WO2013011238A1 - Nouvelle composition hemostatique - Google Patents

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WO2013011238A1
WO2013011238A1 PCT/FR2012/051700 FR2012051700W WO2013011238A1 WO 2013011238 A1 WO2013011238 A1 WO 2013011238A1 FR 2012051700 W FR2012051700 W FR 2012051700W WO 2013011238 A1 WO2013011238 A1 WO 2013011238A1
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composition according
weight
hemostatic composition
humectant
composition
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PCT/FR2012/051700
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Patrick Lesage
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Patrick Lesage
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Definitions

  • the subject of the present invention is a novel haemostatic composition that is particularly useful for ensuring good haemostasis and maintaining sulcular opening after a gingival eviction procedure. It finds application in the dental field.
  • the gingival sulcus is a virtual space, located between the tooth and the gum, that it is necessary to widen and dry and / or maintain open and dry for the realization of various dental care, for example prior to the taking an impression.
  • retraction in particular in the case of a fine or medium marginal gingiva, by inserting into the gingival sulcus a preformed material, such as a cotton cord soaked or not with a solution designed to promote retraction, or an injectable composition capable of hardening by chemical reaction or physical swelling.
  • a preformed material such as a cotton cord soaked or not with a solution designed to promote retraction, or an injectable composition capable of hardening by chemical reaction or physical swelling.
  • EP 0477 244 discloses an insertion material for expanding the retraction gingival sulcus of an original design in the form of a biocompatible and extrudable paste comprising essentially:
  • an agent intended to absorb the fluids such as in particular kaolinic clay (or white clay) in an amount of 65 to 70% by weight;
  • an astringent agent preferably aluminum chloride, intended to facilitate stopping bleeding by leading to a good surface hemostasis.
  • This product is indeed particularly advantageous, especially in comparison with curable materials in particular by chemical reaction, because of its ease of use (no prior mixing) and its speed of action (no setting time).
  • the product Expasyl ® leads to an opening of the sulcus with good haemostasis.
  • Expasyl ® has a number of disadvantages.
  • this product must be kept safe from saliva to avoid premature dilution, thus creating a situation of discomfort for the patient who must avoid close your mouth during use.
  • this product can not be used together with an instrumentation containing a water spray.
  • Expasyl ® has been found to be diluted with saliva and sulcular fluids, losing its consistency and effectiveness after about two minutes, thus limiting the dentist's working time.
  • Document WO 2007/128926 also discloses a material that can be used to form a dressing on the oral mucosa or on the skin consisting of a biocompatible paste containing, as an essential constituent, natural kaolin, a humectant and an agent for hydrogel formation, preferably colloidal silica.
  • a biocompatible paste containing, as an essential constituent, natural kaolin, a humectant and an agent for hydrogel formation, preferably colloidal silica.
  • Such material is currently marketed under the name Hémostasil ® and has haemostatic properties.
  • This material contains between 35 and 55% by weight of kaolin and disintegrates very rapidly in the presence of water. As a result, it has the same disadvantages as the Expasyl ® product.
  • this material does not allow the opening of the sulcus, or even to maintain an opening obtained by the gingivectomy. he is therefore not usable in the applications envisaged by the present invention.
  • the kaolin used in a relatively large proportion in this product forms after hydration a fluid paste which changes consistency under the effect of the pressure exerted for the extrusion.
  • the hardness of this paste increases with the pressure exerted as well as with the extrusion speed.
  • the present invention aims to solve the technical problem of providing a new hemostatic composition:
  • the subject of the present invention is a hemostatic composition in the form of an extrudable hydrophilic paste, characterized in that it contains, expressed as a percentage by mass, relative to the total mass of said composition:
  • an astringent agent preferably aluminum chloride
  • kaolin clay preferably kaolin
  • a texturing agent comprising one (or more) polysaccharide (s) of natural origin having a gelling or thickening potential optionally associated with plant fibers;
  • the total amount of water and humectant being between 55 and 75% by weight relative to the total mass of the composition.
  • This texturing agent comprises one (or more) polysaccharide (s) of natural origin having a gelling or thickening power possibly associated with vegetable fibers and represents between 10 and 20%, preferably between 15 and 20% by weight. , based on the total mass of the material.
  • Naturally occurring wrinkle polysaccharides having a gelling or thickening power which can be used in the context of the present invention are advantageously chosen from the group consisting of pectins; galactomannans of guar, carob, and tara seeds; scleroglucan; xanthan; carrageenans and mixtures thereof and are preferably of food grade.
  • kaolin clay In combination with kaolin clay, they make it possible to obtain a composition having stable rheological properties over time. In particular, they form a hydrophilic matrix insensitive to pressure, so that unlike products of the state of the art, the composition retains its consistency under the effect of the pressure exerted for its extrusion.
  • the texturizing agent according to the invention is free or contains only a small amount, less than 10% by weight, preferably less than 5% by weight, more preferably less than 1% by weight. , based on the weight of the texturing agent, of alginates. Indeed, it has been observed that alginates form irreversible gels which do not have a stable consistency over time compatible with their implementation in the context of the invention.
  • the texture agent and therefore the composition of the invention, are free of alginates.
  • the polysaccharides will be chosen from carrageenans.
  • Carrageenans are generally obtained by hot extraction of red algae of the family Rhodophyceae, especially Chondrus and Eucheuma.
  • copolymers of D-galactose ether sulfate and 3,6-anhydro-D-galactose which may be in the form of salts, in particular potassium or calcium.
  • the carrageenans used in the context of the invention are of the iota type, such as in particular the products sold by the company FMC BIOPOLYMER under the names Viscarin ® or Gelcarin ® . Excellent results have been obtained in the context of the present invention with the product Viscarin ® PC 389.
  • the texturing agent may consist exclusively of one or more polysaccharides but may also comprise plant fibers.
  • the plant fibers that may be used in the context of the present invention are advantageously chosen from pea fibers and oat fibers.
  • Such products are well known in the cosmetic field and are, for example, marketed by Beacon CMP under the names Tech-O ® .
  • the weight ratio between the plant fibers and the polysaccharides is between 1: 10 and 1:50.
  • composition according to the invention comprises between 2 and 15%, and preferably between 3 and 10%, by mass of kaolin clay.
  • the kaolin clay is made of natural kaolin containing at least 80%, preferably at least 90%, and preferably at least 95% by weight of kaolinite bodies.
  • the astringent agent that may be used in the context of the present invention is generally chosen from the group consisting of iron or aluminum chlorides and sulphates, aluminum and potassium double sulphate, and mixtures thereof.
  • the astringent agent is aluminum chloride and can be used in an amount of between 2 and 10% by weight, advantageously between 7 and 10% by weight, referred to the total mass of the insertion material.
  • the amount of water contained in the composition according to the invention may vary in particular according to the nature of the texturing agent and its association or not with a humectant.
  • the water preferably purified, is used in an amount sufficient to obtain a cohesive paste which can be easily extruded, preferably by means of a conventional syringe, by simple manual force, without resorting to a multiplier device. manual force.
  • the water is present within the composition in an amount of between 50 and 70% by weight, preferably between 55 and 65% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the humectant which may be used in the context of the present invention is generally chosen from the group consisting of glycerol, polyethylene glycol, sorbitol and their mixtures. It will preferably be glycerol (or glycine).
  • the humectant is not an essential component of the composition according to the invention. It is advantageously used to improve the stability of the composition, in particular to prevent it from drying out during storage.
  • the humectant is present in the composition in an amount of less than 20% by weight, preferably between 8 and 16% by weight, based on the total mass of the composition.
  • a presently preferred haemostatic composition in the context of the present invention comprises:
  • an astringent agent preferably aluminum chloride
  • kaolin clay preferably kaolin
  • composition in accordance with the invention may also comprise up to 1% by weight, and preferably from 0.01 to 0.5% by weight of at least one additive chosen from dyestuffs and flavorings, preferably of quality. food.
  • a dye of a color that contrasts with the color of the tooth and the gum such as blue, yellow or green.
  • the dye may be used in an amount generally of between 0.005% and 0.05%, preferably about 0.015% by weight, based on the total weight of the composition.
  • the nature of the flavor that may be used in the context of the present invention. It can be an aroma of almond, mint or lemon for example.
  • the amount of flavor that can be used is generally between 0.1 and 1%, and preferably about 0.5% by weight, based on the total weight of the composition.
  • composition according to the invention may also comprise up to 10% by weight, and preferably from 2 to 10% by weight, of at least one active substance chosen from local anesthetics.
  • Local anesthetics that may be used in the context of the invention include lidocaine, prilocaine, bupivacaine, benzoin, tetracaine, mepivacaine and ropivacaine.
  • the local anesthetic is lidocaine and can be used in an amount of about 2 to 7% by weight, based on the total mass of the composition.
  • the present invention relates to a hemostatic composition as described above, for its use as a product for the treatment of hemostasis and maintenance of sulcus opening after a gingival eviction procedure.
  • composition according to the present invention indeed has original physicochemical properties which enable it to meet the requirements of its use in the dental field, in particular to ensure good hemostasis and maintain the sulcular opening after a gingival eviction procedure.
  • this composition has a dissolution profile in an aqueous medium that allows prolonged diffusion of the astringent agent in the mouth, long enough to ensure good hemostasis even in case of significant bleeding as it occurs after a procedure of Gingival eviction.
  • This dissolution profile was evaluated by measuring the time release of the astringent agent.
  • the amount of astringent agent released as measured by the dissolution method described in the European Pharmacopoeia, 6th Edition (Ph. EEUR. 2.9.3 (01/2008)) at 150 rev / min in 700 ml of purified water at 37 ° C is:
  • the amount of astringent agent released can be determined by assay methods well known to those skilled in the art.
  • this assay can be performed by complexometric titration, for example using the method described in the European Pharmacopoeia, 6th edition (01/2008) in Chapter 2.5. 11.
  • composition according to the present invention releases the astringent much more slowly than the product Expasyl ®, and allows extended use in the mouth.
  • the amount of astringent agent released after 15 min with Expasyl ® product is about 77% while the same amount is less than 65% with a composition according to the invention.
  • composition according to the present invention has excellent cohesion in time.
  • this composition does not show any visible disintegration after lh claimed in tablet disintegrating method of the capsules described in the European Pharmacopoeia, 6th Edition (01/2008) in Chapter 2.9.1, for a sample having a diameter of 10 mm and a thickness of 4 mm and a disintegrating medium consisting of purified water at 37 ° C.
  • the pressure required to extrude a cord of 2.2 mm in diameter at a speed of 1 mm / s, from a cylindrical cartridge 30 mm in length and 4.5 mm in internal diameter is less than 100.
  • N / cm 2 preferably of the order of 50 N / cm 2 .
  • composition according to the present invention can be manufactured easily by simple mixing of its constituents.
  • composition according to the invention can be obtained:
  • a texturing agent such as a polysaccharide, preferably of carrageenan iota type, optionally combined with a vegetable fiber and kaolin clay.
  • Step 1 In a 20 liter low density polyethylene beaker, 10.757 liters of purified water according to European Pharmacopeia 6.3 (01/2009: 0008) and 3 kg of aluminum chloride hexahydrate (Panreac) were mixed and stirred for 10 minutes using a pneumatic agitator with a turbine. Due to the exothermicity of the reaction between water and aluminum chloride, all useful precautions known to those skilled in the art should be used.
  • Step 2 In the tank of a Z-arm kneader equipped with a cooling system (circulation of cold water in the jacket), the whole of the mixture prepared in step 1, 3.1 Kg of carrageenans from type viscarin ® PC 389 and 1.14 Kg of kaolin clay were introduced and premixed at a speed of 19 rpm for 20 minutes.
  • the kneader may optionally be stopped so as to loosen the dough from the walls of the kneader.
  • the mixture thus prepared is then stirred for a further period of 90 minutes at a speed of 19 rpm to obtain a composition according to the invention.
  • Viscarin ® PC 389 marketed by the company FMC BIOPOLYMER.
  • Protocol used o Protocol followed: European Pharmacopoeia 2.9.3 "Dissolution test of solid forms"
  • the extrusion tests were carried out using a cylindrical cartridge of 30 mm length and 4.5 mm internal diameter, provided at one end with a piston equipped with an O-ring, and having a conical converging angle 45 ° at the other end opening on an orifice of 2.2 mm internal diameter.
  • the force required for the extrusion of the composition according to the invention was measured by means of a texture analyzer (marketed under the named Stable Microsystem by Swantech International), with an imposed piston speed of 1 mm / s.
  • This analyzer comprises a tray on which is fixed a bracket provided with a device capable of linearly moving a mobile with an adjustable speed and stroke.
  • the applied force is measured continuously and recorded in the form of a curve having on the abscissa the distance traveled by the mobile expressed in millimeters and the ordinate the force exerted expressed in grams.
  • the moving of the mobile is perpendicular to the table.
  • the cartridge is placed between the table and the mobile of the analyzer, the end comprising the piston being connected to the mobile of the analyzer.
  • the mobile was operated at a speed of 1 mm / s following a path of
  • the force is recorded after a threshold of 50 g.
  • the pressure required to extrude the product Expasyl ® is about 300 N / cm2.
  • This composition unlike the product Expasyl ® can therefore be packaged in a conventional syringe and therefore does not require a specific device for its extrusion.

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Abstract

La présente invention a pour objet une nouvelle composition hémostatique notamment utile pour assurer une bonne hémostase et maintenir l'ouverture sulculaire après une procédure d'éviction gingivale. Selon l'invention, cette composition se présente sous la forme d'une pâte hydrophile extrudable et contient, exprimé en pourcentage en masse rapporté à la masse totale de ladite composition : entre 5 et 15 % d'un agent astringent, de préférence le chlorure d'aluminium; entre 2 et 15 % d'argile kaolinique, de préférence de kaolin; entre 10 et 20 % d'un agent de texture comprenant un (ou plusieurs) polysaccharide(s) d'origine naturelle présentant un pouvoir gélifiant ou épaississant éventuellement associé(s) à des fibres végétales; entre 50 et 70 % d'eau; entre 0 et 20 % d'un agent humectant; la quantité totale d'eau et d'agent humectant étant comprise entre 55 et 75 % en masse rapportée à la masse totale de la composition. Application : Domaine dentaire

Description

Nouvelle composition hémostatique
La présente invention a pour objet une nouvelle composition hémostatique notamment utile pour assurer une bonne hémostase et maintenir l'ouverture sulculaire après une procédure d'éviction gingivale. Elle trouve application dans le domaine dentaire.
Le sillon gingival est un espace virtuel, se situant entre la dent et la gencive, qu'il est nécessaire d'élargir et d'assécher et/ou de maintenir ouvert et sec pour la réalisation de soins dentaires divers, par exemple préalablement à la prise d'une empreinte.
D'une façon générale, l'élargissement du sillon gingival peut être obtenu :
- soit par éviction ou gingivectomie, en particulier dans le cas d'une gencive marginale épaisse, par exemple à l'aide d'un laser, d'un bistouri électrique ou d'une fraise diamantée ;
- soit par rétraction, en particulier dans le cas d'une gencive marginale fine ou moyenne, en insérant dans le sillon gingival un matériau préformé, tel qu'un cordonnet de coton imbibé ou non d'une solution destinée à favoriser la rétraction, ou une composition injectable susceptible de durcir par réaction chimique ou par gonflement physique.
Le brevet EP 0477 244 décrit un matériau d'insertion destiné à élargir le sillon gingival par rétraction d'une conception originale se présentant sous la forme d'une pate biocompatible et extrudable comprenant essentiellement :
- un agent destiné à absorber les fluides, tel qu'en particulier de l'argile kaolinique (ou argile blanche) en une quantité de 65 à 70 % en masse ;
- de l'eau en une quantité de 24 à 27 % en masse ;
- un agent astringent, de préférence le chlorure d'aluminium, destiné à faciliter l'arrêt des saignements en conduisant à une bonne hémostase de surface.
Ce brevet a conduit à la mise au point, puis à la commercialisation du produit dénommé Expasyl® qui a ouvert une nouvelle voie de traitement dans toutes les indications d'ouverture sulculaire temporaire.
Ce produit est en effet particulièrement avantageux, notamment par comparaison aux matériaux durcissables notamment par réaction chimique, en raison de sa simplicité d'utilisation (absence de mélange préalable) et de sa rapidité d'action (pas de temps de prise). En outre, contenant du chlorure d'aluminium, le produit Expasyl® conduit à une ouverture du sulcus avec une bonne hémostase.
Cependant, le produit Expasyl® présente un certain nombre d'inconvénients.
Tout d'abord, en raison du caractère très hydrophile et hydrosoluble de l'argile kaolinique, ce produit doit être maintenu à l'abri de la salive pour éviter sa dilution prématurée créant ainsi une situation d'inconfort pour le patient qui doit éviter de fermer la bouche pendant son utilisation.
Pour les mêmes raisons, une fois mis en place, ce produit ne peut être utilisé conjointement avec une instrumentation comportant un spray d'eau.
Quelques soient les précautions prises, on a constaté que le produit Expasyl® est dilué par la salive et les fluides sulculaires en perdant sa consistance et son efficacité au bout d'environ deux minutes limitant d'autant le temps du travail du dentiste.
Par ailleurs, l'élimination de ce produit après utilisation est relativement longue et nécessite une grande quantité d'eau notamment pour éviter tout dépôt de kaolin sur la dentine qui peut interférer par exemple avec des collages, ainsi que pour éliminer le chlorure qui peut interférer avec la prise des matériaux à empreinte de la classe des polyéthers.
L'utilisation d'une grande quantité d'eau entraîne le délitement du produit et la libération totale de ses éléments constitutifs et en particulier du chlorure d'aluminium. Or, le chlorure d'aluminium présente un goût particulièrement désagréable et persistant et peut entraîner une irritation des muqueuses.
Enfin, en raison de sa consistance, ce produit ne peut être extrudé qu'à l'aide d'un instrument spécifiquement conçu pour démultiplier la force manuelle.
On connaît également par le document WO 2007/128926 un matériau utilisable pour former un pansement sur les muqueuses buccales ou sur la peau constitué d'une pâte biocompatible contenant, à titre de constituant essentiel, du kaolin naturel, un agent humectant et un agent de formation d'hydrogel, de préférence la silice colloïdale. Un tel matériau est actuellement commercialisé sous la dénomination Hémostasil® et présente des propriétés hémostatiques.
Ce matériau contient entre 35 et 55 % en masse de kaolin et se délite très rapidement en présence d'eau. De ce fait, il présente les mêmes inconvénients que le produit Expasyl®.
De plus, du fait de sa consistance, ce matériau ne permet pas l'ouverture du sulcus, ni même de maintenir une ouverture obtenue par la gingivectomie. Il n'est donc pas utilisable dans les applications envisagées par la présente invention.
Il est encore à noter que le kaolin utilisé en une proportion relativement importante dans ce produit forme après hydratation une pâte fluide qui change de consistance sous l'effet de la pression exercée pour l'extrusion. Ainsi, la dureté de cette pâte augmente avec la pression exercée ainsi qu'avec la vitesse d'extrusion.
Dans ce contexte, la présente invention a pour but de résoudre le problème technique consistant en la fourniture d'une nouvelle composition hémostatique :
- qui puisse être extrudée de façon aisée, notamment à la simple force manuelle, sans changement de consistance,
- qui permette le maintien de l'ouverture sulculaire après une gingivectomie tout en garantissant l'obtention d'une excellente hémostase, et - qui présente une cohésion suffisante en milieu aqueux pour éviter la perte de ses propriétés mécaniques pendant une durée compatible avec tout type de traitement et pour être retirée en un seul bloc à l'aide d'un spray d'air et/ou d'eau, ou à l'aide d'un instrument approprié généralement désigné par le terme de « sonde ».
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une composition hémostatique se présentant sous la forme d'une pâte hydrophile extrudable, caractérisée en ce qu'elle contient, exprimé en pourcentage en masse rapporté à la masse totale de ladite composition :
- entre 5 et 15 % d'un agent astringent, de préférence le chlorure d'aluminium ;
- entre 2 et 15% d'argile kaolinique, de préférence de kaolin ;
- entre 10 et 20 % d'un agent de texture comprenant un (ou plusieurs) polysaccharide(s) d'origine naturelle présentant un pouvoir gélifiant ou épaississant éventuellement associé(s) à des fibres végétales ;
- entre 50 et 70 % d'eau ;
- entre 0 et 20 % d'un agent humectant ;
la quantité totale d'eau et d'agent humectant étant comprise entre 55 et 75 % en masse rapportée à la masse totale de la composition.
Comme on le comprend, l'originalité de la composition conforme à la présente invention réside dans la nature et les proportions des différents ingrédients qui la constituent et en particulier de l'agent de texture. Cet agent de texture comprend un (ou plusieurs) polysaccharide(s) d'origine naturelle présentant un pouvoir gélifiant ou épaississant éventuellement associé(s) à des fibres végétales et représente entre 10 et 20 %, de préférence entre 15 et 20 % en masse, rapporté à la masse totale du matériau.
Les polysacc a rides d'origine naturelle présentant un pouvoir gélifiant ou épaississant susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention sont avantageusement choisis dans le groupe constitué par les pectines ; les galactomannanes des graines de guar, de caroube, de tara ; le scléroglucane ; le xanthane ; les carraghénanes et leurs mélanges et sont de préférence de qualité alimentaire.
En association avec l'argile kaolinique, ils permettent d' obtenir une composition présentant des propriétés rhéologiques stables dans le temps. En particulier, ils forment une matrice hydrophile insensible à la pression, de sorte qu'à la différence des produits de l'état de la technique, la composition conserve sa consistance sous l'effet de la pression exercée pour son extrusion.
A cet effet, l'agent de texture conforme à l'invention est exempt ou ne contient qu'une quantité faible, inférieure à 10 % en poids, de préférence inférieure à 5 % en poids, de préférence encore inférieure à 1 % en poids, rapportée au poids de l'agent de texture, d'alginates. En effet, il a été observé que les alginates forment des gels irréversibles qui ne présentent pas une consistance stable dans le temps compatible avec leur mise en œuvre dans le cadre de l'invention.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent de texture, et par conséquent la composition de l'invention, sont exempts d'alginates.
De préférence, les polysaccharides seront choisis parmi les carraghénanes.
Les carraghénanes sont généralement obtenus par extraction à chaud d'algues rouges de la famille des Rhodophyceae, en particulier de Chondrus et Eucheuma.
Ce sont des copolymères d'éther sulfate de D-galactose et de 3,6- anhydro-D-galactose qui peuvent se présenter sous forme de sels, en particulier de potassium ou de calcium.
Avantageusement, les carraghénanes utilisées dans le cadre de l'invention sont de type iota, comme en particulier les produits commercialisés par la société FMC BIOPOLYMERE sous les dénominations Viscarin® ou Gelcarin®. D'excellents résultats ont été obtenus dans le cadre de la présente invention avec le produit Viscarin® PC 389.
L'agent de texture peut être exclusivement constitué d'un ou plusieurs polysaccharides mais peut également comprendre des fibres végétales.
Les fibres végétales susceptibles d'être utilisées dans le cadre de la présente invention sont avantageusement choisies parmi les fibres de pois et les fibres d'avoine.
De tels produits sont bien connus dans le domaine cosmétique et sont, par exemple, commercialisés par la société Beacon CMP sous les dénominations Tech-O®.
D'une façon générale, le rapport pondéral entre les fibres végétales et les polysaccharides est compris entre 1: 10 et 1:50.
La composition conforme à l'invention comprend entre 2 et 15%, et de préférence entre 3 et 10%, en masse d'argile kaolinique.
II a été observé qu'au-delà de cette proportion, la composition obtenue change de consistance sous l'effet de la pression appliquée lors de sa mise en oeuvre.
Avantageusement, l'argile kaolinique est constituée de kaolin naturel contenant au moins 80%, de préférence au moins 90%, et de préférence en corps au moins 95 % en masse de kaolinite.
L'agent astringent susceptible d'être utilisé dans le cadre de la présente invention est généralement choisi dans le groupe constitué des chlorures et sulfates de fer ou d'aluminium, du sulfate double d'aluminium et de potassium, et de leurs mélanges.
Dans le mode de réalisation actuellement préféré de l'invention, l'agent astringent est le chlorure d'aluminium et peut être utilisé en une quantité comprise entre 2 et 10 % en masse, avantageusement comprise entre 7 et 10 % en masse, rapportée à la masse totale du matériau d'insertion.
La quantité d'eau contenue dans la composition conforme à l'invention peut varier notamment en fonction de la nature de l'agent de texture et de son association ou non avec un agent humectant.
L'eau, de préférence purifiée, est utilisée en une quantité suffisante pour obtenir une pâte cohésive pouvant être facilement extrudée, de préférence à l'aide d'une seringue classique, à la simple force manuelle, sans avoir recours à un dispositif multiplicateur de la force manuelle. De façon générale, l'eau est présente au sein de ia composition en une quantité comprise entre 50 et 70 % en masse, de préférence entre 55 et 65 % en masse, rapportée à la masse totale de la composition.
L'agent humectant susceptible d'être utilisé dans le cadre de la présente invention est généralement choisi dans le groupe constitué par le glycérol, le polyéthylèneglycol, le sorbitol et leurs mélanges. Il s'agira de préférence de glycérol (ou glycine).
L'agent humectant ne constitue pas un composant essentiel de la composition selon l'invention. Il est avantageusement utilisé pour améliorer la stabilité de la composition notamment pour éviter son dessèchement lors du stockage.
Lorsqu'il est utilisé, l'agent humectant est présent au sein de la composition en une quantité inférieure à 20 % en masse, de préférence comprise entre 8 et 16 % en masse, rapportée à la masse totale de la composition.
Une composition hémostatique actuellement préférée, dans le cadre de la présente invention comprend :
- entre 7 et 10 % d'un agent astringent, de préférence du chlorure d'aluminium ;
- entre 3 et 10% d'argile kaolinique, de préférence de kaolin ;
- entre 15 et 20 % d'un agent de texture ;
- entre 55 et 65 % d'eau ;
- entre 8 et 15 % d'un agent humectant.
La composition conforme à l'invention peut également comprendre jusqu'à 1 % en masse, et de préférence de 0,01 à 0,5 % en masse d'au moins un additif choisi parmi les colorants et les arômes, de préférence de qualité alimentaire.
Tout type de colorant peut être utilisé dans le cadre de la présente invention.
S'agissant d'applications dentaires, on utilisera de préférence un colorant d'une couleur qui tranche avec la couleur de la dent et de la gencive, comme par exemple le bleu, le jaune ou le vert.
Le colorant peut être utilisé en une quantité généralement comprise entre 0,005 % et 0,05 %, de préférence d'environ 0,015 % en masse, rapportée à la masse totale de la composition. Il n'y a pas non plus de limitation quant à la nature de l'arôme susceptible d'être utilisé dans le cadre de la présente invention. Il peut s'agir d'un arôme d'amande, de menthe ou de citron par exemple.
La quantité d'arôme qui peut être utilisé est généralement comprise entre 0,1 et 1 %, et de préférence d'environ 0,5 % en masse, rapportée à la masse totale de la composition.
La composition conforme à l'invention peut encore comprendre jusqu'à 10 % en masse, et de préférence de 2 à 10 % en masse, d'au moins une substance active choisie parmi les anesthésiques locaux.
Parmi les anesthésiques locaux susceptibles d'être utilisés dans le cadre de l'invention, on peut citer la lidocaïne, la prilocaïne, la bupivacaïne, la benzoïne, la tétracaïne, la mépivacaïne et la ropivacaïne.
Avantageusement, l'anesthésique local est la lidocaïne et peut être utilisée en une quantité d'environ 2 à 7 % en masse, rapportée à la masse totale de la composition.
Selon un second aspect, la présente invention concerne une composition hémostatique telle que décrite précédemment, pour son utilisation en tant que produit destiné au traitement de l'hémostase et au maintien de l'ouverture sulculaire après une procédure d'éviction gingivale.
La composition conforme à la présente invention présente en effet des propriétés physicochimiques originales qui lui permettent de satisfaire aux exigences de son utilisation dans le domaine dentaire, notamment pour assurer une bonne hémostase et maintenir l'ouverture sulculaire après une procédure d'éviction gingivale.
En premier lieu, cette composition présente un profil de dissolution en milieu aqueux qui permet une diffusion prolongée de l'agent astringent en bouche, suffisamment longue pour assurer une bonne hémostase même en cas de saignement important tel qu'il se produit après une procédure d'éviction gingivale.
Ce profil de dissolution a été évalué en mesurant la libération dans le temps de l'agent astringent.
Plus précisément, la quantité d'agent astringent libéré, mesurée selon la méthode de dissolution décrite dans la pharmacopée européenne, 6eme édition (Ph. Eeur. 2.9.3 (01/2008)) à 150 tr/min dans 700 ml d'eau purifiée à 37°C est de :
- moins de 65 % après 15 min ; - moins de 75 % après 30 min ;
- moins de 85 % après 60 min.
La quantité d'agent astringent libéré peut être déterminée par des méthodes de dosage bien connues de l'homme du métier.
Dans le cas du chlorure d'aluminium, qui constitue l'agent astringent actuellement préféré, ce dosage peut être réalisé par titrage complexométrique, par exemple selon la méthode décrite dans la pharmacopée européenne, 6ème édition (01/2008) au chapitre 2.5.11.
Il a été montré que la composition conforme à la présente invention libère l'agent astringent beaucoup plus lentement que le produit Expasyl®, et permet donc une utilisation prolongée en bouche.
A titre d'exemple, il était constaté que la quantité d'agent astringent libéré après 15 min avec le produit Expasyl® est d'environ 77 % alors que cette même quantité est inférieure à 65 % avec une composition selon l'invention.
Par ailleurs, la composition conforme à la présente invention présente une excellente cohésion dans le temps. Ainsi, cette composition ne présente aucune désagrégation visible au bout de lh selon la méthode de désagrégation des comprimés et des capsules décrites dans la pharmacopée européenne, 6eme édition (01/2008) au chapitre 2.9.1, pour un échantillon présentant un diamètre de 10 mm et une épaisseur de 4 mm et un milieu de désagrégation constitué d'eau purifiée à 37°C.
Dans le même test, on a constaté que le matériau Expasyl® se désagrège totalement au bout de 15 min.
Enfin, des essais d'extrusion ont montré que la composition selon l'invention peut-être extrudée à la simple force manuelle.
Ainsi, la pression nécessaire pour extruder un cordonnet de 2,2 mm de diamètre à une vitesse de 1 mm/s, à partir d'une cartouche cylindrique de 30 mm de longueur et de 4,5 mm de diamètre intérieur est inférieure à 100 N/cm2, de préférence de l'ordre de 50 N/cm2.
La composition conforme à la présente invention peut être fabriquée facilement par simple mélange de ses constituants.
De façon générale, la composition selon l'invention peut être obtenue :
- en préparant une solution contenant de l'eau purifiée et l'agent astringent et éventuellement un agent humectant comme le glycérol et un colorant tel que le bleu patenté ; et - en ajoutant à la solution ainsi préparée, un agent de texture tel qu'un polysaccharide, de préférence de type carraghénane iota, éventuellement associé à une fibre végétale et l'argile kaolinique.
L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants.
EXEMPLE 1
Etape 1: Dans un bêcher de 20 litres en polyéthylène basse densité, 10,757 litres d'eau purifiée suivant la norme Pharmacopée Européenne 6.3 (01/2009:0008) et 3 Kg de chlorure d'aluminium hexahydraté (Panreac) ont été mélangés et agités pendant 10 minutes à l'aide d'un agitateur pneumatique avec une turbine. Du fait de l'exothermicité de la réaction entre l'eau et le chlorure d'aluminium, toutes précautions utiles connues de l'homme du métier devront être utilisées.
2,6 g de bleu patenté (Spectracol) ont ensuite été progressivement ajoutés sous agitation dans le vortex du mélange précité et le mélange ainsi obtenu a été agité pendant 5 minutes à l'aide de l'agitateur pneumatique jusqu'à homogénéisation de la solution.
Toujours sous agitation, 2 Kg de glycérol (La Cooper) ont été ensuite ajoutés dans le vortex du mélange et l'agitation a été maintenue pendant 10 minutes supplémentaires à l'aide de l'agitateur pneumatique.
Etape 2: Dans la cuve d'un malaxeur à bras en Z muni d'un système de refroidissement (circulation d'eau froide dans la double enveloppe) la totalité du mélange préparé à l'étape 1, 3,1 Kg de carraghénanes de type viscarin® PC 389 et 1,14 Kg d'argile kaolinique ont été introduits puis pré-mélangés à une vitesse de 19 tr/m pendant 20 minutes.
Le malaxeur peut être optionnellement arrêté de manière à décoller la pâte des parois du malaxeur.
Le mélange ainsi préparé est ensuite agité pendant une durée supplémentaire de 90 minutes à la vitesse de 19 tr/m pour obtenir ainsi une composition selon l'invention.
EXEMPLES 2 et 3
En suivant un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, on a préparé différentes compositions hémostatiques selon l'invention. La composition de chacun des matériaux utilisés est donnée en pourcentage en masse relativement à la masse totale de la composition dans le tableau I suivant.
TABLEAU I
Figure imgf000011_0001
(1) Viscarin® PC 389 commercialisé par la société FMC BIOPOLYMERE.
EXEMPLE 4
Mise en évidence des propriétés physico-chimiques de la composition selon l'invention.
Tests de dissolution
- Protocole utilisé : o Protocole suivi: Pharmacopée Européenne 2.9.3 "Essai de dissolution des formes solides"
o Type de dispositif utilisé: Appareil à palette Sotax
o Vitesse de rotation des pâles: 150 tours/min
o Température du bain thermostaté: 37°C
o volume de cuve = 700 ml
o Mode de prélèvement des échantillons du milieu de dissolution:
- temps : t = 15 min, 30 min, 60 min
- Méthode : prélèvement à l'aide d'une pipette en verre jaugée de précision classe A+
- Volume de prélèvement = 50 ml o Méthode d'analyse : Titrage complexométrique (suivant pharmacopée Europénne 2.5.11)
- Résultats obtenus :
Les résultats de dissolution obtenus avec la composition de l'Exemple 1 ont été comparés avec ceux obtenus avec le produit Expasyl®. Ces résultats, qui ont été reportés au tableau II, montrent très clairement que les compositions selon l'invention présentent une vitesse de dissolution caractérisée par une libération de l'agent astringent qui est plus lente que dans le cas de l'Expasyl®.
TABLEAU II
Figure imgf000012_0001
• Test de désagrégation
- tests réalisés suivant la pharmacopée européenne 2.9.1 (désagrégation des comprimés et des capsules); essai A - comprimés et capsules de dimensions normales avec utilisation de disques cylindriques
- température d'immersion : 37°C
- milieu d'immersion : eau purifiée suivant la norme Pharmacopée Européenne 6.3 (01/2009:0008)
- le diamètre de l'échantillon : 10 mm
- épaisseur de l'échantillon : 4 mm
- résistance à la désagrégation : 1 heure · Tests d'extrusion
Les essais d'extrusion ont été réalisés en utilisant une cartouche de forme cylindrique de 30 mm de longueur et 4,5 mm de diamètre interne, munie à l'une de ses extrémités d'un piston équipé d'un joint torique, et présentant un convergent conique d'angle 45° à l'autre extrémité débouchant sur un orifice de 2,2 mm de diamètre interne.
La force nécessaire à l'extrusion de la composition conforme à l'invention a été mesurée au moyen d'un analyseur de texture (commercialisé sous la dénomination Stable Microsystem par la société Swantech International), avec une vitesse imposée du piston de 1 mm/s.
Cet analyseur comprend un plateau sur lequel est fixée une potence munie d'un dispositif apte à déplacer linéairement un mobile avec une vitesse et une course réglables. La force appliquée est mesurée en continu et enregistrée sous la forme d'une courbe présentant en abscisse la distance parcourue par le mobile exprimé en millimètre et en ordonnées la force exercée exprimée en grammes. Le déplacement du mobile se fait perpendiculairement à la table.
La cartouche est placée entre la table et le mobile de l'analyseur, l'extrémité comportant le piston étant reliée au mobile de l'analyseur.
Le mobile a été actionné à la vitesse de 1 mm/s suivant un trajet de
30 mm.
La force est enregistrée après un seuil de 50 g.
Dans ces conditions, on a constaté que la force nécessaire à l'extrusion de la composition selon l'exemple 1 présentait un maximum en début d'extrusion de l'ordre de 800 g. La surface du piston étant de 0,1589 cm2, la pression calculée était donc d'environ 50 N/cm2.
Dans les mêmes conditions, la pression nécessaire pour extruder le produit Expasyl® est d'environ 300 N/cm2.
Cet essai a permis de montrer qu'à la différence du produit Expasyl® la composition conforme à la présente invention, , peut être extrudée à la simple force manuelle, sans avoir recours à un dispositif multiplicateur de la force manuelle.
Cette composition, à la différence du produit Expasyl® peut donc être conditionnée dans une seringue classique et ne nécessite donc pas un dispositif spécifique pour son extrusion.
La composition hémostatique selon l'invention présente ainsi de nombreux avantages :
- elle peut être extrudée à la simple force manuelle et ne nécessite aucun dispositif spécifique pour sa mise en oeuvre ;
- sa consistance est indépendante de la pression appliquée et reste constante durant son extrusion ;
- elle peut être extrudée sous la forme d'un cordonnet présentant une bonne cohésion en milieu aqueux et permet donc le maintien de l'ouverture sulculaire, notamment après une gingivectomie, voire même l'élargissement du sillon gingival dans le cas d'une gencive fine ; - elle permet une libération lente de l'agent astringent ;
- elle permet une excellente hémostase, y compris dans le cas de saignements importants ;
- elle peut être éliminée en bloc à l'aide d'un spray d'air et/ou d'eau, ou d'un instrument adapté.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition hémostatique se présentant sous la forme d'une pâte hydrophile extrudable, caractérisée en ce qu'elle contient, exprimé en pourcentage en masse rapporté à la masse totale de ladite composition :
- entre 5 et 15 % d'un agent astringent, de préférence le chlorure d'aluminium ;
- entre 2 et 15% d'argile kaolinique, de préférence de kaolin ;
- entre 10 et 20 % d'un agent de texture comprenant un (ou plusieurs) polysaccharide(s) d'origine naturelle présentant un pouvoir gélifiant ou épaississant éventuellement associé(s) à des fibres végétales ;
- entre 50 et 70 % d'eau ;
- entre 0 et 20 % d'un agent humectant ;
la quantité totale d'eau et d'agent humectant étant comprise entre 55 et 75 % en masse rapportée à la masse totale de la composition.
2. Composition hémostatique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 7 et 10 % d'un agent astringent.
3. Composition hémostatique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 3 et 10% d'argile kaolinique, de préférence de kaolin.
4. Composition hémostatique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 15 et 20% en poids d'agent de texture.
5. Composition hémostatique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- entre 7 et 10 % d'un agent astringent, de préférence du chlorure d'aluminium ;
- entre 3 et 10% d'argile kaolinique, de préférence de kaolin ;
- entre 15 et 20 % d'un agent de texture ;
- entre 55 et 65 % d'eau ;
- entre 8 et 15 % d'un agent humectant.
6. Composition hémostatique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent astringent est choisi dans le groupe constitué des chlorures et sulfates de fer ou d'aluminium, du sulfate double d'aluminium et de potassium, et de leurs mélanges.
7. Composition hémostatique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'argile kaolinique est constitué de kaolin naturel contenant au moins 80%, de préférence au moins 98% en masse de kaolinite.
8. Composition hémostatique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le polysaccharide d'origine naturelle précité est choisi dans le groupe constitué par les pectines ; les galactomannanes des graines de guar, de caroube, de tara ; le scléroglucane ; le xanthane et les carraghénanes, de préférence de type iota, et leurs mélanges.
9. Composition hémostatique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les fibres végétales précitées sont choisies parmi les fibres de pois et les fibres d'avoine.
10. Composition hémostatique selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que l'agent astringent précité est le chlorure d'aluminium.
11. Composition hémostatique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que l'agent humectant précité est choisi dans le groupe constitué par le glycérol, le polyéthylèneglycol, le sorbitol et leurs mélanges.
12. Composition hémostatique selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent humectant précité est le glycérol.
13. Composition hémostatique selon l'une quelconque des revendications
1 à 12, caractérisée en ce qu'elle contient en outre jusqu'à 1% en masse, et de préférence de 0,01 à 0,5 % en masse, d'au moins un additif choisi parmi les colorants et les arômes, de préférence de qualité alimentaire.
14. Composition hémostatique selon l'une quelconque des revendications l à 13, caractérisée en ce qu'elle contient en outre jusqu'à 10 % en masse, et de préférence de 2 à 10 % en masse, d'au moins une substance active choisie parmi les anesthésiques locaux, de préférence la lidocaïne.
15. Composition hémostatique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle peut être extrudée sous la forme d'un cordonnet de 2,2 mm de diamètre à une vitesse de 1 mm/s, à partir d'une cartouche cylindrique de 30 mm de longueur et de 4,5 mm de diamètre intérieur, en appliquant une pression inférence à 100 N/cm2, de préférence inférieure à 50 N/cm2.
16. Composition hémostatique selon l'une quelconque des revendications l à 15, pour son utilisation en tant que produit destiné au traitement de l'hémostase et au maintien de l'ouverture sulculaire après une procédure d'éviction gingivale.
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