JP2015503528A - キノリン類およびシンノリン類化合物、およびその応用 - Google Patents

キノリン類およびシンノリン類化合物、およびその応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記一般式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類誘導体、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはそのプロドラッグに関し、一般式Ｉで表される化合物は強いｃ−Ｍｅｔキナーゼを抑制する作用を有する。本発明は、さらに、この種類の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物が、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの異常に高い発現による疾病を治療する薬物の製造における用途、特に、がんを治療および／または予防する薬物の製造における用途に関する。

Description

本発明は、新たなキノリン類およびシンノリン類化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはそのプロドラッグ、これらの製造方法および前記化合物を含有する薬物組成物に関する。本発明は、さらに、キノリン類およびシンノリン類化合物のより強いｃ−Ｍｅｔキナーゼを抑制する作用に関し、かつ、この種類の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはそのプロドラッグが、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの異常に高い発現による疾病を治療する薬物の製造における用途、特に、がんを治療および／または予防する薬物の製造における用途に関する。
悪性腫瘍は、人間の生命および健康を大きく損なう疾病であり、環境汚染など外部要因の変化に伴って、全世界でのがんの発病者数は年々増加しており、世界保健機関の統計によれば、現在、全世界で毎年約１０００万人が腫瘍と診断され、７００万人が腫瘍による関連疾病で死亡することで、悪性腫瘍はもう心血管疾患に次いで二番目の人間キラーとなった。
プロテインキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ、ＰＫｓ）は、ＡＴＰの末端（γ）リン酸エステル転移によって、タンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニンの残基にあるヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を通じて、これらの酵素は細胞の成長、分化および増殖を調節し、すなわち細胞周期は実質的に全ての面でいずれにしてもＰＫｓの活性に依存する。また、ＰＫｓ活性の異常は疾病の宿主にかかわり、その範囲は比較的非生命脅威疾病（たとえば、乾癬）から高度に致命的な疾病（たとえば、膠芽腫）に至る。プロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＰＴＫ）と、セリン−スレオニンキナーゼ（Ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＳＴＫ）の二種類に大別される。
ＰＴＫ活性の主な面の一つは、これらが細胞−表面タンパク質の成長因子受容体になることに参与することである。成長因子配位子と結合することにより、成長因子受容体は活性化形に転化され、後者は細胞膜内表面のタンパク質と相互に作用する。これは、受容体および他のタンパク質のチロシン残基のリン酸化を招来し、且つ細胞内で多種の細胞質シグナル分子との複合物の形成を招来し、これにより細胞***（増殖）、細胞分化、細胞成長のような多種の細胞反応、代謝作用などに影響を与える。
ＰＴＫ活性のある成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）と呼ばれ、多様な生物活性を有する膜貫通受容体族を含んでいる。Ｍｅｔはチロシンキナーゼ成長因子族の一員であり、且つｃ−Ｍｅｔまたは人間肝細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（Ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、ｈＨＧＦＲ）とよく呼ばれる。ｃ−Ｍｅｔは、がん遺伝子の一つとして、過度に発現されるかまたは突然変異が引き下げられるときに、ｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼは、腫瘍の成長および侵襲を起こす。よって、ｃ−Ｍｅｔの発現は初期腫瘍の成長および移転過程において作用をもたらすと認定される。ｃ−Ｍｅｔは、配位子ＨＧＦ（Ｓｃａｔｔｅｒ因子ともいう）により刺激されることで、細胞増殖、分散、成形分化、血管生成、創傷治癒、組織再生および胚の発育のような多種の生理的プロセスを起動する。肝細胞成長因子が刺激された後、受容体ｃ−Ｍｅｔはクラスリンをつけた小胞によって迅速に内在化され、且つ初期エンドソーム内腔によって輸送され、細胞核の周囲に次第に集まる。
ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦの引き下げまたは調整異常、ｃ−Ｍｅｔの過度な発現および突然変異は、いずれも制御されていない細胞増殖および生存にかかわる。このような要素は、初期腫瘍の発生、腫瘍細胞の侵襲成長および転移において肝心な作用をもたらし、これはｃ−Ｍｅｔを抗がん薬物の開発においての重要なタ−ゲットの一つにならせる。
ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦの過度な発現は予後不良診断にかかわる。また、ＨＧＦのがん発生、がん侵襲および転移の調整剤としての作用を支える証拠もある（オーバービューを参照：Ｈｅｒｙｎｋ、Ｍ．Ｈ．およびＲａｄｉｎｓｋｙ、Ｒ．（２０００） Ｉｎ Ｖｉｖｏ １４：５８７−５９６）。最新のデ−タによっても、腫瘍細胞の増殖、生存および侵襲の抑制作用が、ｃ−ＭｅｔのＨＧＦとの結合を抑制することおよびｃ−Ｍｅｔ受容体の二量化にかかわることが実証された（Ｍｉｃｈｉｅｌｉなど（２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ６：６１−７３）。特許（ＵＳ２００５／００３７４３１、ＵＳ２００４／０１６６５４４）には、ｃ−Ｍｅｔを抑制することでヌードマウス異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍の成長速度を落とし、ｃ−Ｍｅｔ的特異性抗体はＨＧＦとｃ−Ｍｅｔとの結合を遮断するように発現されていることが紹介された。ｃ−Ｍｅｔも非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん細胞、肺がん、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんにおいて過度に発現される。ｃ−Ｍｅｔが多種の腫瘍の形成において重要な作用をもたらすようであるため、多種の抑制策略は既に当該受容体チロシンキナーゼに使われている。
ＨＧＦβ鎖がｃ−Ｍｅｔに結合することを調整することにより、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル経路の調整に影響を与えることができる。発明を実施するための形態において、酵素前駆体様形式のＨＧＦβ突然異変体は、ｃ−Ｍｅｔ結合を野生型セリンプロテアーゼ様形式の親和性より１４倍低くするように示され、これは、最良の相互作用が片鎖形式の溶解による配座変化により起きることを示している。セリンプロテアーゼの活性サイトおよび賦活域に相応するＨＧＦβ区域の大幅な突然異変は、３８個の精製された両鎖ＨＧＦ突然異変体中の１７個は損傷した細胞の遷移またはｃ−Ｍｅｔリン酸化を起こしたがｃ−Ｍｅｔ結合は喪失していないことを示した。しかし、下がった生物活性および試験中で減少したｃ−Ｍｅｔ結合はそのものに相応するＨＧＦβ突然異変体に密接に関わり、顕性α−鎖結合作用を解消した。
文献に記載されているＦｏｒｅｔｉｎｉｂ（Ｆｉｇ．１）は、キノリン類化合物に属し、経口投与されるｃ−ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ／ＫＤＲキナーゼ抑製剤であり、これがｃ−ＭｅｔキナーゼおよびＫＤＲキナーゼに対するＩＣ５０値はそれぞれに０．４および０．８ｎＭであり、現在ＩＩ期臨床研究段階に入った。臨床研究によれば、Ｆｏｒｅｔｉｎｉｂは、多種の人間腫瘍細胞株（人間肺がん細胞、人間胃がん細胞など）に対し顕著な抑制増殖作用を示し、そのＩＣ５０値は０．００４ｕｇ／ｍＬに達する。
Figure 2015503528
ＵＳ２００５／００３７４３１ ＵＳ２００４／０１６６５４４
Ｈｅｒｙｎｋ、Ｍ．Ｈ．およびＲａｄｉｎｓｋｙ、Ｒ．（２０００） Ｉｎ Ｖｉｖｏ １４：５８７−５９６ Ｍｉｃｈｉｅｌｉなど（２００４） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ６：６１−７３
本発明者は、参考文献を基に、一連の新たなキノリン類およびシンノリン類誘導体を設計し、合成した。インビトロ活性スクリーニングによれば、この種類の化合物は抗腫瘍活性を有する。
本発明は、一般式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
Figure 2015503528
ただし、
Ｐは、Ｆ、Ｈであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３であり、
Ｚは、Ｎ、ＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨであり、
ｎは、１−６の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル基および（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル基の中から選ばれ、それらは１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換されていてもよく、
また、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−１０員ヘテロ環基または５−１０員ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子のほかに、前記ヘテロ環基は炭素―炭素二重結合または三重結合を任意選択的に１個または２個含有し、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基は１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換され、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基であり、
Ｒ３は、水素であるか、または、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノ基ホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基の中から選ばれる１−３個置換基であり、
Ａｒは、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基であり、その中で、前記ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳの中から選ばれるヘテロ原子を１−３個含有し、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
Ｒ５は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基である。
本発明は、一般式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関することが好ましい。
ただし、
Ｐは、Ｆであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨであり、
Ｚは、Ｎ、ＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨであり、
ｎは、１−４の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基の中から選ばれ、それらは１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換されていてもよく、
また、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−１０員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子のほかに、前記ヘテロ環基は炭素―炭素二重結合または三重結合を任意選択的に１個または２個含有し、１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基であり、
Ｒ３は、水素であるか、または、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化されたＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基または(Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基の中から選ばれる１−３個置換基であり、
Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５−１０員ヘテロアリール基であり、その中で、前記ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳの中から選ばれるヘテロ原子を１−３個含有し、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
Ｒ５は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基である。
本発明は、さらに、一般式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関することが好ましい。
ただし、
Ｐは、Ｆであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、Ｎ、ＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨであり、
ｎは、１−４の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の中から選ばれ、それらは１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換されていてもよく、
また、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−６員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子のほかに、前記ヘテロ環基は炭素―炭素二重結合または三重結合を任意選択的に１個または２個含有し、１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基であり、
Ｒ３は、水素であるか、または、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基の中から選ばれる１−３個置換基であり、
Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５−１０員ヘテロアリール基であり、その中で、前記ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳの中から選ばれるヘテロ原子を１−３個含有し、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
Ｒ５は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基である。
本発明は、一般式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関することが特に好ましい。
ただし、
Ｐは、Ｆであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、Ｎ、ＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨであり、
ｎは、１−４の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−６員飽和ヘテロ環基を形成し、前記飽和ヘテロ環基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換され、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒ３は、水素であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基の中から任意的に選ばれる１−３個置換基であり、
Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、キノリル基、ピリジル基、フリル基、チオフェン基およびピロリル基であり、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、任意選択的にハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基である。
本発明は、さらに、一般式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関することが特に好ましい。
ただし、
Ｐは、Ｆであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、Ｎ、ＣＨであり、好ましくは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｎ、ＣＨであり、好ましくは、Ｎであり、
ｎは、１−４の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、４−メチル−１−ピペラジル基、１−ピペラジル基、４−メチル−１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基、４−チオモルホリニル基を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基の中から任意に選ばれる１−３個取代基であり、
Ａｒは、フェニル基であり、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、任意選択的にハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基である。
本発明は、さらに、一般式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関することが特に好ましい。
ただし、
Ｐは、Ｆであり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｙは、Ｎであり、
ｎは、３であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、４−メチル−１−ピペラジル基、４−メチル−１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基を形成し、
Ａｒはフェニル基であり、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基であり、好ましくは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル基である。
本発明の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の化合物であることが好ましいが、これらの化合物は本発明に対するいかなる制限を意味することではない。
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド。
本発明は、さらに、下記一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関することが好ましい。
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド。
本発明は、さらに、下記一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグに関することが好ましい。
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド。
かつ、本発明の所属する分野の一般的な方法によれば、本発明における上記式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類誘導体は酸と反応することで薬学的に許容される塩を生成することができる。薬用可能な付加塩は、無機酸および有機酸付加塩を含み、下記酸の付加塩が特に好ましい。塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸などがある。
また、本発明には、本発明による誘導体のプロドラッグも含まれる。本発明による誘導体のプロドラッグは一般式Ｉで表される誘導体であり、これらそのものはより弱い活性を有するかひいては活性を有しないが、薬を投与した後、生理的条件下で（たとえば、代謝、溶剤分解または他の方式によって）相応する生物活性形式に転化される。
本発明において、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいい、「アルキル基」とは直鎖または分岐したアルキル基をいい、「アルキレン基」とは直鎖または分岐したアルキレン基をいい、「シクロアルキル基」とは置換または非置換のシクロアルキル基をいい、「アリール基」とは置換基がないかまたは置換基があるフェニル基をいい、「ヘテロアリール基」とはＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれるヘテロ原子を一個または複数個含む単環または複数環の環状体系をいい、環状体系は芳香性があり、たとえば、イミダゾール基、ピリジル基、ピラゾリル基、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾール基、フリル基、チオフェン基、ピロリル基、チアゾール基、ベンゾチアゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、ナフチル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾール基およびベンゾオキサゾール基などが挙げられ、「飽和または部分飽和のヘテロ環基」とはＮ、Ｏ、Ｓの中から選ばれるヘテロ原子を一個または複数個含む単環または複数環の環状体系をいい、たとえば、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジニル基およびチアゾリン基などが挙げられる。
本発明は、上記式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類誘導体およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を活性成分として含み、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されて組成物に製造され、臨床的に許容される剤形に製造されることができ、上記薬学的に許容される賦形剤とは薬学分野に使用可能な如何なる希釈剤、助剤および／または担体をいう。本発明による誘導体は、他の不利な作用（たとえば、アレルギー反応）をもたらさないかぎり、他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
本発明において、上記式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類誘導体の患者に用いられる臨床用量は、活性成分のインビボでの治療効果および生物学的利用能、これらの代謝および排出速度率および患者の年齢、性別、疾病期によって適宜に調整されるが、成人の一日用量は通常１０−１０００ｍｇであるべきであり、好ましくは５０−５００ｍｇである。よって、本発明の薬物組成物が単位剤形に製造されるとき、上記のような有効用量を考慮すれば、単位あたりの製剤は、上記式Ｉで表されるキノリン類およびシンノリン類誘導体を、１０−５００ｍｇ含有すべきであり、好ましくは５０−３００ｍｇである。これらの製剤は、医師または薬剤師による指導に従い、一定時間の間隔をおいて複数回に分けて投与することができる（好ましくは一回から六回まで）。
本発明の薬用組合物は、多種の剤形に製作されてよく、その中には薬物分野でよく使われる幾つかの賦形剤が含まれる。上述した多種の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、フィルム剤、滴丸剤、外用擦剤、軟膏剤などの剤形薬物を用いることができる。
本発明の薬物組成物に用いられる担体は薬物分野で得られるよくある類型であり、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、助溶剤、希釈剤、安定剤、懸濁剤、無色素、矯味剤、防腐剤、溶解補助剤およびマトリックスなどがある。薬物製剤は経口または非経口方式（たとえば、静脈内、皮下、腹腔内または局所）によって投与されることができ、ある薬物が胃環境下で不安定であれば、それを腸溶錠に製作することができる。
本発明の活性化合物またはその薬用可能な塩およびその溶媒和物は、唯一の抗過形成性薬物として単独で使用されても、または市販されている抗過形成性薬物と共に使用されてもよく、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム性動脈硬化および再狭窄のような過形成性疾病の治療および／または予防に用いられる。
我々は、本発明の化合物がインビトロで腫瘍細胞の成長を抑制する活性を有することを発見した。よって、本発明の化合物は、乳腺、肺、肝臓、腎臓、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、膵臓、骨髄、睾丸、卵巣、リンパ、軟部組織、頭頸、甲状腺、食道のがんおよび白血病、神経芽細胞腫などのようなガンを治療および／または予防する薬物の製造に用いられる。
インビトロで肺がん細胞Ｈ４６０、結腸がん細胞ＨＴ−２９、人間悪性膠芽腫細胞Ｕ８７ＭＧ、人間胃がん細胞ＭＫＮ−４５および肝がん細胞株ＳＭＭＣ−７７２１を抑制する活性試験によれば、本発明の化合物は、肺がん細胞、結腸がん細胞および胃がん細胞に対し顕著な抑制作用を有し、特に、肺がんおよび結腸がんを治療および／または予防する薬物の製造に用いられる。
ｃ−Ｍｅｔ酵素活性に対する測定によれば、本発明の化合物は、顕著なｃ−Ｍｅｔキナーゼを抑制する活性を有し、ｃ−Ｍｅｔが高く発現される肺がん細胞、結腸がん細胞などに対しより強い抑制作用を有し、特に、肺がんを治療および／または予防する薬物の製造に用いられる。
本発明の活性化合物またはその薬用可能な塩およびその溶媒和物は、唯一の抗腫瘍薬物として単独で使用されても、または市販されている抗腫瘍薬（たとえば、白金類薬物シスプラチン、カンプトテシン類薬物イリノテカン、ビンブラスチン類薬物ナベルビン、デオキシシチジン類薬物ゲムシタビン、エトポシド、パクリタキセルなど）と共に使用されてもよい。併用治療は、各治療成分を同時に、順にまたは別々に投与することにより実現される。
以下に提供される実施例および製造例は、本発明の化合物およびその製造方法をさらに説明するものおよび例を挙げて説明するものである。下記実施例および製造例の範囲は如何なる方式で本発明の範囲を制限することではないことを理解すべきである。
下記合成経路（経路１）は本発明の式Ｉで表される誘導体の製造を述べており、全ての原料は、いずれもこれらの概略図に示した方式により有機化学分野の当業者のよく知っている方法により製造して得たものであるか、または市販で購入できるものである。本発明の全ての最終誘導体は、いずれもこれらの概略図に示した方法またはそれと類似している方法により製造して得たものであり、これらの方法は有機化学分野の当業者のよく知っているものである。これらの概略図に応用されている全ての可変因子は、以下に定義されているとおりであるか、または特許請求の範囲に定義されているとおりである。
Figure 2015503528
本発明による式Ｉで表される誘導体は、いずれも経路１に示す方法に従い、相応する中間体Ｍおよび相応する中間体Ｑから置換反応により製造して得ることができる。
本発明による式Ｉで表される化合物は、ＸがＯであり、ＺがＣＨであるとき、中間体Ｍ−１の製造方法は経路２に定義されているとおりであり、他の置換基は特許請求の範囲に定義されているとおりである。
Figure 2015503528
ＸがＯであり、ＺがＮであるとき、化合物Ｍ−２の製造方法は経路３に定義されているとおりであり、他の置換基は特許請求の範囲に定義されているとおりである。
Figure 2015503528
ＸがＳであり、ＺがＣＨであるとき、化合物Ｍ−３は、経路２における中間体ＶＩＩと２−フルオロ−４−ニトロチオフェノールから、置換、還元の２ステップ反応により製造して得ることができる。
ＸがＳであり、ＺがＮであるとき、化合物Ｍ−４は、経路３における中間体ＸＩＩを塩素化した後、２−フルオロ−４−ニトロチオフェノールと置換、還元の２ステップ反応により製造して得ることができる。
ＸがＮＨであり、ＺがＣＨであるとき、化合物Ｍ−５は、経路２における中間体ＸＩＩと２−フルオロ−４−ニトロアニリンから、置換、還元の２ステップ反応により製造して得ることができる。
ＸがＮＨであり、ＺがＮであるとき、化合物Ｍ−６は、経路３における中間体ＸＩＩを塩素化した後、２−フルオロ−４−ニトロアニリンから、置換、還元の２ステップ反応により製造して得ることができる。
ＹがＮであるとき、中間体Ｑ−１の製造方法は経路４に示したとおりである。
Figure 2015503528
ＹがＣＨであるとき、化合物Ｑ−２の製造方法は経路５に示す。
Figure 2015503528
上記五つの経路において、全ての中間体の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、特許請求の範囲に定義されているとおりである。
実施例は本発明の範囲を制限することではなく、説明するために使われている。化合物のＨ−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ−６００（利曼中国により提供される）で測定し、質量スペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ／ＭＳＤ（安捷倫中国により提供される）で測定し、用いられる試薬はいずれも分析純度または化学純度である。
Figure 2015503528
Figure 2015503528
Figure 2015503528
Figure 2015503528
Figure 2015503528
Figure 2015503528
実施例１：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル］−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ステップＡ １−（４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシ）アセトフェノン（中間体ＩＩ）
３−メトキシ−４−ヒドロキシアセトフェノン（６００ｇ、３．６１ｍｏＬ、上海邦成化工有限公司から購入）、無水炭酸カリウム（６９８ｇ、５．０５５ｍｏＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５００ ｍＬ）に入れ、２５℃で、３０ｍｉｎ十分に攪拌した後、１，３−ブロモクロロプロパン（７９５．９ｇ、１．４ｍｏＬ）を緩やかに滴下し、滴下終了後、２５℃で１０ｈ攪拌して反応させた。反応終了後、吸引ろ過し、ろ過ケーキを少量のＤＭＦで洗浄して、ろ液を収集し、ろ液を氷水に緩やかに注ぎ激しく攪拌して、固体を析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥した後、固体を８２７．２ｇ得て、収率は９３．８％であった。
ステップＢ １−（４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロ）アセトフェノン（中間体ＩＩＩ）
中間体ＩＩ（２００ｇ、０．８２ｍｏＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｖ／ｗ、１０００ ｍＬ）に入れ、中間体ＩＩが全部溶解するように十分に攪拌した後、反応液を零下２０℃まで冷却し、その後、発煙硝酸（１３０ｇ、２．０６ｍｏＬ）を緩やかに滴下し、滴下速度を調整して反応液の温度を−１０℃未満に維持させ、滴下終了後−１０〜−２０℃で２ｈ反応させた。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、有機層を収集し、有機層を水層が中性になるまで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発乾燥して、黄色の固体を２１０ｇ得て、収率は８９％であった。
ステップＣ （Ｅ）−１−（４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロピル−２−エン−１−ケトン（中間体ＩＶ）
中間体ＩＩＩ（２００ｇ、０．６９５ｍｏＬ）をトルエン（５ｖ／ｗ、１０００ｍＬ）に入れ、中間体ＩＩＩが全部溶解するように１１０℃まで加熱し、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４１４．２ｇ、３．４７６ｍｏＬ）を入れて、１６時間加熱還流して反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後コールドトラップに置いて攪拌し、固体を析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥した後、黄色の固体を１８０ｇ得て、収率は７５．８％であった。
ステップＤ ７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−４（１Ｈ）−キノロン（中間体Ｖ）
中間体ＩＶ（１５０ｇ、０．４４ｍｏＬ）を氷酢酸（８ｖ／ｗ、１２００ ｍＬ）に入れ、４０℃まで昇温し、中間体ＩＶが完全に溶解した後、鉄粉（１２３．１ｇ、２．２０ｍｏＬ）を数回に分けて緩やかに入れ、８０℃まで昇温し機械的に攪拌して２ｈ反応させた。反応終了後、冷やさないまま反応液を吸引ろ過し、ろ液を収集し、ろ液を冷却した後大量の固体が析出され、吸引ろ過して、黄土色の固体を得た。ろ過ケーキを氷酢酸に溶解し、８０℃で約３０ｍｉｎ攪拌し、再び冷やさないまま吸引ろ過し、ろ液を収集し、ろ液を冷却した後固体が析出され、吸引ろ過し、ろ過ケーキを中性になるまで水洗いし、乾燥した後固体を７９ｇ得て、収率は６５％であった。
ステップＥ ６−（メトキシ）−７−（３−（１−ピロリジニル）プロポキシ）−４（１Ｈ）−キノロン（中間体ＶＩ）
中間体Ｖ（６２ｇ、０．２３２ｍｏＬ）、テトラヒドロピロール（８２．４６ｇ、１．１６ｍｏＬ）をアセトニトリル（６２０ｍｌ）に入れ、８ｈ加熱還流した。反応終了後、溶剤の大部分を蒸発乾燥し、残余液をコールドトラップに置いて、固体を析出させ、吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄して、固体を６６．７４ｇ得て、収率は９５．３％であった。
ステップＦ ４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（１−ピロリジニル）プロポキシ）キノリン（中間体ＶＩＩ）
中間体ＶＩ（６３ｇ、０．１９８ｍｏＬ）、ＰＯＣｌ３（５ｖ／ｗ、３１５ｍＬ）をアセトニトリル（５ｖ／ｗ、３１５ｍＬ）に入れ、８５℃まで昇温し、６ｈ還流して反応させた。反応終了後、減圧蒸発乾燥して、灰色の粘稠な固体を得て、それを大量の氷水混合液に入れ、１０％のＫＯＨ溶液でｐＨを１０まで調整した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２００ｍＬ*３）し、有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発乾燥し、冷却して灰白色の固体を５８ｇ得て、収率は８７．３％であった。
ステップＧ ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（１−ピロリジニル）プロポキシ）キノリン（中間体ＶＩＩＩ）
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（３６．７３ｇ、０．２３４ｍｏＬ）を、乾燥したクロロベンゼン（５ｖ／ｗ、２５０ｍＬ）に入れ、１４５℃まで加熱し、反応液に中間体ＶＩＩ（６２．５ｇ、０．２ｍｏＬ）を入れ、この温度で２０時間反応させた。反応終了後、溶剤を蒸発乾燥して、灰色の固体を得て、この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、有機層を収集し、乾燥し、溶剤を蒸発乾燥し、エタノールで再結晶させて、固体を４９．２６ｇ得て、収率は７１．４％であった。
ステップＨ ３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（１−ピロリジニル）プロポキシ）キノリル−４−オキシ）アニリン（Ｍ−１）
鉄粉（６１．４２ｇ、１．１ｍｏＬ）、６ｍＬの塩酸を、９０％のＥｔＯＨ（２５ｖ／ｗ、１２１０．５ｍＬ）に入れ、８０℃まで昇温し１５ｍｉｎ攪拌し、その後、反応液に中間体ＶＩＩＩ（４８．４２ｇ、０．１１ｍｏＬ）を数回に分けて入れ、入れた後、２ｈ還流して反応させた。反応終了後、冷やさないまま吸引ろ過し、ろ液を収集し、溶剤を蒸発乾燥して、黄色の固体を４３ｇ得て、収率は９５％であった。
ステップＩ ２−フルオロベンゾイルクロリド（中間体ａ）
１００ｇ（０．７１４ｍｏＬ）のｏ−フルオロ安息香酸を１００ｍＬのトルエンに入れ、５０℃まで昇温し、反応液にクロロスルホキシド（５．７ｍｏＬ）４１４ｍＬを緩やかに入れ、昇温して７ｈ還流して反応させた。クロロスルホキシドを減圧蒸発で除去して、２−フルオロベンゾイルクロリドを７９ｇ得て、収率は７０％であった。
ステップＪ ５−（２−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジケトン（中間体ｂ）
マロン酸シクロイソプロピリデン８２．６ｇ（０．５７４ｍｏＬ）および４−ジメチルアミノピリジン８７．５ｇ（０．７１７２ｍｏＬ）を、乾燥したジクロロメタン３００ｍＬに入れ、攪拌し、氷水で０℃まで冷却した。反応液に中間体ａ １００ｇ（０．６３１ｍｏＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、０℃〜５℃で２ｈ反応させ、続いて室温で２ｈ反応させた。反応終了後、反応液を１０％の塩酸で洗浄し、水洗いし、乾燥し、蒸発乾燥して、固体を８０ｇ得て、収率は５０％であった。
ステップＫ ３−（２−フルオロフェニル）ピルビン酸エチル（中間体ｃ）
８０ｇの中間体をエタノール４００ｍＬおよびトルエン２００ｍＬ混合液に入れ、昇温して１０ｈ還流して反応させ、反応終了後、溶剤を減圧蒸発で除去して、黒色の油状液体を５０ｇ得て、収率は７８％であった。
ステップＬ （Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）−３−カルボニル−２−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジノ）−プロピオン酸エチル（中間体ｄ）
ｏ−トリフルオロメチルアニリン１０ｇ（０．０６ｍｏＬ）を２０％の塩酸溶液５０ｍＬに入れ、氷水浴で０℃まで冷却し、反応液に亜硝酸ナトリウム８．５４ｇ（０．１２３ｍｏＬ）の２００ｍＬ水溶液を滴下し、滴下速度を調整し、反応温度を０−５℃の間にした。滴下終了後、０−５℃で３０ｍｉｎ反応させて、予備した。中間体ｃ １０ｇ（０．０４７６ｍｏＬ）および無水酢酸ナトリウム１０．２ｇ（０．１２４ｍｏＬ）を、エタノール２００ｍＬに入れ、氷水浴で０℃まで冷却し、その後、上記のように製造したジアゾ塩溶液を緩やかに滴下し、反応温度を０−５℃の間に維持させた。滴下終了後、０−５℃で１ｈ反応させた。反応終了後、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して、淡黄色の固体を１２ｇ得て、収率は７０％であった。
ステップＭ ４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル（中間体ｅ）
中間体ｄ １５ｇ（０．０３９ｍｏＬ）および無水炭酸カリウム６．５ｇ（０．０４７ｍｏＬ）を無水エタノール１２０ｍＬに入れ、５ｈ加熱還流して反応させた。反応終了後、冷却し、吸引ろ過で炭酸カリウムを除去し、ろ過ケーキを少量のエタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した後５０ｍＬの水に注ぎ、１５％の塩酸溶液でｐＨを５−６まで調整し、大量の固体を析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水洗いし、乾燥して、１２ｇ得て、収率は８０％であった。
ステップＮ ４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロシンノリン−３−カルボン酸（中間体ｆ）
中間体ｅ １０ｇ（０．０２７ｍｏＬ）をエタノール１６０ｍＬに入れ、反応液に５０ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、滴下終了後、室温で５−８ｈ反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、残余物を水に注ぎ、１５％塩酸溶液でｐＨを５−６まで調整し、固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して、中間体ｆを７ｇ得て、収率は７５％であった。
ステップＯ ４−オキソ−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルミルクロリド（Ｑ−１）
中間体ｆ １０ｇ（０．０３ｍｏＬ）をクロロスルホキシド８０ｍＬに入れ、８ｈ還流して反応させ、過量のクロロスルホキシドを減圧蒸発で除去して、中間体Ｑ−１を８．５ｇ得て、収率は８１％であった。
ステップＰ Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩（実施例１）
化合物Ｍ−１ ０．２ｇ（０．４８ｍｍｏＬ）、化合物Ｑ−１（０．５８ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ０．０７ｇ（０．５８ｍｍｏＬ）を、１０ｍＬの乾燥したジクロロメタンに入れ、室温で１０ｈ反応させた。反応終了後、有機層を５％の炭酸カリウム水溶液で、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを乾燥し、蒸発乾燥して灰白色の固体を０．２８ｇ得た。得られた個体を１０ｍＬのアセトンに溶解し、氷浴で２ｍＬの塩酸アセトンの飽和溶液を滴下して、大量の固体を析出させ、滴下終了後、３０ｍｉｎ攪拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトンで洗浄し、乾燥して、Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩（実施例１）を０．３ｇ得て、収率は８３．２％であった。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２７．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．０４（ｍ、３Ｈ）、８．０４−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）．
実施例１の方法に従い、置換基の異なるアニリンを原料とし、中間体Ｃとジアゾ化などの４ステップ反応により、最終的に置換基の異なる化合物Ｑ−１を獲得し、化合物Ｑ−１はさらに置換基の異なる化合物Ｍ−１と反応して実施例２−４５の化合物を製造して得た。
実施例２：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７４１．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、６Ｈ）．
実施例３：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５２．６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．２２（ｍ、１０Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、２Ｈ）．
実施例４：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７４３．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｔ、Ｊ＝１６．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例５：７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５９．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １２．０３−１１．１９（ｍ、１Ｈ）、８．６５−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．４０−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２９−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６５−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３６−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、２．５５（ｄｄ、ｍ、１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．５Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５９．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．８８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．７２−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．１８ （ｓ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、２Ｈ）．
実施例７：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５９．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９−７．９３（ｍ、５Ｈ）、７．９２−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｔ、ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、２Ｈ）．
実施例８：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７７４．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．０４（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１０Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）．
実施例９：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９１．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．０３（ｍ、５Ｈ）、８．０２−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄｔ、ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、２Ｈ）．
実施例１０：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０８．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．２２（ｍ、１０Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．８６（ｓ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、２Ｈ）．
実施例１１：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７１０．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、４Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｔ、Ｊ＝１６．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例１２：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０５．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．０４（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）．
実施例１３：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２２．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．０４（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｍ、８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）．
実施例１４：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９４．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．０４（ｍ、３Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）．
実施例１５：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２３．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１０Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）．
実施例１６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０９．７。
実施例１７：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９５．６。
実施例１８：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５６．５。
実施例１９：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７８５．６。
実施例２０：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７７６．１。
実施例２１：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７９０．２。
実施例２２：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７６２．１。
実施例２３：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７９１．１。
実施例２４：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７１５．８。
実施例２５：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６８７．６。
実施例２６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７１６．８。
実施例２７：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７４２．６。
実施例２８：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５６．６。
実施例２９：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７４２．６。
実施例３０：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５６．６。
実施例３１：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２８．３。
実施例３２：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５７．６。
実施例３３：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７１０．１。
実施例３４：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５４．６。
実施例３５：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７６７．６。
実施例３６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９３．７。
実施例３７：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５９．７。
実施例３８：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５７．７。
実施例３９：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５４．６。
実施例４０：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０６．７。
実施例４１：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６７７．７。
実施例４２：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０６．７。
実施例４３：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５７．６。
実施例４４：７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７７４．７。
実施例４５：７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７１１．６。
実施例４６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド二塩酸塩
ステップＱ （Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロベンゾイル）アクリル酸エチル（ｇ）
中間体ｃ １９ｇ（０．０８ｍｏＬ）をＤＭＦ−ＤＭＡ ９７ｍＬ（０．６４ｍｏＬ）に入れ、５０℃まで昇温し、４ｈ反応させた。反応終了後、溶剤を減圧蒸発で除去して、茶褐色の油状物を１８．８ｇ得て、収率は８０％であった。
ステップＲ （Ｅ）−２−（２−フルオロベンゾイル）−３−（４−フルオロアニリノ）アクリル酸エチル（ｈ）
中間体ｇ ７ｇ（０．０２５ｍｏＬ）、ｐ−フルオロアニリン１．２ｇ（０．０３０ｍｏＬ）を溶剤であるトルエン３５ｍＬ（５ｖ／ｗ）に入れ、還流するよう昇温して、１０ｈ反応させた。反応終了後、溶剤を蒸発乾燥して、黄色の油状物を得、２５ｍＬの無水エーテルを入れて硬化させ、３０ｍｉｎ攪拌し、吸引ろ過して、白色の固体を６．５ｇ得て、収率は７０％であった。
ステップＳ １−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−カルボン酸エチル（ｊ）
１４ｇ（０．０３９ｍｏＬ）の中間体ｈおよび６．５ｇ（０．０４７ｍｏＬ）の無水炭酸カリウムを、１２０ｍＬ（８ｖ）の無水エタノールに入れ、室温で５ｈ反応させ、反応終了後、吸引ろ過し、ろ過ケーキを少量のエタノールで洗い、ろ液を濃縮した後水に注ぎ、６ＮのＨＣｌでｐＨを５−６まで調整して、固体を析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水洗いした。乾燥して、１１ｇを得て、収率は８０％であった。
ステップＴ １−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−カルボン酸（ｋ）
中間体ｊ ５ｇ（０．０１３ｍｏＬ）を溶剤であるエタノール５０ｍｌ（１０ｖ／ｗ）に溶解し、１ｍｏＬ／ＬのＮａＯＨ溶液１００ｍｌを入れ、室温で３ｈ攪拌した。反応終了後、無水エタノールを減圧蒸発で除去し、残余物に５０ｍｌの水を入れて溶解し、ジクロロメタンで洗浄し（１５０ｍＬ*４）、水層は６Ｎの塩酸でｐＨを６まで調整し、室温で３０ｍｉｎ攪拌し、吸引ろ過して、白色の固体を２．８ｇ得て、収率は６０％であった。
ステップＵ １−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルミルクロリド（Ｑ−２）
中間体ｋ ２ｇ（０．００７ｍｏＬ）をクロロスルホキシド２０ｍＬに入れ、加熱還流して６ｈ反応させ、クロロスルホキシドを減圧蒸発で除去して、白色の固体を２ｇ得て、収率は９５．１％であった。
ステップＶ Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド二塩酸塩（実施例４６）
室温で、化合物Ｍ−１０．２ｇ（０．４８ｍｍｏＬ）および化合物Ｑ−２（０．５８ｍｍｏＬ）を、乾燥したジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０７ｇ（０．５８ｍｍｏＬ）を入れ、室温で１０ｈ反応させた。反応終了後、５％の炭酸カリウム水溶液でジクロロメタン層を二回洗い、飽和食塩水で一回洗い、無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥し、蒸発乾燥して、灰白色の固体を０．２６ｇ得て、得られた固体を１０ｍＬのアセトンに溶解し、氷浴下で２ｍＬの塩酸アセトン飽和溶液を滴下して、大量の白色固体を析出させ、滴下終了後、３０ｍｉｎ攪拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトンで洗い、乾燥して、化合物Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド二塩酸塩（実施例４６）を０．２６ｇ得て、収率は８０％であった。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０５．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、５Ｈ）、７．６７−７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４６−２．９４（ｍ、１０Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）．
実施例４６の方法に従い、中間体ｃをＤＭＦ−ＤＭＡと反応させ、その後、置換基の異なるアニリンと４ステップ反応により、置換基の異なる化合物Ｑ−２を得て、化合物Ｑ−２はさらに置換基の異なる化合物Ｍ−１と反応して実施例４７−６０の化合物を製造して得た。
実施例４７：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０４．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、５Ｈ）、７．６７−７．４１（ｍ、７Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．１４（ｍ、１１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）．
実施例４８：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７４２．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、５Ｈ）、７．６３−７．３９（ｍ、７Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、 ２．５７−２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、２Ｈ）．
実施例４９：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド二塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６７６．７。
実施例５０：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９０．７。
実施例５１：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６７６．７。
実施例５２：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０５．７。
実施例５３：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０７．１。
実施例５４：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２１．２。
実施例５５：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９３．１。
実施例５６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２２．２。
実施例５７：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５４．７。
実施例５８：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５４．７。
実施例５９：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７４０．７。
実施例６０：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０８．７。
実施例６１：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ステップＷ ２−アミノ−４−（３−クロロプロポキシ）−５−メトキシアセトフェノン（中間体ＩＸ）
中間体ＩＩＩ（７２ｇ、０．２５ｍｏＬ）を９５％のエタノール６００ｍＬに入れ、６０℃まで攪拌しながら加熱し、還元鉄粉（１１２ｇ、２ｍｏＬ）を数回に分けて反応液に入れ、入れた後、塩酸２ｍＬを滴下し、還流するよう昇温して３ｈ反応させた。反応終了後、冷やさないまま吸引ろ過し、ろ液を室温まで冷却し、固体を析出させ、吸引ろ過して、灰白色の固体を４５ｇ得て、収率は７０％であった。
ステップＸ ７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシシンノリン−４−ケトン（中間体Ｘ）
中間体ＩＸ（２５．７ｇ、０．１ｍｏＬ）を２００ｍＬの塩酸（２ｍｏＬ／Ｌ）に入れ、氷浴条件下で、０℃左右に温度を制御し、亜硝酸ナトリウムの５０ｍＬ水溶液（１３．８ｇ、０．２ｍｏＬ）を滴下する。滴下終了後、室温で４ｈ反応させ、その後、緩やかに７５℃まで昇温してさらに２ｈ反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを１０％の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶解し、２ｍｏＬ／Ｌの塩酸でｐＨを７まで調整し、吸引ろ過して、灰色の固体を２３ｇ得て、収率は８５％であった。
ステップＹ ６−メトキシ−７−（３−（１−ピペリジル）プロポキシ）シンノリン−４−ケトン（中間体ＸＩ）
中間体Ｘ（２６．８ｇ、０．１ｍｏＬ）をアセトニトリル３００ｍＬに入れ、ピペリジン４２ｇ（０．５ｍｏＬ）を入れ、還流するよう昇温して４ｈ反応させた。反応終了後、アセトニトリルを減圧蒸発で除去し、残留物を大量のエーテルに入れ、室温で２時間攪拌した後、吸引ろ過して、白色の固体を３０ｇ得て、収率は９４％であった。
ステップＺ ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）シンノリン（中間体ＸＩＩ）
中間体ＸＩ（３７ｇ、０．１ｍｏＬ）をＤＭＦ３５０ｍＬに入れ、室温で、カリウムターシャリーブトキシド（９ｇ、０．１２ｍｏＬ）を数回に分けて加え、室温で３０ｍｉｎ攪拌した後、３,４−ジフルオロニトロベンゼン（１７．５ｇ、０．１１ｍｏＬ）を入れ、９０℃まで昇温して２ｈ反応させた。反応終了後、冷やさないまま吸引ろ過し、ろ液を１０００ｍＬの水に溶解し、大量の固体を析出させ、吸引ろ過して、黄色の固体を４０ｇ得て、収率は８７％であった。
ステップＺ−ａ ３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（３−（１−ピペリジル）プロポキシ）シンノリン−４−オキシ）アニリン（Ｍ−２）
中間体ＸＩＩ（２３ｇ、０．０５ｍｏＬ）を９５％のエタノール３００ｍＬに入れ、６０℃まで攪拌しながら昇温し、還元鉄粉（２２ｇ、０．４ｍｏＬ）、塩酸１ｍＬを数回に分けて加え、還流するよう昇温して３ｈ反応させ、反応終了後、冷やさないまま吸引ろ過し、冷却して大量の固体を析出させ、吸引ろ過して、黄白色の固体を１９ｇ得て、収率は８９％であった。
ステップＺ−ｂ Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−メトキシ−７−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド（実施例６１）
室温で、化合物Ｍ−２ ０．２ｇ（０．４８ｍｍｏＬ）および化合物Ｑ−１（０．５８ｍｍｏＬ）を、乾燥したジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０７ｇ（０．５８ｍｍｏＬ）を入れ、室温で１０ｈ反応させた。反応終了後、有機層を５％の炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥して、目標化合物であるＮ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミドを０．２７ｇ得て、収率は８１％であった。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９２．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｔ、ｍ、６Ｈ）．
実施例６１の方法に従い、まず中間体ＩＩＩを原料とし、還元、環化など５ステップ反応により、異なる置換基を含有する化合物Ｍ−２を製造して得た後、置換基の異なる化合物Ｍ−２と置換基の異なる化合物Ｑ−１を置換反応により実施例６２−７０の化合物を製造して得た。
実施例６２：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン）−１−イル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０７．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｍ、８．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１０Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）．
実施例６３：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６７８．６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ １１．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．０４−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）．
実施例６４：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：６９２．７。
実施例６５：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７５３．６。
実施例６６：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−モルホリニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７１１．１。
実施例６７：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２３．１。
実施例６８：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−モルホリニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７７３．５。
実施例６９：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７０７．７。
実施例７０：Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ｍ／ｚ）：７２９．５。
本発明の生成物の抗腫瘍活性研究
インビトロ抗腫瘍細胞活性
本発明による上記式Ｉで表されるキノリンおよびシンノリン類誘導体に対し、インビトロでの肺がん細胞Ｈ４６０、結腸がん細胞ＨＴ−２９、人間悪性膠芽腫細胞Ｕ８７ＭＧ、人間胃がん細胞ＭＫＮ−４５および肝がん細胞株ＳＭＭＣ−７７２１を抑制する活性スクリーニングを行った。
（１）細胞が復活され２−３回継代して安定された後、トリプシン溶液（０．２５％）で培養フラスコの底部から消化させた。細胞消化液を遠心管に注いだ後、消化が終了されるよう培養液を入れた。遠心管を８００ｒ／ｍｉｎで１０ｍｉｎ遠心して、上澄み液を除去した後、５ｍＬの培養液を入れ、細胞をピペットで均一に混合し、１０μＬの細胞懸濁液を吸引して、細胞計数板に加えて計数し、細胞の濃度を１０４個／ウェルに調整した。９６ウェルプレートにおいて、Ａ１ウェルが空白ウェルであり細胞が加えられていない以外に、他のウェルのいずにも１００μＬの細胞懸濁液が加えられた。９６ウェルプレートを培養箱に入れて２４ｈ培養した。
（２）５０μＬのジメチルスルホキシドによりテストに使用されるサンプルを溶解した後、適量の培養液を入れて、サンプルを２ｍｇ／ｍＬの薬液になるよう溶解させ、その後、２４ウェルプレートにてサンプルを２０、４、０．８、０．１６、０．０３２μｇ／ｍＬに希釈した。
一種の濃度を３ウェルに加え、その中で周りの二列二行にある細胞の成長トレンドは環境の影響を大きく受け、空白細胞ウェルのみとして使用されることが相応しい。９６ウェルプレートを培養箱に入れて７２ｈ培養した。
（３）９６ウェルプレート中の薬付き培養液を捨てて、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で細胞を二回リンスし、ウェルあたりにＭＴＴ（テトラゾール）（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１００μＬ加えて、培養箱に４ｈ置いた後、ＭＴＴ溶液を捨て、ジメチルスルホキシド１００μＬを入れた。マグネチックオシレータ上で生存細胞とＭＴＴ反応生成物であるホルマザンが十分に溶解するよう振動し、マイクロプレートリーダーに入れて結果を測定した。Ｂｌｉｓｓ法により薬物のＩＣ５０値を求めることができた。
化合物の、肺がん細胞Ｈ４６０、結腸がん細胞ＨＴ−２９、人間乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、人間悪性膠芽腫細胞Ｕ８７ＭＧ、人間胃がん細胞ＭＫＮ−４５および肝がん細胞株ＳＭＭＣ−７７２１を抑制する活性結果は表１に示した。
Figure 2015503528
Figure 2015503528
ｃ−Ｍｅｔ酵素活性試験
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を測定するための試験は、酵素結合免疫吸着試験（ＥＬＩＳＡ）に基づく。具体的な操作は、以下のとおりである。
室温で、０．２５ｍｇ／ｍＬのＰＧＴ子殻を持つプレート上で、実施例の化合物、５０ｐＭ ｃ−Ｍｅｔ（Ｈiｓ−マークされた組み換え人間Ｍｅｔ（アミノ酸９７４−末端）、バキュロウイルスにより発現される）および５μＭのＡＴＰを、試験緩衝液の中で（２５ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｒａＭ ＭｎＣｌ２、１００μＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＤＴＴ、最後にＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ））２０分間保温培養した。リンスすることで反応混合物を除去し、０．２μｇ／ｍＬの複合化西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のリン酸チロシン特異性モノクローナル抗体（ＰＹ２０）でリン酸化ポリマー基質を検出した。１Ｍのリン酸を入れて顕色を中止した後、４５０ｎｍにおいて分光光度法により顕色した基質（ＴＭＢ）の色を定量した。実施例の化合物のｃ−Ｍｅｔキナーゼに対する抑制データは表２に示した。
Figure 2015503528
上述した試験結果から明らかに分かるように、本発明の保護しようとする一般式Ｉで表される化合物は、良いインビトロ抗腫瘍活性を有し、そのインビトロ抗腫瘍活性は、市販されている抗腫瘍薬シスプラチンに相当するかまたはそれより優れた。
本発明において、一般式Ｉで表される化合物は単独で使用してよいが、一般的には薬用担体混合物と共に給与される。前記薬用担体は、必要となる薬物使用経路および標準的な薬物実践により選択され、以下にこの種類の化合物の各種薬物剤形（たとえば、錠剤、カプセル剤、注射剤、エアゾール剤、坐剤、フィルム剤、滴丸剤、外用擦剤および軟膏剤）の製造方法により、それが製薬分野においての新たな応用を説明する。
実施例７１：錠剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例１２の化合物を例とする）を１０ｇ用い、薬剤学における一般的な打錠法により、補助剤２０ｇを加えて均一に混合した後、１００錠に打錠し、錠あたりの重さは３００ｍｇであった。
実施例７２：カプセル剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例３６の化合物を例とする）を１０ｇ用い、薬剤学におけるカプセル剤に対する要求により、補助剤２０ｇを均一に混合した後、中空カプセルに入れ、カプセルあたりの重さは３００ｍｇであった。
実施例７３：注射剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例１の化合物を例とする）を１０ｇ用い、薬剤学でよく使われる方法により、活性炭素吸着を行い、０．６５μｍの微孔性ろ過膜でろ過した後、窒素ガス缶に入れて水注射剤を製造し、一本あたりに２ｍＬ入れ、合計で１００本充填した。
実施例７４：エアゾール剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例２２の化合物を例とする）を１０ｇ用い、適量のプロピレングリコールで溶解した後、蒸留水および他の補助剤を入れて、５００ｍＬの澄んだ溶液を製造して得た。
実施例７５：坐剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例１９の化合物を例とする）を１０ｇ用い、これを細かく研磨し、適量のグリセリンを加え、均一に研磨した後熔けたグリセリンゼラチンを入れ、均一に研磨し、潤滑剤を塗ったモデルに注いで、坐剤５０粒を製造して得た。
実施例７６：フィルム剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例１３の化合物を例とする）を１０ｇ用い、ポリビニルアルコール、薬用グリセリン、水などを攪拌して膨張させた後加熱して溶解させ、８０目の篩でろ過し、さらに実施例１８の化合物をろ液に入れて攪拌して溶解させ、塗工機で１００枚成膜した。
実施例７７：滴丸剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例１７の化合物を例とする）を１０ｇ用い、ゼラチンなどマトリックス５０ｇと、加熱して融解することで均一に混合した後、低温の液体パラフィンに滴下して、合計で滴丸１０００粒を製造して得た。
実施例７８：外用擦剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例３１の化合物を例とする）を１０ｇ用い、よく使われる薬剤学的方法により、乳化剤など補助剤２．５ｇと混合して研磨し、さらに２００ｍＬまで蒸留水を加えて製造して得た。
実施例７９：軟膏剤
請求項１における化合物を含む化合物（実施例４７の化合物を例とする）を１０ｇ用い、細かく研磨した後、ワセリンなど油性マトリックス５００ｇと均一に研磨して製造して得た。
特定の実施形態により本発明を説明したが、修正および等価的変化は本分野に詳しい技術者にとって明らかなものであり、且つこれらのいずれも本発明の範囲に含まれる。

Claims (18)

  1. 一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグであって、
    Figure 2015503528
     ただし、
    Ｐは、Ｆ、Ｈであり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３であり、
    Ｚは、Ｎ、ＣＨであり、
    Ｙは、Ｎ、ＣＨであり、
    ｎは、１−６の整数であり、
    Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル基および（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル基の中から選ばれ、それらは１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換されていてもよく、
    また、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−１０員ヘテロ環基または５−１０員ヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子のほかに、前記ヘテロ環基は炭素―炭素二重結合または三重結合を任意選択的に１個または２個含有し、前記ヘテロ環基およびヘテロアリール基は１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換され、
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基であり、
    Ｒ３は、水素であるか、または、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノ基ホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基の中から選ばれる１−３個置換基であり、
    Ａｒは、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基であり、その中で、前記ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳの中から選ばれるヘテロ原子を１−３個含有し、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
    Ｒ５は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、任意選択的にヒドロキシ基、アミノ基またはハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシルアミノ基、フリー化、塩化、エステル化およびアミド化されたカルボキシル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル基、スルホニル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基である、一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  2. Ｐは、Ｆであり、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨであり、
    ｎは、１−４の整数であり、
    Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基の中から選ばれ、それらは１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換されていてもよく、
    また、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−１０員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子のほかに、前記ヘテロ環基は炭素―炭素二重結合または三重結合を任意選択的に１個または２個含有し、前記ヘテロ環基は１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換され、
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシル基、エステル基であり、
    Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、５−１０員ヘテロアリール基であり、その中で、前記ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳの中から選ばれるヘテロ原子を１−３個含有し、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換される、請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  3. Ｘは、Ｏであり、
    Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の中から選ばれ、それらは１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換されていてもよく、
    また、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−６員ヘテロ環基を形成し、前記ヘテロ環基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、Ｒ１およびＲ２が結合している窒素原子のほかに、前記ヘテロ環基は炭素―炭素二重結合または三重結合を任意選択的に１個または２個含有し、１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換される、請求項２に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  4. Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に５−６員飽和ヘテロ環基を形成し、前記飽和ヘテロ環基は、Ｒ１およびＲ２に結合している窒素原子のほかに、Ｎ、ＯおよびＳの中から選ばれるヘテロ原子を任意選択的に１−４個含有し、前記飽和ヘテロ環基は１−３個の同一または不同一のＲ４によって任意選択的に置換され、
    Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
    Ｒ３は、水素であるか、または、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基の中から任意的に選ばれる１−３個置換基であり、
    Ａｒは、フェニル基、ナフチル基、キノリル基、ピリジル基、フリル基、チオフェン基およびピロリル基であり、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
    Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、任意選択的にハロゲン化された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、一または二（Ｃ１−Ｃ６アルキル）によって置換されたアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアシル基、アミノホルミル基、一または二（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって置換されたアミノホルミル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンジオキシ基である、請求項３に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  5. Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、４−メチル−１−ピペラジル基、１−ピペラジル基、４−メチル−１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基、４−チオモルホリニル基を形成し、
    Ａｒは、フェニル基であり、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換される、請求項４に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  6. Ｚは、Ｎである、請求項５に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  7. Ｚは、ＣＨである、請求項５に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  8. Ｙは、ＣＨである、請求項７に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  9. Ｙは、Ｎである、請求項７に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  10. Ｐは、Ｆであり、
    Ｘは、Ｏであり、
    Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と共に１−ピペリジル基、４−モルホリニル基、４−メチル−１−ピペラジル基、４−メチル−１−ピペリジル基、１−ピロリジニル基を形成し、
    ｎは、３であり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ａｒはフェニル基であり、且つＡｒは任意に選ばれる１−３個の同一または不同一のＲ５によって置換され、
    Ｒ５は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基である、請求項９に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  11. Ｒ５は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル基である、請求項１０に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
  12. 一般式Ｉで表される化合物が、以下の化合物である、請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    ７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    ７−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド。
  13. 一般式Ｉで表される化合物が、以下の化合物である、請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］キノリル−４−オキシ］フェニル］−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリル−３−ホルムアミド。
  14. 一般式Ｉで表される化合物が、以下の化合物である、請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペリジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド；
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド、
    Ｎ−［３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］シンノリン−４−オキシ］フェニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロシンノリン−３−ホルムアミド。
  15. 請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを、活性成分および薬学的に許容される賦形剤として含む、薬用組成物。
  16. 請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの、過形成性疾患を治療および／または予防する薬物の製造における応用。
  17. 請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグの、がんを治療および／または予防する薬物の製造における応用。
  18. 前記がんは、肺がん、肝がん、胃がん、結腸がん、乳がんであることを特徴とする、請求項１７に記載の応用。
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