WO2013118817A1 - Quinolyl pyrrolopyrimidine compound or salt thereof - Google Patents

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WO2013118817A1
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amino
pyrrolo
pyrimidin
quinolin
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PCT/JP2013/052853
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Japanese (ja)
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武 相良
伊藤　智
幸恵 大槻
和臣 深澤
雅也 橋本
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大鵬薬品工業株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • non-small cell lung cancer cells expressing high-sensitivity mutant or drug-resistant mutant EGFR can be suppressed at a dose at which side effects in the skin or gastrointestinal tract do not appear strongly, or high-sensitivity mutation Expected to reduce the frequency of drug-resistant mutant EGFR that appears as acquired resistance from non-small cell lung cancer cell carcinomas that express type EGFR, and are expected to contribute to cancer treatment and patient survival and improvement of QOL Is done.
  • the expression of a highly sensitive mutant type or a drug resistant mutant type EGFR can be applied as a stratification index at the treatment site, the patient can be selected, and the ethical contribution is high.
  • the present invention also provides a pharmaceutical such as an EGFR inhibitor and an antitumor agent comprising the compound represented by the above general formula (I) as an active ingredient.
  • C 3 -C 10 cycloalkylene group refers to a monocyclic or polycyclic divalent cycloalkylene group having 3 to 10 carbon atoms. Examples include butylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, and decalylene.
  • the moiety is attached to the pyrrolopyrimidine and the —N (R 4 ) — moiety is attached to the carbonyl group.
  • a — (CH 2 ) n — moiety of the group is bonded to pyrrolopyrimidine,
  • R 6 , R 7 and R 8 in general formula (I) are preferably the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 4 -C 9 heteroaryl group, or a C 1 -C 6 alkyl.
  • R 5 and R 6 may also form a C 4 -C 8 cycloalkene ring with the two carbon atoms to which they are attached.
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 2 -C 6 alkynyl group which may have R 2 ;
  • R 2 may have —OR x , —N (R x ) (R y ), R 3 (preferably an amino group) or a C 3 -C 10 cycloalkyl group or R 3 (preferably an amino group)
  • a C 6 -C 12 aryl group optionally having: R x and R y are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
  • X is a group represented by the general formula (X 3 );
  • n is 0 to 1;
  • R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a hydrogen atom or a hydroxy group;
  • Y is preferably a vinyl group or a salt thereof.
  • L 1 and L 2 represent a leaving group
  • P 1 represents an amino-protecting group contained in X: X and Y are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (IV) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • This step is a method for producing a compound represented by the structural formula (V) by coupling the compound represented by the general formula (IV) with 3-quinolineboronic acid.
  • This step can be carried out according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), for example, in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base. Can be implemented.
  • the amount of 3-quinolineboronic acid used can be 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
  • the compound represented by the general formula (X) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, etc., or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 3 days, preferably 1 minute to 10 hours.
  • acid chloride is used as the coupling reagent, the acid chloride is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 1.1 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (X).
  • any isomer is included in the compound of the present invention.
  • a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • the preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • Example 1 80 mg of 5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Example 1 (Step 4) was dissolved in 2.0 ml of DMF, and cooled to 0 ° C. 71 mg of 60% sodium hydride was added. After stirring for 20 minutes, 1.0 ml of a DMF solution of 310 mg of the mesyl obtained in the above Step 1 was added and stirred at 85 ° C. overnight. After cooling to 0 ° C. again, water was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 4 (S) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2- En-1-one
  • (R)-( ⁇ )-N-Boc-3-piperidinol instead of (R)-( ⁇ )-N-Boc-3-pyrrolidinol, The title compound was obtained as a white solid.
  • Example 13 (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) prop-2-en-1- ON (process 1) tert-Butyl 3- (4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate
  • Example 23 (R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -2-methylprop -2-En-1-one According to Example 17, a colorless amorphous title compound was obtained by using methacrylic acid instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride.
  • 4-Bromocrotonic acid methyl ester (1.79 g) was dissolved in tetrahydrofuran (40 ml), diethylamine (2.10 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Diethyl ether and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the resulting product, 40 ml of 3N hydrochloric acid was added and heated to reflux at 100 ° C. for 1 hour.
  • Example 31 1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (pyrrolidin-1- Yl) but-2-en-1-one
  • 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride 4- (pyrrolidine-) obtained in Example 18 (Step 1) was used.
  • 1-yl) -2-butenoic acid hydrochloride the colorless amorphous title compound was obtained.
  • reaction solution was allowed to cool to room temperature, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound.
  • Test Example 1 Measurement of Various EGFR Kinase Activity Inhibitory Actions (In Vitro) 1) Measurement of EGFR (T790M / L858R) Kinase Inhibitory Activity The inhibitory activities of Example compounds on the EGFR (T790M / L858R) kinase activity were measured.
  • the material was a biotinylated amino acid described in reference to Caliper Life Science LabChip (registered trademark) series reagent FL-Peptide 22 (biotin-EEPLYWSFPAKKK) as a substrate peptide, and EGFR (T790M / L858R) Purified recombinant human EGFR (T790M / L858R) protein from Carna Biosciences was purchased.
  • the material is human EGFR (WT) in which FLAG (WT) is fused with a FLAG tag at the N-terminal, and the cytoplasmic domain of human EGFR (WT) is expressed in insect cells Sf9 by a baculovirus expression system, and anti-FLAG antibody agarose (Sigma Aldrich) ) was used.
  • the final concentration of the substrate peptide was 500 nM, and the final concentration of ATP was 4.7 uM.
  • IC50 values (nM) were obtained by the same materials and measurement methods as in the measurement of EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
  • Example compounds were confirmed to have potent inhibitory activity not only against EGFR (L858R) and EGFR (d746-750), but also against EGFR (T790M / L858R) and EGFR (d746-750 / T790M). Moreover, compared with these, it was confirmed that EGFR (WT) has weak inhibitory activity.
  • Test Example 2 Growth Inhibitory Activity Measurement Test for Wild Type and Mutant EGFR-expressing Cell Lines (In Vitro) 1) NCI-H1975 cell, a lung adenocarcinoma cell line expressing EGFR (T790M / L858R), 2) HCC827 cell, a lung adenocarcinoma cell line expressing EGFR (d746-750), 3) A431 cells, which are human epithelioid cancer cell lines expressing EGFR (WT), were each suspended in a medium recommended by ATCC. The cell suspension was seeded in each well of a 384 well flat bottom microplate or a 96 well flat bottom plate and cultured at 37 ° C.
  • the compound of the present invention and the comparative compound were dissolved in DMSO, and the test compound was diluted with DMSO to a concentration 200 times the final concentration.
  • a DMSO solution of the test compound is diluted with the medium used for suspending each cell, and this is added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO is 0.5%.
  • the number of cells at the start of culture and after culture was measured using Cell titergro (manufactured by Promega) based on the protocol recommended by Promega.
  • the growth inhibition rate was calculated from the following formula, and the concentration of the test compound that inhibited 50% (GI50 (nM)) was determined.
  • Example compounds were confirmed to have a strong growth inhibitory effect not only on EGFR (d746-750) -expressing cells but also on EGFR (T790M / L858R) -expressing cells. Moreover, compared with these, it was confirmed that the growth inhibitory effect is weak with respect to the EGFR (WT) expression cell.

Abstract

Provided is a novel compound having an inhibitory effect on EGFR and having a cytostatic effect. Also provided is a drug useful in the prevention and/or treatment of cancer based on the inhibitory effect on EGFR. A compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.

Description

キノリルピロロピリミジン化合物又はその塩Quinolylpyrrolopyrimidine compound or salt thereof
　［関連出願の相互参照］
　本出願は、２０１２年２月７日に出願された、日本国特許出願第２０１２－０２４２００号明細書（その開示全体が参照により本明細書中に援用される）に基づく優先権を主張する。 [Cross-reference of related applications]
This application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2012-024200, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference, filed on Feb. 7, 2012.
　本発明は、上皮成長因子受容体（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＥＧＦＲ）阻害作用を有するキノリン構造を持つピロロピリミジン誘導体及びこれらを有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。 The present invention relates to a pyrrolopyrimidine derivative having a quinoline structure having an epidermal growth factor receptor (Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR) inhibitory action and a pharmaceutical composition containing these as active ingredients.
　ＥＧＦＲは受容体型チロシンキナーゼであり、正常組織においてはリガンドである上皮成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ；ＥＧＦ）と結合して生理機能を発揮し、上皮組織において増殖やアポトーシス阻害等に寄与している（非特許文献１）。 EGFR is a receptor tyrosine kinase that binds to epidermal growth factor (EGF), which is a ligand in normal tissues, exerts physiological functions, and contributes to proliferation and inhibition of apoptosis in epithelial tissues ( Non-patent document 1).
　また、ＥＧＦＲは癌遺伝子の一つでもあり、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅や蛋白質の高発現や変異が様々な癌種、例えば頭頚部癌、乳癌、大腸癌、食道癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、脳腫瘍等で知られている（非特許文献２）。日本及び欧米各国では、人口１０万人あたり約１７０人から３７５人が毎年癌で死亡しており死因の上位を占めている。（非特許文献３）。中でも肺癌による死亡者数は世界全体では年間約１４０万人にも達しており、非小細胞肺癌は肺癌の８０％以上を占めるため有効な治療法の開発が望まれている（非特許文献４）。 EGFR is also one of oncogenes, and EGFR gene amplification and protein high expression and mutation are various cancer types such as head and neck cancer, breast cancer, colon cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, ovarian cancer, It is known for renal cancer, bladder cancer, skin cancer, brain tumor and the like (Non-patent Document 2). In Japan and Western countries, approximately 170 to 375 people per 100,000 population die from cancer each year, accounting for the top cause of death. (Non-Patent Document 3). Among them, the number of deaths due to lung cancer reaches about 1.4 million people a year worldwide, and non-small cell lung cancer accounts for more than 80% of lung cancers, so the development of an effective treatment method is desired (Non-Patent Document 4). ).
　近年これらの癌の原因遺伝子が特定されつつあり、ＥＧＦＲ遺伝子の変異もその一つで活性型変異ＥＧＦＲ蛋白質をもたらす。活性型変異ＥＧＦＲ蛋白質とは、例えば、７４６－７５０番アミノ酸が欠失したもの（ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０））や８５８番アミノ酸がロイシンからアルギニンへ変異したもの（ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ））等で、日本においては、例えば非小細胞肺癌の２０－４０％で、また、欧米においても非小細胞肺癌の１０－１５％でこの様な変異が報告されている。これらの変異を有する非小細胞肺癌はＥＧＦＲのキナーゼ活性を阻害する薬剤（ＥＧＦＲ阻害剤）のｇｅｆｉｔｉｎｉｂ（商品名Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））およびｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（商品名Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））に対する感受性が高いので、これらの薬剤が日本や欧米で治療薬として用いられている。しかし、使用開始から６－１２ヶ月経つとｇｅｆｉｔｉｎｉｂおよびｅｒｌｏｔｉｎｉｂに対する耐性を獲得して治療効果が弱くなるため、この獲得耐性が高感受性変異型ＥＧＦＲを有する非小細胞肺癌の治療上で深刻な問題となっている。この獲得耐性の約５０％は、ＥＧＦＲ遺伝子に第２の変異が生じた結果７９０番アミノ酸がスレオニンからメチオニンへ変化した耐性型変異ＥＧＦＲ蛋白質（ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）やＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ））が出現することによることが判明し、この薬剤耐性変異型ＥＧＦＲを有する非小細胞肺癌にも有効な治療薬の開発が重要な課題となっている（非特許文献５）。 In recent years, causative genes for these cancers are being identified, and mutations in the EGFR gene are one of them, resulting in an active mutant EGFR protein. Examples of active mutant EGFR proteins include those in which amino acids 746-750 are deleted (EGFR (d746-750)), amino acids 858 are mutated from leucine to arginine (EGFR (L858R)), etc. For example, such mutations have been reported in 20-40% of non-small cell lung cancers, and in the West, 10-15% of non-small cell lung cancers. Non-small cell lung cancer having these mutations is highly sensitive to gefitinib (trade name Iressa (registered trademark)) and erlotinib (trade name Tarceva (registered trademark)), which are agents that inhibit the kinase activity of EGFR (EGFR inhibitor). These drugs are used as therapeutic drugs in Japan, Europe and America. However, 6-12 months after the start of use, resistance to gefitinib and erlotinib is acquired and the therapeutic effect is weakened. This acquired resistance is a serious problem in the treatment of non-small cell lung cancer having a highly sensitive mutant EGFR. It has become. About 50% of this acquired resistance is caused by a resistance mutant EGFR protein (EGFR (d746-750 / T790M) or EGFR (T790M / L858R) in which the 790th amino acid is changed from threonine to methionine as a result of the second mutation in the EGFR gene. )) Has emerged, and the development of an effective therapeutic agent for non-small cell lung cancer having this drug-resistant mutant EGFR has become an important issue (Non-patent Document 5).
　一方、現在臨床で治療薬として使われているＥＧＦＲ阻害剤のｇｅｆｉｔｉｎｉｂおよびｅｒｌｏｔｉｎｉｂと臨床試験中のＥＧＦＲ阻害剤のＢＩＢＷ２９９２等で共通する副作用として、皮膚の異常と消化管障害が報告されている。これらの副作用は、ＥＧＦＲ阻害剤が、非小細胞肺癌で発現している変異型ＥＧＦＲだけでなく、皮膚あるいは消化管で発現している野生型ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ（ＷＴ））の活性をも阻害してしまうことに起因すると広く考えられており（非特許文献１）、副作用低減の観点から、正常組織のＥＧＦＲ（ＷＴ）に対する阻害活性が弱いことが望ましいと考えられる。 On the other hand, as side effects common to EGFR inhibitors gefitinib and erlotinib currently used as therapeutic agents in clinical practice and EGFR inhibitor BIBW2992 in clinical trials, skin abnormalities and gastrointestinal disorders have been reported. These side effects are that the EGFR inhibitor inhibits not only mutant EGFR expressed in non-small cell lung cancer, but also the activity of wild-type EGFR (EGFR (WT)) expressed in the skin or digestive tract. From the viewpoint of reducing side effects, it is desirable that the inhibitory activity of normal tissue against EGFR (WT) is weak.
　従って、７９０番アミノ酸がメチオニンに変異した薬剤耐性変異型ＥＧＦＲに対する阻害活性に比べて野生型ＥＧＦＲに対する阻害活性が弱い薬剤を投与することにより、皮膚あるいは消化管における副作用が強く発現しない投与量において薬剤耐性変異型ＥＧＦＲを有する非小細胞肺癌細胞の増殖を抑制可能であることが期待され、癌の治療と患者の延命やＱＯＬの向上に貢献することが予想される。更に、薬剤耐性変異型ＥＧＦＲだけでなくｇｅｆｉｔｉｎｉｂおよびｅｒｌｏｔｉｎｉｂに対する感受性が高いＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）やＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）等の高感受性変異型ＥＧＦＲに対する阻害活性も強く野生型ＥＧＦＲに対する阻害活性が弱い薬剤であれば、皮膚あるいは消化管における副作用が強く発現しない投与量において高感受性変異型あるいは薬剤耐性変異型ＥＧＦＲを発現する非小細胞肺癌細胞の増殖を抑制可能であることが期待されたり、高感受性変異型ＥＧＦＲを発現する非小細胞肺癌細胞癌から獲得耐性として出現する薬剤耐性変異型ＥＧＦＲの頻度を減少させる可能性が期待され、癌の治療と患者の延命やＱＯＬの向上に貢献することが予想される。またこれらは治療現場において高感受性変異型あるいは薬剤耐性変異型ＥＧＦＲの発現が層別化指標として適用できるため患者の選択が可能となり、倫理面での寄与も高い。 Accordingly, by administering a drug having a weak inhibitory activity against wild-type EGFR compared to the inhibitory activity against drug-resistant mutant EGFR in which the 790th amino acid is mutated to methionine, the drug is administered at a dose at which side effects in the skin or digestive tract do not appear strongly. It is expected to be able to suppress the growth of non-small cell lung cancer cells having resistant mutant EGFR, and is expected to contribute to cancer treatment, prolonging patient life and improving QOL. In addition to drug-resistant mutant EGFR, it has a strong inhibitory activity against highly sensitive mutant EGFR such as EGFR (d746-750) and EGFR (L858R) which are highly sensitive to gefitinib and erlotinib, and a weak inhibitory activity against wild-type EGFR. If present, it is expected that the growth of non-small cell lung cancer cells expressing high-sensitivity mutant or drug-resistant mutant EGFR can be suppressed at a dose at which side effects in the skin or gastrointestinal tract do not appear strongly, or high-sensitivity mutation Expected to reduce the frequency of drug-resistant mutant EGFR that appears as acquired resistance from non-small cell lung cancer cell carcinomas that express type EGFR, and are expected to contribute to cancer treatment and patient survival and improvement of QOL Is done. Moreover, since the expression of a highly sensitive mutant type or a drug resistant mutant type EGFR can be applied as a stratification index at the treatment site, the patient can be selected, and the ethical contribution is high.
　ＰＣＩ３２７６５（（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ-３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン）はキナーゼ阻害剤として知られている（特許文献１）。特に、ＡＴＰポケットにおいてＥＧＦＲとの相同性が高いＢｒｕｔｏｎ　Ｔｙｒｏｓｉｎ　Ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）を選択的に阻害するともいわれおり、慢性リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫などを主とする血液腫瘍に有効だとされているが、上皮系腫瘍や固形癌には有効でない。 PCI32765 ((R) -1- (3- (4-amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) piperidin-1-yl) prop-2 -En-1-one) is known as a kinase inhibitor (Patent Document 1). In particular, it is said to selectively inhibit Bruton Tyrosin Kinase (BTK), which has high homology with EGFR in the ATP pocket, and is effective for hematological tumors such as chronic lymphoma, B cell lymphoma, and multiple myeloma However, it is not effective for epithelial tumors or solid tumors.
国際公開ＷＯ２００８／１２１７４２号パンフレットInternational Publication WO2008 / 121742 Pamphlet
　前記のように、ＥＧＦＲ阻害剤は、癌治療においての効果が期待されているが、臨床上の効果が十分でないのが現状である。 As described above, an EGFR inhibitor is expected to have an effect in cancer treatment, but the clinical effect is not sufficient.
　従って、本発明の課題は、強力にＥＧＦＲを阻害する新規化合物又はその塩を提供することにある。更に、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）やＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、またＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）やＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を阻害するが、ＥＧＦＲ（ＷＴ）を阻害しない新規化合物又はその塩を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a novel compound or a salt thereof that strongly inhibits EGFR. Furthermore, it provides a novel compound or a salt thereof that inhibits EGFR (d746-750) and EGFR (L858R), and also inhibits EGFR (d746-750 / T790M) and EGFR (T790M / L858R), but does not inhibit EGFR (WT). There is.
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、キノリン構造を持つピロロピリミジン化合物群が、ＥＧＦＲに対し優れた阻害活性及び癌細胞増殖抑制作用を有し、癌を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have a pyrrolopyrimidine compound group having a quinoline structure having an excellent inhibitory activity against EGFR and a cancer cell growth inhibitory effect, thereby treating cancer. The present invention has been found to be useful as a pharmaceutical for the purpose of the present invention.
　すなわち、本発明は、一般式（Ｉ） That is, the present invention relates to the general formula (I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ２を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ２を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基又はＲ２を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；
Ｒ２は、－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｒ３を有しても良いＣ６－Ｃ１２アリール基又はＲ３を有しても良いＣ４－Ｃ９ヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり；
Ｘは、一般式（Ｘ１）：
－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ４）－　　（Ｘ１）で表される基、
一般式（Ｘ２）： (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, organic halogen atom, which may have a R 2 C 1 -C 6 alkyl group, which may have a R 2 C 2 -C 6 alkenyl group or R 2 Optionally a C 2 -C 6 alkynyl group;
R 2 is, -OR x, -N (R x ) (R y), which may have a R 3 C 3 -C 10 cycloalkyl group which may have a R 3 C 3 -C 10 heteroaryl cycloalkyl group, which may have a good C 6 -C 12 aryl group or R 3 have a R 3 C 4 -C 9 heteroaryl group;
R 3 represents —OR x , —N (R x ) (R y ), —N (R x ) C (═O) R y , —N (R x ) C (═O) OR y , —N ( R x ) C (═O) N (R y ) (R z ) or —C (═O) OR x ;
R x , R y and R z are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 10 cycloalkyl group;
X represents the general formula (X 1 ):
A group represented by — (CH 2 ) m —N (R 4 ) — (X 1 ),
General formula (X 2 ):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される基
（ここで、 A group represented by (where
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキレン基を示す。）
又は
一般式（Ｘ３） Represents a C 3 -C 10 cycloalkylene group. )
Or general formula (X 3 )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される基
（ここで、 A group represented by (where
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
は、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、その窒素原子の一つが結合手を有し、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を０～２個環内に含む、炭素数３～１０の２価のヘテロシクロアルキレン基を示す。）
であり；
ｍは、１～３であり；
ｎは、０～２であり；
Ｒ４は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｙは、 Contains at least one nitrogen atom in the ring, one of the nitrogen atoms has a bond, and further contains 0 to 2 hetero or hetero atoms selected from oxygen or sulfur atoms in the ring. And a divalent heterocycloalkylene group having 3 to 10 carbon atoms. )
Is;
m is 1 to 3;
n is 0-2;
R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a hydrogen atom or a hydroxy group;
Y is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
であり；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピロリジノメチル基であり、更にＲ６及びＲ７は、これらが結合する２つの炭素原子と共にＣ４－Ｃ８シクロアルケン環を形成してもよく；
Ｒ９は、水素原子又はヒドロキシ基を有してもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。）で表される化合物又はその塩を提供する。 Is;
R 6 , R 7 , and R 8 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 6 -C 12 aryl group, a C 4 -C 9 heteroaryl group, C 1 An aminomethyl group or a 1-pyrrolidinomethyl group optionally substituted by a —C 6 alkyl group, and R 6 and R 7 together with the two carbon atoms to which they are attached, a C 4 -C 8 cycloalkene ring May form;
R 9 is a C 1 -C 6 alkyl group which may have a hydrogen atom or a hydroxy group. Or a salt thereof.
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とするＥＧＦＲ阻害剤、抗腫瘍剤等の医薬を提供するものである。 The present invention also provides a pharmaceutical such as an EGFR inhibitor and an antitumor agent comprising the compound represented by the above general formula (I) as an active ingredient.
　本発明によれば、哺乳動物に対して上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の癌に対する予防又は治療有効量を投与する工程を含む、癌の予防又は治療方法が提供される。 According to the present invention, there is provided a method for preventing or treating cancer, which comprises the step of administering to a mammal a prophylactic or therapeutically effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof against cancer. .
　また、本発明は、癌の予防又は治療剤を製造するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。 The present invention also provides use of the compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
　そして、本発明は、癌の予防又は治療に使用するための上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供するものである。 And this invention provides the compound or its salt represented with the said general formula (I) for using for the prevention or treatment of cancer.
　本発明によれば、ＥＧＦＲ阻害剤として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。 According to the present invention, a novel compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof useful as an EGFR inhibitor is provided.
　本発明化合物又はその塩は、優れたＥＧＦＲ阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。また、ＥＧＦＲに対する優れた選択性から他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。従って、本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。 It has been clarified that the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent EGFR inhibitory activity and exhibits a growth inhibitory effect on cancer cell lines. Moreover, it has the advantage that there are few side effects by other kinases from the outstanding selectivity with respect to EGFR. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is useful as a preventive and / or therapeutic agent for cancer.
　本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、キノリンを基本構造とし、その３位にピロロピリミジンを有し、更にスペーサー部位を介してα、β不飽和アミドを有することを特徴とする化合物であり、前記のいずれの先行技術文献等にも記載されていない新規な化合物である。 The compound represented by the above general formula (I) of the present invention has a quinoline as a basic structure, has pyrrolopyrimidine at the 3-position thereof, and further has α and β unsaturated amides via a spacer site. It is a novel compound that is not described in any of the above prior art documents.
　本願明細書において「ハロゲン原子」としては、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。 In the present specification, “halogen atom” specifically includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom and the like.
　本願明細書において「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1 -C 6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Examples include isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
　本願明細書において、「Ｃ１－Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１～６の直鎖状のアルキレン基を示し、具体的にはメチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1 -C 6 alkylene group” means a linear alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, an n-propylene group, an isopropylene group. , Butylene group, pentylene group, hexylene group and the like.
　本願明細書において「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数２～６の直鎖状又は分枝状のアルケニル基を示し、具体的にはビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 2 -C 6 alkenyl group” refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond. Examples thereof include a vinyl group, an allyl group, a methylvinyl group, a propenyl group, a butenyl group, a pentenyl group, and a hexenyl group.
　本願明細書において「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」とは、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含む炭素数２～６の直鎖状又は分枝状のアルキニル基を示し、具体的にはエチニル基、１－プロピニル基、１－ペンチニル基、３－メチル－１－ブチニル基、１－ヘキシニル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 2 -C 6 alkynyl group” refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, specifically ethynyl. Group, 1-propynyl group, 1-pentynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1-hexynyl group and the like.
　本願明細書において「Ｃ６－Ｃ１２アリール基」とは、炭素数６～１２のアリール基を示し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 6 -C 12 aryl group” means an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group.
　本願明細書において「Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる同種又は異種のヘテロ原子を１～３個含む、単環式又は二環式の炭素数４～９のヘテロアリール基を示し、好ましくは窒素原子を１～３個含む、単環式又は二環式の炭素数４～９のヘテロアリール基を示し、具体的にはチエニル基、フリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソベンゾフリル基、インドリジニル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 4 -C 9 heteroaryl group” means a monocyclic or bicyclic carbon containing 1 to 3 of the same or different heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. A heteroaryl group having 4 to 9 carbon atoms, preferably a monocyclic or bicyclic heteroaryl group having 4 to 9 carbon atoms containing 1 to 3 nitrogen atoms, specifically a thienyl group, furyl Group, pyrrolyl group, triazolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, isobenzofuryl group, indolizinyl group, isoindolyl group, indolyl group, indazolyl group, quinolyl group Group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group and the like.
　本願明細書において「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」とは、炭素数３～１０の単環式若しくは多環式のシクロアルキル基を示し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、デカリル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 3 -C 10 cycloalkyl group” means a monocyclic or polycyclic cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, specifically, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group. Cyclohexyl group, cycloheptyl group, decalyl group and the like.
　本願明細書において、「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキレン基」とは、炭素数３～１０の単環式若しくは多環式の２価のシクロアルキレン基を示し、具体的にはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、デカリレン基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 3 -C 10 cycloalkylene group” refers to a monocyclic or polycyclic divalent cycloalkylene group having 3 to 10 carbon atoms. Examples include butylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, and decalylene.
　本願明細書において「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１～２個結合部位以外の環内に含む炭素数３～１０のシクロアルキル基を示し、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 3 -C 10 heterocycloalkyl group” means a carbon containing 1 to 2 hetero atoms of the same or different types selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in a ring other than the bonding site. Represents a cycloalkyl group having a number of 3 to 10, and examples thereof include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a tetrahydropyranyl group.
　本願明細書において、「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基」とは、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、その窒素原子の一つが結合手を有し、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を０～２個環内に含む、炭素数３～１０の２価のヘテロシクロアルキレン基を示し、アゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基等が挙げられる。 In the present specification, the “C 3 -C 10 heterocycloalkylene group” includes at least one nitrogen atom in the ring, one of the nitrogen atoms having a bond, and further selected from an oxygen atom or a sulfur atom A divalent heterocycloalkylene group having 3 to 10 carbon atoms containing 0 to 2 of the same or different heteroatoms in the ring, and examples thereof include azetidinylene, pyrrolidinylene, and piperidinylene.
　本願明細書において、「Ｃ４－Ｃ８シクロアルケン環」とは、炭素－炭素二重結合を一つ含む炭素数４～８のシクロアルケン環を示し、具体的にはシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等が挙げられる。 In the present specification, the “C 4 -C 8 cycloalkene ring” refers to a cycloalkene ring having 4 to 8 carbon atoms containing one carbon-carbon double bond, specifically, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene. , Cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene and the like.
　本願明細書における一般式（Ｘ２）： General formula (X 2 ) in the present specification:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ） A divalent moiety of the group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
とは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキレン基を示す。 And represents a C 3 -C 10 cycloalkylene group.
　本願明細書において、一般式（Ｘ２）： In the present specification, the general formula (X 2 ):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
とは、 Is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表される２価のシクロアルキレン基の一つの結合子が隣接する―Ｎ（Ｒ４）－で表される基と結合することを示す。 One of the divalent cycloalkylene groups represented by the formula (1) is bonded to the adjacent group represented by —N (R 4 ) —.
　本願明細書における一般式（Ｘ３）： General formula (X 3 ) in the present specification:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される基の２価の部分（ｍｏｉｅｔｙ） A divalent moiety of the group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
とは、Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基を示す。 And represents a C 3 -C 10 heterocycloalkylene group.
　本願明細書において、一般式（Ｘ３） In the present specification, the general formula (X 3 )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
とは、 Is
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で表される２価のヘテロシクロアルキレン基上の窒素原子の一つが結合手を有し、もう一方がアルキレン基（－（ＣＨ２）ｎ－）に結合し、その環上に置換基Ｒ５を有することを示す。 One of the nitrogen atoms on the divalent heterocycloalkylene group represented by formula ( 1 ) has a bond, the other is bonded to the alkylene group (— (CH 2 ) n —), and the substituent R 5 is present on the ring. It has shown that.
　本発明において、Ｘが一般式（Ｘ１）：
－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ４）－　　（Ｘ１）
で表される基の場合、当該基のうち－（ＣＨ２）ｍ－部分がピロロピリミジンに結合し、―Ｎ（Ｒ４）－部分がカルボニル基に結合する。 In the present invention, X represents the general formula (X 1 ):
— (CH 2 ) m —N (R 4 ) — (X 1 )
In the group, the — (CH 2 ) m — moiety is bonded to the pyrrolopyrimidine, and the —N (R 4 ) — moiety is bonded to the carbonyl group.
　本発明において、Ｘが一般式（Ｘ２）： In the present invention, X represents the general formula (X 2 ):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で表される基の場合、当該基のうち In the case of a group represented by
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
部分がピロロピリミジンに結合し、－Ｎ（Ｒ４）－部分がカルボニル基に結合する。 The moiety is attached to the pyrrolopyrimidine and the —N (R 4 ) — moiety is attached to the carbonyl group.
　本発明において、Ｘが一般式（Ｘ３） In the present invention, X represents the general formula (X 3 )
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される基の場合、当該基のうち、－（ＣＨ２）ｎ－部分がピロロピリミジンに結合し、 A — (CH 2 ) n — moiety of the group is bonded to pyrrolopyrimidine,
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
部分に含まれる窒素原子の一つがカルボニル基に結合する。 One of the nitrogen atoms contained in the moiety is bonded to the carbonyl group.
　一般式（Ｉ）におけるＲ１として、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｒ２を（好ましくは１個）有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基又はＲ２を１個有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、更に好ましくは水素原子又はＲ２を１個有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基であり、特に好ましくは水素原子、Ｒ２を１個有しても良いエチニル基又はＲ２を１個有しても良いペンチニル基である。 As R 1 in the formula (I), preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a R 2 may be (preferably 1) having one good C 1 -C 6 alkyl group or R 2 may have a C 2 -C 6 alkynyl group, more preferably having one hydrogen atom or R 2 is a good C 2 -C 6 alkynyl group, particularly preferably having one hydrogen atom, the R 2 Or a pentynyl group which may have one R 2 .
　一般式（Ｉ）におけるＲ２として、好ましくは－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基又はＲ３を有しても良いＣ６－Ｃ１２アリール基であり、更に好ましくは－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＲ３を有しても良いＣ６－Ｃ１２アリール基であり、特に好ましくは水酸基、アミノ基、アミノ基を有しても良いシクロヘキサン基、アミノ基を有しても良いフェニル基である。 As R 2 in the general formula (I), preferably -OR x, -N (R x) (R y), which may have a R 3 C 3 -C 10 cycloalkyl group, a R 3 A C 3 -C 10 heterocycloalkyl group or a C 6 -C 12 aryl group optionally having R 3 , more preferably —OR x , —N (R x ) (R y ), R 3 A C 3 -C 10 cycloalkyl group which may have an alkyl group or a C 6 -C 12 aryl group which may have an R 3 , particularly preferably a cyclohexane which may have a hydroxyl group, an amino group or an amino group And a phenyl group which may have an amino group.
　一般式（Ｉ）におけるＲ３として、好ましくは－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘであり、更に好ましくは－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）である。 R 3 in the general formula (I) is preferably —OR x , —N (R x ) (R y ), —N (R x ) C (═O) R y or —C (═O) OR x More preferably —N (R x ) (R y ).
　一般式（Ｉ）におけるＲｘ、Ｒｙ及びＲｚとして、好ましくは同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、更に好ましくは水素原子である。 R x , R y and R z in the general formula (I) are preferably the same or different and are a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
　一般式（Ｉ）におけるＸとして、好ましくは前述の一般式（Ｘ３）で表される基である。 X in the general formula (I) is preferably a group represented by the above general formula (X 3 ).
　一般式（Ｉ）におけるｍとして、好ましくは２である。 As m in the general formula (I), it is preferably 2.
　一般式（Ｉ）におけるｎとして、好ましくは０～１であり、更に好ましくは０である。 N in the general formula (I) is preferably 0 to 1, and more preferably 0.
　一般式（Ｉ）におけるＲ４として、好ましくは水素原子又はメチル基である。 R 4 in the general formula (I) is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
　一般式（Ｉ）におけるＲ５として、好ましくは水素原子又はヒドロキシメチル基である。 R 5 in the general formula (I) is preferably a hydrogen atom or a hydroxymethyl group.
　一般式（Ｉ）におけるＹとして、好ましくは、－Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）である。 Y in the general formula (I) is preferably —C (R 6 ) ═C (R 7 ) (R 8 ).
　一般式（Ｉ）におけるＲ６、Ｒ７、Ｒ８として、好ましくは同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピロリジノメチル基であり、更に好ましくは水素原子である。更にＲ５及びＲ６は、これらが結合する２つの炭素原子と共にＣ４－Ｃ８シクロアルケン環を形成してもよい。 R 6 , R 7 and R 8 in general formula (I) are preferably the same or different and are a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 4 -C 9 heteroaryl group, or a C 1 -C 6 alkyl. An aminomethyl group or a 1-pyrrolidinomethyl group which may be substituted with a group, more preferably a hydrogen atom. R 5 and R 6 may also form a C 4 -C 8 cycloalkene ring with the two carbon atoms to which they are attached.
　一般式（Ｉ）におけるＲ９として、好ましくは水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基又は１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル基である。 R 9 in the general formula (I) is preferably a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxymethyl group or a 1-hydroxy-1-methyl-ethyl group.
　本発明においては、一般式（Ｉ）においてＲ１が、水素原子又はＲ２を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；
Ｒ２が、－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒ３（好ましくはアミノ基）を有しても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＲ３（好ましくはアミノ基）を有しても良いＣ６－Ｃ１２アリール基であり；
Ｒｘ、Ｒｙは、同一又は相異なって、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；Ｘは、一般式（Ｘ３）で表される基であり；
ｎは、０～１であり；
Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
Ｙは、ビニル基である化合物又はその塩が好ましい。 In the present invention, in the general formula (I), R 1 is a hydrogen atom or a C 2 -C 6 alkynyl group which may have R 2 ;
R 2 may have —OR x , —N (R x ) (R y ), R 3 (preferably an amino group) or a C 3 -C 10 cycloalkyl group or R 3 (preferably an amino group) A C 6 -C 12 aryl group optionally having:
R x and R y are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group; X is a group represented by the general formula (X 3 );
n is 0 to 1;
R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a hydrogen atom or a hydroxy group;
Y is preferably a vinyl group or a salt thereof.
　具体的な好適な本発明化合物は以下のものが例示できる。 Specific preferred compounds of the present invention can be exemplified as follows.
　Ｎ－（２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）アクリルアミド
　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）アクリルアミド
　１－（４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　１－（３－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｓ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｓ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　Ｎ－（２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）（シクロペンテニル）メタノン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）（シクロヘキセニル）メタノン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－２－メチルプロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］
ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（フェニルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（３－アミノ－３－メチルブタ－１－イニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（７－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（ピペリジン－４－イルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　ｔｅｒｔ－ブチル　ｔｒａｎｓ－４－（（７－（（Ｒ）－１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）シクロヘキシルカルバメート
　１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－６－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）エチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（（１－アミノシクロヘキシル）エチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－フルオロ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）ブタ－２－イン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－ヒドロキシブタ－２－イン－１－オン
　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－オン
　（Ｒ，Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－クロロプロプ－２－エン－１－オン
　（Ｒ，Ｚ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－クロロプロプ－２－エン－１－オン N- (2- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl) acrylamide (S) -1- (3- (4 -Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one ( S) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2-ene -1-one (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one N-((1S, 2R) -2- (4-amino-5- (quinoline-3-) Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentyl) acrylamide 1- (4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1-one 1- (3-((4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (S) -1- (2-((4-amino-5- (quinolin-3-yl) ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) pyrrolidine- 1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (2-((4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 7-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (S) -1- (2-((4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (2-((4-amino-5- (quinoline-3) -Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidin-1-yl) prop-2-en-1-one 1- (3- (4-amino-5- ( Quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) propa 2-En-1-one 1-((2S, 4R) -4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl)- 2- (Hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one 1-((2R, 4R) -4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one N- (2- (4-amino-5- (quinoline-) 3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl) -N-methylacrylamide (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl)- 4- (Dimethylamino) but-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4- (pyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (R)-(3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) (cyclopentenyl) methanone (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinoline-3-) Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -3- (pyridin-2-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -7-yl) pyrrolidin-1-yl) -3- (pyridin-3-yl) prop-2-en-1-one (R)-(3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) (cyclohexenyl) methanone (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinoline-3-) Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -2-methylprop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino) -5- (Quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -3-phenylprop-2-en-1-one (R)- 1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (R) -1- (2-((4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo) [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidin-1-yl) -4- (dimethylamino) but-2-en-1-one 1- (3- (4-amino-5- ( Quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (dimethylamino) but-2-en-1-one 1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H- Pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (ethyl (methyl) amino) but-2-en-1-one 1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (diethylamino) but-2-en-1-one 1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (isopropyl (methyl) amino) but-2-en-1-one 1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (pyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6-bromo-5) -(Quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- ( 4-amino-6-methyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one ( R) -1- (3- (4-Amino-6- (phenylethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1- Yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6-ethynyl-5) -(Quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- ( 4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1 -Yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6- (3-amino-3-methylbut-1-ynyl) -5- (quinolin-3-yl) ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -tert-butyl 4-((7- (1-acryloyl) Pyrrolidin-3-yl) -4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H- Rolo [2,3-d] pyrimidin-6-yl) ethynyl) piperidine-1-carboxylate (R) -1- (3- (4-amino-6- (piperidin-4-ylethynyl) -5- (quinoline) -3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one tert-butyl trans-4-((7-(( R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-yl) ethynyl) cyclohexyl carbamate 1- ( (R) -3- (4-Amino-6-((trans-4-aminocyclohexyl) ethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl Pylori N-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6-((1-aminocyclohexyl) ethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6-(( 1-hydroxycyclohexyl) ethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one ( R) -1- (3- (4-Amino-6- (3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) 1- (3- (4-Amino-6-fluoro-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- En-1-one (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl ) Prop-2-yn-1-one (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) Pyrrolidin-1-yl) but-2-yn-1-one (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4-hydroxybut-2-yn-1-one (R) -1- (3- ( -Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4-hydroxy-4-methylpent-2-yne-1- ON (R, E) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl)- 3-chloroprop-2-en-1-one (R, Z) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7 -Yl) pyrrolidin-1-yl) -3-chloroprop-2-en-1-one
　更に、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）に対する酵素阻害活性が強いものが好ましく、１ｎＭ以下であるものがより好ましい。また、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）に対する酵素阻害活性が強いものが好ましく、１ｎＭ以下であるものがより好ましい。 Furthermore, those having strong enzyme inhibitory activity against EGFR (T790M / L858R) are preferred, and those having 1 nM or less are more preferred. In addition, those having strong enzyme inhibitory activity against EGFR (d746-750 / T790M) are preferred, and those having 1 nM or less are more preferred.
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。 Next, a method for producing the compound according to the present invention will be described.
　本発明化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。 The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production method or the method shown in the examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
　製造法１ Manufacturing method 1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｌ１及びＬ２は脱離基を、Ｐ１はＸに含まれるアミノ基の保護基を示し：Ｘ、Ｙは前記と同義である。］ [Wherein, L 1 and L 2 represent a leaving group, and P 1 represents an amino-protecting group contained in X: X and Y are as defined above. ]
　（工程１）
　本工程は、一般式（ＩＩ）で表される化合物と、ＳＥＭＣｌ（トリメチルシリルエトキシメチルクロライド）とを塩基存在下において反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。 (Process 1)
This step is a method for producing a compound represented by the general formula (III) by reacting a compound represented by the general formula (II) with SEMCl (trimethylsilylethoxymethyl chloride) in the presence of a base.
　一般式（ＩＩ）においてＬ１で表される脱離基としては、臭素原子またはヨウ素原子である。一般式（ＩＩ）で表される化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。 In the general formula (II), the leaving group represented by L 1 is a bromine atom or an iodine atom. The compound represented by general formula (II) can be manufactured according to a commercial item or a well-known method.
　本工程において用いられるＳＥＭＣｌは、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常、等モル～過剰モルである。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等又はその混合溶媒等が好適である。 The SEMCl used in this step is usually equimolar to excess molar relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (II). The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, or a mixed solvent thereof is preferable. .
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート等の無機塩基を使用することができる。 Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butylate, etc. Inorganic bases can be used.
　当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モル～過剰モル、好ましくは１～３モルである。
反応温度は、通常、－７８～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
反応時間は、通常、５分間～７日間、好ましくは５分間～２４時間である。
このようにして得られる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The amount of the base to be used is generally 1 mol to excess mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
The reaction temperature is generally −78 to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 5 minutes to 24 hours.
The compound represented by the general formula (III) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程２）
　本工程は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と、アンモニア又はその塩とを反応させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する方法である。 (Process 2)
This step is a method for producing a compound represented by the general formula (IV) by reacting a compound represented by the general formula (III) with ammonia or a salt thereof.
　本工程において用いられるアンモニア又はその塩の量は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１モルに対して、通常、等モル～過剰モルである。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、０～２００℃、好ましくは室温～１５０℃である。
反応時間は、通常、５分間～７日間、好ましくは３０分間～２４時間である。
このようにして得られる一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The amount of ammonia or a salt thereof used in this step is usually equimolar to excess molar with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (III). The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, water, methanol, ethanol, isopropanol, tert-butyl alcohol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, Dimethyl sulfoxide or the like or a mixed solvent thereof is preferable.
The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably room temperature to 150 ° C.
The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
The compound represented by the general formula (IV) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程３）
　本工程は、一般式（ＩＶ）で表される化合物を、３－キノリンボロン酸とカップリング反応させることにより、構造式（Ｖ）で表される化合物を製造する方法である。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．９５，　ｐ．２４５７，　１９９５）に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒及び塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。 (Process 3)
This step is a method for producing a compound represented by the structural formula (V) by coupling the compound represented by the general formula (IV) with 3-quinolineboronic acid. This step can be carried out according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), for example, in a solvent that does not adversely influence the reaction in the presence of a transition metal catalyst and a base. Can be implemented.
　３－キノリンボロン酸の使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、１～１０モル用いることができ、好ましくは１～３モルである。 The amount of 3-quinolineboronic acid used can be 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
　遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン等）を添加し、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～１モル、好ましくは０．０１～０．５モル、リガンドの使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モル、共触媒の使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１～４モル、好ましくは０．０１～２モルである。 Examples of the transition metal catalyst include palladium catalysts (eg, palladium acetate, palladium chloride, tetrakistriphenylphosphine palladium, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride), nickel catalysts (eg, , Nickel chloride, etc.) are used, and if necessary, ligands (eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.) are added, and metal oxides (eg, copper oxide, silver oxide, etc.) are added. It may be used as a cocatalyst. The amount of transition metal catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (IV). The amount of the ligand used is usually 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (IV). ) Is usually 0.0001 to 4 mol, preferably 0.01 to 2 mol, relative to 1 mol of the compound represented by).
　塩基としては、例えば、有機アミン化合物（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン化合物等が好適である。塩基の使用量は、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モル対して、通常０．１～１０モル、好ましくは１～５モルである。 Examples of the base include organic amine compounds (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazapicyclo [5,4,0] undec-7-ene, pyridine, N, N-dimethylaniline). Etc.), alkali metal salts (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), metal hydrides (eg, Potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.), alkali metal disilazides (eg, lithium disilazide, sodium disidium) Disilazide, potassium disilazide and the like) and the like. Of these, alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate, alkali metal alkoxides such as sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide, and organic amine compounds such as triethylamine and diisopropylethylamine are suitable. is there. The amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (IV).
　溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル等）、エーテル系溶媒（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは２０～１５０℃である。 Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction. For example, hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.) ), Nitrile solvents (eg, acetonitrile, etc.), ether solvents (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, etc.), aprotic polar solvents (eg, Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.), water or a mixture thereof. The reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 20 to 150 ° C.
　このようにして得られる構造式（Ｖ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The compound represented by the structural formula (V) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程４）
　本工程は、構造式（Ｖ）で表される化合物から、酸性条件下で、構造式（ＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。 (Process 4)
This step is a method for producing the compound represented by the structural formula (VI) from the compound represented by the structural formula (V) under acidic conditions.
　酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。酸の使用量は、構造式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１～１００モルである。 Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, and tosylic acid. The amount of the acid used is preferably 1 to 100 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the structural formula (V).
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール系溶媒（例えば、メタノール等）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル等）、エーテル系溶媒（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１００℃である。 The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, alcohol solvents (for example, methanol), hydrocarbon solvents (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons. System solvents (eg, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), nitrile solvents (eg, acetonitrile, etc.), ether solvents (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), aprotic A polar solvent (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.) or a mixture thereof is used. The reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
　このようにして得られる構造式（ＶＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The compound represented by the structural formula (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, reduced pressure concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程５）
　本工程は、構造式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩から、塩基性条件下、構造式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。 (Process 5)
This step is a method for producing a compound represented by the structural formula (VII) under basic conditions from a compound represented by the structural formula (VI) or a salt thereof.
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。塩基の使用量は、構造式（ＶＩ）で表される化合物１モルに対して、好ましくは１～１００モルである。 Examples of the base include alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide and potassium hydroxide. The amount of the base used is preferably 1 to 100 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the structural formula (VI).
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、アルコール化合物（例、メタノール等）、エーテル化合物（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～室温である。 The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, water, alcohol compounds (eg, methanol, etc.), ether compounds (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.), An aprotic polar solvent (for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.) or a mixture thereof is used. The reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature.
　このようにして得られる構造式（ＶＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The compound represented by the structural formula (VII) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程６）
　本工程は、塩基存在下、構造式（ＶＩＩ）で表される化合物と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とのアルキル化反応であり、一般式（ＩＸ）で表される化合物を得る方法である。 (Step 6)
This step is an alkylation reaction between a compound represented by Structural Formula (VII) and a compound represented by General Formula (VIII) in the presence of a base, and a method for obtaining a compound represented by General Formula (IX) It is.
　一般式（ＶＩＩＩ）においてＬ２で表される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステル等が挙げられ、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。 Examples of the leaving group represented by L 2 in the general formula (VIII) include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonic acid ester, a p-toluenesulfonic acid ester, and the like. It can be produced according to the method.
　一般式（ＶＩＩＩ）において保護基Ｐ１としてはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。 In the general formula (VIII), examples of the protecting group P 1 include tert-butyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl groups.
　一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は構造式（ＶＩＩ）で表される化合物１モルに対して１～１０モル用いることができ、好ましくは１～５モルである。 The compound represented by the general formula (VIII) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, per 1 mol of the compound represented by the structural formula (VII).
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン化合物が挙げられ、１～１００モル用いることができ、好ましくは２～１０モルである。 Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, cesium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride and other inorganic bases, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic amine compounds such as 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine, etc., can be used in an amount of 1 to 100 mol, preferably 2 to 10 mol.
　溶媒としてはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、アセトニトリル等を単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０～１００℃である。 As the solvent, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidin-2-one, acetonitrile and the like can be used singly or in combination. . The reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is 0 ° C. to the boiling temperature of the solvent, preferably 0 to 100 ° C.
　このようにして得られる一般式（ＩＸ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The compound represented by the general formula (IX) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程７）
　本工程は、一般式（ＩＸ）で表される化合物のアミノ基保護を脱保護して一般式（Ｘ）で表される化合物を得る方法である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。 (Step 7)
This step is a method for obtaining a compound represented by the general formula (X) by deprotecting the amino group protection of the compound represented by the general formula (IX). Examples of the deprotection method include generally known methods such as Protective Groups in Organic Synthesis, T. et al. W. It can be performed by the method described in Greene, John Wiley & Sons (1981) or a method analogous thereto.
　保護基としてｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸の使用量は化合物ＩＸで表される化合物１モルに対して、好ましくは１～１００モルである。 When a tert-butyloxycarbonyl group is used as the protecting group, the amount of acid used is preferably 1 to 100 mol with respect to 1 mol of the compound represented by compound IX.
　反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール化合物（例、メタノール等）、炭化水素系化合物（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素系化合物（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル化合物（例えば、アセトニトリル等）、エーテル化合物（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０～１００℃であり、好ましくは０～５０℃である。 The solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, alcohol compounds (eg, methanol), hydrocarbon compounds (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons Compounds (eg, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), nitrile compounds (eg, acetonitrile, etc.), ether compounds (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.), aprotic polar solvents (eg, N, N—) Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoramide, etc.) or a mixture thereof. The reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours. The reaction temperature is 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
　このようにして得られる一般式（Ｘ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The compound represented by the general formula (X) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程８）
　本工程は、一般式（Ｘ）で表される化合物とカルボン酸（Ｙ－ＣＯ２Ｈ）もしくは酸クロライド（Ｙ－ＣＯＣｌ）のアミド化反応により、式（Ｉ’）で表される化合物を製造する工程である。 (Step 8)
In this step, a compound represented by the formula (I ′) is produced by an amidation reaction of the compound represented by the general formula (X) and a carboxylic acid (Y—CO 2 H) or an acid chloride (Y—COCl). It is a process to do.
　原料となるカルボン酸及び酸クロライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。 The carboxylic acid and acid chloride used as raw materials can be produced according to commercially available products or known methods.
　アミド化試薬としてカルボン酸を用いる場合、一般式（Ｘ）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。 When a carboxylic acid is used as the amidating reagent, the carboxylic acid is used in an amount of 0.5 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (X).
　縮合剤は、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１－ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート等が例示できる。 Examples of the condensing agent include diphenyl phosphate azide, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-2- Yl) -4-methylmorpholinium chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and 1-hydroxybenzotriazole, 2 Examples include -chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride, O- (7-azabenzotriazo-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethylhexauronium hexafluorophosphate, etc. .
　塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。 Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexa Examples thereof include organic bases such as methyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, and butyl lithium, or inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。反応時間は、通常、１分～３日間、好ましくは１分～１０時間である。カップリング試薬として酸クロライドを用いる場合、一般式（Ｘ）で表される化合物１モルに対して、酸クロライド０．５～５モル、好ましくは０．９～１．１モル用いて行われる。 The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, isopropanol, tert-butyl alcohol, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide, etc., or a mixed solvent thereof is preferred. The reaction temperature is usually −78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C. The reaction time is usually 1 minute to 3 days, preferably 1 minute to 10 hours. When acid chloride is used as the coupling reagent, the acid chloride is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably 0.9 to 1.1 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (X).
　塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が例示できる。 Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, potassium tert-butylate, sodium tert-butylate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexa Examples thereof include organic bases such as methyl disilazide, potassium hexamethyl disilazide, and butyl lithium, or inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは－２０～５０℃である。
反応時間は、通常、１分～３日間、好ましくは１分～１０時間である。
このようにして得られる一般式（Ｉ’）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本発明化合物（Ｉ）の製造に用いられる一般式（ＩＸ）で表される化合物は、例えば、製造法２により製造することも可能である。 The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, or the like A mixed solvent or the like is preferable.
The reaction temperature is usually −78 to 200 ° C., preferably −20 to 50 ° C.
The reaction time is usually 1 minute to 3 days, preferably 1 minute to 10 hours.
The compound represented by the general formula (I ′) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
The compound represented by the general formula (IX) used for the production of the compound (I) of the present invention can also be produced, for example, by Production Method 2.
　製造法２ Manufacturing method 2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
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［式中、Ｌ１、Ｘ、及びＰ１は前記と同義である。］
　（工程９）
　一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＸＩ）で表される化合物を、光延反応を用いて一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造する方法である。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．　１０９，　ｐ．　２５５１，　２００９）に準じて行うことができ、例えば、光延試薬、ホスフィン試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＸＩ）で表される化合物を１～１０モル、好ましくは１～５モル用いて行われる。
光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイプロピルアゾジカルボキシレート等が例示できる。
ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチホスフィン等が例示できる。 [Wherein, L 1 , X, and P 1 are as defined above. ]
(Step 9)
In this method, the compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (XI) are produced using the Mitsunobu reaction to produce the compound represented by the general formula (XII). This step can be carried out according to a generally known method (for example, Chemical Reviews, Vol. 109, p. 2551, 2009), for example, in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of Mitsunobu reagent and phosphine reagent. Can be implemented. Usually, 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol of the compound represented by the general formula (XI) is used per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate.
Examples of the phosphine reagent include triphenylphosphine and tributyphosphine.
　反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼンテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、－７８～２００℃、好ましくは０～５０℃である。
反応時間は、通常、５分～３日間、好ましくは１０分～１０時間である。 The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, toluene, benzenetetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof Is preferred.
The reaction temperature is usually −78 to 200 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
The reaction time is usually 5 minutes to 3 days, preferably 10 minutes to 10 hours.
　このようにして得られる一般式（ＸＩＩ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 The compound represented by the general formula (XII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be subjected to the next step without separation and purification.
　（工程１０）
　本工程は、第２工程と同様の方法により行うことができる。 (Process 10)
This step can be performed by the same method as in the second step.
　（工程１１）
　本工程は、第３工程と同様の方法により行うことができる。 (Step 11)
This step can be performed by the same method as in the third step.
　製造法３ Production method 3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
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［式中、Ｘ、Ｐ１、ＹおよびＲ１は前記と同義である。］ [Wherein, X, P 1 , Y and R 1 are as defined above. ]
　（工程１２）
　本工程は化合物（ＩＸ）に、例えばハロゲン化剤（ＸＩＶ）を作用させることによりハロゲン化し、化合物（ＸＶ）を得る方法である。ここで、ハロゲン化剤（ＸＩＶ）におけるＷは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。ハロゲン化の方法としては、国際公開ＷＯ２００６／１０２０７９号パンフレットに記載の方法若しくはこれらの方法に準じる方法により製造することができる。 (Step 12)
This step is a method of obtaining compound (XV) by halogenating compound (IX) with, for example, a halogenating agent (XIV). Here, W in the halogenating agent (XIV) is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. As the halogenation method, it can be produced by the method described in International Publication WO2006 / 102079 pamphlet or a method according to these methods.
　（工程１３）
　本工程は、一般式（ＸＶ）で表される化合物を、通常公知の方法（例えば、Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　Ｅｄ，　Ｖｏｌｕｍｅ，　２５，　Ｐ　５０８，　１９８６，　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．９５，　ｐ．２４５７，　１９９５，Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　Ｖｏｌ．１０７，　ｐ．８７４，　２００７等）に準じ、遷移金属触媒下、カップリング反応させることにより一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造する方法である。 (Step 13)
In this step, the compound represented by the general formula (XV) is converted into a generally known method (for example, Angew Chem Int Ed, Volume, 25, P 508, 1986, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995, Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874, 2007, etc.), and a method for producing a compound represented by the general formula (XVI) by a coupling reaction under a transition metal catalyst.
　アルキル鎖の変換の場合、例えば、市販品又は、公知の方法に準じて製造することができるテトラアルキルスズを使用する。 In the case of alkyl chain conversion, for example, a commercially available product or tetraalkyltin that can be produced according to a known method is used.
　アリール環またはヘテロアリール環、アルケニル基への変換の場合、例えば、市販品又は、公知の方法に準じて製造することができるボロン酸、又はボロン酸エステルを使用する。 In the case of conversion to an aryl ring, heteroaryl ring, or alkenyl group, for example, a commercially available product or a boronic acid or a boronic acid ester that can be produced according to a known method is used.
　アルキニル鎖の変換の場合、例えば、市販品又は、公知の方法に準じて製造することができる置換アセチレンを使用する。 In the case of conversion of an alkynyl chain, for example, a commercially available product or a substituted acetylene that can be produced according to a known method is used.
　（工程１４）
　本工程は、第７工程と同様の方法により行うことができる。 (Step 14)
This step can be performed by the same method as in the seventh step.
　（工程１５）　本工程は、第８工程と同様の方法により行うことができる。 (Step 15) This step can be performed by the same method as in the eighth step.
　上記製造法１～３において、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。 In the above production methods 1 to 3, amino groups, imino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, carbonyl groups and amide groups, and functional groups having active protons such as indoles are protected at appropriate steps in each production method. The protecting group can be removed after introducing a protecting group into the functional group using a conventional reagent or according to a conventional method.
　「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。 The “protecting group for amino group or imino group” is not particularly limited as long as it has the function. For example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, Aralkyl groups such as p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group and cumyl group; for example, lower alkanoyl groups such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, trifluoroacetyl group and trichloroacetyl group; Benzoyl group; for example, arylalkanoyl group such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; for example, lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group; Aralkyloxycarbonyl groups such as xyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl groups; for example, lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group; for example tetrahydropyranyl groups; for example trimethylsilylethoxymethyl groups; for example methylsulfonyl group, ethyl A lower alkylsulfonyl group such as a sulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group, etc .; a lower alkylsulfinyl group such as a tert-butylsulfinyl group; an arylsulfonyl group such as a benzenesulfonyl group, a toluenesulfonyl group, etc., such as a phthalimide group, etc. Imido groups, in particular trifluoroacetyl group, acetyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, Mill group and the like.
　「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２－メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、２，３－ジメトキシベンジル基、ｏ－ニトロベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。 The “hydroxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; A lower alkylsilyl group such as a butyldimethylsilyl group; a lower alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group or a 2-methoxyethoxymethyl group; a tetrahydropyranyl group; a trimethylsilylethoxymethyl group; a benzyl group, a p-methoxybenzyl Aralkyl groups such as a group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o-nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, trityl group; for example, acyl groups such as formyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, etc. Methyl group, methoxymethyl group, tetrahy Ropiraniru group, trimethylsilylethoxymethyl group, tert- butyldimethylsilyl group, such as an acetyl group.
　「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２－トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基；等が好ましい。 The “carboxyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, but for example, a lower alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group; Halo lower alkyl groups such as 1,2-trichloroethyl group; for example, lower alkenyl groups such as allyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, trityl group, etc. And the like, and particularly preferred are methyl group, ethyl group, tert-butyl group, allyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trimethylsilylethoxymethyl group, and the like.
　「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。 The “carbonyl-protecting group” is not particularly limited as long as it has the function, and examples thereof include acetals such as ethylene ketal, trimethylene ketal and dimethyl ketal, and ketal.
　保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley & Sons社（1999年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モル～大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル～大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム－炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。 The method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound (I). For example, the method described in the literature [Protective Groups Inganic Synthesis, 3rd edition, T.W. W. According to TW Greene, John Wiley & Sons (1999)] or a method analogous thereto, for example, solvolysis using, for example, an acid or base, for example, 0.01 mole to large excess of acid, preferably tri Fluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, or the like, or a method in which an equimolar to large excess base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide, or the like is allowed to act; chemical reduction using a metal hydride complex or the like, palladium-carbon catalyst, Raney nickel catalyst It is carried out by catalytic reduction using etc.
　本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。 The compound of the present invention can be easily isolated and purified by ordinary separation means. Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, preparative reverse phase high performance liquid chromatography, column chromatography, preparative thin layer chromatography and the like.
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。 When the compound of the present invention has isomers such as optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, any isomers and mixtures are included in the compound of the present invention unless otherwise specified. For example, when an optical isomer exists in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from a racemate is also included in the compound of the present invention. Each of these isomers can be obtained as a single compound by synthetic methods and separation methods known per se (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
　本発明化合物が互変異体を有する場合、いずれの異性体も本発明化合物に包含される。 When the compound of the present invention has a tautomer, any isomer is included in the compound of the present invention.
　本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。 The salt of the compound of the present invention means a conventional salt used in the field of organic chemistry. For example, when it has a carboxyl group, it has a base addition salt or an amino group or a basic heterocyclic group in the carboxyl group. And acid addition salts of the amino group or basic heterocyclic group.
　該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。 Examples of the base addition salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and ethanolamine. And organic amine salts such as salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, procaine salts, and N, N′-dibenzylethylenediamine salts.
　該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。 Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate and perchlorate; for example, acetate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citric acid Organic salts such as salts, ascorbates and trifluoroacetates; for example, sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate.
　本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。 The compound of the present invention or a salt thereof may be in the form of a crystal, and it is included in the compound of the present invention or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or polymorphic. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se. The compound of the present invention or a salt thereof may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate, and both are included in the compound of the present invention or a salt thereof. A compound labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in the compound of the present invention or a salt thereof.
　本発明化合物又はその塩は、優れたＥＧＦＲ阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。また、ＥＧＦＲに対する優れた選択性を有しており、他のキナーゼによる副作用が少ないという利点を有する。対象となる癌は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられ、好ましくは頭頚部癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、腎癌、前立腺癌であり、特に好ましくは肺癌である。 The compound of the present invention or a salt thereof has excellent EGFR inhibitory activity and is useful as an antitumor agent. In addition, it has an excellent selectivity for EGFR, and has the advantage of fewer side effects from other kinases. The target cancer is not particularly limited, but for example, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, uterus Cervical cancer, endometrial cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, blood cancer, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, mesothelioma, etc., preferably head and neck cancer Stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, renal cancer, prostate cancer, particularly preferably lung cancer.
　本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。 When the compound of the present invention or a salt thereof is used as a medicine, a pharmaceutical carrier can be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。 As the pharmaceutical carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。 When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid. Examples of the binder include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, α-starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned. Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose. Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol. Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide. Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。 When preparing an oral liquid preparation, an oral solution, syrup, elixir and the like can be produced by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention by conventional methods.
　矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。 As the flavoring / flavoring agent, those mentioned above may be used. Examples of the buffer include sodium citrate, and examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin. If necessary, an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect. Examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), and the like.
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。 When preparing an injection, a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods. Can be manufactured.
　ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。 Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like. Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。 When preparing a suppository, a formulation carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc., and an interface such as Tween 80 (registered trademark) are added to the compound of the present invention as necessary. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。 When preparing an ointment, bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
　基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。 Examples of the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
　保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。 Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
When preparing a patch, the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
　支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。 As the support, a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or a foam sheet made of cotton, suf, or chemical fiber is suitable.
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが望ましい。 The amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied, or its dosage form, but generally 0 for oral dosage forms per dosage unit form. .05 to 1000 mg, 0.01 to 500 mg for injections, and 1 to 1000 mg for suppositories.
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。 Moreover, the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally. The dose may be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
　以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、またはバイオタージ社製ＨＰ－Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨまたはバイオタージ社製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４または和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、ＣＥＭ社製ＤｉｓｃｏｖｅｒＳクラスを用いて行った。 The various reagents used in the examples were commercially available unless otherwise specified. For silica gel column chromatography, Moripex Prefpack (registered trademark) SI, Biotage KP-Sil (registered trademark) Silica prepacked column, or Biotage HP-Sil (registered trademark) Silica prepacked column were used. Using. For basic silica gel column chromatography, a Prepack (registered trademark) NH manufactured by Moritex Corporation or a KP-NH (registered trademark) prepacked column manufactured by Biotage was used. For preparative thin layer chromatography, Kieselgel ™ 60F254, Art. 5744 or Wako NH2 silica gel 60F254 plates were used. The NMR spectrum was measured using an AL400 (400 MHz; JEOL), Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer, or an Inova 400 (400 MHz; Agilent Technology) spectrometer equipped with an OM NMR probe (Protasis). When tetramethylsilane was included in the heavy solvent, tetramethylsilane was used as an internal standard, and in other cases, measurement was performed using an NMR solvent as an internal standard, and all δ values were shown in ppm. The microwave reaction was performed using a DiscoverS class manufactured by CEM.
　またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ　ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，２．０Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント（ｔａｂｌｅ　１）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）Ｗａｔｅｒ　Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０　　　　　９５　　　５
０．１　　　９５　　　５
２．１　　　　５　　９５
３．０　　　ＳＴＯＰ The LCMS spectrum was measured using ACQUITY SQD (quadrupole type) manufactured by Waters under the following conditions.
Column: YMC YMC-Triart C18, 2.0 × 50 mm, 1.9 μm
MS detection: ESI positive
UV detection: 254 and 210 nm
Column flow rate: 0.5 mL / min
Mobile phase: water / acetonitrile (0.1% formic acid)
Injection volume: 1 μL
Gradient (table 1)
Time (min) Water Acetonitrile
0 95 5
0.1 95 5
2.1 5 95
3.0 STOP
　また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＷＡＴＥＲＳ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，３０Ｘ５０ｍｍ，５μｍ　及び　ＹＭＣ社製ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，２０Ｘ１０ｍｍ，５μｍを連結
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出：　ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
カラム流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：０．１－０．５ｍＬ
　略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル　ダブレット
ｄｔ：ダブル　トリプレット
ｔｄ：トリプル　ダブレット
ｔｔ：トリプル　トリプレット
ｄｄｄ：ダブル　ダブル　ダブレット
ｄｄｔ：ダブル　ダブル　トリプレット
ｄｔｄ：ダブル　トリプル　ダブレット
ｔｄｄ：トリプル　ダブル　ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：１‐メチル‐２‐ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＳＥＭＣｌ：２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２　：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド
ＷＳＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾ－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルヘキサウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン。 Moreover, reverse phase preparative HPLC purification was carried out under the following conditions using a preparative system manufactured by WATERS.
Column: YMC YMC-Actus Trial C18, 30 × 50 mm, 5 μm and YMC YMC-Actus Trial C18, 20 × 10 mm, 5 μm coupled UV detection: 254 nm
MS detection: ESI positive
Column flow rate: 25 mL / min
Mobile phase: water / acetonitrile (0.1% formic acid)
Injection volume: 0.1-0.5mL
The meanings of the abbreviations are shown below.
s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet dd: double doublet dt: double triplet td: triple doublet tt: triple triplet ddd: double double doublet ddt: double double triplet dtd: double triple doublet tdd: triple double doublet m: Multiplet br: broad brs: broad singlet DMSO-d 6 : deuterated dimethyl sulfoxide CDCl 3 : deuterated chloroform CD 3 OD: deuterated methanol THF: tetrahydrofuran DMF: N, N-dimethylformamide NMP: 1-methyl-2-pyrrolidinone DMSO: dimethyl sulfoxide TFA: trifluoroacetic acid SEMCl: 2-(trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride PdCl 2 dppf) CH 2 Cl 2: 1,1'- bis (diphenylphosphino) ferrocene - palladium (II) dichloride - dichloromethane complex Pd (PPh 3) 2 Cl 2 : Bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride WSC: 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride HOBt: 1-hydroxybenzotriazole monohydrate HATU: O- (7-azabenzotriazo-1-yl) -N, N, N ′ , N'-tetramethylhexauronium hexafluorophosphate DIAD: diisopropyl azodicarboxylate TBAF: tetrabutylammonium fluoride DIEA: diisopropylethylamine.
　実施例１
Ｎ－（２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）アクリルアミド
　（工程１）
４－クロロ－５－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン Example 1
N- (2- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl) acrylamide (Step 1)
4-Chloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　国際公開ＷＯ２００５／０４２５５６号パンフレットに記載されている方法にて合成した、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン７．０１ｇを無水ＴＨＦ１２５ｍｌに溶解し、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム４．０２ｇを加えた。２０分撹拌した後、ＳＥＭＣｌ　１３．３ｍｌを加え室温にて終夜撹拌した。再び０℃まで冷却後、水を加え反応を停止し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を有飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、白色固体の表題化合物７．２８ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　４１０．０。 7.01 g of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine synthesized by the method described in the pamphlet of International Publication No. WO2005 / 042556 was dissolved in 125 ml of anhydrous THF, and the solution was heated to 0 ° C. After cooling, 4.02 g of 60% sodium hydride was added. After stirring for 20 minutes, 13.3 ml of SEMCl was added and stirred overnight at room temperature. After cooling to 0 ° C. again, water was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 7.28 g of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 410.0.
　（工程２）
５－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン (Process 2)
5-Iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　上記工程１で得られた４－クロロ－５－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン２００ｍｇをＴＨＦ２．０ｍｌに溶解し、２８％アンモニア水２ｍｌを加えた後、反応液をマイクロウェーブ反応装置中、１０５℃にて１．５時間撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出、有機層を有飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色固体の表題化合物１９２ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　３９１．０。 200 mg of 4-chloro-5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine obtained in the above step 1 was dissolved in 2.0 ml of THF, and 28 After adding 2 ml of% ammonia water, the reaction solution was stirred in a microwave reactor at 105 ° C. for 1.5 hours. The product was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 192 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 391.0.
　（工程３）
５－（キノリン－３－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン (Process 3)
5- (Quinolin-3-yl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　上記工程２で得られた５－ヨード－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン８２０ｍｇ、３－キノリンボロニックアシッド５４５ｍｇ、炭酸セシウム１．３７ｇを１，４－ジオキサン１５ｍｌ、水１．５ｍｌに溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２１６３ｍｇを加え、窒素置換した後、１０５℃にて６時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、白色固体の表題化合物５４５ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　３９２．１。 820 mg of 5-iodo-7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Step 2 above, 545 mg of 3-quinolineboronic acid, 1.37 g of cesium carbonate was dissolved in 15 ml of 1,4-dioxane and 1.5 ml of water, 163 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 was added, and the atmosphere was purged with nitrogen. Chloroform and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 545 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 392.1.
　（工程４）
５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン　 (Process 4)
5- (Quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　上記工程３で得られた５－（キノリン－３－イル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン５４０ｍｇに４Ｎ－塩酸／１，４－ジオキサン２０ｍｌを加え、７５℃にて終夜撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＴＨＦ２０ｍｌを加え、５Ｎ－ＮａＯＨ水溶液４．０ｍｌを加えて１時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水および少量のメタノールを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　２６２．０。 4-N-quinolin-3-yl) -7-((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Step 3 above Hydrochloric acid / 1,4-dioxane (20 ml) was added, and the mixture was stirred at 75 ° C. overnight. The solvent of the obtained reaction mixture was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 20 ml of THF was added, 4.0 ml of 5N-NaOH aqueous solution was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Chloroform, water and a small amount of methanol were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product. Physical property value: m / z [M + H] + 262.0.
　（工程５）
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメート (Process 5)
tert-Butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethylcarbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　上記工程４で得られた５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン１３１ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム６０ｍｇを加えた。２０分撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル　２－ブロモエチルカルバメート１６７ｍｇのＤＭＦ溶液１．０ｍｌを加え５０℃にて終夜撹拌した。再び０℃まで冷却後、水を加え反応を停止し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物８９ｍｇを得た。 131 mg of 5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in the above Step 4 was dissolved in 2.0 ml of DMF, cooled to 0 ° C. and then 60% hydrogenated. Sodium 60 mg was added. After stirring for 20 minutes, 1.0 ml of a DMF solution of 167 mg of tert-butyl 2-bromoethylcarbamate was added and stirred at 50 ° C. overnight. After cooling to 0 ° C. again, water was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 89 mg of the colorless amorphous title compound.
　（工程６）
Ｎ－（２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）アクリルアミド
　上記工程５で得られたｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメート８９ｍｇに４Ｎ－塩酸／１，４－ジオキサン２．０ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去、引き続きトルエン共沸を行った。得られた７－（２－アミノエチル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗生成物の一部１７ｍｇにクロロホルム１．０ｍｌ、トリエチルアミン２０μｌを加えた。０℃に冷却後、塩化アクリル４．５μｌを溶解したクロロホルム１００μｌを加え、室温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物７．６ｍｇを得た。 (Step 6)
N- (2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl) acrylamide tert-butyl 2 obtained in step 5 above To 89 mg of-(4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethylcarbamate, 2.0 ml of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added. And stirred at room temperature for 2 hours. The solvent of the obtained reaction mixture was distilled off under reduced pressure, followed by toluene azeotropy. A portion of 17 mg of the resulting crude product of 7- (2-aminoethyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was added to 1.0 ml of chloroform. 20 μl of triethylamine was added. After cooling to 0 ° C., 100 μl of chloroform in which 4.5 μl of acryl chloride was dissolved was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After stopping the reaction with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, the product was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 7.6 mg of the colorless amorphous title compound.
　実施例２
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルスルフォニルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート Example 2
(S) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- En-1-one (Step 1) (R) -tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノール９３５ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン１．０４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド４６７μｌを加えた。室温にて１．５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物１．１ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　２６６．１。 935 mg of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol was dissolved in 15 ml of chloroform, and 1.04 ml of triethylamine and 467 μl of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1.5 hours, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, a saturated aqueous ammonium chloride solution and water, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.1 g of the title compound as a colorless oil. Physical property value: m / z [M + H] + 266.1.
　（工程２）
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 2)
(S) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例１（工程４）で得られた５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン８０ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム５２ｍｇを加えた。２０分撹拌した後、上記工程１で得られたメシル体２３０ｍｇのＤＭＦ溶液１．０ｍｌを加え８５℃にて終夜撹拌した。再び０℃まで冷却後、水を加え反応を停止し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物８９ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　４３１．２。 80 mg of 5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Example 1 (Step 4) was dissolved in 2.0 ml of DMF, and cooled to 0 ° C. 52 mg of 60% sodium hydride was added. After stirring for 20 minutes, 1.0 ml of a DMF solution of 230 mg of the mesyl obtained in the above Step 1 was added and stirred overnight at 85 ° C. After cooling to 0 ° C. again, water was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 89 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 431.2.
　（工程３）
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン上記工程２で得られた（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート８９ｍｇに４Ｎ－塩酸／１，４－ジオキサン４．０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去、引き続きトルエン共沸を行った。得られた（Ｓ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗生成物の一部１０ｍｇにクロロホルム２．０ｍｌ、トリエチルアミン２０μｌを加えた。０℃に冷却後、塩化アクリル２．０μｌを溶解したクロロホルム１００μｌを加え、室温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物２．０ｍｇを白色固体として得た。 (Process 3)
(S) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- En-1-one (S) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- obtained in Step 2 above Yl) To 4.0 mg of pyrrolidine-1-carboxylate, 4.0 ml of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the obtained reaction mixture was distilled off under reduced pressure, followed by toluene azeotropy. 10 mg of a portion of the obtained crude product of (S) -7- (pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine To the mixture, 2.0 ml of chloroform and 20 μl of triethylamine were added. After cooling to 0 ° C., 100 μl of chloroform in which 2.0 μl of acryl chloride was dissolved was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After stopping the reaction with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, the product was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 2.0 mg of the title compound as a white solid.
　実施例３
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルスルフォニルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート Example 3
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- En-1-one (step 1) (S) -tert-butyl 3- (methylsulfonyloxy) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（Ｓ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノール９３５ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン１．０４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド４６７μｌを加えた。室温にて１．５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物１．３ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　２６６．１。 935 mg of (S)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol was dissolved in 15 ml of chloroform, and 1.04 ml of triethylamine and 467 μl of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1.5 hours, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, a saturated aqueous solution of ammonium chloride and water, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.3 g of the title compound as a colorless oil. Physical property value: m / z [M + H] + 266.1.
　（工程２）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 2)
(R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例１（工程４）で得られた５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン８０ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム７１ｍｇを加えた。２０分撹拌した後、上記工程１で得られたメシル体３１０ｍｇのＤＭＦ溶液１．０ｍｌを加え８５℃にて終夜撹拌した。再び０℃まで冷却後、水を加え反応を停止し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物５２ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　４３１．２。 80 mg of 5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Example 1 (Step 4) was dissolved in 2.0 ml of DMF, and cooled to 0 ° C. 71 mg of 60% sodium hydride was added. After stirring for 20 minutes, 1.0 ml of a DMF solution of 310 mg of the mesyl obtained in the above Step 1 was added and stirred at 85 ° C. overnight. After cooling to 0 ° C. again, water was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 52 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 431.2.
　（工程３）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン上記工程２で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート５２ｍｇに４Ｎ－塩酸／１，４－ジオキサン４．０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去、引き続きトルエン共沸を行った。得られた（Ｒ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗生成物の一部１０ｍｇにクロロホルム２．０ｍｌ、トリエチルアミン２０μｌを加えた。０℃に冷却後、塩化アクリル２．０μｌを溶解したクロロホルム１００μｌを加え、室温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、表題化合物２．８ｍｇを白色固体として得た。 (Process 3)
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- En-1-one (R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- obtained in Step 2 above Yl) To 52 mg of pyrrolidine-1-carboxylate, 4.0 ml of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the obtained reaction mixture was distilled off under reduced pressure, followed by toluene azeotropy. 10 mg of a portion of the obtained crude product of (R) -7- (pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine To the mixture, 2.0 ml of chloroform and 20 μl of triethylamine were added. After cooling to 0 ° C., 100 μl of chloroform in which 2.0 μl of acryl chloride was dissolved was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After stopping the reaction with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, the product was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 2.8 mg of the title compound as a white solid.
　実施例４
（Ｓ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピペリジジノールを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。 Example 4
(S) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2- En-1-one According to Example 2, by using (R)-(−)-N-Boc-3-piperidinol instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol, The title compound was obtained as a white solid.
　実施例５
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、（Ｓ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピペリジジノールを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。 Example 5
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2- En-1-one According to Example 2, by using (S)-(−)-N-Boc-3-piperidinol instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol, The title compound was obtained as a white solid.
　実施例６
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロペンチル）アクリルアミド
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、（１Ｓ，２Ｓ）－ｔｒａｎｓ－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノシクロペンタノールを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。 Example 6
N-((1S, 2R) -2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentyl) acrylamide according to Example 2 , (1S, 2S) -trans-N-Boc-2-aminocyclopentanol was used instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol to give the title compound as a white solid It was.
　実施例７
１－（４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート Example 7
1- (4- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1- ON (process 1)
tert-butyl 4- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１．００ｇ、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン１．０８ｇ、トリフェニルホスフィン１．４１ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌ溶液に、ＤＩＡＤ　１．０９ｍｌを加え、反応液を１時間撹拌した。さらにＮ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン５４０ｍｇ、トリフェニルホスフィン７０５ｍｇ、ＤＩＡＤ　０．５５ｍｌを加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を濃縮、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、白色固体の表題化合物１．５５ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６３．０。 DIAD 1 was added to a 20 ml tetrahydrofuran solution of 1.00 g of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 1.08 g of N-Boc-4-hydroxypiperidine and 1.41 g of triphenylphosphine. 0.09 ml was added and the reaction was stirred for 1 hour. Further, 540 mg of N-Boc-4-hydroxypiperidine, 705 mg of triphenylphosphine, and 0.55 ml of DIAD were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 1.55 g of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 463.0.
　（工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート (Process 2)
tert-Butyl 4- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　上記工程１で得られていた、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１．５ｇにテトラヒドロフラン１０ｍｌおよび２８％アンモニア水１０ｍｌを加え、封管反応器を用いて、１１０℃で１０時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、白色固体の表題化合物１．１０ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．１。 To 1.5 g of tert-butyl 4- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidine-1-carboxylate obtained in Step 1 above, tetrahydrofuran was added. 10 ml and 10 ml of 28% aqueous ammonia were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 10 hours using a sealed tube reactor. Ethyl acetate and water were added to separate the organic layer, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol), 1.10 g of the title compound was obtained as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 444.1.
　（工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート　 (Process 3)
tert-Butyl 4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　上記工程２で得られていた、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１８．８ｍｇ、３－キノリンボロニックアシッド１１ｍｇ、炭酸セシウム４２ｍｇを１，４－ジオキサン１ｍｌ、水０．１ｍｌに溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２３．３ｍｇを加え、窒素置換した後、マイクロウェーブ反応装置で１００℃にて１時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、白色固体の表題化合物１４．１ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．１。 18.8 mg of tert-butyl 4- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidine-1-carboxylate obtained in Step 2 above -11 mg of quinoline boronic acid and 42 mg of cesium carbonate were dissolved in 1 ml of 1,4-dioxane and 0.1 ml of water, added with 3.3 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , purged with nitrogen, and then microwave reactor And stirred at 100 ° C. for 1 hour. Chloroform and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 14.1 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 445.1.
　（工程４）
１－（４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 (Process 4)
1- (4- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl) prop-2-en-1- ON According to Example 1 (Step 6), tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethylcarbamate Instead, tert-butyl 4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1- from step 3 above was used. The title compound was obtained as a white solid by using carboxylate.
　実施例８
１－（３－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、Ｎ－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチルピロリジンを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 Example 8
1- (3-((4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-ene 1-one According to Example 2, by using N-Boc-3-hydroxymethylpyrrolidine instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol, the title compound as a white solid was obtained. It was.
　実施例９
（Ｓ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、（Ｓ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピロリジンメタノールを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 Example 9
(S) -1- (2-((4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) propaprop -2-en-1-one According to Example 2, instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol, (S)-(−)-N-Boc-2-pyrrolidinemethanol was used. By use, the title compound was obtained as a white solid.
　実施例１０
（Ｒ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、（Ｒ）－（＋）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－ピロリジンメタノールを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 Example 10
(R) -1- (2-((4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) pyrrolidin-1-yl) propa -2-En-1-one According to Example 2, instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol, (R)-(+)-N-Boc-2-pyrrolidinemethanol was used. By use, the title compound was obtained as a white solid.
　実施例１１
（Ｓ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アゼチジンメタノールを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 Example 11
(S) -1- (2-((4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidin-1-yl) propaprop -2-en-1-one According to Example 2, by using (S) -N-Boc-2-azetidinemethanol instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol To give the title compound as a white solid.
　実施例１２
（Ｒ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例２に準じ、（Ｒ）－（－）－Ｎ－Ｂｏｃ－３－ピロリジノールの代わりに、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－アゼチジンメタノールを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 Example 12
(R) -1- (2-((4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidin-1-yl) prop -2-en-1-one According to Example 2, by using (R) -N-Boc-2-azetidinemethanol instead of (R)-(−)-N-Boc-3-pyrrolidinol To give the title compound as a white solid.
　実施例１３
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート Example 13
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) prop-2-en-1- ON (process 1)
tert-Butyl 3- (4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン１．００ｇ、Ｎ－Ｂｏｃ－３－ヒドロキシアゼチジン９３０ｍｇ、トリフェニルホスフィン１．８５ｇのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌ溶液に、ＤＩＡＤ　１．４１ｍｌを加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の表題化合物１．０７ｇをとして得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．０。 To a solution of 1.00 g of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 930 mg of N-Boc-3-hydroxyazetidine, and 1.85 g of triphenylphosphine in a 40 ml tetrahydrofuran solution, DIAD 1. 41 ml was added and the reaction was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and washed with ethyl acetate to obtain 1.07 g of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 435.0.
　（工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート (Process 2)
tert-Butyl 3- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　上記工程１で得られていた、ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート３５０ｍｇにテトラヒドロフラン２．５ｍｌおよび２８％アンモニア水２．５ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色固体の表題化合物３４０ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．０。 To 350 mg of tert-butyl 3- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate obtained in Step 1 above, tetrahydrofuran 2. 5 ml and 2.5 ml of 28% aqueous ammonia were added, and the reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours in a microwave reactor. Chloroform and water were added, the organic layer was separated, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 340 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 416.0.
　（工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート (Process 3)
tert-Butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　上記工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート３０ｍｇ、３－キノリンボロニックアシッド１５ｍｇ、炭酸セシウム４７ｍｇを１，４－ジオキサン１ｍｌ、水０．１ｍｌに溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　６ｍｇを加え、窒素置換した後、マイクロウェーブ反応装置で１０５℃にて１時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、粗生成物として表題化合物１５ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．０。 Tert-butyl 3- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate 30 mg obtained in Step 2 above, 3-quinolineboronic Acid 15 mg and cesium carbonate 47 mg were dissolved in 1,4-dioxane 1 ml and water 0.1 ml, PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 6 mg was added, and the atmosphere was replaced with nitrogen. Stir for hours. Chloroform and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 15 mg of the title compound as a crude product. Physical property value: m / z [M + H] + 417.0.
　（工程４）
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート１５ｍｇに４Ｎ－塩酸／１，４－ジオキサン２．０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去、引き続きトルエン共沸を行った。得られた７－（アゼチジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗生成物１１ｍｇにクロロホルム２．０ｍｌ、トリエチルアミン２０μｌを加えた。０℃に冷却後、塩化アクリル２．０μｌを溶解したクロロホルム１００μｌを加え、室温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を停止させた後、生成物を酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、白色固体の表題化合物３．４ｍｇを得た。 (Process 4)
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) prop-2-en-1- On tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidine-1-carboxylate obtained in step 3 above To 15 mg, 2.0 ml of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane was added and stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the obtained reaction mixture was distilled off under reduced pressure, followed by toluene azeotropy. The obtained crude product of 7- (azetidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was added to 11 mg of chloroform, 2.0 ml of chloroform and triethylamine. 20 μl was added. After cooling to 0 ° C., 100 μl of chloroform in which 2.0 μl of acryl chloride was dissolved was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After stopping the reaction with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, the product was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate / methanol) to obtain 3.4 mg of the title compound as a white solid.
　実施例１４
１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート　１－Ｎ－Ｂｏｃ－（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－ピロリジン　５００ｍｇをＤＭＦ４．０ｍｌに溶解し、イミダゾール１６４ｍｇを加えた。０℃に冷却後、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン６１６μｌを加え１時間撹拌した。イミダゾール８２ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン３００μｌを追加し、０℃にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色油状の表題化合物５５５ｍｇを得た。 Example 14
1-((2S, 4R) -4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine -1-yl) prop-2-en-1-one (step 1)
(2S, 4S) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate 1-N-Boc- (2S, 4S) -4-hydroxy-2- 500 mg of (hydroxymethyl) -pyrrolidine was dissolved in 4.0 ml of DMF, and 164 mg of imidazole was added. After cooling to 0 ° C., 616 μl of tert-butylchlorodiphenylsilane was added and stirred for 1 hour. 82 mg of imidazole and 300 μl of tert-butylchlorodiphenylsilane were added and stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate and saturated sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 555 mg of the title compound as a colorless oil.
　（工程２）
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 2)
(2S, 4R) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) -4- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) Pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　上記工程１で得られた（２Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート５５５ｍｇ、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン３４０ｍｇ、トリフェニルホスフィン６３８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液４ｍｌ溶液に、ＤＩＡＤ　０．４ｍｌを加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色油状の表題化合物３４６ｍｇを得た。 (2S, 4S) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) -4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate 555 mg, 4-chloro-5-iodo-7H obtained in Step 1 above -To a solution of pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (340 mg) and triphenylphosphine (638 mg) in tetrahydrofuran (4 ml) was added DIAD (0.4 ml), and the reaction solution was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 346 mg of the title compound as a colorless oil.
　（工程３）
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 3)
(2S, 4R) -tert-butyl 4- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) Pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　上記工程２で得られた（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）－４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート３４６ｍｇにテトラヒドロフラン２ｍｌおよび２８％アンモニア水２ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色固体の表題化合物３３６ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９８．２。 (2S, 4R) -tert-butyl 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) -4- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] obtained in Step 2 above. ] To pyrimidine-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (346 mg) were added tetrahydrofuran (2 ml) and 28% aqueous ammonia (2 ml), and the reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours in a microwave reactor. Chloroform and water were added, the organic layer was separated, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 336 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 698.2.
　（工程４）
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 4)
(2S, 4R) -tert-butyl 4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-((tert-butyl Diphenylsilyloxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　上記工程３で得られていた、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート３３６ｍｇ、３－キノリンボロニックアシッド１２４ｍｇ、炭酸セシウム４５ｍｇを１，４－ジオキサン５ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　３１ｍｇを加え、窒素置換した後、マイクロウェーブ反応装置で１００℃にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、無色油状の表題化合物１８０ｍｇを得た。 (2S, 4R) -tert-butyl 4- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2-(( tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate 336 mg, 3-quinolineboronic acid 124 mg, cesium carbonate 45 mg dissolved in 1,4-dioxane 5 ml, water 0.5 ml, PdCl 2 (dppf) CH After adding 2 Cl 2 31 mg and purging with nitrogen, the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour in a microwave reactor. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol) to obtain 180 mg of the title compound as a colorless oil.
　（工程５）
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 5)
(2S, 4R) -tert-butyl 4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine -1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　上記工程４で得られた（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート２５ｍｇをテトラヒドロフラン１．０ｍｌに溶解し、シリカゲル担持TBAF（～１．５ｍｍｏｌ／ｇ）３４ｍｇ加え、終夜撹拌した。追加でシリカゲル担持TBAF（～１．５ｍｍｏｌ／ｇ）３０ｍｇ加え、さらに３日間撹拌した。シリカゲルをろ過した後、濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にて精製し、白色固体の表題化合物１２ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１．１。 (2S, 4R) -tert-butyl 4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl)-obtained in Step 4 above 25 mg of 2-((tert-butyldiphenylsilyloxy) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate was dissolved in 1.0 ml of tetrahydrofuran, and 34 mg of silica gel-supported TBAF (˜1.5 mmol / g) was added and stirred overnight. An additional 30 mg of silica gel-supported TBAF (˜1.5 mmol / g) was added, and the mixture was further stirred for 3 days. The silica gel was filtered and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform / methanol) to obtain 12 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 461.1.
　（工程６）
１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程５で得られた（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 (Step 6)
1-((2S, 4R) -4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine -1-yl) prop-2-en-1-one According to Example 1 (Step 6), tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, (2S, 4R) -tert-butyl 4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H obtained in Step 5 above instead of 3-d] pyrimidin-7-yl) ethylcarbamate Using -pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1-carboxylate gave the title compound as a white solid.
　実施例１５
１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例１４に準じ、１－Ｎ－Ｂｏｃ－（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－ピロリジンの代わりに、（１－Ｎ－Ｂｏｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－ピロリジンを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 Example 15
1-((2R, 4R) -4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidine -1-yl) prop-2-en-1-one According to Example 14, instead of 1-N-Boc- (2S, 4S) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -pyrrolidine (1 The title compound was obtained as a white solid by using -N-Boc- (2R, 4S) -4-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -pyrrolidine.
　実施例１６
Ｎ－（２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド
　（工程１）
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル（メチル）カルバメート Example 16
N- (2- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl) -N-methylacrylamide (Step 1)
tert-Butyl 2- (4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl (methyl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン５００ｍｇ、２－（Ｎ－Ｂｏｃ－メチルアミノ）エタノール４７０ｍｇ、トリフェニルホスフィン９３９ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌ溶液に、ＤＩＡＤ　０．７ｍｌを加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を濃縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、白色固体の表題化合物７１５ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．９。 To a 20 ml tetrahydrofuran solution of 500 mg of 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 470 mg of 2- (N-Boc-methylamino) ethanol and 939 mg of triphenylphosphine, 0.7 ml of DIAD was added. In addition, the reaction was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 715 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 436.9.
　（工程２）
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル（メチル）カルバメート (Process 2)
tert-Butyl 2- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl (methyl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　上記工程１で得られていた、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル（メチル）カルバメート　３６８ｍｇにテトラヒドロフラン２ｍｌおよび２８％アンモニア水２ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色固体の表題化合物３０８ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．３。 368 mg of tert-butyl 2- (4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl (methyl) carbamate obtained in Step 1 above was added to 2 ml of tetrahydrofuran and 28 ml of 2 ml of% ammonia water was added, and the reaction solution was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours in a microwave reactor. Chloroform and water were added, the organic layer was separated, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 308 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 418.3.
　（工程３）
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル（メチル）カルバメート (Process 3)
tert-Butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl (methyl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　上記工程２で得られていた、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル（メチル）カルバメート１０１ｍｇ、３－キノリンボロニックアシッド６４ｍｇ、炭酸セシウム２３４ｍｇを１，４－ジオキサン２ｍｌ、水０．２ｍｌに溶解し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　１９．６ｍｇを加え、窒素置換した後、オイルバスにて１０５℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物１４ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．１。 Tert-Butyl 2- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl (methyl) carbamate 101 mg, 3-quinolineboro, obtained in Step 2 above. 64 mg of nic acid and 234 mg of cesium carbonate were dissolved in 2 ml of 1,4-dioxane and 0.2 ml of water, 19.6 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 was added, and the atmosphere was replaced with nitrogen. Stir for 1 hour. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 14 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 419.1.
　（工程４）
Ｎ－（２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）－Ｎ－メチルアクリルアミド　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル（メチル）カルバメートを用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。 (Process 4)
N- (2- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl) -N-methylacrylamide Example 1 (Step 6) In place of tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethylcarbamate Using the resulting tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl (methyl) carbamate Was obtained as a white solid.
　実施例１７
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　実施例３（工程３）の製造中間体として得られていた（Ｒ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗生成物１０ｍｇ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩５．９ｍｇ、ＨＡＴＵ１４ｍｇをＤＭＦ１．０ｍｌに溶解し、ＤＩＥＡ５０μｌ加え、終夜撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、無色アモルファスの表題化合物１．７ｍｇを得た。 Example 17
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4- ( (Dimethylamino) but-2-en-1-one (R) -7- (Pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) obtained as an intermediate for the preparation of Example 3 (Step 3) ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 10 mg, 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride 5.9 mg, HATU 14 mg dissolved in DMF 1.0 ml, DIEA 50 μl Added and stirred overnight. Chloroform and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC purification (water / acetonitrile (0.1% formic acid)) to obtain 1.7 mg of the colorless amorphous title compound.
　実施例１８
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
　（工程１）４－（ピロリジン－１－イル）－２－ブテン酸　塩酸塩 Example 18
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4- ( Pyrrolidin-1-yl) but-2-en-1-one (Step 1) 4- (Pyrrolidin-1-yl) -2-butenoic acid hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　４－ブロモクロトン酸メチルエステル１．７９ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、０℃にてピロリジン１．６７ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物に３Ｎ－塩酸　４０ｍｌを加え、１００℃で１時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣を２－イソプロパノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、白色固体の表題化合物９３９ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５６．０。 1.79 g of 4-bromocrotonic acid methyl ester was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 1.67 ml of pyrrolidine was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Diethyl ether and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the obtained product, 40 ml of 3N hydrochloric acid was added and heated to reflux at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of 2-isopropanol and ethyl acetate to obtain 939 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 156.0.
　（工程２）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）　－２－ブテン酸
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、上記で得られた４－（ピロリジン－１－イル）－２－ブテン酸　塩酸塩を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 (Process 2)
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4- ( Pyrrolidin-1-yl) -2-butenoic acid According to Example 17, instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride, 4- (pyrrolidin-1-yl) -2 obtained above was used. -Butenoic acid By using hydrochloride, colorless amorphous title compound was obtained.
　実施例１９
（Ｒ）－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）（シクロペンテニル）メタノン
　（工程１）
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、１－シクロペンテンカルボン酸を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 19
(R)-(3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) (cyclopentenyl) methanone ( Step 1)
According to Example 17, 1-cyclopentenecarboxylic acid was used in place of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride to obtain a colorless amorphous title compound.
　実施例２０
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、３－（ピリジン－２－イル）－アクリル酸を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 20
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -3- ( Pyridin-2-yl) prop-2-en-1-one (Step 1)
According to Example 17, 3- (pyridin-2-yl) -acrylic acid was used in place of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride to obtain a colorless amorphous title compound.
　実施例２１
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－（ピリジン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、３－（ピリジン－３－イル）－アクリル酸を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 21
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -3- ( Pyridin-3-yl) prop-2-en-1-one (Step 1)
According to Example 17, 3- (pyridin-3-yl) -acrylic acid was used in place of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride to obtain a colorless amorphous title compound.
　実施例２２
（Ｒ）－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）（シクロヘキセニル）メタノン
　　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、１－シクロヘキセンカルボン酸を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 22
Implementation of (R)-(3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) (cyclohexenyl) methanone According to Example 17, 1-cyclohexenecarboxylic acid was used in place of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride to obtain a colorless amorphous title compound.
　実施例２３
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－２－メチルプロパ－２－エン－１－オン
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、メタクリルアシッドを用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 23
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -2-methylprop -2-En-1-one According to Example 17, a colorless amorphous title compound was obtained by using methacrylic acid instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride.
　実施例２４
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－フェニルプロパ－２－エン－１－オン
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、シンナミックアシッドを用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 24
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -3-phenyl Prop-2-en-1-one According to Example 17, the colorless amorphous title compound was obtained by using synthetic acid instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride.
　実施例２５
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、クロトン酸を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 25
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) but-2- En-1-one According to Example 17, a colorless amorphous title compound was obtained by using crotonic acid instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride.
　実施例２６
（Ｒ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　（工程１）（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（メチルスルフォニルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート Example 26
(R) -1- (2-((4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidin-1-yl)- 4- (Dimethylamino) but-2-en-1-one (Step 1) (R) -tert-butyl 2-((methylsulfonyloxy) methyl) azetidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アゼチジンメタノール３００ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン０．３３ｍｌ、メタンスルホニルクロライド１５０μｌを加えた。室温にて１時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物４４４ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　２６６．０。 300 mg of (R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2-azetidinemethanol was dissolved in 5 ml of chloroform, and 0.33 ml of triethylamine and 150 μl of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 444 mg of the title compound as a colorless oil. Physical property value: m / z [M + H] + 266.0.
　（工程２）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート (Process 2)
(R) -tert-butyl 2-((4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例１（工程４）で得られた５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン１００ｍｇをＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し、０℃に冷却後６０％水素化ナトリウム３０ｍｇを加えた。２０分撹拌した後、上記工程１で得られたメシル体１６１ｍｇのＤＭＦ溶液３．０ｍｌを加え８０℃にて３時間撹拌した。再び０℃まで冷却後、水を加え反応を停止し酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、白色固体の表題化合物９４ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋　４３１．２。 100 mg of 5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Example 1 (Step 4) was dissolved in 2.0 ml of DMF, and cooled to 0 ° C. 30 mg of 60% sodium hydride was added. After stirring for 20 minutes, 3.0 ml of a DMF solution of 161 mg of the mesyl obtained in the above Step 1 was added and stirred at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to 0 ° C. again, water was added to stop the reaction, and the product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 94 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 431.2.
　（工程３）
（Ｒ）－１－（２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　上記工程２で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート９４ｍｇに４Ｎ－塩酸／１，４－ジオキサン３．０ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌した。得られた反応混合物の溶媒を減圧留去、引き続きトルエン共沸を行い、（Ｒ）－７－（アゼチジン－２－イルメチル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗生成物を得た。 (Process 3)
(R) -1- (2-((4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidin-1-yl)- 4- (Dimethylamino) but-2-en-1-one (R) -tert-butyl 2-((4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo obtained in Step 2 above) To 94 mg of [2,3-d] pyrimidin-7-yl) methyl) azetidine-1-carboxylate was added 3.0 ml of 4N-hydrochloric acid / 1,4-dioxane, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent of the obtained reaction mixture was distilled off under reduced pressure, followed by toluene azeotropy, and (R) -7- (azetidin-2-ylmethyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3 A crude product of -d] pyrimidin-4-amine was obtained.
　（工程４）
　実施例１７に準じ、（Ｒ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの代わりに、上記工程３で得られた（Ｒ）－７－（アゼチジン－２－イルメチル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 (Process 4)
According to Example 17, instead of (R) -7- (pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine By using (R) -7- (azetidin-2-ylmethyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine obtained in Step 3, A colorless amorphous title compound was obtained.
　実施例２７
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　実施例１３（工程４）で得られた製造中間体７－（アゼチジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗生成物６．４ｍｇ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩３．７ｍｇ、ＨＡＴＵ８．７ｍｇをＤＭＦ１．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２０μｌ加え、１５分撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、無色アモルファスの表題化合物２．６ｍｇを得た。 Example 27
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (dimethylamino) buta -2-en-1-one Preparation intermediate 7- (azetidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] 6.4 mg of a crude product of pyrimidine-4-amine, 3.7 mg of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride, and 8.7 mg of HATU are dissolved in 1.0 ml of DMF, add 20 μl of triethylamine, and stir for 15 minutes. did. Chloroform and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC purification (water / acetonitrile (0.1% formic acid)) to obtain 2.6 mg of the colorless amorphous title compound.
　実施例２８
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　（工程１）
４－（エチル（メチル）アミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩 Example 28
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (ethyl (methyl) Amino) but-2-en-1-one (Step 1)
4- (Ethyl (methyl) amino) -2-butenoic acid hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　４－ブロモクロトン酸メチルエステル１．７９ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、０℃にてエチルメチルアミン１．７２ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物に３Ｎ－塩酸４０ｍｌを加え、１００℃で１時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣を２－イソプロパノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、白色固体の表題化合物２５０ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１４４．０。 1.79 g of 4-bromocrotonic acid methyl ester was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 1.72 ml of ethylmethylamine was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Diethyl ether and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the resulting product, 40 ml of 3N hydrochloric acid was added and heated to reflux at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of 2-isopropanol and ethyl acetate to obtain 250 mg of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 144.0.
　（工程２）
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（エチル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン　実施例２７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、上記工程１で得られた４－（エチル（メチル）アミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 (Process 2)
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (ethyl (methyl) Amino) but-2-en-1-one According to Example 27, instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride, 4- (ethyl (methyl) amino) obtained in Step 1 above was used. By using -2-butenoic acid hydrochloride, a colorless amorphous title compound was obtained.
　実施例２９
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　（工程１）
４－（ジエチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩 Example 29
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (diethylamino) buta 2-en-1-one (step 1)
4- (Diethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　４－ブロモクロトン酸メチルエステル１．７９ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、０℃にてジエチルアミン２．１０ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物に３Ｎ－塩酸４０ｍｌを加え、１００℃で１時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣を２－イソプロパノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、白色固体の表題化合物１．１６ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５８．０。 4-Bromocrotonic acid methyl ester (1.79 g) was dissolved in tetrahydrofuran (40 ml), diethylamine (2.10 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Diethyl ether and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the resulting product, 40 ml of 3N hydrochloric acid was added and heated to reflux at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of 2-isopropanol and ethyl acetate to obtain 1.16 g of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 158.0.
　（工程２）
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ジエチルアミノ）ブタ－２－エン－１－オン　実施例２７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、上記工程１で得られた４－（ジエチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 (Process 2)
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (diethylamino) buta 2-en-1-one According to Example 27, instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride, 4- (diethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride obtained in Step 1 above was used. By using this, a colorless amorphous title compound was obtained.
　実施例３０
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン　
　（工程１）
４－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩 Example 30
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (isopropyl (methyl) Amino) but-2-en-1-one
(Process 1)
4- (Isopropyl (methyl) amino) -2-butenoic acid hydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　４－ブロモクロトン酸メチルエステル１．７９ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、０℃にてイソプロピルメチルアミン２．０８ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた生成物に３Ｎ－塩酸４０ｍｌを加え、１００℃で１時間加熱環流した。反応液を減圧濃縮、得られた残渣を２－イソプロパノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、白色固体の表題化合物１．３３ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５８．１。 1.79 g of 4-bromocrotonic acid methyl ester was dissolved in 40 ml of tetrahydrofuran, 2.08 ml of isopropylmethylamine was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Diethyl ether and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. To the resulting product, 40 ml of 3N hydrochloric acid was added and heated to reflux at 100 ° C. for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with a mixed solvent of 2-isopropanol and ethyl acetate to obtain 1.33 g of the title compound as a white solid. Physical property value: m / z [M + H] + 158.1.
　（工程２）
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ－２－エン－１－オン
　実施例２７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、上記工程１で得られた４－（イソプロピル（メチル）アミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 (Process 2)
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (isopropyl (methyl) Amino) but-2-en-1-one According to Example 27, instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride, 4- (isopropyl (methyl) amino) obtained in Step 1 above By using -2-butenoic acid hydrochloride, a colorless amorphous title compound was obtained.
　実施例３１
１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アゼチジン－１－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エン－１－オン
　実施例２７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、実施例１８（工程１）で得られた４－（ピロリジン－１－イル）－２－ブテン酸　塩酸塩を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 31
1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) azetidin-1-yl) -4- (pyrrolidin-1- Yl) but-2-en-1-one According to Example 27, instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride, 4- (pyrrolidine-) obtained in Example 18 (Step 1) was used. By using 1-yl) -2-butenoic acid hydrochloride, the colorless amorphous title compound was obtained.
　実施例３２
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート Example 32
(R) -1- (3- (4-Amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Propa-2-en-1-one (Step 1)
(R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例３（工程２）で得られた製造中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート８６ｍｇをＤＭ２．０ｍｌに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド３９ｍｇを加え、遮光下１５分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、白色固体物質の表題化合物７４ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．０，５１１．０。 Production intermediate (R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-obtained in Example 3 (Step 2) 7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (86 mg) was dissolved in DM2.0 ml, N-bromosuccinimide (39 mg) was added, and the mixture was stirred for 15 minutes under light shielding. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 74 mg of the title compound as a white solid substance. Physical property value: m / z [M + H] + 509.0, 511.0.
　（工程２）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 (Process 2)
(R) -1- (3- (4-Amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Prop-2-en-1-one According to Example 1 (Step 6), tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Instead of (-7-yl) ethylcarbamate, the (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo obtained in Step 1 above was used. By using 2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, the title compound was obtained as a white solid.
　実施例３３
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン Example 33
(R) -1- (3- (4-Amino-6-methyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Propa-2-en-1-one (Step 1)
(R) -1- (3- (4-Amino-6-methyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Prop-2-en-1-one
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例３２（工程１）で得られた製造中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート３４ｍｇをＤＭＦ１．０ｍｌに溶解し、テトラメチルすず３７μｌ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　５．５ｍｇを加え、１３５℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、無色アモルファスの表題化合物１０ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．１。 Production intermediate (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-] obtained in Example 32 (Step 1) d] 34 mg of pyrimidine-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate was dissolved in 1.0 ml of DMF, 37 μl of tetramethyltin and 5.5 mg of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 were added, and the mixture was stirred at 135 ° C. for 2 hours. . Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC purification (water / acetonitrile (0.1% formic acid)) to obtain 10 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 445.1.
　（工程２）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程１で得られた（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－メチル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オンを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 (Process 2)
(R) -1- (3- (4-Amino-6-methyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Prop-2-en-1-one According to Example 1 (Step 6), tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Instead of -7-yl) ethylcarbamate, (R) -1- (3- (4-amino-6-methyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [ The title compound was obtained as a white solid by using 2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one.
　実施例３４
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（フェニルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－（フェニルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート Example 34
(R) -1- (3- (4-Amino-6- (phenylethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1 -Il) prop-2-en-1-one (step 1)
(R) -tert-butyl 3- (4-amino-6- (phenylethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1 -Carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例３２（工程１）で得られた製造中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート５０ｍｇ、フェニルアセチレン１６μｌ、ヨウ化銅（Ｉ）２．８ｍｇのテトラヒドロフラン２．０ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌ懸濁溶液を調整し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　５．５ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１００℃にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、無色アモルファスの表題化合物１３ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．３。 Production intermediate (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-] obtained in Example 32 (Step 1) d] A suspension of 50 mg of pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, 16 μl of phenylacetylene, 2.8 mg of copper (I) iodide in 2.0 ml of tetrahydrofuran and 0.2 ml of triethylamine was prepared to prepare PdCl 2 (dppf ) 5.5 mg of CH 2 Cl 2 was added and stirred overnight at 100 ° C. under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC purification (water / acetonitrile (0.1% formic acid)) to obtain 13 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 531.3.
　（工程２）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（フェニルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－（フェニルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 (Process 2)
(R) -1- (3- (4-Amino-6- (phenylethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1 -Yl) prop-2-en-1-one According to Example 1 (Step 6), tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] Instead of pyrimidin-7-yl) ethylcarbamate, (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6- (phenylethynyl) -5- (quinolin-3-yl) obtained in Step 1 above ) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate was used to give the title compound as a white solid.
　実施例３５
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート Example 35
(R) -1- (3- (4-Amino-6-ethynyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Propa-2-en-1-one (Step 1)
(R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -6-((trimethylsilyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine -1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例３２（工程１）で得られた製造中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート６８ｍｇ、トリメチルシリルアセチレン０．２ｍｌ、ヨウ化銅（Ｉ）３．８ｍｇのテトラヒドロフラン２．０ｍｌ、トリエチルアミン０．２ｍｌ懸濁溶液を調整し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　１０．９ｍｇを加え、窒素雰囲気下、１１０℃にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物２６ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２７．２。 Production intermediate (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-] obtained in Example 32 (Step 1) d] pyrimidine-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 68 mg, trimethylsilylacetylene 0.2 ml, copper (I) iodide 3.8 mg in tetrahydrofuran 2.0 ml, triethylamine 0.2 ml in suspension to prepare PdCl 2 (Dppf) 10.9 mg of CH 2 Cl 2 was added, and the mixture was stirred overnight at 110 ° C. under a nitrogen atmosphere. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by basic silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 26 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 527.2.
　（工程２）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 2)
(R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-ethynyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
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　上記工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６－（（トリメチルシリル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート２６ｍｇに２％水酸化カリウムメタノール溶液２ｍｌを加えて、１０分間撹拌した。反応液にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム溶液を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を粗生成物として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．２。 (R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -6-((trimethylsilyl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] obtained in Step 1 above) 2 ml of a 2% potassium hydroxide methanol solution was added to 26 mg of pyrimidine-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate and stirred for 10 minutes. Chloroform and saturated ammonium chloride solution were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a crude product. Physical property value: m / z [M + H] + 452.2.
　（工程３）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程２で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 (Process 3)
(R) -1- (3- (4-Amino-6-ethynyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Prop-2-en-1-one According to Example 1 (Step 6), tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Instead of -7-yl) ethylcarbamate, (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-ethynyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo obtained in Step 2 above [ By using 2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, the title compound was obtained as a white solid.
　実施例３６
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート Example 36
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d Pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (Step 1)
(R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例３２（工程１）で得られた製造中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート３０．６ｍｇ、４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン２８．１ｍｇ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２　６．１ｍｇをアセトニトリル４ｍｌ中で混合後、ジエチルアミン１ｍｌおよびヨウ化銅（Ｉ）２．０ｍｇを室温撹拌下で加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌後、反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水　硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗精製の表題化合物を得た。 Production intermediate (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-] obtained in Example 32 (Step 1) d] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 30.6 mg, 4-ethynyltetrahydro-2H-pyran 28.1 mg, PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 6.1 mg were mixed in 4 ml of acetonitrile, 1 ml of diethylamine and 2.0 mg of copper (I) iodide were added with stirring at room temperature. After the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound.
　（工程２）
（Ｒ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
　上記工程１で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの粗精製物のアセトニトリル４ｍｌ溶液に、室温でメタンスルホン酸５８．５μｌを加えた後、３０分間撹拌した。反応液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．９ｍｌを加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗精製の表題化合物を得た。 (Process 2)
(R) -7- (Pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-4-amine (R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) obtained in Step 1 above ) Ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate crude product in 4 ml of acetonitrile was added 58.5 μl of methanesulfonic acid at room temperature, then 30 Stir for minutes. The reaction solution was neutralized by adding 0.9 ml of 5M aqueous sodium hydroxide solution, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound.
　（工程３）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　上記工程２で得られた（Ｒ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの粗精製物のクロロホルム５ｍｌ溶液に、トリエチルアミン８．４μｌおよび塩化アクリル４．９μｌを室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開液　酢酸エチル　／　メタノール　＝　６　／　１）で精製し、淡黄色固体の表題化合物８．４ｍｇを得た。 (Process 3)
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -7- (Pyrrolidin-3-yl) -5- (quinoline-3-) obtained in Step 2 above Yl) -6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ethynyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine in a 5 ml chloroform solution with 8.4 μl triethylamine and 4.9 μl of acrylic chloride was added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative thin layer silica gel chromatography (developing solution: ethyl acetate / methanol = 6/1) to give the title compound as a pale yellow solid. 4 mg was obtained.
　実施例３７
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（３－アミノ－３－メチルブタ－１－イニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例３５と同様の手法を用い、４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピランの代わりに　１，１－ジメチルプロパルギルアミンを用いて、淡黄色固体の表題化合物を得た。 Example 37
(R) -1- (3- (4-Amino-6- (3-amino-3-methylbut-1-ynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one In the same manner as in Example 35, 1,1-dimethylpropargylamine was used instead of 4-ethynyltetrahydro-2H-pyran. Used to give the title compound as a pale yellow solid.
　実施例３８
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（７－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
　（工程１）
（Ｒ）－６－ブロモ－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン Example 38
(R) -tert-butyl 4-((7- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 6-yl) ethynyl) piperidine-1-carboxylate (Step 1)
(R) -6-Bromo-7- (pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　実施例３２（工程１）で得られた製造中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－ブロモ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート５３３．９ｍｇのメタノール４ｍｌ溶液に、４Ｎ　塩酸１，４－ジオキサン溶液５ｍｌを室温で加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール１ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して淡黄色固体の表題化合物４２３ｍｇを得た。 Production intermediate (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-bromo-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-] obtained in Example 32 (Step 1) d] To a solution of 533.9 mg of pyrimidine-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate in 4 ml of methanol was added 5 ml of 4N hydrochloric acid 1,4-dioxane solution at room temperature, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 1 ml of methanol, added to a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 423 mg of the title compound as a pale yellow solid.
　（工程２）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－アミノ－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート　上記（工程１）で得られた（Ｒ）－６－ブロモ－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン４１．２ｍｇ、ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート８３．８ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２　１０．９ｍｇをアセトニトリル５ｍｌ中で混合後、ジエチルアミン１ｍｌおよびヨウ化銅（Ｉ）１．７ｍｇを室温撹拌下で加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌後、反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して粗精製の表題化合物を得た。 (Process 2)
(R) -tert-butyl 4-((4-amino-7- (pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-yl ) Ethynyl) piperidine-1-carboxylate (R) -6-bromo-7- (pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo obtained in (Step 1) above 2,3-d] pyrimidin-4-amine (41.2 mg), tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate (83.8 mg), and Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 ( 10.9 mg) were mixed in acetonitrile (5 ml). 1 ml of diethylamine and 1.7 mg of copper (I) iodide were added with stirring at room temperature. After the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound.
　（工程３）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（７－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
　上記（工程２）で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－アミノ－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの粗精製物をクロロホルム４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１４．０μｌおよび塩化アクリル１０．２μｌを室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液　酢酸エチル／メタノール）で精製し、淡黄色固体の表題化合物４５．８ｍｇ得た。 (Process 3)
(R) -tert-butyl 4-((7- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 6-yl) ethynyl) piperidine-1-carboxylate (R) -tert-butyl 4-((4-amino-7- (pyrrolidin-3-yl) -5- (quinoline) obtained in (Step 2) above The crude product of -3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-yl) ethynyl) piperidine-1-carboxylate is dissolved in 4 ml of chloroform, 14.0 μl of triethylamine and 10. 2 μl was added at room temperature. After stirring the mixture at room temperature for 10 minutes, the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate / methanol) to obtain 45.8 mg of the title compound as a pale yellow solid.
　実施例３９
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（ピペリジン－４－イルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例３８で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（７－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート３５．０ｍｇのアセトニトリル３ｍｌ溶液に、室温でメタンスルホン酸３８．５μｌを加えた後、４０℃で１５分間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、５Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液１１８．５ｍｌを加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して淡黄色固体の表題化合物３０．２ｍｇを得た。 Example 39
(R) -1- (3- (4-Amino-6- (piperidin-4-ylethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) Pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -tert-butyl 4-((7- (1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4-amino- obtained in Example 38 5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-yl) ethynyl) piperidine-1-carboxylate 35.0 mg in acetonitrile 3 ml at room temperature with methanesulfonic acid 38. After adding 5 μl, the mixture was stirred at 40 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, neutralized by adding 118.5 ml of 5M aqueous sodium hydroxide solution, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 30.2 mg of the title compound as a pale yellow solid.
　実施例４０
ｔｅｒｔ－ブチル　ｔｒａｎｓ－４－（（７－（（Ｒ）－１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）シクロヘキシルカルバメート
　実施例３８と同様の手法を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル　ｔｒａｎｓ－４－エチニルシクロヘキシルカルバメートを用いて、淡黄色固体の表題化合物を得た。 Example 40
tert-butyl trans-4-((7-((R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-6-yl) ethynyl) cyclohexyl carbamate Using the same procedure as in Example 38, using tert-butyl trans-4-ethynylcyclohexyl carbamate instead of tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate The title compound was obtained as a yellow solid.
　実施例４１
１－（（Ｒ）－３－（４－アミノ－６－（（ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキシル）エチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例３９と同様の手法を用い、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（７－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに実施例４０で得られたｔｅｒｔ－ブチル　ｔｒａｎｓ－４－（（７－（（Ｒ）－１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－４－アミノ－５・BR>|（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）シクロヘキシルカルバメートを用いて、淡黄色固体の表題化合物を得た。 Example 41
1-((R) -3- (4-amino-6-((trans-4-aminocyclohexyl) ethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -tert-butyl 4-((7- (1-acryloylpyrrolidin-3- Yl) -4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-6-yl) ethynyl) piperidine-1-carboxylate instead of obtained in Example 40 Tert-butyl trans-4-((7-((R) -1-acryloylpyrrolidin-3-yl) -4-amino-5 · BR> | (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-6-yl) With sulfonyl) cyclohexyl carbamate, the title compound was obtained as a pale yellow solid.
　実施例４２
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（（１－アミノシクロヘキシル）エチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例３８と同様の手法を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに１－エチニルシクロヘキサンアミンを用いて、淡黄色固体の表題化合物を得た。 Example 42
(R) -1- (3- (4-Amino-6-((1-aminocyclohexyl) ethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one Using a procedure similar to Example 38, substituting 1-ethynylcyclohexaneamine for tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate To give the title compound as a pale yellow solid.
　実施例４３
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例３８と同様の手法を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに１－エチニルシクロヘキサノールを用いて、淡黄色固体の表題化合物を得た。 Example 43
(R) -1- (3- (4-Amino-6-((1-hydroxycyclohexyl) ethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one Using a procedure similar to that in Example 38, substituting 1-ethynylcyclohexanol for tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate To give the title compound as a pale yellow solid.
　実施例４４
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例３８と同様な手法を用い、ｔｅｒｔ－ブチル　４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレートの代わりに３－メチル－１－ブチン－３－オールを用いて、淡黄色固体の表題化合物を得た。 Example 44
(R) -1- (3- (4-Amino-6- (3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one Using a procedure similar to that in Example 38, instead of tert-butyl 4-ethynylpiperidine-1-carboxylate, 3-methyl- The title compound was obtained as a pale yellow solid using 1-butyn-3-ol.
　実施例４５
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－フルオロ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　（工程１）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート Example 45
(R) -1- (3- (4-Amino-6-fluoro-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Propa-2-en-1-one (Step 1)
(R) -tert-butyl 3- (4-((dimethylamino) methyleneamino) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1 -Carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例３（工程２）で得られた製造中間体（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート１５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール８９ｍｇをＤＭＦに溶解し、１００℃にて終夜撹拌した。得られた反応液を減圧濃縮して、溶媒および過剰の試薬を除去し、粗生成物として表題化合物１５５ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．１。 Production intermediate (R) -tert-butyl 3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-obtained in Example 3 (Step 2) 7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate 150 mg and N, N-dimethylformamide dineopentyl acetal 89 mg were dissolved in DMF and stirred at 100 ° C. overnight. The resulting reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent and excess reagent to obtain 155 mg of the title compound as a crude product. Physical property value: m / z [M + H] + 486.1.
　（工程２）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（６－ブロモ－４－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 2)
(R) -tert-butyl 3- (6-bromo-4-((dimethylamino) methyleneamino) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl ) Pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　（工程１）で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート１５５ｍｇをＤＭＦ４．０ｍｌに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド５６ｍｇを加え、遮光下４５分撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、無色アモルファスの表題化合物１３８ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．１，５６６．１。 (R) -tert-butyl 3- (4-((dimethylamino) methyleneamino) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine obtained in (Step 1) -7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (155 mg) was dissolved in DMF (4.0 ml), N-bromosuccinimide (56 mg) was added, and the mixture was stirred for 45 minutes under light shielding. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with a saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain 138 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 564.1, 566.1.
　（工程３）
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－フルオロ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート (Process 3)
(R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-fluoro-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　（工程２）で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（６－ブロモ－４－（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート１００ｍｇを窒素雰囲気下ＴＨＦ３．０ｍｌに溶解し、－７８℃に冷却後、１．５９Ｍのｎ－ブチルリチウム１７８μｌを滴下した。反応液を１０分間撹拌した後、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド１４２ｍｇのＴＨＦ溶液１．０ｍｌを加えた。反応液を３０分間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に２．０Ｍアンモニアメタノール溶液を加え、封管後８０℃にて一時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））にて精製し、無色アモルファスの表題化合物２４ｍｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．１。 (R) -tert-butyl 3- (6-bromo-4-((dimethylamino) methyleneamino) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3] obtained in (Step 2) -D] Pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (100 mg) was dissolved in 3.0 ml of THF under a nitrogen atmosphere, cooled to -78 ° C., and 178 μl of 1.59 M n-butyllithium was added dropwise. After stirring the reaction solution for 10 minutes, 1.0 ml of a THF solution containing 142 mg of N-fluorobenzenesulfonimide was added. After stirring the reaction solution for 30 minutes, ethyl acetate and water were added, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue was added 2.0M ammonia methanol solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour after sealing. The obtained mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase preparative HPLC purification (water / acetonitrile (0.1% formic acid)) to obtain 24 mg of the colorless amorphous title compound. Physical property value: m / z [M + H] + 449.1.
　（工程４）
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－フルオロ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
　実施例１（工程６）に準じ、ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルカルバメートの代わりに、上記工程３で得られた（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－アミノ－６－フルオロ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートを用いることにより、白色固体の表題化合物を得た。 (Process 4)
(R) -1- (3- (4-Amino-6-fluoro-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) Prop-2-en-1-one According to Example 1 (Step 6), tert-butyl 2- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Instead of (-7-yl) ethylcarbamate, the (R) -tert-butyl 3- (4-amino-6-fluoro-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo obtained in Step 3 above was used. By using 2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidine-1-carboxylate, the title compound was obtained as a white solid.
　実施例４６
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－イン－１－オン
　（工程１）
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、プロピオリックアシッドを用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 46
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- In-1-on (process 1)
The colorless amorphous title compound was obtained according to Example 17 by using propionic acid instead of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride.
　実施例４７
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）ブタ－２－イン－１－オン
　（工程１）
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、２－ブチノイックアシッドを用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 47
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) but-2- In-1-on (process 1)
According to Example 17, 2-butinoic acid was used in place of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride to obtain a colorless amorphous title compound.
　実施例４８
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－ヒドロキシブタ－２－イン－１－オン
　（工程１）
　実施例１７に準じ、４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、４－ヒドロキシ－２－ブチン酸を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 48
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4-hydroxy But-2-yne-1-one (Step 1)
According to Example 17, 4-hydroxy-2-butynoic acid was used in place of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride to obtain a colorless amorphous title compound.
　実施例４９
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－イン－１－オン
　（工程１）
　実施例１７に準じ、4-(ジメチルアミノ)－２－ブテン酸　塩酸塩の代わりに、4-ヒドロキシ-4-メチル－２－ペンチン酸を用いることにより、無色アモルファスの表題化合物を得た。 Example 49
(R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) -4-hydroxy -4-Methylpent-2-yn-1-one (Step 1)
According to Example 17, 4-hydroxy-4-methyl-2-pentynoic acid was used in place of 4- (dimethylamino) -2-butenoic acid hydrochloride to obtain a colorless amorphous title compound.
　実施例５０（Ｒ，Ｅ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－クロロプロプ－２－エン－１－オン
　（工程１）
実施例３（工程３）で得られた、（Ｒ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン　１０２．１ｍｇのクロロホルム　９ｍｌ懸濁液に、ＷＳＣ　８９．６ｍｇ、トリエチルアミン　６５．７μｌを室温で加えたのち、ｔｒａｎｓ－３－クロロアクリル酸　３６．４ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌した。 Example 50 (R, E) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl ) -3-Chloroprop-2-en-1-one (Step 1)
(R) -7- (Pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-obtained in Example 3 (Step 3) 89.6 mg of WSC and 65.7 μl of triethylamine were added to a suspension of 92.1 ml of amine in 102.1 mg of chloroform at room temperature, and 36.4 mg of trans-3-chloroacrylic acid was added thereto, followed by stirring at room temperature for 15 minutes.
　反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル／メタノール）で精製し、表題化合物を無色固体として得た。 The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol) to give the title compound as a colorless solid.
　実施例５１（Ｒ，Ｚ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）－３－クロロプロプ－２－エン－１－オン
　（工程１）
実施例３（工程３）で得られた、（Ｒ）－７－（ピロリジン－３－イル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン　２５４．０ｍｇのクロロホルム　２０ｍｌ懸濁液に、ＷＳＣ　２４５．６ｍｇ、トリエチルアミン　１８０．０μｌを室温で加えたのち、ｃｉｓ－３－クロロアクリル酸　１４６．５ｍｇを加え、室温で９０分間攪拌した。 Example 51 (R, Z) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl ) -3-Chloroprop-2-en-1-one (Step 1)
(R) -7- (Pyrrolidin-3-yl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-obtained in Example 3 (Step 3) To a suspension of amine 254.0 mg in chloroform 20 ml, WSC 245.6 mg and triethylamine 180.0 μl were added at room temperature, cis-3-chloroacrylic acid 146.5 mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes.
　反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液　酢酸エチル　／　メタノール）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。 The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol) to give the title compound as a pale yellow solid.
　比較例１
（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン Comparative Example 1
(R) -1- (3- (4-Amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-1-yl) piperidin-1-yl) prop-2-ene -1-On
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
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特許文献１に記載の方法に準じて合成することにより表題化合物を得た。 The title compound was obtained by synthesis according to the method described in Patent Document 1.
　実施例１～５１の化合物の化学構造式及び物性値を表１～２７に示す。 Tables 1 to 27 show chemical structural formulas and physical property values of the compounds of Examples 1 to 51.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
  
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
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試験例
　本発明の実施例化合物は、以下の試験法を用いて評価した。 Test Examples The example compounds of the present invention were evaluated using the following test methods.
試験例１　各種ＥＧＦＲキナーゼ活性阻害作用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の測定
１）ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定
　実施例化合物のＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。 Test Example 1 Measurement of Various EGFR Kinase Activity Inhibitory Actions (In Vitro) 1) Measurement of EGFR (T790M / L858R) Kinase Inhibitory Activity The inhibitory activities of Example compounds on the EGFR (T790M / L858R) kinase activity were measured.
　その材料は、基質ペプチドとして、キャリパーライフサイエンス社のＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）シリーズ試薬ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ　２２を参考に記載のアミノ酸をビオチン化したもの（ｂｉｏｔｉｎ－ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を合成し、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）として、カルナバイオサイエンス社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）蛋白質を購入した。 The material was a biotinylated amino acid described in reference to Caliper Life Science LabChip (registered trademark) series reagent FL-Peptide 22 (biotin-EEPLYWSFPAKKK) as a substrate peptide, and EGFR (T790M / L858R) Purified recombinant human EGFR (T790M / L858R) protein from Carna Biosciences was purchased.
　その測定方法は、実施例化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（カルナバイオサイエンス株式会社）中に、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）蛋白質、基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１ｕＭ）と実施例化合物のＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加え、２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ、終濃度４０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させ、ユーロピウム（Ｅｕ）ラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ　ＡＰＣ－ＳＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を含む検出液を添加し、室温で２時間以上静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ　ＦＳ（ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度であるＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。 In the measurement method, the example compounds were serially diluted with dimethyl sulfoxide (DMSO). Next, in the buffer for kinase reaction (Karna Biosciences), EGFR (T790M / L858R) protein, substrate peptide (final concentration is 250 nM), magnesium chloride (final concentration is 10 mM), manganese chloride (final concentration is 10 mM), ATP (final concentration is 1 uM) and DMSO solution of the example compound (final concentration of DMSO is 5%), and incubated at 25 ° C. for 120 minutes to perform a kinase reaction. The reaction was stopped by adding EDTA to a final concentration of 40 mM, and a detection solution containing europium (Eu) -labeled anti-phosphotyrosine antibody PT66 (PerkinElmer) and SureLight APC-SA (PerkinElmer) was added, It was allowed to stand at room temperature for 2 hours or more. Finally, the amount of fluorescence when irradiated with excitation light with a wavelength of 337 nm was measured with PHERAstar FS (BMG LABTECH) at two wavelengths of 620 nm and 665 nm. The amount of phosphorylation reaction was determined from the fluorescence amount ratio of the two wavelengths, and an IC50 value (nM), which is a compound concentration capable of suppressing the phosphorylation reaction by 50%, was obtained.
　２）ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）キナーゼ阻害活性測定　実施例化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。 2) Measurement of EGFR (d746-750 / T790M) kinase inhibitory activity The inhibitory activity of Example compounds on EGFR (d746-750 / T790M) kinase activity was measured.
　その材料は、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）として、カルナバイオサイエンス株式会社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）蛋白質を購入した。ＡＴＰの終濃度は１．５ｕＭとした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。 As the material, purified recombinant human EGFR (d746-750 / T790M) protein from Carna Biosciences Inc. was purchased as EGFR (d746-750 / T790M). The final concentration of ATP was 1.5 uM. Other than that, IC50 values (nM) were obtained by the same materials and measurement methods as in the measurement of EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
　３）ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定
　実施例化合物のＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。 3) Measurement of EGFR (L858R) kinase inhibitory activity The inhibitory activity of Example compounds on EGFR (L858R) kinase activity was measured.
　その材料は、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）として、カルナバイオサイエンス株式会社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）蛋白質を購入した。ＡＴＰの終濃度は４ｕＭとした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。 As the material, purified recombinant human EGFR (L858R) protein from Carna Biosciences Inc. was purchased as EGFR (L858R). The final concentration of ATP was 4 uM. Other than that, IC50 values (nM) were obtained by the same materials and measurement methods as in the measurement of EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
　４）ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）キナーゼ阻害活性測定　実施例化合物のＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。 4) Measurement of EGFR (d746-750) kinase inhibitory activity The inhibitory activity of the example compounds on EGFR (d746-750) kinase activity was measured.
　その材料は、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）として、カルナバイオサイエンス株式会社の精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）蛋白質を購入した。ＡＴＰの終濃度は５μＭとした。キナーゼ反応のインキュベーションは９０分間とした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。 As the material, purified recombinant human EGFR (d746-750) protein from Carna Biosciences Inc. was purchased as EGFR (d746-750). The final concentration of ATP was 5 μM. The incubation for the kinase reaction was 90 minutes. Other than that, IC50 values (nM) were obtained by the same materials and measurement methods as in the measurement of EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
　５）ＥＧＦＲ（ＷＴ）
　実施例化合物のＥＧＦＲ（ＷＴ）キナーゼ活性に対する阻害活性を測定した。 5) EGFR (WT)
The inhibitory activity on the EGFR (WT) kinase activity of the Example compounds was measured.
　その材料は、ＥＧＦＲ（ＷＴ）として、Ｎ末端にＦＬＡＧタグを融合させたヒトＥＧＦＲ（ＷＴ）の細胞質内ドメインをバキュロウイルス発現系により昆虫細胞Ｓｆ９で発現させ、抗ＦＬＡＧ抗体アガロース（シグマ・アルドリッチ社）を用いて精製したものを利用した。基質ペプチドの終濃度は５００ｎＭ、ＡＴＰの終濃度は４．７ｕＭとした。その他はＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）キナーゼ阻害活性測定と同様の材料、測定方法によりＩＣ５０値（ｎＭ）を得た。 The material is human EGFR (WT) in which FLAG (WT) is fused with a FLAG tag at the N-terminal, and the cytoplasmic domain of human EGFR (WT) is expressed in insect cells Sf9 by a baculovirus expression system, and anti-FLAG antibody agarose (Sigma Aldrich) ) Was used. The final concentration of the substrate peptide was 500 nM, and the final concentration of ATP was 4.7 uM. Other than that, IC50 values (nM) were obtained by the same materials and measurement methods as in the measurement of EGFR (T790M / L858R) kinase inhibitory activity.
　これらの結果を表２８に示す。 These results are shown in Table 28.
　実施例化合物は、ＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）のみならず、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０／Ｔ７９０Ｍ）に対しても強力な阻害活性を持つことが確認された。また、これらと比較して、ＥＧＦＲ（ＷＴ）に対しては、阻害活性が弱いことが確認された。 Example compounds were confirmed to have potent inhibitory activity not only against EGFR (L858R) and EGFR (d746-750), but also against EGFR (T790M / L858R) and EGFR (d746-750 / T790M). . Moreover, compared with these, it was confirmed that EGFR (WT) has weak inhibitory activity.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
試験例２　野生型および変異型ＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　１）ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）を発現している肺腺癌細胞株であるＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞、２）ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）を発現している肺腺癌細胞株であるＨＣＣ８２７細胞、３）ＥＧＦＲ（ＷＴ）を発現しているヒト類上皮癌細胞株であるＡ４３１細胞を、それぞれＡＴＣＣにより推奨されている培地中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートもしくは９６ウェル平底プレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明化合物、および比較化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の２００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．５％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日培養した。培養開始時および培養後の細胞数の計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＧＩ５０（ｎＭ））を求めた。 Test Example 2 Growth Inhibitory Activity Measurement Test for Wild Type and Mutant EGFR-expressing Cell Lines (In Vitro)
1) NCI-H1975 cell, a lung adenocarcinoma cell line expressing EGFR (T790M / L858R), 2) HCC827 cell, a lung adenocarcinoma cell line expressing EGFR (d746-750), 3) A431 cells, which are human epithelioid cancer cell lines expressing EGFR (WT), were each suspended in a medium recommended by ATCC. The cell suspension was seeded in each well of a 384 well flat bottom microplate or a 96 well flat bottom plate and cultured at 37 ° C. in an incubator containing 5% carbon dioxide gas for 1 day. The compound of the present invention and the comparative compound were dissolved in DMSO, and the test compound was diluted with DMSO to a concentration 200 times the final concentration. A DMSO solution of the test compound is diluted with the medium used for suspending each cell, and this is added to each well of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO is 0.5%. For 3 days at 37 ° C. The number of cells at the start of culture and after culture was measured using Cell titergro (manufactured by Promega) based on the protocol recommended by Promega. The growth inhibition rate was calculated from the following formula, and the concentration of the test compound that inhibited 50% (GI50 (nM)) was determined.
　増殖阻害率（％）＝（Ｃ－Ｔ）　／　（Ｃ－Ｃ０）　Ｘ　１００
　Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
　Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　Ｃ０：被検化合物添加前に測定したウェルの発光強度
　この結果を表２９に示す。 Growth inhibition rate (%) = (C−T) / (C−C0) X 100
T: Luminescence intensity of well to which test compound was added C: Luminescence intensity of well to which test compound was not added C0: Luminescence intensity of well measured before addition of test compound Table 29 shows the results.
　実施例化合物は、ＥＧＦＲ（ｄ７４６－７５０）発現細胞のみならず、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）発現細胞に対して、強力な増殖抑制効果を持つことが確認された。また、これらと比較して、ＥＧＦＲ（ＷＴ）発現細胞に対しては、増殖抑制効果が弱いことが確認された。 Example compounds were confirmed to have a strong growth inhibitory effect not only on EGFR (d746-750) -expressing cells but also on EGFR (T790M / L858R) -expressing cells. Moreover, compared with these, it was confirmed that the growth inhibitory effect is weak with respect to the EGFR (WT) expression cell.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096

Claims (11)

  1. 　下記一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ２を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｒ２を有しても良いＣ２－Ｃ６アルケニル基又はＲ２を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；
    Ｒ２は、－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、Ｒ３を有しても良いＣ６－Ｃ１２アリール基又はＲ３を有しても良いＣ４－Ｃ９ヘテロアリール基であり；
    Ｒ３は、－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘであり；
    Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚは、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基であり；
    Ｘは、
    一般式（Ｘ１）：
    －（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ４）－　　（Ｘ１）
    で表される基、
    一般式（Ｘ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基
    （ここで、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキレン基を示す。）
    又は
    一般式（Ｘ３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される基
    （ここで、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     は、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、その窒素原子の一つが結合手を有し、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を０～２個環内に含む、炭素数３～１０の２価のヘテロシクロアルキレン基を示す。）
    であり；
    ｍは、１～３であり；
    ｎは、０～２であり；
    Ｒ４は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｙは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      
    であり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基、Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピロリジノメチル基であり、更にＲ６及びＲ７は、これらが結合する２つの炭素原子と共にＣ４－Ｃ８シクロアルケン環を形成してもよく；
    Ｒ９は、水素原子又はヒドロキシ基を有してもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である。）で表される化合物又はその塩。     The following general formula (I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     (Where
    R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a R 2 C 1 -C 6 alkyl group may have a may have a R 2 C 2 -C 6 alkenyl group or R 2 A C 2 -C 6 alkynyl group;
    R 2 is, -OR x, -N (R x ) (R y), which may have a R 3 C 3 -C 10 cycloalkyl group which may have a R 3 C 3 -C 10 heteroaryl cycloalkyl group, which may have a good C 6 -C 12 aryl group or R 3 have a R 3 C 4 -C 9 heteroaryl group;
    R 3 represents —OR x , —N (R x ) (R y ), —N (R x ) C (═O) R y , —N (R x ) C (═O) OR y , —N ( R x ) C (═O) N (R y ) (R z ) or —C (═O) OR x ;
    R x , R y and R z are the same or different and each is a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 3 -C 10 cycloalkyl group;
    X is
    General formula (X 1 ):
    — (CH 2 ) m —N (R 4 ) — (X 1 )
    A group represented by
    General formula (X 2 ):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     A group represented by (where
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     Represents a C 3 -C 10 cycloalkylene group. )
    Or general formula (X 3 )
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     A group represented by (where
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     Contains at least one nitrogen atom in the ring, one of the nitrogen atoms has a bond, and further contains 0 to 2 hetero or hetero atoms selected from oxygen or sulfur atoms in the ring. And a divalent heterocycloalkylene group having 3 to 10 carbon atoms. )
    Is;
    m is 1 to 3;
    n is 0-2;
    R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
    R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a hydrogen atom or a hydroxy group;
    Y is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      
    Is;
    R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 6 -C 12 aryl group, a C 4 -C 9 heteroaryl group, a C 1- An aminomethyl group or a 1-pyrrolidinomethyl group optionally substituted by a C 6 alkyl group, and R 6 and R 7 together with the two carbon atoms to which they are attached, a C 4 -C 8 cycloalkene ring; May form;
    R 9 is a C 1 -C 6 alkyl group which may have a hydrogen atom or a hydroxy group. Or a salt thereof.
  2. 　Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｒ２を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基又はＲ２を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；
    Ｒ２が、－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒ３を有しても良いＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基、又はＲ３を有しても良いＣ６－Ｃ１２アリール基であり；
    Ｒ３は、－ＯＲｘ、－Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｙ）、－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｙ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘであり；
    Ｒｘ、Ｒｙが、同一又は相異なって、水素原子、又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｘは、一般式（Ｘ１）で表される基、一般式（Ｘ２）で表される基、又は一般式（Ｘ３）で表される基であり；
    ｍは、２であり；
    ｎは、０～１であり；
    Ｒ４は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシ基を有しても良いＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｙは、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
      
    であり；
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ４－Ｃ９ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいアミノメチル基又は１－ピロリジノメチル基であり、更にＲ６及びＲ７は、これらが結合する２つの炭素原子と共にＣ４－Ｃ８シクロアルケン環を形成してもよく；
    Ｒ９は、水素原子又はヒドロキシ基を有してもよいＣ１－Ｃ６アルキル基である、請求項１記載の化合物又はその塩。     R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a good C 1 -C 6 alkyl group or R 2 may have a R 2 C 2 -C 6 alkynyl group;
    R 2 is, -OR x, -N (R x ) (R y), which may have a R 3 C 3 -C 10 cycloalkyl group, an C 3 -C have a R 3 10 heteroatoms A cycloalkyl group or a C 6 -C 12 aryl group optionally having R 3 ;
    R 3 is —OR x , —N (R x ) (R y ), —N (R x ) C (═O) OR y or —C (═O) OR x ;
    R x and R y are the same or different and are a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
    X is a group represented by the general formula (X 1 ), a group represented by the general formula (X 2 ), or a group represented by the general formula (X 3 );
    m is 2;
    n is 0 to 1;
    R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group;
    R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a hydrogen atom or a hydroxy group;
    Y is
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Is;
    R 6 , R 7 and R 8 may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 4 -C 9 heteroaryl group, or a C 1 -C 6 alkyl group. An aminomethyl group or a 1-pyrrolidinomethyl group, and R 6 and R 7 together with the two carbon atoms to which they are attached may form a C 4 -C 8 cycloalkene ring;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein R 9 is a C 1 -C 6 alkyl group which may have a hydrogen atom or a hydroxy group.
  3. 　Ｒ１が、水素原子又はＲ２を有しても良いＣ２－Ｃ６アルキニル基であり；
    Ｒ２が、水酸基、アミノ基、アミノ基を有しても良いＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基又はＣ６－Ｃ１２アリール基であり；
    Ｘは、一般式（Ｘ３）で表される基であり；
    ｎは、０であり；
    Ｒ５は、水素原子又はヒドロキシ基を有してもよいＣ１－Ｃ６アルキル基であり；
    Ｙは、ビニル基である、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。     R 1 is a hydrogen atom or a C 2 -C 6 alkynyl group optionally having R 2 ;
    R 2 is a hydroxyl group, an amino group, a C 3 -C 10 cycloalkyl group or a C 6 -C 12 aryl group which may have an amino group;
    X is a group represented by the general formula (X 3 );
    n is 0;
    R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a hydrogen atom or a hydroxy group;
    The compound or salt thereof according to claim 1 or 2, wherein Y is a vinyl group.
  4. 　Ｒ１が、水素原子、Ｒ２を有しても良いエチニル基又はＲ２を有しても良いペンチニル基であり；
    Ｒ２が、水酸基、アミノ基、アミノ基を有しても良いシクロヘキサン基又はアミノ基を有しても良いフェニル基；
    Ｘは、一般式（Ｘ３）で表される基であり；
    ｎは、０であり；
    Ｒ４は、水素原子又はヒドロキシメチル基であり；
    Ｙは、ビニル基である、請求項１～３記載の化合物又はその塩。     R 1 is a hydrogen atom, be a good pentynyl group which may have a good ethynyl group, or R 2 may have a R 2;
    R 2 is a hydroxyl group, an amino group, a cyclohexane group that may have an amino group, or a phenyl group that may have an amino group;
    X is a group represented by the general formula (X 3 );
    n is 0;
    R 4 is a hydrogen atom or a hydroxymethyl group;
    The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein Y is a vinyl group.
  5. 　化合物が、以下の化合物群から選択されるものである請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
    　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    　１－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（４－アミノ－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（フェニルエチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－エチニル－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（３－アミノ－３－メチルブタ－１－イニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（（１－アミノシクロヘキシル）エチニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン
    　（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－６－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イニル）－５－（キノリン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン     The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein the compound is selected from the following group of compounds.
    (R) -1- (3- (4-Amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2- En-1-one (R) -1- (3- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) piperidin-1-yl ) Prop-2-en-1-one 1-((2R, 4R) -4- (4-amino-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Yl) -2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6- (phenylethynyl) -5- (quinoline-) 3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) propa 2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6-ethynyl-5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl ) Pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino-6- (3-amino-3-methylbut-1-ynyl) -5- (quinoline) -3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one (R) -1- (3- (4-amino -6-((1-aminocyclohexyl) ethynyl) -5- (quinolin-3-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-ene -1-one (R) -1- (3- (4-amino-6- (3-hydroxy-3-methylbuta) 1-ynyl) -5- (quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one
  6. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＥＧＦＲ阻害剤。 An EGFR inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 5 or a salt thereof as an active ingredient.
  7. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 5 or a salt thereof.
  8. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 An antitumor agent comprising the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 5 as an active ingredient.
  9. 哺乳動物に対して請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の癌に対する予防又は治療有効量を投与する工程を含む、癌の予防又は治療方法。 A method for preventing or treating cancer comprising the step of administering to a mammal a prophylactic or therapeutically effective amount of the compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 5 for cancer.
  10. 癌の予防又は治療剤を製造するための請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩の使用。 Use of the compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 5 for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
  11. 癌の予防又は治療に使用するための請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。 The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 5, for use in the prevention or treatment of cancer.
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