WO2013132083A1 - Dispersion comprenant des corps dispersés, chacun comportant une goutte interne et une membrane - Google Patents

Dispersion comprenant des corps dispersés, chacun comportant une goutte interne et une membrane Download PDF

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WO2013132083A1
WO2013132083A1 PCT/EP2013/054786 EP2013054786W WO2013132083A1 WO 2013132083 A1 WO2013132083 A1 WO 2013132083A1 EP 2013054786 W EP2013054786 W EP 2013054786W WO 2013132083 A1 WO2013132083 A1 WO 2013132083A1
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WO
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membrane
dispersion
phase
drop
internal
Prior art date
Application number
PCT/EP2013/054786
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Jérôme Bibette
Thomas Delmas
Enric Santanach Carreras
Leslie ROLLAND
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Capsum
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Definitions

  • the present invention relates to a dispersion comprising a plurality of bodies dispersed in a continuous phase, each dispersed body having an internal drop formed of an internal phase, the internal drop receiving an active product, each dispersed body comprising, around the internal drop, a membrane formed of an intermediate phase and completely surrounding the internal drop.
  • the dispersion according to the invention is intended to stably encapsulate for a significant period of time, for example greater than one week, an active product generally miscible with a continuous phase, for subsequent delivery and / or protection against with respect to molecules present in the external phase.
  • the active product is for example a cosmetic active product, a biologically active product or an edible active product.
  • dispersions comprising micron or submicron particles have been designed, for example in the pharmaceutical field, in particular for the delivery of anticancer agents parenterally.
  • dispersions nevertheless have an encapsulation and retention capacity which can be very limited, in particular when the active product to be encapsulated is hydrophilic.
  • the dispersions containing the active products can be complex to prepare and formulate to ensure satisfactory encapsulation rate and stability over time.
  • An object of the invention is to provide a dispersion which has improved retention and stability properties, especially for hydrophilic active products, and which is nevertheless easy to manufacture.
  • the subject of the invention is a dispersion of the aforementioned type, characterized in that the ratio R1 of the mean thickness of the membrane to the average transverse dimension of the active volume delimited by the internal drop and the membrane is greater than 0.05, and is advantageously less than 0.5, and in that the ratio R2 of the partition coefficient of the active product between the intermediate phase forming the membrane and the internal phase forming the internal drop on the viscosity of the membrane is less than at 1 s "1 .Pa " 1 .
  • the dispersion according to the invention may comprise one or more of the following characteristics taken singly or in any technically possible combination:
  • the ratio R1 of the mean thickness of the membrane to the average transverse dimension of the active volume is between 0.08 and 0.45, especially between
  • the ratio R2 of the partition coefficient of the active product between the membrane and the internal drop on the viscosity of the membrane is less than 0.5 s. ⁇ Pa ⁇ especially less than 0.2 s. " Pa "1 ;
  • the active volume of each dispersed body has an average transverse dimension greater than 0.5 mm, in particular between 1 mm and 5 mm;
  • the internal drop is formed by an aqueous internal phase, the membrane being formed by an oily intermediate phase;
  • the oily phase is formed on the basis of an oil chosen from the group comprising silicone oils, mineral oils, esters of fatty acids and / or of fatty alcohol, vegetable oils, and oils compatible with the esters such as apolar solvents, their mixtures and / or their gelled form;
  • the thickness difference of the membrane over the entire external surface of the internal drop is less than 30%;
  • each dispersed body comprises an outer envelope surrounding the membrane, the outer envelope having a thickness less than that of the membrane;
  • the outer envelope is formed of a gelled polyelectrolyte layer
  • the active product is chosen from a cosmetic active product, a biologically active product or an edible active product or their mixtures;
  • the internal phase is miscible with the continuous phase
  • the intermediate phase is immiscible with the continuous phase.
  • the subject of the invention is also the use of a dispersion as defined above for the encapsulation of an active product, in particular of a cosmetic active product for a duration greater than one week, advantageously greater than one month.
  • a is miscible with B generally means that the solubility of A in B is greater than 0.01% by weight.
  • the term “A is immiscible with B” means that the solubility of A in B is less than 0.05% by weight.
  • FIG. 1 is a schematic view of a first dispersion according to the invention disposed in a first container;
  • FIG. 2 is an enlarged view of an example of a dispersed body encapsulating an active product in a dispersion according to the invention;
  • FIG. 3 is a schematic side view taken in partial section of an exemplary device for manufacturing the visible dispersion in FIG. 1;
  • FIG. 4 is a graph illustrating the absorbance in the continuous phase in a dispersion according to the invention, in which an absorbent active product has been encapsulated in the dispersed phase;
  • FIG. 5 is a view similar to FIG. 4 for a dispersion according to the invention containing another absorbent active product
  • FIG. 6 is a second example of a body dispersed in a dispersion according to the invention.
  • a first dispersion 10 according to the invention is illustrated in FIG.
  • the dispersion 10 comprises a plurality of bodies 12 dispersed and a continuous phase 14 receiving the dispersed bodies 12.
  • the dispersion 10 is received in a container 15.
  • each dispersed body 12 has an internal drop 16 formed of an internal phase miscible with the continuous phase 14 and a membrane 18 of liquid encapsulation formed of an intermediate phase, immiscible with the continuous phase 14.
  • each dispersed body 12 advantageously comprises an outer envelope 19 surrounding the membrane 18 of the dispersed body 12.
  • the dispersion 10 comprises at least one active product 20 received in the internal drop 16, the product 20 being encapsulated in the dispersed body 12.
  • the continuous phase 14 is an aqueous phase.
  • it contains at least 60% by weight of water.
  • the continuous phase 14 is viscous, which may be in the form of an aqueous gel or cream having a viscosity greater than 1000 mPa.s.
  • This viscosity is generally between 2000 mPa.s and 20000 mPa.s, in particular between 4000 mPa.s and 15000 mPa.s.
  • a Brookfield DV-II viscometer with a spindle of size (No.) 05 was used. About 150 g of solution were placed in a beaker of 250 ml volume, having a diameter of about 7 cm. that the height of the volume occupied by the 150 g of solution is sufficient to reach the gauge marked on the mobile. Then, we start the viscometer on a speed of 10 RPM and wait until the value displayed on the screen is stable.
  • each dispersed body 12 has a substantially spherical shape.
  • the active volume formed by the internal drop 16 and the membrane 18 has a mean transverse dimension of greater than 0.5 mm and less than 8 mm, preferably less than 5 mm.
  • the dispersed bodies 12 advantageously have a monodisperse distribution.
  • the polydispersity in size of the dispersed bodies 12, measured by the coefficient of variation C v consisting of the ratio of the standard deviation of the average transverse dimension of the dispersed bodies 12 to the mean transverse mean dimension of the dispersed bodies 12 is less than 10%, and in particular between 1% and 5%.
  • the average cross-sectional dimensions De of each dispersed body 12 and the active volume and the polydispersity are advantageously measured on at least seven bodies 12 using the image processing software "Image J" on the basis of a body image. scattered 12 taken in top view with a digital camera.
  • the internal drop 16 is advantageously formed of a phase miscible with the continuous phase 14.
  • the internal drop 16 is formed of an aqueous phase comprising at least 70% by weight of water.
  • the inner drop 16 advantageously has a spherical shape.
  • the inner drop 16 has an elliptical or ovoid shape.
  • the viscosity of the internal phase 16 is, for example, less than 50,000 mPa.s and preferably less than 30,000 mPa.s.
  • the core 40 is based on a predominantly aqueous phase or on the contrary a predominantly oily phase.
  • the internal phase may be gelled in order to suspend solid particles (flakes, pearlescent agents, particles of metal or mineral oxides (silica, carbonates, etc.).
  • the osmotic pressure in the internal drop 16 is substantially equal to the osmotic pressure in the external phase 14.
  • the difference in osmotic pressure between the internal drop 16 and the external phase 14 is less than 10% of the osmotic pressure in the internal drop 16.
  • osmotic pressures are measured by the following method: An osmometer is used (for example the Cryoscopic Osmometer OSMOMAT 030 from Gonotec) to measure the osmotic pressure. A sample of 50 ⁇ l of the continuous phase, or a sample of the internal phase extracted from the capsules, is introduced into a 1.5 ml eppendorf. This eppendorf is engaged on the device. The apparatus then cools the sample until crystallizing the sample. The value obtained from the crystallization temperature then makes it possible to measure the osmotic pressure of the sample in osmol / kg.
  • each internal drop 16 may contain one or more cosmetic, biologically active, or edible active products.
  • the internal drop 16 comprises a cosmetic active ingredient such as sodium hyaluronate or other moisturizing / repairing molecules, vitamins, enzymes, anti-wrinkle, anti-aging, protective / anti-free radical active ingredients, antioxidants , soothing, softening, anti-irritant, tensor / smoothing, emollient, slimming, anti-cellulite, firming, shaping, draining, anti-inflammatory, depigmenting, whitening, self-tanning, exfoliating, stimulating cell renewal or stimulating cutaneous microcirculation, absorbing or filtering the UV, anti-dandruff.
  • a cosmetic active ingredient such as sodium hyaluronate or other moisturizing / repairing molecules, vitamins, enzymes, anti-wrinkle, anti-aging, protective / anti-free radical active ingredients, antioxidants , soothing, softening, anti-irritant, tensor / smoothing, emollient, slimming, anti-cellulite, firming, shaping, draining, anti
  • the internal drop 16, beyond a simple solution may for example be a cream, an emulsion, a lotion, a gel and a skin oil (hands, face, feet, etc.), a foundation. (liquid, paste) a preparation for baths and showers (salts, foams, oils, gels, etc.), a hair care product (hair dye and bleach), a cleaning product (lotions, powders, shampoos), a product hair care products (lotions, creams, oils), a styling product (lotions, lacquers, glossines), a product for shaving (soaps, foams, lotions, etc.), a product intended to be applied on the skin. lips, a sun product, a tanning product without sun, a product to whiten the skin, an anti-wrinkle product.
  • the internal drop 16 comprises a biologically active product advantageously chosen from anticoagulants, antithrombogenic agents, anti-mitotic agents, anti-proliferation, anti-adhesion, anti-migration agents, cell adhesion promoters, growth factors, antiparasitic molecules, anti-inflammatories, angiogenics, angiogenesis inhibitors, vitamins, hormones, proteins, antifungals, antimicrobial molecules, antiseptics or antibiotics.
  • a biologically active product advantageously chosen from anticoagulants, antithrombogenic agents, anti-mitotic agents, anti-proliferation, anti-adhesion, anti-migration agents, cell adhesion promoters, growth factors, antiparasitic molecules, anti-inflammatories, angiogenics, angiogenesis inhibitors, vitamins, hormones, proteins, antifungals, antimicrobial molecules, antiseptics or antibiotics.
  • the internal drop 16 contains reagents such as proteins or reagents to form a bioreactor, or to form artificial cells for implants.
  • the internal drop 16 contains an edible product.
  • the edible products that are suitable for consumption by a human being or an animal are advantageously purees of vegetables or fruits such as mashed mango, pear puree, coconut puree, onion cream, leeks, carrots, or other preparations that can mix several fruits or vegetables.
  • it is oils such as a food oil, such as olive oil, soybean oil, grape seed oil, sunflower oil, or any other oil extracted from the plants.
  • the inner drop 16 may also include excipients, such as thickeners, or rheology modifiers.
  • thickeners are, for example, polymers, cross-polymers, microgels, gums or proteins, including polysaccharides, celluloses, polysaccharides, silicone polymers and co-polymers, colloidal particles (silica, clays). , latex ).
  • the internal drop 16 is macroscopic. Its volume is advantageously between 1% and 75% of the total volume of the dispersed body 12 and is in particular between 1% by volume and 60% by total volume of the volume of the dispersed body 12.
  • the intermediate membrane 18 is disposed around the internal drop 16.
  • the entire outer surface of the inner drop 16 is covered with the intermediate membrane 18, so that the internal drop 16 has no uncovered region.
  • the intermediate membrane 18 is immiscible with the internal drop 16.
  • the solubility of the intermediate membrane 18 in the internal drop 16 is less than 0.05% by mass, or even less than 0, 02% in mass.
  • the membrane 18 is for example formed from one or more oils selected from the group consisting of silicone oils, mineral oils, fatty acid esters and / or fatty alcohol esters, vegetable oils, and oils compatible with esters such as apolar solvents. These oils can be used alone, as a mixture or in the gelled form.
  • Intermediate membrane 18 may thus also include excipients, such as thickeners, or rheology modifiers.
  • thickeners are, for example, polymers, cross-polymers, microgels, gums or proteins, including polysaccharides, celluloses, polysaccharides, silicone polymers and copolymers, colloidal particles (silica, clays). , latex ).
  • Vegetable oil gelation can be performed using Creagel Crystal SUN (Color Creation) or Transgel 1 10PDI (Aiglon).
  • the gelation of silicone oil for example dimethicone, can be carried out by adding a silicone crosspolymer gelling agent, for example KSG 15 or USG107A from Shin Etsu.
  • the membrane 18 has a substantially constant thickness.
  • the maximum thickness variation of the membrane 18 is less than 30% of the average thickness of the membrane 18.
  • This thickness variation is for example measured by taking six thickness measurements along three perpendicular axes.
  • the dispersed body 12 thus comprises an isotropic structure. This also results from the equilibrium of the osmotic pressure between the outside of the dispersed body 12 and the internal drop 16.
  • the thickness of the membrane 18 is for example between 0.1 mm and 3 mm, and in particular between 0.3 mm and 2 mm.
  • the membrane 18 generally has a viscosity of less than 200,000 mPa.s and in particular less than 50,000 mPa.s, advantageously less than 30,000 mPa.s, as measured by the method described above.
  • the membrane 18 is advantageously liquid.
  • the membrane 18 is made based on a thixotropic phase, which is in the liquid and unstructured state when it flows (during the manufacturing process for example), but which is substantially solid or gelled at rest.
  • liquid when it flows it is meant that the behavior of the intermediate phase is viscous, that is to say that the deformation of the material does not depend only on the stress applied but also on the duration during which this stress is applied.
  • One way to characterize this behavior is by a creep test using a rheometer on the sample, we apply a characteristic stress of the flows involved during the manufacturing and we trace the strain curve as a function of time ( data obtained with the rheometer software). If the curve has a non-zero slope at long times (more than 30 seconds), the intermediate phase can be considered as being liquid. If this slope is zero, the intermediate phase can be considered as solid.
  • solid or gelled at rest it is meant that the behavior of the solid intermediate phase or gelled at rest, ie the deformation of the material depends only on the applied stress.
  • One way to characterize this behavior is by a creep test using a rheometer, on the sample, a stress is applied characteristic of those undergone by the membrane at rest as a function of time (data obtained with the rheometer software). If the curve has a zero slope at long times (more than 30 seconds), the intermediate phase can be considered as solid. If this slope is non-zero, the intermediate phase can be considered as being liquid.
  • the membrane 18 may also contain active products.
  • all the phases used may also contain molecules of cosmetic interest such as active agents, dyes, stabilizers, preservatives, modifying agents chosen from the agents of texture, viscosity, pH, and strength. osmotic or refractive index modifiers.
  • the ratio R1 of the average thickness e of the membrane 18 to the average transverse dimension of the active volume formed by the internal drop 16 and the membrane 18 is greater than 0.05.
  • This ratio R 1 is advantageously between 0.05 and 0.5, preferably between 0.08 and 0.45, and even more preferably between 0.1 and 0.4.
  • the ratio R2 of the partition coefficient of the active product 20 contained in the internal drop 16, between the liquid membrane 18 and the internal drop 16, on the viscosity of the membrane 18 is less than 1 s ⁇ .Pa.sup.-1 and is in particular less than 0.5, to be even more preferably less than 0.2 s ⁇ .Pa ⁇ 1 .
  • R 1 is between 0.05 and 0.5, and R 2 is less than 1 s -1 .Pa -1 .
  • R1 is between 0.08 and 0.45, and R2 is less than 0.5 Pa ⁇ 1 . s ⁇ 1 .
  • R1 is between 0.1 and 0.4, and R2 is less than 0.2 Pa " s -1 .
  • the inventors have found, in a particularly surprising manner, that the ratios R 1 and R 2 in the abovementioned ranges led to a particularly effective retention of the active product contained in the internal drop 16 by the outer membrane 18, avoiding the risk of leakage through the membrane. 18.
  • the average transverse dimension of the active volume of the dispersed body 12 and the thickness e of the membrane 18 can be determined by the following method.
  • the samples comprising about ten scattered bodies 12 are deposited on a plate.
  • a Vého Discovery VMS 001 camera connected to a computer is placed so that it can observe the sample from above, and thus see the bodies 12 on the plate.
  • the color of the plate will be chosen so as to obtain the best contrast between the body 12 and the plate.
  • the acquisition software used is Astra Image Webcam Video Grabber. A snapshot is then recorded in order to be able to measure the area of the active volume of the bodies 12 and the area corresponding to the internal drops of the bodies 12.
  • the recorded snapshots are subsequently used with ImageJ.
  • the area measurements are obtained in pixels, then converted into metric units by using a standard.
  • the ratio of the partition coefficient C p of the active product 20 between the membrane 18 and the internal drop 16 is obtained by determining the partition coefficient of this active product 20 between a phase homologous to the intermediate phase constituting the membrane 18 and a homologous phase. to the internal phase constituting the internal drop 16.
  • the ratio C p is calculated by the following equation:
  • log P octanol / water partition coefficient of a molecule
  • An experimental determination is possible by the following method: a precise quantity of the active ingredient is weighed and solubilized in one of the two phases of water or octanol. Two equivalent volumes of the two phases are then contacted with stirring. The concentrations of the active product in each of the two phases are then carried out after thermodynamic equilibrium of the system. This measurement of concentration can for example be carried out by direct measurement of the absorbance, if the molecule absorbs light, or by liquid chromatography. This measurement is carried out for example at 22 ° C.
  • the coefficient K is then experimentally determined by the ratio of the concentration of the active ingredient in octanol to that in water.
  • the viscosity ⁇ of the membrane 18 is determined by the following method:
  • the membrane 18 To measure the viscosity of the membrane, it is possible to extract the membrane 18 with a syringe on several bodies 12, and then perform a measurement as described above. Alternatively, the dispersed bodies 12 are mixed and / or destroyed, and the resulting mixture is centrifuged to separate the oily phase from the aqueous phase. The (oily or aqueous) phase constituting the membrane 18 is then recovered, and a viscosity measurement is carried out as previously described.
  • the K coefficient is generally less than 1, especially less than 10 ⁇ 1 , preferably less than 10 ⁇ 2 and the viscosity of the membrane 18 is generally between 0.001 Pa.s and 200 Pa.s, preferably between 0.01 Pa.s and 200 Pa.s.
  • the coefficient K ' is generally less than 1, especially less than 10 " , preferably less than 10 -2.
  • the viscosity of the membrane 18 is generally between 0.001 Pa.s and 200 Pa.s, preferably between 0.01 Pa.s and 200 Pa.s.
  • each dispersed body 12 comprises an outer envelope 19 made of a gelled polymer.
  • the outer casing 19 is advantageously formed by a monolayer of a homogenous gelled material.
  • the gelled envelope 19 of the bodies 12 comprises a gel containing water and at least one polyelectrolyte reactive with multivalent ions.
  • the envelope 19 may further contain a surfactant.
  • polyelectrolyte reactive with polyvalent ions means a polyelectrolyte capable of passing from a liquid state in an aqueous solution to a gelled state under the effect of contact with a gelling solution containing multivalent ions such as alkaline earth metal ions selected for example from calcium ions, barium ions, magnesium ions.
  • the individual polyelectrolyte chains are substantially free to flow relative to one another.
  • An aqueous solution of 2% by weight of polyelectrolyte then exhibits a purely viscous behavior at the shear gradients characteristic of the forming process.
  • the viscosity of this solution with no shear is between 50 mPa.s and 10,000 mPa.s advantageously between 3000 mPa.s and 7000 mPa.s, this viscosity at the shear gradients characteristic of the flows involved during the manufacture of the bodies 12 is for example measured using a stress rheometer, or deformation, imposed on the manufacturing temperature, 25 ° C for example.
  • a cone-plane geometry with a diameter of between 10 and 50 mm and a cone angle of 2 ° maximum will be used.
  • the individual polyelectrolyte chains in the liquid state advantageously have a molar mass greater than 65000 g / mol.
  • the individual polyelectrolyte chains together with the multivalent ions form a coherent three-dimensional network which holds the liquid core and prevents its flow.
  • the individual chains are held together and can not flow freely relative to each other.
  • the viscosity of the formed gel is infinite.
  • the gel has a threshold of stress to the flow. This stress threshold is greater than 0.05 Pa.
  • the gel also has a modulus of elasticity that is non-zero and greater than 35 kPa.
  • the three-dimensional gel of polyelectrolyte contained in the envelope 19 traps water and the surfactant when it is present.
  • the mass content of the polyelectrolyte in the envelope 19 is for example between 0.5% and 5%.
  • the polyelectrolyte is preferably a biocompatible polymer that is harmless to the human body. It is for example produced biologically.
  • polysaccharides synthetic polyelectrolytes based on acrylates (sodium, lithium, potassium or ammonium polyacrylate, or polyacrylamide), synthetic polyelectrolytes based on sulfonates (poly (styrene sulfonate) ) of sodium, for example). More particularly, the polyelectrolyte is selected from an alkaline earth alginate, such as sodium alginate or potassium alginate, gellan or pectin.
  • Alginates are produced from brown algae called “laminar”, referred to as “sea weed”.
  • Such alginates advantageously have a content of ⁇ -L-guluronate greater than about 50%, preferably greater than 55%, or even greater than 60%.
  • the surfactant when present, is preferably an anionic surfactant, a nonionic surfactant, a cationic surfactant or a mixture thereof.
  • the molecular weight of the surfactant is between 150 g / mol and 10,000 g / mol, advantageously between 250 g / mol and 1500 g / mol.
  • the surfactant is an anionic surfactant
  • it is, for example, chosen from an alkyl sulphate, an alkyl sulphonate, an alkyl aryl sulphonate and an alkaline alkyl phosphate. a dialkylsulfosuccinate, an alkaline earth salt of saturated or unsaturated fatty acids.
  • These surfactants advantageously have at least one hydrophobic hydrocarbon chain having a number of carbons greater than 5 or even 10 and at least one hydrophilic anionic group, such as a sulphate, a sulphonate or a carboxylate linked to one end of the hydrophobic chain.
  • the surfactant is a cationic surfactant
  • it is for example chosen from an alkylpyridium or alkylammonium halide salt such as n-ethyldodecylammonium chloride or bromide, cetylammonium chloride or bromide (CTAB) .
  • CTLAB cetylammonium chloride or bromide
  • These surfactants advantageously have at least one hydrophobic hydrocarbon chain having a number of carbons greater than 5 or even 10 and at least one hydrophilic cationic group, such as a quaternary ammonium cation.
  • the surfactant is a nonionic surfactant
  • it is for example chosen from polyoxyethylenated and / or polyoxypropylenated derivatives of fatty alcohols, fatty acids, or alkylphenols, arylphenols, or from alkyls glucosides, polysorbates, cocamides .
  • the mass content of surfactant in the shell is greater than 0.001% and is advantageously greater than 0.1%.
  • the envelope 19 consists exclusively of polyelectrolyte, surfactant when it is present, and water. The sum of the mass contents of polyelectrolyte, surfactant, and water is then equal to 100%.
  • the envelope 19 is fine.
  • the volume ratio R v of the volume of the core formed by the internal drop 16 and the membrane 18 on the volume of the envelope 19 is greater than 2, and is in particular greater than 5. This ratio R v is advantageously less than at 50.
  • the ratio R v is for example between 5 and 10.
  • the thickness of the envelope 19 is in particular less than 0.3 mm, and is for example between 0.025 mm and 0.1 mm.
  • the envelope 19 has a clean mechanical strength, especially when it is disposed in a liquid such as water or in a gas.
  • the casing 19 allows the body 12 to withstand shear and compressive stresses.
  • the maximum compressive strength of the body 12 is advantageously greater than 40 mN, especially greater than 90 mN and may in some cases be greater than 200 mN, for example between 400 mN and 600 mN.
  • the force is of the order of 50 mN
  • the force can be between 100 and 150 mN, for a vegetable oil, the
  • the force can be between 150 and 200 mN and for a crosspolymer the force is between 400 and 600 m N.
  • This maximum compressive strength is measured by the following method.
  • the body 12 is deposited on a precision balance using a piston which advances at a controlled speed (of the order of 2 millimeters / min).
  • the scale is connected to a computer with software that records the mass as a function of time. The recorded mass increases as the piston compresses the body 12 until the body 12 bursts.
  • the mass measured at the maximum is multiplied by the acceleration of gravity, to obtain the corresponding force.
  • the envelope 19 completely covers the intermediate membrane 18.
  • the internal drop 16 and the membrane 18 are totally confined within the envelope 19.
  • the dispersion 10 is for example manufactured by a method as described in the French application No. 1061404 of the Applicant. This method is for example implemented in an apparatus 30 shown in FIG.
  • the apparatus 30 comprises an outer double jacket 32 and an inner duct 34 disposed in the double jacket 32 in order to co-extrude a series of liquid bodies 35.
  • Each liquid body 35 comprises an internal drop 16, a membrane 18 surrounding the inner drop 16, the membrane 18 being coated with a film 36 of a first solution 38 of non-gelled polyelectrolyte intended to form the envelope 19 after gelation.
  • the apparatus 30 further comprises a gelling assembly of the film 36, formed in this example by a gelling bath 42, disposed under the jacket 32, away from it, and a rinse and rinse bath. storage (not shown).
  • the apparatus 30 further comprises means 44 for supplying the first solution
  • the double jacket 32 comprises an outer tube 50 and an intermediate tube 52 disposed co-axially in the outer tube 50.
  • the outer tube 50 and the inner tube 52 delimit between them an outer annular chamber 54 for circulating the first solution 38.
  • the outer annular chamber 54 is connected upstream to the means 44 for supplying the first solution.
  • the outer tube 50 and the inner tube 52 extend along a vertical axis A-A '. They open downwards through an opening 56 forming each liquid body 35.
  • the inner conduit 34 is disposed in the intermediate tube 52.
  • the inner conduit 34 is mounted co-axially in the tube 52 along the axis ⁇ - ⁇ '. It defines, with the intermediate tube 52, an intermediate annular chamber 58 connected upstream to the supply means 46 of intermediate phase.
  • the inner duct 34 further delimits internally an internal phase circulation chamber 59 connected upstream to the internal phase supply means 48.
  • the lumen 59 of the duct 34 opens with a downstream opening 60 of internal phase distribution which is located substantially at the same level as the opening 56 of drop formation.
  • this opening 60 is offset axially with respect to the opening 56.
  • the angle formed by the local axis of the inner duct 34, taken at the downstream opening 60 and the inner tube 52, taken at the same opening may be between 0 ° and 90 °.
  • the intermediate annular chamber 58 advantageously opens at the same level as the opening 56.
  • the supply means 44, 46, 48 each comprise, for example, a syringe pump, a peristaltic pump or other flow-generating pressure generating system such as, for example, a pressure vessel coupled to a flow meter and a control system. flow.
  • a first method of manufacturing a series of bodies 12 for a dispersion 10 according to the invention, implemented in the apparatus 30, will now be described.
  • the method comprises a step of forming at least one inner drop 16 of internal phase in the intermediate phase, then a step of forming a liquid body 35 consisting of an intermediate phase membrane 18 containing the internal drop 16.
  • the membrane 18 is coated with a film 36 of first solution 38 by coextrusion in the apparatus 30.
  • the method then comprises a step of dropping the liquid body 35 through a volume of air, and a step of dipping the body 35 in the gelling bath 42, followed by a rinsing / storage step in a rinsing bath.
  • the first solution 38 containing the polyelectrolyte to be gelated, the intermediate phase solution, and the internal phase solution are prepared and are introduced respectively into the first solution supply means 38, in the means 46 for supplying the solution.
  • intermediate phase and in the means 48 for supplying the internal phase are introduced respectively into the first solution supply means 38, in the means 46 for supplying the solution.
  • Active product 20 is received in the inner phase.
  • an intermediate phase of appropriate viscosity is chosen so that the ratio R2 defined above is less than 1 s ⁇ .Pa ⁇ or in the ranges defined above. .
  • the means 44, 46, 48 are activated to continuously convey the internal phase in the lumen 59 of the duct 34, the intermediate phase in the intermediate annular chamber 58 and the solution 38 of polyelectrolyte to be gelated in the annular chamber outside 54.
  • the internal phase 16 in the intermediate phase is formed at the same time as the intermediate phase membrane 18 covered by the film 36 of solution 38. This simultaneous formation takes place directly at the exit of the jacket 32, at the level of the opening 56.
  • the respective flow rates of the internal phase, of the intermediate phase, and of the polyelectrolyte solution to be gelled are chosen as a function of the respective dimensions of the internal droplet 16, the membrane 18 and the desired casing 19. In particular, these flows are controlled so that the ratio R1 defined above is greater than 0.05 or in the ranges defined above.
  • the relative and independent adjustment of the inflow rates makes it possible to adjust the thickness of the envelope 19, and the relative size of the drop 16 and the membrane 18.
  • a substantially spherical liquid body 35 consisting of a membrane 18 containing an internal drop 16, the membrane 18 covered with a film of solution 38 is gradually formed.
  • the film 36 of solution 38 completely surrounds the intermediate drop 20.
  • the polyelectrolyte contained in the solution 38 is maintained in its ungelled liquid state.
  • the body 35 When the weight of the body 35 is greater than its capillary retention force on the jacket 32, the body 35 detaches from the jacket 32 and falls into the gelling bath 42 by gravity, through a volume of air.
  • the film 36 of solution to be gelled 38 then comes into contact with the gelling solution contained in the bath 42.
  • the individual polyelectrolyte chains present in the solution 38 are connected to each other to form a crosslinked network which traps water and optionally the surfactant contained in the solution. .
  • a gelled envelope 19 as defined above and adapted to retain the membrane 18 and the inner drop 16 is thus achieved.
  • the envelope 19 has a proper mechanical strength, that is to say that it is able to completely surround the membrane 18 and to retain it to prevent it from diffusing through the envelope 19, even when the body 12 is disposed in a gas such as ambient air.
  • each dispersed body 12 is devoid of an outer envelope 19.
  • the liquid membrane 18 is directly in contact with the continuous phase 14 throughout its outer surface.
  • the internal drop 16 is separated from the continuous phase 14 by the membrane 18.
  • the ratios R1 and R2 are in the ranges defined above.
  • the bodies 12 are obtained for example by depolymerization of the outer casing 19, after the formation of the body 12 as described in the method of FIG.
  • the continuous phase 14 contains at least one compound capable of reacting with the active product present in the inner drop 16.
  • the membrane 18 thus protects the active product 20 from contact with this compound.
  • a dispersed body 12 is made with an aqueous inner drop 16, an oily intermediate membrane 18, so that the ratio R1 is equal to 0.38.
  • a dispersed body 12 having an active volume of average diameter equal to 4.35 mm and a membrane thickness e equal to 1.66 mm.
  • the bodies 12 are dispersed in an aqueous continuous phase 14.
  • the active product introduced into the internal drop 16 is formed by a dextran polymer having a molecular weight of 2000 k Daltons.
  • a membrane 18 with a viscosity equal to 23200 mPa.s (at 10 revolutions per minute) and a thickness equal to 1.66 mm is formed around the internal drop 16.
  • This membrane 18 is based on a mixture of oil silicone (Shin Etsu product KF 96A-6cs (dimethicone)) (19% by weight) and a silicone crosspolymer (Shin Etsu product KSG15) formed from a mixture of dimethicone, vinyl dimethicone crosspolymer and cyclopentasiloxane) (81% by weight).
  • the partition coefficient K of dextran as measured by the ratio of dextran concentration in octanol to the ratio of dextran concentration in water, is less than 10 -2, so R2 is less than 4.31 X 10 " V Pa " .
  • a dispersion 10 comprising dispersed bodies 12 of identical structure to those of the first example is prepared.
  • the active product is beef serum albumin. This protein has about 580 amino acids soluble in large amounts in pure water, with a molecular weight of 66.5 k Daltons.
  • the partition coefficient C p of this protein is less than 10 "3.
  • the ratio R2 is then less than 10 -4.
  • FIGS. 4 and 5 respectively show the ratio of the optical absorbance in continuous phase 14 as a function of time for respectively, the dispersion of the first example containing dextran, and for the dispersion of the second example containing albumin of beef serum . As seen in these figures, no leakage of active product is observed after more than a week at a temperature of 50 ° C.
  • each body 12 is Rhodamine B, having a molecular weight equal to 479 g / mol, and a partition coefficient equal to 70.8, the ratio R2 is equal to 3.05. and a leak is observed.
  • this partition coefficient K is for example determined from the log P coefficient corresponding to the octanol / water partition coefficient of the molecule, which is generally tabulated, with reference to physicochemical conditions. data (for example pH, or temperature), which correspond to those that can be used for the production of dispersed bodies 12.
  • the skilled person can naturally and without difficulty choose the viscosity required for the membrane 18, to obtain a ratio R2 less than 1 s ⁇ .Pa ⁇ 1 . If necessary, the viscosity of the intermediate phase for forming the membrane 18 is adjusted by adding viscosity modifying additives, which are well known to those skilled in the art.
  • the viscosity of the membrane 18 can be determined at the same temperature as the temperature at which the viscosity of the polyelectrolyte to constitute the outer shell 19 is determined, namely 25 ° C. .
  • the device 30 described above allows, in known manner, through the choice of the size of the openings 56, 60 and a flow control system, to precisely control the average thickness of the membrane 18 and the corresponding mean transverse dimension of the active volume delimited by the internal drop 16 and the membrane 18.
  • the skilled person is able to make the necessary adjustments to obtain bodies 12 having a ratio R1 greater than 0, 05.
  • the membrane 18 is advantageously liquid or made based on a thixotropic phase, without being gelled.

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Abstract

Dispersion (10) comprenant une pluralité de corps (12) dispersés dans une phase continue (14), chaque corps dispersé (12) comportant une goutte interne (16) formée d'une phase interne miscible avec la phase continue (14), la goutte interne (16) recevant un produit actif (20), chaque corps dispersé (12) comportant, autour de la goutte interne (16), une membrane (18) formée d'une phase intermédiaire immiscible avec la phase continue (14) et entourant totalement la goutte interne (16), caractérisée en ce que le rapport R1 de l'épaisseur moyenne (e) de la membrane (18) sur la dimension transversale moyenne (Dc) du volume actif délimité par la goutte interne (16) et la membrane (18) est supérieur à 0,05, et est avantageusement inférieur à 0,5, et en ce que le rapport R2 du coefficient de partage du produit actif (20) entre la phase intermédiaire formant la membrane (18) et la phase interne formant la goutte interne (16) sur la viscosité de la membrane (18) est inférieur à 1 s-1.Pa-1.

Description

DISPERSION COMPRENANT DES CORPS DISPERSES, CHACUN COMPORTANT UNE GOUTTE INTERNE ET UNE MEMBRANE
La présente invention concerne une dispersion comprenant une pluralité de corps dispersés dans une phase continue, chaque corps dispersé comportant une goutte interne formée d'une phase interne, la goutte interne recevant un produit actif, chaque corps dispersé comportant, autour de la goutte interne, une membrane formée d'une phase intermédiaire et entourant totalement la goutte interne.
La dispersion selon l'invention est destinée à encapsuler de manière stable pendant une période de temps significative, par exemple supérieure à une semaine, un produit actif généralement miscible avec une phase continue, en vue de sa délivrance ultérieure et/ou de sa protection vis-à-vis de molécules présentes dans la phase externe.
Le produit actif est par exemple un produit actif cosmétique, un produit biologiquement actif ou un produit actif comestible.
Il est connu d'encapsuler des molécules susceptibles d'être instables au sein d'un milieu donné, dans des corps dispersés dans le milieu, afin de limiter le contact entre le milieu et la molécule avant l'utilisation de la molécule. Ceci permet de préserver l'activité de la molécule, tout en la délivrant directement dans un milieu adéquat.
A cet effet, des dispersions comprenant des particules microniques ou submicroniques ont été conçus, par exemple dans le domaine pharmaceutique, en particulier pour la délivrance d'agents anticancéreux par voie parentérale.
De telles dispersions présentent néanmoins une capacité d'encapsulation et de rétention qui peut être très limitée, en particulier lorsque le produit actif à encapsuler est hydrophile. En outre, les dispersions contenant les produits actifs peuvent être complexes à préparer et à formuler pour garantir un taux d'encapsulation satisfaisant et une stabilité dans le temps.
Un but de l'invention est de fournir une dispersion qui présente des propriétés de rétention et de stabilité améliorées, notamment pour des produits actifs hydrophiles, et qui soit néanmoins facile à fabriquer.
A cet effet, l'invention a pour objet une dispersion du type précité, caractérisée en ce que le rapport R1 de l'épaisseur moyenne de la membrane sur la dimension transversale moyenne du volume actif délimité par la goutte interne et la membrane est supérieur à 0,05, et est avantageusement inférieur à 0,5, et en ce que le rapport R2 du coefficient de partage du produit actif entre la phase intermédiaire formant la membrane et la phase interne formant la goutte interne sur la viscosité de la membrane est inférieur à 1 s"1.Pa"1. La dispersion selon l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes prise(s) isolément ou suivant toutes combinaisons techniquement possibles :
- le rapport R1 de l'épaisseur moyenne de la membrane sur la dimension transversale moyenne du volume actif est compris entre 0,08 et 0,45, notamment entre
0,1 et 0,4, et en ce que le rapport R2 du coefficient de partage du produit actif entre la membrane et la goutte interne sur la viscosité de la membrane est inférieur à 0,5 s.~ Pa \ notamment inférieur à 0,2 s." Pa"1 ;
- le volume actif de chaque corps dispersé présente une dimension transversale moyenne supérieure à 0,5 mm, notamment comprise entre 1 mm et 5 mm ;
- la goutte interne est formée par une phase interne aqueuse, la membrane étant formée par une phase intermédiaire huileuse ;
- la phase huileuse est formée à base d'une huile choisie parmi le groupe comprenant les huiles de silicone, les huiles minérales, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les huiles végétales, et les huiles compatibles avec les esters tels que les solvants apolaires, leurs mélanges et / ou leur forme gélifiée ;
- l'écart d'épaisseur de la membrane sur toute la surface externe de la goutte interne est inférieur à 30 % ;
- chaque corps dispersé comporte une enveloppe externe entourant la membrane, l'enveloppe externe présentant une épaisseur inférieure à celle de la membrane ;
- l'enveloppe externe est formée d'une couche de polyéléctrolyte gélifié ;
- le produit actif est choisi parmi un produit actif cosmétique, un produit biologiquement actif ou un produit actif comestible ou leurs mélanges ;
- la phase interne est miscible avec la phase continue ;
- la phase intermédiaire est immiscible avec la phase continue.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'une dispersion telle que définie plus haut pour l'encapsulation d'un produit actif, notamment d'un produit actif cosmétique pendant une durée supérieure à une semaine, avantageusement supérieure à un mois.
Le terme « A est miscible avec B » signifie généralement que la solubilité de A dans B est supérieure à 0,01 % en masse. A l'inverse, le terme « A est immiscible avec B » signifie que la solubilité de A dans B est inférieure à 0,05 % en masse.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d'exemple, et faite en se référant aux dessins annexés, sur lesquels :
- la figure 1 est une vue schématique d'une première dispersion selon l'invention disposée dans un premier récipient ; - la figure 2 est une vue agrandie d'un exemple de corps dispersé encapsulant un produit actif dans une dispersion selon l'invention ;
- la figure 3 est une vue schématique de côté, prise en coupe partielle d'un exemple de dispositif de fabrication de la dispersion visible sur la figure 1 ;
- la figure 4 est un graphe illustrant l'absorbance dans la phase continue dans une dispersion selon l'invention, dans laquelle un produit actif absorbant a été encapsulé dans la phase dispersée ;
- la figure 5 est une vue analogue à la figure 4 pour une dispersion selon l'invention contenant un autre produit actif absorbant ; et
- la figure 6 est un deuxième exemple d'un corps dispersé dans une dispersion selon l'invention.
Une première dispersion 10 selon l'invention est illustrée par la figure 1 . La dispersion 10 comprend une pluralité de corps 12 dispersés et une phase continue 14 recevant les corps dispersés 12. La dispersion 10 est reçue dans un récipient 15.
Comme illustré par la figure 2, chaque corps dispersé 12 comporte une goutte interne 16 formée d'une phase interne miscible avec la phase continue 14 et une membrane 18 d'encapsulation liquide formée d'une phase intermédiaire, immiscible avec la phase continue 14.
La goutte interne 16 et la membrane 18 forment ensemble un volume actif.
Dans l'exemple représenté sur la figure 2, chaque corps dispersé 12 comporte avantageusement une enveloppe extérieure 19 entourant la membrane 18 du corps dispersé 12.
Selon l'invention, la dispersion 10 comporte au moins un produit actif 20 reçu dans la goutte interne 16, le produit 20 étant encapsulé dans le corps dispersé 12.
Dans un exemple avantageux, la phase continue 14 est une phase aqueuse. A cet effet, elle contient au moins 60 % en masse d'eau.
En variante, la phase continue 14 est visqueuse, pouvant se présenter sous la forme d'un gel ou d'une crème à base aqueuse présentant une viscosité supérieure à 1000 mPa.s. Cette viscosité est généralement comprise entre 2000 mPa.s et 20000 mPa.s notamment comprise entre 4000 mPa.s et 15000 mPa.s. Ces viscosités sont mesurées par la méthode suivante :
On utilise un viscosimètre de type Brookfield DV-II avec un mobile (Spindle) de taille (No.) 05. On place environ 150 g de solution dans un bêcher de 250 ml de volume, ayant un diamètre d'environ 7 cm de façon à ce que la hauteur du volume occupée par les 150 g de solution soit suffisante pour arriver à la jauge marquée sur le mobile. Ensuite, on démarre le viscosimètre sur une vitesse de 10 RPM et on attend que la valeur affichée sur l'écran soit stable.
Comme illustré par la figure 2, chaque corps dispersé 12 présente une forme sensiblement sphérique. Le volume actif formé par la goutte interne 16 et par la membrane 18 présente une dimension transversale moyenne De, supérieure à 0,5 mm, et inférieure à 8 mm, préférentiellement inférieure à 5 mm
Les corps dispersés 12 présentent avantageusement une distribution monodispersée. A cet égard, la polydispersité en taille des corps dispersés 12, mesurée par le coefficient de variation Cv constitué du rapport de l'écart type de la dimension transversale moyenne des corps dispersés 12 sur la moyenne de dimension transversale moyenne des corps dispersés 12 est inférieur à 10%, et notamment compris entre 1 % et 5%.
Les dimensions transversales moyennes De de chaque corps dispersé 12 et du volume actif et la polydispersité sont mesurées avantageusement sur au moins sept corps 12 à l'aide du logiciel de traitement d'images « Image J » sur la base d'un cliché des corps dispersés 12 pris en vue de dessus avec un appareil photo numérique.
L'aire A de chaque corps 12 est déterminée à l'aide du logiciel « Image J » et la dimension transversale Dc moyenne est calculée en considérant que l'aire est un disque par l'équation A = π {OJ2†.
La goutte interne 16 est avantageusement formée d'une phase miscible avec la phase continue 14. Dans l'exemple représenté sur les figures, la goutte interne 16 est formée d'une phase aqueuse comportant au moins 70% en masse d'eau.
La goutte interne 16 présente avantageusement une forme sphérique. En variante, la goutte interne 16 présente une forme elliptique ou ovoïde.
La viscosité de la phase interne 16 est par exemple inférieure à 50 000 mPa.s et de préférence inférieure à 30 000 mPa.s. Le cœur 40 est à base d'une phase majoritairement aqueuse ou au contraire d'une phase majoritairement huileuse.
Cette viscosité est avantageusement mesurée par la méthode décrite plus haut. En variante, la phase interne peut être gélifiée dans le but d'y suspendre des particules solides (paillettes, nacres, particules d'oxydes métalliques ou minéral (silice, carbonates...).
La pression osmotique dans la goutte interne 16 est sensiblement égale à la pression osmotique dans la phase externe 14.
Ainsi la différence de pression osmotique entre la goutte interne 16 et la phase externe 14 est inférieure à 10 % de la pression osmotique dans la goutte interne 16. Ces pressions osmotiques sont mesurées par la méthode suivante : Un osmomètre est utilisé (par exemple le Cryoscopic Osmometer OSMOMAT 030 de chez Gonotec) pour mesurer la pression osmotique. Un échantillon de 50 μΙ_ de la phase continue, ou un échantillon de la phase interne extraite des capsules, est introduite dans un eppendorf de 1 ,5ml_. Cet eppendorf est enclenché sur l'appareil. L'appareil refroidit alors l'échantillon jusqu'à cristalliser l'échantillon. La valeur obtenue de la température de cristallisation permet alors de mesurer la pression osmotique de l'échantillon en osmol/kg.
Comme indiqué plus haut, chaque goutte interne 16 peut contenir un ou plusieurs produits actifs 20 cosmétiques, biologiquement actifs, ou comestibles.
Dans une variante, la goutte interne 16 comprend un principe actif cosmétique tel que le hyaluronate de sodium ou d'autres molécules hydratantes/réparatrices, des vitamines, des enzymes, des actifs anti-rides, anti-âge, protecteurs/anti radicalaires, antioxydants, apaisants, adoucissants, anti irritants, tenseurs/lissants, émollients, amincissants, anti capitons, raffermissant, gainants, drainants, anti inflammatoires, dépigmentants, blanchissants, autobronzants, exfoliants, stimulant le renouvellement cellulaire ou stimulant la microcirculation cutanée, absorbants ou filtrants les UV, antipelliculaires.
La goutte interne 16, au-delà d'une solution simple, peut par exemple être une crème, une émulsion, une lotion, un gel et une huile pour la peau (mains, visage, pieds, etc.), un fond de teint (liquide, pâte) une préparation pour bains et douches (sels, mousses, huiles, gels, etc.), un produit de soins capillaires (teintures capillaires et décolorants), un produit de nettoyage (lotions, poudres, shampoings), un produit d'entretien pour la chevelure (lotions, crèmes, huiles), un produit de coiffage (lotions, laques, brillantines), un produit pour le rasage (savons, mousses, lotions, etc.), un produit destiné à être appliqué sur les lèvres, un produit solaire, un produit de bronzage sans soleil, un produit permettant de blanchir la peau, un produit antirides.
Dans une autre variante, la goutte interne 16 comprend un produit biologiquement actif choisi avantageusement parmi les anticoagulants, les anti-thrombogéniques, les agents anti-mitotiques, les agents anti-prolifération, antiadhésion, anti-migration, les promoteurs d'adhésion cellulaire, les facteurs de croissance, les molécules antiparasitaires, les anti-inflammatoires, les angiogéniques, les inhibiteurs de l'angiogenèse, les vitamines, les hormones, les protéines, les antifongiques, les molécules antimicrobiennes, les antiseptiques ou les antibiotiques.
En variante, la goutte interne 16 contient des agents réactifs tels que des protéines ou des réactifs destinés à former un bioréacteur, ou à former des cellules artificielles pour des implants. Dans une autre variante, la goutte interne 16 contient un produit comestible. Les produits comestibles propres à être consommés par un être humain ou par un animal sont avantageusement des purées de légumes ou de fruits telles que la purée de mangue, de la purée de poire, de la purée de coco, de la crème d'oignons, de poireaux, de carottes, ou d'autres préparations pouvant mélanger plusieurs fruits ou légumes. En variante, il s'agit d'huiles telles qu'une huile alimentaire, du type huile d'olive, huile de soja, huile de grains de raisin, huile de tournesol, ou toute autre huile extraite des végétaux.
La goutte interne 16 peut comprendre également des excipients, tels que des épaississants, ou des modificateurs de rhéologie. Ces épaississants sont par exemple des polymères, des cross-polymères, des microgels, des gommes ou des protéines, dont des polysaccharides, des celluloses, des polyosides, des polymères et co-polymères à base de silicone, des particules colloïdales (silice, argiles, latex...).
La goutte interne 16 est macroscopique. Son volume est avantageusement compris entre 1 % et 75 % du volume total du corps dispersé 12 et est notamment compris entre 1 % en volume et 60% en volume total du volume du corps dispersé 12.
La membrane intermédiaire 18 est disposée autour de la goutte interne 16. La totalité de la surface externe de la goutte interne 16 est couverte de la membrane intermédiaire 18, de sorte que la goutte interne 16 ne comporte aucune région découverte.
Comme on l'a vu plus haut, la membrane intermédiaire 18 est immiscible avec la goutte interne 16. Ainsi, la solubilité de la membrane intermédiaire 18 dans la goutte interne 16 est inférieure à 0,05 % en masse, voire inférieure à 0,02% en masse.
Lorsque la phase continue 14 est aqueuse, la membrane 18 est par exemple formée d' une ou plusieurs huiles choisies parmi le groupe comprenant les huiles de silicone, les huiles minérales, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les huiles végétales, et les huiles compatibles avec les esters tels que les solvants apolaires. Ces huiles pouvant être utilisées seules, en mélange ou encore sous la forme gélifiée.
La membrane intermédiaire 18 peut ainsi également comprendre des excipients, tels que des épaississants, ou des modificateurs de rhéologie. Ces épaississants sont par exemple des polymères, des cross-polymères, des microgels, des gommes ou des protéines, dont des polysaccharides, des celluloses, des polyosides, des polymères et co- polymères à base de silicone, des particules colloïdales (silice, argiles, latex...).
La gélification d'huile végétale peut ainsi être réalisée à l'aide de Creagel Crystal SUN (Création couleurs) ou encore Transgel 1 10PDI (Aiglon). Parallèlement, la gélification d'huile de silicone, par exemple le dimethicone, peut être réalisée par ajout d'un gélifiant de type crosspolymer de silicone, par exemple le KSG 15 ou USG107A de Shin Etsu.
La membrane 18 présente une épaisseur sensiblement constante. Avantageusement, la variation d'épaisseur maximale de la membrane 18 est inférieure à 30% de l'épaisseur moyenne de la membrane 18.
Cette variation d'épaisseur est par exemple mesurée en prenant six mesures d'épaisseurs suivant trois axes perpendiculaires.
Le corps dispersé 12 comporte ainsi une structure isotrope. Ceci résulte également de l'équilibre de la pression osmotique entre l'extérieur du corps dispersé 12 et de la goutte interne 16.
L'épaisseur de la membrane 18 est par exemple comprise entre 0,1 mm et 3 mm, et notamment entre 0,3 mm et 2 mm.
Elle présente avantageusement une viscosité adaptée avec une contrainte seuil permettant la suspension sans crémage de la goutte interne 16 dans la membrane 18.
La membrane 18 présente généralement une viscosité inférieure à 200 000 mPa.s et notamment inférieure à 50 000 mPa.s, avantageusement inférieure à 30 000 mPa.s, telle que mesurée par la méthode décrite précédemment.
La membrane 18 est avantageusement liquide. Dans une variante, la membrane 18 est réalisée à base d'une phase thixotrope, qui est à l'état liquide et déstructurée lorsqu'elle s'écoule (durant le procédé de fabrication par exemple), mais qui est sensiblement solide ou gélifiée au repos.
Par « liquide lorsqu'elle s'écoule », on entend que le comportement de la phase intermédiaire est visqueux, c'est à dire que la déformation du matériau ne dépend pas seulement de la contrainte appliquée mais également de la durée pendant laquelle cette contrainte est appliquée. Une façon de caractériser ce comportement est par un test de fluage à l'aide d'un rhéomètre sur l'échantillon, on applique une contrainte caractéristique des écoulements mis en jeu pendant la fabrication et on trace la courbe de déformation en fonction du temps (données obtenus avec le logiciel du rhéomètre). Si la courbe a une pente non nulle aux temps longs (plus de 30 secondes), la phase intermédiaire peut être considérée comme étant liquide. Si cette pente est nulle, la phase intermédiaire peut être considérée comme étant solide.
Par « solide ou gélifiée au repos », on entend que le comportement de la phase intermédiaire solide ou gélifiée au repos, c'est à dire la déformation du matériau dépend seulement de la contrainte appliquée. Un façon de caractériser ce comportement est par un test de fluage à l'aide d'un rhéomètre, sur l'échantillon, on applique une contrainte caractéristique de celles subies par la membrane au repos en fonction du temps (données obtenus avec le logiciel du rhéomètre). Si la courbe a une pente nulle aux temps longs (plus de 30 secondes), la phase intermédiaire peut être considérée comme étant solide. Si cette pente est non nulle, la phase intermédiaire peut être considérée comme étant liquide.
Dans une variante, la membrane 18 peut elle aussi contenir des produits actifs.
Enfin, l'ensemble des phases utilisées peuvent en outre contenir des molécules d'intérêt cosmétique tels que des actifs, des colorants, des stabilisants, des conservateurs, des agents modificateurs choisis parmi les agents de texture, de viscosité, de pH, de force osmotique ou des modificateurs d'indice de réfraction.
Selon l'invention, le rapport R1 de l'épaisseur moyenne e de la membrane 18 sur la dimension transversale moyenne De du volume actif formé par la goutte interne 16 et la membrane 18 est supérieur à 0,05. Ce rapport R1 est avantageusement compris entre 0,05 et 0,5, de préférence entre 0,08 et 0,45, et encore plus préférentiellement de 0,1 à 0,4.
Par ailleurs, le rapport R2 du coefficient de partage du produit actif 20 contenu dans la goutte interne 16, entre la membrane liquide 18 et la goutte interne 16, sur la viscosité de la membrane 18 est inférieur à 1 s~ .Pa \ et est notamment inférieur à 0,5, pour être encore plus préférentiellement inférieur à 0,2 s~ .Pa~1.
Ainsi, dans un mode de réalisation préférentiel de l'invention, R1 est compris entre 0,05 et 0,5, et R2 est inférieur à 1 s"1.Pa"1.
Dans un autre mode avantageux, R1 est compris entre 0,08 et 0,45, et R2 est inférieur à 0,5 Pa ~1. s ~1.
Dans encore un autre mode préférentiel, R1 est compris entre 0,1 et 0,4, et R2 est inférieur à 0,2 Pa" .s"1.
Les inventeurs ont constaté de manière particulièrement surprenante que les rapports R1 et R2 dans les gammes précitées conduisaient à une rétention particulièrement efficace du produit actif 20 contenu dans la goutte interne 16 par la membrane externe 18, en évitant le risque de fuite à travers la membrane 18.
La dimension transversale moyenne De du volume actif du corps dispersé 12 et l'épaisseur e de la membrane 18 peuvent être déterminées par la méthode suivante.
Les échantillons comprenant une dizaine de corps dispersés 12 sont déposées sur une plaque. Une caméra Vého Discovery VMS 001 reliée à un ordinateur est placée de manière à pouvoir observer l'échantillon par le dessus, et donc voir les corps 12 sur la plaque. La couleur de la plaque sera choisie de manière à obtenir le meilleur contraste entre les corps 12 et la plaque. Le logiciel d'acquisition utilisé est Astra Image Webcam Video Grabber. Un cliché est alors enregistré afin de pouvoir mesurer l'aire du volume actif des corps 12 et l'aire correspondant aux gouttes internes des corps 12.
Les clichés enregistrés sont par la suite exploités avec ImageJ. Les mesures d'aire sont obtenues en pixels, puis converties en unités métriques grâce à l'utilisation d'un étalon. En considérant une forme sphérique, on peut alors déterminer des valeurs moyennes de De et e en moyennant les valeurs obtenues sur l'ensemble des corps 12 de l'échantillon caractérisé. A cet effet, les formules : Aire (volume interne) = Π * (Dc/2)2 et Aire (gouttière interne) = Π * (dgoutte inteme 2)2 sont utilisées, ce qui permet d'en déduire De et d goutte interne- e est calculé par la formule 2 e = De- d goutte interne-
Le rapport du coefficient de partage Cp du produit actif 20 entre la membrane 18 et la goutte interne 16 est obtenu en déterminant le coefficient de partage de ce produit actif 20 entre une phase homologue à la phase intermédiaire constituant la membrane 18 et une phase homologue à la phase interne constituant la goutte interne 16. Le rapport Cp est calculé par l'équation suivante :
Cp = K = [actif dans la phase membrane] / [actif dans la phase interne].
En particulier, lorsque la goutte interne 16 est aqueuse et lorsque la membrane 18 est huileuse, le rapport Cp peut être estimé en utilisant le log P = log K avec :
Cp = K = [actif dans l'octanol] / [actif dans l'eau].
Le log P (dit coefficient de partage octanol/eau d'une molécule) donne une estimation de l'hydrophobie de la molécule considérée et a l'avantage d'être référencé/tabulé et donc d'être facilement accessible pour la plupart des molécules classiques. De plus, la valeur du log P (= log (K)) peut être évaluée simplement grâce à des logiciels de modélisation moléculaire facilement accessible sur internet comme par exemple sur www. molispiration.com., www.vcclab.ors/lah/alosps/start.html ...
Une détermination expérimentale est possible par la méthode suivante : on pèse une quantité précise de l'actif et on la solubilise dans une des deux phases d'eau ou d'octanol. On met ensuite en contact sous agitation deux volumes équivalents des 2 phases. Les concentrations du produit actif dans chacune des deux phases sont ensuite menées après équilibre thermodynamique du système. Cette mesure de concentration peut par exemple être effectuée par mesure directe de l'absorbance, si la molécule absorbe la lumière, ou par chromatographie liquide. Cette mesure est effectuée par exemple à 22 °C.
Le coefficient K est alors déterminé expérimentalement par le rapport de la concentration de l'actif dans l'octanol sur celle dans l'eau. A l'inverse, lorsque la phase interne constituant la goutte interne 16 est une phase huileuse et la phase intermédiaire constituant la membrane liquide est une phase aqueuse, le coefficient de partage Cp peut être estimé par le coefficient log P = log K' avec K' = 1 /K = [actif dans l'eau] / [actif dans l'octanol].
La viscosité η de la membrane 18 est déterminée par la méthode suivante :
Pour mesurer la viscosité de la membrane, il est possible d'extraire avec une seringue la membrane 18 sur plusieurs corps 12, puis d'effectuer une mesure telle que décrite plus haut. En variante, les corps dispersés 12 sont mélangés et / ou détruits, et le mélange obtenu est centrifugé pour séparer la phase huileuse de la phase aqueuse. La phase (huileuse ou aqueuse) constituant la membrane 18 est alors récupérée, et une mesure de viscosité est effectuée comme décrit précédemment.
Dans le cas où la membrane 18 est huileuse, et dans le cas où la goutte interne 16 est aqueuse, le coefficient K est généralement inférieur à 1 , notamment inférieur à 10~1 , de préférence inférieur à 10~2 et la viscosité de la membrane 18 est généralement comprise entre 0,001 Pa.s et 200 Pa.s, de préférence entre 0,01 Pa.s et 200 Pa.s.
A l'inverse dans le cas où la membrane 18 est aqueuse, et que la goutte interne 16 est huileuse, le coefficient K' est généralement inférieur à 1 , notamment inférieur à 10" de préférence inférieur à 10~2 La viscosité de la membrane 18 est généralement comprise entre 0,001 Pa.s et 200 Pa.s, de préférence entre 0,01 Pa.s et 200 Pa.s..
Dans un mode de réalisation particulier, chaque corps dispersé 12 comporte une enveloppe extérieure 19 réalisée à base d'un polymère gélifié.
L'enveloppe extérieure 19 est avantageusement formée par une monocouche d'un matériau homogène gélifié.
L'enveloppe gélifiée 19 des corps 12 comprend un gel contenant de l'eau et au moins un polyélectrolyte réactif aux ions multivalents. L'enveloppe 19 peut contenir en outre un agent tensioactif.
Par « polyélectrolyte réactif aux ions polyvalents », on entend, au sens de la présente invention un polyélectrolyte susceptible de passer d'un état liquide dans une solution aqueuse à un état gélifié sous l'effet d'un contact avec une solution gélifiante contenant des ions multivalents tels que des ions d'un métal alcalino-terreux choisis par exemple parmi les ions calcium, les ions baryum, les ions magnésium.
Dans l'état liquide, les chaînes individuelles de polyélectrolyte sont sensiblement libres de s'écouler les unes par rapport aux autres. Une solution aqueuse de 2% en masse de polyélectrolyte présente alors un comportement purement visqueux aux gradients de cisaillement caractéristiques du procédé de mise en forme. La viscosité de cette solution à cisaillement nul est entre 50 mPa.s et 10000 mPa.s avantageusement entre 3000 mPa.s et 7000 mPa.s, Cette viscosité aux gradients de cisaillements caractéristiques des écoulements mises en jeu lors de la fabrication des corps 12 est par exemple mesurée à l'aide d'un rhéomètre à contrainte, ou déformation, imposée à la température de fabrication, 25°C par exemple. Pour les mesures on utilisera une géométrie cône-plan de diamètre compris entre 10 et 50 mm, et un angle du cône de 2 ° maximum.
Les chaînes individuelles de polyélectrolyte dans l'état liquide présentent avantageusement une masse molaire supérieure à 65000 g/moles.
Dans l'état gélifié, les chaînes individuelles de polyélectrolyte forment, avec les ions multivalents, un réseau tridimensionnel cohérent qui retient le cœur liquide et empêche son écoulement. Les chaînes individuelles sont retenues les unes par rapport aux autres et ne peuvent pas s'écouler librement les unes par rapport aux autres. Dans cet état, la viscosité du gel formé est infinie. De plus, le gel a un seuil de contrainte à l'écoulement. Ce seuil de contrainte est supérieur à 0,05 Pa. Le gel possède également un module d'élasticité non-nul et supérieur à 35 kPa.
Le gel tridimensionnel de polyélectrolyte contenu dans l'enveloppe 19 emprisonne de l'eau et l'agent tensioactif lorsqu'il est présent. La teneur massique du polyélectrolyte dans l'enveloppe 19 est par exemple comprise entre 0,5 % et 5 %.
Le polyélectrolyte est de préférence un polymère biocompatible inoffensif pour le corps humain. Il est par exemple produit biologiquement.
Avantageusement, il est choisi parmi les polysaccharides, les polyélectrolytes de synthèse à base d'acrylates (polyacrylate de sodium, de lithium, de potassium ou d'ammonium, ou polyacrylamide), les polyélectrolytes de synthèse à base de sulfonates (poly(styrène sulfonate) de sodium, par exemple). Plus particulièrement, le polyélectrolyte est choisi parmi un alginate d'alcalino-terreux, tel qu'un alginate de sodium ou un alginate de potassium, une gellane ou une pectine.
Les alginates sont produits à partir d'algues brunes appelées « laminaires », désignées par le terme anglais « sea weed ».
De tels alginates présentent avantageusement une teneur en oc-L-guluronate supérieure à environ 50%, de préférence supérieure à 55%, voire supérieure à 60%.
L'agent tensioactif, lorsqu'il est présent, est avantageusement un tensioactif anionique, un tensioactif nonionique, un tensioactif cationique ou un mélange de ceux-ci. La masse moléculaire de l'agent tensioactif est comprise entre 150 g/mol et 10000 g/mol, avantageusement entre 250 g/mol et 1500 g/mol.
Dans le cas où le tensioactif est un tensioactif anionique, il est par exemple choisi parmi un alkylsulfate, un alkyle sulfonate, un alkylarylsulfonate, un alkylphosphate alcalin, un dialkylsulfosuccinate, un sel d'alcalino-terreux d'acides gras saturés ou non. Ces tensioactifs présentent avantageusement au moins une chaîne hydrocarbonée hydrophobe présentant un nombre de carbones supérieur à 5, voire 10 et au moins un groupement anionique hydrophile, tel qu'un sulfate, un sulfonate ou un carboxylate lié à une extrémité de la chaîne hydrophobe.
Dans le cas où le tensioactif est un tensioactif cationique, il est par exemple choisi parmi un sel d'halogénure d'alkylpyridium ou d'alkylammonium comme le chlorure ou le bromure de n-éthyldodecylammonium, le chlorure ou le bromure de cétylammonium (CTAB). Ces tensioactifs présentent avantageusement au moins une chaîne hydrocarbonée hydrophobe présentant un nombre de carbones supérieur à 5, voire 10 et au moins un groupement cationique hydrophile, tel qu'un cation d'ammonium quaternaire.
Dans le cas où le tensioactif est un tensioactif nonionique, il est par exemple choisi parmi des dérivés polyoxyéthylénés et/ou polyoxypropylénés des alcools gras, des acides gras, ou des alkylphénols, des arylphénols, ou parmi des alkyls glucosides, des polysorbates, des cocamides.
La teneur massique en agent tensioactif dans l'enveloppe est supérieure à 0,001 % et est avantageusement supérieure à 0,1 %.
Dans cet exemple, l'enveloppe 19 est constituée exclusivement de polyélectrolyte, d'agent tensioactif lorsqu'il est présent, et d'eau. La somme des teneurs massiques en polyélectrolyte, en agent tensioactif, et en eau est alors égale à 100%.
L'enveloppe 19 est fine. A cet effet, le rapport volumique Rv du volume du cœur formé par la goutte interne 16 et la membrane 18 sur le volume de l'enveloppe 19 est supérieur à 2, et est notamment supérieur à 5. Ce rapport Rv est avantageusement inférieur à 50.
Le rapport Rv est par exemple compris entre 5 et 10.
Ainsi, l'épaisseur de l'enveloppe 19 est notamment inférieure à 0,3 mm, et est par exemple comprise entre 0,025 mm et 0,1 mm.
Comme illustré par la Figure 1 , l'enveloppe 19 présente une tenue mécanique propre, notamment lorsqu'elle est disposée dans un liquide tel que de l'eau ou dans un gaz.
Ainsi, l'enveloppe 19 permet au corps 12 de résister à des contraintes en cisaillement et en compression. En particulier, la force maximale de résistance à la compression du corps 12 est avantageusement supérieure à 40 mN, notamment supérieure à 90 mN et peut dans certains cas être supérieure à 200 mN, par exemple comprise entre 400 mN et 600 mN. Ainsi, pour une phase intermédiaire à base de carraghénanes, la force est de l'ordre de 50 mN, pour une phase intermédiaire à base de hyaluronate de sodium, la force peut être comprise entre 100 et 150 mN, pour une huile végétale, la force peut être par exemple comprise entre 150 et 200 mN et pour un crosspolymère, la force est comprise entre 400 et 600 m N.
Cette force maximale de résistance à la compression est mesurée par la méthode suivante.
On dépose le corps 12 sur une balance de précision à l'aide d'un piston qui avance à une vitesse contrôlée (de l'ordre de 2 millimètres/mn). La balance est reliée à un ordinateur avec un logiciel qui enregistre la masse en fonction du temps. La masse enregistrée augmente au fur et à mesure que le piston comprime le corps 12 jusqu'à ce que le corps 12 éclate.
La masse mesurée au maximum est multipliée par l'accélération de la pesanteur, pour obtenir la force correspondante.
Comme on l'a vu plus haut, l'enveloppe 19 recouvre totalement la membrane intermédiaire 18. La goutte interne 16 et la membrane 18 sont totalement confinées au sein de l'enveloppe 19.
La dispersion 10 est par exemple fabriquée par un procédé tel que décrit dans la demande française nO 1061404 de la Demanderesse. Ce procédé est par exemple mis en œuvre dans un appareil 30 représenté sur la Figure 3.
Comme illustré sur cette Figure, l'appareil 30 comprend une double enveloppe extérieure 32 et un conduit interne 34 disposé dans la double enveloppe 32 afin de co- extruder une série de corps liquides 35. Chaque corps liquide 35 comporte une goutte interne 16, une membrane 18 entourant la goutte interne 16 , la membrane 18 étant revêtue d'une pellicule 36 d'une première solution 38 de polyélectrolyte non gélifié destiné à former l'enveloppe 19 après gélification.
L'appareil 30 comporte en outre un ensemble de gélification de la pellicule 36, formé dans cet exemple par un bain de gélification 42, disposé sous la double enveloppe 32, à l'écart de celle-ci, et un bain de rinçage et de stockage (non représenté).
L'appareil 30 comprend en outre des moyens 44 d'amenée de la première solution
38 dans la double enveloppe 32, des moyens 46 d'amenée d'une phase intermédiaire destinée à former la membrane 18 dans la double enveloppe 32 et des moyens 48 d'amenée d'une phase interne destinée à former la goutte interne 16 dans le conduit interne 34.
Dans cet exemple, la double enveloppe 32 comprend un tube extérieur 50 et un tube intermédiaire 52 disposés co-axialement dans le tube extérieur 50. Le tube extérieur 50 et le tube intérieur 52 délimitent entre eux une chambre annulaire 54 extérieure de circulation de la première solution 38. La chambre annulaire extérieure 54 est raccordée en amont aux moyens 44 d'amenée de première solution.
Le tube extérieur 50 et le tube intérieur 52 s'étendent suivant un axe vertical A-A'. Ils débouchent vers le bas par une ouverture 56 de formation de chaque corps liquide 35.
Le conduit interne 34 est disposé dans le tube intermédiaire 52. Dans cet exemple, le conduit interne 34 est monté co-axialement dans le tube 52 le long de l'axe Α-Α'. Il définit, avec le tube intermédiaire 52, une chambre annulaire intermédiaire 58 raccordée en amont aux moyens d'amenée 46 de phase intermédiaire.
Le conduit interne 34 délimite en outre intérieurement une lumière 59 de circulation de phase interne raccordée en amont aux moyens d'amenée 48 de phase interne.
Dans cet exemple, la lumière 59 du conduit 34 débouche par une ouverture aval 60 de distribution de phase interne qui est située sensiblement au même niveau que l'ouverture 56 de formation de gouttes. En variante, cette ouverture 60 est décalée axialement par rapport à l'ouverture 56.
L'angle formé par l'axe local du conduit interne 34, pris au niveau de l'ouverture aval 60 et du tube interne 52, pris au niveau de la même ouverture peut être compris entre 0° et 90 ° .
De même, la chambre annulaire intermédiaire 58 débouche avantageusement au même niveau que l'ouverture 56.
Les moyens d'amenée 44, 46, 48 comportent chacun par exemple un pousse seringue, une pompe péristaltique ou un autre système générateur de pression contrôlant le débit comme par exemple un pot à pression couplé d'un débitmètre et d'un système de régulation du débit.
Un premier procédé de fabrication d'une série de corps 12 pour une dispersion 10 selon l'invention, mis en œuvre dans l'appareil 30, va maintenant être décrit.
Le procédé comprend une étape de formation d'au moins une goutte interne 16 de phase interne dans la phase intermédiaire, puis une étape de formation d'un corps liquide 35 constitué d'une membrane 18 de phase intermédiaire contenant la goutte interne 16. La membrane 18 est enrobée d'une pellicule 36 de première solution 38 par coextrusion dans l'appareil 30.
Le procédé comprend ensuite une étape de chute du corps liquide 35 à travers un volume d'air, et une étape de trempage du corps 35 dans le bain de gélification 42, suivie par une étape de rinçage/stockage dans un bain de rinçage. Initialement, la première solution 38 contenant du polyélectrolyte à gélifier, la solution de phase intermédiaire, et la solution de phase interne sont préparées et sont introduites respectivement dans les moyens 44 d'amenée de première solution 38, dans les moyens 46 d'amenée de phase intermédiaire et dans les moyens 48 d'amenée de phase interne.
Le produit actif 20 est reçu dans la phase interne.
En fonction du coefficient de partage du produit actif entre la phase interne et la phase intermédiaire, une phase intermédiaire de viscosité appropriée est choisie pour que le rapport R2 défini plus haut soit inférieur à 1 s~ .Pa \ ou dans les gammes définies plus haut.
Puis, les moyens 44, 46, 48 sont activés pour convoyer en continu de la phase interne dans la lumière 59 du conduit 34, de la phase intermédiaire dans la chambre annulaire intermédiaire 58 et de la solution 38 de polyélectrolyte à gélifier dans la chambre annulaire extérieure 54.
Dans le premier procédé selon l'invention, tel qu'illustré par la Figure 1 , la goutte
16 de phase interne présente dans la phase intermédiaire se forme en même temps que la membrane 18 de phase intermédiaire couverte par la pellicule 36 de solution 38. Cette formation simultanée se déroule directement à la sortie de la double enveloppe 32, au niveau de l'ouverture 56.
Les débits respectifs de phase interne, de phase intermédiaire, et de solution de polyélectrolyte à gélifier sont choisis en fonction des dimensions respectives de la goutte interne 16, de la membrane 18 et de l'enveloppe 19 souhaitée. En particulier, ces débits sont commandés pour que le rapport R1 défini plus haut soit supérieur à 0,05 ou dans les gammes définies ci dessus.
Ainsi, le réglage relatif et indépendant des débits amenés permet de régler l'épaisseur de l'enveloppe 19, et la taille relative de la goutte 16 et de la membrane 18.
Au niveau de l'ouverture 56, un corps liquide 35 sensiblement sphérique constitué d'une membrane 18 contenant une goutte interne 16, la membrane 18 couverte d'une pellicule de solution 38 se forme progressivement.
La pellicule 36 de solution 38 entoure totalement la goutte intermédiaire 20. En outre, le polyélectrolyte contenu dans la solution 38 est maintenu dans son état liquide non gélifié.
Lorsque le poids du corps 35 est supérieur à sa force de retenue par capillarité sur la double enveloppe 32, le corps 35 se détache de la double enveloppe 32 et tombe dans le bain de gélification 42 par gravité, à travers un volume d'air. La pellicule 36 de solution à gélifier 38 entre alors au contact de la solution gélifiante contenue dans le bain 42. Au contact des ions multivalents provenant du réactif gélifiant, les chaînes individuelles de polyélectrolyte présentes dans la solution 38 se raccordent les unes aux autres pour former un réseau réticulé qui emprisonne de l'eau et éventuellement l'agent tensio-actif contenu dans la solution 38.
Une enveloppe gélifiée 19 telle que définie plus haut et propre à retenir la membrane 18 et la goutte interne 16 est ainsi réalisée. L'enveloppe 19 présente une tenue mécanique propre, c'est-à-dire qu'elle est capable d'entourer totalement la membrane 18 et de la retenir pour l'empêcher de diffuser à travers l'enveloppe 19, même lorsque le corps 12 est disposé dans un gaz tel que l'air ambiant.
Ensuite, un autre corps 35 se forme à l'extrémité inférieure de la double enveloppe
32 et les étapes décrites précédemment sont reproduites pour ce corps 35.
Dans une variante avantageuse, représentée sur la figure 6, chaque corps dispersé 12 est dépourvu d'enveloppe extérieure 19. La membrane liquide 18 est directement au contact de la phase continue 14 dans toute sa surface extérieure. La goutte interne 16 est séparée de la phase continue 14 par la membrane 18.
Selon l'invention, les rapports R1 et R2 sont dans les gammes définies plus haut.
Dans cette variante, les corps 12 sont obtenus par exemple par dépolymérisation de l'enveloppe extérieure 19, après la formation du corps 12 telle que décrite dans le procédé de la figure 3.
Dans une variante, la phase continue 14 contient au moins un composé susceptible de réagir avec le produit actif 20 présent dans la goutte interne 16. La membrane 18 protège ainsi le produit actif 20 du contact avec ce composé.
Des exemples de réalisation de dispersion 10 selon l'invention vont maintenant être illustrés.
Dans un premier exemple, un corps dispersé 12 est fabriqué avec une goutte interne 16 aqueuse, une membrane intermédiaire 18 huileuse, de sorte que le rapport R1 est égal à 0,38.
Ceci est par exemple obtenu avec un corps dispersé 12 comportant un volume actif de diamètre moyen De égal à 4.35 mm et une épaisseur e de membrane 18 égale à 1 .66 mm. Les corps 12 sont dispersés dans une phase continue aqueuse 14.
Le produit actif introduit dans la goutte interne 16 est formé par un polymère de dextran présentant une masse moléculaire de 2000 k Daltons.
Une membrane 18 de viscosité égale à 23200 mPa.s (à 10 tours par minute) et d'épaisseur égale à 1 ,66 mm est formée autour de la goutte interne 16. Cette membrane 18 est à base d'un mélange d'huile silicone (produit KF 96A-6cs (dimethicone) de Shin Etsu) (19% en masse) et d'un crosspolymer de silicone (produit KSG15 de Shin Etsu formé d'un mélange de dimethicone, vinyl dimethicone crosspolymer et cyclopentasiloxane) (81 % en masse).
Le coefficient de partage K du dextran, mesuré par le rapport de la concentration en dextran dans l'octanol sur le rapport de la concentration en dextran dans l'eau est inférieur à 10"2. R2 est donc inférieur à 4,31 X 10"V Pa" .
Dans un deuxième exemple, une dispersion 10 comportant des corps dispersés 12 de structure identique à ceux du premier exemple est préparée. Toutefois, à la différence de la dispersion 10 du premier exemple, le produit actif est de l'albumine de sérum de bœuf. Cette protéine présente environ 580 acides aminés solubles en grande quantité dans l'eau pure, de poids moléculaire égal à 66,5 k Daltons.
Le coefficient de partage Cp de cette protéine est inférieur à 10"3. Le rapport R2 est alors inférieur à 10~4.
Les figures 4 et 5 illustrent respectivement le rapport de l'absorbance optique dans la phase continue 14 en fonction du temps pour respectivement, la dispersion du premier exemple contenant le dextran, et pour la dispersion du deuxième exemple contenant l'albumine de sérum de boeuf. Comme constaté sur ces figures, aucune fuite de produit actif n'est observée après plus d'une semaine à une température de 50 °C.
A l'inverse, si la molécule contenue dans chaque corps 12 est de la Rhodamine B, présentant un poids moléculaire égal à 479 g/mol, et un coefficient de partition égal à 70,8, le rapport R2 est égal à 3,05 et une fuite est observée.
Grâce à l'invention qui vient d'être décrite, il est donc possible de disposer d'une dispersion 10 encapsulant de manière particulièrement efficace des produits actifs au cours du temps, notamment pour des durées supérieures à une semaine voire un mois, voire même six mois à température ambiante, par exemple à 22 °C. Cet effet d'encapsulation est obtenu de manière surprenante par le choix de rapports R1 et R2 particulièrement adaptés. Les dispersions 10 sont simples à fabriquer et à manipuler du fait de la taille des corps dispersés.
Il résulte directement et sans ambiguïté de ce qui précède que l'homme du métier est en mesure de réaliser l'invention à partir d'un actif donné, en déterminant le coefficient de partage K attendu de l'actif entre une phase homologue à la phase intermédiaire destinée à constituer la membrane 18 et une phase homologue à une phase interne destinée à constituer la goutte interne 16.
Comme exposé plus haut, ce coefficient de partage K est par exemple déterminé à partir du coefficient log P correspondant au coefficient de partage octanol/eau de la molécule, qui est généralement tabulé, en référence à des conditions physico-chimiques données (par exemple de pH, ou de température), qui correspondent à celles pouvant être utilisées pour la fabrication des corps dispersés 12.
En variante, une détermination expérimentale exposée plus haut peut être utilisée par l'homme du métier, notamment si les conditions physico-chimiques de fabrication des corps dispersés ne correspondent pas à celles définies dans les tables, si ces conditions physico-chimiques sont susceptibles de donner des coefficients de partage différents de ceux qui sont tabulés.
Une fois le coefficient de partage K déterminé, l'homme du métier peut naturellement et sans difficultés choisir la viscosité nécessaire pour la membrane 18, afin d'obtenir un rapport R2 inférieur à 1 s~ .Pa~1. Si besoin, la viscosité de la phase intermédiaire destinée à former la membrane 18 est réglée en ajoutant des additifs modifiant la viscosité, qui sont bien connus de l'homme du métier.
Il découle directement et sans ambiguïté de la description qui précède que la viscosité de la membrane 18 peut être déterminée à la même température que la température à laquelle la viscosité du polyélectrolyte destiné à constituer l'enveloppe extérieure 19 est déterminée, à savoir 25 °C.
Ceci étant fait, l'appareil 30 décrit plus haut permet, de manière connue, par l'intermédiaire du choix de la taille des ouvertures 56, 60 et d'un système de régulation du débit, de contrôler précisément l'épaisseur moyenne de la membrane 18 et la dimension transversale moyenne correspondante du volume actif délimité par la goutte interne 16 et par la membrane 18. L'homme du métier est en mesure d'effectuer les réglages nécessaires pour obtenir des corps 12 présentant un rapport R1 supérieur à 0,05.
Par ailleurs, lorsqu'un mélange d'actifs doit être placé dans un corps dispersé 12, l'homme du métier peut reposer sur ses connaissances générales pour séparer le mélange, par exemple par chromatographie, notamment par chromatographie liquide haute pression. Ceci lui permet de caractériser ensuite le coefficient de partage K de chaque produit actif du mélange, comme exposé précédemment et d'ajuster ainsi la viscosité de la phase intermédiaire destinée à former la membrane afin d'obtenir un rapport R2 inférieur à 1 s" .Pa"1 pour chaque produit actif du mélange.
Comme précisé plus haut, la membrane 18 est avantageusement liquide ou réalisée à base d'une phase thixotrope, sans être gélifiée.

Claims

REVENDICATIONS
1 .- Dispersion (10) comprenant une pluralité de corps (12) dispersés dans une phase continue (14), chaque corps dispersé (12) comportant une goutte interne (16) formée d'une phase interne, la goutte interne (16) recevant un produit actif (20), chaque corps dispersé (12) comportant, autour de la goutte interne (16), une membrane (18) formée d'une phase intermédiaire et entourant totalement la goutte interne (16),
caractérisée en ce que le rapport R1 de l'épaisseur moyenne (e) de la membrane (18) sur la dimension transversale moyenne (De) du volume actif délimité par la goutte interne (16) et la membrane (18) est supérieur à 0,05, et est avantageusement inférieur à 0,5,
et en ce que le rapport R2 du coefficient de partage du produit actif (20) entre la phase intermédiaire formant la membrane (18) et la phase interne formant la goutte interne (16) sur la viscosité de la membrane (18) est inférieur à 1 s~ .Pa~1.
2.- Dispersion (10) selon la revendication 1 , caractérisée en ce que le rapport R1 de l'épaisseur moyenne (e) de la membrane (18) sur la dimension transversale moyenne (De) du volume actif est compris entre 0,08 et 0,45, notamment entre 0,1 et 0,4.
et en ce que le rapport R2 du coefficient de partage du produit actif (20) entre la membrane (18) et la goutte interne (16) sur la viscosité de la membrane (18) est inférieur à 0,5 s."1 Pa" , notamment inférieur à 0,2 s."1 Pa" .
3. - Dispersion (10) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le volume actif de chaque corps dispersé (12) présente une dimension transversale moyenne supérieure à 0,5 mm, notamment comprise entre 1 mm et 5 mm.
4. - Dispersion (10) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la goutte interne (16) est formée par une phase interne aqueuse, la membrane (18) étant formée par une phase intermédiaire huileuse.
5. - Dispersion (10) selon la revendication 4, caractérisée en ce que la phase huileuse est formée à base d'une huile choisie parmi le groupe comprenant les huiles de silicone, les huiles minérales, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les huiles végétales, et les huiles compatibles avec les esters tels que les solvants apolaires, leurs mélanges et / ou leur forme gélifiée.
6. - Dispersion (10) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'écart d'épaisseur (e) de la membrane (18) sur toute la surface externe de la goutte interne (16) est inférieur à 30 %.
7.- Dispersion (10) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que chaque corps dispersé (12) comporte une enveloppe externe (19) entourant la membrane (18), l'enveloppe externe (19) présentant une épaisseur inférieure à celle de la membrane (18).
8. - Dispersion selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'enveloppe externe (19) est formée d'une couche de polyéléctrolyte gélifié.
9. - Dispersion selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le produit actif (20) est choisi parmi un produit actif cosmétique, un produit biologiquement actif ou un produit actif comestible ou leurs mélanges.
10. - Dispersion selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la membrane (18) est liquide ou est réalisée à base d'une phase thixotrope.
1 1 . Utilisation d'une dispersion (10) selon l'une quelconque des revendications précédentes pour l'encapsulation d'un produit actif (20) pour une durée supérieure à une semaine, avantageusement supérieure à un mois.
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