RU2796605C2 - 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine derivative - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceutical industry.

SUBSTANCE: invention relates to new compounds of general formula (I)

where R¹ represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, X represents NR²R³, OR⁴, a piperazinyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group and an oxo group, or a morpholino group, as well as pharmaceutical compositions based on them and use for the treatment of tumors with EGFR mutation.

EFFECT: new compounds with inhibitory effect on mutant EGFR that may be useful for treating tumors with EGFR mutation.

14 cl, 13 tbl, 74 ex

Description

Область техникиTechnical field

[0001] Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям, обладающим ингибирующим действием против рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и фармацевтической композиции, включающей такое соединение в качестве активного ингредиента.[0001] The present invention relates to substituted compounds having an inhibitory effect against epidermal growth factor receptor (EGFR) and a pharmaceutical composition comprising such a compound as an active ingredient.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

[0002] EGFR представляет собой тирозинкиназу рецепторного типа и выполняет свои физиологические функции в нормальной ткани после связывания с эпидермальным фактором роста (EGF) в качестве лиганда. В эпидермальной ткани EGFR способствует ингибированию роста и апоптоза и т.п. (непатентная литература 1).[0002] EGFR is a tyrosine kinase receptor type and performs its physiological functions in normal tissue after binding to epidermal growth factor (EGF) as a ligand. In epidermal tissue, EGFR contributes to inhibition of growth and apoptosis, and the like. (non-patent literature 1).

[0003] Более того, EGFR также является разновидностью онкогена, и амплификация гена EGFR и высокая экспрессия и/или мутация его белка известны при различных типах раковых заболеваний, включая рак головы и шеи, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак легких, рак яичников, рак почки, рак мочевого пузыря, рак кожи, опухоль головного мозга и т.п. (непатентная литература 2). В странах Восточной Азии, США и Европы ежегодно от рака умирают от 90 до 105 пациентов на 100000 населения; и раковое заболевание занимает высокое место в качестве причины смерти (непатентная литература 3). В частности, число смертей, вызванных раком легких, достигло примерно 1400000 в год во всем мире, и так как немелкоклеточный рак легких составляет 80% или более раковых заболеваний легких существует потребность в разработке эффективной терапии немелкоклеточного рака легкого (непатентная литература 4).[0003] Moreover, EGFR is also a type of oncogene, and amplification of the EGFR gene and high expression and/or mutation of its protein are known in various types of cancers, including head and neck cancer, breast cancer, colon cancer, esophageal cancer, cancer pancreatic cancer, lung cancer, ovarian cancer, kidney cancer, bladder cancer, skin cancer, brain tumor, and the like. (non-patent literature 2). In East Asia, the US and Europe, between 90 and 105 patients per 100,000 people die of cancer every year; and cancer ranks high as the cause of death (non-patent literature 3). In particular, the number of deaths caused by lung cancer has reached about 1,400,000 per year worldwide, and since non-small cell lung cancer accounts for 80% or more of lung cancers, there is a need to develop an effective therapy for non-small cell lung cancer (non-patent literature 4).

[0004] В последние годы были идентифицированы гены, ответственные за эти виды рака, и мутация гена EGFR является одной из них и приводит к активному мутированному белку EGFR. Такой активный мутированный белок EGFR включает, например, частичную делецию (например, делецию аминокислот в положениях 746-750) в экзоне 19 (EGFR (Del19)) или мутацию аминокислоты в положении 858 от лейцина до аргинина (EGFR (L858R)) и т.п., и о такой мутации сообщалось, например, в 20%-40% случаев немелкоклеточного рака легкого в Японии, и также 10%-15% случаев немелкоклеточного рака легкого в США и Европе. Поскольку немелкоклеточный рак легкого, имеющий эти мутации, является высокочувствительным по отношению к гефитинибу (торговое название: Iressa®) и эрлотинибу (торговое название: Tarceva®), которые представляют собой лекарственные средства, ингибирующие киназную активность EGFR (т.е. ингибиторы EGFR), эти лекарственные средства используются в качестве терапевтических средств в Японии, США и Европе. Однако по прошествии 6-12 месяцев после начала приема лекарственных средств будет приобретена резистентность к гефитинибу и эрлотинибу, и их терапевтические эффекты будут ослаблены. Таким образом, эта приобретенная резистентность представляет собой серьезную проблему для лечения немелкоклеточного рака легких, имеющего высокочувствительный мутированный EGFR. Обнаружено, что приблизительно 50% приобретенной резистентности обусловлены появлением резистентного мутированного белка EGFR (EGFR (Del19/T790M) или EGFR (T790M/L858R)), имеющего вторую мутацию в гене EGFR, приводящую к замене аминокислоты в положении 790 треонина на метионин; и, следовательно, важной проблемой стала разработка терапевтического средства, которое также является эффективным против немелкоклеточного рака легкого, имеющего этот резистентный к лекарственному средству мутированный EGFR (непатентная литература 5).[0004] In recent years, the genes responsible for these cancers have been identified, and mutation of the EGFR gene is one of them and results in an active mutated EGFR protein. Such an active mutated EGFR protein includes, for example, a partial deletion (e.g., deletion of amino acids at positions 746-750) in exon 19 (EGFR (Del19)) or a mutation of the amino acid at position 858 from leucine to arginine (EGFR (L858R)) etc. and such a mutation has been reported in, for example, 20%-40% of non-small cell lung cancer cases in Japan, and also 10%-15% of non-small cell lung cancer cases in the US and Europe. Because non-small cell lung cancer with these mutations is highly sensitive to gefitinib (trade name: Iressa®) and erlotinib (trade name: Tarceva®), which are drugs that inhibit EGFR kinase activity (i.e., EGFR inhibitors) , these drugs are used as therapeutic agents in Japan, the United States and Europe. However, after 6-12 months after starting the drugs, resistance to gefitinib and erlotinib will be acquired and their therapeutic effects will be weakened. Thus, this acquired resistance is a major problem for the treatment of non-small cell lung cancer having a highly sensitive mutated EGFR. Approximately 50% of acquired resistance has been found to be due to the appearance of a resistant mutated EGFR protein (EGFR (Del19/T790M) or EGFR (T790M/L858R)) having a second mutation in the EGFR gene, resulting in the replacement of the amino acid at position 790 of threonine with methionine; and therefore, it has become an important problem to develop a therapeutic agent which is also effective against non-small cell lung cancer having this drug-resistant mutated EGFR (non-patent literature 5).

[0005] В результате последующей разработки ингибиторов EGFR, эффективных против резистентного мутантного белка EGFR (EGFR (Del19/T790M) или EGFR (T790M/L858R)), осимертиниб (торговое название: Tagrisso®) был одобрен в Японии, США и Европе, и в настоящее время клинически используется в качестве вторичного терапевтического средства, назначаемого после гефитиниба или эрлотиниба, который является основным терапевтическим средством для EGFR-положительного рака легкого. Однако по прошествии примерно 10 месяцев после применения осимертиниба эффект снова ослабнет, что указывает на приобретение резистентности. Генетический анализ показал наличие EGFR (Del19/T790M/C797S) или EGFR (T790M/C797S/L858R), дополнительно имеющего замену аминокислоты в положении 797 цистеина на серин в качестве мутации, резистентной к осимертинибу. По этой причине существует потребность в разработке терапии, которая также была бы эффективной против немелкоклеточного рака легкого, имеющего тройные мутации EGFR, в которых произошли активирующая мутация и две мутации резистентности (непатентная литература 6).[0005] As a result of the subsequent development of EGFR inhibitors effective against EGFR resistance mutant protein (EGFR (Del19/T790M) or EGFR (T790M/L858R)), osimertinib (trade name: Tagrisso®) has been approved in Japan, the US and Europe, and currently clinically used as a secondary therapeutic agent after gefitinib or erlotinib, which is the main therapeutic agent for EGFR-positive lung cancer. However, approximately 10 months after the administration of osimertinib, the effect will weaken again, indicating the acquisition of resistance. Genetic analysis showed the presence of EGFR (Del19/T790M/C797S) or EGFR (T790M/C797S/L858R) additionally having an amino acid change at position 797 of cysteine to serine as an osimertinib resistance mutation. For this reason, there is a need to develop a therapy that is also effective against non-small cell lung cancer having triple EGFR mutations in which an activating mutation and two resistance mutations have occurred (non-patent literature 6).

[0006] Недавно терапевтическая система для осимертиниба была изменена таким образом, что осимертиниб также используется в качестве основного терапевтического средства в клинической практике в дополнение к его традиционному использованию в качестве вторичного терапевтического средства для EGFR-положительного немелкоклеточного рака легкого. В этом случае сообщалось о возникновении двойных мутаций EGFR (Del19/C797S) или EGFR (L858R/C797S), имеющих не только активирующую мутацию, но и мутацию серина в аминокислоте в положении 797, как новую мутацию резистентности. Таким образом, для оказания воздействия на клетки EGFR-положительного рака легких, которые были резистентными или невосприимчивыми к осимертинибу, существует необходимость в разработке ингибиторов EGFR, которые ингибируют эти двойные мутированные резистентные белки EGFR (непатентная литература 7).[0006] Recently, the therapeutic system for osimertinib has been changed so that osimertinib is also used as a primary therapeutic agent in clinical practice in addition to its traditional use as a secondary therapeutic agent for EGFR-positive non-small cell lung cancer. In this case, the occurrence of double mutations in EGFR (Del19/C797S) or EGFR (L858R/C797S) having not only an activating mutation but also a serine mutation at amino acid position 797 was reported as a new resistance mutation. Thus, in order to target EGFR-positive lung cancer cells that were resistant or non-responsive to osimertinib, there is a need to develop EGFR inhibitors that inhibit these double mutated EGFR resistance proteins (non-patent literature 7).

Перечень ссылокLink List

Патентная литератураPatent Literature

[0007] Патентная литература 1: WO2013/118817[0007] Patent Literature 1: WO2013/118817

Непатентная литератураNon-Patent Literature

[0008] Непатентная литература 1: Nature Rev. Cancer, vol. 6, pp. 803-811 (2006)[0008] Non-Patent Literature 1: Nature Rev. Cancer, vol. 6, pp. 803-811 (2006)

Непатентная литература 2: Current Opinion in Oncology, vol. 13, pp. 506-513 (2001)Non-Patent Literature 2: Current Opinion in Oncology, vol. 13, pp. 506-513(2001)

Непатентная литература 3: International Agency for Research on Cancer, WHO, Cancer Fact Sheets, “All Cancers” (2018) [search on February 13, 2019], Internet <URL: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf>Non-Patent Literature 3: International Agency for Research on Cancer, WHO, Cancer Fact Sheets, “All Cancers” (2018) [search on February 13, 2019], Internet <URL: http://gco.iarc.fr/today/data /factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf>

Непатентная литература 4: Lung Cancer, vol. 69, pp. 1-12 (2010)Non-Patent Literature 4: Lung Cancer, vol. 69, pp. 1-12 (2010)

Непатентная литература 5: Nature Rev. Cancer, vol. 10, pp. 760-774 (2010)Non-Patent Literature 5: Nature Rev. Cancer, vol. 10, pp. 760-774 (2010)

Непатентная литература 6: ESMO Open, vol. 1, e000060 (2016)Non-Patent Literature 6: ESMO Open, vol. 1, e000060 (2016)

Непатентная литература 7: J. Clin. Oncol., vol. 36, pp. 841-849 (2018)Non-Patent Literature 7: J. Clin. Oncol., vol. 36, pp. 841-849 (2018)

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Задача, решаемая изобретением Problem solved by the invention

[0009] При данных обстоятельствах, связанных с терапевтической системой, возникла потребность в разработке лекарственного средства, эффективного в двух случаях мутаций резистентности, где осимертиниб используют во вторичной терапии и где осимертиниб используют в первичной терапии. А именно, при введении лекарственного средства, ингибирующая активность которого в отношении EGFR дикого типа является более слабой по сравнению с его ингибирующей активностью в отношении клеток, экспрессирующих эрлотиниб-, гефитиниб- и осимертиниб-резистентный мутированный EGFR, имеющий не только активирующую мутацию, но также и мутацию метионина в аминокислоте в положении 790 и мутацию серина в аминокислоте в положении 797 или клеток, экспрессирующих осимертиниб-резистентный мутированный EGFR, имеющих не только активирующую мутацию, но также мутацию серина в аминокислоте в положении 797, можно ожидать, что такое лекарственное средство будет подавлять рост клеток немелкоклеточного рака легкого, имеющих мутированный EGFR, резистентный к лекарственным средствам, в дозе, при которой побочные эффекты на коже или в пищеварительном тракте не проявляются сильно.[0009] Under the circumstances associated with the therapeutic system, there has been a need to develop a drug effective in two cases of resistance mutations, where osimertinib is used in secondary therapy and where osimertinib is used in primary therapy. Namely, upon administration of a drug whose inhibitory activity against wild-type EGFR is weaker compared to its inhibitory activity against cells expressing erlotinib-, gefitinib-, and osimertinib-resistant mutated EGFR having not only an activating mutation, but also and a methionine mutation at amino acid position 790 and a serine mutation at amino acid position 797, or cells expressing osimertinib-resistant mutated EGFR having not only an activating mutation but also a serine mutation at amino acid position 797, such a drug can be expected to inhibit the growth of non-small cell lung cancer cells having drug-resistant mutated EGFR at a dose that does not cause severe side effects on the skin or in the digestive tract.

[0010] Как описано выше, ожидается, что ингибиторы EGFR будут эффективны в терапии рака, но в настоящее время они недостаточно клинически эффективны при раке, имеющем как активирующую мутацию, так и осимертиниб-резистентную мутацию.[0010] As described above, EGFR inhibitors are expected to be effective in cancer therapy, but are currently not clinically effective enough in cancers having both an activating mutation and an osimertinib-resistant mutation.

[0011] При данных обстоятельствах, указанных выше, существует потребность в новом соединении или его соли, которые ингибируют EGFR. Кроме того, существует потребность в новом соединении или его соли, которые ингибируют мутированный EGFR, такой как EGFR (Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) или EGFR (L858R/T790M/C797S), но обладает слабой ингибирующей активностью в отношении EGFR дикого типа (WT).[0011] Under the circumstances mentioned above, there is a need for a new compound or salt thereof that inhibits EGFR. In addition, there is a need for a new compound or salt thereof that inhibits mutated EGFR such as EGFR (Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) or EGFR (L858R/T790M/C797S) , but has weak inhibitory activity against wild-type (WT) EGFR.

Средства для решения задачи Means for solving the problem

[0012] В результате обширных и интенсивных усилий авторы настоящего изобретения обнаружили новые соединения на основе пиримидина, представленные формулой (I), описанной ниже (производные 7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина). Эти соединения представляют собой новые соединения, характеризующиеся наличием пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве их скелетной структуры, 5-положение которой замещено хинолиновым кольцом, а 7-положение которой замещено бицикло-кольцом.[0012] As a result of extensive and intensive efforts, the inventors of the present invention have discovered new pyrimidine-based compounds represented by formula (I) described below (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine derivatives). These compounds are novel compounds characterized by having pyrrolo[2,3-d]pyrimidine as their backbone, the 5-position of which is substituted with a quinoline ring and the 7-position of which is substituted with a bicyclo ring.

[0013] А именно, один вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает [1] - [16], показанные ниже.[0013] Namely, one embodiment of the present invention provides for [1] to [16] shown below.

[1][1]

Соединение, представленное следующей общей формулой (I):A compound represented by the following general formula (I):

гдеWhere

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу;R ¹ represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C3 alkyl group;

X представляет собой NR²R³, OR⁴ или необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;X represents NR ² R ³ , OR ⁴ or an optionally substituted monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу;R ² represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C6 alkyl group;

R³ представляет собой атом водорода, C(=O)R⁵, C(=S)R⁶, S(=O)₂R⁷, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, или необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу;R ³ represents a hydrogen atom, C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ , S(=O) ₂ R ⁷ , an optionally substituted C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group;

R⁴ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную карбониламиногруппу;R ⁴ represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, or an optionally substituted carbonylamino group;

R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;R ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group, an optionally substituted 5-10 -membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or optionally substituted 6-10-membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group;

R⁶ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;R ⁶ is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, or an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group, having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R⁷ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6-10-членную ароматическую углеводородную группу;R ⁷ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, an optionally substituted 5-10 membered saturated or unsaturated heterocyclic group, or an optionally substituted 6-10 membered aromatic hydrocarbon group;

кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; иring A is bicyclo[2.2.1]heptane or bicyclo[2.2.2]octane; And

n представляет собой целое число от 0 до 3;n is an integer from 0 to 3;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[2][2]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с [1], приведенным выше, где R¹ представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] above, wherein R ¹ is a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.

[3][3]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с [1] или [2], приведенным выше, где X представляет собой NR²R³, OR⁴ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above, wherein X is NR ² R ³ , OR ⁴ , or a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R² представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;R ² represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group;

R³ представляет собой C(=O)R⁵, C(=S)R⁶ или C1-C6 алкильную группу (которая может иметь в качестве заместителя цианогруппу, атом галогена или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы);R ³ is C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ , or a C1-C6 alkyl group (which may be substituted with a cyano group, a halogen atom, or a 5-7 membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having from 1 up to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom);

R⁴ представляет собой атом водорода;R ⁴ represents a hydrogen atom;

R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу; иR ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic group. hydrocarbon group; And

R⁶ представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, или 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.R ⁶ is a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, or a 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a C1- C6 alkyl group.

[4][4]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [3], приведенным выше, где n имеет значение 0 или 1.A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [3] above, where n is 0 or 1.

[5][5]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [4], приведенным выше, где R¹ представляет собой атом водорода.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] - [4] above, wherein R ¹ is a hydrogen atom.

[6][6]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [5], приведенным выше, где X представляет собой NR²R³ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [5] above, wherein X is NR ² R ³ or a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms, selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R² представляет собой атом водорода;R ² represents a hydrogen atom;

R³ представляет собой C(=O)R⁵; иR ³ is C(=O)R ⁵ ; And

R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу.R ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group.

[7][7]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [6], приведенным выше, где X представляет собой NR²R³ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [6] above, wherein X is NR ² R ³ or a 5-7 membered monocyclic saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R² представляет собой атом водорода;R ² represents a hydrogen atom;

R³ представляет собой C(=O)R⁵; иR ³ is C(=O)R ⁵ ; And

R⁵ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом галогена, или 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.R ⁵ is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom, or a 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom , which may have a C1-C6 alkyl group.

[8][8]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [7], приведенным выше, где кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [7] above, wherein ring A is bicyclo[2.2.1]heptane.

[9][9]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [8], приведенным выше, где n имеет значение 0.A compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [8] above, where n is 0.

[10][10]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [9], приведенным выше, где каждый заместитель выбран из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонильной группы, алкоксиалкильной группы, фторметоксигруппы, моно- или ди-алкиламиногруппы, карбониламиногруппы, оксогруппы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы и ароматической углеводородной группы.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [9] above, wherein each substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group , an alkoxy group, a methylsulfonyl group, an alkoxyalkyl group, a fluoromethoxy group, a mono- or di-alkylamino group, a carbonylamino group, an oxo group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a saturated or unsaturated heterocyclic group, and an aromatic hydrocarbon group.

[10-1][10-1]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [9], приведенным выше, где каждый заместитель выбран из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонильной группы, алкоксиалкильной группы, гидроксиалкильной группы, фторметоксигруппы, моно- или ди-алкиламиногруппы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, карбониламиногруппы, оксогруппы, оксидной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, фосфиноксидной группы, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, гетероциклической алкильной группы и ароматической углеводородной группы.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [9] above, wherein each substituent is selected from a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, an alkyl group, a haloalkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group , alkoxy, methylsulfonyl group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, fluoromethoxy group, mono- or di-alkylamino group, mono- or di-alkylaminoalkyl group, carbonylamino group, oxo group, oxide group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, phosphine oxide group, saturated or unsaturated heterocyclic group , a heterocyclic alkyl group, and an aromatic hydrocarbon group.

[11][eleven]

Соединение, выбранное из следующей группы соединений:A compound selected from the following group of compounds:

(1) 6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин,(1) 6-ethynyl-7-(4-morpholinobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine ,

(2) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид,(2) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide,

(3) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамид,(3) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-2,2-fluoroacetamide,

(4) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид,(4) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamide,

(5) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,(5) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide,

(6) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид,(6) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)oxazole-2-carboxamide,

(7) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид, и(7) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyrazine-2-carboxamide, and

(8) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид; (8) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyridazine-3-carboxamide;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[11-1][11-1]

Соединение, выбранное из следующей группы соединений:A compound selected from the following group of compounds:

(1) 6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин,(1) 6-ethynyl-7-(4-morpholinobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine ,

(2) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид,(2) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide,

(3) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамид,(3) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-2,2-fluoroacetamide,

(4) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид,(4) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamide,

(5) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,(5) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide,

(6) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид,(6) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)oxazole-2-carboxamide,

(7) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид,(7) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyrazine-2-carboxamide,

(8) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид,(8) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyridazine-3-carboxamide,

(9) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид,(9) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyrimidine-5-carboxamide,

(10) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид, и(10) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-1-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-carboxamide, and

(11) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоксазол-5-карбоксамид; (11) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)isoxazole-5-carboxamide;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[12][12]

Противоопухолевое средство, включающее соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, в качестве активного ингредиента.An antitumor agent comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] to [11-1] above as an active ingredient.

[13][13]

Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, и фармацевтически приемлемый носитель.A pharmaceutical composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [11-1] above, and a pharmaceutically acceptable carrier.

[14][14]

Способ лечения опухоли, включающий введение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше.A method for treating a tumor, comprising administering a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] - [11-1] above.

[14-1][14-1]

Способ лечения опухоли, который включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, субъекту, нуждающемуся в этом.A method for treating a tumor, which comprises administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [11-1] above to a subject in need thereof.

[15][15]

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, для применения при лечении опухоли.A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [11-1] above, for use in the treatment of a tumor.

[16][16]

Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из [1] - [11-1], приведенным выше, для получения противоопухолевого средства.The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of [1] - [11-1] above, to obtain an anticancer agent.

эффектЫ изобретенияeffects of the invention

[0014] Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предоставляется новое соединение, представленное приведенной выше общей формулой (I), или его соль, которое ингибирует EGFR.[0014] According to one embodiment of the present invention, there is provided a novel compound represented by the above general formula (I), or a salt thereof, which inhibits EGFR.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDESCRIPTION OF EMBODIMENTS

[0015] Соединение по настоящему изобретению, представленное следующей формулой (I), имеет пирроло[2,3-d]пиримидин в качестве скелетной структуры и является новым соединением:[0015] The compound of the present invention represented by the following formula (I) has pyrrolo[2,3-d]pyrimidine as a skeletal structure, and is a novel compound:

гдеWhere

R¹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу;R ¹ represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C3 alkyl group;

X представляет собой NR²R³, OR⁴ или необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу;X represents NR ² R ³ , OR ⁴ or an optionally substituted monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group;

R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу;R ² represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C6 alkyl group;

R³ представляет собой атом водорода, C(=O)R⁵, C(=S)R⁶, S(=O)₂R⁷, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, или необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу;R ³ represents a hydrogen atom, C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ , S(=O) ₂ R ⁷ , an optionally substituted C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group;

R⁴ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную карбониламиногруппу;R ⁴ represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, or an optionally substituted carbonylamino group;

R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;R ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group, an optionally substituted 5-10 -membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or optionally substituted 6-10-membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group;

R⁶ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;R ⁶ is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, or an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group, having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R⁷ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную ароматическую углеводородную группу;R ⁷ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, an optionally substituted 5-10 membered saturated or unsaturated heterocyclic group, or an optionally substituted 6-10 membered aromatic hydrocarbon group;

кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; иring A is bicyclo[2.2.1]heptane or bicyclo[2.2.2]octane; And

n представляет собой целое число от 0 до 3.n is an integer from 0 to 3.

[0016] [Определения заместителей][0016] [Substituent definitions]

Используемый в настоящем документе термин «заместитель», как предполагается, включает, если не указано иное, атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкильную группу, галогеналкильную группу, циклоалкильную группу, аралкильную группу, алкоксигруппу, метилсульфонильную группу, алкоксиалкильную группу, фторметоксигруппу, моно- или ди-алкиламиногруппу, карбониламиногруппу, оксогруппу, карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу и так далее, в качестве примера. В случаях, когда присутствуют вышеуказанные заместители, количество этих заместителей обычно составляет 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1, если не указано иное.As used herein, the term "substituent" is intended to include, unless otherwise indicated, hydrogen atom, halogen atom, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group, alkyl group, haloalkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, alkoxy group, methylsulfonyl group , an alkoxyalkyl group, a fluoromethoxy group, a mono- or di-alkylamino group, a carbonylamino group, an oxo group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a saturated or unsaturated heterocyclic group, an aromatic hydrocarbon group, and so on, by way of example. In cases where the above substituents are present, the number of these substituents is usually 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, and most preferably 1, unless otherwise indicated.

[0017] В одном варианте настоящего изобретения заместители могут быть выбраны из атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкильной группы, галогеналкильной группы, циклоалкильной группы, аралкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонильной группы, алкоксиалкильной группы, гидроксиалкильной группы, фторметоксигруппы, моно- или ди-алкиламиногруппы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, карбониламиногруппы, оксогруппы, оксидной группы, карбоксильной группы, алкоксикарбонильной группы, фосфиноксидной группы, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, гетероциклической алкильной группы и ароматической углеводородной группы.[0017] In one embodiment of the present invention, the substituents can be selected from halogen atom, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group, alkyl group, haloalkyl group, cycloalkyl group, aralkyl group, alkoxy group, methylsulfonyl group, alkoxyalkyl group, hydroxyalkyl group, fluoromethoxy group, a mono- or di-alkylamino group, a mono- or di-alkylaminoalkyl group, a carbonylamino group, an oxo group, an oxide group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a phosphine oxide group, a saturated or unsaturated heterocyclic group, a heterocyclic alkyl group, and an aromatic hydrocarbon group.

[0018] Используемый в настоящем документе термин «атом галогена» предназначен специально для включения атома хлора, атома брома, атома фтора и атома йода, причем предпочтительными являются атом хлора и атом фтора.[0018] As used herein, the term "halogen atom" is specifically intended to include chlorine atom, bromine atom, fluorine atom, and iodine atom, with chlorine atom and fluorine atom being preferred.

[0019] Используемый в настоящем документе термин “алкильная группа” относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, и конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу и т.п.[0019] As used herein, the term "alkyl group" refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group, and specific examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, and the like.

[0020] Используемый в настоящем документе термин “галогеналкильная группа” относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, один или несколько атомов водорода которой заменены атомами галогена, как определено выше, и конкретные примеры включают монофторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 1-фторэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 1,1-дифторэтильную группу, 1,2-дифторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу и т.п.[0020] As used herein, the term “haloalkyl group” refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having one or more hydrogen atoms replaced by halogen atoms as defined above, and specific examples include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 1- a fluoroethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 1,1-difluoroethyl group, a 1,2-difluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and the like.

[0021] Используемый в настоящем документе термин “аралкильная группа” относится к алкильной группе, у которой один атом водорода замещен арильной группой, и конкретные примеры включают бензильную группу (т.е. фенилметильную группу), фенетильную группу (т.е. фенилэтильную группу), нафтилметильную группу и нафтилэтильную группу и т.п.[0021] As used herein, the term "aralkyl group" refers to an alkyl group in which one hydrogen atom is replaced by an aryl group, and specific examples include a benzyl group (i.e., a phenylmethyl group), a phenethyl group (i.e., a phenylethyl group ), a naphthylmethyl group and a naphthylethyl group, and the like.

[0022] Используемый в настоящем документе термин “алкоксигруппа” относится к оксигруппе, имеющей алкильную группу, как определено выше, и конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п.[0022] As used herein, the term “alkoxy group” refers to an oxy group having an alkyl group as defined above, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, a t-butoxy group, and the like.

[0023] Используемый в настоящем документе термин “циклоалкильная группа” относится к моноциклической или полициклической насыщенной углеводородной группе, и конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и т.п.[0023] As used herein, the term "cycloalkyl group" refers to a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon group, and specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like.

[0024] Используемый в настоящем документе термин “моно-C1-C6 алкиламиногруппа” относится к аминогруппе, у которой один атом водорода заменен линейной или разветвленной углеводородной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, гексиламиногруппу и т.п.[0024] As used herein, the term “mono-C1-C6 alkylamino group” refers to an amino group in which one hydrogen atom is replaced by a linear or branched hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methylamino group, ethylamino group, n- a propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, an isobutylamino group, a sec-butylamino group, a t-butylamino group, a pentylamino group, a hexylamino group, and the like.

[0025] Используемый в настоящем документе термин “ди-C1-C6 алкиламиногруппа” относится к аминогруппе, в которой каждый из двух атомов водорода заменен линейной или разветвленной углеводородной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и конкретные примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, этилметиламиногруппу и т.п.[0025] As used herein, the term “di-C1-C6 alkylamino group” refers to an amino group in which each of two hydrogen atoms is replaced by a linear or branched hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include dimethylamino group, diethylamino group, an ethylmethylamino group; and the like.

[0026] Используемый в настоящем документе термин “моно- или ди-алкиламиноалкильная группа” относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет по меньшей мере одну моно- или ди-алкиламиногруппу, и примеры включают моно- или ди-C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильные группы, такие как метиламинометильная группа, метиламиноэтильная группа, этиламинометильная группа, этиламинопропильная группа, диметиламинометильная группа и т.п.[0026] As used herein, the term “mono- or di-alkylaminoalkyl group” refers to an alkyl group as defined above that has at least one mono- or di-alkylamino group, and examples include mono- or di-C1-C6 alkylamino-C1-C6 alkyl groups such as a methylaminomethyl group, a methylaminoethyl group, an ethylaminomethyl group, an ethylaminopropyl group, a dimethylaminomethyl group, and the like.

[0027] Используемый в настоящем документе термин “алкоксиалкильная группа” относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет по меньшей мере одну алкоксигруппу, как определено выше, и примеры включают C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильные группы, такие как метоксиметильная группа, этоксиэтильная группа, метоксиэтильная группа (например, 2-метоксиэтильная группа), метоксипропильная группа и т.п.[0027] As used herein, the term “alkoxyalkyl group” refers to an alkyl group as defined above that has at least one alkoxy group as defined above, and examples include C1-C6 alkoxy-C1-C6 alkyl groups such as methoxymethyl group, ethoxyethyl group, methoxyethyl group (for example, 2-methoxyethyl group), methoxypropyl group, and the like.

[0028] Используемый в настоящем документе термин “фосфиноксидная группа” относится к фосфонильной группе, имеющей по меньшей мере одну оксидную группу, как определено выше (например, группу, представленную -P(=O)R₂ (где каждый R представляет собой атом галогена, алкильную группу или арильную группу)), и примеры включают метилфосфиноксидную группу, диметилфосфиноксидную группу и дифенилфосфиноксидной группы.[0028] As used herein, the term "phosphine oxide group" refers to a phosphonyl group having at least one oxide group as defined above (for example, the group represented by -P(=O)R ₂ (where each R is a halogen atom , an alkyl group, or an aryl group)), and examples include a methylphosphine oxide group, a dimethylphosphine oxide group, and a diphenylphosphine oxide group.

[0029] Используемый в настоящем документе термин “насыщенная гетероциклическая группа” относится к моноциклической или полициклической полностью насыщенной гетероциклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом (предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из атома азота, атома кислорода и атом серы, и конкретные примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, оксетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан и т.п.[0029] As used herein, the term “saturated heterocyclic group” refers to a monocyclic or polycyclic fully saturated heterocyclic group having at least one heteroatom (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 heteroatoms) selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and specific examples include an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a hexamethyleneimino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a homopiperazinyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane, and etc.

[0030] Используемый в настоящем документе термин “ненасыщенная гетероциклическая группа” относится к моноциклической или полициклической полностью ненасыщенной или частично насыщенной гетероциклической группе, имеющей по меньшей мере один гетероатом (предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов), выбранный из атома азота, кислорода атома и атома серы, и конкретные примеры включают полностью ненасыщенные гетероциклические группы, такие как пирролильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, триазолильная группа, тетразолильная группа, фуранильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа (или изооксазолильная группа), оксадиазолильная группа, тиофенильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, пиридинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензотриазолильная группа, азаиндолильная группа, пирролопиридинильная группа, имидазопиридинильная группа, имидазопиразинильная группа, пиразолопиридинильная группа, триазолопиридинильная группа, пирролопиримидинильная группа, имидазопиримидинильная группа, пиразолопиримидинильная группа, бензофуранильная группа, бензоксазолильная группа, бензотиофенильная группа, бензотиазолильная группа, бензофуранильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалильная группа и т.п., а также частично насыщенные гетероциклические группы, такие как индолинильная группа, метилендиоксифенильная группа, этилендиоксифенильная группа, дигидробензофуранильная группа и т.п.[0030] As used herein, the term “unsaturated heterocyclic group” refers to a monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group having at least one heteroatom (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3 heteroatoms) selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and specific examples include fully unsaturated heterocyclic groups such as pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, furanyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group (or isooxazolyl group), oxadiazolyl group, thiophenyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, pyridinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzoimidazolyl group, benzotriazolyl group, azaindolyl group, pyrrolopyridinyl group, imidazopyridinyl group, imidazopyrazinyl group, pyrazolopyridinyl group, triazolopyridinyl group, pyrrolopyrimidinyl group, imidazopyrimidinyl group, pyrazolopyrimidinyl group, benzofuranyl group, benzoxazolyl group, benzothiophenyl group, benzothiazolyl group, benzofuranyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalyl group, etc. p., as well as partially saturated heterocyclic groups such as an indolinyl group, a methylenedioxyphenyl group, an ethylenedioxyphenyl group, a dihydrobenzofuranyl group, and the like.

[0031] Используемый в настоящем документе термин “ароматическая углеводородная группа” относится к циклическому заместителю, имеющему ненасыщенные связи и состоящему из атомов углерода и водорода, чья циклическая π-электронная система содержит 4e+2 электрона (где e является целым числом 1 или более), и конкретным примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, тетрагидронафтильную группу и т.п.[0031] As used herein, the term "aromatic hydrocarbon group" refers to a cyclic substituent having unsaturated bonds and consisting of carbon and hydrogen atoms, whose cyclic π-electron system contains 4e+2 electrons (where e is an integer of 1 or more) , and specific examples include a phenyl group, a naphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, and the like.

[0032] Используемый в настоящем документе термин “гетероциклическая алкильная группа” относится к алкильной группе, как определено выше, которая имеет насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, как определено выше, и конкретные примеры включают пиридилметильную группу, пирролидилметильную группу, морфолинометильную группу и т.п.[0032] As used herein, the term “heterocyclic alkyl group” refers to an alkyl group as defined above that has a saturated or unsaturated heterocyclic ring as defined above, and specific examples include a pyridylmethyl group, a pyrrolidylmethyl group, a morpholinomethyl group, and the like. .

[0033] Используемый в настоящем документе термин “бициклокольцо” относится к полициклическому (например, бициклическому, трициклическому) насыщенному углеводороду, в котором по меньшей мере два (например, два или три) насыщенных углеводородных кольца имеют по меньшей мере, два атома углерода с их смежным кольцом, и конкретные примеры включают бицикло[3.2.1]октан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.1.1]hexane, бицикло[1.1.1]пентан, и т.п., при этом предпочтительными являются бицикло[2.2.2]октан и бицикло[2.2.1]гептан.[0033] As used herein, the term "bicyclo ring" refers to a polycyclic (e.g., bicyclic, tricyclic) saturated hydrocarbon in which at least two (e.g., two or three) saturated hydrocarbon rings have at least two carbon atoms from their adjacent ring, and specific examples include bicyclo[3.2.1]octane, bicyclo[3.1.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.1.1]hexane, bicyclo[1.1 .1]pentane, and the like, with bicyclo[2.2.2]octane and bicyclo[2.2.1]heptane being preferred.

[0034] Используемый в настоящем документе термин “спирокольцо” относится к бициклическому органическому соединению, имеющему кольцо, связанное только с одним атомом, и примеры включают спиро[4.5]декан, 6-окса-3-азабицикло[3.2.1]гептан и т.п.[0034] As used herein, the term "spiro ring" refers to a bicyclic organic compound having a ring bonded to only one atom, and examples include spiro[4.5]decane, 6-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]heptane, and so on. .P.

[0035] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R¹ представляет собой “атом водорода или C1-C3 алкильную группу.”[0035] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R ¹ represents “a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group.”

[0036] “C1-C3 алкильная группа”, представленная R¹, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу и более предпочтительно представляет собой метильную группу.[0036] The “C1-C3 alkyl group” represented by R ¹ is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, and more preferably is a methyl group.

R¹ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу и наиболее предпочтительно представляет собой атом водорода.R ¹ preferably represents a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably represents a hydrogen atom.

[0037] Используемое в настоящем документе выражение «CA-CB», встречающееся в определениях групп, предназначено для обозначения того, что количество атомов углерода составляет от A до B. Например, выражение “C1-C6 алкильная группа” означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, в то время как выражение “C6-C10 ароматическая углеводородная группа” означает ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода. Аналогичным образом, выражение «А-В-членная» предназначено для обозначения того, что количество составляющих кольцо атомов (то есть количество членов кольца) составляет от А до В. Например, выражение “4-10-членная насыщенная гетероциклическая группа” означает насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 4 до 10 членов кольца.[0037] As used herein, the expression "CA-CB" occurring in group definitions is intended to indicate that the number of carbon atoms is from A to B. For example, the expression "C1-C6 alkyl group" means an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, while the expression "C6-C10 aromatic hydrocarbon group" means an aromatic hydrocarbon group containing 6 to 10 carbon atoms. Similarly, the expression "A-B-membered" is intended to indicate that the number of atoms constituting the ring (i.e., the number of ring members) is from A to B. For example, the expression "4-10-membered saturated heterocyclic group" means a saturated heterocyclic a group containing 4 to 10 ring members.

[0038] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан, и представляет собой предпочтительно бицикло[2.2.1]гептан.[0038] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), ring A is bicyclo[2.2.1]heptane or bicyclo[2.2.2]octane, and is preferably bicyclo[2.2.1]heptane.

[0039] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), кольцо А может быть соединено в любой форме. В случае бицикло[2.2.1]гептана, в качестве примера возможны следующие структуры. Предпочтительной является (1).[0039] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), ring A can be connected in any form. In the case of bicyclo[2.2.1]heptane, the following structures are possible as an example. (1) is preferred.

В случае бицикло[2.2.2]октана, в качестве примера возможны следующие структуры. Предпочтительной является (9).In the case of bicyclo[2.2.2]octane, the following structures are possible as an example. (9) is preferred.

[0040] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), X представляет собой NR²R³, OR⁴ или необязательно замещенную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу.[0040] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), X represents NR ² R ³ , OR ⁴ or an optionally substituted monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group.

[0041] “Моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа” в “необязательно замещенной моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной X, предпочтительно представляет собой 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительно представляет собой пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиперазинильную группу, пиперазильную группу, морфолиногруппу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперазинильную группу, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан или 6-окса-3-азабицикло[3.2.1]гептан, более предпочтительно представляет собой морфолиногруппу или пиперазинильную группу, и более предпочтительно представляет собой морфолиногруппу.[0041] The “monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group” in the “optionally substituted monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group” represented by X is preferably a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. More preferably is a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a piperazinyl group, a piperazil group, a morpholino group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperazinyl group, 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane, or 6-oxa-3-azabicyclo[3.2 .1]heptane, more preferably is a morpholino group or a piperazinyl group, and more preferably is a morpholino group.

[0042] «Заместитель» в «необязательно замещенной моноциклической или полициклической насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе», представленной X, предпочтительно является заместителем, как определено выше. Более предпочтительно представляет собой оксогруппу или C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой оксогруппу или метильную группу.[0042] The "substituent" on the "optionally substituted monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group" represented by X is preferably a substituent as defined above. More preferably is an oxo group or a C1-C6 alkyl group, and more preferably is an oxo group or a methyl group.

[0043] “Необязательно замещенная моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная X, предпочтительно представляет собой 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, примером которой является пиридинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиперазинильная группа, 1-метил-2-оксопиперазинильная группа, морфолиногруппа, азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперазинильная группа, 6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан, 6-окса-3-азабицикло[3.2.1]гептан, или заместитель на основе пиперазинила, представленный следующей формулой:[0043] The "Optionally substituted monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group" represented by X is preferably a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur, exemplified by pyridinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, piperazinyl group, 1-methyl-2-oxopiperazinyl group, morpholino group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperazinyl group, 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.1]heptane , 6-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]heptane, or a piperazinyl-based substituent represented by the following formula:

.

.

Более предпочтительной является пиперазинильная группа, морфолиногруппа или заместитель на основе пиперазинила, представленный приведенной выше формулой, и более предпочтительной является морфолиногруппа.More preferred is a piperazinyl group, a morpholino group or a piperazinyl-based substituent represented by the above formula, and more preferred is a morpholino group.

[0044] X предпочтительно представляет собой NR²R³, OR⁴ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительно представляет собой NR²R³ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительно представляет собой NR²R³ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и более предпочтительно представляет собой NR²R³.[0044] X is preferably NR ² R ³ , OR ⁴ , or a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. More preferably is NR ² R ³ or a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, more preferably is NR ² R ³ or 5- A 7-membered monocyclic saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and is more preferably NR ² R ³ .

[0045] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу.[0045] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R ² represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-C6 alkyl group.

[0046] “C1-C6 алкильная группа” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R², предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу.[0046] The “C1-C6 alkyl group” in the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R ² is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, and more preferably is a methyl group.

[0047] «Заместитель» в «необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе», представленной R², предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше, и более предпочтительно представляет собой атом галогена.[0047] The "substituent" on the "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ² is preferably a substituent as defined above, and more preferably is a halogen atom.

[0048] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R², предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, наиболее предпочтительно метильную группу.[0048] The “Optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R ² is preferably a C1-C6 alkyl group, and more preferably is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, most preferably a methyl group.

[0049] R² предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, наиболее предпочтительно атом водорода.[0049] R ² is preferably a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and more preferably is a hydrogen atom or a methyl group, most preferably a hydrogen atom.

[0050] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R³ представляет собой атом водорода, C(=O)R⁵, C(=S)R⁶, S(=O)₂R⁷, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, или необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу.[0050] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R ³ represents a hydrogen atom, C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ , S(=O) ₂ R ⁷ , optionally substituted a C1-C6 alkyl group, or an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group.

[0051] “C1-C6 алкильная группа” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R³, предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу.[0051] The “C1-C6 alkyl group” in the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R ³ is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group, and more preferably is a methyl group.

[0052] “Заместитель” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R³, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительным являтеся атом галогена, цианогруппа или 5-7-членная моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительной является цианогруппа или 5-7-членная моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и более предпочтительно представляет собой цианогруппу или пиридинильную группу.[0052] The “substituent” on the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R ³ is preferably a substituent as defined above. More preferred is a halogen atom, a cyano group or a 5-7 membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, more preferred is a cyano group or a 5-7 membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and is more preferably a cyano group or a pyridinyl group.

[0053] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R³, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, цианогруппу или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является метильная группа, цианометильная группа или пиридинилметильная группа.[0053] The "Optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ³ is preferably a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a cyano group or a 5-7 membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. More preferred is a methyl group, a cyanomethyl group, or a pyridinylmethyl group.

[0054] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R³, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.[0054] The "Optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group" represented by R ³ is preferably a C3-C7 cycloalkyl group, and more preferably is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.

[0055] R³ предпочтительно представляет собой C(=O)R⁵, C(=S)R⁶ или необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу. Более предпочтительной является C(=O)R⁵; C(=S)R⁶; или C1-C6 алкильная группа, которая может иметь в качестве заместителя, цианогруппу или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, более предпочтительной является C(=O)R⁵ или C(=S)R⁶, и наиболее предпочтительной является C(=O)R⁵.[0055] R ³ is preferably C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ or an optionally substituted C1-C6 alkyl group. More preferred is C(=O)R ⁵ ; C(=S)R ⁶ ; or a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a cyano group or a 5-7 membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, more preferably C(= O)R ⁵ or C(=S)R ⁶ and most preferred is C(=O)R ⁵ .

[0056] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R⁴ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную карбониламиногруппу.[0056] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R ⁴ represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, or an optionally substituted carbonylamino group.

[0057] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R⁴, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу.[0057] The “Optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R ⁴ is preferably a C1-C6 alkyl group, and more preferably is a methyl group.

[0058] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R⁴, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.[0058] The "Optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group" represented by R ⁴ is preferably a C3-C7 cycloalkyl group, and more preferably is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.

[0059] “Необязательно замещенная карбониламиногруппа”, представленная R⁴, предпочтительно представляет собой карбониламиногруппу, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метилкарбониламиногруппу или диметилкарбониламиногруппу.[0059] The “optionally substituted carbonylamino group” represented by R ⁴ is preferably a carbonylamino group which may have a C1-C6 alkyl group, and more preferably is a methylcarbonylamino group or a dimethylcarbonylamino group.

[0060] R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой атом водорода.[0060] R ⁴ is preferably a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, and more preferably is a hydrogen atom.

[0061] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу.[0061] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted 4 -10-membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group, optionally substituted 5-10-membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or optionally substituted 6-10-membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group.

[0062] “C1-C6 алкильная группа” в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R⁵, предпочтительно представляет собой метильную группу.[0062] The “C1-C6 alkyl group” in the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R ⁵ is preferably a methyl group.

[0063] «Заместитель» в “необязательно замещенной C1-C6 алкильной группе”, представленной R⁵, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительным является атом галогена, C1-C6 алкоксигруппа или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа, более предпочтительным является атом фтора, метоксигруппа, этоксигруппа, монометиламиногруппа или диметиламиногруппа, и наиболее предпочтительным является атом фтора.[0063] The "substituent" on the "optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ⁵ is preferably a substituent as defined above. More preferred is a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group or a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, more preferred is a fluorine atom, a methoxy group, an ethoxy group, a monomethylamino group or a dimethylamino group, and a fluorine atom is most preferred.

[0064] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R⁵, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, атом галогена, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу. Более предпочтительной является C1-C6 алкильная группа, которая может иметь в качестве заместителя, атом фтора, метоксигруппу, этоксигруппу, монометиламиногруппу или диметиламиногруппу, более предпочтительной является C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом фтора, и наиболее предпочтительной является дифторметильная группа.[0064] The “optionally substituted C1-C6 alkyl group” represented by R ⁵ is preferably a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, or a C1-C6 mono- or di-alkylamino group . More preferred is a C1-C6 alkyl group which may have a fluorine atom, a methoxy group, an ethoxy group, a monomethylamino group or a dimethylamino group as a substituent, more preferred is a C1-C6 alkyl group which may have a fluorine atom, and most preferred is a difluoromethyl group.

[0065] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R⁵, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.[0065] The "Optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group" represented by R ⁵ is preferably a C3-C7 cycloalkyl group, and more preferably is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.

[0066] “Необязательно замещенная C1-C6 алкоксигруппа”, представленная R⁵, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкоксигруппу, и более предпочтительно представляет собой метоксигруппу, этоксигруппу или пиразин-2-илметоксигруппу, более предпочтительно этоксигруппу или пиразин-2-илметоксигруппу.[0066] The “Optionally substituted C1-C6 alkoxy group” represented by R ⁵ is preferably a C1-C6 alkoxy group, and more preferably is a methoxy group, an ethoxy group, or a pyrazin-2-ylmethoxy group, more preferably an ethoxy group or a pyrazin-2-ylmethoxy group.

[0067] “Необязательно замещенная аминогруппа”, представленная R⁵, предпочтительно представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, и более предпочтительно представляет собой C1-C6 моноалкиламиногруппу, более предпочтительно этиламиногруппу.[0067] The “optionally substituted amino group” represented by R ⁵ is preferably a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, and more preferably is a C1-C6 monoalkylamino group, more preferably an ethylamino group.

[0068] “Необязательно замещенная 4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа”, представленная R⁵, предпочтительно представляет собой 4-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является азетидинильная группа, пирролидинильная группа или морфолиногруппа.[0068] The "Optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group" represented by R ⁵ is preferably a 4-10 membered monocyclic or polycyclic fully saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom , an oxygen atom and a sulfur atom. More preferred is an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group or a morpholino group.

[0069] “5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа” в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R⁵, предпочтительно представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа или пиразолильная группа, более предпочтительной является изоксазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, и более предпочтительной является пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа.[0069] The "5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group" in the "optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group" represented by R ⁵ is preferably a 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or a partially saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Preferred is a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group, a pyridinyl group, an imidazolyl group, a furanyl group, an isoxazolyl group, a triazolopyridinyl group, a triazolyl group, a triazinyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an imidazopyrazinyl group, or a pyrazolyl group, more preferred is an isoxazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group, and more preferred is a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group.

[0070] В одном варианте настоящего изобретения, “5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа” в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R⁵, может быть имидазопиридильной группой или имидазопиразильной группой.[0070] In one embodiment of the present invention, the “5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group” in the “optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group” represented by R ⁵ may be an imidazopyridyl group or an imidazopyrazyl group .

[0071] «Заместитель» в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R⁵, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительно представляет собой атом галогена, цианогруппу, оксогруппу, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, C1-C6 алкилсульфонильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или C6-C10 ароматическую углеводородную группу, более предпочтительным является атом фтора, атом хлора, цианогруппа, оксогруппа, C1-C6 алкильная группа, монофторметильная группа, метоксиэтильная группа, метоксигруппа, монофторметоксигруппа, диметиламиногруппа, метилсульфонильная группа, циклопропильная группа или фенильная группа, более предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и наиболее предпочтительной является метильная группа.[0071] The "substituent" in the "optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group" represented by R ⁵ is preferably a substituent as defined above. More preferably is a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxyC1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 haloalkoxy group, a C1-C6 mono- or a dialkylamino group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, or a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, an oxo group, a C1-C6 alkyl group, a monofluoromethyl group, a methoxyethyl group, a methoxy group, a monofluoromethoxy group, a dimethylamino group, a methylsulfonyl group, a cyclopropyl group or a phenyl group, more preferably a C1-C6 alkyl group, and a methyl group is most preferred.

[0072] В одном варианте настоящего изобретения, «заместитель» в “необязательно замещенной 5-10-членной моноциклической или полициклической ненасыщенной гетероциклической группе”, представленной R⁵, может представлять собой гидроксиалкильную группу, моно- или ди-алкиламиноалкильную группу, фосфиноксидную группу или морфолинометильную группу, и предпочтительно может представлять собой гидроксиметильную группу, метиламинометильную группу, диметиламинометильную группу или морфолинометильную группу.[0072] In one embodiment of the present invention, the “substituent” on the “optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group” represented by R ⁵ may be a hydroxyalkyl group, a mono- or di-alkylaminoalkyl group, a phosphine oxide group, or a morpholinomethyl group, and may preferably be a hydroxymethyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group, or a morpholinomethyl group.

[0073] “Необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R⁵, представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы. Более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы, более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительной является изоксазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительной является пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.[0073] The "Optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group" represented by R ⁵ is a 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy-C1-C6 an alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 haloalkoxy group, a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, a C1-C6 alkylsulfonyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, and a C6-C10 aromatic hydrocarbon group. More preferred is a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group, a pyridinyl group, an imidazolyl group, a furanyl group, an isoxazolyl group, a triazolopyridinyl group, a triazolopyridinyl group, a triazolyl group, a triazinyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an imidazopyrazinyl group, or a pyrazolyl group. which may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy-C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, C1-C6 haloalkoxy group, C1-C6 mono- or di-alkylamino group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C7 cycloalkyl group and C6-C10 aromatic hydrocarbon group, more preferred is pyridazinyl group, pyrimidinyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, pyrazinyl group, pyridinyl group, imidazolyl group, furanyl group, isoxazolyl group, triazolopyridinyl group, triazolyl group, triazinyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, imidazopyrazinyl group or pyrazolyl group which may have a C1-C6 alkyl group, isoxazolyl group is even more preferred , a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group which may have a C1-C6 alkyl group, and more preferably a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group which may have a C1-C6 alkyl group.

[0074] В одном варианте настоящего изобретения, “необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R⁵, представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, фосфиноксидной группы, морфолинометильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы. Более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа, имидазопиридильная группа, имидазопиразильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, гидроксиалкильной группы, моно- или ди-алкиламиноалкильной группы, фосфиноксидной группы, морфолинометильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы, более предпочтительной является пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа, пиридинильная группа, имидазолильная группа, фуранильная группа, изоксазолильная группа, триазолопиридинильная группа, триазолильная группа, триазинильная группа, тиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазопиразинильная группа, имидазопиридильная группа, имидазопиразильная группа или пиразолильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, еще более предпочтительной является изоксазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительной может быть пиразолильная группа, оксазолильная группа, оксадиазолильная группа, пиразинильная группа или пиридазинильная группа, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.[0074] In one embodiment of the present invention, the “optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group” represented by R ⁵ is a 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group having from 1 up to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1- C6 alkoxy-C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 haloalkoxy group, C1-C6 mono- or di-alkylamino group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, hydroxyalkyl group, mono- or di-alkylaminoalkyl group, a phosphine oxide group, a morpholinomethyl group, and a C6-C10 aromatic hydrocarbon group. More preferred is pyridazinyl group, pyrimidinyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, pyrazinyl group, pyridinyl group, imidazolyl group, furanyl group, isoxazolyl group, triazolopyridinyl group, triazolyl group, triazinyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, imidazopyrazinyl group, imidazopyridyl group , an imidazopyrazyl group, or a pyrazolyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy-C1-C6 alkyl group , C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 mono- or di-alkylamino, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, hydroxyalkyl group, mono- or di-alkylaminoalkyl group, phosphine oxide group, morpholinomethyl group and C6-C10 aromatic hydrocarbon group, more preferred is pyridazinyl group, pyrimidinyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, pyrazinyl group, pyridinyl group, imidazolyl group, furanyl group, isoxazolyl group, triazolopyridinyl group, triazolyl group, triazinyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group group, an imidazopyrazinyl group, an imidazopyridyl group, an imidazopyrazyl group or a pyrazolyl group which may have a C1-C6 alkyl group, even more preferred is an isoxazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group which may have a C1- a C6 alkyl group, and more preferred may be a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, a pyrazinyl group, or a pyridazinyl group which may have a C1-C6 alkyl group.

[0075] В одном варианте настоящего изобретения, “необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R⁵, включает следующие структуры в качестве примера.[0075] In one embodiment of the present invention, the "optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group" represented by R ⁵ includes the following structures by way of example.

[0076] “Необязательно замещенная 6-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая углеводородная группа”, представленная R⁵, предпочтительно представляет собой 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу, и более предпочтительно представляет собой фенильную группу.[0076] The "Optionally substituted 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group" represented by R ⁵ is preferably a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group, and more preferably is a phenyl group.

[0077] R⁵ предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Более предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу, более предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь в качестве заместителя, атом галогена, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу; C1-C6 алкоксигруппу; C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу; 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы; или 6-10-членную ароматическую углеводородную группу, и более предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом галогена; или 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.[0077] R ⁵ is preferably an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or an optionally substituted 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group. More preferably is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic group. a hydrocarbon group, more preferably a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, or a C1-C6 mono- or di-alkylamino group; a C1-C6 alkoxy group; a C1-C6 mono- or di-alkylamino group; A 5 to 10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom , cyano, oxo, C1-C6 alkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 alkoxy-C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 mono- or di-alkylamino, C1- a C6 alkylsulfonyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, and a C6-C10 aromatic hydrocarbon group; or a 6-10 membered aromatic hydrocarbon group, and more preferably is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom; or a 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a C1-C6 alkyl group.

[0078] В одном варианте настоящего изобретения, R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу. Более предпочтительной является необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа, необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа или 6-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая углеводородная группа, более предпочтительной является C1-C6 алкильная группа, которая может иметь в качестве заместителя, атом галогена, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу; C1-C6 алкоксигруппа; C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа; 5-10-членная моноциклическая или полициклическая полностью ненасыщенная или частично насыщенная гетероциклическая группа или гетероциклическая алкильная группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь в качестве заместителя группу, выбранную из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, оксогруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 гидроксиалкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппы, C1-C6 моно- или ди-алкиламино C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, фосфиноксидной группы и C6-C10 ароматической углеводородной группы; или 6-10-членной ароматической углеводородной группой, и более предпочтительной может быть C1-C6 алкильная группа, которая может иметь атом галогена; или 5-10-членная моноциклическая или полициклическая полностью ненасыщенная или частично насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу.[0078] In one embodiment of the present invention, R ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C1-C6 alkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or an optionally substituted 6- 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group. More preferred is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group. a group, more preferably a C1-C6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, or a C1-C6 mono- or di-alkylamino group; C1-C6 alkoxy; C1-C6 mono- or di-alkylamino group; 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group or heterocyclic alkyl group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may be substituted with a group selected from the group, consisting of a halogen atom, a cyano group, an oxo group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 haloalkyl group, a C1-C6 alkoxy-C1-C6 alkyl group, a C1-C6 hydroxyalkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 haloalkoxy group, a C1- C6 mono- or di-alkylamino group, C1-C6 mono- or di-alkylamino C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylsulfonyl group, C3-C7 cycloalkyl group, phosphine oxide group and C6-C10 aromatic hydrocarbon group; or a 6-10 membered aromatic hydrocarbon group, and a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom may be more preferred; or a 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a C1-C6 alkyl group.

[0079] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R⁶ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.[0079] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R ⁶ is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group , or an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.

[0080] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R⁶, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу и более предпочтительно представляет собой этильную группу.[0080] The "Optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ⁶ is preferably a C1-C6 alkyl group, and more preferably is an ethyl group.

[0081] “Необязательно замещенная C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа”, представленная R⁶, предпочтительно представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, и более предпочтительно представляет собой C1-C6 моноалкиламиногруппу, и более предпочтительно этиламиногруппу.[0081] The “Optionally substituted C1-C6 mono- or di-alkylamino group” represented by R ⁶ is preferably a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, and more preferably is a C1-C6 monoalkylamino group, and more preferably an ethylamino group.

[0082] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R⁶, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу и более предпочтительно представляет собой C3-C5 циклоалкильную группу, и более предпочтительно циклопропильную группу или циклобутильную группу.[0082] The "Optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group" represented by R ⁶ is preferably a C3-C7 cycloalkyl group, and more preferably is a C3-C5 cycloalkyl group, and more preferably a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.

[0083] “4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы” в “необязательно замещенной 4-10-членной моноциклической или полициклической насыщенной гетероциклической группе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы”, представленной R⁶, предпочтительно представляет собой азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, гексаметилениминогруппу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперазинильную группу, оксетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан. Более предпочтительно представляет собой 2,6-диазацикло[3.3]гептан.[0083] “A 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom” in an “optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group, having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom”, represented by R ⁶ , is preferably an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a hexamethyleneimino group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a homopiperazinyl group, an oxetanyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, or 2,6-diazaspiro[3.3]heptane. More preferably is 2,6-diazacyclo[3.3]heptane.

[0084] «Заместитель» в “необязательно замещенной 4-10-членной моноциклической или полициклической насыщенной гетероциклической группе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы”, представленной R⁶, предпочтительно представляет собой заместитель, как определено выше. Более предпочтительной является C1-C6 алкильная группа, и более предпочтительной является метильная группа.[0084] The "substituent" in "an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom" represented by R ⁶ is preferably a substituent, as defined above. More preferred is a C1-C6 alkyl group, and more preferred is a methyl group.

[0085] “Необязательно замещенная 4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы”, представленная R⁶, предпочтительно представляет собой 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу. Более предпочтительной является 2-метил-2,6-диазацикло[3.3]гептан.[0085] “An optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom”, represented by R ⁶ , is preferably a 4-10 membered monocyclic or a polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a C1-C6 alkyl group. More preferred is 2-methyl-2,6-diazacyclo[3.3]heptane.

[0086] R⁶ предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу или необязательно замещенную 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппа или 4-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительной является этиламиногруппа или 2-метил-2,6-диазацикло[3.3]гептан.[0086] R ⁶ is preferably an optionally substituted C1-C6 mono- or di-alkylamino group or an optionally substituted 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur. More preferred is a C1-C6 mono- or di-alkylamino group or a 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a C1-C6 alkyl group, and more preferred is ethylamino or 2-methyl-2,6-diazacyclo[3.3]heptane.

[0087] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), R⁷ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-C7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, или необязательно замещенную 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу.[0087] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), R ⁷ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic a group, or an optionally substituted 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group.

[0088] “Необязательно замещенная C1-C6 алкильная группа”, представленная R⁷, предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу, и более предпочтительно представляет собой метильную группу или этильную группу.[0088] The "Optionally substituted C1-C6 alkyl group" represented by R ⁷ is preferably a C1-C6 alkyl group, and more preferably is a methyl group or an ethyl group.

[0089] “Необязательно замещенная C3-C7 циклоалкильная группа”, представленная R⁷, предпочтительно представляет собой C3-C7 циклоалкильную группу, и более предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклобутильную группу.[0089] The “Optionally substituted C3-C7 cycloalkyl group” represented by R ⁷ is preferably a C3-C7 cycloalkyl group, and more preferably is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group.

[0090] “Необязательно замещенная C1-C6 галогеналкильная группа”, представленная R⁷, предпочтительно представляет собой C1-C6 галогеналкильную группу, и более предпочтительно представляет собой трифторэтильную группу.[0090] The “Optionally substituted C1-C6 haloalkyl group” represented by R ⁷ is preferably a C1-C6 haloalkyl group, and more preferably is a trifluoroethyl group.

[0091] “Необязательно замещенная 5-10-членная моноциклическая или полициклическая насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная R⁷, предпочтительно представляет собой 5-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Более предпочтительной является пиридинильная группа или пиримидинильная группа.[0091] The "Optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group" represented by R ⁷ is preferably a 5-10 membered monocyclic or polycyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. More preferred is a pyridinyl group or a pyrimidinyl group.

[0092] “Необязательно замещенная 6-10-членная моноциклическая или полициклическая ароматическая углеводородная группа”, представленная R⁷, предпочтительно представляет собой 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу, и более предпочтительно представляет собой фенильную группу.[0092] The "Optionally substituted 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group" represented by R ⁷ is preferably a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group, and more preferably is a phenyl group.

[0093] В соединении по настоящему изобретению, представленном общей формулой (I), n n представляет собой целое число от 0 до 3, предпочтительно 0 или 1, и более предпочтительно 0.[0093] In the compound of the present invention represented by the general formula (I), n n is an integer from 0 to 3, preferably 0 or 1, and more preferably 0.

[0094] Один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I), где[0094] One preferred embodiment of the present invention is a compound of general formula (I), wherein

R¹ представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу;R ¹ represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group;

X представляет собой NR²R³, OR⁴ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;X represents NR ² R ³ , OR ⁴ or a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R² представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;R ² represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group;

R³ представляет собой атом водорода, C(=O)R⁵, C(=S)R⁶ или C1-C6 алкильную группу (которая может иметь в качестве заместителя, цианогруппу или 5-7-членную моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы);R ³ is a hydrogen atom, C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ , or a C1-C6 alkyl group (which may be substituted with a cyano group or a 5-7 membered monocyclic unsaturated heterocyclic group having from 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom);

R⁴ представляет собой атом водорода;R ⁴ represents a hydrogen atom;

R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;R ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group;

R⁶ представляет собой C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, или 4-10-членную моноциклическую или полициклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь C1-C6 алкильную группу;R ⁶ is a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, or a 4-10 membered monocyclic or polycyclic saturated heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, which may have a C1- a C6 alkyl group;

кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; иring A is bicyclo[2.2.1]heptane or bicyclo[2.2.2]octane; And

n имеет значение 0 или 1; n is 0 or 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0095] Более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I), где[0095] A more preferred embodiment of the present invention is a compound of general formula (I), wherein

R¹ представляет собой атом водорода;R ¹ represents a hydrogen atom;

X представляет собой NR²R³ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;X is NR ² R ³ or a 5-7 membered monocyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R² представляет собой атом водорода;R ² represents a hydrogen atom;

R³ представляет собой C(=O)R⁵;R ³ is C(=O)R ⁵ ;

R⁵ представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 моно- или ди-алкиламиногруппу, необязательно замещенную 5-10-членную моноциклическую или полициклическую ненасыщенную гетероциклическую группу, или 6-10-членную моноциклическую или полициклическую ароматическую углеводородную группу;R ⁵ is an optionally substituted C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C1-C6 mono- or di-alkylamino group, an optionally substituted 5-10 membered monocyclic or polycyclic unsaturated heterocyclic group, or a 6-10 membered monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group;

кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; иring A is bicyclo[2.2.1]heptane or bicyclo[2.2.2]octane; And

n имеет значение 0 или 1;n is 0 or 1;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0096] Более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I), где[0096] A more preferred embodiment of the present invention is a compound of general formula (I), wherein

R¹ представляет собой атом водорода;R ¹ represents a hydrogen atom;

X представляет собой NR²R³ или 5-7-членную моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;X is NR ² R ³ or a 5-7 membered monocyclic saturated heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

R² представляет собой атом водорода;R ² represents a hydrogen atom;

R³ представляет собой C(=O)R⁵;R ³ is C(=O)R ⁵ ;

R⁵ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь атом галогена, или 5-10-членную моноциклическую или полициклическую полностью ненасыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, которая может иметь C1-C6 алкильную группу;R ⁵ is a C1-C6 alkyl group which may have a halogen atom, or a 5-10 membered monocyclic or polycyclic fully unsaturated or partially saturated heterocyclic group which may have a C1-C6 alkyl group;

кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан; иring A is bicyclo[2.2.1]heptane; And

n имеет значение 0;n is 0;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0097] Конкретные примеры соединения по настоящему изобретению могут включать соединения, полученные в разделе «Примеры», описанном ниже, но не ограничиваются ими.[0097] Specific examples of the compound of the present invention may include, but are not limited to, the compounds obtained in the Examples section below.

Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из (1)-(8), показанных ниже, или его фармацевтически приемлемую соль. Эти соединения особенно обладают высокой фармакологической активностью, показывают длительно высокие уровни в крови и обладают хорошим всасыванием при пероральном введении.One embodiment of the present invention is a compound selected from (1) to (8) shown below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds especially have high pharmacological activity, show long-term high blood levels and are well absorbed when administered orally.

(1) 6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин(1) 6-ethynyl-7-(4-morpholinobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

(2) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид(2) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

(3) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамид(3) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-2,2-fluoroacetamide

(4) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид(4) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamide

(5) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид(5) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide

(6) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид(6) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)oxazole-2-carboxamide

(7) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид(7) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyrazine-2-carboxamide

(8) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид(8) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyridazine-3-carboxamide

(9) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид(9) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyrimidine-5-carboxamide

(10) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид(10) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-1-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

(11) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоксазол-5-карбоксамид(11) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)isoxazole-5-carboxamide

[0098] <Способы получения соединения, представленного формулой (I)>[0098] <Methods for producing a compound represented by formula (I)>

Далее будут описаны способы получения соединения по настоящему изобретению.Next, methods for producing the compound of the present invention will be described.

Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть получено, например, способами получения, показанными ниже, или способами, показанными в разделе примеров, и т.п. Однако способы получения соединения по настоящему изобретению, представленного формулой (I), не ограничиваются этими примерами реакций. Продукт, полученный на каждой стадии, может быть выделен и очищен любыми известными способами разделения или очистки (например, концентрирование, вакуумным концентрированием, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией) или может быть предоставлен для следующей стадии без выделения и очистки. Более того, в способах получения, показанных ниже, введение защитной группы или снятие защиты можно проводить по мере необходимости, независимо от наличия или отсутствия их описания, и порядок стадий может быть изменен соответствующим образом.The compound of the present invention represented by formula (I) can be produced, for example, by the production methods shown below or the methods shown in the example section, and the like. However, methods for producing the compound of the present invention represented by formula (I) are not limited to these Reaction Examples. The product obtained in each step may be isolated and purified by any known separation or purification methods (e.g., concentration, vacuum concentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography) or may be passed to the next step without isolation and purification. Moreover, in the production methods shown below, the introduction of a protecting group or deprotection can be carried out as necessary, regardless of the presence or absence of their description, and the order of the steps can be changed accordingly.

[Способ получения 1][Obtaining method 1]

где Y представляет собой NH или O, P₁ представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, L₁, L₂, L₃ и L₄, каждый, представляют уходящую группу, и кольцо A и n имеют значения, указанные выше.where Y is NH or O, P ₁ is a hydrogen atom or an amino protecting group, L ₁ , L ₂ , L ₃ and L ₄ each represent a leaving group, and ring A and n are as defined above.

[0099] (Стадия 1)[0099] (Stage 1)

Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (II), с соединением, представленным общей формулой (III), в присутствии основания с получением таким образом соединения, представленного общей формулой (IV).This step causes the compound represented by the general formula (II) to react with the compound represented by the general formula (III) in the presence of a base, thereby obtaining the compound represented by the general formula (IV).

В общей формуле (II) уходящая группа, представленная L₁, представляет собой атом фтора или атом хлора. Аналогичным образом, уходящая группа, представленная L₂, представляет собой атом йода или атом брома. Соединения, представленные общими формулами (II) и (III), могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены в соответствии с известными способами.In the general formula (II), the leaving group represented by L ₁ represents a fluorine atom or a chlorine atom. Similarly, the leaving group represented by L ₂ is an iodine atom or a bromine atom. The compounds represented by the general formulas (II) and (III) may be commercially available products or may be prepared according to known methods.

Соединение, представленное общей формулой (III), можно использовать в количестве от 1 до 10 моль, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (II).The compound represented by the general formula (III) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (II).

Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, фосфат калия, трет-бутират калия).Examples of a base available for use in this step include an organic base (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine) or an inorganic base (eg, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium phosphate, potassium tert-butyrate ).

Используемое количество такого основания обычно составляет от 1 моль до избытка молей, предпочтительно от 1 до 3 моль, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (II).The amount of such a base used is usually 1 mol to an excess of mol, preferably 1 to 3 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (II).

Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон, и т.п., или их смешанные растворители.The reaction solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and preferred examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, and the like, or mixed thereof. solvents.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 120°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 50°C to 120°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

[0100] (Стадия 2)[0100] (Stage 2)

Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию Соногашира между соединением, представленным формулой (IV), и соединением, представленным формулой (V), чтобы таким образом получить соединение, представленное формулой (VI).This step is to cause a Sonogashira reaction between a compound represented by formula (IV) and a compound represented by formula (V), to thereby obtain a compound represented by formula (VI).

Реакцию Соногашира можно проводить в соответствии с общеизвестными способами (например, как описано в Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007)) или аналогичными способами, например, можно проводить в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.The Sonogashira reaction can be carried out in accordance with well-known methods (for example, as described in Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007)) or similar methods, for example, can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent, not having a negative effect on the response.

Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), медные катализаторы (например, бромид меди, йодид меди) и т.п., которые могут использоваться по отдельности или в комбинации.Examples of the transition metal catalyst available for use include palladium catalysts (e.g. palladium acetate, palladium chloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)), copper catalysts (eg copper bromide, copper iodide) and the like, which can be used alone or in combination.

Количество такого катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, обычно находится в диапазоне от 0,001 до 1 моль по отношению к 1 моль соединения, представленного формулой (IV).The amount of such a transition metal catalyst available for use is usually in the range of 0.001 to 1 mol, based on 1 mol of the compound represented by formula (IV).

При необходимости можно использовать лиганд для палладия, например трифенилфосфин, три(2-фурил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изопропилбифенил и т.п.If necessary, a palladium ligand may be used, e.g., triphenylphosphine, tri(2-furyl)phosphine, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl, 2-di-tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2',4',6'- tri-isopropylbiphenyl; and the like.

Реакционный растворитель, доступный для применения никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, воду, или их смешанные растворители.The reaction solvent available for use is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone, benzene, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water, or mixed solvents thereof.

Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия).Examples of a base available for use in this step include an organic base (e.g., triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine) or an inorganic base (e.g., sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium phosphate, sodium phosphate, potassium tert-butyrate).

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

Температура реакции обычно составляет от 25°C до 200°C, и предпочтительно от 30°C до 100°C.The reaction temperature is usually 25°C to 200°C, and preferably 30°C to 100°C.

[0101] (Стадия 3)[0101] (Stage 3)

Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (VI) в присутствии основания с получением таким образом соединения, представленного общей формулой (VII).This step causes the compound represented by the general formula (VI) to react in the presence of a base, thereby obtaining the compound represented by the general formula (VII).

Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия).Examples of the base available for use in this step include an organic base (e.g., diisopropylethylamine, pyridine, tetrabutylammonium fluoride) or an inorganic base (e.g., sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium phosphate, sodium phosphate, potassium tert-butyrate).

Примером реакционного растворителя, доступного для использования, может быть тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, вода, или их смешанные растворители.An example of a reaction solvent available for use can be tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, benzene, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water, or their mixed solvents.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

Температура реакции обычно составляет от 25°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 100°C.The reaction temperature is usually 25°C to 200°C, and preferably 50°C to 100°C.

[0102] (Стадия 4)[0102] (Stage 4)

Эта стадия предназначена для галогенирования соединения, представленного формулой (VII), в присутствии или в отсутствие основания с получением таким образом соединения, представленного формулой (VIII).This step is for halogenating the compound represented by formula (VII) in the presence or absence of a base, thereby obtaining the compound represented by formula (VIII).

В общей формуле (VIII) уходящая группа, представленная L₃, представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.In the general formula (VIII), the leaving group represented by L ₃ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

Эта стадия может быть осуществлена с использованием N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодсукцинимида, брома и йода и т.п.This step can be carried out using N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine and iodine, and the like.

Растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, но реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, инертном по отношению к реакции, например ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и т.п.The solvent is in no way limited as long as it is inert to the reaction, but the reaction can be carried out in a suitable solvent inert to the reaction, such as acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide , N-methyl-2-pyrrolidone and the like.

Примеры основания, доступного для использования, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия, и т.п.Examples of the base available for use include an organic base (e.g., diisopropylethylamine, pyridine, tetrabutylammonium fluoride) or sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium phosphate, sodium phosphate, potassium t-butyrate, and so on.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.The reaction temperature is usually from 0°C to 100°C, and preferably from room temperature to reflux temperature.

Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 10 minutes to 3 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

[0103] (Стадия 5)[0103] (Stage 5)

Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (VIII) с аммиаком или его солью с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (IX).This step causes the compound represented by the general formula (VIII) to react with ammonia or a salt thereof, thereby obtaining the compound represented by the general formula (IX).

Количество аммиака или его соли, которое используется на этой стадии, обычно составляет от эквимолярного до избыточного количества молей по отношению к 1 молю соединения, представленного общей формулой (VIII).The amount of ammonia or a salt thereof which is used in this step is generally equimolar to excess moles with respect to 1 mole of the compound represented by the general formula (VIII).

Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.The reaction solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and preferred examples include water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, and the like, or their mixed solvents.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 70°C до 120°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 70°C to 120°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 1 hour to 24 hours.

[0104] (Стадия 6)[0104] (Step 6)

Эта стадия предназначена для получения соединения, представленного структурной формулой (X), из соединения, представленного структурной формулой (IX), в кислых условиях.This step is for obtaining the compound represented by the structural formula (X) from the compound represented by the structural formula (IX) under acidic conditions.

Примеры кислоты включают хлористоводродную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, тозиловую кислоту и т.п. Используемое количество такой кислоты составляет от 1 моль до избытка молей, предпочтительно от 1 моль до 100 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного структурной формулой (IX).Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, tosylic acid, and the like. The amount of such an acid used is 1 mol to excess mol, preferably 1 mol to 100 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by the structural formula (IX).

В реакции можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, и т.п., или их смеси.Any solvent can be used in the reaction as long as it does not adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, etc. .p., or mixtures thereof.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 25°C до 80°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 25°C to 80°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 1 hour to 24 hours.

[0105] (Стадия 7)[0105] (Stage 7)

Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию сочетания между соединением, представленным общей формулой (X), и 3-хинолинбороновой кислотой, для получения, таким образом, соединения, представленного структурной формулой (XII).This step is to cause a coupling reaction between the compound represented by the general formula (X) and 3-quinolineboronic acid, to thereby obtain the compound represented by the structural formula (XII).

Эта стадия может быть осуществлена в соответствии с общеизвестными способами (например, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), например, может быть осуществлена в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.This step can be carried out in accordance with well known methods (e.g. Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), for example, can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely affect the reaction .

Используемое количество 3-хинолинбороновой кислоты составляет от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X).The amount of 3-quinolineboronic acid used is 1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (X).

Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля) и т.п. Если требуется, может быть добавлен лиганд (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин), и оксид металла (например, оксид меди, оксид серебра) или тому подобное можно использовать в качестве сокатализатора.Examples of the transition metal catalyst available for use include palladium catalysts (e.g., palladium acetate, palladium chloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride), nickel catalysts ( e.g. nickel chloride) and the like. If required, a ligand (eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine) may be added, and a metal oxide (eg, copper oxide, silver oxide) or the like may be used as a co-catalyst.

Количество такого катализатора на основе переходного металла, которое будет использоваться, будет варьироваться в зависимости от типа катализатора, но обычно оно составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,5 моль, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X). Количество такого используемого лиганда обычно составляет от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X), в то время как количество такого сокатализатора, которое следует использовать, составляет обычно от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X).The amount of such a transition metal catalyst to be used will vary depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, based on 1 mol of the compound, represented by the general formula (X). The amount of such a ligand to be used is usually 0.0001 to 4 moles, preferably 0.01 to 2 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (X), while the amount of such cocatalyst to be used is usually 0.0001 to 4 moles, preferably 0.01 to 2 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (X).

Примеры основания включают органические аминосоединения (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин), соли щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия), гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия) и т.п.Examples of the base include organic amino compounds (e.g. trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine), alkali metal salts (e.g. sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide), metal hydrides (e.g. potassium hydride, sodium hydride ), alkali metal alkoxides (eg sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide), and the like.

Используемое количество такого основания обычно составляет от 0,1 до 10 молей, предпочтительно 1-5 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (X).The amount of such a base used is usually 0.1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (X).

Можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры включают растворители на основе углеводорода (например, бензол, толуол, ксилол), растворители на основе галогенированных углеводородов (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), растворители на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворители на основе простых эфиров (например, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), растворители на основе спирта (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид), воду или их смеси.Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction and examples include hydrocarbon based solvents (e.g. benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbon solvents (e.g. chloroform, 1,2-dichloroethane), nitrile-based solvents (e.g. acetonitrile), ether-based solvents (e.g. 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane), alcohol-based solvents (e.g. methanol, ethanol), aprotic polar solvents (e.g. dimethylformamide , dimethyl sulfoxide), water or mixtures thereof.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 60°C до 120°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 60°C to 120°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 1 hour to 24 hours.

[0106] (Стадия 8)[0106] (Stage 8)

Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XII), с соединением, представленным формулой (XIII), с получением, таким образом, соединения, представленного формулой (XIV).This step allows the compound represented by the general formula (XII) to react with the compound represented by the formula (XIII), thereby obtaining the compound represented by the formula (XIV).

В общей формуле (XIII) уходящая группа, представленная L₄, представляет собой атом водорода или ацетильную группу.In the general formula (XIII), the leaving group represented by L ₄ represents a hydrogen atom or an acetyl group.

Эта стадия может быть осуществлена в соответствии с общеизвестными способами (например, Synthetic Communications, Vol. 19, p. 561, 1989), например, может быть осуществлена в присутствии основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.This step can be carried out in accordance with well known methods (eg, Synthetic Communications, Vol. 19, p. 561, 1989), for example, can be carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely affect the reaction.

Примеры основания включают соли щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия), гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия), и т.п.Examples of the base include alkali metal salts (e.g. sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide), metal hydrides (e.g. potassium hydride, sodium hydride), alkali metal alkoxides (e.g. sodium methoxide, ethoxide sodium, potassium tert-butoxide), etc.

Можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры включают растворители на основе углеводорода (например, бензол, толуол, ксилол), растворители на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворители на основе простых эфиров (например, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), растворители на основе спирта (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид), воду или их смеси.Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction and examples include hydrocarbon based solvents (e.g. benzene, toluene, xylene), nitrile based solvents (e.g. acetonitrile), ether based solvents (e.g. 1 ,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane), alcohol based solvents (eg methanol, ethanol), aprotic polar solvents (eg dimethylformamide, dimethylsulfoxide), water or mixtures thereof.

Температура реакции обычно составляет от -100°C до 100°C, и предпочтительно от -78°C до 50°C.The reaction temperature is usually -100°C to 100°C, and preferably -78°C to 50°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 1 hour to 24 hours.

[0107] [Способ получения 2][0107] [Production method 2]

где Y представляет собой NH или O, P₁ представляет собой атом водорода или защитную группу для аминогруппы, L₅, L₆ и L₇, каждый, представляют уходящую группу, и R₁, кольцо A и n имеют значения, указанные выше.where Y is NH or O, P ₁ is a hydrogen atom or an amino protecting group, L ₅ , L ₆ and L ₇ each represent a leaving group, and R ₁ , ring A and n are as defined above.

[0108] (Стадия 9)[0108] (Stage 9)

Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XV), с соединением, представленным общей формулой (XVI), в присутствии основания с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (XVII).This step allows a compound represented by the general formula (XV) to react with a compound represented by the general formula (XVI) in the presence of a base, thereby obtaining a compound represented by the general formula (XVII).

В общей формуле (XV) уходящая группа, представленная L₅, представляет собой атом фтора или атом хлора. Соединения, представленные общими формулами (XV) и (XVI), могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть получены в соответствии с известными способами.In the general formula (XV), the leaving group represented by L ₅ represents a fluorine atom or a chlorine atom. The compounds represented by the general formulas (XV) and (XVI) may be commercially available products or may be prepared according to known methods.

Соединение, представленное общей формулой (XVI), можно использовать в количестве от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XV).The compound represented by the general formula (XVI) can be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, based on 1 mol of the compound represented by the general formula (XV).

Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, фосфат калия, трет-бутират калия).Examples of a base available for use in this step include an organic base (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine) or an inorganic base (eg, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium phosphate, potassium tert-butyrate ).

Используемое количество такого основания обычно составляет от 1 моль до избытка молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XV).The amount of such a base used is usually 1 mol to an excess of mol, preferably 1 to 3 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (XV).

Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, диметилформамид, N-метилпирролидон и т.п., метанол, этанол, изопропанол или их смешанные растворители.The reaction solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and preferred examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like, methanol, ethanol, isopropanol or their mixed solvents.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 120°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 50°C to 120°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

[0109] (Стадия 10)[0109] (Stage 10)

Эта стадия предназначена для галогенирования соединения, представленного формулой (XVII), в присутствии или в отсутствие основания с получением, таким образом, соединения, представленного формулой (XVIII).This step is for halogenating the compound represented by formula (XVII) in the presence or absence of a base, thereby obtaining the compound represented by formula (XVIII).

В общей формуле (XVIII) уходящая группа, представленная L₆, представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.In the general formula (XVIII), the leaving group represented by L ₆ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.

Эта стадия может быть осуществлена с использованием N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодсукцинимида, брома и йода и т.п.This step can be carried out using N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine and iodine, and the like.

Растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, но реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, инертном по отношению к реакции, например ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, и т.п.The solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, but the reaction can be carried out in a suitable solvent inert to the reaction, such as acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc. P.

Примеры основания, доступного для использования, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия, и т.п.Examples of the base available for use include an organic base (e.g., diisopropylethylamine, pyridine, tetrabutylammonium fluoride) or sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium phosphate, sodium phosphate, potassium t-butyrate, and so on.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.The reaction temperature is usually from 0°C to 100°C, and preferably from room temperature to reflux temperature.

Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 10 minutes to 3 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

[0110] (Стадия 11)[0110] (Stage 11)

Эта стадия обеспечивает взаимодействие соединения, представленного общей формулой (XVIII) с аммиаком или его солью с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (XIX).This step causes the compound represented by the general formula (XVIII) to react with ammonia or a salt thereof, thereby obtaining the compound represented by the general formula (XIX).

Количество аммиака или его соли, которое используется на этой стадии, обычно составляет от эквимолярного до избыточного количества молей по отношению к 1 молю соединения, представленного общей формулой (XVIII).The amount of ammonia or a salt thereof which is used in this step is generally equimolar to excess moles with respect to 1 mole of the compound represented by the general formula (XVIII).

Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.The reaction solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and preferred examples include water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, and the like, or their mixed solvents.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 70°C до 120°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 70°C to 120°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 1 hour to 24 hours.

[0111] (Стадия 12)[0111] (Stage 12)

Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию сочетания между соединением, представленным общей формулой (XIX), и 3-хинолинбороновой кислотой (общая формула (XX)), для получения, таким образом, соединения, представленного структурной формулой (XXI).This step is to cause a coupling reaction between the compound represented by the general formula (XIX) and 3-quinolineboronic acid (general formula (XX)), to thereby obtain the compound represented by the structural formula (XXI).

Эта стадия может быть осуществлена в соответствии с общеизвестными способами (например, Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), например, может быть осуществлена в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.This step can be carried out in accordance with well known methods (e.g. Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457, 1995), for example, can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely affect the reaction .

Используемое количество 3-хинолинбороновой кислоты составляет от 1 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX).The amount of 3-quinolineboronic acid used is 1 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XIX).

Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) дихлорид, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)), никелевые катализаторы (например, хлорид никеля) и т.п. Если требуется, может быть добавлен лиганд (например, трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин), и оксид металла (например, оксид меди, оксид серебра) или тому подобное можно использовать в качестве сокатализатора.Examples of a transition metal catalyst available for use include palladium catalysts (e.g., palladium acetate, palladium chloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II) dichloride, chloro(2- dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)), nickel catalysts (e.g. nickel chloride ) and so on. If required, a ligand (eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine) may be added, and a metal oxide (eg, copper oxide, silver oxide) or the like may be used as a co-catalyst.

Количество такого катализатора на основе переходного металла, которое будет использоваться, будет варьироваться в зависимости от типа катализатора, но обычно оно составляет от 0,0001 до 1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,5 моль, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX). Количество такого используемого лиганда обычно составляет от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX), в то время как количество такого сокатализатора, которое следует использовать, составляет обычно от 0,0001 до 4 молей, предпочтительно от 0,01 до 2 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX).The amount of such a transition metal catalyst to be used will vary depending on the type of catalyst, but is usually 0.0001 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.5 mol, based on 1 mol of the compound, represented by the general formula (XIX). The amount of such a ligand to be used is usually 0.0001 to 4 moles, preferably 0.01 to 2 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XIX), while the amount of such cocatalyst to be used is usually 0.0001 to 4 moles, preferably 0.01 to 2 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XIX).

Примеры основания включают органические аминосоединения (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин), соли щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, гидроксид натрия), гидриды металлов (например, гидрид калия, гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия), и т.п.Examples of the base include organic amino compounds (e.g. trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine), alkali metal salts (e.g. sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide), metal hydrides (e.g. potassium hydride, sodium hydride ), alkali metal alkoxides (eg sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide), and the like.

Используемое количество такого основания обычно составляет от 0,1 до 10 молей, предпочтительно 1-5 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XIX).The amount of such a base used is usually 0.1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XIX).

Можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного влияния на реакцию, и примеры включают растворители на основе углеводорода (например, бензол, толуол, ксилол), растворители на основе галогенированных углеводородов (например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан), растворители на основе нитрила (например, ацетонитрил), растворители на основе простых эфиров (например, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан), растворители на основе спирта (например, метанол, этанол), апротонные полярные растворители (например, диметилформамид, диметилсульфоксид), воду или их смеси.Any solvent may be used as long as it does not adversely affect the reaction and examples include hydrocarbon based solvents (e.g. benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbon solvents (e.g. chloroform, 1,2-dichloroethane), nitrile-based solvents (e.g. acetonitrile), ether-based solvents (e.g. 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane), alcohol-based solvents (e.g. methanol, ethanol), aprotic polar solvents (e.g. dimethylformamide , dimethyl sulfoxide), water or mixtures thereof.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 60°C до 120°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 60°C to 120°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 1 hour to 24 hours.

[0112] (Стадия 13)[0112] (Stage 13)

Эта стадия предназначена для галогенирования соединения, представленного формулой (XXI), в присутствии или в отсутствие основания с получением, таким образом, соединения, представленного формулой (XXII).This step is for halogenating the compound represented by formula (XXI) in the presence or absence of a base, thereby obtaining a compound represented by formula (XXII).

В общей формуле (XXII) уходящая группа, представленная L₇, представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода.In the general formula (XXII), the leaving group represented by L ₇ represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.

Эта стадия может быть осуществлена с использованием N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодсукцинимида, брома и йода и т.п.This step can be carried out using N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine and iodine, and the like.

Растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, но реакцию можно осуществлять в подходящем растворителе, инертном по отношению к реакции, например ацетонитрил, этилацетат, тетрагидрофуран, метанол, этанол, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, и т.п.The solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, but the reaction can be carried out in a suitable solvent inert to the reaction, such as acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc. P.

Примеры основания, доступного для использования, включают органическое основание (например, диизопропилэтиламин, пиридин, фторид тетрабутиламмония) или бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия, и т.п.Examples of the base available for use include an organic base (e.g., diisopropylethylamine, pyridine, tetrabutylammonium fluoride) or sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium phosphate, sodium phosphate, potassium t-butyrate, and so on.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, и предпочтительно от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.The reaction temperature is usually from 0°C to 100°C, and preferably from room temperature to reflux temperature.

Время реакции обычно составляет от 10 минут до 3 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 10 minutes to 3 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

[0113] (Стадия 14)[0113] (Stage 14)

Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию Соногашира между соединением, представленным формулой (XXII), и соединением, представленным формулой (XXIII), чтобы таким образом получить соединение, представленное формулой (XXIV).This step is to cause a Sonogashira reaction between a compound represented by formula (XXII) and a compound represented by formula (XXIII), to thereby obtain a compound represented by formula (XXIV).

Реакцию Соногашира можно проводить в соответствии с общеизвестными способами (например, как описано в Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007)) или аналогичными способами, например, можно проводить в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания в растворителе, не оказывающем отрицательного воздействия на реакцию.The Sonogashira reaction can be carried out in accordance with well-known methods (for example, as described in Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007)) or similar methods, for example, can be carried out in the presence of a transition metal catalyst and a base in a solvent, not having a negative effect on the response.

Примеры катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, включают палладиевые катализаторы (например, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), медные катализаторы (например, бромид меди, йодид меди) и т.п., которые могут использоваться по отдельности или в комбинации.Examples of the transition metal catalyst available for use include palladium catalysts (e.g. palladium acetate, palladium chloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium, dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)), copper catalysts (eg copper bromide, copper iodide) and the like, which can be used alone or in combination.

Количество такого катализатора на основе переходного металла, доступного для использования, обычно находится в диапазоне от 0,001 до 1 моль по отношению к 1 моль соединения, представленного формулой (XXII).The amount of such a transition metal catalyst available for use is usually in the range of 0.001 to 1 mol, based on 1 mol of the compound represented by formula (XXII).

При необходимости можно использовать лиганд для палладия, например трифенилфосфин, три(2-фурил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-три-изопропилбифенил и т.п. If necessary, a palladium ligand may be used, e.g., triphenylphosphine, tri(2-furyl)phosphine, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, 2',4',6'-triisopropylbiphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl, 2-di-tert-butylphosphino-3,4,5,6-tetramethyl-2',4',6'- tri-isopropylbiphenyl; and the like.

Реакционный растворитель, доступный для применения никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и примеры включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, воду, или их смешанные растворители.The reaction solvent available for use is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N- methyl-2-pyrrolidone, benzene, toluene, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water, or mixed solvents thereof.

Примеры основания, доступного для использования на этой стадии, включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия, фосфат калия, фосфат натрия, трет-бутират калия).Examples of a base available for use in this step include an organic base (e.g., triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine) or an inorganic base (e.g., sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium phosphate, sodium phosphate, potassium tert-butyrate).

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 30 минут до 24 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 30 minutes to 24 hours.

Температура реакции обычно составляет от 25°C до 200°C, и предпочтительно от 30°C до 100°C.The reaction temperature is usually 25°C to 200°C, and preferably 30°C to 100°C.

[0114] [Способ получения 3][0114] [Production Method 3]

где Y представляет собой NH, P₁ представляет собой защитную группу для аминогруппы, и кольцо A, R₁ и n имеют значения, указанные выше.where Y is NH, P ₁ is an amino protecting group, and ring A, R ₁ and n are as defined above.

[0115] (Стадия 15)[0115] (Stage 15)

Эта стадия предназначена для снятия защиты у аминогруппы в соединении, представленном формулой (XXIV), для получения, таким образом, соединения, представленного формулой (XXV).This step is for deprotecting the amino group in the compound represented by formula (XXIV), to thereby obtain the compound represented by formula (XXV).

Удаление защитных групп можно осуществлять в соответствии с общеизвестными способами (например, как описано в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981)) или аналогичными способами.Removal of protecting groups can be carried out in accordance with well-known methods (for example, as described in Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)) or similar methods.

Когда трет-бутоксикарбонильная группа используется в качестве защитной группы, в качестве примера реагента для удаления защиты может быть хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Количество такого реагента, которое следует использовать, предпочтительно составляет от 1 до 100 молей на 1 моль соединения (XXIV).When the t-butoxycarbonyl group is used as the protecting group, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and the like can be exemplified as the deprotecting agent. The amount of such a reagent to be used is preferably 1 to 100 mol per 1 mol of the compound (XXIV).

В реакции можно использовать любой растворитель, если он не оказывает отрицательного воздействия на реакцию, и примеры включают воду, метанол, этанол, метиленхлорид, хлороформ, и т.п., или их смешанные растворители.Any solvent can be used in the reaction as long as it does not adversely affect the reaction, and examples include water, methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, and the like, or mixed solvents thereof.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до 200°C, и предпочтительно от 0°C до 80°C.The reaction temperature is usually 0°C to 200°C, and preferably 0°C to 80°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 7 дней, и предпочтительно от 1 часа до 48 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 7 days, and preferably 1 hour to 48 hours.

[0116] [Способ получения 4][0116] [Production method 4]

где кольцо A, R₁, R₂, R₃ и n имеют значения, указанные выше.where ring A, R ₁ , R ₂ , R ₃ and n are as defined above.

[0117] (Стадия 16)[0117] (Stage 16)

Эта стадия предназначена для того, чтобы вызвать реакцию ацилирования соединения, представленного общей формулой (XXV), карбоновой кислотой, галогенангидридом, ангидридом кислоты, изоцианатом, изотиоцианатом или амином с получением соединения настоящего изобретения, представленного общей формулой (XXVI).This step is to cause an acylation reaction of a compound represented by the general formula (XXV) with a carboxylic acid, an acid halide, an acid anhydride, an isocyanate, an isothiocyanate or an amine to obtain a compound of the present invention represented by the general formula (XXVI).

Вышеупомянутый ацилирующий реагент используется в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV). Следует отметить, что такой ацилирующий реагент может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен в соответствии с известными способами.The above acylating agent is used in an amount of 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XXV). It should be noted that such an acylating agent may be a commercially available product or may be prepared according to known methods.

Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.The reaction solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and preferred examples include toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one , dimethyl sulfoxide, and the like, or mixed solvents thereof.

Температура реакции обычно составляет от -78°C до 200°C, и предпочтительно от 0°C до 70°C.The reaction temperature is usually -78°C to 200°C, and preferably 0°C to 70°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 3 days, and preferably 5 minutes to 10 hours.

При необходимости в реакции может быть использовано конденсирующее средство, и примеры конденсирующего средство включают дифенилфосфорилазид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид в комбинации с 1-гидроксибензотриазолом, 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния хлоридом, O-(7-азабензотриазо-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилгексаурония гексафторфосфатом, карбонилдиимидазолом и т.п.If necessary, a condensing agent may be used in the reaction, and examples of the condensing agent include diphenylphosphoryl azide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt, 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine- 2-yl)-4-methylmorpholinium chloride, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide in combination with 1-hydroxybenzotriazole, 2-chloro-1,3- dimethylimidazolinium chloride, O-(7-azabenzotriazo-1-yl)-N, N,N',N'-tetramethylhexauronium hexafluorophosphate, carbonyldiimidazole, and the like.

[0118] Кроме того, в указанной выше реакции при необходимости может быть добавлено основание. Примеры основания включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, бутиллитий) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия). Количество такого добавляемого основания составляет от 1 до 100 молей, предпочтительно от 1 до 10 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV).[0118] In addition, in the above reaction, if necessary, a base can be added. Examples of the base include an organic base (e.g., triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, potassium t-butyrate, sodium t-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide , potassium hexamethyldisilazide, butyllithium) or an inorganic base (eg sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride). The amount of such added base is 1 to 100 moles, preferably 1 to 10 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XXV).

Альтернативно, на этой стадии соединение, представленное общей формулой (XXV), может взаимодействовать с алкилгалогенидом в присутствии основания с получением соединения, представленного общей формулой (XXVI).Alternatively, at this stage, the compound represented by the general formula (XXV) may be reacted with an alkyl halide in the presence of a base to obtain a compound represented by the general formula (XXVI).

Алкилгалогенид используется в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV). Следует отметить, что такой алкилгалогенид может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен в соответствии с известными способами.The alkyl halide is used in an amount of 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XXV). It should be noted that such an alkyl halide may be a commercially available product or may be prepared according to known methods.

Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают толуол, бензол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид, и т.п., или их смешанные растворители.The reaction solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and preferred examples include toluene, benzene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one , dimethyl sulfoxide, and the like, or mixed solvents thereof.

Примеры основания включают органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, лутидин, коллидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, трет-бутират калия, трет-бутират натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, бутиллитий) или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидрид натрия). Количество такого добавляемого основания составляет от 1 до 100 молей, предпочтительно от 1 до 10 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV).Examples of the base include an organic base (e.g., triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, 4-(N,N-dimethylamino)pyridine, potassium t-butyrate, sodium t-butyrate, sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide , potassium hexamethyldisilazide, butyllithium) or an inorganic base (eg sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride). The amount of such added base is 1 to 100 moles, preferably 1 to 10 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XXV).

Температура реакции обычно составляет от -78°C до 200°C, и предпочтительно от 50°C до 100°C.The reaction temperature is usually -78°C to 200°C, and preferably 50°C to 100°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 3 days, and preferably 5 minutes to 10 hours.

Альтернативно, на этой стадии соединение, представленное общей формулой (XXV), и альдегидный реагент можно подвергнуть реакции восстановительного аминирования в присутствии восстанавливающего средства с получением, таким образом, соединения, представленного общей формулой (XXVI).Alternatively, at this stage, the compound represented by the general formula (XXV) and the aldehyde reagent can be subjected to a reductive amination reaction in the presence of a reducing agent, thereby obtaining a compound represented by the general formula (XXVI).

[0119] Альдегидный реагент используется в количестве от 0,5 до 10 молей, предпочтительно от 1 до 3 молей, по отношению к 1 моль соединения, представленного общей формулой (XXV). Следует отметить, что такой альдегидный реагент может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получен в соответствии с известными способами.[0119] The aldehyde reagent is used in an amount of 0.5 to 10 moles, preferably 1 to 3 moles, based on 1 mole of the compound represented by the general formula (XXV). It should be noted that such an aldehyde reagent may be a commercially available product or may be prepared according to known methods.

Восстанавливающее средство никоим образом не ограничивается, и примеры включают металлогидридные комплексы, например от 0,1 моль до большого избытка боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия, гидрированного триацетоксиборгидрида и т.п.The reducing agent is not limited in any way, and examples include metal hydride complexes, for example, 0.1 mol to a large excess of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogenated triacetoxyborohydride, and the like.

В реакции могут быть добавлены добавки по мере необходимости, и примеры включают кислоты, основания, неорганические соли или органические соли, например от 0,01 моль до большого избытка трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, хлористоводродной кислоты, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида лития, сульфата натрия, сульфата магния, тетраизопропилортотитанат, хлорида цинка и т.п.Additives may be added to the reaction as needed, and examples include acids, bases, inorganic salts, or organic salts, such as 0.01 mol to a large excess of trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid, potassium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium sulfate, magnesium sulfate, tetraisopropyl orthotitanate, zinc chloride, and the like.

Реакционный растворитель никоим образом не ограничен, если он инертен по отношению к реакции, и предпочтительные примеры включают толуол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидин-2-он, диметилсульфоксид, метанол, этанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, и т.п., или их смешанные растворители.The reaction solvent is not limited in any way as long as it is inert to the reaction, and preferred examples include toluene, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethyl sulfoxide , methanol, ethanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, and the like, or mixed solvents thereof.

Температура реакции обычно составляет от -78°C до 200°C, и предпочтительно от 0°C до 60°C.The reaction temperature is usually -78°C to 200°C, and preferably 0°C to 60°C.

Время реакции обычно составляет от 5 минут до 3 дней, и предпочтительно от 5 минут до 10 часов.The reaction time is usually 5 minutes to 3 days, and preferably 5 minutes to 10 hours.

[0120] Если соединение настоящего изобретения имеет оптические изомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры и другие изомеры, все эти изомеры и их смеси также включены в рамки соединения по настоящему изобретению, если не указано иное. Например, если соединение настоящего изобретения имеет оптические изомеры, рацемическая смесь и выделенные из нее оптические изомеры также входят в рамки соединения по настоящему изобретению, если не указано иное.[0120] When a compound of the present invention has optical isomers, stereoisomers, rotational isomers, tautomers, and other isomers, all of these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the compound of the present invention, unless otherwise indicated. For example, if a compound of the present invention has optical isomers, the racemic mixture and optical isomers isolated therefrom are also within the scope of the compound of the present invention, unless otherwise indicated.

Под солью соединения по настоящему изобретению подразумевается фармацевтически приемлемая соль, например соль присоединения основания или соль присоединения кислоты.By salt of the compound of the present invention is meant a pharmaceutically acceptable salt, for example a base addition salt or an acid addition salt.

[0121] Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть либо в аморфной, либо в кристаллической форме, и кристаллическая форма может быть монокристаллический формой или полиморфной смесью, оба из которых входят в рамки соединения настоящего изобретения или его соли. Такие кристаллические формы могут быть получены путем кристаллизации с применением известных методов кристаллизации. Соединение по настоящему изобретению или его соль могут быть сольватом (например, гидратом) или несольватом, оба из которых входят в рамки соединения настоящего изобретения или его соли. Соединение по настоящему изобретению или его соль также включает соединения, меченные изотопами (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I) и т.п.[0121] The compound of the present invention or a salt thereof may be in either amorphous or crystalline form, and the crystalline form may be a single crystal form or a polymorphic mixture, both of which are within the scope of the compound of the present invention or its salt. Such crystalline forms can be obtained by crystallization using known crystallization techniques. The compound of the present invention, or a salt thereof, may be a solvate (eg, a hydrate) or a non-solvate, both of which are within the scope of the compound of the present invention, or a salt thereof. The compound of the present invention or a salt thereof also includes compounds labeled with isotopes (eg ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, ¹²⁵ I) and the like.

[0122] Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению или его соли при необходимости может быть включен фармацевтически приемлемый носитель, и можно выбрать различные лекарственные формы, подходящие для профилактических или терапевтических целей. Примеры таких лекарственных форм могут быть представлены пероральными препаратами, инъекциями, суппозиториями, мазями, пластырями и т.п., и предпочтительно выбираются лекарственные формы для перорального применения. Каждая из этих лекарственных форм может быть получена с помощью методик получения лекарственных форм, которые известны и обычно используются специалистами в данной области.[0122] For pharmaceutical use of a compound of the present invention or a salt thereof, a pharmaceutically acceptable carrier may be included as needed, and various dosage forms suitable for prophylactic or therapeutic purposes may be selected. Examples of such dosage forms may be oral preparations, injections, suppositories, ointments, patches, and the like, and oral dosage forms are preferably selected. Each of these dosage forms can be obtained using dosage forms known and commonly used by those skilled in the art.

Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет противоопухолевое средство, включающее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В одном варианте настоящего изобретения, противоопухолевое средство представляет собой противоопухолевое средство для перорального введения. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ профилактики и/или лечения опухоли, который включает введение эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ профилактики и/или лечения опухоли, который включает пероральное введение эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого средства для перорального введения. Более того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение по настоящему изобретению или его приемлемая соль для использования в профилактике и/или лечении опухоли. Более того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль для применения путем перорального введения для профилактики и/или лечения опухоли.One embodiment of the present invention provides an antitumor agent comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. In one embodiment of the present invention, the anticancer agent is an oral anticancer agent. Moreover, one embodiment of the present invention provides a method for preventing and/or treating a tumor, which comprises administering an effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof. Moreover, one embodiment of the present invention provides a method for preventing and/or treating a tumor, which comprises orally administering an effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a subject in need thereof. Moreover, one embodiment of the present invention provides for the use of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of an anticancer agent. Moreover, one embodiment of the present invention provides for the use of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of an antitumor agent for oral administration. Moreover, in one embodiment, the present invention provides a compound of the present invention, or an acceptable salt thereof, for use in the prevention and/or treatment of a tumor. Moreover, in one embodiment, the present invention provides a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use by oral administration for the prevention and/or treatment of a tumor.

[0123] Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» соединения по настоящему изобретению относится к количеству (терапевтически эффективному количеству) соединения по настоящему изобретению, которое требуется для того, чтобы вызывать биологические или медицинские реакции (например, снижение или ингибирование активности ферментов и/или белков) у субъекта или который требуется для облегчения симптомов, облегчения состояний, замедления или задержки развития заболевания или предотвращения заболевания и т.п. [0123] As used herein, the term "effective amount" of a compound of the present invention refers to an amount (therapeutically effective amount) of a compound of the present invention that is required to cause biological or medical reactions (e.g., reduction or inhibition of enzyme activity and/ or proteins) in a subject or which is required to alleviate symptoms, alleviate conditions, slow or delay the development of a disease, or prevent a disease, and the like.

Используемый в настоящем документе термин «субъект» включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, людей, шимпанзе, антропоидов, обезьян, коров, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок, ежей, кенгуру, кротов, кабанов, медведей, тигров, львов и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб, рептилий и т.п. В одном варианте осуществления субъектом является человек и может быть человеком, которому был поставлен диагноз, нуждающийся в лечении симптомов, состояний или заболеваний, описанных в настоящем документе.As used herein, the term "subject" includes mammals and non-mammals. Examples of mammals include, but are not limited to, humans, chimpanzees, anthropoids, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs, rabbits, dogs, cats, rats, mice, guinea pigs, hedgehogs, kangaroos, moles, wild boars, bears, tigers, lions, etc. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, reptiles, and the like. In one embodiment, the subject is a human and may be a human who has been diagnosed as in need of treatment for the symptoms, conditions, or diseases described herein.

[0124] Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению или его соль. Фармацевтическая композиция согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения включает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель. Более того, один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет использование соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение по настоящему изобретению или его соль для фармацевтического применения.[0124] One embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a salt thereof. A pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention comprises a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Moreover, one embodiment of the present invention provides for the use of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to prepare a pharmaceutical composition. In another embodiment, the present invention provides a compound of the present invention or a salt thereof for pharmaceutical use.

[0125] Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению или его соли при необходимости может быть включен фармацевтически приемлемый носитель, и можно выбрать различные лекарственные формы, подходящие для профилактических или терапевтических целей. Примеры таких лекарственных форм могут быть представлены лекарственными формами для перорального введения, инъекциями, суппозиториями, мазями, пластырями и т.п., и предпочтительно выбираются лекарственные формы для перорального введения. Каждая из этих лекарственных форм может быть получена с помощью методик получения лекарственных форм, которые известны и обычно используются специалистами в данной области.[0125] For pharmaceutical use of the compound of the present invention, or a salt thereof, a pharmaceutically acceptable carrier may be included as needed, and various dosage forms suitable for prophylactic or therapeutic purposes may be selected. Examples of such dosage forms may be oral dosage forms, injections, suppositories, ointments, patches, and the like, and oral dosage forms are preferably selected. Each of these dosage forms can be obtained using dosage forms known and commonly used by those skilled in the art.

[0126] Примеры фармацевтически приемлемого носителя, доступного для использования, включают различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве материалов для составов, которые могут быть включены в качестве эксципиентов, связующих, разрыхлителей, смазывающих веществ, агентов для покрытия и/или красителей в твердых составах или в качестве растворителей, солюбилизаторов, суспендирующих средств, изотонизирующих средств, буферных агентов и/или успокаивающих средств в жидких лекарственных формах и т.п. Кроме того, при необходимости также могут использоваться добавки к препаратам, например, антисептики, антиоксиданты, подсластители, стабилизаторы и т.п.[0126] Examples of a pharmaceutically acceptable carrier available for use include various organic or inorganic carrier materials commonly used as formulation materials, which may be included as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, and/or coloring agents in solid formulations or as solvents, solubilizers, suspending agents, isotonizing agents, buffering agents and/or soothing agents in liquid dosage forms, and the like. In addition, drug additives such as antiseptics, antioxidants, sweeteners, stabilizers, and the like can also be used if necessary.

[0127] В случае получения твердых лекарственных форм для перорального применения соединение по настоящему изобретению может быть смешано с эксципиентом и, необязательно, со связующим, разрыхлителем, смазывающим веществом, красителем, корригентом и т.п., и затем составлено стандартным способом для получения таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, гранул, порошков, капсул и т.п.[0127] In the case of obtaining solid dosage forms for oral use, the compound of the present invention can be mixed with an excipient and optionally with a binder, disintegrant, lubricant, colorant, flavoring agent, etc., and then formulated in a standard way to obtain tablets , coated tablets, granules, powders, capsules, etc.

В случае получения инъекций соединение по настоящему изобретению может быть смешано с регулятором pH, буферным агентом, стабилизатором, изотонизирующим средством, местным анестетиком и т.п., и затем получено стандартным способом в виде инъекций для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения.In the case of injection, the compound of the present invention can be mixed with a pH adjuster, a buffering agent, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic, and the like, and then injected by a conventional method for subcutaneous, intramuscular, and intravenous use.

[0128] Количество соединения по настоящему изобретению, включенное в вышеуказанные стандартные лекарственные формы, будет варьироваться в зависимости, например, от симптома субъекта, которому они будут вводиться, и каждой лекарственной формы. Однако, как правило, предпочтительно составлят от 0,05 до 1000 мг для пероральных лекарственных форм, от 0,01 до 500 мг для инъекций и от 1 до 1000 мг для суппозиториев на единичную дозированную форму.[0128] The amount of the compound of the present invention included in the above unit dosage forms will vary depending on, for example, the symptom of the subject to which they will be administered and each dosage form. However, it is generally preferred to range from 0.05 to 1000 mg for oral dosage forms, from 0.01 to 500 mg for injections and from 1 to 1000 mg for suppositories per unit dosage form.

Более того, суточная доза лекарственных средств в вышеуказанных дозированных формах будет варьироваться в зависимости, например, от симптома, массы тела, возраста и/или пола субъекта и не может быть определена просто. Однако суточная доза для взрослых (масса тела: 50 кг) обычно может составлять от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, в расчете на соединение по настоящему изобретению.Moreover, the daily dose of drugs in the above dosage forms will vary depending on, for example, symptom, body weight, age and/or sex of the subject and cannot be determined simply. However, the daily dose for adults (body weight: 50 kg) may generally be 0.05 to 5000 mg, preferably 0.1 to 1000 mg, based on the compound of the present invention.

[0129] Опухоль, имеющая показания в настоящем изобретении, никоим образом не ограничивается, и примеры включают рак головы и шеи, рак органов пищеварения (рак пищевода, рак желудка, рак двенадцатиперстной кишки, рак печени, рак желчных путей (например, рак желчного пузыря и желчных протоков), рак поджелудочной железы, рак толстой кишки (например, колоректальный рак, рак ободочной кишки, рак прямой кишки, рак анального канала)), рак легких (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мезотелиома (например, мезотелиома плевры, перитонеальная мезотелиома, мезотелиома перикарда, мезотелиома яичек)), рак молочной железы, рак половых органов (например, рак яичников, рак вульвы, рак матки (например, рак шейки матки, рак тела матки, рак эндометрия)), рак органов мочевой системы (например, рак почки, рак мочевого пузыря, рак простаты, опухоль яичка, уротелиальный рак, рак лоханки почки, рак уретры), гематопоэтическую опухоль (например, лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому), опухоль костей и мягких тканей, рабдомиосаркому, рак кожи, опухоль головного мозга, злокачественную неврилеммому, нейроэндокринную опухоль, рак щитовидной железы и т.п. Предпочтительными являются рак головы и шеи, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак легкого, рак яичников, рак почки, рак мочевого пузыря, рак кожи и опухоль головного мозга, и особенно предпочтительным является рак легкого. Следует отметить, что рак, имеющая показания в настоящем документе, включает не только свой первичный очаг, но и рак, метастазирующий в другие органы (например, в печень). Кроме того, соединение по настоящему изобретению или его соль обладают значительной ингибирующей активностью против мутированного EGFR. Примеры такого мутированного EGFR включают резистентный к лекарственным средствам мутированный EGFR и высокочувствительный мутированный EGFR. По этой причине соединение по настоящему изобретению или его соль также можно использовать в качестве противоопухолевого средства для указанных выше злокачественных опухолей, имеющих мутированный EGFR.[0129] The tumor having indications in the present invention is not limited in any way, and examples include cancer of the head and neck, cancer of the digestive organs (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (for example, gallbladder cancer and bile ducts), pancreatic cancer, colon cancer (eg, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, anal cancer)), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesothelioma (eg, pleural mesothelioma, peritoneal mesothelioma, pericardial mesothelioma, testicular mesothelioma)), breast cancer, cancer of the genital organs (eg, ovarian cancer, vulvar cancer, uterine cancer (eg, cervical cancer, corpus uterine cancer, endometrial cancer)), cancer of the urinary system ( eg, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, urothelial cancer, renal pelvis cancer, urethral cancer), hematopoietic tumor (eg, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma), bone and soft tissue tumor, rhabdomyosarcoma, skin cancer , brain tumor, malignant neurilemmoma, neuroendocrine tumor, thyroid cancer, and the like. Head and neck cancer, breast cancer, colon cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, lung cancer, ovarian cancer, kidney cancer, bladder cancer, skin cancer and brain tumor are preferred, and lung cancer is particularly preferred. It should be noted that cancers referred to herein include not only their primary site, but also cancers that have metastasized to other organs (eg, the liver). In addition, the compound of the present invention, or a salt thereof, has significant inhibitory activity against mutated EGFR. Examples of such mutated EGFR include drug-resistant mutated EGFR and highly sensitive mutated EGFR. For this reason, the compound of the present invention, or a salt thereof, can also be used as an antitumor agent for the above-mentioned cancers having a mutated EGFR.

[0130] Соединение согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения или его соль обладают значительной ингибирующей активностью против EGFR и, в частности, обладают значительной ингибирующей активностью в отношении EGFR ((Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M/C797S) или EGFR (L858R/T790M/C797S) и является полезным в качестве противоопухолевого средства. Соединение согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения или его соль также обладают значительной селективностью в отношении мутированного EGFR и имеют преимущество с точки зрения меньшего количества побочных эффектов из-за EGFR дикого типа и других киназ.[0130] The compound according to one embodiment of the present invention, or a salt thereof, has a significant inhibitory activity against EGFR, and in particular, has a significant inhibitory activity against EGFR ((Del19/C797S), EGFR (L858R/C797S), EGFR (Del19/T790M /C797S) or EGFR (L858R/T790M/C797S) and is useful as an antitumor agent.The compound according to one embodiment of the present invention, or a salt thereof, also has significant selectivity for mutated EGFR and is advantageous in terms of fewer side effects due to for wild-type EGFR and other kinases.

[0131] Используемый в настоящем документе термин «EGFR дикого типа» представлен, например, аминокислотной последовательностью GenBank Accession No. NP_005219.2.[0131] As used herein, the term "wild-type EGFR" is represented by, for example, the amino acid sequence of GenBank Accession No. NP_005219.2.

Используемый в настоящем документе термин «экзон 19» относится к области в положениях 729-823 в аминокислотной последовательности EGFR дикого типа (например, GenBank Accession No. NP_005219.2).As used herein, "exon 19" refers to the region at positions 729-823 in the amino acid sequence of wild-type EGFR (eg, GenBank Accession No. NP_005219.2).

[0132] Используемый в настоящем документе термин “Del19” относится к мутации с делецией одной или нескольких аминокислот в области экзона 19 EGFR дикого типа. Помимо делеции в этой области, эта мутация может включать вставку одной или нескольких любых аминокислот. Примеры такой мутации с делецией экзона 19 включают мутацию с делецией 5 аминокислот, охватывающую от глутаминовой кислоты в положении 746 до аланина в положении 750 в области экзона 19 (Del E746-A750 (или также называемый d746-750)), мутацию с делецией 7 аминокислот, охватывающих от лейцина в положении 747 до пролина в положении 753 в области экзона 19 и вставку серина (Del 747-P753insS), мутацию с делецией 5 аминокислот, охватывающую от лейцина в положении 747 до треонина в положении 751 в области экзона 19 (Del L747-T751), мутацию с делецией 4 аминокислот, охватывающих от лейцина в положении 747 до аланина в положении 750 в области экзона 19 и вставку пролина (Del 747-A750insP), и т.п. Предпочтительной является мутация с делецией 5 аминокислот, охватывающая от глутаминовой кислоты в положении 746 до аланина в положении 750 в области экзона 19 (Del E746-A750).[0132] As used herein, the term "Del19" refers to a mutation with the deletion of one or more amino acids in the wild-type EGFR exon 19 region. In addition to a deletion in this region, this mutation may include the insertion of one or more of any amino acids. Examples of such an exon 19 deletion mutation include a 5 amino acid deletion mutation spanning from glutamic acid at position 746 to alanine at position 750 in the region of exon 19 (Del E746-A750 (or also referred to as d746-750)), a 7 amino acid deletion mutation spanning from leucine at position 747 to proline at position 753 in the region of exon 19 and a serine insert (Del 747-P753insS), a 5 amino acid deletion mutation spanning from leucine at position 747 to threonine at position 751 in the region of exon 19 (Del L747 -T751), a 4 amino acid deletion mutation spanning from leucine at position 747 to alanine at position 750 in the region of exon 19, and a proline insertion (Del 747-A750insP), and the like. A preferred 5 amino acid deletion mutation spans from glutamic acid at position 746 to alanine at position 750 in the region of exon 19 (Del E746-A750).

ПримерыExamples

[0133] Настоящее изобретение будет дополнительно описано более подробно с помощью следующих примеров и примеров испытаний, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения.[0133] The present invention will be further described in more detail using the following examples and test examples, which are not intended to limit the present invention.

Различные реагенты, использованные в разделе «Примеры», были коммерчески доступными продуктами, если не указано иное. Для колоночной хроматографии на силикагеле и колоночной хроматографии на основном силикагеле использовали предварительно заполненные колонки, выпускаемые Shoko Scientific Co., Ltd. (Япония) или Biotage.The various reagents used in the Examples section were commercially available unless otherwise noted. For silica gel column chromatography and basic silica gel column chromatography, pre-filled columns manufactured by Shoko Scientific Co., Ltd. were used. (Japan) or Biotage.

Препаративную ВЭЖХ хроматографию на колонке с обращенной фазой проводили в условиях, показанных ниже. Объем вводимой пробы и градиент определяли соответствующим образом.Preparative HPLC reverse phase column chromatography was carried out under the conditions shown below. The injection volume and gradient were determined accordingly.

Колонка: CAPCELL PAK C18 MGIII (OSAKA SODA), 30 × 50 мм, 5 ммкColumn: CAPCELL PAK C18 MGIII (OSAKA SODA), 30 × 50 mm, 5 mm

УФ-детектирование: 254 нмUV detection: 254 nm

Скорость потока в колонке: 40 мл/минColumn flow rate: 40 ml/min

Подвижная фаза mobile phase

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)Mobile phase: water/acetonitrile (0.1% formic acid)

Объем введенной пробы: 0,1-1,0 млInjected sample volume: 0.1-1.0 ml

Градиент: вода/ацетонитрил 10% → 90% (7 минут)Gradient: water/acetonitrile 10% → 90% (7 minutes)

Спектры ЯМР измеряли на спектрометре модели AL400 (400 МГц; JEOL), Mercury 400 (400 МГц; Agilent Technology), AVANCE NEO (400 МГц; Bruker) или AVANCE III HD (500 МГц; Bruker), используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта в случае содержания тетраметилсилана в дейтерированном растворителе или используя растворитель ЯМР в качестве внутреннего стандарта в других случаях, и все δ значения выражены в ppm.NMR spectra were measured on an AL400 (400 MHz; JEOL), Mercury 400 (400 MHz; Agilent Technology), AVANCE NEO (400 MHz; Bruker), or AVANCE III HD (500 MHz; Bruker) spectrometer using tetramethylsilane as an internal standard in when containing tetramethylsilane in a deuterated solvent or using an NMR solvent as an internal standard in other cases, and all δ values are expressed in ppm.

Аналогичным образом, спектры LCMS измеряли с помощью детектора SQD (Waters) в двух условиях, показанных ниже, и были показаны значения [M+H]+.Similarly, LCMS spectra were measured with an SQD detector (Waters) under the two conditions shown below, and [M+H]+ values were shown.

MS-детектирование: ESI с образованием положительных ионовMS detection: ESI with positive ion production

УФ-детектирование: 254 и 210 нмUV detection: 254 and 210 nm

Скорость потока в колонке: 0,5 мл/минColumn flow rate: 0.5 ml/min

Подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)Mobile phase: water/acetonitrile (0.1% formic acid)

Объем введенной пробы: 1 мклInjected sample volume: 1 µl

Колонка: Acquity BEH, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкмColumn: Acquity BEH, 2.1 × 50 mm, 1.7 µm

Градиент:Gradient:

Время (мин)Time (min) Вода/Ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)Water/Acetonitrile (0.1% formic acid) 00 9595 55 0,10.1 9595 55 2,12.1 55 9595 3,03.0 СТОПSTOP

Значения сокращений показаны ниже.The abbreviations are shown below.

s: синглетs: singlet

d: дублетd: doublet

t: триплетt: triplet

q: квартетq: quartet

dd: дублет дублетовdd: doublet of doublets

m: мультиплетm: multiplet

br: уширенныйbr: wide

brs: уширенный синглетbrs: wide singlet

DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксидDMSO-d6: Deuterated Dimethyl Sulfoxide

CDCl3: дейтерированный хлороформCDCl3: deuterated chloroform

THF: тетрагидрофуранTHF: tetrahydrofuran

DMF: N,N-диметилформамидDMF: N,N-dimethylformamide

DMA: N,N-диметилацетамидDMA: N,N-dimethylacetamide

DME: 1,2-диметоксиэтанDME: 1,2-dimethoxyethane

DMSO: диметилсульфоксидDMSO: dimethyl sulfoxide

HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилгексаурония гексафторфосфатHATU: O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylhexauronium hexafluorophosphate

DIPEA: диизопропилэтиламинDIPEA: diisopropylethylamine

TBAF: фторид тетрабутиламмонияTBAF: tetrabutylammonium fluoride

NMP: N-метилпирролидин-2-онNMP: N-methylpyrrolidin-2-one

DMPU: N,N-диметилпропиленмочевинаDMPU: N,N-dimethylpropyleneurea

WSC: 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлоридWSC: 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride

HOBT: 1-гидроксибензотриазолHOBT: 1-hydroxybenzotriazole

NBS: N-бромсукцинимидNBS: N-bromosuccinimide

[0134] [Пример получения 1][0134] [Obtaining Example 1]

Получение 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-аминаPreparation of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

(Стадия 1)(Stage 1)

Смесь 4,6-дихлор-5-иодпиримидина (0,38 г), трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (0,30 г), DIPEA (0,69 мл) и THF (3 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-((6-хлор-5-иодпиримидин-4-ил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-1)).Mixture of 4,6-dichloro-5-iodopyrimidine (0.38 g), tert-butyl (4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (0.30 g), DIPEA (0.69 ml) and THF (3 ml) was stirred at 70°C overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain t-butyl (4-((6-chloro-5-iodopyrimidin-4-yl)amino)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (1- 1)).

[0135] (Стадия 2)[0135] (Step 2)

Смесь соединения примера получения (1-1) (390 мг), три(2-фурил)фосфина (39 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (38 мг), йодида меди(I) (32 мг), пропаргилальдегиддиэтилацеталя (0,24 мл), DIPEA (0,22 мл) и DMF (5,9 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, и затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-((6-хлор-5-(3,3-диэтоксипропин-1-ил)пиримидин-4-ил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-2)).A mixture of the compound of Preparation Example (1-1) (390 mg), tri(2-furyl)phosphine (39 mg), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium(0) (38 mg), copper(I) iodide (32 mg), propargylaldehyde diethyl acetal (0.24 ml), DIPEA (0.22 ml) and DMF (5.9 ml) were stirred at 70°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and then washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl 1-yl)carbamate (Production Example (1-2)).

[0136] (Стадия 3)[0136] (Stage 3)

Смесь соединения примера получения (1-2) (325 мг), TBAF (1 M в THF, 0,7 мл) и THF (3,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (4-(4-хлор-6-(диэтоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-3)).A mixture of the compound of Preparation Example (1-2) (325 mg), TBAF (1 M in THF, 0.7 ml) and THF (3.5 ml) was stirred at 70° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (4-(4-chloro-6-(diethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (1-3)).

[0137] (Стадия 4)[0137] (Stage 4)

К смеси соединения примера получения (1-3) (329 мг) и DMF (3,3 мл), добавляли NBS (72 мг) при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным сульфитом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(5-бром-4-хлор-6-(диэтоксиметил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-4)).To a mixture of the compound of Production Example (1-3) (329 mg) and DMF (3.3 ml), was added NBS (72 mg) at room temperature, followed by stirring for 1 hour. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium sulfite, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give t-butyl (4-(5-bromo-4-chloro-6-(diethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2. 1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (1-4)).

[0138] (Стадия 5)[0138] (Stage 5)

Смесь соединения примера получения (1-4) (358 мг), DME (2 мл) и водного раствора аммиака (2 мл) помещали в реакционный сосуд под давлением и перемешивали при 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом, и органический слой затем концентрировали. К полученному остатку добавляли THF (1,8 мл), уксусную кислоту (1,8 мл) и воду (0,4 мл), и затем перемешивали при 45°C в течение 16 часов. После концентрирования, реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-5-бром-6-формил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-5)).A mixture of the compound of Production Example (1-4) (358 mg), DME (2 ml) and aqueous ammonia (2 ml) was placed in a pressure reaction vessel and stirred at 90° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was then concentrated. THF (1.8 ml), acetic acid (1.8 ml) and water (0.4 ml) were added to the obtained residue, and then stirred at 45° C. for 16 hours. After concentration, the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give tert-butyl (4-(4-amino-5-bromo-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1] heptan-1-yl)carbamate (Production Example (1-5)).

[0139] (Стадия 6)[0139] (Stage 6)

Смесь соединения примера получения (1-5) (4,1 г), 3-хинолинбороновой кислоты (1,8 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (460 мг), карбоната натрия (2,1 г), DME (4 мл) и воды (21 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-формил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-6)).A mixture of the compound of Preparation Example (1-5) (4.1 g), 3-quinolineboronic acid (1.8 g), tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (460 mg), sodium carbonate (2.1 g), DME (4 ml) and water (21 ml) were heated under reflux under nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give t-butyl (4-(4-amino-6-formyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (1-6)).

[0140] (Стадия 7)[0140] (Stage 7)

Смесь соединения примера получения (1-6) (3,9 г), диметил (1-диазо-2-оксопропил)фосфоната (4,8 мл), карбоната калия (3,3 г) и метанола (60 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (1-7)).A mixture of the compound of Production Example (1-6) (3.9 g), dimethyl (1-diazo-2-oxopropyl)phosphonate (4.8 ml), potassium carbonate (3.3 g) and methanol (60 ml) was stirred in overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give t-butyl (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) Bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (1-7)).

[0141] (Стадия 8)[0141] (Stage 8)

К раствору соединения примера получения (1-7) в дихлорметане (40 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (40 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой, нейтрализовали водным гидроксидом натрия, и затем трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения (7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин).To a solution of the compound of Production Example (1-7) in dichloromethane (40 ml), was added trifluoroacetic acid (40 ml), followed by stirring at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with water, neutralized with aqueous sodium hydroxide, and then extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H -pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine).

[0142] [Пример получения 2][0142] [Obtaining Example 2]

Получение 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-аминаPreparation of 7-(4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадии 1-8), для получения указанного в заголовке соединения (7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин), за исключением того, что трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, используемый на стадии 1 примера получения 1, заменяли трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбаматом.The same procedures as shown in Preparation Example 1 (Steps 1-8) were repeated to obtain the title compound (7-(4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-6-ethynyl-5-( quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine), except that the tert-butyl (4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate used in Step 1 of Preparation Example 1, tert-butyl (4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)carbamate was replaced.

[0143] [Пример получения 3][0143] [Obtaining Example 3]

Получение трет-бутил (4-(4-амино-6-бром-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбаматаPreparation of tert-butyl (4-(4-amino-6-bromo-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan- 1-yl)carbamate

(Стадия 1)(Stage 1)

Смесь 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегида (4,6 г), трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (5,0 г), DIPEA (7,7 мл) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. После разбавления реакционной смеси этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл), нерастворимые вещества отфильтровывали. Органический слой промывали последовательно насыщенным солевым раствором, водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали с получением неочищенного трет-бутил (4-(4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-1)).A mixture of 2-(4,6-dichloropyrimidin-5-yl)acetaldehyde (4.6g), tert-butyl (4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (5.0g), DIPEA ( 7.7 ml) and acetonitrile (50 ml) were stirred at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated. After dilution of the reaction mixture with ethyl acetate (50 ml) and water (10 ml), the insoluble matter was filtered off. The organic layer was washed with brine, aqueous ammonium chloride, and brine successively, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated to give crude t-butyl (4-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine- 7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (3-1)).

[0144] (Стадия 2)[0144] (Stage 2)

К раствору соединения примера получения (3-1) в NMP (50 мл), добавляли NBS (4,3 г) при 0°C, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси постепенно добавляли насыщенный водный сульфит натрия (5 мл) и воду (100 мл), после чего перемешивали в течение 10 минут. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением трет-бутил (4-(5-бром-4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-2)).To a solution of the compound of Production Example (3-1) in NMP (50 ml), was added NBS (4.3 g) at 0°C, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Saturated aqueous sodium sulfite (5 ml) and water (100 ml) were gradually added to the reaction mixture, followed by stirring for 10 minutes. The resulting solid was collected by filtration and washed with water to give t-butyl (4-(5-bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1 -yl)carbamate (Production Example (3-2)).

[0145] (Стадия 3)[0145] (Stage 3)

Смесь соединения примера получения (3-2) (11,1 г), DME (110 мл) и водного раствора аммиака (55 мл) помещали в реакционный сосуд под давлением и перемешивали при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли воду (150 мл), после чего перемешивали в течение 30 минут. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением трет-бутил (4-(4-амино-5-бром-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-3)).A mixture of the compound of Production Example (3-2) (11.1 g), DME (110 ml) and an aqueous ammonia solution (55 ml) was placed in a pressure reaction vessel and stirred at 100° C. for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and then water (150 ml) was added, after which it was stirred for 30 minutes. The resulting solid was collected by filtration and washed with water to give t-butyl (4-(4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1 -yl)carbamate (Production Example (3-3)).

[0146] (Стадия 4)[0146] (Stage 4)

Смесь соединения примера получения (3-3) (4,3 г), 3-хинолинбороновой кислоты (2,1 г), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1’-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия(II) (240 мг), карбоната натрия (2,2 г), THF (44 мл) и воды (22 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли этилацетат (44 мл) и насыщенный водный бикарбонат натрия (10 мл), после чего перемешивали в течение ночи. После отделения органического слоя водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Полученное твердое вещество суспендировали в ацетонитриле (25 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов, и затем охлаждали до 0°C. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали ацетонитрилом с получением трет-бутил (4-(4-амино-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-4)).A mixture of the compound of Preparation Example (3-3) (4.3 g), 3-quinolineboronic acid (2.1 g), chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl )[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II) (240 mg), sodium carbonate (2.2 g), THF (44 ml) and water (22 ml) were heated under reflux refrigerator under nitrogen atmosphere for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then ethyl acetate (44 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml) were added, followed by stirring overnight. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography. The resulting solid was suspended in acetonitrile (25 ml), refluxed for 5 hours, and then cooled to 0°C. The solid was collected by filtration and washed with acetonitrile to give t-butyl (4-(4-amino-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2. 1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (3-4)).

[0147] (Стадия 5)[0147] (Stage 5)

К раствору соединения примера получения (3-4) (60 мг) в THF (2 мл), добавляли NBS (25 мг) при 0°C, после чего перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли 5% водным сульфитом натрия и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-бром-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (Пример получения (3-5)).To a solution of the compound of Production Example (3-4) (60 mg) in THF (2 ml), was added NBS (25 mg) at 0° C., followed by stirring for 15 minutes. The reaction mixture was diluted with 5% aqueous sodium sulfite and saturated aqueous sodium bicarbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give t-butyl (4-(4-amino-6-bromo-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl) bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate (Production Example (3-5)).

[0148] [Пример 1][0148] [Example 1]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)бензамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)benzamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (10 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и затем добавляли бензоилхлорид (0,006 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (10 mg) in THF (1 ml), DIPEA (0.013 ml) was added, and then benzoyl chloride (0.006 ml) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0149] [Пример 2][0149] [Example 2]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)pyrimidine-5-carboxamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (7 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и пиримидин-5-карбоновую кислоту (24 мг), и затем добавляли HATU (10 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (7 mg), in THF (1 ml), DIPEA (0.013 ml) and pyrimidine-5-carboxylic acid (24 mg) were added, and then HATU (10 mg) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0150] [Пример 3][0150] [Example 3]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-4-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl) pyridazine-4-carboxamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (7 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и пиридазин-4-карбоновую кислоту (24 мг), и затем добавляли HATU (10 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (7 mg), in THF (1 ml), DIPEA (0.013 ml) and pyridazine-4-carboxylic acid (24 mg) were added, and then HATU (10 mg) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0151] [Пример 4][0151] [Example 4]

2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)амино)ацетонитрил2-((4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1 -yl)amino)acetonitrile

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (10 мг), в смеси THF (1 мл) и ацетонитрила (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и бромацетонитрил (0,003 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешивания при 50°C в течение ночи, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (10 mg), in a mixture of THF (1 ml) and acetonitrile (1 ml), DIPEA (0.013 ml) and bromoacetonitrile (0.003 ml) were added. After stirring at room temperature for 1 hour and then stirring at 50°C overnight, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0152] [Пример 5][0152] [Example 5]

4-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метилпиперазин-2-он4-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-methylpiperazin-2-one

(Стадия 1) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (20 мг), в дихлорметане (0,5 мл), добавляли триэтиламин (0,011 мл) и метил бромацетат (0,005 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением метил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)глицината.(Step 1) To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- The 4-amine obtained in Preparation Example 1 (20 mg) in dichloromethane (0.5 ml) was added with triethylamine (0.011 ml) and methyl bromoacetate (0.005 ml). After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give methyl (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl )bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)glycinate.

(Стадия 2) К раствору метил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)глицината, полученного на стадии 1 выше, в метаноле (0,2 мл), добавляли трет-бутил метил(2-оксоэтил)карбамат (0,01 мл), и затем при перемешивании добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,3 мл), после чего перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси снова добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,3 мл), который затем дополнительно перемешивали в течение 1 дня. После охлаждения до комнатной температуры добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.(Step 2) To a solution of methyl (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1 ]heptan-1-yl)glycinate obtained in step 1 above in methanol (0.2 ml) was added tert-butyl methyl(2-oxoethyl)carbamate (0.01 ml) and then a solution of 0, 5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.3 ml), followed by stirring at 60° C. overnight. To the reaction mixture was again added a solution of 0.5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.3 ml), which was then further stirred for 1 day. After cooling to room temperature, trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added and the reaction mixture was stirred for 3 days. The reaction mixture was concentrated, neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate and then extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0153] [Пример 6][0153] [Example 6]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1- yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и бензоилхлорид, использованные в примере 1, заменяли на 7-(1-амино-4-бицикло[2.2.2]октанил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 1-метил-1H-пиразол-5-карбонилхлорид, соответственно.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to give the title compound, except that 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin- 3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and benzoyl chloride used in Example 1 were replaced by 7-(1-amino-4-bicyclo[2.2.2]octanyl)-6- ethynyl-5-(quinolin-3-yl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine and 1-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl chloride, respectively.

[0154] [Пример 7][0154] [Example 7]

4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ол4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.2]octan-1-ol

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадии 1-7), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, использованный в примере получения 1 (Стадия 1), заменяли 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-олом.The same procedures as shown in Preparation Example 1 (Steps 1-7) were repeated to obtain the title compound, except that t-butyl (4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate, used in Preparation Example 1 (Step 1) was replaced by 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol.

[0155] [Пример 8][0155] [Example 8]

6-этинил-7-(4-((пиридин-3-илметил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин6-ethynyl-7-(4-((pyridin-3-ylmethyl)amino)bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine-4-amine

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 2 (10 мг), в THF (0,5 мл), добавляли карбонат калия (17 мг), DIPEA (0,02 мл) и 3-(хлорметил)пиридин гидрохлорид (20 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, prepared in Preparation Example 2 (10 mg), in THF (0.5 ml), potassium carbonate (17 mg), DIPEA (0.02 ml) and 3-(chloromethyl)pyridine hydrochloride (20 mg) were added. The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 days. After cooling to room temperature, the mixture was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0156] [Пример 9][0156] [Example 9]

6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин6-ethynyl-7-(4-morpholinobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

Смесь 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (40 мг), DIPEA (0,11 мл), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (0,26 мл) и DMF (5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем концентрировали. Остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения.A mixture of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (40 mg), DIPEA (0.11 ml), 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane (0.26 ml) and DMF (5 ml) were stirred at 80° C. overnight. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography and then concentrated. The residue was washed with ethyl acetate to give the title compound.

[0157] [Пример 10][0157] [Example 10]

(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метанол (4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl) methanol

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадии 1-7), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что трет-бутил (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, использованный в примере получения 1 (Стадия 1), заменяли (4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метанолом.The same procedures as shown in Preparation Example 1 (Steps 1-7) were repeated to obtain the title compound, except that t-butyl (4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate, used in Preparation Example 1 (Step 1) was replaced with (4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)methanol.

[0158] [Пример 11][0158] [Example 11]

7-(4-(Диметиламино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин7-(4-(Dimethylamino)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (10 мг), в смеси метанола (0,5 мл) и THF (0,5 мл), добавляли 37% водный раствор формальдегида (0,01 мл), и затем добавляли отдельно приготовленный раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Production Example 1 (10 mg), in a mixture of methanol (0.5 ml) and THF (0.5 ml), 37% formaldehyde aqueous solution (0.01 ml) was added, and then a separately prepared solution of 0.5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.1 ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0159] [Пример 12][0159] [Example 12]

Этил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбаматEthyl (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl ) carbamate

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли этилхлорформиатом.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to obtain the title compound, except that the benzoyl chloride used in Example 1 was replaced with ethyl chloroformate.

[0160] [Пример 13][0160] [Example 13]

N-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидN-((4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1 -yl)methyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

(Стадия 1) К раствору (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метанола, полученного в примере 10 (200 мг), в смеси дихлорметана (4,9 мл) и THF (4,9 мл), метансульфонилхлорид (0,076 мл) и триэтиламин (0,272 мл) добавляли на бане со льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часов, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и затем концентрировали. Остаток промывали этилацетатом с получением (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил метансульфоната.(Step 1) To a solution of (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1] heptan-1-yl)methanol prepared in Example 10 (200 mg) in a mixture of dichloromethane (4.9 ml) and THF (4.9 ml), methanesulfonyl chloride (0.076 ml) and triethylamine (0.272 ml) were added in a bath of ice. After stirring at room temperature for 1.5 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography and then concentrated. The residue was washed with ethyl acetate to give (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)methyl methanesulfonate.

(Стадия 2) Смесь (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил метансульфоната (139 мг), натрий азида (55 мг) и DMSO (5,7 мл) перемешивали при 80°C в течение 24 часов и затем перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали, и остаток промывали водой. К раствору полученного остатка в THF (5,6 мл), добавляли трифенилфосфин (0,089 мг), после чего перемешивали при 40°C в течение ночи. После добавления воды (0,10 мл), реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 6 часов и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина.(Step 2) Mixture of (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)methyl methanesulfonate (139 mg), sodium azide (55 mg) and DMSO (5.7 ml) were stirred at 80°C for 24 hours and then stirred at 60°C overnight. The reaction mixture was diluted with water and filtered, and the residue was washed with water. To a solution of the resulting residue in THF (5.6 ml), triphenylphosphine (0.089 mg) was added, followed by stirring at 40° C. overnight. After adding water (0.10 ml), the reaction mixture was stirred at 40°C for 6 hours and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 7-(4-(aminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidine-4-amine.

(Стадия 3) К раствору 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (5 мг), 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (1,7 мг) и HATU (6,9 мг) в DMSO (0,5 мл), добавляли DIPEA (0,0064 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.(Step 3) To a solution of 7-(4-(aminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d ]pyrimidine-4-amine (5 mg), 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1.7 mg) and HATU (6.9 mg) in DMSO (0.5 ml), DIPEA (0 0064 ml) and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was purified by reverse phase HPLC to give the title compound.

[0161] [Пример 14][0161] [Example 14]

N-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метил)-5-метилпиразин-2-карбоксамидN-((4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1 -yl)methyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 13 (Стадия 3), заменяли 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 13 (Step 3) were repeated to obtain the title compound, except that the 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 13 (Step 3) was replaced 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid.

[0162] [Пример 15][0162] [Example 15]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-хлорпиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-chloropyrazine-2-carboxamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 2 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (5 mg), in DMF (1 ml), DIPEA (0.004 ml) and 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid (5 mg) were added, and then WSC (4 mg) and HOBT (3 mg ). After stirring at 50° C. for 2 hours, the reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0163] [Пример 16][0163] [Example 16]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-carboxamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (4 мг), в THF (1 мл), добавляли DMF (0,05 мл), DIPEA (0,006 мл) и [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновую кислоту (1,7 мг), и затем добавляли HATU (6 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, prepared in Preparation Example 1 (4 mg), in THF (1 ml), DMF (0.05 ml), DIPEA (0.006 ml) and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6 were added α-carboxylic acid (1.7 mg) and then HATU (6 mg) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0164] [Пример 17][0164] [Example 17]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 2, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что THF и пиримидин-5-карбоновую кислоту, использованные в примере 2, заменяли DMSO и 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой, соответственно.The same procedures as shown in Example 2 were repeated to obtain the title compound, except that THF and pyrimidine-5-carboxylic acid used in Example 2 were replaced by DMSO and 1-(2-methoxyethyl)-1H- pyrazole-5-carboxylic acid, respectively.

[0165] [Пример 18][0165] [Example 18]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1,2,3-тиадиазол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1,2,3-thiadiazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1,2,3-тиадиазол-5-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by 1,2, 3-thiadiazole-5-carboxylic acid.

[0166] [Пример 19][0166] [Example 19]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1,2,4-триазин-3-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1,2,4-triazine-3-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и натрий 1,2,4-триазин-3-карбоксилатом, соответственно.The same procedures as shown in Example 13 (Step 3) were repeated to obtain the title compound, except that 7-(4-(aminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6- ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid used in Example 13 (Step 3) were replaced by 7-( 4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and sodium 1.2, 4-triazine-3-carboxylate, respectively.

[0167] [Пример 20][0167] [Example 20]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by 1-cyclopropyl- 1H-pyrazole-5-carboxylic acid.

[0168] [Пример 21][0168] [Example 21]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1H-пиразол-1-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1H-pyrazole-1-carboxamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (9,5 мг), в DMF (0,4 мл), добавляли карбонилдиимидазол (8 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления пиразола (5 мг) и перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (9.5 mg) in DMF (0.4 ml), carbonyldiimidazole (8 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After adding pyrazole (5 mg) and stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0169] [Пример 22][0169] [Example 22]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by 1-methyl- 1H-1,2,3-triazole-5-carboxylic acid.

[0170] [Пример 23][0170] [Example 23]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-methyl-1H-imidazole-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-метил-1H-имидазол-2-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by 1-methyl- 1H-imidazole-2-carboxylic acid.

[0171] [Пример 24][0171] [Example 24]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли 1-метил-1H-пиразол-5-карбонилхлоридом.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to obtain the title compound, except that the benzoyl chloride used in Example 1 was replaced by 1-methyl-1H-pyrazole-5-carbonyl chloride.

[0172] [Пример 25][0172] [Example 25]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by 1-methyl- 6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid.

[0173] [Пример 26][0173] [Example 26]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 1-фенил-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by 1-phenyl- 1H-pyrazole-5-carboxylic acid.

[0174] [Пример 27][0174] [Example 27]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-фторацетамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-2,2-fluoroacetamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (25 мг) в дихлорметане (2 мл), добавляли раствор 2,2-дифторуксусного ангидрида (0,0079 мл) в дихлорметане (0,5 мл) на бане со льдом, после чего перемешивали в течение 1 часа на бане со льдом. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine ( 25 mg) in dichloromethane (2 ml), a solution of 2,2-difluoroacetic anhydride (0.0079 ml) in dichloromethane (0.5 ml) was added in an ice bath, followed by stirring for 1 hour in an ice bath. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0175] [Пример 28][0175] [Example 28]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2-метоксиацетамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-2-methoxyacetamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и 2-метоксиуксусной кислотой, соответственно.The same procedures as shown in Example 13 (Step 3) were repeated to obtain the title compound, except that 7-(4-(aminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6- ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid used in Example 13 (Step 3) were replaced by 7-( 4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and 2-methoxyacetic acid, respectively.

[0176] [Пример 29][0176] [Example 29]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-3-(фторметил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-3-(fluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

(Стадия 1) К суспензии трет-бутоксида калия (6,1 г) в THF (50 мл), добавляли смешанный раствор 2-ацетилфурана (3,0 г) и диэтилоксалата (8,0 г) в 1,2-диметоксиэтане (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, растворитель отгоняли при пониженном давлении, и затем добавляли 1 M хлористоводродную кислоту (20 мл). После экстракции этилацетатом органический слой промывали водой и затем концентрировали с получением этил 4-(фуран-2-ил)-2,4-диоксобутаноата.(Step 1) To a suspension of potassium tert-butoxide (6.1 g) in THF (50 ml), was added a mixed solution of 2-acetylfuran (3.0 g) and diethyl oxalate (8.0 g) in 1,2-dimethoxyethane ( 50 ml). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then 1 M hydrochloric acid (20 ml) was added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and then concentrated to give ethyl 4-(furan-2-yl)-2,4-dioxobutanoate.

(Стадия 2) К раствору этил 4-(фуран-2-ил)-2,4-диоксобутаноата, полученного на стадии 1 (2,4 г), в 1,1,1,3,3,3- гексафторизопропаноле (25 мл), добавляли метилгидразин (1,1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением этил 5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата.(Step 2) To a solution of ethyl 4-(furan-2-yl)-2,4-dioxobutanoate obtained in Step 1 (2.4 g) in 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol (25 ml), methylhydrazine (1.1 ml) was added, followed by stirring at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl 5-(furan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate.

(Стадия 3) К суспензии литийалюминийгидрида (0,5 г) в THF (10 мл), добавляли этил 5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат (1,5 г) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при 60°C. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем к нему добавляли насыщенный водный сульфат натрия (5 мл). Остаток фильтровали, и фильтрат концентрировали и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанола.(Step 3) To a suspension of lithium aluminum hydride (0.5 g) in THF (10 ml), was added ethyl 5-(furan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate (1.5 g) per ice bath. The reaction mixture was stirred at 60°C. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and then saturated aqueous sodium sulfate (5 ml) was added thereto. The residue was filtered and the filtrate was concentrated and then purified by silica gel column chromatography to obtain (5-(furan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methanol.

(Стадия 4) К раствору (5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-ил)метанола (0,16 г) в дихлорметане (2 мл), добавляли бис(2-метоксиэтил)аминосульфат фторид (0,34 мл) на бане со льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (1 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и затем органический слой промывали водой. После концентрирования органического слоя, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 3-(фторметил)-5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразола.(Step 4) To a solution of (5-(furan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methanol (0.16 g) in dichloromethane (2 ml), was added bis(2-methoxyethyl) amino sulfate fluoride (0.34 ml) in an ice bath. After stirring at room temperature for 1 hour, saturated aqueous sodium bicarbonate (1 ml) was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and then the organic layer was washed with water. After concentrating the organic layer, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 3-(fluoromethyl)-5-(furan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole.

(Стадия 5) К раствору 3-(фторметил)-5-(фуран-2-ил)-1-метил-1H-пиразола (62 мг) в смеси ацетонитрила (2 мл), четыреххлористого углерода (2 мл) и воды (3 мл), добавляли периодат натрия (0,73 г) и гидрат хлорида рутения(III) (5 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции, остаток фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновой кислоты.(Step 5) To a solution of 3-(fluoromethyl)-5-(furan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole (62 mg) in a mixture of acetonitrile (2 ml), carbon tetrachloride (2 ml) and water ( 3 ml), sodium periodate (0.73 g) and ruthenium(III) chloride hydrate (5 mg) were added, followed by stirring at room temperature. After completion of the reaction, the residue was filtered and the filtrate was concentrated to give 5-(fluoromethyl)-2-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid.

(Стадия 6) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в THF (2 мл), добавляли DMF (0,02 мл), DIPEA (0,007 мл) и 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновую кислоту (2,0 мг), и затем добавляли HATU (7 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.(Step 6) To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-amine prepared in Preparation Example 1 (5 mg) in THF (2 ml), DMF (0.02 ml), DIPEA (0.007 ml) and 5-(fluoromethyl)-2-methyl-pyrazole-3- carboxylic acid (2.0 mg) and then HATU (7 mg) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0177] [Пример 30][0177] [Example 30]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-(метилсульфонил)пиколинамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-4-(methylsulfonyl)picolinamide

(Стадия 1) Смесь метил 4-хлорпиколината (343 мг), метансульфината натрия (204 мг), хлорида меди(I) (19,8 мг), хинолина (26 мг) и NMP (3 мл) перемешивали при 140°C в течение 5,5 часов при микроволновом облучении. После разбавления реакционной смеси водой и этилацетатом нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 4-(метилсульфонил)пиколината.(Step 1) A mixture of methyl 4-chloropicolinate (343 mg), sodium methanesulfinate (204 mg), copper(I) chloride (19.8 mg), quinoline (26 mg) and NMP (3 ml) was stirred at 140°C in for 5.5 hours under microwave irradiation. After the reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, the insoluble matter was filtered off, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give methyl 4-(methylsulfonyl)picolinate.

(Стадия 2) К раствору метил 4-(метилсульфонил)пиколината (113 мг) в THF (1,3 мл), добавляли 0,2 н водный гидроксид натрия (2,6 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали с получением натрий 4-(метилсульфонил)пиколината.(Step 2) To a solution of methyl 4-(methylsulfonyl)picolinate (113 mg) in THF (1.3 ml), was added 0.2 N aqueous sodium hydroxide (2.6 ml), followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to give sodium 4-(methylsulfonyl)picolinate.

(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и натрий 4-(метилсульфонил)пиколинатом, соответственно.(Step 3) The same procedures as shown in Example 13 (Step 3) were repeated to obtain the title compound, except that 7-(4-(aminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl )-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid used in Example 13 (Step 3), replaced 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and sodium 4-(methylsulfonyl)picolinate, respectively.

[0178] [Пример 31][0178] [Example 31]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-метилникотинамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-4-methylnicotinamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 29 (Стадия 6), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновую кислоту, использованную в примере 29, заменяли 4-метилникотиновой кислотой.The same procedures as shown in Example 29 (Step 6) were repeated to obtain the title compound, except that the 5-(fluoromethyl)-2-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid used in Example 29 was replaced 4-methylnicotinic acid.

[0179] [Пример 32][0179] [Example 32]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметиламино)пиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли 5-(диметиламино)пиразин-2-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by 5-(dimethylamino )pyrazine-2-carboxylic acid.

[0180] [Пример 33][0180] [Example 33]

N-(4-(4-амино-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-(propyn-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2. 1]heptan-1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide

(Стадия 1) К раствору трет-бутил (4-(4-амино-6-бром-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата, полученного в примере получения 3 (40 мг), в DMSO (2 мл), добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид (10 мг), йодид меди(I) (6 мг), DIPEA (0,02 мл) и пропин в DMF (1 M, 0,15 мл), после чего перемешивали при 80°C в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением трет-бутил (4-(4-амино-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата.(Step 1) To a solution of tert-butyl (4-(4-amino-6-bromo-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2 .1]heptan-1-yl)carbamate obtained in Preparation Example 3 (40 mg), in DMSO (2 ml), bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride (10 mg), copper(I) iodide (6 mg), DIPEA (0.02 ml) and propyne in DMF (1 M, 0.15 ml) followed by stirring at 80° C. overnight under nitrogen. The reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give t-butyl (4-(4-amino-6-(propyn-1-yl)-5-(quinoline -3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate.

(Стадия 2) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере получения 1 (Стадия 8), для получения 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, за исключением того, что трет-бутил (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат, использованный в примере получения 1 (Стадия 8), заменяли трет-бутил (4-(4-амино-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбаматом, полученным на стадии 1 выше.(Step 2) The same procedures as shown in Preparation Example 1 (Step 8) were repeated to obtain 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-(propyn-1-yl)- 5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine except that tert-butyl (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinoline -3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamate used in Preparation Example 1 (Step 8) was replaced by t-butyl (4-(4-Amino-6-(propyn-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1] heptan-1-yl)carbamate obtained in step 1 above.

(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 15, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 15, заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-(пропин-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином, полученным на стадии 2 выше, и 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновой кислотой, соответственно.(Step 3) The same procedures as shown in Example 15 were repeated to obtain the title compound, except that 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5 -(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid used in Example 15 were replaced by 7-(4-aminobicyclo[2.2.1 ]heptan-1-yl)-6-(propyn-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine prepared in step 2 above, and 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid, respectively.

[0181] [Пример 34][0181] [Example 34]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-аминоникотинамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-aminonicotinamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и 5-цианопиридин-3-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 2 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (5 mg), in DMF (1 ml), DIPEA (0.004 ml) and 5-cyanopyridine-3-carboxylic acid (5 mg) were added, and then WSC (4 mg) and HOBT (3 mg) were added ). After stirring at 50° C. for 2 hours, the reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0182] [Пример 35][0182] [Example 35]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-фторникотинамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-fluoronicotinamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMSO (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и 5-фторпиридин-3-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 1 часа, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (5 mg), in DMSO (1 ml), DIPEA (0.004 ml) and 5-fluoropyridine-3-carboxylic acid (5 mg) were added, and then WSC (4 mg) and HOBT (3 mg) were added ). After stirring at 50° C. for 1 hour, the reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0183] [Пример 36][0183] [Example 36]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли литий 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксилатом.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by lithium 5-methyl -1,2,4-oxadiazole-3-carboxylate.

[0184] [Пример 37][0184] [Example 37]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 29 (Стадия 6), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 5-(фторметил)-2-метил-пиразол-3-карбоновую кислоту, использованную в примере 29, заменяли 5-метилпиразин-2-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 29 (Step 6) were repeated to obtain the title compound, except that the 5-(fluoromethyl)-2-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid used in Example 29 was replaced 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid.

[0185] [Пример 38][0185] [Example 38]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-6-(fluoromethoxy)pyrazine-2-carboxamide

(Стадия 1) Смесь 6-бромпиразин-2-ола (221 мг), фторметил 4-метилбензолсульфоната (200 мг), карбоната цезия (383 мг) и DMPU (1,6 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-бром-6-(фторметокси)пиразина.(Step 1) A mixture of 6-bromopyrazin-2-ol (221 mg), fluoromethyl 4-methylbenzenesulfonate (200 mg), cesium carbonate (383 mg) and DMPU (1.6 ml) was stirred at 70° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give 2-bromo-6-(fluoromethoxy)pyrazine.

(Стадия 2) Раствор 2-бром-6-(фторметокси)пиразина (179 мг) в смеси DMA (1,5 мл) и метанола (3 мл) помещали в пробирку под давлением, и затем добавляли ацетат натрия (124 мг) и [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид дихлорметана аддукт (28 мг), после чего перемешивали при 50°C в течение 18 часов в атмосфере монооксида углерода. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем разбавляли водой и этилацетатои. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилата.(Step 2) A solution of 2-bromo-6-(fluoromethoxy)pyrazine (179 mg) in a mixture of DMA (1.5 ml) and methanol (3 ml) was placed in a pressurized tube, and then sodium acetate (124 mg) was added and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloromethane dichloride adduct (28 mg), followed by stirring at 50° C. for 18 hours under a carbon monoxide atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with water and ethyl acetate. Insoluble matters were filtered off and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain methyl 6-(fluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate.

(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 30 (Стадия 2), для получения натрий 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилата, за исключением того, что метил 4-(метилсульфонил)пиколинат, использованный в примере 30 (Стадия 2), заменяли метил 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилатом.(Step 3) The same procedures as shown in Example 30 (Step 2) were repeated to obtain sodium 6-(fluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate, except that the methyl 4-(methylsulfonyl)picolinate used in Example 30 (Step 2) was replaced by methyl 6-(fluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate.

(Стадия 4) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 7-(4-(аминометил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин и 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту, использованные в примере 13 (Стадия 3), заменяли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амином и натрий 6-(фторметокси)пиразин-2-карбоксилатом, соответственно.(Step 4) The same procedures as shown in Example 13 (Step 3) were repeated to obtain the title compound, except that 7-(4-(aminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl )-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid used in Example 13 (Step 3), replaced 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine and sodium 6-(fluoromethoxy)pyrazine-2-carboxylate, respectively.

[0186] [Пример 39][0186] [Example 39]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)ацетамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)acetamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли уксусным ангидридом.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to obtain the title compound, except that the benzoyl chloride used in Example 1 was replaced with acetic anhydride.

[0187] [Пример 40][0187] [Example 40]

7-(4-((Диметиламино)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин7-(4-((Dimethylamino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-amine

(Стадия 1) Смесь (4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метанола, полученного в примере 10 (30 мг), периодинана Десса-Мартина (47 мг) и дихлорметана (2,9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водным натрий тиосульфатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия, и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбальдегида.(Step 1) Mixture of (4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)methanol prepared in Example 10 (30 mg), Dess-Martin periodinan (47 mg) and dichloromethane (2.9 ml) were stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was diluted with aqueous sodium thiosulfate and saturated aqueous sodium bicarbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered, and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2. 1]heptane-1-carbaldehyde.

(Стадия 2) К раствору 4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбальдегида (5 мг) в метаноле (0,5 мл), добавляли 2 M диметиламин в THF (0,012 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,07 мл). После перемешивания реакционной смеси при 40°C в течение 30 минут, реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля и затем концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.(Step 2) To a solution of 4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-carbaldehyde (5 mg) in methanol (0.5 ml), 2 M dimethylamine in THF (0.012 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then a solution of 0.5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.07 ml) was added. After the reaction mixture was stirred at 40° C. for 30 minutes, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography and then concentrated. The resulting residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound.

[0188] [Пример 41][0188] [Example 41]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)фуран-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)furan-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли 2-фуранкарбонилхлоридом.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to obtain the title compound, except that the benzoyl chloride used in Example 1 was replaced by 2-furancarbonyl chloride.

[0189] [Пример 42][0189] [Example 42]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)imidazo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли имидазо[1,2-a]пиразин-8-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by imidazo[1, 2-a]pyrazine-8-carboxylic acid.

[0190] [Пример 43][0190] [Example 43]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоникотинамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- sil) isonicotinamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (9 мг), в THF (0,5 мл), добавляли DIPEA (0,008 мл) и изоникотиновую кислоту (42 мг), и затем добавляли HATU (13 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли дихлорметан (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (9 mg), in THF (0.5 ml), DIPEA (0.008 ml) and isonicotinic acid (42 mg) were added, and then HATU (13 mg) was added. After stirring at room temperature for 30 minutes, dichloromethane (0.5 ml) was added and the reaction mixture was stirred overnight and then concentrated. The resulting residue was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0191] [Пример 44][0191] [Example 44]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоксазол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)isoxazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли изоксазол-5-карбонилхлоридом.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to obtain the title compound, except that the benzoyl chloride used in Example 1 was replaced with isoxazole-5-carbonyl chloride.

[0192] [Пример 45][0192] [Example 45]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)никотинамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- silt) nicotinamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 43, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что изоникотиновую кислоту, использованную в примере 43, заменяли никотиновой кислотой.The same procedures as shown in Example 43 were repeated to obtain the title compound, except that the isonicotinic acid used in Example 43 was replaced with nicotinic acid.

[0193] [Пример 46][0193] [Example 46]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)oxazole-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли оксазол-2-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced with oxazole-2- carboxylic acid.

[0194] [Пример 47][0194] [Example 47]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-5-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)oxazole-5-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли оксазол-5-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced with oxazole-5- carboxylic acid.

[0195] [Пример 48][0195] [Example 48]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl) pyrazine-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 2, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что пиримидин-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 2, заменяли 2-пиразинкарбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 2 were repeated to obtain the title compound, except that the pyrimidine-5-carboxylic acid used in Example 2 was replaced with 2-pyrazinecarboxylic acid.

[0196] [Пример 49][0196] [Example 49]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)pyridazine-3-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 17, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 17, заменяли пиридазин-3-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 17 were repeated to obtain the title compound, except that 1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 17 was replaced by pyridazine-3- carboxylic acid.

[0197] [Пример 50][0197] [Example 50]

1-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-3-этилмочевина1-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-3-ethylurea

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли этилизоцианатом.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to obtain the title compound, except that the benzoyl chloride used in Example 1 was replaced with ethyl isocyanate.

[0198] [Пример 51][0198] [Example 51]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)pyrimidine-2-carboxamide

Раствор 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина (10 мг), пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,5 мг), HATU (14,5 мг) и DIPEA (0,013 мл) в смеси THF (1 мл) и DMF (0,01 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.Solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine (10 mg), pyrimidine-2-carboxylic acid (2.5 mg), HATU (14.5 mg) and DIPEA (0.013 ml) in a mixture of THF (1 ml) and DMF (0.01 ml) were stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0199] [Пример 52][0199] [Example 52]

1-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-3-этилтиомочевина1-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-3-ethylthiourea

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 1, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что бензоилхлорид, использованный в примере 1, заменяли этилизотиоцианатом.The same procedures as shown in Example 1 were repeated to obtain the title compound, except that the benzoyl chloride used in Example 1 was replaced with ethyl isothiocyanate.

[0200] [Пример 53][0200] [Example 53]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)тиазол-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)thiazole-2-carboxamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и тиазол-2-карбоновую кислоту (5 мг), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 50°C в течение 1 часа, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (5 mg), in DMF (1 ml), DIPEA (0.004 ml) and thiazole-2-carboxylic acid (5 mg) were added, and then WSC (4 mg) and HOBT (3 mg) were added. After stirring at 50° C. for 1 hour, the reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0201] [Пример 54][0201] [Example 54]

6-этинил-7-(4-(((2-фторэтил)амино)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин6-ethynyl-7-(4-(((2-fluoroethyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidine-4-amine

Раствор 4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбальдегида, полученного в примере 40 (Стадия 1) (7,7 мг), 2-фторэтиламин гидрохлорида (3,8 мг) и DIPEA (0,0066 мл) в смеси метанола (0,5 мл) и THF (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси, добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля и затем концентрировали. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-carbaldehyde solution, obtained in example 40 (Step 1) (7.7 mg), 2-fluoroethylamine hydrochloride (3.8 mg) and DIPEA (0.0066 ml) in a mixture of methanol (0.5 ml) and THF (0.5 ml) stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture, a solution of 0.5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.1 ml) was added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography and then concentrated. The resulting residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound.

[0202] [Пример 55][0202] [Example 55]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(диметиламино)ацетамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1- yl)-2-(dimethylamino)acetamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 2 (5 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,004 мл) и N, N-диметилглицин (0,003 мл), и затем добавляли WSC (4 мг) и HOBT (3 мг). После перемешивания при 60°C в течение 2 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 2 (5 mg), in DMF (1 ml), DIPEA (0.004 ml) and N,N-dimethylglycine (0.003 ml) were added, and then WSC (4 mg) and HOBT (3 mg) were added. After stirring at 60° C. for 2 hours, the reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0203] [Пример 56][0203] [Example 56]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карботиоамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.2]octane-1- yl)-6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carbothioamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 2 (10 мг), в DMF (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазол (9 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После дополнительного добавления 2-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан дигидрохлорида (9 мг), реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Production Example 2 (10 mg), in DMF (1 ml), DIPEA (0.013 ml) and 1,1'-thiocarbonyldiimidazole (9 mg) were added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After additional addition of 2-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptane dihydrochloride (9 mg), the reaction mixture was stirred at 60°C for 4 hours. The reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0204] [Пример 57][0204] [Example 57]

N-[4-(4-амино-6-этинил-5-хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-бицикло[2.2.1]гептан-1-ил]-N,5-диметилпиразин-2-карбоксамидN-[4-(4-amino-6-ethynyl-5-quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-1-bicyclo[2.2.1]heptan- 1-yl]-N,5-dimethylpyrazine-2-carboxamide

(Стадия 1) Смесь N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида, полученного в примере 37 (100 мг), и N,N-диметилформамид диметилацеталя (1 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем добавляли диизопропиловый эфир (1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали диизопропиловым эфиром с получением неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида.(Step 1) N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1] mixture ]heptan-1-yl)-5-methylpyrazin-2-carboxamide prepared in Example 37 (100 mg) and N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (1 ml) were stirred at 60° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, and then diisopropyl ether (1 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The resulting solid was collected by filtration and washed with diisopropyl ether to give crude (E)-N-(4-(4-(((dimethylamino)methylene)amino)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazin-2-carboxamide.

(Стадия 2) К смеси неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамида, полученного на стадии 1 выше (10 мг), и THF (1 мл), добавляли иодметан (0,02 мл) и избыточное количество гидрида натрия, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. DMF (0,2 мл) добавляли к реакционной смеси, которую затем дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.(Step 2) To a mixture of crude (E)-N-(4-(4-(((dimethylamino)methylene)amino)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-methylpyrazin-2-carboxamide obtained in step 1 above (10 mg) and THF (1 ml), iodomethane ( 0.02 ml) and excess sodium hydride, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. DMF (0.2 ml) was added to the reaction mixture, which was then further stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0205] [Пример 58][0205] [Example 58]

N-[4-(4-амино-6-этинил-5-хинолин-3-илпирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-1-бицикло[2.2.1]гептан-1-ил]-N-метилоксазол-2-карбоксамидN-[4-(4-amino-6-ethynyl-5-quinolin-3-ylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-1-bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl]- N-methyloxazole-2-carboxamide

(Стадия 1) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 57 (Стадия 1), для получения неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамида, за исключением того, что N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид, использованный в примере 57, заменяли N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамидом, полученным в примере 46.(Step 1) The same procedures as shown in Example 57 (Step 1) were repeated to obtain crude (E)-N-(4-(4-(((dimethylamino)methylene)amino)-6-ethynyl-5- (quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)oxazol-2-carboxamide, except that N-( 4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)- The 5-methylpyrazin-2-carboxamide used in Example 57 was replaced by N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)oxazol-2-carboxamide prepared in Example 46.

(Стадия 2) К смеси неочищенного (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамида, полученного на стадии 1 выше (7 мг), и THF (2 мл), добавляли иодметан (0,02 мл) и избыточное количество гидрида натрия, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем перемешивали при 50°C в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, с последующей фильтрацией и концентрацией. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-N-метилоксазол-2-карбоксамида.(Step 2) To a mixture of crude (E)-N-(4-(4-(((dimethylamino)methylene)amino)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)oxazol-2-carboxamide obtained in step 1 above (7 mg) and THF (2 ml), iodomethane (0.02 ml) and excess sodium hydride, followed by stirring at room temperature for 15 minutes and then stirring at 50°C for 20 minutes. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and brine and then dried over anhydrous sodium sulfate, followed by filtration and concentration. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (E)-N-(4-(4-(((dimethylamino)methylene)amino)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2 ,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-N-methyloxazol-2-carboxamide.

(Стадия 3) Смесь (E)-N-(4-(4-(((диметиламино)метилен)амино)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-N-метилоксазол-2-карбоксамида, полученного на стадии 2 выше (7 мг), и 7 М аммиака в метаноле (1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (вода/ацетонитрил (0,1% муравьиной кислоты)) с получением указанного в заголовке соединения.(Step 3) Mixture of (E)-N-(4-(4-(((dimethylamino)methylene)amino)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d ]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-N-methyloxazol-2-carboxamide obtained in step 2 above (7 mg) and 7 M ammonia in methanol (1 ml) were stirred in overnight at room temperature and then stirred at 60°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase preparative HPLC (water/acetonitrile (0.1% formic acid)) to give the title compound.

[0206] [Пример 59][0206] [Example 59]

Пиразин-2-илметил(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбаматPyrazin-2-ylmethyl(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)carbamate

К раствору пиразин-2-илметанола (100 мг) в THF (1 мл), добавляли 1,1’-карбонилдиимидазол (147 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси, добавляли 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, полученный в примере получения 1 (15 мг), после чего перемешивали при 40°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of pyrazin-2-ylmethanol (100 mg) in THF (1 ml), 1,1'-carbonyldiimidazole (147 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. To the reaction mixture was added 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4 -amine obtained in Preparation Example 1 (15 mg), followed by stirring at 40° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by reverse phase HPLC to give the title compound.

[0207] [Пример 60][0207] [Example 60]

2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамоил)пиридин 1-оксид2-((4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1 -yl)carbamoyl)pyridine 1-oxide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (20 мг), в DMSO (1 мл), добавляли DIPEA (0,013 мл) и N-оксид пиколиновой кислоты (7 мг), и затем добавляли WSC (15 мг) и HOBT (12 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 22 часов, реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, prepared in Preparation Example 1 (20 mg), in DMSO (1 ml), DIPEA (0.013 ml) and picolinic acid N-oxide (7 mg) were added, and then WSC (15 mg) and HOBT (12 mg) were added. After stirring at room temperature for 22 hours, the reaction mixture was purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound.

[0208] [Пример 61][0208] [Example 61]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)морфолин-4-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)morpholine-4-carboxamide

К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (7,5 мг), в THF (1 мл), добавляли DIPEA (0,03 мл) и трет-бутил 4-(хлоркарбонил)пиперазин-1-карбоксилат (4,7 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine, obtained in Preparation Example 1 (7.5 mg) in THF (1 ml), DIPEA (0.03 ml) and tert-butyl 4-(chlorocarbonyl)piperazine-1-carboxylate (4.7 mg) were added, after which stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated and then purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound.

[0209] [Пример 62][0209] [Example 62]

(S)-N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)морфолин-2-карбоксамид(S)-N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1] heptan-1-yl)morpholine-2-carboxamide

(Стадия 1) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (60 мг), в DMSO (2 мл), добавляли DIPEA (0,04 мл), (S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновую кислоту (33 мг) и HATU (69 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (S)-2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамоил)морфолин-4-карбоксилата.(Step 1) To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-amine prepared in Preparation Example 1 (60 mg) in DMSO (2 ml), DIPEA (0.04 ml), (S)-4-(tert-butoxycarbonyl)morpholine-2-carboxylic acid (33 mg ) and HATU (69 mg), followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl (S)-2-((4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d ]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamoyl)morpholine-4-carboxylate.

(Стадия 2) К трет-бутил (S)-2-((4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамоил)морфолин-4-карбоксилату, полученному на стадии 1 выше (87 мг), добавляли хлороформ (1 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.(Step 2) K tert-butyl (S)-2-((4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7 -yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)carbamoyl)morpholine-4-carboxylate obtained in step 1 above (87 mg) was added with chloroform (1 ml) and trifluoroacetic acid (0.5 ml), after which was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0210] [Пример 63][0210] [Example 63]

(S)-N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-метилморфолин-2-карбоксамид(S)-N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1] heptan-1-yl)-4-methylmorpholine-2-carboxamide

К смеси (S)-N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-4-метилморфолин-2-карбоксамида, полученного в примере 63 (72 мг), THF (2 мл) и 37% водного раствора формальдегида (0,05 мл), добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,5 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на основе силикагеля с получением указанного в заголовке соединения.To a mixture of (S)-N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2. 1]heptan-1-yl)-4-methylmorpholine-2-carboxamide prepared in Example 63 (72 mg), THF (2 ml) and 37% formaldehyde aqueous solution (0.05 ml) was added a solution of 0.5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.5 ml), followed by stirring at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound.

[0211] [Пример 64][0211] [Example 64]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 16, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-карбоновую кислоту, использованную в примере 16, заменяли имидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 16 were repeated to obtain the title compound, except that the [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-carboxylic acid used in Example 16 replaced with imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid.

[0212] [Пример 65][0212] [Example 65]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)imidazo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 13 (Стадия 3), заменяли имидазо[1,2-a]пиразин-3-карбоновой кислотой.The same procedures as shown in Example 13 (Step 3) were repeated to obtain the title compound, except that the 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 13 (Step 3) was replaced imidazo[ 1,2-a ]pyrazine-3-carboxylic acid.

[0213] [Пример 66][0213] [Example 66]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(гидроксиметил)пиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-(hydroxymethyl)pyrazine-2-carboxamide

(Стадия 1) К раствору метил 5-формилпиразинкарбоксилата (0,2 г) в метаноле (1,0 мл), добавляли молекулярное сито 3A (0,1 г), метилортоформиат (0,26 мл) и моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты (0,23 г), после чего перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилата.(Step 1) To a solution of methyl 5-formylpyrazinecarboxylate (0.2 g) in methanol (1.0 ml), were added 3A molecular sieve (0.1 g), methyl orthoformate (0.26 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0. 23 g), followed by stirring at 70° C. overnight. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give methyl 5-(dimethoxymethyl)pyrazinecarboxylate.

(Стадия 2) К раствору метил 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилата, полученного на стадии 1 выше (0,26 г), в смешанном растворителе THF (1,2 мл) и метанола (1,2 мл), добавляли 0,5 M водный гидроксид натрия (2,4 мл) при 0°C, после чего перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением натрий 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилатп.(Step 2) To a solution of methyl 5-(dimethoxymethyl)pyrazinecarboxylate obtained in Step 1 above (0.26 g) in a mixed solvent of THF (1.2 ml) and methanol (1.2 ml), was added 0.5 M aqueous sodium hydroxide (2.4 ml) at 0°C, followed by stirring for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to give sodium 5-(dimethoxymethyl)pyrazinecarboxylate.

(Стадия 3) К раствору 7-(4-аминобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амина, полученного в примере получения 1 (200 мг), в DMSO (5,1 мл), DIPEA (0,26 мл), натрий 5-(диметоксиметил)пиразинкарбоксилат, полученный на стадии 2 выше (0,11 г), и HATU (0,29 г) добавляли, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь смешивали с водой (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество суспендировали в смешанном растворителе этилацетата (4 мл) и метанола (4 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метанолом с получением N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметоксиметил)пиразин-2-карбоксамида.(Step 3) To a solution of 7-(4-aminobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-amine prepared in Preparation Example 1 (200 mg) in DMSO (5.1 ml), DIPEA (0.26 ml), sodium 5-(dimethoxymethyl)pyrazinecarboxylate prepared in step 2 above (0.11 g) , and HATU (0.29 g) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was mixed with water (10 ml) and stirred at room temperature for 1 hour, and then the solid was collected by filtration. The resulting solid was suspended in a mixed solvent of ethyl acetate (4 ml) and methanol (4 ml), and stirred at room temperature for 1 hour. The solid was collected by filtration and washed with methanol to give N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo [2.2.1]heptan-1-yl)-5-(dimethoxymethyl)pyrazine-2-carboxamide.

(Стадия 4) К раствору N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметоксиметил)пиразин-2-карбоксамида, полученного на стадии 3 выше (0,33 г), в THF (3,3 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3,3 мл) и воду (1,6 мл), после чего перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали водным гидроксидом натрия и экстрагировали этилацетатом-THF (1:1). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали с получением неочищенного N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-формилпиразин-2-карбоксамида.(Step 4) To a solution of N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2. 1]heptan-1-yl)-5-(dimethoxymethyl)pyrazine-2-carboxamide prepared in step 3 above (0.33 g) in THF (3.3 ml) trifluoroacetic acid (3.3 ml) was added and water (1.6 ml) followed by stirring at 60° C. overnight. The reaction mixture was neutralized with aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate-THF (1:1). The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated to give crude N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-formylpyrazin-2-carboxamide.

(Стадия 5) К раствору неочищенного N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-формилпиразин-2-карбоксамида, полученного на стадии 4 выше (10 мг), в смеси THF (1 мл) и метанола (1 мл), добавляли натрий борогидрид (1,4 мг), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.(Step 5) To a solution of crude N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2 .1]heptan-1-yl)-5-formylpyrazin-2-carboxamide prepared in step 4 above (10 mg) in a mixture of THF (1 ml) and methanol (1 ml), sodium borohydride (1.4 mg ), and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound.

[0214] [Пример 67][0214] [Example 67]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-((метиламино)метил)пиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-((methylamino)methyl)pyrazine-2-carboxamide

К раствору неочищенного N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-формилпиразин-2-карбоксамида, полученного в примере 66 (Стадия 4) (10 мг), в смеси THF (0,5 мл) и метанола (0,5 мл), добавляли 2 M метиламин в метаноле (0,03 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси, добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси дополнительно добавляли 2 M метиламин в метаноле (0,03 мл) и, через 30 минут затем добавляли раствор 0,5 М цианоборгидрида натрия и 0,25 М хлорида цинка в метаноле (0,1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.To a solution of crude N-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-formylpyrazin-2-carboxamide prepared in Example 66 (Step 4) (10 mg) in a mixture of THF (0.5 ml) and methanol (0.5 ml) was added 2 M methylamine in methanol (0.03 ml), followed by stirring at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture, a solution of 0.5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.1 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was further added 2 M methylamine in methanol (0.03 ml) and, after 30 minutes, a solution of 0.5 M sodium cyanoborohydride and 0.25 M zinc chloride in methanol (0.1 ml) was then added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and then purified by reverse phase preparative HPLC to give the title compound.

[0215] [Пример 68][0215] [Example 68]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-((диметиламино)метил)пиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-((dimethylamino)methyl)pyrazine-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 67, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 2 М метиламин в растворе метанола, использованный в примере 67, заменяли диметиламин гидрохлоридом, и дополнительно добавляли DIPEA (0,06 мл).The same procedures as shown in Example 67 were repeated to obtain the title compound, except that the 2M methylamine in methanol solution used in Example 67 was replaced with dimethylamine hydrochloride, and additional DIPEA (0.06 ml) was added.

[0216] [Пример 69][0216] [Example 69]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(морфолинометил)пиразин-2-карбоксамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-(morpholinomethyl)pyrazine-2-carboxamide

Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 67, для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 2 М метиламин в растворе метанола, использованный в примере 67, заменяли морфолином.The same procedures as shown in Example 67 were repeated to obtain the title compound, except that the 2M methylamine in methanol solution used in Example 67 was replaced with morpholine.

[0217] [Пример 70][0217] [Example 70]

N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(диметилфосфорил)пиколинамидN-(4-(4-amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1- yl)-5-(dimethylphosphoryl)picolinamide

(Стадия 1) К раствору метил-6-бромоникотината (0,05 г) в 1,4-диоксане (1 мл), трифосфат калия (0.15 г), диметилфосфиноксид (0,036 мл) и никель(II) 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан хлорид (0,013 г) добавляли, после чего перемешивали при 120°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением метил 5-(диметилфосфорил)пиколинат.(Step 1) To a solution of methyl 6-bromonicotinate (0.05 g) in 1,4-dioxane (1 ml), potassium triphosphate (0.15 g), dimethylphosphine oxide (0.036 ml) and nickel(II) 1,3-bis (diphenylphosphino)propane chloride (0.013 g) was added, followed by stirring at 120° C. for 12 hours under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give methyl 5-(dimethylphosphoryl)picolinate.

(Стадия 2) К раствору метил 5-(диметилфосфорил)пиколината, полученного на стадии 1 выше (0,019 г), в смеси THF (0,5 мл) и метанола (0,5 мл), добавляли 1 н. водный гидроксид натрия (0,5 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь смешивали с 1 н хлористоводродной кислотой (0,5 мл) и концентрировали с получением неочищенной 5-(диметилфосфорил)пиколиновой кислоты.(Step 2) To a solution of methyl 5-(dimethylphosphoryl)picolinate obtained in Step 1 above (0.019 g) in a mixture of THF (0.5 ml) and methanol (0.5 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide (0.5 ml), followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was mixed with 1N hydrochloric acid (0.5 ml) and concentrated to give crude 5-(dimethylphosphoryl)picolinic acid.

(Стадия 3) Повторяли такие же процедуры, как показано в примере 13 (Стадия 3), для получения указанного в заголовке соединения, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту, использованную в примере 13 (Стадия 3), заменяли неочищенной 5-(диметилфосфорил)пиколиновой кислотой, полученной на стадии 2 выше.(Step 3) The same procedures as shown in Example 13 (Step 3) were repeated to obtain the title compound, except that the 1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid used in Example 13 (Step 3) was replaced with the crude 5-(dimethylphosphoryl)picolinic acid prepared in step 2 above.

[0218][0218]

Химические структурные формулы и данные о физических свойствах соединений, полученных в примерах 1-70, показаны в таблице 1 ниже.Chemical structural formulas and data on the physical properties of the compounds obtained in examples 1-70 are shown in table 1 below.

Таблица 1Table 1

[0219] Сравнительный пример A[0219] Comparative Example A

(R)-1-(3-(4-амино-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он(R)-1-(3-(4-Amino-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2- en-1-one

[0220] Сравнительный пример B[0220] Comparative Example B

(R)-1-(3-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он(R)-1-(3-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidin-1-yl) prop-2-en-1-one

Вышеуказанные соединения синтезировали в соответствии с процедурами, описанными в WO2013/118817.The above compounds were synthesized according to the procedures described in WO2013/118817.

[0221] Примеры испытаний [0221] Test Examples

Соединения приведенных выше примеров и сравнительных примеров оценивали с помощью методов испытаний, показанных ниже.The compounds of the above examples and comparative examples were evaluated using the test methods shown below.

Пример испытаний 1 Тест на активность ингибирования против активности различных киназ EGFR (Test Example 1 Test for inhibitory activity against the activity of various EGFR kinases ( in vitroin vitro ))

1) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S) 1) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/T790M/C797S)

Соединения из приведенных выше примеров и сравнительных примеров измеряли на их ингибирующую активность против активности киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S). Среди веществ, необходимых для измерения этой ингибирующей активности, используемый киназный белок (SEQ ID NO:1) получали следующим образом: цитоплазматический домен человеческого EGFR (d746-750/T790M/C797S), слитый на амино-концевой области с меткой глутатион-S-трансферазы (GST) экспрессировали в клетках насекомых (Sf9) с помощью бакуловирусной системы экспрессии, и затем очищали на колонке с глутатион-сефарозой. Для использования в качестве субстратного пептида пептид, биотинилированный на N-конце (биотин-EEPLYWSFPAKKK), синтезировали относительно FL-Peptide 22 реагента серии Perkin Elmer LabChip®.The compounds from the above examples and comparative examples were measured for their inhibitory activity against EGFR kinase activity (d746-750/T790M/C797S). Among the substances needed to measure this inhibitory activity, the kinase protein used (SEQ ID NO: 1) was prepared as follows: human EGFR cytoplasmic domain (d746-750/T790M/C797S) fused at the amino-terminal region with the label glutathione-S- transferases (GST) were expressed in insect cells (Sf9) using a baculovirus expression system and then purified on a glutathione sepharose column. For use as a substrate peptide, a peptide biotinylated at the N-terminus (Biotin-EEPLYWSFPAKKK) was synthesized relative to FL-Peptide 22 reagents from the Perkin Elmer LabChip® series.

[0222] Процедуры измерения ингибирующей активности осуществляли следующим образом. Сначала каждое из соединений по настоящему изобретению растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO), и затем получали их серийные разведения с DMSO. Затем, каждое серийное разведение каждого соединения (конечная концентрация DMSO во время киназной реакции: 2,5%) или DMSO (конечная концентрация: 2,5%) смешивали с раствором, содержащим субстратный пептид (конечная концентрация: 250 нМ), хлорид магния (конечная концентрация: 10 мМ), хлорид марганца (конечная концентрация: 10 мМ) и АТФ (конечная концентрация: 6 мкМ) в буфере для киназной реакции (Carna Biosciences Inc., Japan), и затем добавляли белок EGFR (d746-750/T790M/C797S), затем инкубировали при 25°C в течение 120 минут для осуществления киназной реакции. К реакционному раствору добавляли EDTA до конечной концентрации 24 мМ, чтобы остановить реакцию, затем добавляли раствор для детектирования фосфорилированного тирозина, содержащий меченное европием антитело РТ66 против фосфорилированного тирозина (Perkin Elmer) и SureLight APC-SA (Perkin Elmer). Реакционному раствору давали постоять при комнатной температуре в течение 2 часов или дольше. В качестве фона использовали DMSO вместо каждого раствора соединения в DMSO и EDTA добавляли перед добавлением белка EGFR (d746-750/T790M/C797S) с последующей инкубацией при 25°C в течение 120 минут. Тот же раствор для детектирования также добавляли к этому реакционному раствору, который затем оставляли стоять в течение 2 часов или дольше. Окончательно, все тест-образцы измеряли с помощью ридера PHERAstar FS (BMG LABTECH) в отношении их интенсивности флуоресценции на двух длинах волн 620 нм и 665 нм при облучении возбуждающим светом с длиной волны 337 нм, и отношения интенсивностей флуоресценции на этих двух длины волн получали в качестве данных для каждого соединения.[0222] The procedures for measuring inhibitory activity were carried out as follows. First, each of the compounds of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and then their serial dilutions were obtained with DMSO. Then, each serial dilution of each compound (final concentration of DMSO during kinase reaction: 2.5%) or DMSO (final concentration: 2.5%) was mixed with a solution containing substrate peptide (final concentration: 250 nM), magnesium chloride ( final concentration: 10 mM), manganese chloride (final concentration: 10 mM) and ATP (final concentration: 6 μM) in kinase reaction buffer (Carna Biosciences Inc., Japan), and then EGFR protein (d746-750/T790M /C797S), then incubated at 25°C for 120 minutes to carry out the kinase reaction. EDTA was added to the reaction solution to a final concentration of 24 mM to stop the reaction, then a phosphorylated tyrosine detection solution containing europium labeled anti-phosphorylated tyrosine antibody PT66 (Perkin Elmer) and SureLight APC-SA (Perkin Elmer) was added. The reaction solution was allowed to stand at room temperature for 2 hours or longer. DMSO was used as a background in place of each compound solution in DMSO and EDTA was added prior to the addition of EGFR protein (d746-750/T790M/C797S) followed by incubation at 25°C for 120 minutes. The same detection solution was also added to this reaction solution, which was then left to stand for 2 hours or longer. Finally, all test samples were measured with a PHERAstar FS reader (BMG LABTECH) for their fluorescence intensity at two wavelengths of 620 nm and 665 nm when irradiated with excitation light at a wavelength of 337 nm, and the ratio of fluorescence intensities at these two wavelengths was obtained as data for each connection.

[0223] При анализе измеренных данных данные отношения интенсивности флуоресценции в образце, в случае которого осуществляли киназную реакцию с добавлением DMSO в конечной концентрации 2,5%, устанавливали, как степень ингибирования реакции фосфорилирования 0%, в то время как данные отношения интенсивности флуоресценции фона устанавливали, как степень ингибирования реакции фосфорилирования 100%, и концентрация каждого соединения, необходимая для получения 50% ингибирования реакции фосфорилирования, индуцированной EGFR (d746-750/T790M/C797S), определяли как значение IC50 (нМ).[0223] When analyzing the measured data, the ratio data of the fluorescence intensity in the sample in which the kinase reaction was carried out with the addition of DMSO at a final concentration of 2.5% was set as the degree of inhibition of the phosphorylation reaction of 0%, while the data of the ratio of the background fluorescence intensity was determined as the degree of inhibition of the phosphorylation reaction as 100%, and the concentration of each compound required to obtain 50% inhibition of the EGFR-induced phosphorylation reaction (d746-750/T790M/C797S) was determined as the IC50 value (nM).

[0224] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.[0224] In addition, the above Comparative Example A (Example 3 in WO2013/118817) and Comparative Example B (Example 35 in WO2013/118817), which are known to have EGFR inhibitory activity, were used as controls.

[0225] Измеренные данные показаны в таблице 2 ниже.[0225] The measured data is shown in Table 2 below.

Таблица 2table 2

EGFR (d746-750/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (d746-750/T790M/C797S) IC50 value (nM) EGFR (d746-750/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (d746-750/T790M/C797S) IC50 value (nM) Пример 1Example 1 <0,3<0.3 Пример 31Example 31 <0,3<0.3 Пример 2Example 2 <0,3<0.3 Пример 32Example 32 <0,3<0.3 Пример 3Example 3 <0,3<0.3 Пример 33Example 33 <0,3<0.3 Пример 4Example 4 0,360.36 Пример 34Example 34 <0,3<0.3 Пример 5Example 5 0,320.32 Пример 35Example 35 <0,3<0.3 Пример 6Example 6 <0,3<0.3 Пример 36Example 36 <0,3<0.3 Пример 7Example 7 0,800.80 Пример 37Example 37 <0,3<0.3 Пример 8Example 8 <0,3<0.3 Пример 38Example 38 <0,3<0.3 Пример 9Example 9 <0,3<0.3 Пример 39Example 39 <0,3<0.3 Пример 10Example 10 <0,3<0.3 Пример 40Example 40 <0,3<0.3 Пример 11Example 11 <0,3<0.3 Пример 41Example 41 <0,3<0.3 Пример 12Example 12 <0,3<0.3 Пример 42Example 42 <0,3<0.3 Пример 13Example 13 <0,3<0.3 Пример 43Example 43 <0,3<0.3 Пример 14Example 14 <0,3<0.3 Пример 44Example 44 <0,3<0.3 Пример 15Example 15 <0,3<0.3 Пример 45Example 45 <0,3<0.3 Пример 16Example 16 <0,3<0.3 Пример 46Example 46 <0,3<0.3 Пример 17Example 17 <0,3<0.3 Пример 47Example 47 <0,3<0.3 Пример 18Example 18 <0,3<0.3 Пример 48Example 48 <0,3<0.3 Пример 19Example 19 <0,3<0.3 Пример 49Example 49 <0,3<0.3 Пример 20Example 20 <0,3<0.3 Пример 50Example 50 <0,3<0.3 Пример 21Example 21 <0,3<0.3 Пример 51Example 51 <0,3<0.3 Пример 22Example 22 <0,3<0.3 Пример 52Example 52 <0,3<0.3 Пример 23Example 23 <0,3<0.3 Пример 53Example 53 <0,3<0.3 Пример 24Example 24 <0,3<0.3 Пример 54Example 54 <0,3<0.3 Пример 25Example 25 <0,3<0.3 Пример 55Example 55 <0,3<0.3 Пример 26Example 26 <0,3<0.3 Пример 56Example 56 <0,3<0.3 Пример 27Example 27 <0,3<0.3 Пример 57Example 57 <0,3<0.3 Пример 28Example 28 <0,3<0.3 Пример 58Example 58 <0,3<0.3 Пример 29Example 29 <0,3<0.3 сравнительный пример Аcomparative example A 142142 Пример 30Example 30 <0,3<0.3 сравнительный пример Вcomparative example B 2626

[0226] 2) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/T790M/C797S) [0226] 2) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (L858R/T790M/C797S)

Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/T790M/C797S).The inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase activity (L858R/T790M/C797S) was measured.

[0227] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S).” Однако среди материалов киназный белок (SEQ ID NO: 2) получали следующим образом: цитоплазматический домен человеческого EGFR (L858R/T790M/C797S), слитый на амино-концевой области с GST-меткой экспрессировали в клетках насекомых (Sf9) с помощью бакуловирусной системы экспрессии, и затем очищали на колонке с глутатион-сефарозой. В способах измерения конечная концентрация АТФ была установлена на 0,5 мкМ. Наконец, проведен анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (L858R/T790M/C797S).[0227] The substances, measurement methods, and data analysis method used in this test were basically the same as those given in the “Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/T790M/C797S).” However, among the materials, a kinase protein (SEQ ID NO: 2) was prepared as follows: human EGFR cytoplasmic domain (L858R/T790M/C797S) fused at the amino-terminal region with a GST tag was expressed in insect cells (Sf9) using a baculovirus expression system and then purified on a glutathione-sepharose column. In the measurement methods, the final ATP concentration was set to 0.5 μM. Finally, data analysis was performed to determine the IC50 value (nM) of each anti-EGFR compound (L858R/T790M/C797S).

[0228] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.[0228] In addition, the above comparative example A (example 3 in WO2013/118817) and comparative example B (example 35 in WO2013/118817), which are known to have EGFR inhibitory activity, were used as control compounds.

[0229] Измеренные данные показаны в таблице 3 ниже. [0229] The measured data is shown in Table 3 below.

Таблица 3Table 3

EGFR (L858R/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (L858R/T790M/C797S) IC50 value (nM) EGFR (L858R/T790M/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (L858R/T790M/C797S) IC50 value (nM) Пример 1Example 1 0,460.46 Пример 31Example 31 0,520.52 Пример 2Example 2 <0,3<0.3 Пример 34Example 34 <0,3<0.3 Пример 3Example 3 <0,3<0.3 Пример 35Example 35 0,50.5 Пример 4Example 4 0,380.38 Пример 36Example 36 0,560.56 Пример 6Example 6 0,700.70 Пример 37Example 37 0,520.52 Пример 10Example 10 0,560.56 Пример 38Example 38 0,660.66 Пример 11Example 11 0,690.69 Пример 39Example 39 0,360.36 Пример 12Example 12 0,390.39 Пример 41Example 41 <,39<,39 Пример 15Example 15 0,520.52 Пример 42Example 42 <0,3<0.3 Пример 16Example 16 0,360.36 Пример 44Example 44 0,320.32 Пример 17Example 17 0,790.79 Пример 46Example 46 0,410.41 Пример 18Example 18 0,420.42 Пример 47Example 47 0,590.59 Пример 19Example 19 <0,3<0.3 Пример 48Example 48 <0,3<0.3 Пример 20Example 20 0,440.44 Пример 49Example 49 0,470.47 Пример 22Example 22 0,42 0.42 Пример 50Example 50 0,680.68 Пример 23Example 23 0,420.42 Пример 51Example 51 0,340.34 Пример 24Example 24 <0,3<0.3 Пример 52Example 52 0,600.60 Пример 25Example 25 0,600.60 Пример 53Example 53 0,690.69 Пример 26Example 26 0,620.62 Пример 58Example 58 1,51.5 Пример 27Example 27 0,470.47 сравнительный пример Аcomparative example A 102102 Пример 28Example 28 1,11.1 сравнительный пример Вcomparative example B 4343 Пример 29Example 29 0,310.31 Пример 30Example 30 0,330.33

[0230] 3) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/C797S) [0230] 3) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/C797S)

Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (d746-750/C797S).The inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase activity (d746-750/C797S) was measured.

[0231] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S).” Однако среди веществ используемый киназный белок представлял собой очищенный рекомбинантный человеческий белок EGFR (d746-750/C797S), приобретенный у SignalChem, а в качестве буфера для киназной реакции использовали 13,5 мМ Tris (pH 7,5), содержащий 2 мМ дитиотреитола и 0,009% Tween-20. В способах измерения конечная концентрация АТФ составляла 14 мкМ, конечная концентрация хлорида магния составляла 20 мМ, конечная концентрация хлорида марганца составляла 12,5 мМ, время инкубации для киназной реакции составляло 60 минут, и конечная концентрация EDTA, используемая для остановки киназной реакции, составляла 40 мМ. Наконец, проводили анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (d746-750/C797S).[0231] The substances, measurement methods, and data analysis method used in this test were basically the same as those given in the “Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/T790M/C797S).” However, among the substances, the kinase protein used was purified recombinant human EGFR protein (d746-750/C797S) purchased from SignalChem, and 13.5 mM Tris (pH 7.5) containing 2 mM dithiothreitol and 0.009% Tween-20. In the measurement methods, the final concentration of ATP was 14 μM, the final concentration of magnesium chloride was 20 mM, the final concentration of manganese chloride was 12.5 mM, the incubation time for the kinase reaction was 60 minutes, and the final concentration of EDTA used to stop the kinase reaction was 40 mm. Finally, data analysis was performed to determine the IC50 value (nM) of each anti-EGFR compound (d746-750/C797S).

[0232] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.[0232] In addition, the above comparative example A (example 3 in WO2013/118817) and comparative example B (example 35 in WO2013/118817), which are known to have EGFR inhibitory activity, were used as control compounds.

[0233] Измеренные данные показаны в таблице 4 ниже.[0233] The measured data are shown in Table 4 below.

Таблица 4Table 4

EGFR (d746-750/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (d746-750/C797S) IC50 value (nM) EGFR (d746-750/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (d746-750/C797S) IC50 value (nM) Пример 1Example 1 1,81.8 Пример 31Example 31 0,490.49 Пример 2Example 2 0,290.29 Пример 32Example 32 0,590.59 Пример 3Example 3 <0,3<0.3 Пример 33Example 33 1,91.9 Пример 4Example 4 1,01.0 Пример 34Example 34 0,460.46 Пример 5Example 5 1,21.2 Пример 35Example 35 0,550.55 Пример 6Example 6 2,12.1 Пример 36Example 36 0,610.61 Пример 7Example 7 2,32.3 Пример 37Example 37 0,500.50 Пример 8Example 8 0,730.73 Пример 38Example 38 0,560.56 Пример 9Example 9 0,360.36 Пример 39Example 39 0,750.75 Пример 10Example 10 0,620.62 Пример 40Example 40 2,62.6 Пример 11Example 11 1,61.6 Пример 41Example 41 1,41.4 Пример 12Example 12 2,42.4 Пример 42Example 42 0,480.48 Пример 13Example 13 0,670.67 Пример 43Example 43 0,730.73 Пример 14Example 14 0,790.79 Пример 44Example 44 0,730.73 Пример 15Example 15 0,790.79 Пример 45Example 45 0,670.67 Пример 16Example 16 0,450.45 Пример 46Example 46 0,430.43 Пример 17Example 17 0,610.61 Пример 47Example 47 0,330.33 Пример 18Example 18 0,780.78 Пример 48Example 48 0,460.46 Пример 19Example 19 <0,3<0.3 Пример 49Example 49 0,490.49 Пример 20Example 20 0,680.68 Пример 50Example 50 0,970.97 Пример 21Example 21 0,780.78 Пример 51Example 51 0,830.83 Пример 22Example 22 <0,3<0.3 Пример 52Example 52 1,51.5 Пример 23Example 23 0,700.70 Пример 53Example 53 0,880.88 Пример 24Example 24 0,500.50 Пример 54Example 54 1,51.5 Пример 25Example 25 0,400.40 Пример 55Example 55 0,860.86 Пример 26Example 26 0,710.71 Пример 56Example 56 0,840.84 Пример 27Example 27 1,21.2 Пример 57Example 57 2,52.5 Пример 28Example 28 0,890.89 Пример 58Example 58 2,22.2 Пример 29Example 29 0,320.32 сравнительный пример Аcomparative example A 264264 Пример 30Example 30 0,640.64 сравнительный пример Вcomparative example B 9393

[0234] 4) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/C797S) [0234] 4) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (L858R/C797S)

Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/C797S).The inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase activity (L858R/C797S) was measured.

[0235] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/C797S).” Однако среди веществ используемый киназный белок представлял собой очищенный рекомбинантный человеческий белок EGFR (C797S/L858R), приобретенный у SignalChem. В способах измерения конечная концентрация АТФ составляла 4 мкМ, а время инкубации для киназной реакции составляло 90 минут. Наконец, проводили анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (L858R/C797S).[0235] The substances, measurement methods, and data analysis method used in this test were basically the same as those given in the “Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/C797S).” However, among the substances, the kinase protein used was purified recombinant human EGFR protein (C797S/L858R) purchased from SignalChem. In the measurement methods, the final ATP concentration was 4 μM and the incubation time for the kinase reaction was 90 minutes. Finally, data analysis was performed to determine the IC50 value (nM) of each anti-EGFR compound (L858R/C797S).

[0236] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.[0236] In addition, the above comparative example A (example 3 in WO2013/118817) and comparative example B (example 35 in WO2013/118817), which are known to have EGFR inhibitory activity, were used as control compounds.

[0237] Измеренные данные показаны в таблице 5 ниже.[0237] The measured data is shown in Table 5 below.

Таблица 5Table 5

EGFR (L858R/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (L858R/C797S) IC50 value (nM) EGFR (L858R/C797S) значение IC50 (нМ)EGFR (L858R/C797S) IC50 value (nM) Пример 1Example 1 2,82.8 Пример 31Example 31 0,620.62 Пример 2Example 2 0,460.46 Пример 32Example 32 0,780.78 Пример 3Example 3 0,370.37 Пример 33Example 33 2,32.3 Пример 4Example 4 1,51.5 Пример 34Example 34 0,450.45 Пример 5Example 5 2,82.8 Пример 35Example 35 0,840.84 Пример 6Example 6 4,64.6 Пример 36Example 36 0,990.99 Пример 7Example 7 2,92.9 Пример 37Example 37 0,690.69 Пример 8Example 8 1,41.4 Пример 38Example 38 0,970.97 Пример 9Example 9 1,01.0 Пример 39Example 39 1,41.4 Пример 10Example 10 0,950.95 Пример 40Example 40 4,04.0 Пример 11Example 11 2,42.4 Пример 41Example 41 1,91.9 Пример 12Example 12 3,83.8 Пример 42Example 42 0,430.43 Пример 13Example 13 0,690.69 Пример 43Example 43 0,490.49 Пример 14Example 14 1,31.3 Пример 44Example 44 0,940.94 Пример 15Example 15 1,01.0 Пример 45Example 45 0,530.53 Пример 16Example 16 0,490.49 Пример 46Example 46 0,430.43 Пример 17Example 17 0,660.66 Пример 47Example 47 0,360.36 Пример 18Example 18 0,670.67 Пример 48Example 48 0,600.60 Пример 19Example 19 0,300.30 Пример 49Example 49 0,630.63 Пример 20Example 20 1,21.2 Пример 50Example 50 2,02.0 Пример 21Example 21 0,980.98 Пример 51Example 51 0,990.99 Пример 22Example 22 0,350.35 Пример 52Example 52 2,62.6 Пример 23Example 23 0,840.84 Пример 53Example 53 1,21.2 Пример 24Example 24 0,590.59 Пример 54Example 54 2,82.8 Пример 25Example 25 0,590.59 Пример 55Example 55 1,21.2 Пример 26Example 26 0,840.84 Пример 56Example 56 0,900.90 Пример 27Example 27 2,42.4 Пример 57Example 57 4,44.4 Пример 28Example 28 1,71.7 Пример 58Example 58 3,43.4 Пример 29Example 29 0,390.39 сравнительный пример Аcomparative example A 187187 Пример 30Example 30 1,21.2 сравнительный пример Вcomparative example B 9797

[0238] 5) EGFR (WT)[0238] 5) EGFR (WT)

Измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (WT).The inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase (WT) activity was measured.

[0239] Вещества, способы измерения и метод анализа данных, использованные в этом испытании, в основном были такими же, как приведенные в разделе “Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S).” Однако среди веществ используемый киназный белок представлял собой очищенный рекомбинантный человеческий белок EGFR (WT), приобретенный у Carna Biosciences Inc., Japan. В способах измерения конечная концентрация АТФ составляла 1,5 мкМ. Наконец, проводили анализ данных для определения значения IC50 (нМ) каждого соединения против EGFR (WT).[0239] The substances, measurement methods, and data analysis method used in this test were basically the same as those given in the “Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/T790M/C797S).” However, among the substances, the kinase protein used was purified recombinant human EGFR protein (WT) purchased from Carna Biosciences Inc., Japan. In the measurement methods, the final concentration of ATP was 1.5 μM. Finally, data analysis was performed to determine the IC50 value (nM) of each compound against EGFR (WT).

[0240] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.[0240] In addition, the above Comparative Example A (Example 3 in WO2013/118817) and Comparative Example B (Example 35 in WO2013/118817), which are known to have EGFR inhibitory activity, were used as control compounds.

[0241] Измеренные данные показаны в таблице 6 ниже.[0241] The measured data is shown in Table 6 below.

Таблица 6Table 6

EGFR (WT) значение IC50 (нМ)EGFR (WT) IC50 value (nM) EGFR (WT) значение IC50 (нМ)EGFR (WT) IC50 value (nM) Пример 1Example 1 2,12.1 Пример 31Example 31 1,51.5 Пример 2Example 2 0,520.52 Пример 32Example 32 1,01.0 Пример 3Example 3 0,450.45 Пример 33Example 33 1,91.9 Пример 4Example 4 2,92.9 Пример 34Example 34 0,840.84 Пример 5Example 5 4,04.0 Пример 35Example 35 1,31.3 Пример 6Example 6 5,25.2 Пример 36Example 36 2,62.6 Пример 7Example 7 2,52.5 Пример 37Example 37 0,920.92 Пример 8Example 8 3,23.2 Пример 38Example 38 1,61.6 Пример 9Example 9 2,62.6 Пример 39Example 39 1,51.5 Пример 10Example 10 1,11.1 Пример 40Example 40 5,05.0 Пример 11Example 11 11eleven Пример 41Example 41 2,12.1 Пример 12Example 12 2,12.1 Пример 42Example 42 0,310.31 Пример 13Example 13 0,610.61 Пример 43Example 43 1,71.7 Пример 14Example 14 1,71.7 Пример 44Example 44 0,800.80 Пример 15Example 15 1,51.5 Пример 45Example 45 1,91.9 Пример 16Example 16 0,530.53 Пример 46Example 46 0,790.79 Пример 17Example 17 2,62.6 Пример 47Example 47 0,410.41 Пример 18Example 18 1,41.4 Пример 48Example 48 0,750.75 Пример 19Example 19 0,390.39 Пример 49Example 49 0,860.86 Пример 20Example 20 2,12.1 Пример 50Example 50 1,21.2 Пример 21Example 21 1,71.7 Пример 51Example 51 0,940.94 Пример 22Example 22 0,550.55 Пример 52Example 52 0,880.88 Пример 23Example 23 1,41.4 Пример 53Example 53 1,91.9 Пример 24Example 24 0,730.73 Пример 54Example 54 6,36.3 Пример 25Example 25 0,510.51 Пример 55Example 55 1,21.2 Пример 26Example 26 2,12.1 Пример 56Example 56 0,940.94 Пример 27Example 27 2,42.4 Пример 57Example 57 5,95.9 Пример 28Example 28 3,23.2 Пример 58Example 58 3,93.9 Пример 29Example 29 0,620.62 сравнительный пример Аcomparative example A 1,61.6 Пример 30Example 30 1,91.9 сравнительный пример Вcomparative example B 0,950.95

[0242] Как видно из результатов 1) - 5) в примере испытаний 1, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью не только против EGFR (d746-750/C797S) и EGFR (L858R/C797S), но также против EGFR (d746-750/T790M/C797S) и EGFR (L858R/T790M/C797S) по сравнению с известными соединениями. Более того, сравнение со сравнительными примерами A и B показало, что на ингибирующую активность сильно влияет присутствие алкина в 6-положении и бицикло-кольцевой структуры в 7-положении. Такое индуцированное заместителем различие в активности вообще не выяснено, и поэтому является неожиданным открытием.[0242] As can be seen from the results 1) to 5) in Test Example 1, it was confirmed that the compounds of the present invention have a strong inhibitory activity not only against EGFR (d746-750/C797S) and EGFR (L858R/C797S), but also against EGFR (d746-750/T790M/C797S) and EGFR (L858R/T790M/C797S) compared to known compounds. Moreover, comparison with Comparative Examples A and B showed that the inhibitory activity is strongly affected by the presence of an alkyne at the 6-position and a bicyclo ring structure at the 7-position. Such a substituent-induced difference in activity has not been elucidated at all, and is therefore an unexpected finding.

[0243] Пример испытаний 2 Тест на активность ингибирования роста против клеточных линий, экспрессирующих EGFR дикого типа и мутированный EGFR (in vitro) [0243] Test Example 2 Growth inhibitory activity test against cell lines expressing wild-type and mutated EGFR (in vitro)

(1) Линию клеток мышей Ba/F3-EGFR (d746-750/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (d746-750/T790M/C797S), линию клеток мышей Ba/F3-EGFR (L858R/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (L858R/T790M/C797S), и линию клеток мышей Ba/F3-EGFR (WT), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR дикого типа, суспендировали в среде для культивирования клеток RPMI-1640 (RPMI-1640, 10% FBS, пенициллин 100 ед/мл, стрептомицин 0,1 мг/мл). В случае линии клеток мыши Ba/F3-EGFR (WT), для суспендирования этой линии клеток использовали среду для культивирования клеток RPMI-1640, содержащую EGF в конечной концентрации 50 нг/мл. I Следует отметить, что линию клеток мыши Ba/F3-EGFR (d746-750/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (d746-750/T790M/C797S), линию клеток мыши Ba/F3-EGFR (L858R/T790M/C797S), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR (L858R/T790M/C797S), и линию клеток мыши Ba/F3-EGFR (WT), трансфицированную и стабильно экспрессирующую EGFR дикого типа, получали с использованием нуклеотидных последовательностей, кодирующих белки SEQ ID NO:1 и 2 в соответствии с примером испытаний 1 в WO2018/079310. Эти клеточные суспензии высевали в лунки 96-луночных планшетов с плоским дном. Соединения по настоящему изобретению растворяли в DMSO, и серийные разведения этих тестируемых соединений получали с DMSO (1000-кратная конечная концентрация). Каждый раствор тестируемого соединения в DMSO или только DMSO разбавляли средой для культивирования клеток RPMI-1640 для каждой клеточной линии, и это разведение добавляли в лунки планшета для культивирования клеток так, чтобы конечная концентрация DMSO составляла 0,1%, с последующим культивированием при 37°C в течение 3 дней в инкубаторе, содержащем 5% газообразный диоксид углерода. До и после добавления каждого раствора тестируемого соединения в DMSO количество клеток подсчитывали с помощью системы CellTiter-Glo® (Promega) на основе протокола, рекомендованного Promega.(1) Ba/F3-EGFR mouse cell line (d746-750/T790M/C797S) transfected and stably expressing EGFR (d746-750/T790M/C797S), Ba/F3-EGFR mouse cell line (L858R/T790M/C797S ), transfected and stably expressing EGFR (L858R/T790M/C797S), and a Ba/F3-EGFR (WT) mouse cell line transfected and stably expressing wild type EGFR were suspended in RPMI-1640 (RPMI-1640, 10% FBS, penicillin 100 U/ml, streptomycin 0.1 mg/ml). In the case of the Ba/F3-EGFR (WT) mouse cell line, RPMI-1640 cell culture medium containing EGF at a final concentration of 50 ng/ml was used to suspend this cell line. I It should be noted that the mouse cell line Ba/F3-EGFR (d746-750/T790M/C797S) transfected and stably expressing EGFR (d746-750/T790M/C797S), the mouse cell line Ba/F3-EGFR (L858R/T790M /C797S) transfected and stably expressing EGFR (L858R/T790M/C797S), and a Ba/F3-EGFR (WT) mouse cell line transfected and stably expressing wild-type EGFR were generated using nucleotide sequences encoding proteins of SEQ ID NO: 1 and 2 according to test example 1 in WO2018/079310. These cell suspensions were plated in the wells of 96-well flat bottom plates. Compounds of the present invention were dissolved in DMSO and serial dilutions of these test compounds were made with DMSO (1000-fold final concentration). Each solution of the test compound in DMSO or DMSO alone was diluted with RPMI-1640 cell culture medium for each cell line, and this dilution was added to the wells of the cell culture plate so that the final concentration of DMSO was 0.1%, followed by cultivation at 37° C for 3 days in an incubator containing 5% carbon dioxide gas. Before and after the addition of each solution of test compound in DMSO, the number of cells was counted using the CellTiter-Glo® system (Promega) based on the protocol recommended by Promega.

[0244] В каждой клеточной линии скорость ингибирования роста клеток рассчитывали согласно уравнению, приведенному ниже, в лунках, в которые каждое тестируемое соединение добавляли в различных концентрациях. Кроме того, для каждого тестируемого соединения наносили график степени ингибирования при каждой концентрации, и концентрацию каждого тестируемого соединения, необходимую для получения 50% степени выживаемости клеток, то есть IC50 (нМ), определяли с помощью программного обеспечения XLfit (IDBS) для построения кривой.[0244] In each cell line, the rate of inhibition of cell growth was calculated according to the equation below in wells to which each test compound was added at various concentrations. In addition, the degree of inhibition at each concentration was plotted for each test compound, and the concentration of each test compound required to obtain a 50% cell survival rate, i.e., IC50 (nM), was determined using XLfit software (IDBS) to plot the curve.

Степень ингибирования клеточного роста (%) = T/C × 100Degree of inhibition of cell growth (%) = T/C × 100

T: интенсивность излучения в лунке, культивированной в течение 3 дней после добавления раствора тестируемого соединения T: radiation intensity in a well cultured for 3 days after addition of test compound solution

C: интенсивность излучения в лунке, культивированной в течение 3 дней после добавления DMSOC: Radiation intensity in a well cultured for 3 days after adding DMSO

[0245] Кроме того, в качестве контрольных соединений использовали приведенный выше сравнительный пример A (пример 3 в WO2013/118817) и сравнительный пример B (пример 35 в WO2013/118817), которые, как известно, обладают ингибирующей активностью в отношении EGFR.[0245] In addition, the above comparative example A (example 3 in WO2013/118817) and comparative example B (example 35 in WO2013/118817), which are known to have EGFR inhibitory activity, were used as control compounds.

[0246] Эти результаты показаны в Таблице 7 ниже.[0246] These results are shown in Table 7 below.

Таблица 7Table 7

[0247] Соединения по настоящему изобретению показали слабый эффект ингибирования роста в отношении клеточной линии, экспрессирующей EGFR дикого типа. Напротив, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным эффектом ингибирования роста в отношении линии клеток, экспрессирующих EGFR (d746-750/T790M/C797S), и линии клеток, экспрессирующих EGFR (L858R/T790M/C797S). Эти результаты показали, что соединения по настоящему изобретению селективно проявляют эффект ингибирования роста в отношении клеточных линий, экспрессирующих мутированные EGFR.[0247] The compounds of the present invention showed a weak growth inhibitory effect on a cell line expressing wild-type EGFR. In contrast, the compounds of the present invention were found to have a strong growth inhibitory effect on an EGFR expressing cell line (d746-750/T790M/C797S) and an EGFR expressing cell line (L858R/T790M/C797S). These results show that the compounds of the present invention exhibit a selective growth inhibitory effect on cell lines expressing mutated EGFRs.

[0248] Пример испытаний 3 Тест на ингибирующий эффект против активности различных киназ EGFR ( in vitro ) [0248] Test Example 3 Inhibitory effect test against various EGFR kinase activity ( in vitro )

1) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S)1) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/T790M/C797S)

В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 1) в примере испытаний 1, соединения из приведенных выше примеров измеряли на их ингибирующую активность против активности киназы EGFR (d746-750/T790M/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 8 ниже.Following the same procedures as shown in 1) in Test Example 1, the compounds of the examples above were measured for their inhibitory activity against EGFR kinase activity (d746-750/T790M/C797S). The measured data is shown in Table 8 below.

Таблица 8Table 8

[0249] 2) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/T790M/C797S) [0249] 2) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (L858R/T790M/C797S)

В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 2) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/T790M/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 9 ниже.In accordance with the same procedures as shown in 2) in Test Example 1, the inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase activity (L858R/T790M/C797S) was measured. The measured data is shown in Table 9 below.

Таблица 9.Table 9

[0250] 3) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (d746-750/C797S) [0250] 3) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (d746-750/C797S)

В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 3) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (d746-750/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 10 ниже.Following the same procedures as shown in 3) in Test Example 1, the inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase activity (d746-750/C797S) was measured. The measured data is shown in Table 10 below.

Таблица 10Table 10

[0251] 4) Измерение ингибирующей активности против киназы EGFR (L858R/C797S) [0251] 4) Measurement of inhibitory activity against EGFR kinase (L858R/C797S)

В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 4) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (L858R/C797S). Измеренные данные показаны в таблице 11 ниже.In accordance with the same procedures as shown in 4) in Test Example 1, the inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase activity (L858R/C797S) was measured. The measured data is shown in Table 11 below.

Таблица 11Table 11

[0252] 5) EGFR (WT)[0252] 5) EGFR (WT)

В соответствии с теми же процедурами, что показаны в 5) в примере испытаний 1, измеряли ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению против активности киназы EGFR (WT). Измеренные данные показаны в таблице 12 ниже.In accordance with the same procedures as shown in 5) in Test Example 1, the inhibitory activity of the compounds of the present invention against EGFR kinase (WT) activity was measured. The measured data is shown in Table 12 below.

Таблица 12Table 12

[0253] Как видно из результатов 1) - 5) в примере испытаний 2, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью не только против EGFR (d746-750/C797S) и EGFR (L858R/C797S), но также и против EGFR (d746-750/T790M/C797S) и EGFR (L858R/T790M/C797S).[0253] As can be seen from the results 1) to 5) in Test Example 2, it was confirmed that the compounds of the present invention have strong inhibitory activity not only against EGFR (d746-750/C797S) and EGFR (L858R/C797S), but also and against EGFR (d746-750/T790M/C797S) and EGFR (L858R/T790M/C797S).

[0254] Пример испытаний 4 Тест на ингибирующую активность против роста клеточных линий, экспрессирующих EGFR дикого типа и мутированные EGFR ( in vitro ) [0254] Test Example 4 Test for Inhibitory Activity Against Growth of Cell Lines Expressing Wild-Type and Mutated EGFR ( In Vitro )

В соответствии с теми же процедурами, что показаны в примере испытаний 2, соединения по настоящему изобретению протестировали на их ингибирующую активность против роста клеточных линий, экспрессирующих EGFR дикого типа и мутированные EGFR. Измеренные данные показаны в таблице 13 ниже.Following the same procedures as shown in Test Example 2, the compounds of the present invention were tested for their inhibitory activity against the growth of cell lines expressing wild type EGFR and mutated EGFR. The measured data is shown in Table 13 below.

Таблица 13Table 13

[0255] Соединения по настоящему изобретению показали слабый эффект ингибирования роста в отношении клеточной линии, экспрессирующей EGFR дикого типа. Напротив, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным ингибирующим рост действием в отношении линии клеток, экспрессирующих EGFR (d746-750/T790M/C797S), и линии клеток, экспрессирующих EGFR (L858R/T790M/C797S). Эти результаты показали, что соединения по настоящему изобретению селективно проявляют эффект ингибирования роста в отношении клеточных линий, экспрессирующих мутированные EGFR.[0255] The compounds of the present invention showed a weak growth inhibitory effect on a cell line expressing wild-type EGFR. On the contrary, the compounds of the present invention were found to have a strong growth inhibitory effect on an EGFR expressing cell line (d746-750/T790M/C797S) and an EGFR expressing cell line (L858R/T790M/C797S). These results show that the compounds of the present invention exhibit a selective growth inhibitory effect on cell lines expressing mutated EGFRs.

[0256] Последовательность:[0256] Sequence:

EGFR d746-750/T790M/C797SEGFR d746-750/T790M/C797S

MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKTSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA (SEQ ID NO: 1)MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYL KSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKTSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARN VLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTV (SEQ ID NO: 1)

EGFR L858R/T790M/C797SEGFR L858R/T790M/C797S

MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGRAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA (SEQ ID NO: 2)MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYL KSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDGSRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLIMQLMPFGSLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA RNVLVKTPQHVKITDFGRAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNNS TVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA (SEQ ID NO: 2)

Свободный текст списка последовательностейFree text sequence listing

[0257] SEQ ID NO: 1 и 2: синтетические белки[0257] SEQ ID NOs: 1 and 2: synthetic proteins

--->--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ SEQUENCE LIST

<110> TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.<110> TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

<120> ПРОИЗВОДНОЕ 7H-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИН-4-АМИНА <120> 7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE-4-AMINE DERIVATIVE

<130> G2250<130> G2250

<150> JP2019-025844<150>JP2019-025844

<151> 2019-02-15<151> 2019-02-15

<160> 2 <160> 2

<170> PatentIn version 3.5<170>PatentIn version 3.5

<210> 1<210> 1

<211> 759<211> 759

<212> БЕЛОК <212> PROTEIN

<213> Искусственный <213> Artificial

<220><220>

<223> Синтетический белок <223> Synthetic protein

<400> 1<400> 1

Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro

1 5 10 15 1 5 10 15

Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu

20 25 30 20 25 30

Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu

35 40 45 35 40 45

Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys

50 55 60 50 55 60

Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn

65 70 75 80 65 70 75 80

Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu

85 90 95 85 90 95

Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser

100 105 110 100 105 110

Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu

115 120 125 115 120 125

Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn

130 135 140 130 135 140

Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp

145 150 155 160 145 150 155 160

Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu

165 170 175 165 170 175

Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr

180 185 190 180 185 190

Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala

195 200 205 195 200 205

Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg

210 215 220 210 215 220

Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg

225 230 235 240 225 230 235 240

Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala

245 250 255 245 250 255

Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu

260 265 270 260 265 270

Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu

275 280 285 275 280 285

Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Thr Ser Pro Lys Ala Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Thr Ser Pro Lys Ala

290 295 300 290 295 300

Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn

305 310 315 320 305 310 315 320

Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln

325 330 335 325 330 335

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu Leu Asp Tyr Val Arg Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu Leu Asp Tyr Val Arg

340 345 350 340 345 350

Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val

355 360 365 355 360 365

Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His

370 375 380 370 375 380

Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro Gln His Val Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro Gln His Val

385 390 395 400 385 390 395 400

Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala Glu Glu Lys Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala Glu Glu Lys

405 410 415 405 410 415

Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu

420 425 430 420 425 430

Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser

435 440 445 435 440 445

Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser Lys Pro Tyr Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser Lys Pro Tyr

450 455 460 450 455 460

Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu Lys Gly Glu Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu Lys Gly Glu

465 470 475 480 465 470 475 480

Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met

485 490 495 485 490 495

Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu

500 505 510 500 505 510

Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu

515 520 525 515 520 525

Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro Thr Asp Ser Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro Thr Asp Ser

530 535 540 530 535 540

Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp Asp Val Val Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Met Asp Asp Val Val

545 550 555 560 545 550 555 560

Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe Phe Ser Ser Pro Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Phe Phe Ser Ser Pro

565 570 575 565 570 575

Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu Ser Ala Thr Ser Asn Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu Ser Ala Thr Ser Asn

580 585 590 580 585 590

Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly Leu Gln Ser Cys Pro Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly Leu Gln Ser Cys Pro

595 600 605 595 600 605

Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly

610 615 620 610 615 620

Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu

625 630 635 640 625 630 635 640

Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn

645 650 655 645 650 655

Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro

660 665 670 660 665 670

His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu

675 680 685 675 680 685

Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala

690 695 700 690 695 700

His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp

705 710 715 720 705 710 715 720

Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe

725 730 735 725 730 735

Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln

740 745 750 740 745 750

Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala

755 755

<210> 2<210> 2

<211> 764<211> 764

<212> БЕЛОК <212> PROTEIN

<213> Искусственный <213> Artificial

<220><220>

<223> Синтетический белок <223> Synthetic protein

<400> 2<400> 2

Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro

1 5 10 15 1 5 10 15

Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu

20 25 30 20 25 30

Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu

35 40 45 35 40 45

Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys

50 55 60 50 55 60

Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn

65 70 75 80 65 70 75 80

Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu

85 90 95 85 90 95

Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser

100 105 110 100 105 110

Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu

115 120 125 115 120 125

Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn

130 135 140 130 135 140

Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp

145 150 155 160 145 150 155 160

Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu

165 170 175 165 170 175

Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr

180 185 190 180 185 190

Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala

195 200 205 195 200 205

Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Gly Ser Arg Arg

210 215 220 210 215 220

Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg

225 230 235 240 225 230 235 240

Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala

245 250 255 245 250 255

Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu

260 265 270 260 265 270

Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu

275 280 285 275 280 285

Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala

290 295 300 290 295 300

Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met

305 310 315 320 305 310 315 320

Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu

325 330 335 325 330 335

Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Ser Leu

340 345 350 340 345 350

Leu Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu

355 360 365 355 360 365

Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp

370 375 380 370 375 380

Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys

385 390 395 400 385 390 395 400

Thr Pro Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Arg Ala Lys Leu Leu Thr Pro Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Arg Ala Lys Leu Leu

405 410 415 405 410 415

Gly Ala Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Gly Ala Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile

420 425 430 420 425 430

Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln

435 440 445 435 440 445

Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe

450 455 460 450 455 460

Gly Ser Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Gly Ser Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile

465 470 475 480 465 470 475 480

Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp

485 490 495 485 490 495

Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg

500 505 510 500 505 510

Pro Lys Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Lys Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp

515 520 525 515 520 525

Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro

530 535 540 530 535 540

Ser Pro Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp Ser Pro Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu Asp

545 550 555 560 545 550 555 560

Met Asp Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly Met Asp Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln Gly

565 570 575 565 570 575

Phe Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Leu Phe Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser Ser Leu

580 585 590 580 585 590

Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp Arg Asn Gly

595 600 605 595 600 605

Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln Arg Tyr Ser

610 615 620 610 615 620

Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp Asp Thr Phe

625 630 635 640 625 630 635 640

Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys Arg Pro Ala

645 650 655 645 650 655

Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu Asn Pro Ala

660 665 670 660 665 670

Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr Ala Val Gly

675 680 685 675 680 685

Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val Asn Ser Thr

690 695 700 690 695 700

Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His Gln Ile Ser

705 710 715 720 705 710 715 720

Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys Glu Ala Lys

725 730 735 725 730 735

Pro Asn Gly Ile Phe Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu Pro Asn Gly Ile Phe Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala Glu Tyr Leu

740 745 750 740 745 750

Arg Val Ala Pro Gln Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala Arg Val Ala Pro Gln Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala

755 760 755 760

<---<---

Claims (128)

1. Соединение, представленное следующей общей формулой (I):1. The compound represented by the following general formula (I):

где R¹ представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу; where R ¹ represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group; X представляет собой NR²R³, OR⁴, пиперазинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы и оксогруппы, или морфолиногруппу;X represents NR ² R ³ , OR ⁴ , a piperazinyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group and an oxo group, or a morpholino group; R² представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;R ² represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; R³ представляет собой атом водорода, C(=O)R⁵, C(=S)R⁶, C1-C6 алкильную группу, которая может содержать цианогруппу, пиридинильную группу или атом галогена;R ³ represents a hydrogen atom, C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ , C1-C6 an alkyl group which may contain a cyano group, a pyridinyl group or a halogen atom; R⁴ представляет собой атом водорода; R ⁴ represents a hydrogen atom; R⁵ представляет собой: ^R5 is: C1-C6 алкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, алкоксигруппы и моно- или ди-C1-C6 алкиламиногруппы; a C1-C6 alkyl group which may contain one or more groups selected from a halogen atom, an alkoxy group, and a mono- or di-C1-C6 alkylamino group; C1-C6 алкоксигруппу, которая может содержать пиразинильную группу; аминогруппу, которая может содержать алкильную группу;a C1-C6 alkoxy group which may contain a pyrazinyl group; an amino group which may contain an alkyl group; морфолиногруппу, которая может содержать алкильную группу; пиридазинильную группу; a morpholino group which may contain an alkyl group; a pyridazinyl group; пиримидинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы и оксогруппы;a pyrimidinyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group and an oxo group; пиразинильную группу, которая может содержать алкильную группу, атом галогена, алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько атомов галогена, ди-C1-C6 алкиламиногруппу, моно- или диалкиламиноалкильную группу, гидроксиалкильную группу или морфолинометильную группу; a pyrazinyl group which may contain an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group which may contain one or more halogen atoms, a di-C1-C6 alkylamino group, a mono- or dialkylaminoalkyl group, a hydroxyalkyl group or a morpholinomethyl group; пиридинильную группу, которая может содержать атом галогена, алкоксигруппу, моно- или ди-C1-C6 алкилсульфонильную группу, цианогруппу, оксогруппу или фосфиноксидную группу, которая может содержать одну или несколько алкильных групп;a pyridinyl group which may contain a halogen atom, an alkoxy group, a mono- or di-C1-C6 alkylsulfonyl group, a cyano group, an oxo group or a phosphine oxide group which may contain one or more alkyl groups; триазинильную группу; a triazinyl group; оксазолильную группу; an oxazolyl group; изоксазолильную группу; an isoxazolyl group; оксадиазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; an oxadiazolyl group which may contain an alkyl group; имидазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; an imidazolyl group which may contain an alkyl group; пиразолильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы, алкоксиалкильной группы, циклоалкильной группы, фенильной группы и галогеналкильной группы; a pyrazolyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, and a haloalkyl group; фенильную группу; a phenyl group; триазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; a triazolyl group which may contain an alkyl group; тиазолильную группу; a thiazolyl group; фуранильную группу; a furanyl group; тиадиазолильную группу; a thiadiazolyl group; триазолопиридинильную группу; triazolopyridinyl group; имидазопиридильную группу; или an imidazopyridyl group; or имидазопиразинильную группу; an imidazopyrazinyl group; R⁶ представляет собой атом водорода, моно- или ди-C1-C6 алкиламиногруппу или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, который может содержать алкильную группу;R ⁶ represents a hydrogen atom, a mono- or di-C1-C6 alkylamino group, or 2,6-diazaspiro[3.3]heptane which may contain an alkyl group; кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан или бицикло[2.2.2]октан; иring A is bicyclo[2.2.1]heptane or bicyclo[2.2.2]octane; And n представляет собой целое число от 0 до 3;n is an integer from 0 to 3; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой NR²R³, OR⁴ или2. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein X is NR ² R ³ , OR ⁴ , or пиперазинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы и оксогруппы, или морфолиногруппу;a piperazinyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group and an oxo group, or a morpholino group; R² представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу;R ² represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; R³ представляет собой C(=O)R⁵, C(=S)R⁶ или C1-C6 алкильную группу, которая может содержать цианогруппу или атом галогена;R ³ is a C(=O)R ⁵ , C(=S)R ⁶ or C1-C6 alkyl group which may contain a cyano group or a halogen atom; R⁴ представляет собой атом водорода;R ⁴ represents a hydrogen atom; R⁵ представляет собой: ^R5 is: C1-C6 алкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, алкоксигруппы и моно- или ди-C1-C6 алкиламиногруппы; a C1-C6 alkyl group which may contain one or more groups selected from a halogen atom, an alkoxy group, and a mono- or di-C1-C6 alkylamino group; C1-C6 алкоксигруппу, которая может содержать пиразинильную группу; a C1-C6 alkoxy group which may contain a pyrazinyl group; пиридазинильную группу; a pyridazinyl group; пиримидинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы и оксогруппы;a pyrimidinyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group and an oxo group; пиразинильную группу, которая может содержать алкильную группу, атом галогена, алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько атомов галогена, ди-C1-C6 алкиламиногруппу, моно- или диалкиламиноалкильную группу, гидроксиалкильную группу или морфолинометильную группу; a pyrazinyl group which may contain an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group which may contain one or more halogen atoms, a di-C1-C6 alkylamino group, a mono- or dialkylaminoalkyl group, a hydroxyalkyl group or a morpholinomethyl group; пиридинильную группу, которая может содержать атом галогена, алкоксигруппу, моно- или ди-C1-C6 алкилсульфонильную группу, цианогруппу, оксогруппу или фосфиноксидную группу, которая может содержать одну или несколько алкильных групп;a pyridinyl group which may contain a halogen atom, an alkoxy group, a mono- or di-C1-C6 alkylsulfonyl group, a cyano group, an oxo group or a phosphine oxide group which may contain one or more alkyl groups; триазинильную группу; a triazinyl group; оксазолильную группу; an oxazolyl group; изоксазолильную группу; an isoxazolyl group; оксадиазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; an oxadiazolyl group which may contain an alkyl group; имидазолильную группу, которая может содержать алкильную группу;an imidazolyl group which may contain an alkyl group; пиразолильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы, алкоксиалкильной группы, циклоалкильной группы, фенильной группы и галогеналкильной группы; a pyrazolyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, and a haloalkyl group; фенильную группу; a phenyl group; триазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; a triazolyl group which may contain an alkyl group; тиазолильную группу; a thiazolyl group; фуранильную группу; a furanyl group; тиадиазолильную группу; a thiadiazolyl group; триазолопиридинильную группу; triazolopyridinyl group; имидазопиридильную группу; или an imidazopyridyl group; or имидазопиразинильную группу; иan imidazopyrazinyl group; And R⁶ представляет собой моно- или ди-C1-C6 алкиламиногруппу или 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, который может содержать C1-C6 алкильную группу.R ⁶ is a mono- or di-C1-C6 alkylamino group or 2,6-diazaspiro[3.3]heptane which may contain a C1-C6 alkyl group. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1, 2, где n имеет значение 0 или 1.3. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1, 2 where n is 0 or 1. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой атом водорода.4. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-3, where R ¹ represents a hydrogen atom. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где X представляет собой NR²R³ или пиперазинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы или оксогруппы, или морфолиногруппу;5. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-4, where X represents NR ² R ³ or a piperazinyl group, which may contain one or more groups selected from an alkyl group or an oxo group, or a morpholino group; R² представляет собой атом водорода;R ² represents a hydrogen atom; R³ представляет собой C(=O)R⁵; иR ³ is C(=O)R ⁵ ; And R⁵ представляет собой: ^R5 is: C1-C6 алкильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из атома галогена, алкоксигруппы и моно- или ди-C1-C6 алкиламиногруппы; a C1-C6 alkyl group which may contain one or more groups selected from a halogen atom, an alkoxy group, and a mono- or di-C1-C6 alkylamino group; C1-C6 алкоксигруппу, которая может содержать пиразинильную группу; a C1-C6 alkoxy group which may contain a pyrazinyl group; пиридазинильную группу; a pyridazinyl group; пиримидинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы и оксогруппы;a pyrimidinyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group and an oxo group; пиразинильную группу, которая может содержать алкильную группу, атом галогена, алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько атомов галогена, ди-C1-C6 алкиламиногруппу, моно- или диалкиламиноалкильную группу, гидроксиалкильную группу или морфолинометильную группу; a pyrazinyl group which may contain an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group which may contain one or more halogen atoms, a di-C1-C6 alkylamino group, a mono- or dialkylaminoalkyl group, a hydroxyalkyl group or a morpholinomethyl group; пиридинильную группу, которая может содержать атом галогена, алкоксигруппу, моно- или ди-C1-C6 алкилсульфонильную группу, цианогруппу, оксогруппу или фосфиноксидную группу, которая может содержать одну или несколько алкильных групп; a pyridinyl group which may contain a halogen atom, an alkoxy group, a mono- or di-C1-C6 alkylsulfonyl group, a cyano group, an oxo group or a phosphine oxide group which may contain one or more alkyl groups; триазинильную группу; a triazinyl group; оксазолильную группу; an oxazolyl group; изоксазолильную группу; an isoxazolyl group; оксадиазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; an oxadiazolyl group which may contain an alkyl group; имидазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; an imidazolyl group which may contain an alkyl group; пиразолильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы, алкоксиалкильной группы, циклоалкильной группы, фенильной группы и галогеналкильной группы; a pyrazolyl group which may contain one or more groups selected from an alkyl group, an alkoxyalkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, and a haloalkyl group; фенильную группу; a phenyl group; триазолильную группу, которая может содержать алкильную группу; a triazolyl group which may contain an alkyl group; тиазолильную группу; a thiazolyl group; фуранильную группу; a furanyl group; тиадиазолильную группу; a thiadiazolyl group; триазолопиридинильную группу; triazolopyridinyl group; имидазопиридильную группу; или an imidazopyridyl group; or имидазопиразинильную группу.imidazopyrazinyl group. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где X представляет собой NR²R³ или пиперазинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из алкильной группы и оксогруппы, или морфолиногруппу;6. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-5, where X represents NR ² R ³ or a piperazinyl group, which may contain one or more groups selected from an alkyl group and an oxo group, or a morpholino group; R² представляет собой атом водорода;R ² represents a hydrogen atom; R³ представляет собой C(=O)R⁵; иR ³ is C(=O)R ⁵ ; And R⁵ представляет собой: ^R5 is: C1-C6 алкильную группу, которая может содержать атом галогена; a C1-C6 alkyl group which may contain a halogen atom; пиридазинильную группу; a pyridazinyl group; пиримидинильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из C1-C6 алкильной группы и оксогруппы; a pyrimidinyl group which may contain one or more groups selected from a C1-C6 alkyl group and an oxo group; пиразинильную группу, которая может содержать C1-C6 алкильную группу, атом галогена, C1-C6 галогеналкоксигруппу, ди-C1-C6 алкиламиногруппу, моно- или ди-C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу C1-C6 алкильную группу или морфолинометильную группу; a pyrazinyl group which may contain a C1-C6 alkyl group, a halogen atom, a C1-C6 haloalkoxy group, a di-C1-C6 alkylamino group, a mono- or di-C1-C6 alkylamino C1-C6 alkyl group, a C1-C6 hydroxyl group, a C1-C6 alkyl group, or a morpholinomethyl group; пиридинильную группу, которая может содержать атом галогена, C1-C6 алкоксигруппу, моно- или ди-C1-C6 алкилсульфонильную группу, цианогруппу, оксогруппу или фосфиноксидную группу, которая может содержать одну или несколько C1-C6 алкильных групп; a pyridinyl group which may contain a halogen atom, a C1-C6 alkoxy group, a mono- or di-C1-C6 alkylsulfonyl group, a cyano group, an oxo group or a phosphine oxide group which may contain one or more C1-C6 alkyl groups; триазинильную группу; a triazinyl group; оксазолильную группу; an oxazolyl group; изоксазолильную группу; an isoxazolyl group; оксадиазолильную группу, которая может содержать C1-C6 алкильную группу; an oxadiazolyl group which may contain a C1-C6 alkyl group; имидазолильную группу, которая может содержать C1-C6 алкильную группу; an imidazolyl group which may contain a C1-C6 alkyl group; пиразолильную группу, которая может содержать одну или несколько групп, выбранных из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, фенильной группы и C1-C6 галогеналкильной группы;a pyrazolyl group which may contain one or more groups selected from a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy-C1-C6 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, a phenyl group, and a C1-C6 haloalkyl group; триазолильную группу, которая может содержать C1-C6 алкильную группу; a triazolyl group which may contain a C1-C6 alkyl group; тиазолильную группу; a thiazolyl group; фуранильную группу; a furanyl group; тиадиазолильную группу; a thiadiazolyl group; триазолопиридинильную группу; triazolopyridinyl group; имидазопиридильную группу; или an imidazopyridyl group; or имидазопиразинильную группу.imidazopyrazinyl group. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где кольцо A представляет собой бицикло[2.2.1]гептан.7. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-6, where ring A is bicyclo[2.2.1]heptane. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где n имеет значение 0.8. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-7 where n is 0. 9. Соединение, выбранное из следующей группы соединений:9. A compound selected from the following group of compounds: (1) 6-этинил-7-(4-морфолинобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин,(1) 6-ethynyl-7-(4-morpholinobicyclo[2.2.1]heptan-1-yl)-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine , (2) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамид,(2) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide, (3) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-2,2-дифторацетамид,(3) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-2,2-difluoroacetamide, (4) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-карбоксамид,(4) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-carboxamide, (5) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-5-метилпиразин-2-карбоксамид,(5) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide, (6) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)оксазол-2-карбоксамид,(6) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)oxazole-2-carboxamide, (7) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиразин-2-карбоксамид,(7) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyrazine-2-carboxamide, (8) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид,(8) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyridazine-3-carboxamide, (9) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид,(9) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, (10) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)-1-циклопропил-1H-пиразол-5-карбоксамид,(10) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)-1-cyclopropyl-1H-pyrazole-5-carboxamide, (11) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)изоксазол-5-карбоксамид и(11) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo[2.2.1]heptane -1-yl)isoxazole-5-carboxamide and (12) N-(4-(4-амино-6-этинил-5-(хинолин-3-ил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)бицикло-[2.2.1]гептан-1-ил)-5-(гидроксиметил)пиразин-2-карбоксамид;(12) N-(4-(4-Amino-6-ethynyl-5-(quinolin-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)bicyclo-[2.2.1] heptan-1-yl)-5-(hydroxymethyl)pyrazine-2-carboxamide; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. Противоопухолевое средство против опухоли с мутацией EGFR, включающее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 в качестве активного ингредиента.10. An antitumor agent against a tumor with an EGFR mutation, comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-9 as an active ingredient. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении мутантного EGFR, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.11. A pharmaceutical composition having an inhibitory effect on mutant EGFR, comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-9 and a pharmaceutically acceptable carrier. 12. Способ лечения опухоли с мутацией EGFR, включающий введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 субъекту, нуждающемуся в этом.12. A method of treating a tumor with an EGFR mutation, comprising administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-9 to the subject in need of it. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9 для применения при лечении опухоли с мутацией EGFR.13. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-9 for use in the treatment of an EGFR mutated tumor. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 для получения противоопухолевого средства для лечения опухоли с мутацией EGFR.14. The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-9 to obtain an antitumor agent for the treatment of a tumor with an EGFR mutation.