KR100858842B1 - 키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의제조방법 - Google Patents

키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학 활성을 지닌 키랄 아민을 이용하여 하기 화학식 Ⅱ의 3-(2,2-다이알킬-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시프로피온산을 (R)- 또는 (S)- 형태로 광학적으로 순수하게 고체형태로 제조한 후 강산에서 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 에리트로 또는 트레오-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 선택적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ-D]
Figure 112007023068819-pat00001
[화학식 Ⅰ-L]
Figure 112007023068819-pat00002
[화학식 Ⅱ-R]
Figure 112007023068819-pat00003
[화학식 Ⅱ-S]
Figure 112007023068819-pat00004
상기 식에서, R과 R1은 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, [1,1'-바이페닐]-4-카보닐, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이다.
옥소라이보스, 키랄아민, 에리트로, 트레오, 젬시타빈

Description

키랄아민을 이용한 광학활성 옥소라이보스유도체의 제조방법 {Process for preparing optically pure oxoribose derivatives using chiral amines}
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ-D로 나타내는 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물과 화학식 Ⅰ-L로 나타내는 L-트레오-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ-D]
Figure 112007023068819-pat00005
[화학식 Ⅰ-L]
Figure 112007023068819-pat00006
상기 식에서, R과 R1은 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, [1,1'-바이페닐]-4-카보닐, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이다.
입체화학적으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기에 나타낸 바와 같이 락톤 고리의 3번 위치의 치환기인 하이드록시 또는 보호기가 도입된 하이드록시기의 위치 배향성에 따라 화학식 Ⅰ-D와 같이 아래로 배향되는 에리트로 에난티오머 (erythro enantiomer)와 화학식 Ⅰ-L과 같이 위로 배향되는 트레오 에난티오머 (threo enantiomer)로 구분할 수 있으며, 자연적으로 존재하는 것은 일반적으로 에리트로 구조로서, 약제학적으로도 우수한 활성을 갖는 뉴클레오사이드를 제공한다.
그 대표적인 의약품으로서 비소세포폐암 치료제인 젬시타빈 (Gencitabin)은 아래 도시한 바와 같이 3번 위치의 하이드록시기 또는 보호기가 도입된 하이드록시기가 아래로 배향된 구조를 갖는 에리트로 화합물로 상기 화학식 Ⅰ-D의 화합물은 중요 중간체로 사용 가능하다.
Figure 112007023068819-pat00007
그러므로 젬시타빈을 제조하기 위해서는 3번 위치의 하이드록시기 또는 보호기가 도입된 하이드록시기가 아래로 배향된 구조를 갖는 에리트로 화합물로 상기 화학식 Ⅰ-D와 같은 1-옥소라이보스 화합물을 효과적으로 합성할 수 있는 방법의 개발이 매우 중요하다.
에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 공지의 방법을 살펴보면, 미합중국 특허 제 4,526,988호에 하기 구조식의 3R-하이드록시 에난티오머(1) 및 3S-하이드록시 에난티오머(2)가 약 3 대 1의 비율로 섞여있는 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이알킬다이옥소란-4-일)프로판산 알킬 에스터를 통하여 에리트로 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
이중 3R-하이드록시 에난티오머 (1)를 강산과 반응시키면 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 보호기인 다이옥소란기가 가수분해되고, 락톤화 반응이 진행되어 3-하이드록시기가 아래로 배향된 에리트로 구조의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-에리트로-1-옥소라이보스 (3)가 생성되며, 반면에 3S-하이드록시 에난티오머 (2)를 반응시키는 경우에는 3-하이드록시기가 반대편인인 위로 배향된 구조의 트레오 화합물 (4)이 생성된다.
Figure 112007023068819-pat00008
상기 식에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이다.
따라서, 3R-하이드록시 에난티오머 (1)를 순수한 상태로 분리하여 가수분해 및 락톤화 반응을 진행시켜야만 목적한 에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물 (3)을 선택적으로 제조할 수 있다.
상기 방법에서는 3R-하이드록시 에난티오머(1) 및 3S-하이드록시 에난티오머(2)가 3 대 1로 혼합된 혼합물로부터 입체화학적으로 적합한 3R-하이드록시 에난티오머(1)만을 순수하게 분리하기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 방법을 사용하였다. 그러나, 컬럼 크로마토그래피 방법은 컬럼의 크기와 로딩 하는 물질의 양이 제한적이기 때문에 대규모 생산을 위해 적합한 방법이 아니며, 특히 컬럼 충진제인 실리카 겔이 고가이고, 전개용매도 상당히 과량을 사용하여야 하므로 분리하는데 많은 비용이 소요된다는 단점을 기지고 있다. 또한, 상기 방법은 락톤화 반응을 완결시키기 위해서 실온에서 4일간에 걸쳐 장시간 반응을 시켜야 된다는 문제 점이 있다.
한편, 미합중국 특허 제4,965,374호, 제5,223,608호 및 제5,434,254호에는 하기 반응식 2에 도식한 바와 같이 3R-과 3S-가 3 대 1의 비울로 혼합된 상태의 3-벤조일옥시프로피오네이트 에스터 (5)를 산과 반응시켜 가수 분해시킨 다음, 물을 공비 증류시킴으로써 전구체로 역반응이 진행되는 것을 최소화시켜 에리트로와 트레오가 혼합된 상태의 락톤 환(6)을 제조하고, 5-하이드록시기를 벤조일로 보호하여 3,5-다이벤조일옥시 화합물(7)을 제조한 다음, 다이클로로메탄 중에서 -5℃ 내지 10℃의 저온으로 냉각시킴으로써 에리트로와 트레오 혼합물로부터 원하는 에리트로 에난티오머 (8)만을 침전물로 분리, 수득하는 방법이 기술되어 있다.
Figure 112007023068819-pat00009
상기 식에서 Bz는 벤조일기를 의미한다.
이 방법은 3R 과 3S가 혼합된 3-벤조일 옥시프로피오네이트 에스터(5)를 분리하지 않고 바로 락톤환 반응에 사용한다는 특징이 있으며, 특히 에리트로와 트레오가 혼합된 상태의 3,5-다이벤질-1-옥소라이보스 화합물(7)을 용매 중에 용해시키고 저온으로 온도를 낮춤으로써 소망하는 에리트로 구조의 3,5-다이벤조일 에난티오머(8)만을 선택적으로 용이하게 분리, 수득할 수 있다는 특징이 있다. 그러나 이 방법은 락톤환 반응에 사용하는 산으로서 매우 부식성이 강하고, 고가의 맹독성 시약인 트리플루오로아세트산을 3당량 이상 과량 사용하며, 특히 3-벤조일 옥시프로피오네이트 에스터 (5)를 출발 물질로 하여 3,5-다이벤조일 에난티오머(8)를 수득하는 전체 반응수율이 25% 내외에 불과할 정도로 매우 낮아서 비경제적이라는 단점이 있다.
한편, 1-옥소라이보스 화합물의 전구체로 사용되는 3R-에난티오머와 3S-에난티오머의 제조방법을 살펴보면, 전술한 바와 같이 미합중국 특허 제4,526,988호, 제4.965.374호, 제5,233,608호 및 제5,434,254호에는 리포메츠키 (Reformatsky) 반응을 통하여 3R-에난티오머 (1)과 3S-에난티오머 (2)가 3대 1 정도의 비율로 생성되는 방법이 기술되어 있다. 또한 미합중국 특허 제5,428,176호 및 제5,618,951호에는 하기 반응식3에 도시한 바와 같이 2,2-다이플루오로케텐 실릴아세탈 (9)을 글리세르알데하이드 유도체 (10)와 1,3-다이메틸프로필렌 우레아 (DMPU)와 같은 특정 용매 중에서 반응시켜 3R-실릴하이드록시 에난티오머가 선택적으로, 고비율 함유된 2,2-다이플루오로-β-실릴옥시-1,3-다이옥소란-4-프로판산 에스터(11)의 제조 방법 이 기술되어 있다.
Figure 112007023068819-pat00010
상기 식에서, R6, R7, R8 및 R9는 알킬기이고, R10 및 R11은 C1~C3 알킬기이다.
상기 방법에 의하면, 특정 용매 중에서 반응을 진행시키는 경우 3R-화합물과 3S-화합물의 비율이 7대 1 내지 10대 1로서 원하는 구조인 3R-화합물이 대폭적으로 증가된 결과를 보여준다. 그러나, 이 방법도 2,2-다이플루오로-β-실릴옥시-1,3-다이옥소란-4-프로판산 에스터(11)가 입체적으로 3R-과 3S-가 혼합된 상태이며, 고체가 아닌 액체로 얻어지므로 소망하는 에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 수득하기 위해서는, 전단계에서 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하여 전구체인 3R-프로판산 에스터 에난티오머를 분리하여야만 한다는 문제점이 있다.
그리고 국내 특허 출원 제 10-2004-0057711 호는 입체적으로 큰 보호기를 하이드록시기에 도입(13)한 후 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 염으로 3R-에난티오머(14)를 얻어 강산 조건에서 락톤화 반응을 시켜 에리트로 구조의 에난티오머(16) 얻는 방법을 하기 반응식 4와 같이 제시하였다.
Figure 112007023068819-pat00011
상기 식에서, R12, R13와 R14는 C1 내지 C3의 알킬기이고, R15는 페닐기 또는 치환기가 있는 페닐기이며, M은 NH3, Na 또는 K이다.
상기 방법에 의하면, 보호기로 사용하는 화합물이 바이페닐-4-카르보닐클로라이드 등은 일반적으로 보호기로 사용되는 벤조일 또는 나프토일 화합물에 비해 같이 단가가 높은 단점이 있으며, 이때 3R-카르복실산 에스터 에난티오머의 분리가 가능하지만 3S-카르복실산 에스터 에난티오머를 얻어내는 것은 가능하지 않은 단점을 지니고 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 종래 공지된 방법은 3R-하이드록시기 에난티오머를 가수분해시켜 에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 합성하기 위하 여 전구체인 3R-하이드록시 에난티오머를 주로 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하여 분리하거나 고가의 보호기를 도입하여 수득하므로 대량 생산 방법으로는 적합하지 않으며, 선택적으로 3R- 및 3S-하이드록시 화합물을 얻어내는 것도 어려우며, 또한 비록 3R- 및 3S-하이드록시 화합물이 혼합되어 있는 혼합물의 상태로 락톤화 반응을 완결시킨다 하더라도 에리트로와 트레오 에난티오머가 혼합되어 있어 1-옥소라이보스 혼합물 로부터 에리트로 에난티오머만 선택적으로 분리하는 수율이 매우 낮아서 비경제적이라는 문제점이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 방법 보다 향상된 반응 수율로 L-트레오 또는 D-에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 트레오 또는 에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물을 합성하는데 있어서 중간체로 사용되는 신규한 3S- 또는 3R-하이드록시프로판 산 에난티오머 화합물을 보다 간단하고 높은 반응 수율로 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 3R-, 3S-하이드록시 에난티오머가 일정 비율로 섞여 있는 3-하이드록시 프로판산 혼합물을 광학적으로 순수한 아민을 이용하여 3-하이드록시 프로판산 아민염을 만든 후 재결정을 과정을 이용하여 3R- 또는 3S-하이드록시프로판산을 얻은 후 락톤화 반응을 시킴으로써, 에리트로 또는 트레오 구조를 갖는 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 효율적이고 선택적으로 수득할 수 있는 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에서는
(1) 화학식 Ⅶ의 에틸 3-하이드록시 프로판산 에스터 화합물을 수산화 나트륨으로 가수 분해하여 화학식 Ⅵ의 3-하이드록시 프로판산 화합물을 정량적으로 제조하는 단계;
(2) 화학식 Ⅵ의 3-하이드록시 프로판산 화합물을 광학적으로 순수한 아민 계열 화합물과 반응시켜 광학적으로 순수한 3S-또는 3R-하이드록시 프로판산 아민 염의 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하는 단계;
(3) 화학식 Ⅴ의 화합물을 물 용매 중에서 염기와 반응시켜 화학식 Ⅱ의 3S- 또는 3R-카복실산을 얻고, 아민 계열 화합물을 회수하는 단계;
(4) 화학식 Ⅱ의 화합물의 하이드록시 기를 보호기로 보호하여 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 단계;
(5) 화학식 Ⅳ의 화합물을 산과 반응시켜 에리트로 또는 트레오 구조를 갖는 화학식 Ⅲ의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 단계; 및
(6) 화학식 Ⅲ의 화합물의 5-하이드록시기를 통상의 방법으로 보호하는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 L-트레오 또는 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 Ⅰ-D]
Figure 112007023068819-pat00012
[화학식 Ⅰ-L]
Figure 112007023068819-pat00013
[화학식 Ⅱ-R]
Figure 112007023068819-pat00014
[화학식 Ⅱ-S]
Figure 112007023068819-pat00015
[화학식 Ⅲ-D]
Figure 112007023068819-pat00016
[화학식 Ⅲ-L]
Figure 112007023068819-pat00017
[화학식 Ⅳ-R]
Figure 112007023068819-pat00018
[화학식 Ⅳ-S]
Figure 112007023068819-pat00019
[화학식 Ⅴ-R]
Figure 112007023068819-pat00020
[화학식 Ⅴ-S]
Figure 112007023068819-pat00021
[화학식 Ⅵ]
Figure 112007023068819-pat00022
[화학식 Ⅶ]
Figure 112007023068819-pat00023
상기 식에서, R과 R1은 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, [1,1'-바이페닐]-4-카보닐, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이며, R17은 메틸 또는 에틸기, R18은 수소, 메틸, 메톡시 또는 Cl 이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 에리트로 화합물인 화학식 Ⅰ-D를 목적으로 하는 제조방법을 개괄적으로 설명하면 하기 반응식5에 나타낸 바와 같다.
Figure 112007023068819-pat00024
상기 반응식 5에서, R, R1, R2 및 R3 은 상기 정의한 바와 같고, 화학식 Ⅵ의 화합물은 3R- 및 3S-에난티오머가 일정 비율로 섞여 있는 혼합물이다.
전체 제조공정의 진행단계를 살펴보면, 화학식 Ⅶ의 에스터 화합물을 테트라히이드로퓨란-물 용매의 조건에서 수산화나트륨으로 가수 분해하여 정량적으로 화학식 Ⅵ의 카르복실 산 화합물을 얻는다. 이 화학식 Ⅵ의 화합물 역시 3R- 및 3S-에난티오머가 일정 비율로 섞여 있는 혼합물로 이 화합물을 광학적으로 순수한 아민과 반응 시키면 각각 순수한 3R- 또는 3S- 카르복실산만이 아민과 염을 이루는 화학식Ⅴ 의 화합물의 생성이 선택적으로 가능하다. 이 화학식 Ⅴ의 화합물은 3R- 또는 3S-의 화합물 모두 고체형태로 반응 혼합물에서 석출되므로 분리가 용이하게 된다. 3R-의 화합물을 기준으로 이 화학식 Ⅴ-R의 화합물은 탈염화 과정을 거쳐 광학적으로 순수한 3R-카르복실산인 화학식 Ⅱ-R의 화합물이 생성되며, 이 과정에서 순수한 3R-카르복실산인 화학식 Ⅱ-R의 화합물의 알칼리 염은 물층으로 이동하며, 광학적으로 순수한 아민은 유기층으로 옮겨져 회수되어 재사용이 가능하므로 경제적인 측면에서도 효율적이다. 이 생성된 광학적으로 순수한 화학식 Ⅱ-R의 카르복실 산 화합물의 3-하이드록시기는 반응성을 지닌 관능기이므로 우선적으로 보호를 하고, 보호된 화학식 Ⅱ-R의 카르복실 산 화합물인 화학식 Ⅳ-R의 화합물을 산과 반응시키면 우선적으로 다이옥소란기가 탈보호되고, 고온에서 물을 제거하며 락톤화 반응을 진행시키면 화학식 Ⅲ-D의 에리트로 형태의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물이 생성된다. 최종적으로 이 화학식 Ⅲ-D의 화합물의 5-하이드록시기를 통상적인 방법으로 보호함으로써 본 발명의 최종 목적물인 화학식 Ⅰ-D의 에리트로 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 입체 선택적이며, 효율적으로 제조하며, 트레오 화합물인 화학식 Ⅰ-L의 화합물을 생성하고자 할 때에는 광학 활성을 반대로 나타내는 광학적으로 순수한 아민을 사용하면 가능하다.
상기의 반응식에 나타낸 바와 같이 본 발명은 화학식 Ⅵ의 에난티오머 혼합물을 광학적으로 순수한 아민과 염을 이루어 화학식 Ⅱ의 카르복실 산을 3S-또는 3R-에난티오머로 선택적으로 분리가 가능하다는 장점을 보이고 있으며, 이때 분리에 사용된 광학적으로 순수한 염은 탈염화 과정에서 회수가 가능하므로 경제적으로도 효율이 높다. 광학 선택적으로 순수하게 얻은 화학식 Ⅱ-R의 3R-카르복실 산을 전구체로 사용하게 되면 화학식 Ⅰ-D 의 에리트로 1-옥소라이보스 화합물만을 선택적으로 제조할 수 있다.
화학식 Ⅴ-R 과 화학식 Ⅴ-S의 화합물은 광학적으로 순수한 3R- 또는 3S-카복실산 아민 염으로써 신규한 화합물로 액체가 아닌 고체형태로 얻어지므로 이때 특별한 정제조작 없이도 고순도의 상태로 얻을 수 있으며, 이후의 공정에서 얻어지는 화합물도 전부 고체로 생성되어 컬럼 크로마토그래피 방법을 피할 수 있으므로 대규모 대량 생산이 가능한 장점을 지닌다. 그리고 화학식 Ⅱ-R의 화합물은 의약품 중간체로 유용하게 사용가능하며, 화학식 Ⅱ-S의 화합물 역시 중요 키랄 중간체로 사용이 예상되어 적용 범위의 확장을 기대할 수 있다.
본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 화학식 Ⅶ의 3-하이드록시 에스터 화합물은 미합중국 특허 제4,526,988호, 제4,965,374호, 제5,223,608호 또는 제 5,434,254호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로, 하기 반응식 6에 도시한 바와 같이, 알데하이드 케토나이드(17)와 다이플루오로 화합물(18)을 혼합하고 아연을 사용하여 리포메츠키 반응을 진행시키면 3R-에난티오머와 3S-에난티오머가 대략 3 대 1 정도의 비율로 혼합된 화학식 Ⅶ의 3-하이드록시 에스터화합물이 생성된다.
Figure 112007023068819-pat00025
상기 식에서, R2, 및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
한편, 하기 반응식 7에 도시한 바와 같이, R- 및 S-에난티오머가 혼합된 화학식 Ⅶ의 3-하이드록시 에스터를 염기를 사용하여 가수분해시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 정량적으로 얻은 후 광학적으로 순수한 아민과의 반응으로 염을 생성하면 아민의 입체 선택성에 따라 3S- 또는 3R- 카르복실 산 아민 염인 화학식 V의 화합물이 고체로 석출되어 순수한 상태로 분리, 수득될 수 있다.
Figure 112007023068819-pat00026
상기 식에서, R2, R3 , R17 및 R18은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에서는 3S- 및 3R-에난티오머가 섞여있는 화학식 Ⅵ의 화합물을 광학적으로 순수한 아민과 반응시켜 염을 생성함으로써 광학적으로 순수하게 분리할 수 있으며, 이때 생성되는 카르복실산의 입체 선택성은 염을 이루는 아민의 선택으로 조절이 가능하다는 장점을 지니고 있다. 이때 사용되어 지는 광학활성을 지닌 아민으로는 분자 내에 페닐기가 포함되어 있어 구조적인 크기를 가지는(R) 또는 (S)-페닐에탄아민, (R) 또는 (S)-1-(4-메틸페닐)에탄아민, (R) 또는 (S)-1-페닐-1-프로판아민, (R) 또는 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민, (R) 또는 (S)-1-(4-클로로페닐)에탄아민을 사용한다. 그중에서도 (R) 또는 (S)-페닐에탄아민, (R) 또는 (S)-1-(4-메틸페닐)에탄아민, (R) 또는 (S)-1-페닐-1-프로판아민이 바람직하다.
상기 반응식 7의 조건에서 반응 용매는 화학식 Ⅵ이 화합물에 대해 용해도가 좋은 톨루엔, 이소프로판올, 초산에틸 등의 단일 용매에서도 가능하며, 바람직하게 는 이소프로판올과 초산 에틸의 혼합 용매 조건에서 고순도의 입체 선택성을 나타내는 화학식 Ⅴ의 화합물들이 높은 수율로 생성된다.
이와 같이 (R) 또는 (S)를 나타내는 키랄 아민의 광학 선택성이 에난티오머 혼합물인 화학식 Ⅵ의 화합물과 염을 이루어 화학식 Ⅴ의 화합물을 입체 선택적으로 분리하여 고체형태로 석출되어 쉽게 분리가 가능하며, 생성된 광학 활성을 갖는 화학식 Ⅴ의 화합물들은 하기의 반응식 8과 같이 탈염화 과정을 거쳐 각각 광학적으로 순수한 화학식 Ⅱ의 화합물의 생성이 가능하고 관능기인 3번 위치의 하이드록시기는 다양한 보호기를 도입하여 안정화 시킬 수 있다.
Figure 112007023068819-pat00027
상기 식에서, R, R1, R2, R3 , R17 및 R18은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에서는 화학식 Ⅴ-R의 화합물은 쉽게 탈 염화 되어 화학식 Ⅱ-R의 화합물이 생성된다. 이때 탈 염화 과정에서 광학 활성을 가진 아민은 회수가 가능하여 재 사용이 가능하므로 경제적인 이점을 나타낸다. 순수하게 3R- 카르복실 산 형태의 입체 선택적으로 생성된 화학식 Ⅱ-R의 화합물의 3번 위치의 하이드록시기는 다양한 보호기의 도입이 가능하며, 이때 보호하는 단계에 있어서, 산이 생성되는 경우 염기를 사용하여 중화시킬 수 있으며, 사용가능한 염기로는 피리딘, 트라이에 틸아민, 트라이부틸아민, 다이아이소프로필에틸 아민, 메틸피페리딘 등을 예시할 수 있고, 이 중 트라이에틸아민이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법에 따르면, 탈 염화된 화학식 Ⅱ-R의 화합물은 80% 이상의 높은 수율로 얻을 수 있었으며, 플루오로 NMR을 이용하여 분석한 결과 한 종의 플루오린 피크를 나타내어 99% 이상의 입체 선택성을 지니는 것이 확인 가능하다. 이 결과를 보다 확실하게 확인하기 위하여 보호기를 도입한 화학식 Ⅳ-R의 화합물을 HPLC 기기를 사용하여 분석하면 반대되는 이성체인 화학식 Ⅳ-S의 화합물이 0.4 ％ 이하로 함유된 99.6 ％ 이상의 매우 높은 순도(결과적으로 99.2 ％ 이상의 d.e값)를 나타내어 본 발명의 방법으로 우수한 입체선택성을 지닌 화학식 Ⅱ의 제조가 가능하다는 것임을 알 수 있다.
한편, 화학식 Ⅳ-R의 화합물은 하기 반응식 9과 같이 산 조건에서 탈수 반응을 시키는 락톤화 반응으로 의약학적으로 중요한 중간체인 화학식 Ⅲ-D의 에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 를 생성할 수 있다. 이 화합물의 5번 위치의 하이드록시기에 보호기를 도입하면 보다 안정한 화학식 Ⅰ-D의 화합물의 생성이 가능하다.
Figure 112007023068819-pat00028
상기 식에서, R, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
락톤화 반응에 사용되는 산은 pka가 약 -10.0 내지 약 2.0인 강산이 바람직하며, 예를 들면 1 N- 내지 12 N-염산, 1 N- 내지 9 N-황산 등과 같은 무기산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 트라이플루오로메탄설폰산 등과 같은 유기산을 사용할 수 있다. 이 중 12 N-염산 및 트라이플루오로아세트산이 바람직하며, 12 N-염산이 가장 바람직하다.
산의 사용량은 화학식 Ⅳ-R의 화합물에 대하여 1 내지 2 몰 당량으로 사용할 수 있으며, 1.1 내지 1.5 몰 당량이 바람직하다.
본 제조공정의 최종 단계인, 화학식 Ⅲ-D의 에리트로 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물로부터 화학식 Ⅰ-D의 에리트로 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 얻는 단계에 있어서, 5-하이드록시기는 통상적인 방법에 의하여 보호할 수 있으며, 보호기로는 소수성 벤젠 환 또는 나프탈렌환을 지닌 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 벤조일, 페닐벤조일, 치환된 벤조일 등과 1-나프토일, 2-나프토일, 치환된 1-나프토일, 치환된 2-나프토일 등을 사용할 수 있으며, 벤조일, 1-나프토일, 또는 2-나프토일이 바람직하다.
한편, 화학식 Ⅳ-R의 화합물로부터 화학식 Ⅲ-D의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 거쳐 화학식 Ⅰ-D의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 제조하는 방법에서 있어서, 단계적으로 화학식 Ⅲ-D의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 분리한 다음 보호반응을 진행시켜 제조하는 방법도 있고, 화학식 Ⅲ-D 의 화합물을 분리하지 않고 동일 반응기내에서 바로 보호 반응을 진행시켜 제조하는 방법(in situ)도 있다. 동일 반응기 내에서 5-하이드록시 보호 반응까지 바로 진행하는 방법은, 단계별로 진행하는 경우에 화학식 Ⅲ-D의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 분리하여 수득하는 과정에서 발생하는 수율의 손실을 피할 수 있어 총 수율에 있어서 보다 유리하며, 화학식 Ⅰ-D의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 결정상으로 자연스럽게 분리하여 수득할 수 있고, 최종 목적물의 순도에서도 분리하여 진행한 경우와 차이가 없으므로, 실 생산에는 보다 더 바람직한 방법이라 할 수 있다.
한편, 본 발명에 따라 제조되는 화학식 Ⅰ-D의 에리트로 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스를 HPLC 기기를 이용한 방법으로 분석하면 이성질체인 3-위치의 트레오 이성체인 화학식 Ⅰ-L의 화합물은 검출되지 않으며, 소망하는 에리트로 구조의 1-옥소라이보스 화합물이 약 99 ％의 매우 높은 순도를 보여 준다.
이와 같이 본 발명은 우수한 입체 선택성을 도입하여 D-형태의 에리트로 화합물인 화학식 Ⅰ-D의 화합물을 종래의 방법에 비하여 뛰어난 수율과 입체선택성으로 제조가 가능함을 보였으며, 아울러 반대의 배향을 나타내는 트레오 화합물인 화학식 Ⅰ-L의 화합물도 뛰어난 수율과 입체선택성으로 제조가 가능함을 나타내었다. 이것은 기존에 알려진 중요한 항암 치료제인 젬시타빈의 중간체의 제조를 가능하게 할 뿐만 아니라 새로운 키랄 풀의 제조를 가능하게 한다.
그리고 고가의 광학 활성을 지닌 아민으로 입체 선택성을 조절하지만 탈 염화 과정에서 광학 활성을 지닌 아민의 회수가 가능하고 재 사용이 가능하므로 경제 적으로도 유리한 방법이라 할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 : 에틸 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트
테트라하이드로퓨란 26mL에 아연 13 g (200 mmol)을 가하고, 1,2-다이브로모에탄 0.51 mL를 가한 다음 60℃로 1분간 가열한다. 40℃에서 클로로트리메틸실란 0.76 mL (6 mmol)를 가한다. 10분 후 내부온도를 60℃로 승온하고, 에틸 브로모다이플루오로아세테이트 25.5 mL (200 mmol), 2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥소란-4-카보알데하이드 30.8 g (237 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 39 mL의 혼합용액을 점적하여 가열 환류를 유지시키며 반응시킨다. 점적이 완료된 후 30분간 더 가열 환류시킨다. 반응액에 다이에틸에테르 65 mL를 가하고, 얼음 260 g에 붓는다. 여기에 1 N 염산 260 mL를 가하고, 얼음이 녹을 때까지 교반한다. 수층을 다이에틸에테르 90 mL로 3회 더 추출한다. 유기층을 합하여 소금물 65 mL, 포화 중조액 65 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 잔사를 10 토르의 진공 하에서 증류하여 130 내지 134 ℃의 온도에서 분리된 유기층을 취득하여 무색 액상으로 표제 화합물 28.9 g (수율: 57 ％) (R:S = 3:1)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 1.31 - 1.52 (m, 9H), 2.67(s, 1H, (R)-OH), 2.90 (d, 1H, (S)-OH), 3.7~4.4 (m, 6H)
실시예 1 : (R)-3-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시 프로판산 (화학식 VI)
물 300 mL에 수산화 나트륨 23.6 g (590 mmol)을 용해시키고, 에틸 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트(R:S = 3:1) 150 g (590 mmol)을 테트라하이드로퓨란 300 mL에 용해시킨 것에 천천히 적가한다. 적가가 완료된 후 실온에서 2시간 동안 더 교반하고 반응이 완료되면 산 처리를 한 후 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 생성된 염을 여과한 후 초산 에틸로 세척한다. 여과액을 감압 농축하여 생기는 결정을 여과하고 소량의 초산 에틸로 세척하여 백색의 고체 화합물 126.8 g (수율 : 95 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 4.16 - 4.12 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)
19F NMR (DMSO-d6, 300MHz) : -32.37, -33.25, -35.54, -36.06
실시예 2 : (S)-1-페닐에탄아민-(R)-3-[(R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일]-2,2-다이플루오로-3-하이드록시 프로피온산 염 (화학식 V-R)
(R)-3-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시 프로판산 (화학식 Ⅵ) 60 g (265 mmol)을 무수 에탄올 120 mL에 용해시킨 후, 0℃로 냉각한다. 여기에 (S)-1-페닐에탄아민 33 mL (265 mmol)을 천천히 적가한다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 백색의 고체 화합물을 여과하여 55.2 g (수율 : 60 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 7.53 - 7.38 (m, 5H), 4.41 (q, 1H, J = 6.8), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)
실시예 2-1 :(R)-1-페닐에탄아민-(S)-3-[(R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일]-2,2-다이플루오로-3-하이드록시 프로피온산 염 (화학식 V-S)
(R)-3-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시 프로판산 (화학식 Ⅵ) 60 g (265 mmol)을 무수 에탄올 120 mL에 용해시킨 후, 0℃로 냉각한다. 여기에 (R)-1-페닐에탄아민 33 mL (265 mmol)을 천천히 적가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 생성된 백색의 고체 화합물을 여과하여 18.4 g (수율 : 20 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 7.48 - 7.35 (m, 5H), 4.38 (q, 1H, J = 6.8), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.95 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 1.92 (d, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)
실시예 3 : (R)-3-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시 프로판산 (화학식 II-R)
(S)-1-페닐에탄아민-(R)-3-[(R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일]-2,2-다 이플루오로-3-하이드록시 프로피온산 염 (화학식 V-R) 30 g (86 mmol)에 물 60 mL를 가하여 용해시킨다. 이 혼합물에 물 850 mL에 녹인 수산화 나트륨 34 g (86 mmol)을 적가한다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드 500 mL로 세척한다. 물층에 1N 염산을 가하여 pH를 약 5에 맞추고 용매를 감압증류하여 제거한다. 생성된 화합물을 여과한 후 에틸 아세테이트로 세척한다. 감압 증류하여, 백색의 고체 화합물 21.1 g (수율 : 99%)을 수득하였다.
별도로 (S)-1-페닐에틸아민을 회수하기 위하여 층 분리한 메틸렌클로라이드 용액을 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조한 후 감압 하에서 농축한다. 농축 잔류물을 쿠겔러 증류 장치를 이용하여 증류하면 (S)-1-페닐에틸아민을 대부분 회수 하게된다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
19F NMR (DMSO-d6, 300MHz) : -30.80, -31.69, -35.75, -36.23
실시예 4 : (R)-3-(1-나프토일옥시)-3-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로 프로판산 (화학식 IV-R)
(R)-3-[(R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일]-2,2-다이플루오로-3-하이드록시 프로판산 (화학식 II-R) 20 g (88 mmol)을 메틸렌클로라이드 100 mL에 용해시킨 후 0℃로 냉각한다. 반응 액에 트리에틸 아민 18.4 mL (132 mmol)을 천천히 적 가한다. 1-나프토일 클로라이드 16 mL (106 mmol)을 메틸렌클로라이드 30 mL에 용해시켜 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후 1N 염산 100 mL, 5% 중조액 100 mL, 물 100 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 감압 증류한다. 반응 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 백색의 고체 화합물 29 g (수율 : 87 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 8.93 (d, 1H, J = 8.67), 8.20 (dd, 1H, J = 1.15, 7.30), 8.06 (d, 1H, J = 8.21), 7.90 (d, 1H, J = 8.16), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 5.11 (quintet, 1H, J = 7.24), 4.59 (q, 1H, J = 5.71), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.23 (s, 3H)
실시예 5 : 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈-3-(1-나프토)-5-벤조에이트 (화학식 I-D)
(R)-3-(1-나프토일옥시)-3-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로 프로판산 (화학식 IV-R) 20 g (53 mmol)을 아세토나이트릴 100 mL에 용해시킨 후 진한 염산 6.6 mL을 넣은 다음 4시간 동안 가열 환류시킨다. 반응이 완료되면 반응혼합물에 톨루엔을 넣고 감압 증류하여 용매와 물을 제거한 후 다시 톨루엔을 넣어 재증류하여 완전히 농축하여 조 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈-3-(1-나프토)에이트 (화학식 III-D)를 얻는다. 이 반응 혼합물에 메틸렌클로라이드 100 mL를 가하여 용해시킨 후 피리딘 6.4 mL을 가한다. 메틸렌클로라이드 15 mL에 용해시킨 벤조일 클로라이드 7.4 mL을 반응액에 가한다. 실온에서 12시간 교반한 후 1N 염산 300 mL, 5% 중조액 300 mL, 물 300 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 감압 증류한다. 반응 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 백색의 고체 화합물 15.4 g (수율 : 68 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 8.93 (d, 1H, J = 8.67), 8.20 (dd, 1H, J = 1.15, 7.30), 8.06 (d, 1H, J = 8.21), 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 8.16), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 5.11 (quintet, 1H, J = 7.24), 4.59 (q, 1H, J = 5.71), 4.13 - 4.05 (m, 2H)
본 발명의 방법에 의해 하기 화학식 Ⅱ의 카르복실산의 에난티오머를 (R)- 또는 (S)- 형태로 선택적으로 제조할 수 있으며, 이를 이용하여 하기 화학식 Ⅰ의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 각 에난티오머인 에리트로 또는 트레오 형태를 선택적으로 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. (1) 화학식 Ⅶ의 에틸 3-하이드록시 프로판산 에스터 화합물을 수산화 나트륨으로 가수 분해하여 화학식 Ⅵ의 3-하이드록시 프로판산 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 화학식 Ⅵ의 3-하이드록시 프로판산 화합물을 (R) 또는 (S)-페닐에탄아민, (R) 또는 (S)-1-(4-메틸페닐)에탄아민, (R) 또는 (S)-1-페닐-1-프로판아민, (R) 또는 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민, (R) 또는 (S)-1-(4-클로로페닐)에탄아민 중에서 선택되는 광학적으로 순수한 아민 계열 화합물과 반응시켜 광학적으로 순수한 3S-또는 3R-하이드록시 프로판산 아민 염의 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 화학식 Ⅴ의 화합물을 물 용매 중에서 염기와 반응시켜 수용액 층으로부터 화학식 Ⅱ의 3S- 또는 3R-카복실산을 얻고, 유기 층을 농축한 후 감압 증류하여 아민 계열 화합물을 회수하는 단계;
    (4) 화학식 Ⅱ의 화합물의 하이드록시 기를 보호기로 보호하여 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 단계;
    (5) 화학식 Ⅳ의 화합물을 산과 반응시켜 에리트로 또는 트레오 구조를 갖는 화학식 Ⅲ의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 단계; 및
    (6) 화학식 Ⅲ의 화합물의 5-하이드록시기를 보호하는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 L-트레오 또는 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법.
    [화학식 Ⅰ-D]
    Figure 112008017451370-pat00043
    [화학식 Ⅰ-L]
    Figure 112008017451370-pat00044
    [화학식 Ⅱ-R]
    Figure 112008017451370-pat00045
    [화학식 Ⅱ-S]
    Figure 112008017451370-pat00046
    [화학식 Ⅲ-D]
    Figure 112008017451370-pat00047
    [화학식 Ⅲ-L]
    Figure 112008017451370-pat00048
    [화학식 Ⅳ-R]
    Figure 112008017451370-pat00049
    [화학식 Ⅳ-S]
    Figure 112008017451370-pat00050
    [화학식 Ⅴ-R]
    Figure 112008017451370-pat00051
    [화학식 Ⅴ-S]
    Figure 112008017451370-pat00052
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112008017451370-pat00053
    [화학식 Ⅶ]
    Figure 112008017451370-pat00054
    상기 식에서, R과 R1은 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, [1,1'-바이페닐]-4-카보닐, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이며, R17은 메틸 또는 에틸기, R18은 수소, 메틸, 메톡시 또는 Cl 이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (2)에서 광학적으로 순수한 아민 계열 화합물이 (R) 또는 (S)-페닐에탄아민, (R) 또는 (S)-1-(4-메틸페닐)에탄아민, (R) 또는 (S)-1-페닐-1-프로판아민 인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 L-트레오 또는 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (3)에서 사용하는 염기는 수산화나트륨 또는 탄산 칼륨이고, 단계(5)에서 고리 반응에 사용하는 산은 염산, 인산 또는 질산임을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 L-트레오 또는 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (3)에서 아민 계열 화합물을 염기성 수용액 조건에서 산 처리하여 초산 에틸 또는 디클로로메탄으로 회수하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (4)에서 사용하는 보호기가 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, [1,1'-바이페닐]-4-카보닐, 1-나프토일 또는 2-나프토일기인 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 L-트레오 또는 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계(5)에서 화학식 Ⅲ의 5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 분리하지 않고 동일반응기 내에서 단계(6)공정을 진행하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 L-트레오 또는 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조 방법.
  7. 하기 화학식 Ⅴ-R 또는 Ⅴ-S로 나타내는 화합물.
    [화학식 Ⅴ-R]
    Figure 112007023068819-pat00041
    [화학식 Ⅴ-S]
    Figure 112007023068819-pat00042
    상기 식에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이며, R17은 메틸 또는 에틸기, R18은 수소, 메틸, 메톡시 또는 Cl이다.
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