WO2014122407A2 - Procédé de fabrication de pyrazoles, nouveaux pyrazoles et leurs applications - Google Patents

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Definitions

  • R '" represents a sulfonated group, it is preferably one of the sulfonated groups illustrated by the examples.
  • R represents an optionally substituted aryl or heteroaryl radical, in particular an optionally substituted aryl radical, particularly an optionally substituted phenyl radical, these different radicals and substituent having in particular the meanings indicated above.

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Abstract

Procédé de préparation d'un pyrazole de formule (I): dans laquelle R,R' et R'' ont différentes significations, caractérisé en ce que l'on fait réagir une sydnone de formule (II): dans laquelle R et R' ont les significations déjà indiquées, avec un alcyne de formule (III): dans laquelle R'' a la signification déjà indiquée, en présence de cuivre, pour obtenir un composé pyrazole de formule (I) que l'on isole et salifie si désiré.

Description

Procédé de fabrication de pyrazoles, nouveaux pyrazoles et leurs
applications
La présente invention concerne un procédé de fabrication de pyrazoles, de nouveaux pyrazoles impossibles à fabriquer à ce jour, et leurs applications.
Il existe de nombreux procédés de formation de pyrazoles. Ceux- ci peuvent se résumer à 2 solutions principales tel que décrit dans la revue récente d'Antonio Simon-Fuentes, Chem. Rev. 2011 , 111, 6984-7034.
Une première solution consiste à utiliser la cyclo-condensation de 1 ,3-diélectrophiles, tels que des béta-dicétones, avec des hydrazines. Cette solution est connue depuis de nombreuses années et est probablement la plus utilisée encore de nos jours pour la synthèse de pyrazoles. Cependant, cette méthode présente un certain nombre de limitations. En particulier elle ne peut s'appliquer à tous les substrats, notamment les substrats hydrazines possédant des groupements nucléophiles tels que des aminés ne peuvent être employés. De même les substrats diélectrophiles possédant d'autres centres électrophiles, tels que des aldéhydes, des cétones ou des accepteurs de Michael sont à proscrire. De plus les conditions réactionnelles nécessitent la plupart du temps l'emploi d'acides et/ou des températures élevées.
La deuxième solution consiste à préparer les pyrazoles par cycloaddition 1 ,3-dipolaire à partir d'alcynes et de dipôles tels que les diazo- alcanes, les nitrilimines ou les sydnones. La réaction avec les diazo-alcanes et les nitrilimines nécessite des conditions de bases fortes et l'emploi de solvants organiques ce qui est un inconvénient important lorsque des substrats fragiles et/ou uniquement soluble en milieu aqueux doivent être employés. De plus, ces réactions génèrent deux régioisomères qu'il est nécessaire de séparer.
La réaction avec les sydnones est décrite dans la littérature selon deux solutions.
Une première solution consiste à préparer les pyrazoles par voie thermique. La cycloaddition sydnone/alcyne par voie thermique est connue depuis de nombreuses années et elle a été décrite notamment par Kirsi Harju, Johanna Vesterinen, and Jari Yli-Kauhaluoma, Org. Lett. 2009, 10, 2219-2221 et par Duncan L. Browne, Matthew D. Helm, Andrew Plant, and Joseph P. A. Harrity, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 8656 -8658. Les températures nécessaires à la réaction sont classiquement supérieures à 120°C.
Une autre solution, décrite par exemple par Chunrui Wu, Yuesi Fang, Richard C. Larock and Feng Shi, Org. Lett. 2010, 10, 2234-2237 ou par Yuesi Fang, Chunrui Wu, Richard C. Larock and Feng Shi, J. Org. Chem. 2011 , 76, 8840-8851 , consiste à préparer les pyrazoles à partir d'alcynes très réactifs. La cycloaddition sydnone/alcyne peut alors s'opérer à température ambiante lorsque l'on utilise des composés aromatiques appelés arynes, possédant une triple liaison extrêmement réactive. Les arynes ne sont pas stables et doivent être préparés in situ à partir de précurseurs appropriés.
Chacune de ces solutions comprend des inconvén ients non négligeables.
Les inconvénients de la première solution sont liés aux conditions drastiques de préparation. Les hautes températures, typiquement de l'ordre de 150°C, sont incompatibles avec de nombreux substrats fragiles. La réaction thermique ne tolère pas la présence de nombreuses fonctions réactionnelles. De pl us , d eux produits régioisomères sont formés, ce qui diminue les rendements de synthèse et impose des purifications fastidieuses.
La seconde solution utilise des alcynes très particuliers. Elle est donc par nature limitée en termes de diversité de substrats pouvant être utilisés. Seuls les pyrazoles appelés 2H-lndazoles peuvent être synthétisés par cette réaction.
Il serait donc souhaitable de disposer d'un procédé qui autorise la fabrication de toute une variété de pyrazoles, notamment comportant des groupements fragiles ou réactifs. Il serait aussi souhaitable que ce procédé soit le plus général possible et compatible avec des molécules complexes et des milieux biologiques.
Par ailleurs, pour augmenter le rendement réactionnel, il serait souhaitable que ce procédé soit régio- et chimio- sélectif.
Chunrui Wu décrit aussi dans TETRAHEDRON LETTERS, vol. 52, No. 29, juillet 201 1 le couplage oxydatif catalysé par le palladium entre des sydnones mono substituées et des alcynes dans du toluène à 75 °C. Dans certaines réactions, un sel cuivrique combiné à un composé à base d'argent est utilisé pour régénérer le palladium II. Cherchant à préparer des composés acétylénés l'auteur a par hasard obtenu un pyrazole substitué par un pyridyle.
Après de longues recherches, les inventeurs ont mis au point un procédé de fabrication de pyrazoles, permettant notamment la préparation de nouveaux pyrazoles impossibles à fabriquer à ce jour.
Ces pyrazoles répondent à la formule I
Figure imgf000004_0001
et n'ont pratiquement aucune limitation quant à la nature des substituants R et R" qui peut être d'une très grande variété, allant d'un simple alkyle jusqu'à des protéines comme on le verra ci-après dans les exemples.
C'est pourquoi la présente demande a pour objet un procédé de préparation d'un pyrazole de formule I
Figure imgf000004_0002
dans laquelle
- R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou alkoxy, un groupement amino ou - aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH- Alkyle C1 -C8, N-(Alkyle C1 -C8)2, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou alkoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle, un acide aminé, un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, une molécule d'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère.
- R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou alkoxy, un groupement amino ou - aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH- Alkyle C1 -C8, N-(Alkyle C1 -C8)2, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle,
- R" représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio, un groupement hydroxy, un groupement amino, un groupement hydrocarboné ou un groupement hydrocarboné renfermant de 1 à 100 hétéroatomes, R" représentant particulièrement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou -aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-hétérocycle substitué ou non substitué, NH2, -NH-Alkyle C1 -C8, -N- (Alkyle C1 -C8)2, -NH-R'" ou - Alkyl C1 -C3-NH-R'" où R'" représente un groupement sulfoné, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle, un acide aminé, un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, une molécule d'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère,
caractérisé en ce que l'on fait réagir une sydnone de formule II
Figure imgf000005_0001
dans laquelle R et R' ont les significations déjà indiquées, avec un alcyne de formule III
dans laquelle R" a la signification déjà indiquée, en présence de cuivre utilisé comme métal catalyseur, pour obtenir un composé pyrazole de formule I que l'on isole et salifie si désiré.
L'atome d'halogène peut-être un atome de brome ou d'iode, et de préférence un atome de chlore.
Le radical alkyl est à chaîne linéaire ou chaîne ramifiée et peut renfermer de 1 à 8 atomes de carbone et de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. Les groupes alkyles appropriés comprennent un méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un butyle, un sec-butyle et un tert-butyle. Il en est de même pour le radical alkyle du groupement alkylthio, alkoxy ou alkylamino.
Le terme aryl désigne un radical carbocyclique aromatique contenant 6 à 10 atomes de carbone, sauf indication contraire. Les groupes aryle appropriés comprennent un phényle, un naphtyle et un biphényle. Les groupes aryles substitués comprennent les groupes aryles décrits ci-dessus qui sont substitués une ou plusieurs fois, de préférence une fois avec un halogène, un alkyle, un hydroxy, un alcoxy, un nitro, un méthylènedioxy, un éthylènedioxy, un amino, un alkylamino, un dialkylamino, un hydroxyalkyle, un hydroxyalcoxy, un carboxy.
L'hétérocycle peut-être un groupe hétérocyclique saturé, partiellement saturé et totalement insaturé comportant un, deux ou trois cycles et un nombre total de 5 à 10 atomes de cycle où au moins l'un des atomes de cycle est un atome N, O ou S. De préférence, le groupe hétérocyclique contient 1 à 3 hétéroatomes d e cycl e cho is is parm i N , O et S . Les g rou pes hétérocycliques saturés et partiellement saturés appropriés comprennent un tétrahydrofuranyle, un tétrahydrothiényle, un tétrahydropyranyle, un dihydropyranyle, un pyrrolidinyle, un pipéridinyle, un pipérazinyle, un morpholinyle, un oxoazolinyle, un isoxazolinyle, et analogues. Les groupes hétéroaryles appropriés comprennent un furyle, un thiényle, un pyrrolyle, un pyrazolyle, un imidazolyle, un pyridyle, un pyrimidinyle, un benzopyranyle, un indolyle, un quinoléinyle, un isoquinoléinyle, un naphtyridinyle, et analogues. D'a utres exem ples de g rou pes hétérocycl iques appropriés sont un 2-quinoléinyle, un 1 ,3-benzodioxyle, un 2-thiényle, un 2-benzofuranyle, un 2- benzothiophényle, un 3-thiényle, 2,3-dihydro-5-benzofuranyle, un 4-indoyle, un 4-pyridyle, un 3-quinoléinyle, un 4-quinoléinyle, un 1 ,4-benzodioxan-6-yle, un 3- indoyle, un 2-pyrrolyle, un benzopyran-6-yle, un 5-indolyle, un 1 ,5-benzoxépin- 8-yle, un 3-pyridyle, un 6-coumarinyle, un 5-benzofuranyle, un 2-isoimidazol-4- yle, un 3-pyrazolyle, un 3-carbazolyle, un 2-thiazolyle, un 2-oxazolyle, un 1 -imidazolyle et un 2-imidazolyle.
L'hétérocycle peut-être substitué en un ou plusieurs sites substituables avec, par exemple, un halogène, un aryle, un alkyle en C1 -C5, un hydroxy, un alcoxy en C1 -C5, un cyano, un trifluorométhyle, un nitro, un oxo, un amino, un alkyl C1 -C5 amino ou un dialkyl C1 -C5 amino ou même un autre hétérocycle qui lui-même peut également être substitué.
Les radicaux qui sont substitués une ou plusieurs fois contiennent de préférence 1 à 3 substituants.
Un polypeptide peut être par exemple l 'ang iotensine II, la substance P, la neurokine A, la calcitonine, l'ocytocine.
Une protéine peut être par exemple un anticorps, une enzyme, l'hémoglobine, la transferrine, la streptavidine.
Un acide nucléique peut être par exemple une molécule constituée d'ADN ou d'ARN.
Un polysaccharide peut être par exemple le chitosan, la cellulose, les alginates, le dextran.
Un polymère peut être par exemple le polyéthylène glycol (PEG), le polystyrène, le polypropylène, le polyéthylène, le polyacrylamide.
Une nanoparticule peut être choisie par exemple parm i les quantum dots, les nanotubes de carbone, les nanoparticules métalliques (Au, Fe3O4, Cr2O3, AI2O3, BaFei2Oi9).
Un dendrimère peut être choisi par exemple parmi les dendrimères PAMAM et les Cyclotriphosphazene-PMMH.
Lorsque R'" représente un groupement sulfoné, i l s'ag it d e préférence d'un des groupements sulfonés illustré par les exemples.
Dans la présente demande et dans ce qu i su it, l'expression « groupement hydrocarboné » désigne un groupement hydrocarboné linéaire, ramifié, cyclique ou polycyclique, ces cycles pouvant être fusionnés ou non, renfermant de 1 à 100 hétéroatomes, ces groupements pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements comme ceux cités pour la définition des radicaux R' et R".
Il et à noter que les sydnones de formule II sont des dipôles existant sous plusieurs formes tautomères. Seule une des formes est représentée ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé ci-dessus décrit, R représente un radical aryl ou hétéroaryl éventuellement substitué, notamment un radical aryl éventuellement substitué, particulièrement un radical phényl éventuellement substitué, ces différents radicaux et substituant ayant notamment les significations indiquées ci-dessus.
Dans d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé ci-dessus décrit, R' représente un atome d'hydrogène.
Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en œuvre du procédé ci-dessus décrit, R" représente un radical hétéroaryl ou un radical aryl ou encore un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence l'un des deux derniers.
Dans des conditions tout particulièrement préférées, R et R', R' et R", R et R", et R, R' et R" ont les valeurs préférées indiquées ci-dessus.
Le métal catalyseur de la réaction est le cuivre. Des formes du cuivre utilisables dans le procédé sont par exemple et de préférence soit des sels de cuivre (I) tels que Cul, CuOTf, CuCI, CuOAc,... et de préférence Cul, soit des sels de cuivre (II) tels que CuSO4, CuOTf2, CuOAc2, ... et de préférence CuSO4 réduits in situ en sels de Cu(l) par un agent réducteur tel que l'acide ascorbique, du bisulfite de sodium, du zinc ou du cuivre métallique, et de préférence de l'acide ascorbique.
Les sels de cuivre peuvent soit être utilisés tels quels, soit de préférence sous forme complexée à des ligands, de préférence azotés comme les composés de phénanthrolines tels que IV ci-dessous, de triazoles tels que V ou VII ci-dessous, de pyridines tels que IX et X ci-dessous, d'imidazoles tels que VI I I ci-dessous, de benzimidazoles tels que VI ci-dessous et des phosphines, de préférence des ligands azotés comme ceux précités, particulièrement des phénanthrolines. Ces l igands azotés permettent une augmentation de l'activité catalytique du cuivre mais aussi de la régiosélectivité de la réaction en particulier dans le cas où R' est différent de H.
Figure imgf000009_0001
Les sels de cuivre ci-dessus sont de préférence réduits in situ en sels ayant un degré d'oxydation inférieur.
Les solvants utilisables pour la mise en œuvre du présent procédé peuvent être des solvants organiques, de l'eau ou des mélanges organo- aqueux. Il est à noter que de manière tout à fait remarquable, un liquide physiologique, éventuellement complexe comme le plasma, l'urine, les lysats cellulaires, ou les milieux de culture cellulaire peuvent être utilisés comme milieu solvant dans la présente invention, sans perturber la réaction.
Le présent procédé est peu sensible au pH du milieu rédactionnel. On préfère cependant opérer en milieu neutre, ou particulièrement en milieu alcalin. A cette fin, on peut utiliser par exemple une base organique comme la triéthylamine ou la triéthanolamine.
La réaction d'une sydnone de formule II avec un alcyne de formule III est de préférence réalisée entre 10 °C et 120 °C, avantageusement entre 15 °C et 100 °C, particulièrement entre 15 °C et 70 °C. Pour la préparation de composés pyrazoles de formule I sensibles ou fragiles tels qu'un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, une molécule d'ADN, un polysaccharide, une nanoparticule, un dendrimère, on opère de préférence entre 1 5 et 50 °C, avantageusement entre 20 et 40 °C. Lorsque le composé pyrazole de formule I n'est pas particulièrement sensible ou fragile, on opère de préférence entre 45 et 72 °C, avantageusement entre 55 et 65 °C.
Les procédés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés. Ils jouissent notamment de remarquables rendements réactionnels, généralement supérieurs à 95 %. Ils bénéficient d'une totale régiosélectivité, c'est-à-dire qu'un seul régioisomère est formé lors de la réaction.
Pour préparer les pyrazoles de formule I, on peut faire réagir des réactifs de départ comportant des groupements fonctionnels sans les altérer.
La réaction est applicable quelque soit la structure des réactifs définis ci-dessus mis en œuvre.
La réaction est effectuée dans des conditions réactionnelles douces, compatibles notamment avec des molécules fragiles ou des biomolécules telles que des protéines, des enzymes, les molécules d'ADN etc.. Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale.
Elles justifient l'utilisation des procédés ci-dessus décrits, dans la préparation de composés originaux du pyrazole, jusqu'à présent inaccessibles.
C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet des composés du pyrazole de formule I ci-dessus décrits, dans laquelle R' et R" ont la signification et les valeurs préférées déjà indiquées et R représente un polypeptide comme par exemple l'angiotensine II, la substance P, la neurokine A, la calcitonine, l'ocytocine; une protéine comme par exemple un anticorps, une enzyme, l'hémoglobine, la transferrine, la streptavidine; un acide nucléique comme par exemple une molécule constituée d'ADN ou d'ARN ; un polysaccharide comme par exemple le chitosan, la cellulose, les alginates, le dextran; un polymère comme par exemple le polyéthylène glycol (PEG), le polystyrène, le polypropylène, le polyéthylène, le polyacrylamide, une nanoparticule comme par exemple des quantum dots, des nanotubes de carbones, des nanoparticules métalliques (Au, Fe3O4, Cr2O3, AI2O3,
Figure imgf000010_0001
un dendrimère comme par exemple les dendrimères PAMAM, les Cyclotriphosphazene-PMMH.
R" représente dans ce cas de préférence un radical ayant une fonction de fluorophore comme par exemple les cyanines Cy3 et Cy5, les dérivés Alexa Fluor, les dérivés de coumarine, de fluorescéine et de rhodamine tel que la tétraméthylrhodamine (TAMRA), un radiotraceur comme par exemple les complexes de DOTA-Gd, DOTA-G a et DOTA-64Cu ou une molécule comportant un atome 18F ou 125l, un principe actif de thérapeutique humaine (médicament) com me par exem pl e l e taxol , l e taxotère , l a navel bi ne, la vinblastine, une molécule capable d'interagir avec une protéine ou de l'ADN comme par exemple la biotine, le tétraacétylfucose, les peptides RGD, les anthracyclines.
La présente demande a aussi pour objet des composés du pyrazole de formule I ci-dessus décrits, dans laquelle R et R' ont la signification et les valeurs préférées déjà indiquées et R" représente un polypeptide comme par exemple l 'ang iotensine I I , la su bstance P, la neurokine A, la calciton ine, l'ocytocine; une protéine comme par exem ple un anticorps, u ne enzyme, l'hémoglobine, la transferrine, la streptavidine; un acide nucléique comme par exemple une molécule constituée d'ADN ou d'ARN; un polysaccharide comme par exemple le ch itosan, la cellulose, les alginates, le dextran; un polymère com m e pa r exem pl e l e polyéthylène glycol (PEG), le polystyrène, le polypropylène, le polyéthylène, le polyacrylamide, une nanoparticule comme par exemple des quantum dots, des nanotubes de carbones, des nanoparticules métalliques (Au, Fe3O4, Cr2O3, AI2O3,
Figure imgf000011_0001
un dendrimère comme par exemple les dendrimères PAMAM, les cyclotriphosphazene-PMMH.
R représente dans ce cas de préférence un rad ical ayant une fonction de fluorophore comme par exemple les cyanines C y 3 e t C y 5 , l e s dérivés Alexa Fluor, les dérivés de coumarine, de fluorescéine et de rhodamine tel que la tétraméthylrhodamine (TAMRA), un radiotraceur comme par exemple les complexes de DOTA-Gd, DOTA-Ga et DOTA-64Cu ou une molécule comportant un atome 18F ou 125l, un principe actif de thérapeutique humaine (médicament) comme par exem ple le taxol , le taxotère, l a navel bine, l a vinblastine ; une molécule capable d'interagir avec une protéine ou de l'ADN comme par exemple la biotine, le tétraacétylfucose, les peptides RGD, les anthracyclines.
La présente invention ne vise pas, que ce soit en ce qui concerne le procédé de préparation précité ou en ce qui concerne les nouveaux composés du pyrazole de formule I ci-dessus, le 1 -(4-chlorophényl) 4- pyridyl-2 pyrazole de Chunrui Wu.
Les nouveaux composés du pyrazole de formule I ci-dessus décrits objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés. Ils sont doués notamment de remarquables propriétés telles que : i) une grande sensibilité de détection dans le cas des pyrazoles ayant un groupement R ou R" = fluorophore ou radiotraceur, /'/') la capacité à lier efficacement une biomolécule d'intérêt dans le cas des pyrazoles ayant un groupement R ou R" = principe actif ou une molécule capable d'interagir avec une protéine ou de l'ADN.
Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des nouveaux composés du pyrazole ci-dessus décrits, dans de nombreuses applications comme la détection de protéines. C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet l'utilisation des nouveaux composés du pyrazole ci-dessus décrits en tant que : /) traceurs biologiques pour l'imagerie médicale ou le diagnostic (thazoles comportant un atome de 18F et un anticorps par exemple), /'/') polymères fonctionnels pour la capture et la détection de biomolécules d'intérêt, /'/'/') molécules permettant la détection et l'analyse d'ADN, d'ARN et des protéines suite à l'incorporation de groupements fluorescents via le procédé de l'invention, /V) nano-objets à activité th éra peutiq ue (da ns l e cas de d end rimères ou de nanoparticules poly- fonctionnalisées, via le procédé de l'invention, par un principe actif), v) composés radiopharmaceutiques (thazoles comportant un anticorps spécifique de cellules tumorales et un radioélément par exemple)
Les conditions préférentielles de mise en œuvre des composés du pyrazole ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés ci-dessus, notamment à leurs applications ainsi qu'à leur procédé de fabrication.
Les exemples qui suivent illustrent la présente demande.
Exemples 1 à 6 Des composés du pyrazole de formule 1 dans laquelle R représente un radical phényle, R' représente un atome d'hydrogène et R" représente un radical benzyl ont été préparés conformément à la réaction ci- dessous,
Figure imgf000013_0001
selon les procédures de l'invention exposées ci-dessous :
Procédure A
On a ajouté 200 μΙ d'une solution aqueuse fraîchement préparée de sulfate de cuivre pentahydraté (5 mg , 0,02 mmol), (0,2 eq .) dans du trihydrate d'acide bathophénanthrolinedisulfonique disodique (1 1 ,8 m g , 0,02 mmol) et d e l a triéthanolamine (15 mg, 0,1 mmol), à une solution de sydnone (0,1 mmol), d'al kyne (0,1 mmol), d'ascorbate de sodium (39,6 m g , 0,2 mmol) et de triéthanolamine (15 mg, 0,1 mmol) dans 1 ,8 ml_ d'eau. Le mélange résultant a été porté sous agitation à 60°C pendant 16h, puis refroidi avec 2 ml_ d'une solution 0,05 M de HEDTA et extrait à l'aide de 3x5ml_ de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées pour obtenir le produit attendu, objet d'une purification supplémentaire par chromatographie flash. Procédure B
On a versé une solution de sydnone (0,5 mmol), d'alkyne (0,5 mmol), de triéthylamine (0,5 mmol) et de 1 ,10-phénanthroline (0,1 mmol) dans 10 mL de diméthylformamide anhydre dans un flacon contenant de l'iodure de cuivre (0,1 mmol) sous Argon. Le mélange résultant a été porté sous agitation à 60° C sous argon pendant 16h puis concentré. On a dissous le résidu dans 10 mL de chlorure de méthylène et lavé avec 10 mL d'une solution 0,05 M de HEDTA. La phase organique a été séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée pour donner le produit attendu, objet d'une purification supplémentaire par chromatographie flash.
Procédure C On a ajouté du sulfate de cuivre pentahydraté (5 mg, 0,02 mmol), (0,2 eq.) à une solution de sydnone (0,1 mmol), d'alkyne (0,1 mmol), d'ascorbate de sodium (39,6 mg, 0,2 mmol), de triéthylamine (0,1 mmol) et de 1 ,10- phénanthroline (0,02 mmol) dans 2 ml_ d'un mélange terf-butanol/eau (1 :1 ). Le mélange résultant a été agité pendant 16h à 60° C puis refroidi avec 2 ml_ d'une solution 0,05 M de HEDTA et extrait à l'aide de 3x5ml_ de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées pour obtenir le produit attendu, objet d'une purification supplémentaire par chromatographie flash.
Procédure C
On a ajouté 200 μΙ d'une solution aqueuse fraîchement préparée de sulfate de cuivre pentahydraté (5 mg , 0,02 mmol), (0,2 eq .) dans du trihydrate d'acide bathophenanthrolinedisulfonique disodique (1 1 ,8 m g , 0,02 mmol) et de la triéthanolamine (15 mg, 0,1 mmol), à une solution de sydnone (0,1 mmol), d'alkyne (0,1 mmol), d'ascorbate de sodium (39,6 mg, 0,2 mmol) dans 1 ,8 mL d'un mélange terf-butanol/eau (55:45). Le mélange résultant a été ag ité pendant 16h à 60° C puis refroidi avec 2 mL d'une solution 0,05 M de HEDTA et extrait à l'aide de 3x5mL de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées pour obten ir le prod u it attendu , objet d'une purification supplémentaire par chromatographie flash.
Procédure D
On a opéré comme dans la procédure C, mais en effectuant la réaction à température ambiante.
Procédure E
On a opéré comme dans la procédure B, mais sans triéthylamine. Procédure F
On a opéré comme dans la procédure C, mais sans ligand du cuivre (sans 1 ,10-phénanthroline) et à 100°C à la place de 60°C. Procédure G
On a opéré comme dans la procédure C, mais en utilisant le ligand 3,10- diphényldiimidazo[1 ,2-a:2',1 '-c]quinoxaline (Villa) à la place de la 1 ,10- phénanthroline.
Figure imgf000015_0001
3, 10-diphenyldiimidazo[1 ,2-a:2', 1 '-c]quinoxaline
Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1
Figure imgf000015_0002
Ainsi, on a un excellent rendement, en particulier en utilisant les protocoles A, B, C et C', et en plus la régiosélectivité de la réaction est totale en faveur du composé 3a, ceci dans des milieux très variés, aqueux, organique, ou mixte.
Exemple comparatif 1
A titre de comparaison, on a également mis en œuvre les mêmes réactifs, pour procéder à leur réaction par voie thermique selon l'art antérieur, dans les conditions suivantes : Solvant = DMF - Reflux (153°C) - durée de la réaction=16h.
On a obtenu un rendement de seulement 15 %, et un mélange d'isomères 3a et 3a' dans un rapport 3a/3a' = 25/75. -phénéthyl-1 -phényl-1 H-pyrazole
Figure imgf000016_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 7 à partir de 3- phénylsydnone et de 4-phényl-1 -butyne en utilisant la procédure C, avec purification par chromatographie flash (acétate d'éthyle (EtOAc)/cyclohexane =
20/80). Le prod u it a été obten u sous forme d 'u ne hu ile jaune avec u n rendement de 96 %.
En procédant dans les conditions de la procédure B, le produit a été obtenu avec un rendement de 90 %.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 7,67 (s, 1 H), 7,65 (s, 2 H), 7,56 (s, 1 H),
7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 - 7,37 (m, 6 H), 2,93 - 3,00 (m, 2 H), 2,86 - 2,93
(m, 2 H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 141 ,6, 141 ,0, 140,3, 129,5, 128,6, 128,5, 126,2, 125,0, 123,1 , 1 18,9, 37,2, 26,3.
Exemple 9 : Benzoate de (1 -phényl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyle
Figure imgf000016_0002
On a préparé le produit du titre de l'exemple 9 à partir de 3- phénylsydnone et de benzoate de prop-2-yn-1 -yl en utilisant la procédure C, avec purification par chromatographie flash (EtOAc/cyclohexane = 20/80). Le produit a été obtenu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 93 %. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 8,05 (m, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,49 - 7,38 (m, 4 H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 166,7, 141 ,7, 140,1 , 133,2, 130,2, 129,8, 129,6, 128,5, 127,7, 126,9, 1 19,4, 1 18,6, 57,8.
Exemple 10 : 2-( -phényl-1 H-pyrazol-4-yl)propan-2-ol
Figure imgf000017_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 10 à partir de 3- phénylsydnone et de 2-méthyl-3-butyn-2-ol en utilisant la procédure C, avec purification par chromatographie flash (EtOAc/cyclohexane = 10/90). Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %.
1H NMR (400 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 8,1 2 (s, 1 H), 7,75 - 7,65 (m, 3 H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 1 ,59 (s, 6 H).
13C NMR (100 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 141 ,6, 1 39,7, 1 35,0, 130,7, 1 27,8, 125,7, 120,4, 68,7, 31 ,9.
Figure imgf000017_0002
On a préparé le produit du titre de l'exemple 1 1 à partir de 3- phénylsydnone et de phénylacétylène en utilisant la procédure C, avec purification par chromatographie flash (EtOAc/cyclohexane = 20/80). Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 80 %.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 8,19 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,37 - 7,27 (m, 2 H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 140,2, 138,9, 132,2, 129,6, 129,1 , 127,0, 126,7, 125,8, 125,0, 123,5, 1 19.2.
Exemple 12 : 4-heptyl-1 -phényl-1 H-pyrazole
Figure imgf000017_0003
On a préparé le produit du titre de l'exemple 12 à partir de 3- phénylsydnone et de 1-nonyne en utilisant la procédure C, avec purification par chromatographie flash (EtOAc/cyclohexane = 20/80). Le produit a été obtenu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 61 %.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 7,70 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 2,52 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 1 ,61 (quin, J = 7,4 Hz, 2 H), 1 ,38 - 1 ,28 (m, 8 H), 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 141 ,1 , 140,4, 129,5, 126,1 , 124,8, 124,2, 1 18,9, 32,0, 30,9, 29,4, 29,3, 24,3, 22,8, 14,2.
Exemple 1 -(4-phénéthyl-1 H-pyrazol-1 -yl)benzoïque
Figure imgf000018_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 13 à partir de 3-(4- carboxyphényl)sydnone et de 4-phényl-1 -butyne en utilisant la procédure C. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 99 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 12,98 (br. s., 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 7,32 - 7,21 (m, 4 H), 7,17 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,90 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 7,7 Hz, 2 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 166,7, 1 42,8, 141 ,8, 141 ,4, 130,9, 128,3, 128,3, 127,7, 126,0, 125,9, 123,6, 1 17,4, 36,0, 25,6.
Exemples 14, 15, 16 : acide 4-(4-(2-hvdroxypropan-2-yl)-1 H- pyrazol-1 -yl) benzoïque
Figure imgf000018_0002
On a préparé le produit du titre de l'exemple 14 à partir de 3-(4- carboxyphényl)sydnone et de 2-méthyl-3-butyn-2-ol en utilisant la procédure A, en opérant à 37° C. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93 %. En procédant dans les conditions de la procédure A mais en utilisant comme solvant du plasma sanguin humain, le produit a été obtenu avec un rendement de 88 %.
En procédant dans les conditions de la procédure C, le produit a été obtenu avec un rendement de 91 %.
1H NMR (400 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 8,27 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 1 ,61 (s, 6 H)
13C NMR (100 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 169,2, 144,8, 140,7, 135,7, 1 32,5, 125,6, 1 19,4, 68,7, 31 ,9
Exemple 17 : triacétate de (2R,3R,4S,5R,6R)-2-(acétoxyméthyl)-6-
Figure imgf000019_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 17 à partir de 3-
(phényl)sydnone e t d e 2-propynyl-tétra-O-acétyl- -D-glucopyranoside en utilisant la procédure C. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 96 %.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 7,89 (s, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 3 H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,19 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,10 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 5,03 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,83 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,66 - 4,59 (m, 2 H), 4,27 (dd, J = 4,8, 12,2 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 2,3, 12,2 Hz, 1 H), 3,76 - 3,66 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H), 1 ,99 (s, 3 H), 1 ,98 (s, 3 H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 170,8, 170,3, 169,5, 169,4, 140,9, 140,0, 129,5, 126,8, 126,6, 1 19,2, 1 19,0, 99,2, 72,9, 71 ,9, 71 ,3, 69,2, 68,5, 62,1 , 62,0, 20,8, 20,7, 20,6. Exemple 18 : 4-(4-méthoxyphényl)-1 -phényl-1 H-pyrazole
Figure imgf000020_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 18 à partir de 3- (phényl)sydnone et de 1 -éthynyl-4-méthoxybenzene en utilisant la procédure C, avec purification par chromatographie flash (EtOAc/cyclohexane = 20/80). Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 64 %.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 8,09 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,48 (t, J = 8,2 Hz, 4 H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 158,8, 140,2, 138,7, 129,6, 127,1 , 126,7, 124,8, 124,8, 123,0, 1 19,2, 1 14,6, 55,5.
Figure imgf000020_0002
On a préparé le produit du titre de l'exemple 19 à partir de 3- (phényl)sydnone et de 2-éthynylpyridine en utilisant la procédure C. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 95 %.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,72 (dt, J = 1 ,6, 7,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,20 - 7,12 (m, 1 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 151 ,5, 149,7, 140,0, 139,3, 136,9, 129,6, 126,9, 125,4, 125,2, 121 ,6, 1 19,9, 1 19,3. Exemple 20 : 1 -phényl-4-(thiophèn-3-yl)-1 H-pyrazole
Figure imgf000021_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 20 à partir de 3- (phényl)sydnone et de 2-éthynylthiophène en util isant la procédure C. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 99 %. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 8,1 1 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,42 - 7,38 (m, 1 H), 7,38 - 7,27 (m, 3 H) 13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 140,1 , 139,2, 132,9, 129,6, 126,6, 126,4, 126,2, 123,4, 120,4, 1 19,1 , 1 15,1 .
Exemple 21 : acide 4-(4-((5-(diméthylamino)naphthalene-1 -
Figure imgf000021_0002
On a préparé le produit du titre de l'exemple 21 à partir de 3-(4- carboxyphényl)sydnone et de 5-(diméthylamino)-N-(prop-2-yn-1 - yl)naphthalene-1 -sulfonamide en utilisant la procédure C, en opérant à 37° C. et avec purification par chromatographie flash (EtOAc/cyclohexane/AcOH = 49/49/2). Le produ it a été obtenu sous forme d'un sol ide jaune avec un rendement de 59 %.
1H NMR (400 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,59 - 7,42 (m, 5 H), 7,20 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 2,73 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 169,2, 153,3, 144,1 , 142,3, 137,5, 132,3, 1 31 ,4, 131 , 1 , 131 ,1 , 130,7, 129,9, 129,2, 127,7, 1 24,3, 121 ,9, 120,5, 1 19,2, 1 16,4, 45,8, 38,0. Exemple 22: 2-(6-(diéthylamino)-3-(diéthyliminio)-3H-xanthen-9- yl)-5-(N-((1 -phényl-1 -pyrazol-4-yl)méthyl)sulfamoyl)benzenesulfonate
Figure imgf000022_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 22 à partir de 3- (phényl)sydnone et de 2-(6-(diéthylamino)-3-(diéthyliminio)-3H-xanthen-9-yl)-5- (N-(prop-2-yn-1 -yl)sulfamoyl) benzenesulfonate en utilisant la procédure C et isolation par filtration à partir du milieu réactionnel. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide violet avec un rendement de 92 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8,47 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 8,38 (br. s., 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,91 (dd, J = 1 ,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,98 - 6,86 (m, 6 H), 4,12 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,69 - 3,56 (m, 8 H), 1 ,20 (t, J = 7,0 Hz, 12 H).
MS (ESI) m/z: 714,3 [M+H]+.
Exemple 23 : -phényl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl)amine
Figure imgf000023_0001
On a ajouté du sulfate de cuivre pentahydraté (0.15 mmol) à une solution de 3-phénylsydnone (0.9 mmol), tripropargylamine (0.1 mmol), ascorbate de sodium (1 .5 mmol), triéthylamine (0.9 mmol) et 1 ,10- phénanthroline (0.15 mmol) dans 18 ml_ d'un mélange terf-butanol/eau (1 :1 ).
On a agité le mélange résultant dans un flacon fermé à 60° C. pendant 16 H. on a ensuite ajouté au mélange la seconde portion d'ascorbate de sodium (1 .5 mmol), de 1 ,10-phenanthroline (0.15 mmol) et du sulfate de cuivre pentahydraté (0.15 mmol) et le nouveau mélange a été agité à 60° C. pendant encore 24 H.
Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été dilué avec 20 ml_ d'une solution 0,05 M de HEDTA et a été extrait avec 3x30ml_ de chlorure de méthylène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées pour obtenir 127.3 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc, 0.26 mmol, rendement 85%, objet d'une purification supplémentaire par chromatographie flash (CH2Cl2/EtOAc = 80/20 à 0/100).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 7,91 (s, 3 H), 7,73 (s, 3 H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 6 H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 6 H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 3 H), 3,67 (s, 6 H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 141 ,7, 140,2, 129,6, 126,5, 126,4, 120,3, 1 19,0, 47.1 . Exemple 24 : marquage d'un peptide avec un fluorophore : acide
2-(2-(2-(4-(4-((5-(diméthylamino)naphthalene-1 -sulfonamido)méthyl)-1 H-
Figure imgf000024_0001
A une solution de 3-(4-((2-((1 -((carboxyméthyl)amino)-3-(1 H-indol- 3-yl)-1 -oxopropan-2-yl)amino)-2-oxoéthyl) carbamoyl)phényl)-1 ,2,3-oxadiazol-3- ium-5-olate (6 mg, 12 μιτιοΙ), N-dansyl-N-propargylamine (4,5 mg, 16 μιτιοΙ), sodium ascorbate (7 mg, 36 μιτιοΙ) et de triéthanolamine (1 ,8 mg, 12 μιτιοΙ) dans 1 ml_ d'eau on a ajouté 200 μΙ_ d'une solution aqueuse fraîchement préparée de sulfate de cuivre pentahydraté (0,9 mg, 3,6 μιτιοΙ), trihydrate du sel disodique de l'acide bathophénanthrolinedisulfonique ( 2 . 1 m g , 3 . 6 μ ιτι ο Ι ) et de triéthanolamine (1 .8 mg, 12 μιτιοΙ). On a agité le mélange résultant à 37°C pendant 16h. Une analyse chromatographie liquide/spectrométrie de masse du mélange résultant a montré une conversion complète du produit de départ. Le mélange a été concentré et purifié par chromatographie liquide haute performance sur une colonne C18 XBridge 19 x 150 mm, 5 μιτι pour donner le produit attendu marqué par le dansyl.
1H NMR (400 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,63 - 7,55 (m, 3 H), 7,54 - 7,46 (m, 3 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,07 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J = 5,4, 7,8 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 4,06 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,01 - 3,83 (m, 3 H), 3,44 - 3,38 (m, 1 H), 3,25 - 3,12 (m, 1 H), 2,76 (s, 6 H)
MS (ESI) m/z: 751 ,4 [M+H]+. Exem le 25 : Marquage d'une protéine avec un fluoro hore
Figure imgf000025_0001
On opère comme ci-dessus mais en utilisant comme sydnone de départ la sydnone couplée à la sérum albumine bovine préparée ci-après. On a opéré à température ambiante pendant 16h dans les conditions suivantes :
Sydnone couplée à la sérum albumine bovine : 1 mg/mL - 0,18 μιτιοΙ, 1 eq.
N-dansyl-N-propargylamine : 1 ,8 μιτιοΙ, 10 eq.
CuSO4 : 1 ,8 μηηοΙ, 10 eq.
Bathophénanthroline : 1 ,8 μιτιοΙ, 10 eq.
Ascorbate de sodium : 18 μιτιοΙ, 100 eq.
Après révélation des protéines avec du bleu de Coomassie et mesure de la fluorescence du dansyl Aex=320nm, Aem=320nm, on a trouvé qu'un nombre moyen de restes dansyl de 1 ,6 a été g reffé sur la séru m albumine bovine.
Ainsi, le procédé de l'invention peut être mis en œuvre sur des sydnones de départ portant des molécules biologiques.
Exemple 26 : (RH1 -phényl-1 H-pyrazol-4-yl)méthyl 2-(4-((5-chloro-
3-fluoropyridin-2-yl)oxy)phenoxy)propanoate
Figure imgf000025_0002
On a préparé le produit du titre de l'exemple 26 à partir de 3- (phényl)sydnone et de Clodinafop-propargyl en utilisant la procédure C et avec purification par chromatographie flash (EtOAc/cyclohexane = 30/70). Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 62 %. 1H NMR (400 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 8,15 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 2,2, 9,5 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 4,85 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 1 ,58 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 173,8, 156,4, 152,7, 148,6, 148,5, 142,7, 141 ,3, 141 ,2, 1 30,7, 129,6, 1 28,1 , 1 26,5, 1 26,3, 1 23,4, 120,5, 1 1 9,8, 1 1 7,2, 74,3, 59,0, 18,9.
MS (ESI) m/z: 468,0 [M(35CI)+H]+, 469,8 [M(37CI)+H]+
Exemple 27 : 1 -((2R,4S,5R)-4-hvdroxy-5-(hvdroxyméthyl)
Figure imgf000026_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 27 à partir de 3- (phényl)sydnone et de 5-Éthynyl-2'-déoxyuridine en utilisant la procédure C et isolation par filtration à partir du milieu réactionnel. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8,68 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H),
7,81 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6.23
(t, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,33 (br. s, 1 H), 3,84 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,73 (dd, J = 3,0,
1 1 ,9 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 3,0, 1 1 ,9 Hz, 1 H), 2,32 - 2,13 (m, 2 H).
13C NM R (1 00 M Hz, DMSO-d6, δ ppm): 162,1 , 1 50,0, 139,9, 138,9, 135,8,
130,0, 126,7, 124,9, 1 18,7, 1 16,6, 106,2, 87,8, 85,0, 70,2, 61 ,1 , 31 ,0.
MS (ESI) m/z: 371 ,0 [M+H]+, 741 ,3 [2M+H]+.
Exemple 28 : éthyl 1 -phényl-1 H-pyrazole-4-carboxylate
Figure imgf000026_0002
On a préparé le produit du titre de l'exemple 28 à partir de la 3-phénylsydnone et de propionate d'éthyle en utilisant le protocole F. Le produit a été obtenu avec un rendement de 84 % après purification par chromatographie (EtOAc/cyclohexane = 10/90).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ ppm): 8,39 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1 ,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCI3, δ ppm): 162,9, 142,2, 139,4, 130,0, 129,6, 127,6, 1 19,6, 1 17,0, 60,5, 14,5.
IR (NaCI, cm"1): 3124, 3063, 2984, 2901 , 1709, 1597, 1560, 1505, 1463, 1413, 1390, 1258, 1 150, 1027, 996, 951 , 887, 825, 770, 757, 688, 654.
MS (ESI) m/z: 217,1 [M+H]+.
HRMS (ESI) m/z: cale, for C12H13N2O2: 217,0977; found: 217,0971 .
Exemple 29 : 5-bromo-4-phénéthyl-1 -phényl-1 H-pyrazole.
Figure imgf000027_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 29 à partir de la 3-phényl-4- bromosydnone et du 4-phényl-1 -butyne en utilisant le protocole G. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 74 % après purification par chromatographie (Heptane/Acétate d'éthyle : 95/5).
1H RMN (Chloroforme -d ,400MHz): d = 7,38 - 7,55 (m, 6 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,19 - 7,25 (m, 3 H), 2,89 - 2,95 (m, 2 H), 2,77 - 2,83 (m, 2 H) ppm ;
13C RMN (Chloroforme -d ,101 MHz): d = 141 ,4, 140,9, 139,4, 129,0, 1 28,6, 128,6, 128,3, 126,3, 125,6, 122,3, 1 12,6, 36,3, 26,7 ppm ;
IR (NaCI, cm"1) : 3062, 3027, 2923, 2856, 1598, 1556, 1499, 1455, 1407, 1391 , 1241 , 1087, 1068, 961 , 91 1 , 851 , 836, 760, 694 ;
LCMS (ESI) Ci7Hi5BrN2 (M[79Br] + H) 326,9, (M[81Br] + H) 328,8. Exemple 30 : 5-bromo-1 -(4-methoxyphényl)-4-phenéthyl-1 H- pyrazole
Figure imgf000028_0001
On a préparé le produit du titre de l'exemple 30 à partir de la 3-(p-méthoxy- phényl)-4-bromosydnone et du 4-phényl-1 -butyne en utilisant le protocole G. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 70 % après purification par chromatographie (Heptane/Acétate d'éthyle : 95/5).
1H NMR (Chloroforme -d ,400MHz): d = 7,49 (s, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 2 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,19 - 7,25 (m, 3 H), 6,95 - 7,01 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,88 - 2,95 (m, 2 H), 2,75 - 2,82 (m, 2 H) ppm;
13C NMR (Chloroforme -d ,101 MHz): d = 159,4, 141 ,3, 140,3, 132,4, 128,6 (2C), 128,4 (2C), 127,0 (2C), 126,1 , 121 ,7, 1 14,0 (2C), 1 12,9, 55,6, 36,1 , 26,7 ppm;
LCMS (ESI) Ci8Hi7BrN2O (M['yBr] + H) 357,3, (Mf Br] + H) 359,4.
Les sydnones de départ de formule II peuvent être préparées comme suit : Stade A : préparation d'acides aminés N-nitrosylés
On ajoute goutte-à-goutte en 40 minutes une solution de 6,90g de NaNO2 dans 1 00 m l d'eau , à u ne suspension vigou reusement ag itée d'aminoacide N-arylé (0,1 mol) dans 10% d'acide chlorhydrique aqueux (100 mL). Le mélange résultant a été agité à température ambiante sous azote pendant 14H. Le produit attendu a été récupéré par filtration, laver avec un peu de méthanol et a été séché pour produire le composé N-nitrosylé attendu.
On a ainsi préparé l'acide 4-((carboxyméthyl)(nitroso)amino) benzoïque sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 72 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,81 (s, 2 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 167,0, 1 66,6, 144,5, 130,7, 129,3, 1 19,0, 46,2.
On a également préparé l'acide 2-(nitroso(phényl)amino)acétique sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,43 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 167,2, 141 ,3, 129,5, 127,6, 1 19,9, 46,9.
Stade B : préparation de svdnones de formule II
On a mélangé pendant 3H à 100° un mélange de 0,1 mol d'acide aminé N-nitrosylé et 100 mL d'anhydride acétique. La solution obtenue a été concentrée sur évaporateur rotatif. On a trituré le résidu avec 100 ml d'eau.
Puis le précipité a été récupéré par filtration et recristallisé dans le méthanol pour obtenir le produit pur attendu.
On a ainsi préparé le 3-(4-carboxyphényl)-1 ,2,3-oxadiazol-3-ium-
5-olate sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 52 %.
1H NMR (400 MHz, DMF-d7, δ ppm): 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,19 (d, J = 8,5
Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H)
13C NMR (100 MHz, DMF-d7, δ ppm): 169,7, 167,1 , 138,9, 135,7, 132,3, 123,1 , 96,1 .
On a également préparé le 3-phényl-1 ,2,3-oxadiazol-3-ium-5-olate sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 7,94 (dd, J = 1 ,5, 8,1 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,77 - 7,67 (m, 3 H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 168,5, 132,4, 130,2, 126,6, 121 ,6, 94,9.
Préparation d'une svdnone de formule II portant un tripeptide : le 3-(4-((2-((1 -((carboxyméthyl)amino)-3-(1 H-indol-3-yl)-1 -oxopropan-2-yl)amino)- 2-oxoéthyl) carbamoyl)phényl)-1 ,2,3-oxadiazol-3-ium-5-olate.
Figure imgf000030_0001
On a ajouté du N,N'-Dicyclohexylcarbodiinnide (13 mg, 0,063 mmol) à une solution de 3-(4-carboxyphényl)sydnone (13 mg, 0,063 mmol) et de N-Hydroxysuccininnide (8,7 mg , 0,076 mmol) dans du diméthylformamide anhydre (1 ml_) à 0°C. La solution résultante a été agitée à température ambiante pendant 24 H puis a été filtrée. Ensuite, on a ajouté au filtrat le tripeptide H-Gly-Trp-Gly-OH (20 mg, 0.063 mmol) et la solution a été agitée à température ambiante pendant encore 16 H. le mélange a alors été concentré et le résidu a été purifié par chromatographie liquide haute performance semi- préparative sur colonne Phenomenex Synergi Fusion-RP 21 .2 x 150 mm, 5 μιτι, pour produire 13 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 41 %.
1H NMR (400 MHz, Méthanol-d4, δ ppm): 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,04 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,79 (dd, J = 5,5, 7,7 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 3,94 - 3,82 (m, 2 H), 3,36 (dd, J = 5,2, 14,7 Hz, 1 H), 3,17 (dd, J = 8,1 , 14,8 Hz, 1 H).
MS (ESI) m/z: 507,1 [M+H]+. Préparation d'une svdnone de formule II portant une protéine : la sérum albumine bovine (BSA)
On a opéré comme ci-dessus, mais en utilisant la sérum albumine bovine au lieu du tripeptide pour obtenir le produit attendu, dans lequel la sérum albumine bovine porte 12 sydnones.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Un procédé de préparation d'un pyrazole de formule I
Figure imgf000031_0001
dans laquelle
- R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou - aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH- Alkyle C1 -C8, N-(Alkyle C1 -C8)2, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle, un acide aminé, un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, une molécule d'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère.
- R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou - aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH- Alkyle C1 -C8, N-(Alkyle C1 -C8)2, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle,
- R" représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio, un groupement hydroxy, un groupement amino, un groupement hydrocarboné ou un groupement hydrocarboné renfermant de 1 à 100 hétéroatomes, R" représentant particulièrement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou -aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-hétérocycle substitué ou non substitué, NH2, -NH-Alkyle C1 -C8, -N- (Alkyle C1 -C8)2, -NH-R'" ou - Alkyl C1 -C3-NH-R'" où R'" représente un groupement sulfoné, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou alkoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle, un acide aminé, un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, une molécule d'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère,
caractérisé en ce que l'on fait réa ir une sydnone de formule II
Figure imgf000032_0001
dans laquelle R et R' ont les significations déjà indiquées, avec un alcyne de formule III
R III dans laquelle R" a la signification déjà indiquée, en présence de cuivre utilisé comme métal catalyseur, pour obtenir un composé pyrazole de formule I que l'on isole et salifie si désiré.
2. Un procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R représente un radical aryl ou hétéroaryl, non substitué ou substitué.
3. Un procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R' représente un atome d'hydrogène.
4. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R" représente un radical hétéroaryl ou un radical aryl ou un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
5. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le métal catalyseur est utilisé sous forme d'un sel de cuivre complexé avec un ligand azoté.
6. Un procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le métal catalyseur est utilisé sous forme d'un sel de cuivre complexé avec un ligand azoté choisi parmi les composés de phénanthrolines, de triazoles, de pyridines, d'imidazoles, et de benzimidazoles.
7. Un composé du pyrazole de formule I
Figure imgf000032_0002
dans laquelle
- R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou - aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH- Alkyle C1 -C8, N-(Alkyle C1 -C8)2, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle,
- R" représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio, un groupement hydroxy, un groupement amino, un groupement hydrocarboné ou un groupement hydrocarboné renfermant de 1 à 100 hétéroatomes, R" représentant particulièrement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou -aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, -O-hétérocycle substitué ou non substitué, NH2, -NH-Alkyle C1 -C8, -N- (Alkyle C1 -C8)2, -NH-R'" ou - Alkyl C1 -C3-NH-R'" où R'" représente un groupement sulfoné, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle, un acide aminé, un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, , une molécule d'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère, et
- R représente un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, de l'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère.
8. Un composé du pyrazole selon la revendication 7 caractérisé en ce que R" a la fonction d'un fluorophore, d'un radiotraceur, d'un principe actif de thérapeutique humaine (médicament), d'une molécule capable d'interagir avec une protéine ou de l'ADN.
9. Un composé du p razole de formule I
Figure imgf000033_0001
dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou - aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH- Alkyle C1 -C8, N-(Alkyle C1 -C8)2, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle, un acide aminé, un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, une molécule d'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère.
- R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement thio ou -thioalkyle, un groupement hydroxy ou aikoxy, un groupement amino ou - aminoalkyle, un radical alkyl renfermant de 1 à 8 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH- Alkyle C1 -C8, N-(Alkyle C1 -C8)2, SH, un radical aryl contenant 6 à 10 atomes de carbone qui est non substitué ou substitué une ou plusieurs fois avec un radical alkyle ou aikoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, un hétérocycle, et
- R" représente un polypeptide, une protéine, un acide nucléique, une molécule d'ADN, un polysaccharide, un polymère, une nanoparticule, un dendrimère.
10. Un composé du pyrazole selon la revendication 9 caractérisé en ce que R a la fonction d'un fluorophore, d'un radiotraceur, d'un principe actif de thérapeutique humaine (médicament), d'une molécule capable d'interagir avec une protéine ou de l'ADN.
1 1 . Utilisation d'un nouveau composé du pyrazole tel que défini à l'une quelconque des revendications 7 à 10 ou préparé par le procédé tel que défini à l'une des revendications 1 à 6, dans la détection de protéines.
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