CN104136067A - 针状体和针状体的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的针状体具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板,所述突起部至少含有壳聚糖和有机酸,其是对生物体为低负荷、穿刺于皮肤后可维持微细的形状的针状体。
Description
技术领域
本发明涉及针状体和针状体的制造方法。
背景技术
通过使药剂等递送物从皮肤上渗透而将递送物投予至体内的经皮吸收法作为不会给人体带来痛苦、可以简便地投予递送物的方法是众所周知的。
日本特开昭48-93192号公报中公开了在经皮投予的领域中使用形成有μm级别的针的针状体穿刺至皮肤中来向皮肤内投予药剂等的方法。
国际公开第2008/013282号小册子中公开了一种针状体的制造方法。该方法中使用机械加工制作原版,由该原版形成转印版,使用该转印版进行转印加工成型来制造针状体。
国际公开第2008/004597号小册子中公开了另一种针状体的制造方法。该方法中使用刻蚀法制作原版,由该原版形成转印版,使用该转印版进行转印加工成型来制造针状体。
然而,构成针状体的材料优选是即使破损的针状体残留于体内时也不会对人体带来不良影响的材料。因此,国际公开第2008/020632号小册子中公开了使用壳质、壳聚糖等生物体适应材料作为针状体材料。
壳质是螃蟹或虾等甲壳类的壳中含有的成分,壳聚糖是其脱乙酰化物。壳质与壳聚糖之间没有明确的界线,但一般来说将壳质的脱乙酰化为70%以上的物质称作壳聚糖。
发明内容
针状体根据所递送的药剂、针对症状的处方等的用途而不同,需要在生物体内显示溶解性、非溶解性的针状体。无论溶解性、非溶解性的哪一种,均需要高的生物体适应性。
本发明的课题在于提供由具备高的生物体适应性的壳聚糖构成、对于生物体为低负荷的针状体。
本发明提供耐水性高、即便穿刺到皮肤之后也可维持微细的形状、对生物体为低负荷的针状体的制造方法。
本发明提供将耐水性高、对生物体为低负荷、穿刺到皮肤之后也可维持微细的形状的针状体的制造工序中的提高耐水性的工序所需要的时间缩短的制造方法。
根据本发明的第1方式,提供一种针状体,其具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板,所述突起部至少含有壳聚糖和柠檬酸。
根据本发明的第2方式,提供一种针状体的制造方法,其为具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板的针状体的制造方法,其包含下述工序:
(a)准备具有针状凹部的凹版的工序;
(b)制备含有壳聚糖和酸的液态的针状体材料的工序;
(c)向所述凹版中填充所述液态的针状体材料的工序;
(d)将填充至所述凹版中的所述液态的针状体材料进行干燥、固化、获得由针状体材料构成的固形物的工序;
(e)将所述由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离的工序;以及
(f)将脱离的所述由针状体材料构成的固化物浸渍于醇水溶液中的工序。
根据本发明的第3方式,提供一种针状体的制造方法,其为具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板的针状体的制造方法,其包含下述工序:
(a)准备具有针状凹部的凹版的工序;
(b)制备含有壳聚糖和酸的液态的针状体材料的工序;
(c)向所述凹版中填充所述液态的针状体材料的工序;
(d)将填充至所述凹版中的所述液态的针状体材料进行干燥、固化、获得由针状体材料构成的固形物的工序;
(e)将所述由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离的工序;以及
(f)将脱离的所述由针状体材料构成的固化物中的壳聚糖进行乙酰化的工序。
根据本发明的第4方式,提供一种针状体的制造方法,其为具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板的针状体的制造方法,其包含下述工序:
(a)准备具有针状凹部的凹版的工序;
(b)制备含有壳聚糖、第1酸和第2酸的液态的针状体材料的工序;
(c)向所述凹版中填充所述液态的针状体材料的工序;
(d)将填充至所述凹版中的所述液态的针状体材料进行干燥、固化、获得由针状体材料构成的固形物的工序;
(e)将所述由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离的工序;以及
(f)将脱离的所述由针状体材料构成的固化物浸渍于醇水溶液中的工序,
其中,所述第1酸为3元以上的羧酸或数均分子量为110以上的二羧酸,并且,所述第2酸为一元羧酸或数均分子量小于110的二羧酸。
附图说明
图1为第1实施方式的针状体的概略截面图。
图2为表示实施例1的针状体的制造工序的概略截面图。
图3为表示实施例1的针状体的制造工序的概略截面图。
图4为表示实施例7的针状体的制造工序的概略截面图。
图5为表示实施例7的针状体的制造工序的概略截面图。
图6为表示实施例15的针状体的制造工序的概略截面图。
图7为表示实施例15的针状体的制造工序的概略截面图。
具体实施方式
以下详细地说明本发明的实施方式的针状体和针状体的制造方法。
(第1实施方式)
第1实施方式的针状体具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板,突起部至少含有壳聚糖和柠檬酸。
参照图1具体地说明第1实施方式的针状体。针状体1具备针状的突起部2和支撑该突起部2的支撑基板3。突起部2至少含有壳聚糖和柠檬酸。
作为突起部的材料中含有的主要成分的壳聚糖具备生物体适应性,可以使用选自壳聚糖、壳质/壳聚糖、壳质/壳聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少1种以上。壳质与壳聚糖之间虽然没有明确的界线,但通常将壳质的脱乙酰化为70%以上的物质称作壳聚糖。脱乙酰化可以通过公知的手法进行。
壳聚糖/壳质/壳聚糖、壳质/壳聚糖衍生物、葡萄糖胺衍生物可以使用来源于蟹、虾等甲壳类的物质、来源于菌丝类和微生物产生的植物的物质以及以它们为起始原料的物质等。壳聚糖、壳质/壳聚糖和壳质/壳聚糖衍生物由于在对皮肤显示美容效果的同时还具有杀菌效果、抗菌效果,因此可优选作为针状体的突起部的材料来使用。
突起部的材料中除了壳聚糖之外还含有柠檬酸。柠檬酸对生物体是安全的,而且是作为食品添加物众所周知的酸。因此,具有可获得使用者的安心感的效果。
第1实施方式的含有壳聚糖和柠檬酸的针状体大致分为以下2种形态:进行了后述的醇水溶液浸渍工序的、对水为难溶性的形态(1);和未进行醇浸渍工序的、对水为可溶性的形态(2)。
对水为难溶性的形态(1)的针状体在穿刺于皮肤中时,针状体不会溶解。因此,将针状体穿刺于皮肤中、将该针状体从皮肤上除去后,可以将递送物投予至皮肤中。另外,通过预先在针状体表面上涂布形成递送物、将表面形成有递送物的针状体穿刺到皮肤中,也可将递送物投予至皮肤中。
另一方面,对水为可溶性的形态(2)的针状体在穿刺于皮肤中时发生溶解。为可溶性的针状体时,含有壳聚糖和柠檬酸的针状体可以进一步含有递送物。进一步含有递送物的针状体在穿刺于皮肤中时,通过针状体发生溶解,可以向皮肤投予递送物。另外,对水为可溶性的针状体由于在1次穿刺时突起部消失,因此发挥出可以防止针状体的使用者2次穿刺于皮肤的效果。
另外,作为本发明中的递送物,例如可举出生理活性物质或化妆品组合物等。递送物还包括生物制剂。这里,生物制剂是指使用了来源于人或动物的细胞或细胞组织等的原料或材料而得到的药物的分类。
第1实施方式还具有可获得没有翘曲的针状体的效果。针状体在发生翘曲时,由于在皮肤中的穿刺性能降低,因此优选没有翘曲。
利用壳聚糖和柠檬酸制作针状体时,根据柠檬酸的量,针状体的色调发生变化。因此,还具有可根据色调来进行工序管理及品质管理的效果。特别是,当如后所述使柠檬酸的量为特定范围时,可以将针状体形成为最适于化妆品用途或医疗品用途的白色。
突起部中含有的柠檬酸的量优选为0.5质量%以上且40质量%以下的范围内。通过使针状体中含有的柠檬酸的量为40质量%以下,可以防止制成针状体在生物体内发生溶解的可溶性针状体,在穿刺后也可维持微细的针状体的形状。
突起部中含有的柠檬酸的量优选为0.5质量%以上且30质量%以下的范围内。当使柠檬酸的量为30质量%以下时,可以使针状体为白色。其结果是,具有清洁感,可以缓和穿刺于使用者的皮肤中时的抵抗感。
此外,从防止针状体在生物体内溶解的观点出发,针状体中含有的柠檬酸的量优选越少越好。但是,当针状体的柠檬酸量小于0.5质量%时,为了除去柠檬酸,有可能生产率会降低。
第1实施方式的针状体除了壳聚糖及柠檬酸以外,还允许含有其他的有机酸。针状体中含有的其他有机酸的例子包括醋酸、琥珀酸、乳酸、乙醛酸、酒石酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸。针状体中的有机酸的含量(质量%)可通过离子色谱法求得。
第1实施方式的针状体中,突起部1只要是适合穿刺皮肤的形状即可。突起部1例如具有圆锥、角锥、圆柱、角柱、铅笔形状(躯干部为柱状、前端部为锥形状者)等形状。另外,突起部可以是(1)在支撑基板上存在1根的形态、(2)在支撑基体上有数根竖立的形态中的任一者。
当在支撑基板上竖立有多个突起部时,优选各突起部排列成阵列状。这里,“阵列状”表示各单元针状体排列的状态。例如包括格子排列、最密填充排列、同心圆状排列、随机排列等。
在第1实施方式的针状体的使用中,可以安装用于固定针状体的***位置和方向的敷料器。
第1实施方式的针状体还可在突起部上设置孔。孔可以是贯通至支撑基板的背面的孔,也可以是未贯通孔。另外,还可在支撑基板上设置孔。孔可以是到达支撑基板的背面的贯通孔、也可以是未贯通孔。
第1实施方式的针状体中,突起部的尺寸优选具有适于在皮肤上形成穿刺孔的细度和长度。具体地说,图1所示的突起部2的高度H优选为10μm以上且1000μm以下的范围内。突起部的高度H是从支撑基板至突起部的前端部的距离。
突起部的高度H优选考虑在上述范围内穿刺针状体时所形成的穿刺孔在皮肤内形成至何种深度来进行决定。
特别是,当使穿刺针状体时所形成的穿刺孔止于“角质层内”时,针状体的突起部的高度例如优选为10μm以上且300μm以下的范围内、更优选为30μm以上且200μm以下的范围内。
另外,当使穿刺针状体时所形成的穿刺孔止于“贯通角质层且不会到达神经层的长度”时,针状体的突起部高度H优选为200μm以上且700μm以下的范围内、更优选为200μm以上且500μm以下的范围内、进一步优选为200μm以上且300μm以下的范围内。
进而,当使穿刺针状体时形成的穿刺孔为“穿刺孔到达真皮的长度”时,针状体的突起部的高度H优选为200μm以上且500μm以下的范围内。另外,使穿刺针状体时形成的穿刺孔为“穿刺孔到达表皮的长度”时,针状体的突起部的高度H优选为200μm以上且300μm以下的范围内。
突起部的宽度D优选为1μm以上且300μm以下的范围内。突起部的宽度D优选在上述范围内考虑穿刺针状体时所形成的穿刺孔形成至皮肤内的何种深度等来进行决定。
突起部的宽度D是将突起部平行于基板面投影时的与支撑基板相接触的突起部的长度中的最大长度。例如,当突起部为圆锥状时,突起部与支撑基板相接触的面的圆的直径即为宽度D。突起部为正四角锥时,突起部与支撑基板相接触的面的正方形的对角线即为宽度D。另外,突起部为圆柱时,突起部与支撑基板相接触的面的圆的直径即为宽度D。突起部为正四角柱时,突起部与支撑基板相接触的面的正方形的对角线即为宽度D。
长宽比优选为1以上且10以下的范围内。长宽比A是使用突起部的长度H和宽度D、由A=H/D定义的。
实施方式的针状体中,突起部如锥形状那样具有前端角、贯通角质层时,突起部的前端角θ优选为5°以上且30°以下的范围内、更优选为10°以上且20°以下的范围内。另外,前端角θ是指将突起部平行于支撑基板面投影时的角度(顶角)中的最大角。
第1实施方式的针状体中,优选支撑基板与突起部的材料相同。通过利用相同材料形成支撑基板与突起部,可以将支撑基板和突起部一体地成型。
支撑基板还可以是在下层层叠与所述突起部的材料不同的材料而成的多层结构。通过层叠多种材料,如以下说明的那样,可以制成有效利用了多个材料物性的支撑基板。
(1)对于将要形成突起部的上层用与突起部相同的材料形成、将下层用富有可挠性的材料形成的支撑基板,可以将支撑基板弯曲成卷状。
(2)将上层用延展性大于下层的材料形成的支撑基板可以弯曲成卷状。
(3)将上层用收缩小于下层的材料形成的支撑基板也可弯曲成卷状。
(4)对于具备将最下层用具有柔软性的材料形成的支撑基板的针状体,即便将它们重叠保管也可抑制突起部的破损。
接着,对第1实施方式的针状体的制造方法详细地进行说明。
<凹版的准备工序>
制作决定针状体形状的原版,由原版制作使所需针状体的形状凹凸反转的凹版。决定针状体形状的原版可以根据针状体的形状利用公知的方法进行制造。原版还可使用微细加工技术来形成。微细加工技术例如可举出平版印刷法、湿式刻蚀法、干式刻蚀法、喷砂法、激光加工法、精密机械加工法等。由原版形成凹版时,可以使用公知的形状转印法。例如可举出(1)利用Ni电铸法形成Ni制凹版、(2)使用熔融了的树脂的转印成型等。
<液态的针状体材料的制备工序>
用柠檬酸的水溶液溶解生物体适应性的壳聚糖,制备含有壳聚糖和柠檬酸的液态的针状体材料。
液态的针状体材料优选具有可流入到凹版中的程度的流动性,还可以是凝胶状。
壳聚糖和柠檬酸的配比以可获得壳聚糖良好地溶解的液态针状体材料的比例、适当地调整柠檬酸的量即可。具体地说,壳聚糖和柠檬酸的配比优选是使壳聚糖为30~50质量%、柠檬酸为50~70质量%。
<液态的针状体材料的填充工序>
向凹版中填充液态的针状体材料。填充方法可以根据凹版的形状和尺寸适当地选择公知的方法。例如可以使用旋涂法、使用分配器的方法、流延法等。另外,填充时,还可以使凹版周围的环境为减压下或真空下。
<液态的针状体材料的固化工序>
将填充于凹版的所述液态的针状体材料进行干燥、固化,获得由针状体材料构成的固化物。固化即使是在常温下的干燥也可完成,但优选进行加热干燥以缩短制造时间。关于加热温度,为了避免气泡残留于针状体中,优选设定为水溶液不沸腾的程度的温度。因此,加热温度优选为50℃以上且90℃以下的范围内。加热可以是公知的任一种加热手段,也可以使用放置填充有液态针状体材料的凹版的热板。
<由针状体材料构成的固化物的脱离工序>
将由针状体材料构成的固化物从所述凹版脱离。脱离的固化物具有作为最终形状的针状体形状。
脱离方法例如可以使用用物理力将固化物从凹版上剥离的方法、用化学手段选择性地溶解凹版的方法等。
第1实施方式的针状体中,为了防止其在生物体内发生溶解、在穿刺后也维持微细的针状体的形状,优选将脱离的由针状体材料构成的固化物浸渍在醇水溶液中以将针状体内的有机酸部分地除去。
<由针状体材料构成的固化物的醇水溶液浸渍>
将脱离的由针状体材料构成的固化物浸渍于醇水溶液中。
醇只要与水相容即可,例如可以使用乙醇、甲醇、丙醇。其中,从生物体安全性的方面出发,优选使用乙醇。
醇水溶液优选醇浓度为50~90质量%。醇水溶液的醇浓度超过90质量%时,难以将由针状体材料构成的固化物中所含的酸充分地溶出,有可能其浸渍时间延长而生产率降低。另一方面,使醇水溶液的醇浓度不足50质量%时,有可能所得针状体会发生溶胀。
醇水溶液可以是室温,但优选为了促进固化物中的酸的溶出而进行加热。使用乙醇水溶液作为醇水溶液时,加热优选在40℃以上且60℃以下的范围内。
将固化物浸渍于醇水溶液中的时间根据醇的种类、浓度等而无法一概而论,但优选为8小时~5天。
将固化物浸渍于醇水溶液中时,优选实施依次浸渍于浓度高的醇水溶液和浓度比其低的醇水溶液的多阶段的处理。例如,将固形化物浸渍于浓度为70质量%以上且90质量%以下的醇水溶液中,之后将固形化物移至浓度为50质量%以上且小于70质量%的醇水溶液中进行浸渍。如此,通过从浓度高的醇水溶液至浓度低的醇水溶液的多段的固化物浸渍处理,可以抑制作为固化物主要成分的壳聚糖的溶解、谋求形状稳定化。同时,可以促进固化物中的酸的溶出。
为了使用凹版制造壳聚糖的针状体,有必要用酸的水溶液将壳聚糖溶解来预先制备液态的针状体材料。这种液态的针状体材料不仅含有壳聚糖、还含有酸。因此,通过凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脱离所获得的具有针状体形状的固化物不仅含有壳聚糖、还含有酸。
未进行醇浸渍的针状体由于含有酸,因此缺乏耐水性,在直接作为针状体进行使用时,通过与水分的接触或在水中的浸渍而发生溶解。其结果是在生物体内发生溶解。
另一方面,进行了醇浸渍的生物体适应性的壳聚糖具有难溶于水的性质。因此,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状(μm级别的微细3维结构)、对生物体为低负荷的针状体。
另外,第1实施方式中,“针状体对水为难溶性的”是指“将针状体浸渍于pH为7.5的磷酸缓冲溶液(PBS)中24小时之后、针状体的至少突起部所减少的体积为浸渍前的体积的5%以下”。另一方面,不满足上述条件即是指“针状体对水为可溶性的”。
(第2实施方式)
接着,详细地说明第2实施方式的针状体的制造方法。
针状体如上述第1实施方式说明过的那样,具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板。至少突起部由含有壳聚糖的材料形成。这里记载的突起部的详细情况与上述第1实施方式中说明过的内容相同。
本发明人们发现了,在由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料制造针状体时,通过在形成针状体之后进行耐水化处理,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状(μm级别的微细3维结构)、对生物体为低负荷的针状体。
具体地说,通过由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料形成针状体的固化物并将该固化物浸渍在醇水溶液中的工序、或者由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料形成针状体的固化物并将该固化物进行乙酰化的工序,来进行耐水化处理。通过该耐水化处理,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状、对生物体为低负荷的针状体。
通过第2实施方式制造的针状体的至少突起部对水为难溶性的。这里,“针状体的至少突起部对水溶剂为难溶性的”是指“将针状体浸渍于pH为7.5的磷酸缓冲溶液(PBS)中24小时后、针状体的至少突起部的减少的体积为浸渍前的体积的5%以下”。
按照各工序,以下详细地叙述第2实施方式的针状体的制造方法。
<凹版的准备工序>
制作决定针状体的形状的原版,由原版制作使所需针状体的形状凹凸反转的凹版。该工序与上述第1实施方式中说明过的相同。
<液态的针状体材料的制备工序>
利用酸的水溶液使生物体适应性的壳聚糖溶解,制备含有壳聚糖和酸的液态的针状体材料。
液态的针状体材料优选具有可流入到凹版的程度的流动性,也可以是凝胶状。
壳聚糖可以使用与上述第1实施方式中说明过的相同的物质。
酸可以使用有机酸或无机酸。有机酸的例子包括醋酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸。无机酸的例子包括盐酸、硫酸。
壳聚糖和酸的配比从获得良好地溶解有壳聚糖的液态针状体材料的观点出发,可根据酸的种类适当调整。
<液态的针状体材料的填充工序>
向凹版中填充液态的针状体材料。该填充方法与上述第1实施方式中说明过的相同。
<液态的针状体材料的固化工序>
将填充于凹版的所述液态的针状体材料进行干燥、固化,获得由针状体材料构成的固化物。该工序也与上述第1实施方式中说明过的相同。
<由针状体材料构成的固化物的脱离工序>
将由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离。脱离的固化物具有作为最终形状的针状体形状。
脱离方法例如可以使用用物理的力将固化物从凹版中剥离的方法、用化学手段选择性地溶解凹版的方法等。
<由针状体材料构成的固化物的耐水化处理工序>
将由针状体材料构成的固化物进行耐水化处理。耐水化处理可通过以下任一工序进行:(1)由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料形成针状体的固化物并将该固化物浸渍于醇水溶液中的工序;或者(2)由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料形成针状体的固化物并将该固化物进行乙酰化的工序。
<耐水化处理(1)>
将由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料形成的针状体的固化物浸渍于醇水溶液中。
浸渍针状体的固化物的醇、醇水溶液的浓度、温度和将固化物浸渍于醇水溶液中的时间与上述第1实施方式中说明过的相同。
将固化物浸渍于醇水溶液中时,优选与上述第1实施方式中说明过的同样地实施依次浸渍于浓度高的醇水溶液和浓度低于其的醇水溶液的多阶段的处理。
生物体适应性的壳聚糖具有难溶于水的性质。因此,为了使用凹版制造壳聚糖的针状体,有必要利用酸的水溶液将壳聚糖溶解而预先制备液态的针状体材料。这种液态的针状体材料由于不仅含有壳聚糖、还含有酸,因此,通过凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脱离所获得的具有针状体形状的固化物不仅含有壳聚糖、还含有酸。所得固化物由于含有酸,因此缺乏耐水性,直接作为针状体进行使用时,通过与水分的接触或在水中的浸渍而发生溶解。其结果是,在生物体内发生溶解,不仅对生物体为高负荷,而且在穿刺后还无法维持微细的针状体的形状。
根据第2实施方式,通过对上述固化物进行耐水化处理(1),可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状、对生物体为低负荷的针状体。
<耐水化处理(2)>
将由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料形成的针状体的固化物进行乙酰化。
在将脱离的由针状体材料构成的固化物进行乙酰化时,可以使用公知的方法。具体地说,乙酰化是将由针状体材料构成的固化物浸渍于醋酸酐和甲醇的混合溶液中、之后将从混合溶液取出的固化物浸渍于甲醇中进行脱水,从而完成乙酰化。
所述混合溶液例如优选将醋酸酐10~20质量%和甲醇80~90质量%混合来制备。
根据采用了耐水化处理(2)的第2实施方式,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状、对生物体为低负荷的针状体。
即,通过将由用酸的水溶液溶解生物体适应性的壳聚糖的液态的针状体材料获得的具有针状体形状的固化物的壳聚糖进行乙酰化,可以减少成为壳聚糖的水溶性的要因的氨基。其结果是,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状(μm级别的微细的3维结构)、对生物体为低负荷的针状体。
此外,所得的由乙酰化壳聚糖构成的针状体优选乙酰化度为35%以上且80%以下。当使乙酰化壳聚糖的乙酰化度小于35%时,有可能难以获得难溶于水、显示高耐水性的至少具有突起部的针状体。而当乙酰化壳聚糖的乙酰化度超过80%时,有可能反应时间变长而生产率降低。更优选的乙酰化度为40%以上且70%以下。
(第3实施方式)
接着,详细地说明第3实施方式的针状体的制造方法。
针状体如上述第1实施方式中说明过的那样,具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板。至少突起部由含有壳聚糖的材料形成。这里所记载的突起部的详细情况与上述第1实施方式中说明过的内容相同。
在由含壳聚糖和酸的液态的针状体材料制造针状体时,通过在形成针状体之后进行耐水化处理,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状(μm级别的微细的3维结构)、对生物体为低负荷的针状体。
具体地说,通过进行由含有壳聚糖及第1酸和第2酸的液态的针状体材料形成针状体的固化物并将该固化物浸渍于醇水溶液中的耐水化处理,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状、对生物体为低负荷的针状体。
通过第3实施方式制造的针状体的至少突起部对水为难溶性的。这里“针状体的至少突起部对水溶剂为难溶性的”是指“将针状体浸渍于pH为7.4的磷酸缓冲生理盐水(PBS)中24小时后、针状体的至少突起部的减少的体积为浸渍前的体积的5%以下”。
按照各工序,以下详细地叙述第3实施方式的针状体的制造方法。
<凹版的准备工序>
制作决定针状体的形状的原版,由原版制作使所需针状体的形状凹凸反转的凹版。该工序与上述第1实施方式中说明过的相同。
<液态的针状体材料的制备工序>
利用第1酸和第2酸的水溶液使生物体适应性的壳聚糖溶解,制备含有壳聚糖和这些酸的液态的针状体材料。液态的针状体材料优选具有可流入到凹版的程度的流动性。但是,只要是具有可流入到凹版的程度的流动性,则所制备的针状体材料也可不是液态而是凝胶状。
壳聚糖可以使用与上述第1实施方式中说明过的相同的物质。
第1酸优选是3元以上的羧酸或数均分子量为110以上的二羧酸。第2酸优选为一元羧酸或数均分子量小于110的二羧酸。
第1酸和第2酸为了使壳聚糖溶解于水溶液中而使用,进而在后述的耐水化工序中被部分除去、对针状体赋予耐水性。此时,通过使用3元以上的羧酸或数均分子量为110以上的二羧酸作为第1酸、第2酸使用一元羧酸或数均分子量小于110的二羧酸,不仅具有高耐水性,而且还具有足以能穿刺于皮肤的针强度,在穿刺于皮肤之后也可维持微细的针状体的形状。而且,可以缩短提高耐水性的工序所需要的时间。
第1酸从具有在耐水化处理后通过仅微量地残留在材料中而使针状体不溶于水且对针状体赋予充分的强度的功能的酸中选择。考虑到生物体适应性,第1酸优选从柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸中选择。其中,作为第1酸,优选使用柠檬酸。
第2酸从具有在耐水化处理时使处理时间比仅对材料使用第1酸的情况有所缩短的功能的酸中选择。另外,第2酸优选在将由针状体材料构成的固化物进行耐水化处理时、相比较于第1酸更为迅速地从由针状体材料构成的固化物中溶出至醇中。考虑到生物体适应性,第2酸优选从甲酸、醋酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸中选择。其中,作为第2酸,优选使用醋酸。
即使作为酸仅使用由3元以上的羧酸或数均分子量为110以上的二羧酸构成的第1酸来制造针状体时,也可以获得具备足以穿刺于皮肤的针强度的针状体。但是,由于上述第1酸易于进入壳聚糖内,因此在后述的耐水化工序中,对针状体赋予耐水性所需要的时间会增加很多。
另一方面,在作为酸仅使用由一元羧酸或数均分子量不足110的二羧酸构成的第2酸来制造针状体时,可以缩短在后述的耐水化工序中对针状体赋予耐水性所需要的时间。但是,无法获得具备足以能穿刺于皮肤的针强度的针状体。而且,针状体本身会发生翘曲或弯曲。
本发明人们发现了,通过作为酸并用第1酸和第2酸,可以在短的时间内制造具备充分的针强度的针状体。
壳聚糖、第1酸和第2酸的配比从获得良好地溶解有壳聚糖的液态的针状体材料的观点出发以及第2酸比第1酸更为迅速地从由针状体材料构成的固化物溶出至醇中的观点出发,可根据第1、第2酸的种类适当调整。
<液态的针状体材料的填充工序>
向凹版中填充液态的针状体材料。该填充方法与上述第1实施方式中说明过的相同。
<液态的针状体材料的固化工序>
将填充于凹版的所述液态的针状体材料进行干燥、固化,获得由针状体材料构成的固化物。该工序也与上述第1实施方式中说明过的相同。
<由针状体材料构成的固化物的脱离工序>
将由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离。脱离的固化物具有作为最终形状的针状体形状。
脱离方法例如可以使用用物理的力将固化物从凹版中剥离的方法、用化学手段选择性地溶解凹版的方法等。
<由针状体材料构成的固化物的耐水化处理工序>
将由针状体材料构成的固化物进行耐水化处理。耐水化处理通过将由含壳聚糖和第1酸和第2酸的液态的针状体材料形成针状体的固化物浸渍于醇水溶液中来进行。
浸渍针状体的固化物的醇、醇水溶液的浓度、温度和将固化物浸渍于醇水溶液中的时间与上述第1实施方式中说明过的相同。
将固化物浸渍于醇水溶液中时,优选与上述第1实施方式中说明过的同样地实施依次浸渍于浓度高的醇水溶液和浓度低于其的醇水溶液的多阶段的处理。
根据以上采用了耐水化处理的第3实施方式,可以制造难溶于水、显示高耐水性、可在皮肤没有破损的情况下穿刺、且即便穿刺后也可维持微细的形状、对生物体为低负荷的针状体。
生物体适应性的壳聚糖具有难溶于水的性质。因此,为了使用凹版制造壳聚糖的针状体,有必要用酸的水溶液将壳聚糖溶解而预先制备液态的针状体材料。这种液态的针状体材料由于不仅含有壳聚糖、还含有酸,因此,通过凹版中的成型后的干燥、固化和自凹版的脱离所获得的具有针状体形状的固化物不仅含有壳聚糖、还含有酸。所得固化物由于含有酸,因此缺乏耐水性,直接作为针状体进行使用时,通过与水分的接触或在水中的浸渍而发生溶解。其结果是,在生物体内发生溶解,不仅对生物体为高负荷,而且在穿刺后还无法维持微细的针状体的形状。
第3实施方式使用酸将壳聚糖制成水溶液,形成针状体固化物之后通过醇浸渍而将酸除去,赋予耐水性。该工序中,作为酸,并用对针状体赋予强度的第1酸和缩短耐水化处理工序时间的第2酸。由此,不仅赋予耐水性,还具有足以穿刺于皮肤的针强度,可以在缩短的时间内制造在穿刺后维持了针的微细针状体形状的针状体。
通过这种第3实施方式制造的针状体优选以第1酸和第2酸的总量相对于针状体为0.5质量%以上且40质量%以下的范围含有第1酸和第2酸。通过使酸的总量为40质量%以下,可以对针状体赋予耐水性。而酸的总量超过40质量%时,难以使针状体为难溶性。从使针状体为耐水性的观点出发,针状体中含有的酸的总量优选越少越好,但是,当使酸的总量小于0.5质量%时,针强度减小、针会弯折或弯曲,难以穿刺到皮肤中。
以下,参照附图说明本发明的实施例。此外,本发明的针状体和针状体的制造方法并非限定于本实施例。
(实施例1)
首先,对硅基板实施精密机械加工,形成正四角锥(高:150μm、底面:60μm×60μm)以1mm间隔、36根排列成6列6行的格子状的突起部,制作原版。接着,在由所述硅基板制成的原版上利用镀覆法以500μm的厚度形成镍膜。之后,利用加热至90℃的浓度为30质量%的氢氧化钾水溶液将所述原版溶解、除去,从而制作了由镍构成的凹版11(图2的(a)图示)。
另外,将壳聚糖溶解在柠檬酸水溶液中,制备液态的针状体材料。将该液态的针状体材料12装在烧杯13中(图2的(a)图示)。其中,液态的针状体材料12具有以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为10质量%的比例溶解于水中的组成。
接着,使用旋涂法将所述液态的针状体材料12填充到所述凹版11中(图2的(b)图示)。接着,使用热源14在90℃下将填充有液态针状体材料12的凹版11加热10分钟,将针状体材料12进行干燥、固化,获得由针状体材料构成的固化物15(图2的(c)图示)。这里,作为热源14,使用热板。
接着,将由针状体材料构成的固化物15从凹版11中剥离(脱离),将由针状体材料构成的固化物15取出(图2的(d)图示)。
接着,在烧杯16内装入70质量%浓度的乙醇水溶液17,将由针状体材料构成的固化物15浸渍于该乙醇水溶液17中18小时(图3的(e)图示)。之后,从乙醇水溶液17中将固化物15取出,通过进行自然干燥,从而获得图3的(f)所示的针状体1。
(实施例2)
作为液态的针状体材料,使用以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为10质量%的比例溶解于水中的材料,且作为乙醇水溶液使用浓度为90质量%者,除此之外,利用与实施例1同样的方法制造针状体。
(实施例3)
作为液态的针状体材料,使用以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为10质量%的比例溶解于水中的组成的材料,且作为乙醇水溶液使用浓度为70质量%者,浸渍9小时后,作为乙醇水溶液使用浓度为50质量%者,浸渍9小时,除此之外,利用与实施例1同样的方法制造针状体。
(实施例4)
作为液态的针状体材料,使用以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为10质量%的比例溶解于水中的组成的材料,且作为乙醇水溶液使用浓度为70质量%且加热至40℃者,使浸渍时间为8小时,除此之外,利用与实施例1同样的方法制造针状体。
(实施例5)
作为液态的针状体材料,使用以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为6质量%的比例溶解于水中的组成的材料,除此之外,利用与实施例1同样的方法制造针状体。
(实施例6)
使用与实施例1相同的液态的针状体材料(以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为10质量%的比例溶解于水中的组成的材料),将自凹版脱离后的固化物不浸渍于乙醇水溶液中,除此之外,利用与实施例1同样的方法制造针状体。
(比较例1)
作为液态的针状体材料,使用以壳聚糖为5质量%和醋酸为3质量%的比例溶解于水中的组成的材料,除此之外,利用与实施例1同样的方法制造针状体。
(比较例2)
使用与实施例1相同的液态的针状体材料(以壳聚糖为5质量%和醋酸为3质量%的比例溶解于水中的组成的材料),将自凹版脱离后的固化物不浸渍于乙醇水溶液中,除此之外,利用与实施例1同样的方法制造针状体。
对所得的实施例1~6和比较例1、2的针状体进行以下的评价。
<针状体中的酸的量的测定>
使针状体溶解在0.5mol%的盐酸水溶液中,利用离子色谱仪(DX-320,日本Dionex公司制)对所得的针状体溶解液进行定量分析,从而求得针状体中的酸的量。将其结果一并记载于表1中。
<确认试验1>
对于实施例1~6、比较例1、2获得的针状体,使用pH为7.5的磷酸缓冲溶液(PBS)进行不溶化的确认试验。即,将针状体浸渍于PBS中24小时,将针状体充分地干燥后,使用显微镜确认针状体是否发生了溶解。
<确认试验2>
对于实施例1~6、比较例1、2获得的针状体,使用人工皮肤进行不溶化的确认试验。即,将针状体穿刺到人工皮肤中静置3小时。接着,将针状体从人工皮肤中取出,充分地使其干燥后,使用显微镜确认针状体是否发生了溶解。
<确认试验3>
对于实施例1~6、比较例1、2获得的针状体,通过目视进行色调的评价。
<确认试验4>
对于实施例1~6、比较例1、2获得的针状体,将针状体静置于平面上,使用非接触形状测定机(YP-21、SONY制)测定针状体自平面到浮起的距离。此时,将浮起的距离为1mm以下的情况评价为“无翘曲”、大于1mm且小于2mm的情况评价为“有部分翘曲”、浮起的距离为2mm以上的情况评价为“严重翘曲”。浮起的距离为2mm以上的“严重翘曲”的针状体由于穿刺性能低,因此无法作为产品使用。
将实施例1~6、比较例1、2的实验条件示于下述表1中,将实验结果示于下述表2中。
表1
表2
由上述表1、表2可知,将壳聚糖溶解于酸水溶液进行成型后浸渍于乙醇水溶液中而制造的实施例1~5的针状体在确认试验1中未溶解于PBS中。与其相对,将壳聚糖溶解于酸水溶液进行成型后未浸渍于乙醇水溶液中而制造的实施例6的针状体在确认试验1中溶解于PBS、未维持突起部的针状体形状。
此外,对于实施例1~5的针状体,测定了浸渍于pH为7.5的磷酸缓冲溶液(PBS)中24小时之前的体积和浸渍24小时之后的体积。其结果是,浸渍后的各针状体的减少体积均为浸渍前体积的5%以下。
另外,由表1可知,实施例1~5的针状体在确认试验2中未溶解于人工皮肤中。而实施例6的针状体溶解于人工皮肤中、未维持突起部的针状体形状。但是,实施例1~6的任何一个针状体的皮肤穿刺均良好、穿刺时的针状体均具有充分的强度。
进而,对于实施例1~4的针状体,色调是浅白色~白色、清洁感优异。
此外,对于实施例1~5的针状体,测定了穿刺于人工皮肤并静置3小时之前的针状体的体积和穿刺并静置3小时后的体积。其结果是,穿刺并静置3小时后的各针状体的减少体积均是穿刺并静置前的体积的5%以下。
以下的实施例7~21中,没有温度记载的乙醇水溶液的温度为20℃。
(实施例7)
首先,对硅基板实施精密机械加工,形成正四角锥(高:150μm、底面:60μm×60μm)以1mm间隔、36根排列成6列6行的格子状的突起部,制作原版。接着,在由所述硅基板制成的原版上利用镀覆法以500μm的厚度形成镍膜。之后,利用加热至90℃的浓度为30质量%的氢氧化钾水溶液将所述原版溶解、除去,制作了由镍构成的凹版21。
另外,将壳聚糖溶解在5质量%浓度的柠檬酸水溶液中而制备液态的针状体材料。将该液态的针状体材料22装在烧杯23中(图4的(a)图示)。此外,液态的针状体材料22具有以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为7质量%的比例溶解于水中的组成。
接着,使用旋涂法将所述液态的针状体材料22填充到所述凹版21中(图4的(b)图示)。接着,使用热源24在90℃下将填充有液态的针状体材料22的凹版21加热10分钟,将针状体材料22进行干燥、固化,获得由针状体材料构成的固化物25(图4的(c)图示)。这里,作为热源24,使用热板。
接着,将由针状体材料构成的固化物25从凹版21中剥离(脱离),将由针状体材料构成的固化物25取出(图4的(d)图示)。
接着,在烧杯26内装入90质量%浓度的乙醇水溶液27,将由针状体材料构成的固化物25浸渍于该乙醇水溶液27中18小时(图5的(e)图示)。之后,从乙醇水溶液27中将固化物25取出,通过进行自然干燥,从而获得图5的(f)所示的针状体1。
(实施例8)
在浸渍于乙醇水溶液的工序中,将由针状体材料构成的固化物15浸渍于80质量%浓度的乙醇水溶液18小时,除此之外,利用与实施例7相同的方法进行针状体的制作。
(实施例9)
在浸渍于乙醇水溶液的工序中,将由针状体材料构成的固化物15浸渍于70质量%浓度的乙醇水溶液16小时,除此之外,利用与实施例7相同的方法进行针状体的制作。
(实施例10)
在浸渍于乙醇水溶液的工序中,将由针状体材料构成的固化物15浸渍于60质量%浓度的乙醇水溶液16小时,除此之外,利用与实施例7相同的方法进行针状体的制作。
(实施例11)
在浸渍于乙醇水溶液的工序中,将由针状体材料构成的固化物15浸渍于加热至50℃的80质量%浓度的乙醇水溶液10小时,除此之外,利用与实施例7相同的方法进行针状体的制作。
(实施例12)
在浸渍于乙醇水溶液的工序中,将由针状体材料构成的固化物15浸渍于80质量%浓度的乙醇水溶液5小时、进而将由针状体材料构成的固化物15浸渍于60质量%浓度的乙醇水溶液5小时,除此之外,利用与实施例7相同的方法进行针状体的制作。
(比较例3)
使用与实施例7相同的液态针状体材料(以壳聚糖为5质量%和柠檬酸为7质量%的比例溶解于水中的组成的材料)、将自凹版脱离后的固化物不浸渍于乙醇水溶液中,除此之外,利用与实施例1相同的方法制造针状体。
(实施例13)
首先,对硅基板实施精密机械加工,形成正四角锥(高:150μm、底面:60μm×60μm)以1mm间隔、36根排列成6列6行的格子状的突起部,制作原版。接着,在由所述硅基板制成的原版上利用镀覆法以500μm的厚度形成镍膜。之后,利用加热至90℃的浓度为30质量%的氢氧化钾水溶液将所述原版溶解、除去,制作了由镍构成的凹版。
另外,将壳聚糖溶解在5质量%浓度的醋酸水溶液中而制备液态的针状体材料。将该液态的针状体材料装在烧杯中。此外,液态的针状体材料具有以壳聚糖为5质量%和醋酸为2.5质量%的比例溶解于水中的组成。
接着,使用旋涂法将所述液态的针状体材料填充到所述凹版中。接着,使用热源在90℃下将填充有液态的针状体材料的凹版加热10分钟,将针状体材料进行干燥、固化,获得由针状体材料构成的固化物。这里,作为热源,使用热板。
接着,将由针状体材料构成的固化物从凹版中剥离(脱离),将由针状体材料构成的固化物取出。
接着,在烧杯内装入醋酸酐5g和甲醇40g的混合溶液,将由针状体材料构成的固化物浸渍于该混合溶液中2天。接着,从混合溶液中将固化物取出,将该固化物浸渍于烧杯内的甲醇中1天。之后,通过将从甲醇中取出的固化物进行自然干燥,从而获得针状体。
(实施例14)
使浸渍于醋酸酐5g和甲醇40g的混合溶液中的时间为1天,除此之外,利用与实施例7相同的方法制造针状体。
(比较例4)
不将由针状体材料构成的固化物浸渍于醋酸酐5g和甲醇40g的混合溶液以及甲醇中,除此之外,利用与实施例7相同的方法制造针状体。
对所得的实施例7~14的针状体,测定了浸渍于pH为7.5的磷酸缓冲溶液(PBS)中24小时之前的体积和浸渍24小时之后的体积。其结果是,浸渍后的各针状体的减少体积均为浸渍前体积的5%以下。
另外,对所得实施例7~14和比较例3、4的针状体,进行了前述的确认试验1、2。将其结果示于下述表3中。
表3
确认试验2 | 确认试验3 | |
实施例7 | 不溶 | 不溶 |
实施例8 | 不溶 | 不溶 |
实施例9 | 不溶 | 不溶 |
实施例10 | 不溶 | 不溶 |
实施例11 | 不溶 | 不溶 |
实施例12 | 不溶 | 不溶 |
比较例3 | 溶解、未残留形状 | 突起部和支撑基板有部分溶解 |
实施例13 | 不溶 | 不溶 |
实施例14 | 不溶 | 不溶 |
比较例4 | 溶解、未残留形状 | 突起部和支撑基板有部分溶解 |
由上述表3可知,确认了实施例7~14的针状体在确认试验2中未溶解于人工皮肤中。而比较例3的针状体溶解于人工皮肤中,未能维持突起部的针状体形状。
此外,对于实施例7~12的针状体,测定了穿刺于人工皮肤并静置3小时之前的针状体的体积和穿刺并静置3小时后的体积。其结果是,穿刺并静置3小时后的各针状体的减少体积均是穿刺并静置前的体积的5%以下。
另外,对实施例13、14和比较例4中获得的针状体,利用胶体滴定进行了乙酰化度的测定。胶体滴定是使用甲苯胺蓝溶液作为指示剂、利用聚乙烯基硫酸钾溶液进行滴定。实施例13、14的针状体的乙酰化度分别为38%、78%,且可知在确认试验1中不溶解于PBS。与其相对,将壳聚糖溶解于酸水溶液进行成型后未浸渍于醋酸酐和甲醇的混合溶液、甲醇中而制造的比较例4的针状体的乙酰化度为16%,在确认试验1中溶解于PBS,未能维持突起部的针状体形状。
(实施例15)
首先,对硅基板实施精密机械加工,形成正四角锥(高:150μm、底面:60μm×60μm)以1mm间隔、36根排列成6列6行的格子状的突起部,制作原版。接着,在由所述硅基板制成的原版上利用镀覆法以500μm的厚度形成镍膜。之后,利用加热至90℃的浓度为30质量%的氢氧化钾水溶液将所述原版溶解、除去,制作了由镍构成的凹版31(图6的(a)图示)。
另外,将壳聚糖溶解在柠檬酸为2.04质量%、醋酸为1.27质量%的酸混合水溶液中而制备液态的针状体材料。将该液态的针状体材料32装在烧杯33中(图6的(a)图示)。此外,液态的针状体材料32具有以壳聚糖为2.48质量%、柠檬酸为1.99质量%和醋酸为1.24质量%的比例溶解于水中的组成。
接着,使用旋涂法将所述液态的针状体材料32填充到所述凹版31中(图6的(b)图示)。接着,将填充有液态针状体材料32的凹版31在例如由金属构成的高导热性的支撑板34上静置48小时,将针状体材料32进行自然干燥、固化,获得由针状体材料构成的固化物35(图6的(c)图示)。
接着,将由针状体材料构成的固化物35从凹版31中剥离(脱离),将由针状体材料构成的固化物35取出(图6的(d)图示)。
接着,在烧杯36内装入70质量%浓度的乙醇水溶液37,将由针状体材料构成的固化物35浸渍于该乙醇水溶液37中16小时(图7的(e)图示)。之后,从乙醇溶液37中将固化物35取出,通过进行自然干燥,从而获得图7的(f)所示的针状体1。
(实施例16)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为2.05质量%、醋酸为0.64质量%的酸混合水溶液中、制成以壳聚糖为2.50质量%、柠檬酸为2.00质量%和醋酸为0.62质量%的比例溶解于水中的组成,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(实施例17)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为2.31质量%、醋酸为0.26质量%的酸混合水溶液中、制成以壳聚糖为2.50质量%、柠檬酸为2.25质量%和醋酸为0.25质量%的比例溶解于水中的组成,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(实施例18)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为2.05质量%、甲酸为0.64质量%的酸混合水溶液中、制成以壳聚糖为2.50质量%、柠檬酸为2.00质量%和甲酸为0.62质量%的比例溶解于水中的组成,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(实施例19)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为2.31质量%、甲酸为0.26质量%的酸混合水溶液中、制成以壳聚糖为2.50质量%、柠檬酸为2.25质量%和甲酸为0.25质量%的比例溶解于水中的组成,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(实施例20)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为2.05质量%、醋酸为0.64质量%的酸混合水溶液中、制成以壳聚糖为2.50质量%、柠檬酸为2.00质量%和醋酸为0.62质量%的比例溶解于水中的组成,使浸渍由针状体材料构成的固化物15的时间为8小时,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(实施例21)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为2.05质量%、甲酸为0.64质量%的酸混合水溶液中、制成以壳聚糖为2.50质量%、柠檬酸为2.00质量%和甲酸为0.62质量%的比例溶解于水中的组成,使浸渍由针状体材料构成的固化物15的时间为8小时,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(比较例5)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为3.18质量%的水溶液中、制成以壳聚糖为2.48质量%、柠檬酸为3.11质量%的比例溶解于水中的组成,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(比较例6)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为3.18质量%的水溶液中、制成以壳聚糖为2.48质量%、柠檬酸为3.11质量%的比例溶解于水中的组成,使浸渍由针状体材料构成的固化物15的时间为96小时,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(比较例7)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为3.18质量%的水溶液中、制成以壳聚糖为2.48质量%、柠檬酸为3.11质量%的比例溶解于水中的组成,使浸渍由针状体材料构成的固化物15的时间为120小时,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(比较例8)
在制备液态的针状体材料的工序中,使壳聚糖溶解于醋酸为1.3质量%的水溶液中、制成以壳聚糖为2.53质量%、醋酸为1.27质量%的比例溶解于水中的组成,使浸渍由针状体材料构成的固化物15的时间为8小时,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
(比较例9)
在制备液态的针状体的工序中,使壳聚糖溶解于柠檬酸为2.04质量%、酒石酸为1.27质量%的酸混合水溶液中、制成以壳聚糖为2.48质量%、柠檬酸为1.99质量%和酒石酸为1.24质量%的比例溶解于水中的组成,除此之外,利用与实施例15相同的方法进行针状体的制作。
对实施例15~21和比较例5~9获得的针状体进行以下的确认试验5~6。
<确认实验5>
对于实施例15~21和比较例5~9中获得的针状体,进行了针成型的确认实验。即,用显微镜观察针状体,确认针和基板有无弯曲、扭曲、收缩、破损。
<确认实验6>
对于实施例15~21和比较例5~9中获得的针状体,进行了针和基板的变色和斑点的确认实验。即,通过目视观察针状体,确认针和基板有无变色和斑点。
<确认实验7>
对于实施例15~21和比较例5~9中获得的针状体,进行了针强度的确认实验。即,使用与针状体同等大小的刀对针状体从侧面施加力,测定折断时的力,以获得7.0gw以上的值的情况作为合格。另一方面,将不足7.0gw的情况作为不合格。
<确认实验8>
对于实施例15~21和比较例5~9中获得的针状体,进行了不溶化的确认试验。即,将针状体浸渍于纯水中30分钟后,将针状体从纯水中取出,将其充分地干燥后,使用显微镜确认针状体是否发生了溶解。此时,将未能确认到发生了溶解的样子的情况作为“不溶”、多根针的1%以上发生了溶解或者针的一部分发生了溶解的情况作为“部分溶解”、针形状消失了的情况作为“溶解”。
将实施例15~21和比较例5~9的实验条件示于下述表4中,将实验结果示于下述表5中。
此外,对于实施例15、16、17中获得的针状体,通过以下的方法求得酸的含量。
对使针状体完全溶解于0.5%HCl水溶液中、然后稀释了1000倍的溶液使用离子色谱仪进行测定,使测定结果为1000倍,从而对针状体中的第1酸、第2酸进行了定量。
实施例15的针状体相对于针状体的第1酸(柠檬酸)的含量为25质量%、第2酸的含量为0.15质量%。
实施例16的针状体相对于针状体的第1酸(柠檬酸)的含量为26质量%、第2酸的含量为0.07质量%。
实施例17的针状体相对于针状体的第1酸(柠檬酸)的含量为31质量%、第2酸的含量为0.02质量%。
另外,对于实施例15~17的针状体,测定了浸渍于pH为7.4的磷酸缓冲生理盐水(PBS)中24小时之前的体积和浸渍了24小时之后的体积。其结果是,浸渍后的各针状体的减少体积为浸渍前的体积的5%以下。
表4
表5
由上述表4、表5的结果可知,本发明的针状体(实施例15~21)的耐水性充分高、具有足以穿刺于皮肤的针强度、穿刺后可维持针状体的形状且可以将提高耐水性的工序所需要的时间变为16小时。
与此相对,不含第2酸的针状体(比较例5~7、9)虽然耐水性、针强度充分,但提高耐水性的工序所需要的时间却增加很多。另外,比较例9的针状体中确认到了针状体发生弯曲的样子。
另外,不含第1酸的针状体(比较例8)无法使针强度充足,还确认到了因基板的收缩所导致的翘曲。
产业上的可利用性
如上所述,实施方式的针状体可以在需要微细针状体的各种领域中进行利用。例如,可以期待作为在MEMS设备、光学构件、试样夹具、新药研发、医疗用途、化妆品、美容用途等中使用的针状体进行应用。
Claims (25)
1.一种针状体,其特征在于,其具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板,所述突起部至少含有壳聚糖和柠檬酸。
2.根据权利要求1所述的针状体,其特征在于,所述壳聚糖是选自壳聚糖、壳质/壳聚糖、壳质/壳聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少1种以上的材料。
3.根据权利要求1所述的针状体,其特征在于,所述柠檬酸的量为0.5质量%以上且40质量%以下的范围内。
4.根据权利要求1所述的针状体,其特征在于,所述柠檬酸的量为0.5质量%以上且30质量%以下的范围内。
5.根据权利要求1所述的针状体,其特征在于,所述突起部和所述支撑基板由相同组成的材料构成。
6.根据权利要求1所述的针状体,其特征在于,所述突起部具有高度为10μm以上且1000μm以下的针形状。
7.一种针状体的制造方法,其为具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板的针状体的制造方法,其包含下述工序:
(a)准备具有针状凹部的凹版的工序;
(b)制备含有壳聚糖和酸的液态的针状体材料的工序;
(c)向所述凹版中填充所述液态的针状体材料的工序;
(d)将填充至所述凹版中的所述液态的针状体材料进行干燥、固化、获得由针状体材料构成的固形物的工序;
(e)将所述由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离的工序;以及
(f)将脱离的所述由针状体材料构成的固化物浸渍于醇水溶液中的工序。
8.根据权利要求7所述的针状体的制造方法,其中,所述醇选自乙醇、甲醇或丙醇。
9.根据权利要求7或8所述的针状体的制造方法,其中,所述醇水溶液的浓度为50~90质量%。
10.根据权利要求7所述的针状体的制造方法,其中,所述(f)工序是依次浸渍于浓度高的醇水溶液和浓度低于其的醇水溶液中的多阶段的工序。
11.根据权利要求7所述的针状体的制造方法,其中,所述壳聚糖含有选自壳聚糖、壳质/壳聚糖、壳质/壳聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的1种以上的材料。
12.根据权利要求7所述的针状体的制造方法,其中,所述酸为选自醋酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸、盐酸、硫酸或其水合物中的至少1种以上的酸。
13.一种针状体的制造方法,其为具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板的针状体的制造方法,其包含下述工序:
(a)准备具有针状凹部的凹版的工序;
(b)制备含有壳聚糖和酸的液态的针状体材料的工序;
(c)向所述凹版中填充所述液态的针状体材料的工序;
(d)将填充至所述凹版中的所述液态的针状体材料进行干燥、固化、获得由针状体材料构成的固形物的工序;
(e)将所述由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离的工序;以及
(f)将脱离的所述由针状体材料构成的固化物中的壳聚糖进行乙酰化的工序。
14.根据权利要求13所述的针状体的制造方法,其中,所述壳聚糖含有选自壳聚糖、壳质/壳聚糖、壳质/壳聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的1种以上的材料。
15.根据权利要求13或14所述的针状体的制造方法,其中,所述酸为选自醋酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、乙醛酸、丙酮酸、草酰琥珀酸、草酰乙酸、乙酰乙酸、乙酰丙酸、酮戊二酸、盐酸、硫酸或其水合物中的至少1种以上的酸。
16.一种针状体的制造方法,其为具备针状的突起部和支撑该突起部的支撑基板的针状体的制造方法,其包含下述工序:
(a)准备具有针状凹部的凹版的工序;
(b)制备含有壳聚糖、第1酸和第2酸的液态的针状体材料的工序;
(c)向所述凹版中填充所述液态的针状体材料的工序;
(d)将填充至所述凹版中的所述液态的针状体材料进行干燥、固化、获得由针状体材料构成的固形物的工序;
(e)将所述由针状体材料构成的固化物从所述凹版中脱离的工序;以及
(f)将脱离的所述由针状体材料构成的固化物浸渍于醇水溶液中的工序,
其中,所述第1酸为3元以上的羧酸或数均分子量为110以上的二羧酸,并且,所述第2酸为一元羧酸或数均分子量小于110的二羧酸。
17.根据权利要求16所述的针状体的制造方法,其中,所述第1酸选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸,并且,所述第2酸选自甲酸、醋酸、丙酸、乳酸、草酸、丙二酸。
18.根据权利要求16或17所述的针状体的制造方法,其中,所述第1酸为柠檬酸。
19.根据权利要求16或17所述的针状体的制造方法,其中,所述第2酸为醋酸。
20.根据权利要求16所述的针状体的制造方法,其中,所述第1酸和所述第2酸的总量相对于针状体为0.5质量%以上且40质量%以下。
21.根据权利要求16所述的针状体的制造方法,其中,所述醇选自甲醇、乙醇或丙醇。
22.根据权利要求16所述的针状体的制造方法,其中,所述醇水溶液的浓度为50质量%以上且90质量%以下。
23.根据权利要求16所述的针状体的制造方法,其中,所述壳聚糖为选自壳聚糖、壳质/壳聚糖、壳质/壳聚糖衍生物、葡萄糖胺、葡萄糖胺衍生物中的至少1种以上的材料。
24.根据权利要求16所述的针状体的制造方法,其中,所述突起部和所述支撑基板由相同组成的材料构成。
25.根据权利要求16所述的针状体的制造方法,其中,所述突起部具有高度为10μm以上且1000μm以下的针形状。
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