WO2019245150A1 - 실로스타졸과 스타틴계약물을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

실로스타졸과 스타틴계약물을 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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WO2019245150A1
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cilostazol
release
sustained
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granules
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최연웅
장재상
이남송
전형준
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한국유나이티드제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained release combination preparation containing a statin-based drug and cilostazol, which are HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient.
  • Cilostazol inhibits primary aggregation of platelets induced by ADP, epinephrine and the like in platelets isolated from mice, rats, rabbits, dogs and humans and dissociates platelet aggregates.
  • oral administration to beagle dogs inhibits aggregation of platelets induced by ADP and collagen, and when administered orally to patients with chronic arterial obstruction (Berger's disease, obstructive atherosclerosis, diabetic peripheral angiopathy, etc.).
  • the platelet aggregation inhibitory effect of cilostazol is expressed rapidly after administration, and the effect is maintained even in repeated administration. Inhibition of platelet aggregation at the time of discontinuation is restored to pre-administration values with a decrease in plasma concentration, and no rebound phenomenon is observed.
  • cilostazol The mechanism of action of cilostazol is as follows. It inhibits the release of serotonin from platelets in rabbits but does not affect the entry of serotonin, adenosine, into platelets. It inhibits platelet aggregation by TXA2 (thromboxane A2) without affecting arachidonic acid metabolism of platelets. This is due to the inhibition of cAMP-PDE (cyclic AMP phosphodiesterase) activity of platelets and vascular smooth muscle, which eventually exerts antiplatelet action and vasodilation.
  • cAMP-PDE cyclic AMP phosphodiesterase
  • cilostazol formulations are not only poor patient compliance, but also cilostazol immediate release formulations result in rapid and uneven drug release upon oral administration, resulting in a rapid rise in blood concentration. It is known to cause side effects such as headache, headache, tachycardia and the like (see Am J Cardiol 2001; 87 (suppl): 28D-33D and US Patent Publication No. 2002/0058066).
  • cilostazol is poorly soluble and its absorption rate decreases toward the lower part of the small intestine, the overall bioavailability may be reduced in the case of conventional release control formulations, and PCT Patent Publication No. WO 2000/57881 discloses cilostas in the form of fine powder.
  • a method is disclosed for increasing the small intestinal uptake of cilostazol using a formulation in the form in which the sol is dispersed and / or dissolved in combination with a dispersing agent and / or a solubilizing agent.
  • the present invention improves the shortcomings of the conventional cilostazol sustained release formulation having a large dissolution deviation, and is manufactured in a tablet form to significantly increase productivity, and further improves bioavailability by adding an HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient. will be.
  • the present invention comprises an HMG-CoA reductase inhibitor mixing unit containing an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; And a cilostazol mixed portion containing cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cilostazol mixing unit includes a release regulator for controlling the amount of cilostazol active ingredient eluted in the body, and the content of the release regulator is 3 to 9 parts by weight based on 100 parts by weight of the cilostazol active ingredient. desirable.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a complex preparation containing a cilostazol and HMG-CoA reductase inhibitor, and has a very high bioavailability, and controls the release regulator content of the cilostazol mixed part containing cilostazol 1 day 1 Dose alone has sufficient sustained release and shows an excellent effect of reducing side effects of cilostazol.
  • the content of the release controlling agent is less than 3 parts by weight based on 100 parts by weight of the cilostazol active ingredient, the initial release amount of cilostazol is not sufficient to exhibit sufficient sustained release, and side effects such as headaches may occur.
  • the content of the release controlling agent exceeds 9 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the cilostazol active ingredient, the dissolution of the cilostazol active ingredient is delayed too much to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • HMG-CoA reductase inhibitors used in the present invention can be used by selecting one or two or more from the group consisting of rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, fluvastatin, lovastatin,
  • the active ingredient content of the HMG-CoA reductase inhibitor mixture is preferably 3 to 40 mg, and the effective ingredient content of the cilostazol mixture is preferably 160 to 240 mg.
  • the active ingredient content of the HMG-CoA reductase inhibitor mixture is less than 3 mg or the active ingredient content of the cilostazol mixture is less than 160 mg, sufficient pharmacological activity is not observed, and the active ingredient content of the HMG-CoA reductase inhibitor mixture is 40 mg. Excess or, if the active ingredient content of the cilostazol mixture exceeds 240mg, the blood concentration of the active ingredient is excessively increased may cause side effects.
  • the cilostazol mixing portion of the sustained release composite preparation according to the present invention can be used by mixing the hypromellose and carbomer as a release control agent, in this case the hypromellose and carbomer having a viscosity of 75,000 to 140,000cps It is preferable to mix and use in the weight ratio of 1: 1 to 2.5: 1. If the mixing ratio of the release controlling agent is out of the above range, the stability of the sustained release matrix may be inferior.
  • the cilostazol mixing unit immediate release granules containing cilostazol and disintegrant and a binder as an active ingredient; And it may comprise a sustained-release granules comprising cilostazol and a release control agent and a binder as an active ingredient, the active ingredient content of the sustained-release granules is 50 to 90% by weight, more preferably based on the active ingredient content of the immediate release granules Preferably it is 60 to 80% by weight.
  • the rapid pharmacological activity of the immediate release granules and the sustained effect of the sustained release granules can reduce side effects.
  • the active ingredient content ratio of the immediate release and the western part is very important, if the active ingredient content of the immediate release may cause side effects due to too fast dissolution.
  • the content of the active ingredient should be adjusted while considering the dissolution characteristics by the release control agent so that the pharmacological effect can be sustained for a long time.
  • the applicant was able to find the optimum content ratio of the immediate and western active ingredients as described above, and in order to uniformly control the dissolution rate, the active ingredients of the mixing part containing the respective active ingredients.
  • the type and content of disintegrants, binders and release control agents were optimized. This resulted in the rapid pharmacological activity and the long-term effects, while reducing the side effects.
  • the disintegrant one or two or more selected from the group consisting of carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl cellulose sodium, 1-hydroxypropyl cellulose, and crosslinked polyvinylpyrrolidone may be used, and the binder may be a binder. 1 or 2 or more selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxy cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinyl alcohol, hydroxymethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone may be used. have.
  • the release control agent hypromellose and carbomer may be used alone, or a combination thereof may be used. However, when using a mixture of hypromellose and carbomer as described above was the most preferable results.
  • the active ingredient contained in the cilostazol mixing portion of the sustained release complex preparation according to the present invention is dissolved in 0.4% sodium lauryl sulfate (SLS) eluate according to the second method (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method.
  • SLS sodium lauryl sulfate
  • immediate release granules and the sustained-release granules according to the present invention use those having a diameter of 350 to 450 ⁇ m, which affects the dissolution characteristics, so that the dissolution is too fast or does not exhibit sufficient pharmacological effects. Can be.
  • the sustained-release complex preparation of the present invention is preferably prepared with a diameter of 5 to 10mm, the total weight of 350 to 550mg, if the diameter is less than 5mm there is a possibility that the formulation is collapsed during tableting, if the patient exceeds 10mm Medication convenience may be reduced.
  • the stability may be lowered, and when the total weight exceeds 550mg, the dosage form is too large to reduce the patient's medication convenience.
  • the sustained release composite preparation of the present invention has a hardness of 10 to 30 kg / cm 2, and when the hardness is less than 10 kg / cm 2, the formulation may collapse or deteriorate in stability when tableting. The problem of more delayed dissolution may occur.
  • Sustained release complex preparations comprises an HMG-CoA reductase inhibitor mixing unit containing an HMG-CoA reductase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; And a cilostazol mixing portion containing cilostazol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, the first layer comprising the HMG-CoA reductase inhibitor mixing portion; And a second layer consisting of a cilostazol mixing unit; when prepared in a single tablet formulation of a two-layer structure consisting of a fast mass production is excellent in stability and preferable in terms of productivity and preservation.
  • sustained release complex preparation containing the HMG-CoA reductase inhibitor and cilostazol according to the present invention may be prepared through the following steps.
  • Preparing a HMG-CoA reductase inhibitor mixing unit granules by mixing an HMG-CoA reductase inhibitor, an excipient, a binder, and a disintegrant; Mixing cilostazol, excipients and binder to produce immediate release granules; Preparing sustained-release granules by mixing cilostazol, excipient, release controlling agent, binder and glidant; Mixing the immediate release granules and the sustained release granules to form a cilostazol mixed part granule containing cilostazol; Tableting the HMG-CoA reductase inhibitor mixing unit granules and cilostazol mixing unit granules to produce a sustained release composite formulation; comprising the tableting sequence of the HMG-CoA reductase inhibitor mixing unit and cilostazol mixing unit And the manufacturing order of the immediate release and sustained-release granules can be
  • the present invention is a sustained release combination preparation including an HMG-CoA reductase inhibitor and cilostazol, which has a fast pharmacological activity and few side effects, and has a sustained release showing sufficient pharmacological effect by oral administration once a day.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention includes immediate release granules containing cilostazol as an active ingredient, so that an effective amount of cilostazol active ingredient is rapidly eluted in the body to exhibit pharmacological activity after oral administration. This leads to a rapid rise in early blood levels to achieve a rapid pharmacological effect.
  • sustained-release granules containing cilostazol once daily administration shows sufficient long-term pharmacological activity.
  • HMG-CoA reductase inhibitor as an active ingredient, characterized in that the bioavailability is further improved than administration of cilostazol alone.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor is a statin-based drug, one or two or more may be selected from the group consisting of rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, fluvastatin, and lovastatin, In consideration of pharmacological effects, long-term storage stability and marketability, it is preferable to use one or two or more selected from rosuvastatin, simvastatin, and atorvastatin, and most preferably rosuvastatin.
  • the sustained release complex preparation according to the present invention is prepared in accordance with the preparation method of the tablet term of the Korean Pharmacopoeia General Formulation, but HMG-CoA by mixing an HMG-CoA reductase inhibitor, an excipient, a binder and a disintegrant Preparing a reductase inhibitor mixture part granule; Mixing cilostazol, excipients and binder to produce immediate release granules; Preparing sustained-release granules by mixing cilostazol, excipient, release controlling agent, binder and glidant; Mixing the immediate release granules and the sustained release granules to form a cilostazol mixed part granule containing cilostazol; Tableting the HMG-CoA reductase inhibitor mixing unit granules and cilostazol mixing unit granules to produce a sustained release composite formulation; comprising the tableting sequence
  • each composite formulation was prepared as a bilayer tablet by the direct stroke method.
  • the sustained release composite formulation was prepared by varying the content and composition of the release control agent, and thereby adjusting the amount of other excipients.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a sustained-release complex preparation containing two different active ingredients
  • the dissolution rate of the active ingredient may change depending on the combination properties of the active ingredients having different properties or the characteristics of the formulation.
  • Applicant has selected rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, among the statin-based drugs available as a control, to determine whether the formulation properties of the combined or sustained release formulation with cilostazol affect the elution of the statin component.
  • Single tablets according to Comparative Examples 3 to 5 were prepared. Meanwhile, Examples 4 and 5 having the same composition as in Example 2 were prepared except for the types of statins. Compared.
  • a single tablet containing rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin as an active ingredient was prepared according to the component content of Table 3 below.
  • Example 2 According to the ingredient content of Table 4, except for the statin type, the composition was the same as in Example 2 to prepare a sustained release composite preparation of Examples 4 to 5.
  • Cilostazol chief ingredient Cilostazol 120.00 120.00 120.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 20.00 20.00 20.00 Disintegrant Croscarmellose sodium 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 6.00 6.00 6.00 Cilostazol immediate release weight 150.00 150.00 150.00 West Cilostazol chief ingredient Cilostazol 80.00 80.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 49.00 49.00 49.00 Release regulator Hypromellose 2208 (viscosity 100,000 cps) 7.00 7.00 7.00 7.00 Release regulator Carbomer 971 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 10.00 10.00 10.00 10.00 Lubricant Magnesium stearate 10.00 10.00 10.00 Cilostazol Western Weight 160.00 160.00 160.00 160.00 Statin floor chief ingredient Rosuvastatin Calcium 20.80 - - chief ingredient Simvastatin - 20 - chief ingredient Atorvastatin - - 20 Excipient Lactose Carb
  • statin active ingredient dissolution rates of the statin single tablets according to Comparative Examples 3 to 5 and the sustained release combination preparations according to Examples 2, 4 and 5 are shown in Tables 5 to 7 below.
  • PH 6.6, 7.0 aqueous buffer and water were used as the eluent.
  • the elution was performed using the paddle method.
  • the dissolution rate of the sustained release complex preparation and the statin single tablet according to the present invention is very similar to show substantially the same dissolution rate.
  • the sustained-release complex preparation according to the present invention can be seen that the effect is rapid because there is no effect on the dissolution of the contained statins in the body even though the formulation and composition differ from the control containing the statin single component.
  • the sustained-release complex preparations according to the present invention had the best dissolution profiles of two different effective ingredients. It is suitable as a sustained release combination preparation once daily.
  • a single tablet (Comparative Examples 6 to 8) according to Table 8 was prepared by simple mixing to include all of the cilostazol sustained-release granules, immediate-release granules and statin components, and sustained-release composite formulations according to the present invention Examples 2, 4 and The formulation of 5 and the effective ingredient dissolution rate for 120 minutes in 0.4% SLS eluate conditions are shown in Table 9 below.
  • Comparative Examples 6 to 8 Single tablet containing statins and cilostazol (unit: mg) division Usage Ingredient Name Comparative Example 6 Comparative Example 7 Comparative Example 8 Cilostazol immediate release granule chief ingredient Cilostazol 120.00 120.00 120.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 20.00 20.00 20.00 Disintegrant Croscarmellose sodium 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 6.00 6.00 6.00 Cilostazol immediate release weight 150.00 150.00 150.00 Cilostazol Western Granule chief ingredient Cilostazol 80.00 80.00 80.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 49.00 49.00 49.00 Release regulator Hypromellose 2208 (viscosity 100,000 cps) 7.00 7.00 7.00 Release regulator Carbomer 971 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 10.00 10.00 10.00 Lubricant Magnesium stearate 10.00 10.00 10.00 Cilostazol Western Weight 160.00 160.00 160.00 Statins chief ingredient Rosuvastatin Calcium
  • sustained-release complex preparations of the present invention exhibited an excellent early dissolution rate of all active ingredients, there was a problem that the statin active ingredient was almost eluted at the beginning due to the viscosity of the sustained-release matrix in the case of a simple mixed single tablet.
  • the sustained release co-formulation of the present invention composed of a double layer containing statins and cilostazol in different layers, respectively, was found to be an excellent formulation having sustained release while excellent initial dissolution rate of the active ingredients included.
  • Example 2 of the present invention showed a significantly less variation than the conventional phthalal SR, thereby showing excellent pharmacological activity and significantly reducing side effects. .
  • sustained-release co-formulation As another formulation of the sustained release co-formulation according to the present invention, a sustained-release co-formulation formulation containing 10 mg of rosuvastatin (10.4 mg of rosuvastatin calcium) in a statin-based drug and designed to dissolve the cilostazol active ingredient was done.
  • composition of each Example and a comparative example is as Table 11 below.
  • statin-based drug was changed to rosuvastatin, simvastatin, and atorvastatin, respectively, to proceed in the same manner as in Experiment 2.
  • a single tablet containing rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin as an active ingredient was prepared according to the component content of Table 13 below.
  • the sustained-release composite preparation of Examples 9 to 10 were prepared in the same manner as in Example 7 except for the statin type.
  • Cilostazol chief ingredient Cilostazol 120.00 120.00 120.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 20.00 20.00 20.00 Disintegrant Croscarmellose sodium 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 6.00 6.00 6.00 Cilostazol immediate release weight 150.00 150.00 150.00 West Cilostazol chief ingredient Cilostazol 80.00 80.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 49.00 49.00 49.00 Release regulator Hypromellose 2208 (viscosity 100,000 cps) 7.00 7.00 7.00 7.00 Release regulator Carbomer 971 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 10.00 10.00 10.00 Lubricant Magnesium stearate 10.00 10.00 10.00 Cilostazol Western Weight 160.00 160.00 160.00 160.00 Statin floor chief ingredient Rosuvastatin Calcium 10.40 - - chief ingredient Simvastatin - 10 - chief ingredient Atorvastatin - - 10 Excipient Lactose Carb 21.00 21.
  • statin active ingredient dissolution rates of the statin single tablets according to Comparative Examples 11 to 13 and the sustained release combination preparations according to Examples 7, 9 and 10 are shown in Tables 15 to 17 below.
  • Eluent was used as aqueous buffer and water of pH 6.6, 7.0 and elution method was used paddle method, eluent 900ml, stirring speed was 50rpm, elution temperature was performed at 37 ⁇ 0.5 °C.
  • the dissolution rate of the sustained release complex preparation and the statin single tablet according to the present invention is very similar, showing substantially the same dissolution rate.
  • the sustained-release complex preparation according to the present invention can be seen that the effect is rapid because there is no effect on the dissolution of the contained statins in the body even though the formulation and composition differ from the control containing the statin single component.
  • the sustained-release complex preparation according to the present invention shows an optimal dissolution profile of the two different active ingredients, it is suitable as a sustained-release complex preparation to be taken once a day.
  • Comparative Examples 14 to 16 Single tablet containing statins and cilostazol (unit: mg) division Usage Ingredient Name Comparative Example 14 Comparative Example 15 Comparative Example 16 Cilostazol immediate release granule chief ingredient Cilostazol 120.00 120.00 120.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 20.00 20.00 20.00 Disintegrant Croscarmellose sodium 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 6.00 6.00 6.00 Cilostazol immediate release weight 150.00 150.00 150.00 Cilostazol Western Granule chief ingredient Cilostazol 80.00 80.00 80.00 Excipient Microcrystalline Cellulose 101 49.00 49.00 49.00 Release regulator Hypromellose 2208 (viscosity 100,000 cps) 7.00 7.00 7.00 Release regulator Carbomer 971 4.00 4.00 4.00 Binder Povidone K-30 10.00 10.00 10.00 Lubricant Magnesium stearate 10.00 10.00 10.00 Cilostazol Western Weight 160.00 160.00 160.00 Statins chief ingredient Rosuvastatin Calcium
  • Example 7 of the present invention showed significantly less variation than the conventional phthalal SR, thereby showing excellent pharmacological activity and significantly reducing side effects. .

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Abstract

본 발명은 유효성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴 계열 약물과 실로스타졸을 함유하는 서방성 복합제제에 관한 것으로, HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부, 실로스타졸을 함유하는 실로스타졸 혼합부로 이루어지며, 상기 실로스타졸 혼합부는 속방성 과립과 서방성과립을 포함하여, 빠른 약리활성을 보이면서도 부작용이 적고, 1일 1회 경구 투여만으로 충분한 약리 효과를 보이는 서방성을 가진다.

Description

실로스타졸과 스타틴계약물을 함유하는 약학 조성물
본 출원은 2018.06.19.자 한국 특허 출원 제10-2018-0069955호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로 포함된다.
본 발명은 유효성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴 계열 약물과 실로스타졸을 함유하는 서방성 복합제제에 관한 것이다.
실로스타졸은 마우스, 랫트, 토끼, 개와 사람에서 분리한 혈소판에서 ADP, 에피네프린(epinephrine) 등에 의해 유도되는 혈소판의 일차응집을 억제하고 혈소판 응집괴를 해리시킨다. 또한, 비글견에 경구로 투여하는 경우 ADP, 콜라겐에 의해 유도되는 혈소판의 응집을 억제하며, 만성동맥폐색증(버거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등) 환자에 경구로 투여하는 경우 분리한 혈소판에서 ADP, 콜라겐, 아라키돈산(arachidonic acid) 그리고 에피네프린(epinephrine)으로 유도한 혈소판의 응집을 억제한다. 실로스타졸의 혈소판 응집 억제 효과는 투여 후 신속하게 발현하고, 반복 투여에서도 그 효과를 유지한다. 투여 중지 시 억제된 혈소판응집능은 혈장 중 농도의 감소와 더불어 투여 전 수치로 회복되며, 리바운드현상(응집항진)은 나타나지 않는다.
실로스타졸의 작용기전은 다음과 같다. 토끼의 혈소판에서 세로토닌 (serotonin)의 방출을 억제하지만 세로토닌, 아데노신(adenosine)이 혈소판에 들어가는 것에는 영향을 미치지 않는다. 혈소판의 아라키돈산 대사에 영향을 끼치지 않고 TXA2(thromboxane A2)에 의한 혈소판 응집을 억제한다. 이는 혈소판과 혈관평활근의 cAMP-PDE(cyclic AMP phosphodiesterase) 활성을 저해하는 것에 의한 것으로 결국 항혈소판 작용과 혈관 확장작용을 발휘한다.
기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 복용하는 제제로 환자 순응도가 떨어지는 단점이 있을 뿐만 아니라, 실로스타졸 속방성 제제의 경우 경구 투여 시 빠르고 불균일한 약물의 방출을 나타내어 급격한 혈중농도 상승을 가져와 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다(Am J Cardiol 2001;87(suppl):28D-33D 및 미국특허 공개번호 제2002/0058066호 참조). 또한 실로스타졸은 난용성일 뿐만 아니라 소장 하부로 갈수록 흡수율이 떨어지기 때문에 통상적인 방출제어 제제의 경우 전체적인 생체이용률이 감소할 우려가 있으며, PCT특허 공개번호 WO 2000/57881은 미세분말 형태의 실로스타졸이 분산화제(dispersing agent) 및/또는 가용화제와 함께 분산 및/또는 용해된 형태의 제제를 이용하여 실로스타졸의 소장 하부 흡수율을 증가시키는 방법을 개시하고 있다.
본 발명은 용출편차가 큰 종래의 실로스타졸 서방형 제형의 단점을 개선하고, 정제 형태로 제조하여 생산성을 현저히 높였으며, HMG-CoA 환원효소 저해제를 유효성분으로 추가하여 생체이용률을 더욱 향상시킨 것이다.
본 발명은 유효성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부; 및 유효성분으로 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 실로스타졸 혼합부를 포함하는 서방성 복합제제를 제공한다. 한편 상기 실로스타졸 혼합부에는 실로스타졸 유효성분이 체내에서 용출되는 양을 제어하기 위해 방출조절제를 포함되는데, 상기 방출조절제의 함량은 실로스타졸 유효성분 100중량부에 대하여 3 내지 9중량부인 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 약학조성물은 실로스타졸과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 함유하는 복합제제로서 생체이용률이 매우 우수하며, 실로스타졸을 함유하는 실로스타졸 혼합부의 방출조절제 함량을 조절하여 1일 1회 복용만으로 충분한 서방성을 가지고, 실로스타졸의 부작용도 감소시키는 우수한 효과를 나타낸다.
이 때 상기 방출조절제의 함량이 실로스타졸 유효성분 100중량부에 대하여 3중량부 미만인 경우, 실로스타졸의 초기 방출량이 과다하여 충분한 서방성이 나타나지 못하게 되며, 두통 등의 부작용이 발생할 수 있다. 반면, 상기 방출조절제의 함량이 실로스타졸 유효성분 100중량부에 대하여 9중량부를 초과하는 경우, 실로스타졸 유효성분의 용출이 지나치게 지연되어 충분한 약리효과를 달성하기 어렵다.
본 발명에 사용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴으로 이루어진 군으로부터 1종을 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있으며, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부의 유효성분 함량은 3 내지 40mg인 것이 바람직하고, 상기 실로스타졸 혼합부의 유효성분 함량은 160 내지 240mg인 것이 바람직하다.
만약 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부의 유효성분 함량이 3mg 미만이거나, 실로스타졸 혼합부의 유효성분 함량이 160mg 미만인 경우, 충분한 약리활성이 나타나지 않으며, HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부의 유효성분 함량이 40mg을 초과하거나, 실로스타졸 혼합부의 유효성분 함량이 240mg을 초과하는 경우, 유효성분의 혈중농도가 지나치게 상승하여 부작용이 발생할 수 있다.
한편 본 발명에 의한 서방성 복합제제의 실로스타졸 혼합부에는 방출조절제로 히프로멜로오스와 카보머를 혼합하여 사용할 수 있으며, 이러한 경우 점도가 75,000 내지 140,000cps인 히프로멜로오스와 카보머를 1 : 1 내지 2.5 : 1의 중량비로 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 방출조절제의 혼합비가 상기 범위를 벗어나는 경우 서방성 매트릭스의 안정성이 떨어질 수 있다.
또한 상기 실로스타졸 혼합부는, 유효성분으로 실로스타졸 및 붕해제와 결합제를 포함하는 속방부 과립; 및 유효성분으로 실로스타졸 및 방출조절제와 결합제를 포함하는 서방부 과립을 포함할 수 있으며, 서방부 과립의 유효성분 함량은 속방부 과립의 유효성분 함량을 기준으로 50 내지 90중량%, 더욱 바람직하게는 60 내지 80중량%인 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이 실로스타졸을 함유하는 실로스타졸을 함유하는 속방부 과립과 서방부 과립을 각각 제조한 후, 이를 혼합하여 사용하면, 속방부 과립의 빠른 약리활성과 서방부 과립의 효과 지속성이 모두 발현되면서도 부작용을 감소시킬 수 있다. 이 때, 속방부와 서방부의 유효성분 함량비가 매우 중요한데, 속방부의 유효성분 함량이 과다하면 지나치게 빠른 용출로 인한 부작용이 나타날 수 있다. 한편, 서방부의 경우 약리효과가 장기간 지속될 수 있도록 방출조절제에 의한 용출 특성을 고려하면서 유효성분의 함량을 조정하여야 한다. 본 출원인은 연구를 거듭한 끝에, 상기한 바와 같은 속방부와 서방부 유효성분의 최적의 함량비를 발견할 수 있었으며, 용출속도를 균일하게 조절하기 위하여 상기 각 유효성분을 함유하는 혼합부의 유효성분 함량 등을 고려하여 붕해제, 결합제, 방출조절제의 종류 및 함량을 최적화하였다. 이를 통해 빠른 약리활성과 함께 효과가 장기간 지속되면서도 부작용이 감소하는 효과를 달성할 수 있었다.
상기 붕해제로는 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상이 사용될 수 있으며, 상기 결합제로는 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐알코올, 히드록시메칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상이 사용될 수 있다. 또한, 방출조절제로는 히프로멜로오스와 카보머를 각각 단독으로 사용할 수도 있으며, 이들을 조합하여 사용하는 것도 가능하다. 다만 상기한 바와 같이 히프로멜로오스와 카보머를 혼합하여 사용하는 경우 가장 바람직한 결과가 나타났다.
본 발명에 의한 서방성 복합제제의 실로스타졸 혼합부에 포함된 유효성분은 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 0.4% 라우릴황산나트륨(SLS) 용출액에서, 30분 후 상기 실로스타졸 혼합부 유효성분 총 중량의 20% 이하, 90분 후 상기 실로스타졸 혼합부 유효성분 총 중량의 20 내지 50%, 300분 후 상기 실로스타졸 혼합부 유효성분 총 중량의 80% 이상 용출되는 용출프로파일을 만족하는 특성을 가지는데, 이로써 빠른 약리활성을 보이고, 과다 용출에 의한 부작용을 줄이면서도, 300분 이후에 총 유효성분이 대부분 용출되는 제형을 완성하였다.
또한, 본 발명에 의한 속방부 과립 및 상기 서방부 과립은 직경이 350 내지 450㎛인 것을 사용하는데, 이는 용출 특성에 영향을 주므로 상기 범위를 벗어나는 경우, 용출이 지나치게 빠르거나 충분한 약리 효과가 나타나지 않을 수 있다.
한편, 본 발명의 서방성 복합제제는 지름이 5 내지 10mm, 총 중량은 350 내지 550mg로 제조하는 것이 바람직하며, 지름이 5mm 미만인 경우 타정 시 제형이 붕괴될 가능성이 있고, 10mm를 초과하는 경우 환자의 복약편의성이 저하될 수 있다. 또한, 총중량이 350mg 미만인 경우 부형제를 충분히 첨가하지 못하여 안정성이 떨어질 수 있으며, 550mg을 초과하는 경우에는 제형이 지나치게 커져 환자의 복약편의성이 저하될 수 있다.
본 발명의 서방성 복합제제는 경도가 10 내지 30kg/㎠인 것이 바람직하며, 경도가 10kg/㎠ 미만인 경우 타정 시 제형이 붕괴되거나 안정성이 떨어질 수 있으며, 30kg/㎠를 초과하는 경우 의도한 것보다 용출이 더욱 지연되는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에 의한 서방성 복합제제는 유효성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부; 및 유효성분으로 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 실로스타졸 혼합부를 포함하는 것으로서, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부로 이루어진 제1층; 및 실로스타졸 혼합부로 이루어진 제2층;으로 이루어진 이층 구조의 단일정제 제형으로 제조하는 경우 빠르게 대량생산이 가능하면서도 안정성이 우수하여 생산성 및 보존성 측면에서 바람직하다.
한편 본 발명에 의한 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 실로스타졸을 함유하는 서방성 복합제제는 다음과 같은 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제, 부형제, 결합제 및 붕해제를 혼합하여 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부 과립을 제조하는 단계; 실로스타졸, 부형제 및 결합제를 혼합하여 속방부 과립을 제조하는 단계; 실로스타졸, 부형제, 방출조절제, 결합제 및 활택제를 혼합하여 서방부 과립을 제조하는 단계; 상기 속방부 과립 및 서방부 과립을 혼합하여 실로스타졸을 함유하는 실로스타졸 혼합부 과립을 형성하는 단계; 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부 과립 및 실로스타졸 혼합부 과립을 타정하여 서방성 복합제제를 제조하는 단계;를 포함하며, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부와 실로스타졸 혼합부의 타정순서 및 상기 속방부와 서방부과립의 제조 순서는 변경이 가능하다.
본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 실로스타졸를 포함하는 서방성 복합제제로서, 빠른 약리활성을 보이면서도 부작용이 적고, 1일 1회 경구 투여만으로 충분한 약리 효과를 보이는 서방성을 가진다.
본 발명에 의한 약학조성물은, 실로스타졸을 유효성분으로 함유하는 속방형 과립을 포함함으로써 경구 투여 후 약리활성을 나타내기에 충분한 양의 실로스타졸 유효성분이 체내에서 신속하게 용출된다. 이로 인해 초반 혈중 농도가 빠르게 상승하여 신속한 약리 효과를 달성한다. 이와 더불어 실로스타졸을 함유하는 서방형 과립을 포함하여, 1일 1회 투여만으로 충분한 장기간의 약리 활성을 보인다.
또한 HMG-CoA 환원효소 저해제를 유효성분으로 함유하여, 실로스타졸을 단독 투여하는 것보다 생체이용률이 더욱 향상된 것을 특징으로 한다. 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴계열 약물로서, 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상이 선택될 수 있으며, 약리효과, 장기보존안정성 및 시장성 등을 종합적으로 고려할 때 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용하는 것이 바람직하고, 로수바스타틴을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
<서방성 복합제제의 제조방법>
본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명에 의한 서방성 복합제제는 대한민국약전 제제총칙 중 정제항의 제법에 준하여 제조하되, HMG-CoA 환원효소 저해제, 부형제, 결합제 및 붕해제를 혼합하여 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부 과립을 제조하는 단계; 실로스타졸, 부형제 및 결합제를 혼합하여 속방부 과립을 제조하는 단계; 실로스타졸, 부형제, 방출조절제, 결합제 및 활택제를 혼합하여 서방부 과립을 제조하는 단계; 상기 속방부 과립 및 서방부 과립을 혼합하여 실로스타졸을 함유하는 실로스타졸 혼합부 과립을 형성하는 단계; 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부 과립 및 실로스타졸 혼합부 과립을 타정하여 서방성 복합제제를 제조하는 단계;를 포함하며, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부와 실로스타졸 혼합부의 타정순서 및 상기 속방부와 서방부과립의 제조 순서는 변경이 가능하다.
또한, 상기 각 단계에 사용되는 원료의 종류, 함량 등 구체적인 조성은 이하의 각 실시예 및 비교예에 따르며, 각 복합제제의 제형은 직타법에 의한 이층정제로 제조하였다.
방출조절제의 함량 및 조성 설계
경구 투여 시 실로스타졸 및 스타틴계 약물의 부작용을 줄이고 생체이용률을 향상시키면서, 1일 1회 투여만으로도 충분한 효과가 나타나는 서방성 복합제제의 제조를 위한 최적의 조성을 도출하기 위하여, 하기 표 1의 각 실시예 및 비교예에 나타난 바와 같이 방출조절제의 함량과 조성을 달리하고, 그에 따라 기타 부형제의 양을 조절하여 서방성 복합제제를 제조하였다.
(단위 : mg)
구분 용도 성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2
실로스타졸속방부 주성분 실로스타졸 120.00 120.00 120.00 120.00 120.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
붕해제 크로스카멜로스나트륨 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00
실로스타졸 속방부 중량 150.00 150.00 150.00 150.00 150.00
실로스타졸 서방부 주성분 실로스타졸 80.00 80.00 80.00 80.00 80.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 52.00 49.00 44.00 55.00 40.00
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도 100,000cps) 5.00 7.00 10.00 3.00 14.00
방출조절제 카보머 971 3.00 4.00 6.00 2.00 6.00
결합제 포비돈 K-30 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
활택제 스테아르산 마그네슘 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
실로스타졸 서방부 중량 160.00 160.00 160.00 160.00 160.00
스타틴 층 주성분 로수바스타틴칼슘 20.80 20.80 20.80 20.80 20.80
부형제 유당수화물 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00
부형제 미결정셀룰로오스 102 22.00 22.00 22.00 22.00 22.00
부형제 인산수소칼슘 이수화물 52.00 52.00 52.00 52.00 52.00
결합제 코포비돈 4.60 4.60 4.60 4.60 4.60
붕해제 크로스포비돈 4.60 4.60 4.60 4.60 4.60
활택제 스테아르산 마그네슘 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00
코팅층 코팅제 오파드라이 AMB II 흰색 23.00 23.00 23.00 23.00 23.00
총 중량 481.00 481.00 481.00 481.00 481.00
<실험 1> 실로스타졸 유효성분의 용출율 측정
대한약전 제11개정 용출시험법에 의하여 각 실시예 및 비교예에 대한 시간에 따른 용출율을 측정하여 하기 표 2에 나타내었다. 용출액으로는 0.4% SLS 수용액을 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 900ml, 교반속도는 75rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다.
0.4% SLS 용출액에서의 용출율(%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 420분
실시예1 12.3±0.7 20.7±0.5 35.5±0.8 45.8±1.7 55.4±1.7 69.7±3.1 99.1±1.8 99.1±1.2
실시예2 10.1±0.5 13.7±0.5 22.1±1.1 35.1±1.3 45.2±2.0 62.3±1.5 95.1±1.3 100.1±0.3
실시예3 8.0±0.6 12.8±0.9 20.5±1.5 30.6±2.2 39.6±1.8 56.1±2.4 87.9±1.3 94.9±0.5
비교예1 20.3±2.3 35.3±1.1 57.2±2.2 71.2±1.5 85.7±3.4 98.1±2.2 99.5±0.8 99.8±1.2
비교예2 4.3±1.7 7.4±1.2 14.5±3.2 18.2±2.3 25.6±2.4 35.4±3.4 65.4±2.5 85.1±1.7
고찰
실시예 1 내지 3의 경우, 실로스타졸을 용출액에 투여하고 30분이 지난 후, 20% 이하의 유효성분이 용출되며, 이후 일정한 양의 약물이 지속적으로 용출되는 양상을 나타낸다. 반면 비교예 1의 경우 서방성이 떨어져 유효성분이 지나치게 빠른 용출을 나타내는바, 혈중 농도가 급격히 상승하여 부작용이 발생할 우려가 있다. 비교예 2의 경우 용출이 지나치게 더디게 나타나 체내에서 체류하는 동안 충분한 약리활성이 발현되지 않아 효과가 저하될 수 있다.
또한, 실시예 1 내지 3의 경우 90분 후에 20 내지 50% 정도의 유효성분이 용출되며, 300분 후에는 80% 이상의 유효성분이 용출되는 것으로 나타나는데, 이러한 경우 계면활성제를 포함하는 상기 용출액과 상이한 환경인 체내에 경구 투여 시 장시간 동안 바람직한 용출 양상이 나타날 것으로 예상된다.
<실험 2> 스타틴 유효성분의 용출율 측정
본 발명에 의한 약학 조성물은 서로 다른 2종의 유효성분을 함유하는 서방성 복합제제인바, 성질이 상이한 유효성분의 조합 특성 혹은 제형의 특성에 의하여 유효성분 용출율이 변화할 가능성이 있다.
따라서, 본 출원인은 실로스타졸과의 상성 또는 서방성 복합제제의 제형 특성이 스타틴 성분의 용출에 영향을 주는지 확인하기 위하여, 대조군으로서 가능한 스타틴계 약물 중 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴을 각각 함유하는 비교예 3 내지 5에 의한 단일정제를 제조하였다. 한편 스타틴의 종류를 제외하고 실시예 2와 동일한 조성을 가지는 실시예 4, 5를 제조하였으며, 실시예 2, 4, 5에 의한 복합제제와 비교예 3 내지 5에 의한 단일정제의 스타틴 성분 용출양상을 비교하였다.
비교예 3 내지 5의 제조 : 스타틴 함유 단일제형
스타틴 성분의 용출율을 비교하기 위한 대조군으로서, 하기 표 3의 성분 함량에 따라 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴을 유효성분으로 함유하는 단일정제를 제조하였다.
단위 : mg
용도 성분명 비교예 3 비교예 4 비교예 5
주성분 로수바스타틴칼슘 20.80 - -
주성분 심바스타틴 - 20.00 -
주성분 아토르바스타틴 - - 20.00
부형제 유당수화물 42.00 42.80 42.80
부형제 미결정셀룰로오스 102 22.00 22.00 22.00
부형제 인산수소칼슘 이수화물 52.00 52.00 52.00
결합제 코포비돈 4.60 4.60 4.60
붕해제 크로스포비돈 4.60 4.60 4.60
활택제 스테아르산 마그네슘 2.00 2.00 2.00
총 중량 148.00 148.00 148.00
실시예 2, 4, 5 : 실로스타졸과 스타틴을 함유하는 서방성 복합제제
하기 표 4의 성분함량에 따라, 스타틴 종류를 제외한 나머지 조성을 실시예 2와 동일하게 하여 실시예 4 내지 5의 서방성 복합제제를 제조하였다.
단위 : mg
구분 용도 성분명 실시예 2 실시예 4 실시예 5
실로스타졸속방부 주성분 실로스타졸 120.00 120.00 120.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 20.00 20.00 20.00
붕해제 크로스카멜로스나트륨 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00 6.00
실로스타졸 속방부 중량 150.00 150.00 150.00
실로스타졸 서방부 주성분 실로스타졸 80.00 80.00 80.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 49.00 49.00 49.00
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도 100,000cps) 7.00 7.00 7.00
방출조절제 카보머 971 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 10.00 10.00 10.00
활택제 스테아르산 마그네슘 10.00 10.00 10.00
실로스타졸 서방부 중량 160.00 160.00 160.00
스타틴 층 주성분 로수바스타틴칼슘 20.80 - -
주성분 심바스타틴 - 20 -
주성분 아토바스타틴 - - 20
부형제 유당수화물 42.00 42.80 42.80
부형제 미결정셀룰로오스 102 22.00 22.00 22.00
부형제 인산수소칼슘 이수화물 52.00 52.00 52.00
결합제 코포비돈 4.60 4.60 4.60
붕해제 크로스포비돈 4.60 4.60 4.60
활택제 스테아르산 마그네슘 2.00 2.00 2.00
코팅층 코팅제 오파드라이 AMB II 흰색 23.00 23.00 23.00
총 중량 481.00 481.00 481.00
실시예 2, 4, 5와 비교예 3 내지 5의 용출양상 비교
상기 비교예 3 내지 5에 의한 스타틴 단일정제와 실시예 2, 4 및 5에 따른 서방성 복합제제의 스타틴 유효성분 용출율을 하기 표 5 내지 7에 나타내었다.
용출액으로는 pH 6.6, 7.0 수성완충액 및 물을 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 900ml, 교반속도는 50rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다.
pH 6.6 구연산 완충액에서의 용출율(%)
스타틴 종류 5분 10분 15분 30분 45분
실시예2 로수바스타틴칼슘 85.0±10.0 96.0±3.3 97.5±2.4 99.6±1.7 100.8±1.3
비교예3 80.4±10.1 90.0±7.8 93.7±6.2 98.1±3.1 100.4±2.1
0.5% SLS, pH 7.0 인산염 완충액 용출액에서의 용출율(%)
스타틴 종류 5분 10분 15분 30분
실시예4 심바스타틴 24.5±3.7 61.3±6.6 80.4±3.9 92.7±2.6
비교예4 24.6±4.6 62.5±6.4 81.8±3.4 96.8±3.2
물 용출액에서의 용출율 (%)
스타틴 종류 5분 10분 15분 30분
실시예5 아토르바스타틴 58.4±5.7 85.7±3.3 96.3±2.1 100.3±2.7
비교예5 56.2±6.3 82.1±2.4 97.2±1.0 101.2±2.8
고찰
상기 표 5 내지 7에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의한 서방성 복합제제와 스타틴 단일정제의 용출율이 매우 유사하여 실질적으로 동일한 용출율을 보인다. 이로써 본 발명에 의한 서방성 복합제제는 스타틴 단일성분을 함유하는 대조군과 제형 및 조성이 상이함에도 불구하고 함유되어 있는 스타틴 성분의 체내 용출에 영향이 없어 효과 발현이 신속하다는 것을 알 수 있다.
결과적으로, 표 2에 나타난 실로스타졸의 용출율 및 표 5 내지 7에 나타난 로수바스타틴의 용출율 결과를 종합하면, 본 발명에 의한 서방성 복합제제는 두 종의 상이한 유효성분이 모두 최적의 용출 프로파일을 나타내며, 1일 1회 복용하는 서방성 복합제제로 적합하다.
<실험 3> 단일정 제형의 복합제제와 용출 비교 실험
실로스타졸 서방과립, 속방과립과 스타틴 성분을 모두 포함하도록 단순 혼합하여 하기 표 8에 의한 단일정제(비교예 6 내지 8)를 제조하였으며, 본 발명에 의한 서방성 복합제제 실시예 2, 4 및 5의 제형과 0.4% SLS 용출액 조건에서 120분 간 유효성분 용출율을 비교하여 하기 표 9에 나타내었다.
비교예 6 내지 8 : 스타틴 및 실로스타졸 함유 단일정(단위 : mg)
구분 용도 성분명 비교예 6 비교예 7 비교예 8
실로스타졸속방부 과립 주성분 실로스타졸 120.00 120.00 120.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 20.00 20.00 20.00
붕해제 크로스카멜로스나트륨 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00 6.00
실로스타졸 속방부 중량 150.00 150.00 150.00
실로스타졸 서방부 과립 주성분 실로스타졸 80.00 80.00 80.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 49.00 49.00 49.00
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도 100,000cps) 7.00 7.00 7.00
방출조절제 카보머 971 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 10.00 10.00 10.00
활택제 스테아르산 마그네슘 10.00 10.00 10.00
실로스타졸 서방부 중량 160.00 160.00 160.00
스타틴 주성분 로수바스타틴칼슘 20.80 - -
주성분 심바스타틴 - 20 -
주성분 아토바스타틴 - - 20
코팅층 코팅제 오파드라이 AMB II 흰색 23.00 23.00 23.00
총 중량 353.80 353.00 353.00
0.4% SLS 용출액 용출율(%)
구분 유효성분 15분 30분 60분 90분 120분
실시예 2 실로스타졸 10.1±0.5 13.7±0.5 22.1±1.1 35.1±1.3 45.2±2.0
로수바스타틴칼슘 97.5±2.4 99.6±1.7
비교예 6 실로스타졸 11.2±1.1 14.5±2.1 21.7±3.1 36.7±1.2 44.4±1.8
로수바스타틴칼슘 6.8±2.2 11.3±3.6 18.6±2.8 25.3±2.0 32.8±3.3
실시예 4 실로스타졸 12.3±2.3 13.5±2.1 23.5±3.6 36.8±1.5 46.1±1.9
심바스타틴 80.4±3.9 92.7±2.6
비교예 7 실로스타졸 11.3±2.1 14.2±1.1 21.8±2.1 33.7±2.1 43.1±2.6
심바스타틴 10.5±1.1 15.2±2.1 22.0±2.5 31.2±1.5 41.2±3.0
실시예 5 실로스타졸 12.3±1.0 15.4±0.8 21.9±0.7 33.5±2.1 43.9±2.5
아토르바스타틴 96.3±2.1 100.3±2.7
비교예 8 실로스타졸 12.2±2.1 16.1±2.1 23.1±1.7 32.8±1.5 44.5±2.7
아토르바스타틴 7.7±0.5 13.5±0.8 20.7±1.8 38.9±0.9 55.2±2.4
고찰
본 발명의 서방성 복합제제는 모든 유효성분이 우수한 초반 용출율을 나타내는 반면, 단순혼합 단일정의 경우 서방매트릭스의 점성으로 인해 스타틴 유효성분이 초반에 거의 용출되지 않는 문제가 있었다. 이로써 스타틴 및 실로스타졸을 각각 상이한 층에 함유하는 이중층으로 구성된 본 발명의 서방성 복합제제는 포함된 유효성분들의 초반 용출율이 모두 우수하게 나타나면서도, 서방성을 가지는 우수한 제형임을 알 수 있다.
<실험 4> 실로스타졸 유효성분에 대한 대조약과의 용출 편차 실험
한편 본 발명에 의한 서방성 복합제제의 서방 유효성분인 실로스타졸의 최소화된 용출 편차 효과를 확인하기 위해 본 발명의 실시예 2 제형과 대조약인 프레탈SR 캡슐과의 용출율 편차를 비교하여 하기 표 10에 나타내었다.
시간(분) 실시예 2 프레탈SR 캡슐
평균(%) 편차 평균(%) 편차
15 10.1 0.5 3.1 0.8
30 13.7 0.5 5.6 0.2
60 22.1 1.1 21.0 7.6
90 35.1 1.3 35.2 8.8
120 45.2 2.0 56.7 12.6
180 62.3 1.5 72.2 13.4
300 95.1 1.3 89.0 10.5
420 100.1 0.3 95.4 7.9
고찰
상기 표 10에 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예 2에 의한 제형은 종래의 프로탈SR에 비해 편차가 현저히 적게 나타났으며, 이로써 우수한 약리활성을 보이면서도, 부작용이 현저히 감소하였다는 것을 알 수 있다.
<실험 5> 스타틴 유효성분을 10mg 포함하는 서방성 복합제제의 실로스타졸 유효성분 용출 실험
본 발명에 의한 서방성 복합제제의 또 다른 제형으로서, 스타틴계 약물을 중 로수바스타틴 10mg(로수바스타틴 칼슘 10.4mg)을 포함하는 서방성 복합제제 제형을 설계하고 실로스타졸 유효성분의 용출실험을 하였다.
각 실시예 및 비교예의 조성은 하기 표 11와 같다.
단위 : mg
구분 용도 성분명 실시예 6 실시예 7 실시예 8 비교예 9 비교예 10
실로스타졸속방부 주성분 실로스타졸 120.00 120.00 120.00 120.00 120.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
붕해제 크로스카멜로스나트륨 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00
실로스타졸 속방부 중량 150.00 150.00 150.00 150.00 150.00
실로스타졸 서방부 주성분 실로스타졸 80.00 80.00 80.00 80.00 80.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 52.00 49.00 44.00 55.00 40.00
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도 100,000cps) 5.00 7.00 10.00 3.00 14.00
방출조절제 카보머 971 3.00 4.00 6.00 2.00 6.00
결합제 포비돈 K-30 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
활택제 스테아르산 마그네슘 10.00 10.00 10.00 10.00 10.00
실로스타졸 서방부 중량 160.00 160.00 160.00 160.00 160.00
스타틴 층 주성분 로수바스타틴칼슘 10.40 10.40 10.40 10.40 10.40
부형제 유당수화물 21.00 21.00 21.00 21.00 21.00
부형제 미결정셀룰로오스 102 11.00 11.00 11.00 11.00 11.00
부형제 인산수소칼슘 이수화물 26.00 26.00 26.00 26.00 26.00
결합제 코포비돈 2.30 2.30 2.30 2.30 2.30
붕해제 크로스포비돈 2.30 2.30 2.30 2.30 2.30
활택제 스테아르산 마그네슘 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
코팅층 코팅제 오파드라이 AMB II 흰색 19.00 19.00 19.00 19.00 19.00
총 중량 403.00 403.00 403.00 403.00 403.00
대한약전 제11개정 용출시험법에 의하여 상기 각 실시예 및 비교예에 대한 시간에 따른 용출율을 측정하여 하기 표 12에 나타내었다. 용출액으로는 0.4% SLS 수용액을 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 900ml, 교반속도는 75rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다.
0.4% SLS 용출액에서의 용출율(%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 420분
실시예6 12.3±0.7 20.7±0.5 35.5±0.8 45.8±1.7 55.4±1.7 69.7±3.1 99.1±1.8 99.1±1.2
실시예7 10.1±0.5 13.7±0.5 22.1±1.1 35.1±1.3 45.2±2.0 62.3±1.5 95.1±1.3 100.1±0.3
실시예8 8.0±0.6 12.8±0.9 20.5±1.5 30.6±2.2 39.6±1.8 56.1±2.4 87.9±1.3 94.9±0.5
비교예9 20.3±2.3 35.3±1.1 57.2±2.2 71.2±1.5 85.7±3.4 98.1±2.2 99.5±0.8 99.8±1.2
비교예10 4.3±1.7 7.4±1.2 14.5±3.2 18.2±2.3 25.6±2.4 35.4±3.4 65.4±2.5 85.1±1.7
고찰
실시예 6 내지 8의 경우, 실험 1의 실시예 1 내지 3과 마찬가지로 바람직한 용출 양상이 나타나는 반면, 비교예 9, 10은 용출이 지나치게 빠르거나 더디게 나타났다.
<실험 6> 스타틴 유효성분의 용출율 측정
상기 실험 5와 같은 스타틴 유효성분 10mg을 포함하는 서방성 복합제제에 대하여, 스타틴계 약물을 각각 로수바스타틴, 심바스타틴 및 아토바스타틴으로 변경하여 실험 2에서와 같은 방법으로 진행하였다.
비교예 11 내지 13의 제조 : 스타틴 함유 단일제형
스타틴 성분의 용출율을 비교하기 위한 대조군으로서, 하기 표 13의 성분 함량에 따라 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴을 유효성분으로 함유하는 단일정제를 제조하였다.
단위 : mg
용도 성분명 비교예 11 비교예 12 비교예 13
주성분 로수바스타틴칼슘 10.40 - -
주성분 심바스타틴 - 10.00 -
주성분 아토르바스타틴 - - 10.00
부형제 유당수화물 21.00 21.40 21.40
부형제 미결정셀룰로오스 102 11.00 11.00 11.00
부형제 인산수소칼슘 이수화물 26.00 26.00 26.00
결합제 코포비돈 2.30 2.30 2.30
붕해제 크로스포비돈 2.30 2.30 2.30
활택제 스테아르산 마그네슘 1.00 1.00 1.00
총 중량 74.00 74.00 74.00
실시예 7, 9, 10 : 실로스타졸과 스타틴을 함유하는 서방성 복합제제
하기 표 14의 성분함량에 따라, 스타틴 종류를 제외한 나머지 조성을 실시예 7과 동일하게 하여 실시예 9 내지 10의 서방성 복합제제를 제조하였다.
구분 용도 성분명 실시예 7 실시예 9 실시예 10
실로스타졸속방부 주성분 실로스타졸 120.00 120.00 120.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 20.00 20.00 20.00
붕해제 크로스카멜로스나트륨 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00 6.00
실로스타졸 속방부 중량 150.00 150.00 150.00
실로스타졸 서방부 주성분 실로스타졸 80.00 80.00 80.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 49.00 49.00 49.00
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도 100,000cps) 7.00 7.00 7.00
방출조절제 카보머 971 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 10.00 10.00 10.00
활택제 스테아르산 마그네슘 10.00 10.00 10.00
실로스타졸 서방부 중량 160.00 160.00 160.00
스타틴 층 주성분 로수바스타틴칼슘 10.40 - -
주성분 심바스타틴 - 10 -
주성분 아토바스타틴 - - 10
부형제 유당수화물 21.00 21.40 21.40
부형제 미결정셀룰로오스 102 11.00 11.00 11.00
부형제 인산수소칼슘 이수화물 26.00 26.00 26.00
결합제 코포비돈 2.30 2.30 2.30
붕해제 크로스포비돈 2.30 2.30 2.30
활택제 스테아르산 마그네슘 1.00 1.00 1.00
코팅층 코팅제 오파드라이 AMB II 흰색 19.00 19.00 19.00
총 중량 403.00 403.00 403.00
실시예 7, 9, 10과 비교예 11 내지 13의 용출양상 비교
상기 비교예 11 내지 13에 의한 스타틴 단일정제와 실시예 7, 9 및 10에 따른 서방성 복합제제의 스타틴 유효성분 용출율을 하기 표 15 내지 17에 나타내었다.
용출액으로는 pH 6.6, 7.0의 수성완충액 및 물을 사용하였으며 용출법은 패들법을 사용하고 용출액은 900ml, 교반속도는 50rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다.
pH 6.6 구연산 완충액에서의 용출율(%)
스타틴 종류 5분 10분 15분 30분 45분
실시예7 로수바스타틴칼슘 85.0±10.0 96.0±3.3 97.5±2.4 99.6±1.7 100.8±1.3
비교예11 80.4±10.1 90.0±7.8 93.7±6.2 98.1±3.1 100.4±2.1
0.5% SLS, pH 7.0 인산염 완충액 용출액에서의 용출율(%)
스타틴 종류 5분 10분 15분 30분
실시예9 심바스타틴 24.5±3.7 61.3±6.6 80.4±3.9 92.7±2.6
비교예12 24.6±4.6 62.5±6.4 81.8±3.4 96.8±3.2
물 용출액에서의 용출율 (%)
스타틴 종류 5분 10분 15분 30분
실시예10 아토르바스타틴 58.4±5.7 85.7±3.3 96.3±2.1 100.3±2.7
비교예13 56.2±6.3 82.1±2.4 97.2±1.0 101.2±2.8
고찰
상기 표 15 내지 17에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의한 서방성 복합제제와 스타틴 단일정제의 용출율이 매우 유사하여 실질적으로 동일한 용출율을 보인다. 이로써 본 발명에 의한 서방성 복합제제는 스타틴 단일성분을 함유하는 대조군과 제형 및 조성이 상이함에도 불구하고 함유되어 있는 스타틴 성분의 체내 용출에 영향이 없어 효과 발현이 신속하다는 것을 알 수 있다.
결과적으로, 실험 2와 동일한 결과가 나타났으며, 본 발명에 의한 서방성 복합제제는 두 종의 상이한 유효성분이 모두 최적의 용출 프로파일을 나타내며, 1일 1회 복용하는 서방성 복합제제로 적합하다.
<실험 7> 단일정 제형의 복합제제와 용출 비교 실험
실로스타졸 서방과립, 속방과립과 스타틴 성분을 모두 포함하도록 단순 혼합하여 하기 표 18에 의한 단일정제(비교예 14 내지 16)를 제조하였으며, 본 발명에 의한 서방성 복합제제 실시예 7, 9 및 10의 제형과 0.4% SLS 용출액 조건에서 120분 간 유효성분 용출율을 비교하여 하기 표 19에 나타내었다.
비교예 14 내지 16 : 스타틴 및 실로스타졸 함유 단일정(단위 : mg)
구분 용도 성분명 비교예 14 비교예 15 비교예 16
실로스타졸속방부 과립 주성분 실로스타졸 120.00 120.00 120.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 20.00 20.00 20.00
붕해제 크로스카멜로스나트륨 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00 6.00
실로스타졸 속방부 중량 150.00 150.00 150.00
실로스타졸 서방부 과립 주성분 실로스타졸 80.00 80.00 80.00
부형제 미결정셀룰로오스 101 49.00 49.00 49.00
방출조절제 히프로멜로오스 2208(점도 100,000cps) 7.00 7.00 7.00
방출조절제 카보머 971 4.00 4.00 4.00
결합제 포비돈 K-30 10.00 10.00 10.00
활택제 스테아르산 마그네슘 10.00 10.00 10.00
실로스타졸 서방부 중량 160.00 160.00 160.00
스타틴 주성분 로수바스타틴칼슘 10.40 - -
주성분 심바스타틴 - 10 -
주성분 아토바스타틴 - - 10
코팅층 코팅제 오파드라이 AMB II 흰색 19.00 19.00 19.00
총 중량 339.40 339.00 339.00
0.4% SLS 용출액 용출율(%)
구분 유효성분 15분 30분 60분 90분 120분
실시예 7 실로스타졸 10.1±0.5 13.7±0.5 22.1±1.1 35.1±1.3 45.2±2.0
로수바스타틴칼슘 97.5±2.4 99.6±1.7
비교예 14 실로스타졸 11.2±1.1 14.5±2.1 21.7±3.1 36.7±1.2 44.4±1.8
로수바스타틴칼슘 6.8±2.2 11.3±3.6 18.6±2.8 25.3±2.0 32.8±3.3
실시예 9 실로스타졸 12.3±2.3 13.5±2.1 23.5±3.6 36.8±1.5 46.1±1.9
심바스타틴 80.4±3.9 92.7±2.6
비교예 15 실로스타졸 11.3±2.1 14.2±1.1 21.8±2.1 33.7±2.1 43.1±2.6
심바스타틴 10.5±1.1 15.2±2.1 22.0±2.5 31.2±1.5 41.2±3.0
실시예 10 실로스타졸 12.3±1.0 15.4±0.8 21.9±0.7 33.5±2.1 43.9±2.5
아토르바스타틴 96.3±2.1 100.3±2.7
비교예 16 실로스타졸 12.2±2.1 16.1±2.1 23.1±1.7 32.8±1.5 44.5±2.7
아토르바스타틴 7.7±0.5 13.5±0.8 20.7±1.8 38.9±0.9 55.2±2.4
고찰
실험 3에서와 마찬가지로 단순혼합 단일정의 경우 서방매트릭스의 점성으로 인해 스타틴 유효성분이 초반에 거의 용출되지 않는 문제가 나타났다.
<실험 8> 실로스타졸 유효성분에 대한 대조약과의 용출 편차 실험
한편 본 발명에 의한 서방성 복합제제의 서방 유효성분인 실로스타졸의 최소화된 용출 편차 효과를 확인하기 위해 본 발명의 실시예 7 제형과 대조약인 프레탈SR 캡슐과의 용출율 편차를 비교하여 하기 표 20에 나타내었다.
시간(분) 실시예 7 프레탈SR 캡슐
평균(%) 편차 평균(%) 편차
15 10.1 0.5 3.1 0.8
30 13.7 0.5 5.6 0.2
60 22.1 1.1 21.0 7.6
90 35.1 1.3 35.2 8.8
120 45.2 2.0 56.7 12.6
180 62.3 1.5 72.2 13.4
300 95.1 1.3 89.0 10.5
420 100.1 0.3 95.4 7.9
고찰
상기 표 20에 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예 7에 의한 제형은 종래의 프로탈SR에 비해 편차가 현저히 적게 나타났으며, 이로써 우수한 약리활성을 보이면서도, 부작용이 현저히 감소하였다는 것을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 유효성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부; 및
    유효성분으로 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 실로스타졸 혼합부를 포함하는 서방성 복합제제로서,
    상기 실로스타졸 혼합부는 실로스타졸 유효성분 100 중량부에 대하여 3 내지 9중량부의 방출조절제를 포함하는 것인 서방성 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 저해제는 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것인 서방성 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부의 유효성분 함량은 3 내지 40mg인 것인 서방성 복합제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 실로스타졸 혼합부의 유효성분 함량은 160 내지 240mg인 것인 서방성 복합제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 방출조절제는 점도가 75,000 내지 140,000cps인 히프로멜로오스와 카보머를 1 : 1 내지 2.5 : 1의 중량비로 포함하는 것인 서방성 복합제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 실로스타졸 혼합부는,
    유효성분으로 실로스타졸 및 붕해제, 결합제를 포함하는 속방부 과립; 및
    유효성분으로 실로스타졸 및 방출조절제, 결합제를 포함하는 서방부 과립;을 포함하며,
    상기 서방부 과립의 유효성분 함량은 속방부 과립의 유효성분 함량을 기준으로 50~90중량%인 것인 서방성 복합제제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 붕해제는 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 가교된 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 서방성 복합제제.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐알코올, 히드록시메칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 서방성 복합제제.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 방출조절제는 히프로멜로오스 및 카보머로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 또는 2종인 것인 서방성 복합제제.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 복합제제의 실로스타졸 혼합부에 포함된 유효성분이 대한민국약전 용출 시험법 제2법(패들법)에 따라 0.4% 라우릴황산나트륨 용출액에서,
    30분 후 상기 실로스타졸 혼합부 유효성분 총 중량의 20% 이하,
    90분 후 상기 실로스타졸 혼합부 유효성분 총 중량의 20 내지 50%,
    300분 후 상기 실로스타졸 혼합부 유효성분 총 중량의 80% 이상 용출되는 용출프로파일을 만족하는 서방성 복합제제.
  11. 제6항에 있어서,
    상기 속방부 과립 및 상기 서방부 과립은 직경이 350 내지 450㎛인 것인 서방성 복합제제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 복합제제는 지름이 5 내지 10mm인 것인 서방성 복합제제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 복합제제의 총 중량은 350 내지 550mg인 것인 서방성 복합제제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 복합제제는 경도가 10 내지 30kg/㎠인 것인 서방성 복합제제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 복합제제는
    HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부로 이루어진 제1층; 및
    실로스타졸 혼합부로 이루어진 제2층;을 포함하는 이층 정제 제형인 것인 서방성 복합제제.
  16. HMG-CoA 환원효소 저해제 및 실로스타졸을 함유하는 서방성 복합제제의 제조방법에 있어서,
    HMG-CoA 환원효소 저해제, 부형제, 결합제 및 붕해제를 혼합하여 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부 과립을 제조하는 단계;
    실로스타졸, 부형제 및 결합제를 혼합하여 속방부 과립을 제조하는 단계;
    실로스타졸, 부형제, 방출조절제, 결합제 및 활택제를 혼합하여 서방부 과립을 제조하는 단계;
    상기 속방부 과립 및 서방부 과립을 혼합하여 실로스타졸을 함유하는 실로스타졸 혼합부 과립을 형성하는 단계;
    상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 혼합부 과립 및 실로스타졸 혼합부 과립을 타정하여 서방성 복합제제를 제조하는 단계;를 포함하는 서방성 복합제제의 제조방법.
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