WO2014198123A1 - 一种r型白藜芦醇二聚体、其制备方法及其降血糖用途 - Google Patents

一种r型白藜芦醇二聚体、其制备方法及其降血糖用途 Download PDF

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孔令义
罗建光
韩超
王小兵
洪浩
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to the field of natural medicinal chemistry, and in particular to a resveratrol dimer (7R, 8R)-trara-S-viniferin, a preparation method thereof and use thereof for lowering blood sugar.
  • Idle countercurrent chromatography is a new technique for separation and preparation based on the difference in partition coefficients between two mutually immiscible solvents.
  • the countercurrent color is applied to the separation of the chiral compound, and it is not necessary to chemically bond the chiral reagent to the solid medium, and it is only necessary to add a suitable chiral reagent to the liquid stationary phase or the mobile phase.
  • the same countercurrent chromatographic separation column can be used repeatedly for the separation of different chiral compounds by simply selecting the appropriate two-phase solvent system and chiral reagent.
  • the same countercurrent column can be used for both chiral analysis and chiral preparative separation by adjusting the amount of chiral reagent added to the stationary or mobile phase.
  • the compound traw-S-viniferin (TVN for short) is a resveratrol dimer:
  • the compound isolated in natural medicine or traditional Chinese medicine is obtained in the form of a racemate.
  • the racemic TVN can also be obtained by biotransformation of resveratrol with bitter melon peroxidase in the laboratory.
  • the invention discloses an optical isomer of TVN, namely (7R,8R)-tra ⁇ -5-viniferi n of structural formula I, abbreviated as (R,R)-TVN, structure
  • the invention also discloses a chiral preparation method of (7R,8R)-t-S- V inif e rin of formula I and its medical use.
  • the chiral high-speed countercurrent chromatography (HSCCC) of the racemic TVN was used to obtain (7R,8R)-;wS-viniferin (1, (R,R)-TVN) and (7S,8S)-i wS-viniferin ( (S,S)-TVN) Two optically pure compounds.
  • the resveratrol was biotransformed by bitter melon peroxidase, and the transformed product was subjected to silica gel column chromatography, washed with chloroform:methanol as an eluent, and subjected to preparative HPLC to obtain a TVN racemate.
  • the TVN racemate is subjected to high-speed countercurrent chromatography to obtain two optically pure compounds of (R, R)-TVN and (S, S)-TVN.
  • the TVN racemate is dissolved in a small amount of the upper phase to be injected into the sample cell, and at the same time, the data is collected and the target component is received by the peak.
  • mice weight 22-25 go and is randomly divided into 6 groups, 10 animals in each group. Animals in each group were intragastrically administered for 12 hours after fasting. Normal control group: an equal volume of 0.5% CMC-Na solution was administered to the positive control;
  • Negative control group an equal volume of 0.5% CMC-Na solution was administered to the positive control
  • Acarbose group 0.5% CMC-Na solution was formulated into a suspension of 0.33 mg/mL acarbose 0.3 mL/l Og body weight;
  • TVN racemate group 0.5% CMC-Na solution was formulated into 0.33 mg/ml TVN racemate suspension 0.3 ml/l Og body weight;
  • (S, S)-TVN group 0.5% CMC-Na solution was formulated into 0.33 mg/ml (S, S)-TVN suspension 0.3 ml/lOg body;
  • (R, R)-TV group 0.5% CMC-Na solution was formulated into 0.33 mg/ml (R, R)-TVN suspension 0.3 ml/lOg body weight;
  • the blood glucose-lowering rate of the acarbose group and the TVN racemate group at 0.5 hours was compared with the negative control group by SPSS11.5 software. They were 18.97% and 13.98%, respectively, and P ⁇ 0.05, that is, there was a significant difference.
  • Their blood glucose-lowering rate at 1 hour was 21.66% and 14.60%, respectively, compared with the negative control group, which was a significant difference.
  • the glucose-lowering rate of the (R, R)-TVN group at 0.5 hours and 1 hour was 30.20 °/ compared with the negative control group. And 22.79%, and P ⁇ 0.01, there is a very significant difference.
  • the glucose-lowering rate at 0.5 hour and one hour was 0.08% and 3.01%, respectively, compared with the negative control group, and almost no difference from the negative control group.
  • the glucose tolerance was measured at the overall level of the experiment by calculating the area under the sucrose tolerance test curve, compared with the negative control group, the TVN racemate group, the (R, R)-TVN group, and the negative control group.
  • the area under the tolerance curve was 18.3, 16.7, and LI 21.0 mmol h/L, respectively, and PO.01, which is extremely significant.
  • the area under the glucose tolerance curve of the (S, S)-TVN group was 20.9 mmoll/L, which was almost indistinguishable from the negative control group.
  • Figure 1 is a plot of the area under the glucose tolerance curve of the experimental group. P ⁇ 0.05, "**": P ⁇ 0.01 (relative to the negative control group)
  • Figure 2 is a high-speed countercurrent splitting diagram of the TVN racemate
  • Figure 3 is a HPLC diagram of the TVN racemate and HSCCC fractions.
  • Figure 4 is a CD diagram of two streams of HSCCC.
  • phase solvent is used as the mobile phase, and then the lower phase is injected into the constant velocity countercurrent at a flow rate of l mJL/min, and the sample solution is injected into the sample cell when a significant lower phase exits at the outlet of the pipeline.
  • the fractions were collected under UV detection at 313 nm.
  • the countercurrent plot is shown in Figure 2, where: 1 is (S,S)-TVN and 2 is (R,R)-TVN.
  • FIG. 3 (a) is the TVN racemic: (b) HSCCC contains (S, S)-TVN fractions; (c) HSCCC contains (R, R)-TVN fractions.
  • HPLC conditions Agilent 1200 The HPLC was equipped with an Agilent HPLC workstation with an Agilent Zorbax SB-C 18 column (4.6 mm x 250 mm, 5 ⁇ ) at a temperature of 30 °C and a mobile phase of: 25 mmol L _1 ⁇ - ⁇ -CD in water: acetonitrile (75: 25, v/v), flow rate: 1.0 mL min" 1 , detection wavelength is 320 nm.
  • Figure 4 shows the circular dichroism (CD) of two compounds, the CD curves of which are almost completely symmetrical at the same concentration.
  • dashed line HSCCC contains CD map of (S,S)-TVN fraction
  • solid line HSCCC contains CD map of (R, R)-TVN fraction
  • concentration is 0.2 mg/ml o

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Abstract

本发明涉及天然药物化学领域，具体涉及一种白藜芦醇二聚体(7R，8R)-trans-δ-viniferin (I)，其制备方法及其降血糖的用途。本发明通过采用高速逆流色谱从白藜芦醇二聚体中分离得到其R型，药效学试验证明，R型白藜芦醇二聚体降血糖效果优于外消旋体。

Description

一种 R型白藜芦醇二聚体、 其制备方法及其降血糖用途
技术领域
本发明涉及天然药物化学领域， 具体涉及一种白藜芦醇二聚体 (7R,8R)-trara-S-viniferin， 其制备方法及其降血糖的用途。
背景技术
手性化合物尤其是手性药物对映体的分离， 在药物研究和医药工业发展方面具有重要意 义。 含有手性中心的药物， 其药理和毒理作用却存在着差异， 往往一种立体异构体有药效而 它的镜像分子却药效很小， 甚至完全没有药效或具有副作用。 手性拆分技术中高效液相色谱 (HPLC )发挥着极其重要的作用， 但价格昂贵， 采用 HPLC法进行制备性分离的溶剂消耗量 也很大，
髙速逆流色谱是一种基于样品在两相互不相溶的溶剂之间分配系数不同而实现分离和制 备的新技术。 将逆流色 i普应用于手性化合物的分离， 不需要采用化学手段将手性试剂键合到 固体介质上， 而只需将合适的手性试剂添加到液态固定相或者流动相中即可。 同一根逆流色 谱分离柱可以反复多次的用于不同手性化合物的分离， 只需选择合适的两相溶剂体系和手性 试剂即可。 同时， 只要通过调节加入到固定相或流动相中的手性试剂的量， 同一根逆流色谱 柱既可用于手性分析， 也可用于手性制备性分离。
化合物 traw-S-viniferin (简称 TVN) 为白藜芦醇二聚体：
Figure imgf000003_0001
是 1977年从葡萄中分离得到的天然产物，在天然药物或中药中分离得到的此化合物都是 以外消旋体的形式得到的。 在实验室中利用苦瓜过氧化物酶对白藜芦醇进行生物转化， 也可 得到外消旋体的 TVN。
U n 对此化合物活性的报道仅限于较强的抗氧化作用， 之前我们申请的专利 （公幵号： 确认本 CN 101433534A) , 通过体外活性测试发现， TVN外消旋体对 α-糖苷酶抑制能力为阿卡波糖 的 254倍。
发明内容
本发明公开了一种 TVN 的光学异构体， 即结构式 I 的 (7R，8R)-tra^-5-viniferin， 简称 (R,R)-TVN, 结构
Figure imgf000004_0001
本发明还公开了结构式 I的 (7R，8R)-t -S-Viniferin的手性制备方法及其医药用途。 通过对外消旋体 TVN得手性高速逆流色谱 （HSCCC ) 拆分得到 (7R,8R)- ;w-S-viniferin (1， （R,R)- TVN ) 和 (7S,8S)-i w-S-viniferin ( (S,S)-TVN) 两种光学纯的化合物。
Figure imgf000004_0002
结构式 I的化合物可用以下方法制备得到：
利用苦瓜过氧化物酶对白藜芦醇进行生物转化， 转化产物经硅胶柱色谱， 用氯仿： 甲醇 作为洗脱剂冲洗， 再经过制备 HPLC, 得到 TVN外消旋体。 TVN外消旋体经过高速逆流色 谱， 可得到 (R，R)-TVN和 (S，S)-TVN两种光学纯的化合物。 高速逆流色谱的操作歩骤包括： 将 正己^ 乙酸乙酯：水 =4.8-5.2:4.8-5.2:9.8-10.2按对应的体积比配制两相溶剂，上相为固定相， 下相加入 22-28 mmol L羟丙基 -β-环糊精作为流动相， 从头端往高速逆流色谱仪中泵入固定 相， 待管路充分充满固定相后转动主机， 同时泵入流动相， 待管路出口处有明显流动相流出 时， 将 TVN外消旋体溶于少量上相中注入样品池， 同时开始釆集数据， 按峰接收目标成分。
药效学试验结果表明， （R,R)-TVN可以显著降低蔗糖所致的小鼠高血糖， 其效果比 TVN 外消旋体强。 而它的对映异构体 (S,S)-TVN不能显著降低蔗糖所致的小鼠高血糖。
是部分药效学试验及结果- 小鼠平均每只体重为 22-25 go 随机分为 6组， 每组动物 10只。 各组动物禁食 12小时后 灌胃给药。 正常对照组： 给予与阳性对照等体积的 0.5% CMC-Na溶液；
阴性对照组： 给予与阳性对照等体积的 0.5% CMC-Na溶液；
阿卡波糖组： 给予 0.5% CMC-Na溶液配制成 0.33mg/mL阿卡波糖的混悬液 0.3 mL/l Og 体重；
TVN外消旋体组： 给予 0.5% CMC-Na溶液配制成 0.33 mg/ml的 TVN外消旋体混悬液 0.3 ml/l Og体重；
(S，S)-TVN组：给予 0.5% CMC-Na溶液配制成 0.33 mg/ml 的 (S,S)-TVN混悬液 0.3 ml/lOg 体贯；
(R,R)-TV 组：给予 0.5% CMC-Na溶液配制成 0.33 mg/ml 的 (R,R)-TVN混悬液 0.3 ml/lOg 体重；
30分钟后除正常组外各组动物灌胃给予 6.7%蔗糖溶液 0.3 ml/10g体重，正常组动物灌胃给 予等体积的水。 分别于动物灌胃蔗糖溶液后 0、 0.5、 1和 2小时四个时间点眼眶采血， 离心， 取 2 μί血洁， 加入到 96孔板中， 再加入 200 葡萄糖试剂盒试剂， 用 505 nm 酶标仪测定吸光 度值， 通过标准曲线得到血糖浓度。 如下表：
血糖浓度 （mmol/L) (x±s，
组别 0 小时 0.5 小时 1 小时 2 小时 空白对照组 6.67±1.06 6.90±1.06** 6.47±1.29** 7.22±0.58 阴性对照组 8.47士 1.24 12·02±1.67 10.62±1.65 8.71±1.44 阿卡波糖组 7.94士 1.25 9.74±1.45* 8.32±1.50* 8.54±1.04
TVN消旋体组 7.75±1.57 10.34士 1.75* 9.07±1.55* 8.83±1.46
(S,S)-TVN组 7.51±1.02 12·01±1·70 10.30±1.70 9.08±0.99
(R，R)-TVN组 7.49±1.21 8.39±1.12** 8.20±0.83** 8.30±0.88
Ρ<0.05, "**"： PO.01 (相对于阴性对照组）
绘制蔗糖耐量试验曲线， 计算曲线下面积， 见图 1。
所有数据均用均值土标准差 （ ±s) 表示。 采用 SPSS11.5软件进行分析，数据比较采用单 因素方差分析。 P< 0.05表示有显著性差异， P< 0.01表示有极显著性差异。
在.! 常小鼠口服蔗糖耐量试验血糖水平的变化表中， 通过 SPSS11.5软件计算，阿卡波糖 组、 TVN外消旋体组在 0.5小时的血糖降糖率与阴性对照组相比分别为 18.97%和 13.98%， 且 P<0.05， 即有显著差异。 它们在 1 小时的血糖降糖率与阴性对照组相比分别为 21.66%和 14.60%, 即有显著差异。 （R，R)-TVN组在 0.5小时、 1小时的血糖降糖率与阴性对照组相比分 别为 30.20°/。和 22.79%， 且 P<0.01， 即有极显著差异。 (S，S)-TVN组在 0.5小时、 1小时的血 糖降糖率与阴性对照组相比分别为 0.08%和 3.01%， 几乎与阴性对照组无差别。
在图 1 中， 通过计算蔗糖耐量试验曲线下面积， 研究实验整体水平上的糖耐量， 与阴性 对照组相比， TVN 外消旋体组、 （R，R)-TVN 组以及阴性对照组糖耐量曲线下面积分别为 18.3,16.7禾 LI 21.0 mmol h/L，且 PO.01， 即有极显著差异。 （S，S)-TVN组糖耐量曲线下面积为 20.9mmoll/L, 与阴性对照组几乎无差别。
结论： （R，R)-TVN可以显著降低蔗糖所致的小鼠高血糖， 而它的对映异构体 (S,S)-TVN不 能、 著降低蔗糖所致的小鼠高血糖。并且它们的混合物 TVN外消旋体的降血糖活性介于两者 之间。 附图说明
图 1是 实验组糖耐量曲线下面积图。 P<0.05, " **"： P<0.01 (相对于阴性对照组) 图 2是 TVN外消旋体高速逆流拆分图
图 3是 TVN消旋体以及 HSCCC各流份的 HPLC图。
图 4是 HSCCC两流份的 CD图。
具体实施方式
实施例 1
高速逆流色谱分离 TVN外消旋体：
制备样品溶液： 20 mg TVN外消旋体溶于 10 mL上相有机相中。
1200 mL两相溶剂***： 正己烷： 乙酸乙酯： 25 mmol/L羟丙基 -β-环糊***溶液（5:5: 10， 体积比）置于 2000 mL分液漏斗中充分平衡一晚上， 然后分液， 超声 30分钟。 将上相溶剂作 为固定相， 以 30 mL/min 的流速注满高速逆流色谱整个管路***。 转动主机使其转速保持在 800转 /分钟。 打开柱温箱保持温度在 5 'C。 以下相溶剂作为流动相， 然后以 l mJL/min的流速 向^速逆流管路中注入下相， 当管路出口处有明显下相流出时， 将样品溶液注入样品池。 流 份在 313 nm 的紫外检测下收集， 逆流图见图 2， 其中： 1为 (S，S)-TVN， 2为 (R，R)-TVN。 收集到的样品中加入少量盐酸酸化， 用乙酸乙酯萃取三次， 然后真空浓缩得到粗品， 再经过 ½胶柱色谱， 用二氯甲垸： 甲醇 （15: 1 , 体积比） 洗脱以除去少量的羟丙基 -β-环糊精， 得到 高纯度的样品： 8.2 mg 的 (S,S)-TVN和 9.4 mg 的 (R,R)-TVN。 回收率超过 80%。
(R, R)-TVN和 (S,S)-TVN可通过以下方法得到验证：
通过 HPLC验证 TVN外消旋体以及 HSCCC两个流份， 见图 3。 图 3中 (a) 为 TVN外消 旋休： （b) HSCCC 包含 (S， S)-TVN的流份；（c) HSCCC 包含 (R， R)-TVN的流份. HPLC 条件： Agilent 1200 HPLC配备 Agilent HPLC工作站， 色谱柱为 Agilent Zorbax SB-C18 柱 （4.6mm x250 mm, 5μιη), 温度为 30 'C , 流动相为： 25 mmol L_1 ΗΡ-β-CD 水溶液： 乙腈 （75:25, v/v)， 流速： 1.0 mL min"1 , 检测波长为 320 nm。
在图 3中， （R,R)-TVN (t = 21.493 min)的保留时间比 (S，S)-TVN (t = 19.247 min)的保留时 间要长， 同时两个化合物的纯度都超过 98%， 它们的对映体过量值 (ee)值达到 100%。
图 4为两个化合物的圆二色谱图 （CD), 两者在浓度相同的情况下， 其 CD曲线几乎是完 全对称的。其中虚线： HSCCC包含 (S，S)-TVN流份的 CD图； 实线： HSCCC包含 (R， R)-TVN 流份的 CD图； 浓度均为 0.2 mg/ml o

Claims

权 禾 iJ 要
结构式 （I) 的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure imgf000008_0001
、 一种药物组合物， 其中包括权利要求 1 的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受 的载体。
、 权利要求 1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备与高血糖相关的疾病的药物的用途。 、 权利要求 1 的化合物的制备， 包括： 将正己烷： 乙酸乙酯： 水按 4.8-5.2:4.8-5.2:9.8-10.2 的体积比配制两相溶剂， 上相为固定相， 下相加入 22-28 nimol/L羟丙基 -β-环糊精作为流 动相， 从头端往高速逆流色谱仪中泵入固定相， 待管路充分充满固定相后转动主机， 同时 泵入流动相，待管路出口处有明显流动相流出时，将外消旋体溶于少量上相中注入样品池， 同时丌 ·始采集数据， 按峰接收目标成分， 即得。
PCT/CN2014/000558 2013-06-14 2014-06-05 一种r型白藜芦醇二聚体、其制备方法及其降血糖用途 WO2014198123A1 (zh)

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