 6 months 1% 5% 10%

3 31.78 33.41 29.10 6 49.18 47.39 48.29 9 55.12 56.66 57.80 62.27 62.35 65.36 15 65.20 68.12 71.13 18 68.53 70.64 75.12 21 71.05 75.36 79.34 24 72.52 78.12 81.13 27 75.12 80.23 82.50 30 76.42 81.86 84.14 33 77.31 83.57 85.77 36 78.29 84.46 86.Oi 39 79.75 86.74 87.43 42 80.73 88.53 88.86 _ 82.27 89.42 90.08 48 82.60 89.67 90.80 83.08 91.29 91.38 54 85.04 91.70 92.35 57 85.12 92.35 92.84 60 85.60 93.81 93.41 - ~ ' Comparative study of plasma progesteroneemia (measurement by dosage radioimmunoassay after progesterone extraction by Chromatography) after fasting oral absorption in eight healthy volunteers ménauposées.
(Cross study in hospitalized volunteers and fasting since the day before at evening, meal taken after sampling taken at the fourth hour following ingestion of the product).
dts Cmax (nglml) Trrtax SSC (ng.nrf'.L) Report dt E (h) ntvy.

product tudit xpr gomfriquc of SSC vs Utrogestan results 100 m 46 0.69 144.71 5.66 FF 487 2x 100 average,, 0,09 34,28 mg 73 SEM, 0.50 1,0018.62 338.98 x 80 231.58 i 7 n - ma, 0 38 0 69 m 0 68 CV 25 0.75 73.99 3.90 EF 487 2x70 medium. , 0.09 22 46 mg 20 SEM, 0.50 1.0015.36 209.95 ax 39 167.62 i 6 n- m, 0 36 0.90 m 0 9l CV 10 82 0.69 13.39 0.56 EF 487 2x35 average, 24 0.09 3.80 mg 5 S, 0.50 1.005 47 40.07 i 82 n - max, 0 38 0.84 m, l 40 CV 8 2.06 23.51 Utrogestan 2x100mean,, 0.58 4.91 mg 3 SEM. 1 6 7.13 51.90 ~ 57 27.14 ~ 0 n 0, 0 80 0.65 CV

The esTRAOioL
i - PREPARAT1GN DISPERSIONS SfJI.II ~ ES ACCORDING TO THE INvENTiON.
i A ~ Raw materials The raw materials used are - Esbadial hemihydrate. Art.Nr. 680025. Charge 24056446. Schering AG, Berlin. t polyvinyl pirrolidana (~~. ~ moia * 30, N ~ r 56_0902), (BA $ F Aktierlgesellschaft, 67058 Ludwigshafen, Germeny).
80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate, AB 39 ~
(ICi Chemicels, Niederlaasung der Deutsche ICI GmbH, Goldschmidtstr 100 t ~
4300 Essen 1).
- absolute ethyl alcohol (Na CEE 603-002-d0-5) (Distillery Hauguel, 76700 Gonfreville The Grcher).
R- The material The material used for the preparation of solid dispersions is used for - an electronic scale. At 120 seconds, there is no mention of bleaches.
75415 Bonds).
- a rotary evaporator RE 140 ~ * (Rauoaite, ~ 0 Av. Europe '78143.
Velezy).
C- preparation of solid dispersions by dlssolutlon-évaporatlan Physical mixtures containing 1 ~ J ° / b weight / weight of estradiol have the next composlttarr 0.5 g esiradiol

4,25 g PVP
0.25 g x!'80, soit 50 ml d'ura~ solution à 5 glf dans l'alcool absolu 20 ml d'alcool zbsolu sut'fisant pour dissoudre l'astrediol et la PVh_ , Ces mëlanges sont dissouts dans urge quantifié suffisante d'alcool absolu (il faut environ 50 ml d'alcool par gramme d'estradiol, 10 ml d'alcool par gramme de , hVP). .
Les dispersions solides sont obtenues par évaporation du solvant sous vlde (P=200 millibars) durant 15 minutes puis la pression e9t diminue â son minimum * Marque de va~erve ( environ 40 millibars) pendant 1 S rninutes_ La température du bain-marie est de 8D°C et la vitesse de rotation du ballon est de 100 tours I minute.
Les échantillons recupérés sont places dans un dessicateur pendant 48 heure9 puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur des échantillons de granulométrie infërieure à 100 micromèfires.
II - ETUDE DES GINETIQUES DE DISSOLUTlQN
A- Technique expérimentale l-a draine de mesure utilisée pour le contr8le galénique des dispersions solides se compose de trois cléments - un appareil de dissolution DISSOLUTEST DTS ERWEKA* (Euraf, 55 rue Deschanel, 92400 CaurtyevQie).
- une pompe péristaltique 502 SR WATSON-MARL~W (Frolabo).
- un spectrophotomëtre coupl6 â un automate da dissoiutic~n SA~AS~'(Prolabo).
Chaque essai de dissolution est effectué dans un litre d'eau distillée dégazés à
3i °C st de pH voisin de ta neutralité.
Une prise d'essai correspondant â 4 mg d'estredtol (soit 25 mg de copr8cipité) est introduite dans Ghacxrn des six reacteurs au temps t=0. t~ vitesse d'agitation des palettes est de 100 tourslmin. Les dosages par absobtion dans l'ultra-violet ( à
278 nm) sont effectués en continu et en circuit fermé par fintermédieire de la pompe péristaltique multicanaux reliant les bédl~rs du dissoli,ttest aux a.wes du spectrophotomètres. Ce dernier, couplé à un enregistreur et â une Imprimante, permet de mesurer à intervalles réguliers (toutes les trais minutes) les variations de la densité optique, elles - m8mes proportiannellas aux variations de la concentration du principe actif dans le milieu de dissolution.
B- Rëaultats Les cinétiques de dissolution de featradiol à partir des dispersions solides à
10°!0 poidslpoids sont représentées figure 1.
* Marque de aammeme PROGESTERONE + ESTRADIOL J
1 - PREPARATION DES DISPERSIONS SOLIDES SELON L'INVENTION
A- Matières premières Les matières premières employées sont les mémes que que celles utilisées dans le cas de festardiol ajoutées à la progetérone (USP D=P, lot 347 JA), UPJOHN
Company, Fine chemical division, Kalamazoo, Michigan 49001 USA.
B- Le matériel Le matériel est égalemement le mène que celui utilisé dans le cas de festradiol.
C- Préparation des dispersions solides par dissolution~vaporation Les coprécipités réalisés ont la coimposition suivante 2,5 g de progestérone 0,05 g d'estradiol 2,2 g de PVP
0,25 g soit 50 ml d'une solution à 5g/l de Tween 80 dans de l'alcool absolu 103 ml d'alcool absolu nécessaire pour la dissolution totale des différents composés (50 ml d'alcool absolu pour 1 g de progestérone, 10 ml pour 1 g d'estradiol).
Les dispersions solides sont obtenues par évaporation du solvant sous vide (P
=
200 millibars) durant 25 minutes puis la pression est diminuée à son minimum (environ 40 millibars) pendant 35 minutes. La température du bain-marie est de 60°C et la vitesse de rotation du ballon est de 100 tours I minute.
Les échantillons ainsi récupérés sont placés dans un dessicateur pendant 48 heures puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur des échantillons de granulométrie inférieure à 100 micromètres.

Les coprécipités obtenus avant le passagé du dessicateur, sont sous forme de bloc cristallin, jaune pâle ou blanc et l'on récupère également des petits «
amas ~
cristallisés II - ETUDE DES CINETIQUES DE DISSOLUTION
Ces essais de dissolution ont été réalisés dans Peau.
Les coprécipités utilisés contiennent 50% de progestérone et 1% d'estradiol.
Deux essais ont été réalisés : fun à 200 mg de poudre / litre d'eau et (autre à 20 mg de poudre par litre d'eau. La réalisation de ces deux essais s'e~liquent par le fait que festradiol n'est pas détectable pour une prise d'essai de 20 mg de poudre I litre d'eau et qu'il a donc été nécessaire de réaliser une prise d'essai à
200 mg de poudre / litre d'eau afin de pouvoir détecter l'estradiol.
RESULTATS
1. Essai 1 (200 mg de poudre / litre d'eau) Teaearm Tenear eslradiol eu pxogestfrone Temps P~fage Pauxcm(~ge Paaroenge Pamoentage ~I( pyr ppaxt Par rappaxt mgJE par rsppazE par caypozf 1a h >s Ix b~thforiqae nc~armame benemtfiociqueKnearmescac 3 < 0,3 < 15 < 25 0,78 0,8 1,0 6 < 0,3 < 75 < 75 4,56 4b 6,0 9 0,4b 23 38.3 6,33 6.3 8,3 72 0.76 38 63,3 6,58 6,6 8.6 15 0,82 4I 68,3 6.30 6,3 8~

18 0,86 S3 7I,7 6,43 6,4 8,4 2. Essai 2 (20 ma de poudre I litre d'eau) Tcacar cn Tcacur m idiot poogc~.rooc Ccmps Ponrrmt~gc Paurnrt~gc Pom~pE<
Paurccntxgc Pu nPP't mbll ~ pu ~appottpu npport i Ir pu i la ~ [i nppoK i It Crncat tfioriqoc tcnc~ tizoriqnctracer mec trucar mc~xxfc a Dro - - o,v z7 as 6 Hp - - z49 29.9 39A

9 Np - - 3,87 38.7 50~

f1 t~ID - - 4t?8 42,8 55.9 - - 4, 44.9 58.6 t9 (d ND - - 4.54 4~4 59.3 ND : Non détectable 3. Profils de dissolution Les courbes de dissolution en fonction du temps sont présentées ci-après.

LE FENOFIBRATE I
i - PREPARATION DES DISPER$10NS SOLIDES SELON L'INVENTION
A- Matières premiëres - te fénvfibrate (Iot FOD9~(iD0) ;
(Schweïzefiall France Deshors, 57 bd de Montmorency, 75018 Paris)_ la polyvinylplrrolidone (~30, rtrr 56.0902 (BASF Aktlengesellachaft, 87066 Ludwigshafen. Germany).
- Bb (polyaxyethylene sorbitan monooleate) ~ lot AB 397 (IGI Chemicals, Niederlassuny dsr Deutsche ICI Gmbh, Goldschmidtsfr 100 D .
4300 Essen 1 ), falcoal absolu (Distillerie HAUGUE~ 76700 Gonfraville fOrcher). I , B- Matériel Le matériel est exactement le mème que celui qui a servi à faire les coprécipités , précédents. , C- Préparation des dispersions solides par dissolution-&vaporation ;
Cinq sëriea de caprécipités sont réalisées, chaque série compora~t s .
échantillons. .
Les di9persior~s soudes sont obtonues par êvaporation sous vide (P=~ds millibar) durant 24 minutes puis la pression est diminuëe à sen minimum (4D
millibars) pendant 25 minutes. La température du bain marie est de 60°C
et la vitesse de rotation du bellvn est de 100 tourslminute.
* Marque ae~~ ~mexc~e Les temps d'évaporation sont adaptés suivant la quantité d'alcool absolu ajoutée pour dissoudre les produits, donc suivant la série de coprécipités.
Les échantillons à 2,5 g de fénofibrate ont un aspect jaunâtre et forment une boule plus ou moins visqueuse après une heure d'évaporation à pression minimum.
Plus la teneur en fénofibrate diminue (la quantôté d'alcool absolu ajoutée diminuant de par ce fait), plus les échantillons récupérées sont friables, sous forme de poudre fine ou de granules. La couleur est blanche et brillante et les coprécipités semblent très secs.
Les échantillons ainsi récupérés sont placés dans un dessicateur pendant 48 heures puis sont broyés et tamisés. Les essais galéniques sont effectués sur des échantillons de granulométrie inférieure à 100 micromètres.
II - ÉTUDE DES CINÉTIQUES DE DISSOLUTION
A-Technique expérimentale Celle-ci est identique à celle utilisée pour l'étude de la cinétique de dissolution des coprécipités d'estradiol.
B- Résultats Nous avons mesuré précédemment la solubilité maximale du fenofibrate dans Peau. Celle-ci est inférieure à 3 mgll.
Les coprécipités fabriqués ci-dessus sont successivement à 50 %, 40 %, 30 %, 20 °!o et 10 % en poids de fenofibrate. Si fon veut introduire dans les éracteurs une quantité de fenofibrate permettant sa solubilisation totale dans 1 litre d'eau, il faudraif pouvoir peser respectivement 6 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, et 30 mg de coprécipités.
Cette précision dans la mesure liée aux pertes infimes mais inévitables par manipulation ne peut être obtenue.
C'est pourquoi nous choisissons de faire une gamme étalon à 5 mgll comme pour la progestérone et effectuons les cinétiques de dissolution en introduisant une quantité équivalente en coprécipités. Cette étude va nous permettre de quantifier la qualité du fénofibrate solubilisée et nous observerons une recristallisation du fénofibrate au cours de l'essai.
Sont représentées figure 3 et 4 respectivement , la gamme étalon et la cinétique de dissolution du fénofibrate dans les coprécipités à 10 % poidslpoids (série ,~ ~i82~29~
choisie au hasard et représentataive d'un phénomène commun aux autres coprécipités).
' TempsGnmmc (miaules)talon FEnofibcf:l;S~mpJl _ ____ _ .
GLvc i Llrc .
Clvf3.' -...4-.~.
.(~K

Glve 3 95.26 95.26 98.96 93_6E 94.21 93.t5 6 9LI 92.1 95.78 91.05 92.1 90.52 9 87.89 87.89 91.05 E6.31 E7.E9 85.78 12 83.68 83.68 86.31 E2.1 E3.15 80.52 IS 80.52 80.52 83.15 TE.42 EO 76.86 I8 77.89 77.36 80 15.26 71.36 74.21 21 76.73 76.73 76.84 71.57 73.68 71.05 Zt 72.1 72.1 73.68 6E.94 11.05 68.42 27 70 70 71.57 66.84 68.94 66.31 30 68.12 67.89 69.47 64.73 67.36 64.73 La décroissance de cette cinétique de dissolution est exclusivement due à la sensibilité de la formulation à la lumière et au fait que le dosage est réalisé par spectrophotométrie UV à 278 nm, ce qui entraine une dégradation de la formulation. Cette dégradation n'est donc absolument pas due à la technique de coprécipité mais à la technique de lecture.

~i82~24 Temps Copreaprt (minutes)Fnofibrate 10%
- PVP

- Polysorbate 80.5 % plp ' Cure t Cwe 2 Cwe 3 Cwe 4 Cuve S Cuve 3 60.52 31.21 S9.t7 51.36 55.26 61.05 6 aS.26 t3.i5 tls7 12.63 23.15 3t.OS

9 36.31 SO.S2 31.21 36.Et 10.52 t3.15 12 33.tS 9.17 3137 34.73 9.a7 11.57 IS 30 8.91 Z8_9tt 32_1 9.<7 St.57 18' 28.91 8.91 3052 31.05 8.9a to 2 t 2 7.89 8.12 2736 29.aT E.9a 10 2t 28.9a 8 <2 27.36 29.x7 E.9<T t0 27 26.Sa 8.12 25.26 30.52 E.9< 10 30 25.78 8.12 26.31 2T.E9 E.9t 9 d7 33 25.26 8.42 2631 26.84 8.a2 9.47 36 25.26 8.42 24.73 27.89 8.42 9 a7 39 25.26 8.a2 13.68 29.47 8.42 9.47 a2 25.26 8.42 T3.68 2736 8.42 9.a7 a5 25.26 8.a2 12.63 2736 8.az 9.a7 as za.73 s.az 73.68 z736 s.a2 9.a7 ~

St 2x.73 8.42 24.73 26.8d 8 4t 9.47 Sa z6.31 8.a2 12_63 26.8a 8 a2 9.a7 51 23.68 8.9a 13.15 26.84 8 42 9.47 60 23.68 8.9a 13.15 1736 8.42 9.47 Ici aussi, la spectrophotométrie UV est entièrement responsable de la décroissance de la cinétique de dissolution.

V - DISPERSIONS SOLIDES CONTENANT DE L'ACETATE DE
1 - Production des dispersions solides selon l'invention Cinq séries de co-précipités ont été réalisées chacune étant formée de six échantillons.
La quantité d'acétate de médroxyprogestérone dans chacune d'entre elles était de 0,5 g et celle de polyvinylpyrrolidone s'échelonnait de 2 à 5 g. Les dispersions solides ont été préparées selon le mode opératoire décrit à l'exemple IV. La solubilité de l'acétate de médroxyprogestérone dans l'eau est très faible. Le dosage de la concentration en acétate de médroxyprogestérone ainsi dissoute dans Peau a été effectué par spectrophotométrie en UV à 241 nm.
Le pourcentage de composé dis:>out a été à peu près total en 30 minutes à
température ordinaire.

z~gz~~~
1. BLOCH D.W - SPEISER P.P
Solid dispersions. Fundamentalls and examples Pharm. Acta Helv. 62, 1, 1, 23-:?7 (1987) 2. CHIOU C.I - RIEGELMAN S.
Pharmaceutical applications of solid dispersion systems J. Pharm. Sci. 60, 9, 1281-1302 (1971) 3. DUCHENE D.
io Les dispersions solides. Stabilité et conservation STP Pharma. 1. (11) 1064-1073 (1985) 4. DUCHENE D.
Les dispersions solides : intérët et limites i5 Les entretiens du Carla, Tome VII, 99-107 (1986) 4.25 g PVP
0.25 gx! '80, ie 50 ml of ura ~ 5 glf solution in absolute alcohol 20 ml of alcohol soluble to dissolve astrediol and PVh 2, These mellanges are dissolved in sufficient quantified urge of absolute alcohol (it should about 50 ml of alcohol per gram of estradiol, 10 ml of alcohol per gram of, HVP). .
The solid dispersions are obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure.
(P = 200 millibars) for 15 minutes then the pressure is reduced to a minimum * Mark of va ~ erve (about 40 millibars) for 1 minute. The temperature of the water bath is of 8 ° C and the rotation speed of the balloon is 100 rpm.
Recovered samples are placed in a desiccator for 48 hours9 then they are crushed and sieved. Galenic trials are carried out on samples with particle size less than 100 micrometers.
II - STUDY OF THE GINETICS OF DISSOLUTLQN
A- Experimental technique the drains of measurement used for the galenic control of dispersions solid consists of three elements - Dissolution device DISSOLUTEST DTS ERWEKA * (Euraf, 55 rue Deschanel, 92400 CaurtyevQie).
- a peristaltic pump 502 SR WATSON-MARL ~ W (Frolabo).
a spectrophotometer coupled to a dissolute automaton SA ~ AS ~ '(Prolabo).
Each dissolution test is carried out in one liter of degassed distilled water at PH of 3 ° C close to neutrality.
A test portion corresponding to 4 mg of estredtol (ie 25 mg of coprecipitate) is introduced into Ghacxrn six reactors at time t = 0. t ~ stirring speed of the pallets is 100 revolutions per minute. Absobtion assays in ultraviolet ( at 278 nm) are carried out continuously and in a closed circuit by the endtermedia of the multichannel peristaltic pump connecting the beds of dissolute, ttest to the a.wes of spectrophotometers. The latter, coupled with a recorder and a printer, allows you to measure at regular intervals (all variations optical density, which are themselves proportional to the variations in concentration of the active ingredient in the dissolution medium.
B- Results The kinetics of dissolution of featradiol from solid dispersions at 10 °! 0 Weights are shown in Figure 1.
* Brand of aammeme PROGESTERONE + ESTRADIOL J
1 - Preparation of Solid Dispersion According to the Invention A- Raw materials The raw materials used are the same as those used in the case of festardiol added to progeterone (USP D = P, lot 347 JA), UPJOHN
Company, Fine Chemical Division, Kalamazoo, Michigan 49001 USA.
B- The material The material is also the lead that used in the case of festradiol.
C-Preparation of solid dispersions by dissolution ~ vaporization The co-precipitates realized have the following coimposition 2.5 g of progesterone 0.05 g of estradiol 2.2 g of PVP
0.25 g or 50 ml of a 5 g / l solution of Tween 80 in absolute alcohol 103 ml of absolute alcohol necessary for the total dissolution of the various compounds (50 ml of absolute alcohol per 1 g of progesterone, 10 ml per 1 g estradiol).
The solid dispersions are obtained by evaporation of the solvent under vacuum (P
=
200 millibars) for 25 minutes then the pressure is reduced to a minimum (about 40 millibars) for 35 minutes. The temperature of the water bath is 60 ° C and the rotation speed of the balloon is 100 rpm.
The samples thus recovered are placed in a desiccator for 48 hours.
hours and then crushed and sifted. The galenic trials are carried out on of the samples with particle size less than 100 micrometers.

The coprecipitates obtained before the pass of the desiccator, are in the form of crystalline block, pale yellow or white and we also recover small cluster ~
crystallized II - STUDY OF KINETICS OF DISSOLUTION
These dissolution tests were carried out in water.
The coprecipitates used contain 50% progesterone and 1% estradiol.
Two tests were carried out: fun at 200 mg powder / liter of water and (other to 20 mg of powder per liter of water. The realization of these two tests are solved speak fact that festradiol is not detectable for a test portion of 20 mg of powder I liter of water and it was therefore necessary to carry out a test portion at 200mg powder / liter of water to detect estradiol.
RESULTS
1. Test 1 (200 mg powder / liter of water) Teaearm Tenear eslradiol had pxogestfrone Time P ~ fage Palescm (~ Paaroenge Paternal ~ I (pyr ppaxt By rappaxt mgJE by rsppazE by caypozf 1a h> s Ix b ~ thforiqae nc ~ armame benemtfiociqueKnearmescac 3 <0.3 <15 <25 0.78 0.8 1.0 6 <0.3 <75 <75 4.56 4b 6.0 9 0.4b 23 38.3 6.33 6.3 8.3 72 0.76 38 63.3 6.58 6.6 8.6 15 0.82 4I 68.3 6.30 6.3 8 ~

18 0.86 S3 7I, 7 6.43 6.4 8.4 2. Test 2 (20 ma of powder I liter of water) Tcacar cn Tcacur m idiot poogc ~ .rooc Ccmps Pontiffs Paurccntxgc Pu nPPt mbll ~ pu ~ appottpu npport i Ir pu i la ~ [i nppoK i It Crncat tfioriqoc tcnc ~ tizoriqnctracer dude trucar mc ~ xxfc a Dro - - o, v z7 as 6 Hp - - z49 29.9 39A

9 Np - - 3,87 38.7 50 ~

f1 t ~ ID - - 4t? 8 42.8 55.9 - - 4, 44.9 58.6 t9 (d ND - - 4.54 4 ~ 4 59.3 ND: Not detectable 3. Dissolution profiles The dissolution curves as a function of time are presented below.

FENOFIBRATE I
i - PREPARATION OF SOLID DISPER $ 10NS ACCORDING TO THE INVENTION
A- Raw materials - fenvfibrate (Iot FOD9 ~ (iD0);
(Schweizzefiall France Deshors, 57 bd of Montmorency, 75018 Paris) _ polyvinylpyrrolidone (~ 30, rtrr 56.0902 (BASF Aktlengesellachaft, 87066 Ludwigshafen, Germany).
- Bb (polyaxyethylene sorbitan monooleate) ~ lot AB 397 (IGI Chemicals, Niederlassuny dsr Deutsche ICI GmbH, Goldschmidtsfr 100 D.
4300 Essen 1), Falcoal absolute (Distillery HAUGUE ~ 76700 Gonfraville FOrcher). I, B- Hardware The material is exactly the same as the one used to make the coprecipitated precedents. , C- Preparation of solid dispersions by dissolution- &vaporation;
Five series of caprecipitates are performed, each series compora ~ ts.
samples. .
The sodium particles are obtoned by evaporation under vacuum (P = ~ ds millibar) for 24 minutes then the pressure is decreased to minimum (4D
millibars) for 25 minutes. The temperature of the water bath is 60 ° C
and the bellvn rotation speed is 100 revolutions per minute.
* Brand name ~~ ~ mexc ~ e The evaporation times are adapted according to the amount of absolute alcohol added to dissolve the products, so following the series of co-precipitates.
Samples at 2.5 g of fenofibrate have a yellowish appearance and form a ball more or less viscous after one hour of evaporation pressure minimum.
The more the fenofibrate content decreases (the amount of absolute alcohol added decreasing by this fact), the more the recovered samples are friable, under form of fine powder or granules. The color is white and shiny and the coprecipitates seem very dry.
The samples thus recovered are placed in a desiccator for 48 hours.
hours and then crushed and sifted. The galenic trials are carried out on of the samples with particle size less than 100 micrometers.
II - STUDY OF KINETICS OF DISSOLUTION
A-Experimental Technique This is identical to that used for studying the kinetics of dissolution co-precipitates of estradiol.
B- Results We previously measured the maximum solubility of fenofibrate in Skin. This is less than 3 mgll.
The coprecipitates manufactured above are successively at 50%, 40%, 30%, 20% and 10% by weight of fenofibrate. If it wants to introduce into éracteurs a quantity of fenofibrate allowing its total solubilization in 1 liter of water, he It is necessary to weigh 6 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg and 30 mg coprecipitates.
This precision in the measurement related to the minute but unavoidable losses by manipulation can not be obtained.
That's why we choose to make a standard range to 5 mgll as for progesterone and perform the kinetics of dissolution by introducing a equivalent amount of coprecipitates. This study will allow us to quantify the quality of the solubilized fenofibrate and we will observe a recrystallization of fenofibrate during the test.
Figure 3 and 4 respectively represent the standard range and the kinetic dissolution of fenofibrate in coprecipitates at 10% w / w (series , ~ ~ i82 ~ 29 ~
chosen at random and representative of a phenomenon common to others coprecipitated).
'TimeGnmmc (Miaules) Heel FEnofibcf: l; S ~ mpJl _ ____ _ .
glvC
i LLRC

.
Clvf3. ' -... 4-. ~.
. (~ K

Glve 3 95.26 95.26 98.96 93_6E 94.21 93.t5 6 9LI 92.1 95.78 91.05 92.1 90.52 9 87.89 87.89 91.05 E6.31 E7.E9 85.78 12 83.68 83.68 86.31 E2.1 E3.15 80.52 IS 80.52 80.52 83.15 TE.42 EO 76.86 I8 77.89 77.36 80 15.26 71.36 74.21 21 76.73 76.73 76.84 71.57 73.68 71.05 Zt 72.1 72.1 73.68 6E.94 11.05 68.42 27 70 70 71.57 66.84 68.94 66.31 30 68.12 67.89 69.47 64.73 67.36 64.73 The decay of this kinetics of dissolution is exclusively due to the sensitivity of the formulation to the light and to the fact that the dosage is realized by UV spectrophotometry at 278 nm, which leads to a degradation of the formulation. This degradation is therefore absolutely not due to the technique of coprécipité but with the technique of reading.

~ I82 ~ 24 Time Copreaprt (Minutes) Fnofibrate 10%
- PVP

- Polysorbate 80.5 % plp ' Priest t Cwe 2 Cwe 3 Cwe 4 tanks S Cuve 3 60.52 31.21 S9.t7 51.36 55.26 61.05 6 aS.26 t3.i5 tls7 12.63 23.15 3t.OS

9 36.31 SO.S2 31.21 36.And 10.52 t3.15 12 33.tS 9.17 3137 34.73 9.a7 11.57 IS 30 8.91 Z8_9tt 32_1 9. <7 St.57 18 '28.91 8.91 3052 31.05 8.9a to 2 t 2 7.89 8.12 2736 29.aT E.9a 10 2t 28.9a 8 <2 27.36 29.x7 E.9 <T t0 27.Sa 8.12 25.26 30.52 E.9 <10 30 25.78 8.12 26.31 2T.E9 E.9t 9 d7 33 25.26 8.42 2631 26.84 8.a2 9.47 36 25.26 8.42 24.73 27.89 8.42 9 a7 39 25.26 8.a2 13.68 29.47 8.42 9.47 a2 25.26 8.42 T3.68 2736 8.42 9.a7 a5 25.26 8.a2 12.63 2736 8.az 9.a7 as za.73 s.az 73.68 z736 s.a2 9.a7 ~

St 2x.73 8.42 24.73 26.8d 8 4t 9.47 Sa z6.31 8.a2 12_63 26.8a 8 a2 9.a7 51 23.68 8.9a 13.15 26.84 8 42 9.47 60 23.68 8.9a 13.15 1736 8.42 9.47 Here too, UV spectrophotometry is entirely responsible for the decay of the kinetics of dissolution.

V - SOLID DISPERSIONS CONTAINING ACETATE FROM
1 - Production of solid dispersions according to the invention Five sets of co-precipitates were made each consisting of six samples.
The amount of medroxyprogesterone acetate in each of them was 0.5 g and that of polyvinylpyrrolidone ranged from 2 to 5 g. The dispersions solids were prepared according to the procedure described in Example IV. The solubility of medroxyprogesterone acetate in water is very low. The determination of the concentration of medroxyprogesterone acetate thus dissolved in water was performed by UV spectrophotometry at 241 nm.
The percentage of compound dis:> out was almost total in 30 minutes at ordinary temperature.

gz z ~ ~~~
1. BLOCH DW - SPEISER PP
Solid dispersions. Fundamentalls and examples Pharm. Acta Helv. 62, 1, 1, 23 -: 7 (1987) 2. CHIOU CI - RIEGELMAN S.
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Improvement of the bioavailability of natural progesterone by use of solid dispersions in polyoxyethylene glycol 6000. PhD Thesis zo State Pharmaceutical Sciences, University of ROUEN (1989)

6. FORD J.L
The current status of solid dispersions Pharm. Acta. Helv. 6, 3, 69-88 (1986) 6. FORD JL
The current status of solid dispersions Pharm. Acta. Helv. 6, 3, 69-88 (1986)

7. PUISIEUX F - HENRY S.
Les dispersions solides Labo. Pharma Prob. etTech. 305. 11-20 (1981) , 7. PUISIEUX F - HENRY S.
Solid dispersions Lab. Pharma Prob. etTech. 305. 11-20 (1981),

8. SEKIGUCHI K. -OBI N.
Studies on absorption of eutectic mixtures. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man.
Chem. Pharm. Bull. 9, 866-872 (1961) 8. SEKIGUCHI K.-OBI N.
Studies on absorption of eutectic mixtures. A comparison of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of ordinary sulfathiazole in man.
Chem. Pharm. Bull. 9, 866-872 (1961)

Claims (26)

Les modes de réalisation de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme suit: The embodiments of the invention, about which a exclusive right of ownership or privilege is claimed, are defined as following: 1. Procédé d'obtention de dispersions solides d'agents médicamenteux dans un agent transporteur hydrophile assurant une meilleure solubilité dans un milieu aqueux et une meilleure résorption dans le tube digestif d'un patient, caractérisé en ce que:
a) on dissout dans un solvant organique volatil un principe actif médicamenteux choisi dans le groupe constitué par la progestérone, l'estradiol et ses sels, les mélanges progestérone/estradiol et ses sels, et le fénofibrate, le solvant organique volatil contenant un polymère d'amide cyclique très hydrophile et un agent tensioactif;
b) on pulvérise la solution organique obtenue à l'étape (a) sur des granules neutres dans un courant d'air chaud de façon à obtenir un coprécipité; ou b') on évapore à sec la solution organique obtenue à l'étape (a) de façon à former un coprécipité;
c) on broie le coprécipité obtenu à l'étape (b) ou (b'); et d) on tamise le coprécipité broyé obtenu à l'étape (c). 1. Process for obtaining solid dispersions of agents drug in a hydrophilic transport agent ensuring a better solubility in an aqueous medium and better resorption in the digestive tract of a patient, characterized in that:
a) a principle is dissolved in a volatile organic solvent medicinal active chosen from the group consisting of progesterone, estradiol and its salts, mixtures progesterone/estradiol and its salts, and fenofibrate, the solvent volatile organic containing highly cyclic amide polymer hydrophilic and a surfactant;
b) the organic solution obtained in step (a) is sprayed onto neutral granules in a current of hot air so as to obtain a coprecipitate; Where b′) the organic solution obtained in step (a) is evaporated to dryness so as to form a coprecipitate;
c) the coprecipitate obtained in step (b) or (b') is ground; and d) the ground coprecipitate obtained in step (c) is sieved. 2. Procédé selon la revendication l, caractérisé en ce que le coprécipité broyé et tamisé, obtenu à l'étape (d), est dilué avec un excipient ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2. Method according to claim 1, characterized in that the ground and sieved coprecipitate, obtained in step (d), is diluted with a excipient or a pharmaceutically acceptable vehicle. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'étape (b') est effectuée par lit d'air fluidisé. 3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that step (b') is carried out by a fluidized air bed. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant organique volatil est un solvant oxygéné ou un solvant chloré, ou un mélange de plusieurs solvants oxygénés ou chlorés. 4. Method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the volatile organic solvent is a solvent oxygenated or chlorinated solvent, or a mixture of several solvents oxygenated or chlorinated. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique volatil est un alcanol. 5. Method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the volatile organic solvent is an alkanol. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le solvant organique volatil est le chlorure de méthylène. 6. Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that that the volatile organic solvent is methylene chloride. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le solvant volatil est l'éthanol, ou l'isopropanol. 7. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that that the volatile solvent is ethanol, or isopropanol. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le polymère d'amide cyclique très hydrophile est choisi dans le groupe constitué par les polyvinylpyrrolidones ayant un poids moléculaire de 10 000 à 50 000, la N-méthylpyrrolidone, le N-méthyl caprolactame et la N-méthyl pipéridinone-2. 8. Method according to one of claims 1 to 7, characterized in that that the highly hydrophilic cyclic amide polymer is selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidones having a weight molecular weight of 10,000 to 50,000, N-methylpyrrolidone, N-methyl caprolactam and N-methyl piperidinone-2. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est un agent tensioactif non ionique. 9. Method according to claim 1, characterized in that the agent surfactant is a nonionic surfactant. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent tensioactif non ionique est choisi parmi les esters polyoxyéthyléniques de sorbitanne et d'acides gras, saturés ou non saturés, ayant au moins 8 atomes de carbone, les éthers polyoxyéthyléniques d'alcool gras ayant au moins 8 atomes de carbone et les esters polyoxyéthyléniques d'acide stéarique. 10. Method according to claim 9, characterized in that the agent nonionic surfactant is chosen from polyoxyethylenic esters of sorbitan and fatty acids, saturated or unsaturated, having at least 8 carbon atoms, polyoxyethylene fatty alcohol ethers having at least 8 carbon atoms and polyoxyethylenic acid esters stearic. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est choisi dans le groupe constitué par les polysorbates et les cremophors. 11. Method according to claim 1, characterized in that the agent surfactant is selected from the group consisting of polysorbates and the cremophors. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'agent tensioactif est utilisé dans une proportion de 0,5 à 20% en poids. 12. Method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the surfactant is used in a proportion from 0.5 to 20% by weight. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est la progestérone. 13. Method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the active principle is progesterone. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est l'estradiol. 14. Method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the active principle is estradiol. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est un mélange de progestérone et d'estradiol. 15. Method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the active principle is a mixture of progesterone and estradiol. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le principe actif est le fénofibrate. 16. Method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the active principle is fenofibrate. 17. Dispersion solide obtenue par un procédé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe constitué par la progestérone, l'estradiol et ses sels, les mélanges progestérone/estradiol et ses sels, et le fénofibrate. 17. Solid dispersion obtained by a process as defined in one of claims 1 to 11, characterized in that the active principle is selected from the group consisting of progesterone, estradiol and its salts, progesterone/estradiol mixtures and its salts, and fenofibrate. 18. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est la progestérone. 18. Solid dispersion according to claim 17, characterized in that that the active ingredient is progesterone. 19. Dispersion solide selon la revendication 18, caractérisée en ce que la progestérone est présente en une concentration de 20 à 60% en poids, par rapport au poids total de la dispersion. 19. Solid dispersion according to claim 18, characterized in that that progesterone is present in a concentration of 20 to 60% in weight, relative to the total weight of the dispersion. 20. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est l'estradiol. 20. Solid dispersion according to claim 17, characterized in that that the active ingredient is estradiol. 21. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est un mélange de progestérone et d'estradiol. 21. Solid dispersion according to claim 17, characterized in that that the active ingredient is a mixture of progesterone and estradiol. 22. Dispersion solide selon la revendication 17, caractérisée en ce que le principe actif est le fénofibrate. 22. Solid dispersion according to claim 17, characterized in that that the active ingredient is fenofibrate. 23. Dispersion solide selon la revendication 22, caractérisée en ce que le fénofibrate est présent en une concentration de 10 à 50% en poids, par rapport au poids total de la dispersion. 23. Solid dispersion according to claim 22, characterized in that that fenofibrate is present in a concentration of 10 to 50% in weight, relative to the total weight of the dispersion. 24. Dispersion solide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23, caractérisée en ce l'agent tensioactif est présent en une concentration de 0,5 à 20% en poids, par rapport au poids total de la dispersion. 24. Solid dispersion according to any one of claims 17 to 23, characterized in that the surfactant is present in a concentration of 0.5 to 20% by weight, based on the total weight of the dispersion. 25. Composition pharmaceutique renfermant une dispersion solide telle que définie dans l'une quelconque des revendications 17 à 24, caractérisée en ce que la dispersion solide de principe actif est mélangée à un excipient ou un diluant inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. 25. Pharmaceutical composition containing a solid dispersion as defined in any one of claims 17 to 24, characterized in that the solid dispersion of active principle is mixed with an inert, non-toxic excipient or diluent pharmaceutically acceptable. 26. Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce que la dispersion de coprécipité obtenu à l'étape (b') est pulvérisée sur des microgranules neutres qui sont ensuite pelliculés à l'aide d'un dérivé de cellulose. 26. A pharmaceutical composition according to claim 25, characterized in that the dispersion of coprecipitate obtained in step (b') is sprayed onto neutral microgranules which are then coated using a cellulose derivative.