WO2012121361A1 - ジスピロピロリジン誘導体 - Google Patents
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- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
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- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/20—Spiro-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Definitions
- the present invention relates to a dispiropyrrolidine compound or a salt thereof having antitumor activity by inhibiting Mdm2 (murine double minute 2).
- P53 is known as one of the important factors that suppress the canceration of cells. p53 is a transcription factor that induces the expression of genes involved in cell cycle and cell apoptosis in response to various stresses. p53 is thought to suppress cell carcinogenesis by this transcriptional regulatory function, and in fact, deletion or mutation of the p53 gene has been observed in about half of human cancers.
- Mdm2 murine double minute 2
- E3 ubiquitin ligase E3 ubiquitin ligase
- Mdm2 is a protein whose expression is induced by p53. Mdm2 decreases the transcriptional activity of p53 by binding to the transcriptional activation domain of p53, excretes p53 from the nucleus, and further acts as a ubiquitination ligase for p53 to mediate the degradation of p53. p53 is controlled negatively. For this reason, in cells overexpressing Mdm2, it is considered that inactivation and degradation of p53 function are promoted and canceration is caused (Non-patent Document 1).
- Mdm2 inhibitors targeting the binding site of Mdm2 and p53 include spirooxindole derivatives (Patent Documents 1 to 15, Non-Patent Documents 1 to 3), indole derivatives (Patent Document 16), pyrrolidine-2-carboxamide derivatives ( Patent Literature 17), pyrrolidinone derivatives (Patent Literature 18), isoindolinone derivatives and the like (Patent Literature 19, Non-Patent Literature 4) have been reported.
- the present invention provides a novel Mdm2 inhibitor compound.
- the present invention also provides an antitumor agent containing the Mdm2 inhibitor compound.
- Ring A has a spiro-bonded 4 to 6-membered saturated hydrocarbon ring optionally having one or more substituents selected from Group 1 or one or more substituents selected from Group 1 Represents a 6-membered saturated heterocyclic ring of spiro bond
- Ring B is a benzene ring optionally having one or more substituents selected from group 2, a pyridine ring optionally having one or more substituents selected from group 2, or group 2
- a pyrimidine ring optionally having one or more substituents selected from:
- R 1 is an aryl group which may have one or more substituents selected from group 3, a heteroaryl group which may have one or more substituents selected from group 3, group 3 1 or a plurality of which may have one or more substituents selected from - good C 3 optionally having substituent C 6 cycloalkyl group or the group 3 C 3 selected from-C 6 represents a cycloalkenyl group
- R 2 represents a C 1 -C 6 al
- R 4 and R 5 each independently represent a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group, or R 4 and R 5 are combined to bond each group.
- a 4- to 6-membered saturated hydrocarbon ring may be formed with the carbon atom
- the broken line in the ring structure indicates that it may be a double bond
- R 6 is 1 or a plurality of which may have a substituent C 1 ⁇ C 6 alkyl group selected from the group 4, may have one or more substituents selected from the group 5
- R ′ and R ′′ are each independently a C 1 -C 6 alkyl group
- Group 1 a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a cyano group, which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms.
- Group 2 C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, C 3 -C 4 cycloalkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms , Vinyl group, ethynyl group, cyano group, C 1 -C 6 alkoxy group.
- Group 3 a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms or 1 to 3 hydroxyl groups, 1 to 3 halogen atoms or 1 to 3 hydroxyl groups
- R ′ and R ′′ are each independently a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or 1 to 3 hydroxyl groups, and 1 to 3 halogen atoms.
- C 3 -C 4 cycloalkyl group which may be substituted with an atom or 1 to 3 hydroxyl groups or a hydrogen atom, or together with the nitrogen atom which R ′ and R ′′ together form a substituent
- C A 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from a 1 to C 6 alkyl group and a hydroxyl group may be formed.
- Group 4 halogen atom, hydroxyl group, carbamoyl group, morpholino group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, —NR′R ′′.
- R ′ and R ′′ are each independently a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 hydroxyl groups or oxo groups, 1 to 3 A C 3 -C 4 cycloalkyl group optionally substituted with 1 halogen atom or 1 to 3 hydroxyl groups, or a hydrogen atom, or a nitrogen atom in which R ′ and R ′′ together are substituted
- a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or a plurality of substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group may be formed.
- Group 5 C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 hydroxyl groups or C 1 -C 6 alkoxy groups, C 3 1 to C 6 alkoxy group, tetrahydropyranyl group.
- Ring A, R 2 and R 3 have the same meanings as ring A, R 2 and R 3 in claim 1, R 12 and R 13 each represents a group selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group; R 14 represents one or more substituents selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 to C 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, and a cyano group. , R 15 represents one or more substituents selected from Group 3 (synonymous with Group 3 in [1]). ] Or a salt thereof according to [1]. [3] General formula (6)
- Ring A, R 2 and R 3 have the same meanings as ring A, R 2 and R 3 in claim 1, R 12 , R 13 and R 16 each represent a group selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group. , R 14 represents one or more substituents selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group. . ] Or a salt thereof according to [1]. [4] General formula (7)
- Ring A, R 2 and R 3 have the same meanings as ring A, R 2 and R 3 in claim 1, R 12 , R 13 and R 16 each represent a group selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group. , R 14 represents one or more substituents selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group. . ] Or a salt thereof according to [1]. [5] General formula (8)
- Ring A, R 2 and R 3 have the same meanings as ring A, R 2 and R 3 in claim 1, R 12 , R 13 and R 16 each represent a group selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group. , R 14 represents one or more substituents selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group. . ] Or a salt thereof according to [1]. [6] One compound selected from the following group or a salt thereof.
- An Mdm2 ubiquitin ligase inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof.
- a binding inhibitor of p53 and Mdm2 comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof.
- An inhibitor of p53 transcriptional activity suppression comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof.
- An inhibitor of p53 degradation comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof.
- a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof as an active ingredient.
- An anticancer agent comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof as an active ingredient.
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
- a method for treating cancer comprising administering the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof.
- cancer treatment according to claim 23, wherein the cancer is lung cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, malignant melanoma, retinoblastoma, neuroblastoma or sarcoma.
- Method. Use of the compound according to any one of [1] to [13] or a salt thereof for producing a pharmaceutical.
- a novel spiroprolinamide derivative represented by the above formula (1) having Mdm2 inhibitory activity is provided. Such novel compounds are useful as antitumor agents.
- Mdm2 refers to a protein encoded by the murine double minute 2 gene.
- Mdm2 includes an Mdm2 protein encoded by a full-length Mdm2 gene or an Mdm2 protein encoded by an Mdm2 gene mutant (including a deletion mutant, a substitution mutant, or an additional mutant).
- Mdm2 includes homologues derived from various animal species, for example, human Mdm2 homologue (HDM2).
- p53 refers to a protein encoded by the p53 gene.
- P53 means a p53 protein encoded by the full-length p53 gene or a p53 protein having a mutation (including mutation caused by deletion, substitution or addition) but functioning normally.
- Mdm2 inhibitor refers to a factor that acts on either Mdm2 and p53, or acts on both p53 and Mdm2 to restore the function of p53 suppressed by Mdm2.
- the function of p53 is not particularly limited as long as it is a normal function of normal p53. For example, the expression of genes involved in the cell cycle and cell apoptosis is induced to suppress cell canceration. .
- Mdm2 inhibitor examples include a factor that inhibits Mdm2 from binding to p53 (hereinafter referred to as a p53 and Mdm2 binding inhibitor) or a factor that inhibits p53 ubiquitination by Mdm2 (hereinafter referred to as Mdm2 ubiquitin ligase). Referred to as an inhibitor).
- inhibitor of p53 transcriptional activity suppression refers to a factor that restores the function of p53, which is suppressed by Mdm2, as a transcription factor.
- inhibitor of p53 degradation refers to a factor that inhibits degradation of p53 in the proteasome by inhibiting p53 ubiquitination by Mdm2.
- tumors In the present invention, the terms “tumor” and “cancer” are used interchangeably.
- tumors In the present invention, tumors, malignant tumors, cancers, malignant neoplasms, carcinomas, sarcomas, etc. may be collectively referred to as “tumors” or “cancers”.
- C 1 -C 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- Examples of the “C 1 -C 6 alkyl group” include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group and the like.
- the “C 1 -C 6 alkoxy group” means an alkoxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- Examples of the “C 1 -C 6 alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group and the like.
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- Oxo group means a group represented by “ ⁇ O” unless otherwise specified.
- Carbamoyl group includes a cyclic carbamoyl group.
- Ring A is a 4- to 6-membered saturated hydrocarbon ring of a spiro bond which may have one or more substituents selected from Group 1 above or one or more substituents selected from Group 1 above
- the 6-membered saturated heterocyclic ring of the spiro bond which may have is shown.
- spiro-bonded means that ring A and the pyrrolidine ring to which ring A is bonded form a spiro ring, as exemplified in the example compounds and the like.
- the position of the substituent substituted on ring A may be any, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different, but two identical substituents are in positions 2 to 6 Is preferably substituted.
- the substituent is preferably 1 to 3 optionally C 1 be a halogen atom substituted ⁇ C 6 alkyl group, one fluorine atom which may be substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group and more
- C 1 be a halogen atom substituted ⁇ C 6 alkyl group, one fluorine atom which may be substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group and more
- two methyl, ethyl or fluoromethyl groups are in the 2-position when ring A is 4-membered, in the 3- and 4-positions when 5-membered, and in the case of 6-membered It is more preferable to substitute at the 4-position.
- ring A is a 6-membered saturated heterocyclic ring, dioxane or hexahydropyrimidine is preferable, and the 5-position of these rings is preferably bonded to the pyrrolidine ring of the compound of formula (1).
- Ring A is more preferably a 4-membered or 6-membered saturated hydrocarbon ring.
- Ring B is a benzene ring optionally having one or more substituents selected from Group 2 above, a pyridine ring optionally having one or more substituents selected from Group 2 above, or 1 shows a pyrimidine ring optionally having one or more substituents selected from Group 2 above.
- the position of the substituent substituted on ring B may be any, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different, but in the case of a benzene ring, the position is at the 5- or 6-position. It is preferable to substitute one or two. In the case of a pyridine ring, one is preferably substituted at the 6-position, and in the case of a pyrimidine ring, one is more preferably substituted at the 2-position.
- substituents examples include a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms are substitutable C 1 even if ⁇ C 6 alkyl group is preferably a cyano group or a C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, more halogen atoms or cyano groups Preferably, a halogen atom is more preferable.
- a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.
- R 1 is an aryl group optionally having one or more substituents selected from the above group 3, and a heteroaryl group optionally having one or more substituents selected from the above group 3
- a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may have one or more substituents selected from the group 3 above, or one or more substituents selected from the group 3 above.
- examples of the aryl group include a phenyl group, a benzyl group, an indenyl group, a naphthyl group, a fluorenyl group, an anthranyl group, and a phenanthrenyl group, and a phenyl group is particularly preferable.
- heteroaryl group pyrrolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, oxazolyl group, oxadiazolyl group, thiophenyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyrazinyl group, benzoimidazolyl group, benzotriazolyl group Group, benzofuranyl group, benzothiophenyl group, quinolyl group, carbazolyl group, dibenzofuranyl group and the like, and pyridyl group and benzoimidazolyl group are particularly preferable.
- the bonding position of the heteroaryl group to the pyrrolidine ring is not particularly limited, but in the case of a pyridyl group, it is more preferable to bond at the 4-position.
- examples of the C 3 -C 6 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutanyl group, a cyclopentanyl group, and a cyclohexyl group, and a cyclopentanyl group and a cyclohexyl group are preferable, and a cyclohexyl group is more preferable.
- examples of the C 3 -C 6 cycloalkenyl group include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, and a cyclohexenyl group.
- a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group are preferable, and a cyclohexenyl group is more preferable.
- the number and position of substituents substituted on the aryl group, heteroaryl group, cycloalkyl group, and cycloalkenyl group are not limited, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
- substituents examples include a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3 C 3 -C 4 cycloalkyl group optionally substituted with one hydroxyl group, vinyl group, ethynyl group, cyano group, —OR ′, —NR′R ′′, —COOR ′, —CONHR ′, and the like.
- R ′ and R ′′ are each independently a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms or 1 to 3 hydroxyl groups, 1 to 3 A C 3 -C 4 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups or a hydrogen atom, or together with a nitrogen atom substituted by R ′ and R ′′ together , or C 1 ⁇ C 6 alkyl group and a hydroxyl group 1 or more substituents of may 4-7 membered optionally having a nitrogen-containing heterocyclic group selected may be formed.
- R ′ and R ′′ together have one or more substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group, a hydroxyl group and an oxo group, together with the nitrogen atom that they substitute.
- a 4 to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group may be formed as the "4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group” means azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl Group, hexamethyleneiminyl group, homopiperazinyl group, homomorpholinyl group and the like.
- Preferred examples of the substituent include a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups, —NR′R ′′, —CONHR ′ or cyano. And a halogen atom, a hydroxy C 1 -C 3 alkyl group, an amino group, —CONHR ′ where R ′ is a C 1 -C 3 alkyl group, or a cyano group is more preferable.
- the position of the substituent on the ring is not particularly limited.
- one chlorine atom is substituted at the 3-position, or the chlorine atom is substituted at the 3-position and the fluorine atom is substituted at the 2-position.
- the position of the double bond is not particularly limited, but one chlorine atom is substituted at the 3-position from the bonding position with the pyrrolidine ring, or a chlorine atom and 2 at the 3-position.
- a fluorine atom is substituted at the position, and in the case of a pyridyl group, it is particularly preferred that one chlorine atom is substituted at the 2-position, or a chlorine atom is substituted at the 2-position and a fluorine atom is substituted at the 3-position.
- R 2 represents a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or 1 to 3 hydroxyl groups, or a hydrogen atom.
- the substituent substituted on the C 1 -C 6 alkyl group is preferably a fluorine atom or a hydroxyl group, and R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
- R 3 represents a group represented by the following general formula (2), (3) or (4).
- R 4 and R 5 each independently represent a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group, or R 4 and R 5 are taken together, A 4- to 6-membered saturated hydrocarbon ring may be formed together with the carbon atom to which each group is bonded.
- R 4 and R 5 are preferably both hydroxyl groups, or R 4 and R 5 together preferably form a 4- to 6-membered saturated hydrocarbon ring with the carbon atom to which each group is attached. More preferred is a hydroxyl group.
- R 6 has a C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents selected from Group 4 above, and one or more substituents selected from Group 5 above.
- R ′ and R ′′ are each independently a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, oxo groups or 1 to 3 hydroxyl groups, and 1 to 3 A C 3 -C 4 cycloalkyl group optionally substituted with 1 halogen atom or 1 to 3 hydroxyl groups, or a hydrogen atom, or a nitrogen atom in which R ′ and R ′′ together are substituted
- a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or more substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group, R 7 represents a
- R 8 represents one or more substituents selected from a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group
- Z represents CH 2 , NH or an oxygen atom.
- R 6 is “C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents”
- substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, a carbamoyl group, a morpholino group, C 1- A C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and —NR′R ′′.
- R ′ and R ′′ are each independently a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 hydroxyl groups or oxo groups, 1 to 3 A C 3 -C 4 cycloalkyl group optionally substituted with 1 halogen atom or 1 to 3 hydroxyl groups, or a hydrogen atom, or a nitrogen atom in which R ′ and R ′′ together are substituted
- a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have one or a plurality of substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group may be formed.
- R ′ and R ′′ together may have one or more substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group, together with the nitrogen atom that they substitute 4
- substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group, together with the nitrogen atom that they substitute 4
- Examples of the “4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group” in the case of forming “to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group” include azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group and the like.
- R 6 is “C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents”, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, a hydroxyethyl group 1-hydroxy-1-methylethyl group, 3,4-dihydroxybutyl group, methoxymethyl group, methylsulfonylmethyl group, aminomethyl group, di-C 1 -C 3 alkylaminomethyl group, (hydroxyethyl) aminomethyl group C 1 -C 3 alkyloxy (hydroxyethyl) aminomethyl group, aminooxoethyl group, di-C 1 -C 3 alkylaminooxoethyl group are preferred.
- R 6 is “an optionally substituted carbamoyl group”
- the substituent may be 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 hydroxyl groups, or C 1 to C 6 alkoxy optionally substituted C 1 have ⁇ C 6 alkyl group group, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group and a tetrahydropyranyl group and the like.
- R 6 is “a carbamoyl group optionally having one or a plurality of substituents”, unsubstituted carbamoyl group, methylcarbamoyl group, dimethylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, methylethyl A carbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, cyclopropylcarbamoyl group, 2-hydroxyethylcarbamoyl group, 2-methoxyethylcarbamoyl group, 2-methoxyethyl C 1 -C 3 alkylcarbamoyl group, and 2-fluoroethylcarbamoyl group are preferred.
- R 6 is “an oxo group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl optionally substituted with one or more C 1 -C 6 alkyl groups optionally substituted with one hydroxyl group or oxo group”
- a “5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group” means an oxadiazolyl group, a triazolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazyl group, a triazinyl group An oxadiazolyl group or a triazolyl group is preferable.
- the substituent for substitution with the “5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group” is not particularly limited, but in the case of a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group, there is no particular limitation. In some cases, substitution at the 5-position is preferred.
- R 6 represents “an oxo group or a 5- or 6-membered nitrogen-containing heteroaryl optionally substituted with one or more C 1 -C 6 alkyl groups optionally substituted with one hydroxyl group or oxo group”
- group an unsubstituted oxadiazolyl group, a triazolyl group and a pyridyl group are preferable, and an oxadiazolyl group is particularly preferable.
- R 6 can also be a hydroxyl group or —NR′R ′′.
- R 6 is “—NR′R ′′”
- R ′ and R ′′ are each independently substituted with 1 to 3 halogen atoms, oxo groups or 1 to 3 hydroxyl groups.
- R ′ and R A 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having one or more substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group, together with the nitrogen atom they are substituted with Indicates that a group may be formed.
- R ′ and R ′′ together may have one or more substituents selected from a C 1 -C 6 alkyl group and a hydroxyl group, together with the nitrogen atom that they substitute.
- the “4- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group” includes azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, 2-oxopiperazinyl group Morpholinyl group, homopiperidinyl group, homopiperazinyl group, 1,4-oxazepanyl group and the like.
- R 6 is “—NR′R ′′”, it preferably forms an azetidinyl group, a piperazinyl group, or a morpholinyl group.
- R 6 includes a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, a hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group, an oxazolyl group, an oxadiazolyl group, an oxathiazolyl group, or a group having 1 to 6 carbon atoms.
- a carbamoyl group which may have an alkyl group as a substituent is preferable, and a 1-hydroxyethyl group, an oxadiazolyl group or an unsubstituted carbamoyl group is more preferable.
- R 7 represents a C 1 -C 6 alkyl group, hydroxyl group or hydrogen atom which may be substituted by one hydroxyl group.
- R 7 is more preferably a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom, and more preferably a hydroxyl group or a hydrogen atom.
- R 6 and R 7 may be taken together to form a 4- to 6-membered spiro-bonded hydrocarbon ring or a 4- to 6-membered spiro-bonded nitrogen-containing heterocycle.
- the ring to be formed include a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, an azetidine ring, a pyrrolidine ring, and a tetrahydropyran ring, and a cyclobutane ring or an azetidine ring is more preferable.
- R 8 is a substituent on the 6-membered ring in the formula (3) and represents one or more substituents selected from a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group. .
- substitution position of R 8 on the 6-membered ring in formula (3) is not particularly limited as long as it is other than the position where R 6 and R 7 are bonded, and the number of substituents is not limited. Also, R 8 need not necessarily be present. As R 8, a hydroxyl group, a methoxy group, a methyl group are preferred, does not exist or R 8, more preferably R 8 is one, is either methoxy group R 8 is absent are bonded R 6 More preferably, substitution is made at the position of the same configuration as R 6 on carbon adjacent to carbon.
- R 9 has a C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents selected from Group 4 above, and one or more substituents selected from Group 5 above.
- R ′ and R ′′ are each independently a C 1 -C 6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, oxo groups or 1 to 3 hydroxyl groups, and 1 to 3
- R 10 represents a C 1 -C 6 alkyl group optionally substituted by one hydroxyl group, a hydroxyl group or a hydrogen atom, and R 9 and R 10 together represent 4 to 6 members of a spiro bond.
- a 4-6 membered nitrogen-containing heterocyclic ring of a hydrocarbon ring or a spiro bond of R 11 represents one or more substituents selected from a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, and a C 1 -C 6 alkoxy group.
- R 9 is the same as the definition of R 6 in the above formula (3), and preferred examples are also the same.
- R 10 is the same as the definition of R 7 in the above formula (3), and preferred examples are also the same.
- R 11 is the same as the definition of R 8 in the above formula (3), and preferred examples are also the same.
- the above-mentioned “R 9 and R 10 may together form a 4- to 6-membered hydrocarbon ring having a spiro bond or a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring having a spiro bond” means that R 9 And R 10 together form a ring structure, and the ring and the linked cyclobutane ring form a spiro ring.
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention is more preferably a compound represented by any one of the following general formulas (5) to (8) (formulas (5) to (8) ), Ring A, R 2 and R 3 have the same meanings as described above, and preferred examples of rings A, R 2 and R 3 are also the same as above.
- R 12 , R 13 and R 16 each represent a group selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group Is more preferably a halogen atom or a cyano group, more preferably a halogen atom, and even more preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
- R 14 represents one or more substituents selected from a halogen atom, 1 to 3 halogen atoms, or a C 1 to C 6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 hydroxyl groups and a cyano group. there, R 14 need not necessarily be present, it is preferable if either R 14 R 14 is absent there is a fluorine atom.
- the substitution position on the ring of the substituent is not limited.
- R 15 as shown in the one or more substituents selected from the group 3, R 15 is not necessarily present, a halogen atom when present is either R 15 does not exist R 15, hydroxy C 1 It is more preferable that —C 3 alkyl group, amino group, —CONHR ′ where R ′ is a C 1 -C 3 alkyl group or cyano group.
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention is further preferably one compound selected from the following group.
- the compound represented by the formula (1) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers, optical isomers, and mixtures thereof Any of these are included in the present invention.
- a compound having an absolute configuration represented by The 6-oxo-2,7-diazaspiro [4.4] nonane-3-carboxamide structure which is the central skeleton of the general formula (9), has a structure in a polar solvent when the 2-position of the pyrrolidine ring is an unsubstituted or monosubstituted compound. It is known as a prior art that pyrrolidine ring is cleaved / reclosed at the 2,3-position carbon bond, and isomerization of the 3-position spiro ring structure proceeds easily (Helv. Chim. Acta, 1996, 79). 151-168).
- the present inventor has found that by introducing the spiro ring structure A at the 2-position of the pyrrolidine ring, the progress of the isomerization can be suppressed.
- the compound group having the absolute configuration represented by the general formula (9) has a significantly improved Mdm2-p53 binding inhibitory ability compared to the compound group reported in the above prior art.
- co-crystals with the Mdm2 protein were obtained for the compounds of Examples 18, 38 and 70 described later, and in a manner different from that predicted in silico in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2. It was revealed that these compounds bind to the Mdm2 protein.
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention When the compound represented by the general formula (1) of the present invention has a basic group such as an amino group, it can be converted into a pharmaceutically acceptable salt as desired.
- a pharmaceutically acceptable salt examples include hydrohalides such as hydrochloride and hydroiodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate; methanesulfonate and trifluoromethanesulfone.
- Lower alkane sulfonates such as acid salts and ethane sulfonates; aryl sulfonates such as benzene sulfonates and p-toluene sulfonates; formic acid, acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citric acid Organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, oxalate salts, maleates; and amino acid salts such as ornithates, glutamates, aspartates; and the like. preferable.
- the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; dibenzylamine salt , Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl -N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, organic amine salt such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and the like.
- alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
- alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
- inorganic salts such as ammonium salt
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof may exist as a free form or a solvate. It may exist as a hydrate by absorbing moisture in the air.
- the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Specifically, a hydrate, an ethanolate, a 2-propanolate, and the like are preferable.
- a nitrogen atom is present in the compound of the present invention represented by the general formula (1), it may be an N-oxide, and these solvates and N-oxides are also within the scope of the present invention. included.
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention may be a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer, an optical isomer such as a d isomer, or an l isomer depending on the type or combination of substituents.
- the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers, and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. It is.
- the compound represented by the general formula (1) of the present invention may contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the constituent atoms.
- atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125, ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like. These compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotopic variations of the compound represented by general formula (1) are included within the scope of the present invention, whether radioactive or not.
- the present invention also relates to a compound that is converted into the compound (1) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced,
- a compound that is converted to compound (1) by hydrolysis or the like, or a “pharmaceutically acceptable prodrug compound” that is converted to compound (1) by hydrolysis or the like by gastric acid or the like is also encompassed in the present invention. .
- the prodrug when an amino group is present in the compound (1), a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylamino Carbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
- the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylamino Carbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
- the compound (1) has a hydroxyl group
- a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated for example, the hydroxyl group is acetylated, palmitoyl.
- a carboxy group is present in compound (I), a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylamino Methyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds, etc.).
- a prodrug of the compound of the present invention can be produced from the compound (1) by a known method.
- the prodrug of the compound of the present invention is a compound that changes to compound (1) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Is also included.
- the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are merely examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
- the substituent can be protected with an appropriate protecting group as necessary, and the kind of the protecting group is not particularly limited.
- Oxindole compound (1) and aldehyde compound (2) can be obtained by a dehydration reaction in which an organic base such as pyrrolidine, piperidine, diisobutylethylamine is used as a catalyst.
- an organic base such as pyrrolidine, piperidine, diisobutylethylamine
- the solvent used in the reaction include lower alcohols such as methanol and ethanol, or mixed solvents in which water is mixed with these at an arbitrary ratio, but are not particularly limited.
- the reaction temperature is from room temperature to 120 ° C., but is not particularly limited.
- organic acid such as p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid
- the solvent used in the reaction include benzene, toluene, xylene and the like, but are not particularly limited.
- the reaction temperature is preferably in the range from 80 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent.
- Synthesis of Compound (8) It can be obtained by reacting compound (6) with amine compound (7).
- an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or potassium carbonate
- Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate can also be added.
- examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and the like, or a mixed solvent thereof.
- the reaction temperature is preferably in the range of usually 0 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent.
- the compound (6) may be reacted with lead (IV) acetate or diammonium cerium (IV) nitrate without being neutralized after the reaction using the above hydrolysis conditions, and then neutralized under the above conditions.
- the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, water and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent which can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
- the reaction temperature is usually preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to room temperature.
- Synthesis of compound (10) [via compound (8)] It can be obtained by reacting compound (8) with lead acetate (IV) or diammonium cerium nitrate (IV).
- the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, water and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent which can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
- the reaction temperature is usually preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to room temperature.
- an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate.
- the treatment temperature is usually preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to room temperature.
- methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, water, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof In general, it is more preferable to use an organic solvent that can be mixed with water in an arbitrary ratio and to heat in a range from room temperature to 80 ° C. or the boiling point of the solvent.
- the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 5 ° C. to 50 ° C.
- an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or 4-dimethylaminopyridine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate or sodium hydrogen carbonate can be added.
- 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like can be added as a reaction accelerator.
- methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, water, acetonitrile, etc., or a mixed solvent thereof In general, it is more preferable to use an organic solvent that can be mixed with water in an arbitrary ratio and to heat in a range from room temperature to 80 ° C. or the boiling point of the solvent.
- ring A, ring B, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above, and W represents a protecting group for a carboxy group.
- the protecting group for the carboxy group include substituted, unsubstituted alkyl groups and aralkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
- Compound (12) Synthetic compound (3), ketone compound (5) and glycine ester compound, or compound (11) such as hydrochloride thereof can be obtained by reacting with a dehydrating agent such as molecular sieves or magnesium sulfate. it can.
- examples of the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, 1,2-dichloroethane, benzene, toluene and the like, or a mixed solvent thereof.
- a dry one is preferable.
- the reaction temperature is usually preferably in the range of room temperature to 100 ° C. or the boiling point of the solvent (Tetrahedron, 2001, 57, 1129-1137.).
- it can also make it react by adding silver acetate, silver fluoride, etc. as a catalyst (Tetrahedron, 2003, 59, 335-340., WO2010 / 031713).
- reaction temperature is usually preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent.
- W is a tert-butyl group or the like
- compound (12) can be obtained by treating with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
- examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
- the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to 80 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 0 ° C. to around room temperature.
- the compound (10) can be obtained according to the production method of Compound (10) described in [Production Method 1] using Compound (9) as a starting material.
- Compounds (1), (2), (3), (4), (5), (7), (11) and (12) which are production raw materials are commercially available products, or the methods described in Reference Examples Can be synthesized according to
- the compound of the invention inhibits the binding of p53 and Mdm2 and inhibits the ubiquitination of p53 by Mdm2, and thus inhibits the binding of p53 and Mdm2 and / or inhibits Mdm2 ubiquitin ligase. It can be used as an agent.
- the binding state between p53 and Mdm2 can be detected using a method commonly used by those skilled in the art to examine the binding state between proteins (for example, an immunological technique or a surface plasmon resonance technique).
- a method commonly used by those skilled in the art to examine the binding state between proteins for example, an immunological technique or a surface plasmon resonance technique.
- Examples of the method for examining the binding state of Mdm2 and p53 using an immunological technique include immunoprecipitation or ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay).
- the antibody used in such an immunological technique may be an anti-Mdm2 antibody and / or an anti-p53 antibody that can directly detect Mdm2 and / or p53, and a tag (for example, Mdm2 and / or p53) When labeling with a GST tag or a histidine tag), an antibody suitable for labeling (for example, an anti-GST antibody or an anti-histidine antibody) may be used.
- Methods for examining the binding state of p53 and Mdm2 using an immunological technique include, for example, International Publication No. 2003/51359, International Publication No. 2003/51360, US Patent Application Publication No. 2004/259867, or It is described in US Patent Application Publication No. 2004/25984 or International Publication No. 2005/110996.
- a method for examining the binding state between p53 and Mdm2 using the surface plasmon resonance technique is described in, for example, Science, 303, 844-848, 2004.
- the ubiquitin ligase activity of Mdm2 against p53 can be examined using a ubiquitin ligase assay commonly used by those skilled in the art.
- Ubiquitin ligase activity for example, compares p53 ubiquitination by ubiquitin activating enzyme (E1), ubiquitin-conjugating enzyme (E2) and ubiquitin ligase (E3) (Mdm2) in the presence and absence of the test compound.
- E1 ubiquitin activating enzyme
- E2 ubiquitin-conjugating enzyme
- E3 ubiquitin ligase
- the compound of the present invention restores the function of p53 as a transcription factor that was suppressed by Mdm2 by inhibiting the binding of Mdm2 to the p53 transcriptional activation domain. It can be used as an inhibitor.
- an inhibitor of suppression of p53 transcriptional activity for example, the amount of mRNA or protein amount of a protein whose transcription is regulated by p53 in the presence or absence of a test compound (for example, p21 Waf1 / Cip1 ) is usually used by those skilled in the art.
- the amount of mRNA or the amount of protein in the presence of the test compound is measured in the absence of the test compound, and the mRNA is measured using a method for measuring mRNA (for example, Northern blotting) or protein measurement (for example, Western blotting).
- a method for measuring mRNA for example, Northern blotting
- protein measurement for example, Western blotting
- it can be obtained by selecting the test compound as an inhibitor of p53 transcriptional activity suppression.
- the inhibitor of p53 transcriptional activity suppression can also be identified by the reporter assay which used the reporter activity of the reporter gene containing a p53 response element as a parameter
- the compound of the present invention inhibits p53 ubiquitination by Mdm2 and prevents degradation of p53 in the proteasome, and therefore can be used as an inhibitor of p53 degradation.
- An inhibitor of p53 degradation is, for example, by measuring the protein amount of p53 in the presence or absence of a test compound using a protein measurement method commonly used by those skilled in the art (for example, Western blotting). When the amount of the protein in the presence is increased compared to the case in the absence of the test compound, the protein can be obtained by selecting the test compound as an inhibitor of p53 degradation.
- the compound of the present invention normalizes the function of p53 as a tumor suppressor gene by inhibiting the binding of Mdm2 and p53 and / or inhibiting p53 ubiquitination by Mdm2, and therefore is used as an antitumor agent. be able to.
- the cell growth inhibitory activity can be examined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
- the cell growth inhibitory activity is carried out, for example, by comparing the degree of cell proliferation (for example, tumor cells) in the presence or absence of the test compound, as described in Test Example 2 below. Can do.
- the degree of proliferation can be examined, for example, using a test system that measures live cells. Examples of the method for measuring living cells include [ 3 H] -thymidine incorporation test, BrdU method, MTT assay and the like.
- the antitumor activity in vivo can be examined using an antitumor test method usually used by those skilled in the art. For example, after transplanting various tumor cells into mice, rats, etc., and confirming the engraftment of the transplanted cells, the compound of the present invention is administered orally, intravenously, etc. The in vivo antitumor activity of the present invention can be confirmed by comparing the tumor growth in the group and the tumor growth in the compound administration group.
- the compound of the present invention is a tumor or cancer such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer, skin cancer (malignant melanoma, etc.), Treatment of retinoblastoma, testicular tumor, sarcoma, etc., preferably lung cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, malignant melanoma, retinoblastoma, neuroblastoma or sarcoma Although not limited to these cancers.
- a tumor or cancer such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, prostate cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer, skin cancer (malignant melanoma, etc.), Treatment of retinoblastoma, testicular tumor, sarcoma, etc., preferably lung cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer,
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, and is used as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, or oral administration or transdermal administration. Administration can be by a variety of methods.
- a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable material involved in transporting a compound of the present invention or a composition comprising a compound of the present invention from one organ or organ to another. (For example, excipient, diluent, additive, solvent, etc.).
- an appropriate preparation for example, an oral preparation or an injection
- oral preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, troches, solutions, syrups, elixirs, emulsions, and oily or aqueous suspensions.
- oral administration it may be in the free form or in the salt form.
- Aqueous preparations can be prepared by forming an acid adduct with a pharmaceutically acceptable acid or by forming an alkali metal salt such as sodium.
- stabilizers, preservatives or solubilizers can be used in the preparation.
- a solution that may contain these adjuvants and the like may be stored in a container and then prepared as a solid preparation by lyophilization or the like.
- the single dose may be stored in one container, and the multiple doses may be stored in one container.
- solid preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, and lozenges. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention.
- the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, and lubricants, which are selected and mixed as necessary. And can be formulated.
- liquid preparations include solutions, syrups, elixirs, emulsions, and suspensions. These liquid formulations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the compounds of the present invention.
- the additive include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
- the compound of the present invention can be used for cancer treatment of mammals, particularly humans.
- the dose and administration interval can be appropriately selected according to the judgment of the doctor according to the location of the disease, the height, weight, sex, or medical history of the patient.
- the dosage range is from about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably from about 0.1 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight per day. It is.
- it is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times and repeated at appropriate intervals.
- the daily amount may exceed the above amount depending on the judgment of the doctor.
- the compound of the present invention may be used in combination with other antitumor agents.
- antitumor antibiotics for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response control substances), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
- BRM biological response control substances
- hormones for example, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
- examples of the alkylating agent include an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
- alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl
- an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
- examples thereof include epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
- antimetabolites include, for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, and pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
- purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
- pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
- antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
- Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A Examples include 3 or actinomycin D.
- anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin, chromomycin A
- anthracycline antibiotic antitumor agents such as mitomycin C, bleomycin, peplomycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pir
- antineoplastic plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine and vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide.
- BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
- hormones examples include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, phosfestol, ethinylestradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
- vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
- Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, etc.
- antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocartinostatin, Examples include hydroxyurea, ubenimex, and krestin.
- the present invention includes a method for preventing and / or treating cancer characterized by administering the compound of the present invention or a salt thereof.
- the present invention includes the use of the compound of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof for producing the aforementioned medicament.
- Step 2 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -1'-[(1R, 2S)- 2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole] -5′-carboxamide
- trans-4-aminocyclohexanol 167 mg, 1.45 mmol
- Step 2 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N- [trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -Pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5'-carboxamide Using the compound obtained in Step 1 (260 mg, 0.39 mmol) and (trans-4-aminocyclohexyl) methanol (100 mg, 0.77 mmol) as raw materials By using the same operation as in Step 2 of Example 1, 260 mg (83%) of the title compound was obtained as a pale yellow oily substance.
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane- 1,2′-Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 of Example 2 (670 mg, 1.00 mmol) and Reference Example 2 Using the compound obtained in Step 3 (262 mg, 2.0 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 2 of Example 1 was performed to obtain 200 mg (25%) of the title compound as a light brown amorph
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8 ′S, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ', 4', 8 ', 8a'-tetrahydro-1'H-dispiro [cyclohexane-1,6'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine-7', 3 "-indole]- Using 1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dionecyclohexanone (0.25 ml, 2.40 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 1 of Example 1 was performed to obtain 900 mg (70%) of the title compound.
- Step 2 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -1'-[(1R, 2S)- 2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole] -5'-carboxamide
- the same operation as in Step 2 of Example 1 was performed to obtain 228 mg (60%) of the title compound as a colorless solid.
- Step 3 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -2 ′′ -oxo-1 ", 2" -Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-indole] -5'-carboxamide
- Step 3 3′R, 4 ′S, 5′R
- Step 2 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-N- [trans-4- (1,3 , 4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -pyrrolo [2,3- b] Pyridine] -5′-carboxamide
- the same operation as in Step 3 of Example 1 was performed to obtain 1.00 g of the title compound.
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -1'-[(1R, 2S)- 2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [ 2,3-b] pyridine] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 of Example 2 (335 mg, 0.50 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 2 of Example 1 was performed.
- Step 2 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -4,4-dimethyl- 2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5′-carboxamide obtained in step 1 above
- the title compound (30 mg, 25%) was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 3 of Example 1 using the compound (160 mg, 0.20 mmol) as a starting material.
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N-[(3S) -3,4-dihydroxybutyl] -1'-[(1R , 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 “-Indole] -5′-carboxamide Compound (1.01 g, 1.51 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 and (2S) -4-aminobutane-1,2-diol (WO2007 / 011162) (475 mg, The same operation as in Step 2 of Example 1 was carried out using 4.53 mmol) as a starting material, whereby 644 mg (55%) of the title compound was obtained as a colorless amorphous solid.
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane- 1,2′-Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 of Example 1 164 mg, 0.24 mmol
- the compound obtained in Step 3 of Reference Example 2 (79 1.0 mg, 0.49 mmol) was used as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 5 was performed to obtain 92.5 mg of the title compound as an isomer mixture.
- Step 2 (4′R, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(2-chloropyridin-4-yl) -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -1 ′-[(1R, 2S) — 2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole] -5′-carboxamide
- the same operation as in Step 2 of Example 1 was carried out to obtain 184 mg (80%) of the title compound as yellow amorphous Obtained as a fine solid.
- Step 2 (3′R, 4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloropyridin-4-yl) -N — [(3R, 6S) -6- (1-hydroxy-1 -Methylethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -Indole] -5'-carboxamide Under ice-cooling, diammonium cerium (IV) nitrate (132 mg, 0) was added to a solution of the compound obtained in Step 1 (98 mg, 0.12 mmol) in acetonitrile (10 ml) / water (3 ml).
- IV diammonium cerium
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (1-hydroxy-1-methylethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "- Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5'-carboxamide Compound obtained in Step 1 of Example 2 (201 mg, 0.30 mmol ) In tetrahydrofuran (6.0 ml) was added trimethylaluminum (2.0 mol / l, n-hexane solution, 0.5 ml, 1.00 mmol) under
- Step 2 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N — [(3R, 6S) -6- (1-hydroxy-1 -Methylethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -Pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5'-carboxamide
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2" -oxo-1 ", 2" -dihydrodispiro [ Cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxylic acid
- methanol 250 ml
- Aqueous sodium hydroxide solution 50 ml, 50 mmol
- diammonium cerium (IV) nitrate 26.9 g, 49.1 mmol
- potassium carbonate (13.6 g, 98.3 mmol) was added for another 30 minutes.
- the insoluble material was filtered off through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the aqueous layer was further extracted with chloroform: methanol [5: 1 (v / v)].
- the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated under reduced pressure and dried to give 6.54 g (57%) of the title compound as a pale yellow solid.
- Step 2 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N- [trans-4- (3-hydroxyazetidin-1-yl ) Cyclohexyl] -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Step 1 above In a solution of the compound obtained in step (246 mg, 0.50 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml), the compound obtained in Step 2 of Reference Example 13 (146 mg, 0.60 mmol), triethylamine (0.14 ml, 1..
- Step 1 (4′R, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(2-chloropyridin-4-yl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane- 1,2′-Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 of Example 9 (195 mg, 0.30 mmol) and the compound obtained in Step 3 of Reference Example 2 (131 mg , 1.00 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 1 of Example 10 was performed to give 233 mg (99%) of the title compound as a colorless amorphous solid.
- Step 2 (3′R, 4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloropyridin-4-yl) -N — [(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro- 2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole] -5' Carboxamide Using the compound obtained in Step 1 above (233 mg, 0.30 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 2 of Example 10 was performed to obtain 90 mg (52%) of the title compound as a colorless solid.
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8′R, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(3-chloro-5-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclohexane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine-7 ′, 3 "-indole] -1 ', 2" (1 "H) -dione
- Step 1 of Example 9 is carried out using the compound (1.55 g, 5.00 mmol) obtained in Reference Example 6.
- Step 3 (3′R, 4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-5-fluorophenyl) -N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -4,4-dimethyl- 2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 2 above (0.72 g, 0 .92 mmol) was used as a starting material, and the same operation as in Step 3 of Example 1 was performed to obtain 213 mg (40%) of the title compound as a colorless solid.
- Step 2 (4'S, 5'R) -4 '-(3-Chloro-2-fluorophenyl) -6 "-cyano-N- (trans-4-hydroxycyclohexyl) -1'-[(1R, 2S)- 2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole] -5′-carboxamide
- the same operation as in Step 2 of Example 1 was carried out to obtain 46 mg (80%) of the title compound as a brown oil Got as.
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -4,4-dimethyl-2" -oxo-1 ", 2"- Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxylic acid
- the compound (630 mg, 0.94 mmol) obtained in Step 1 of Example 16 was mixed with acetonitrile (10 ml). Dissolved in water (4 ml), potassium carbonate (130 mg, 0.94 mmol) was added and heated to reflux for 16 hours at 85 ° C.
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2 -Diphenylethyl] -4,4-dimethyl-N- [trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [Cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Compound obtained in Step 1 of Example 16 (180 mg, 0.27 mmol) and obtained in Step 3 of Reference Example 3 The compound (154 mg, 0.92 mmol) was used as a starting material and the same operation as in Step 1 of Example 5 was performed to obtain 134 mg of the title compound as a pale yellow amorphous solid.
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2 -Diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodi Spiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- a solution of the compound obtained in Step 1 of Example 16 (268 mg, 0.40 mmol) in methanol (4 ml) was used as a reference.
- Step 2 (3'R, 4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxy Methyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole ] -5′-carboxamide Using the compound obtained in Step 1 above (288 mg, 0.36 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 3 of Example 1 was carried out to give 140 mg (65%) of the title compound as a colorless solid.
- Step 1 (3'S, 4'R, 7'S, 8'R, 8a'R) -8 '-(3-bromo-5-chlorophenyl) -6 "-chloro-4,4-dimethyl-3', 4 '-Diphenyl-3', 4 ', 8', 8a'-tetrahydro-1'H-dispiro [cyclohexane-1,6'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine-7 ', 3 "-Indole] -1 ', 2" (1 "H) -dione
- the compound (4.25 g, 11.5 mmol) obtained in Reference Example 10 was used as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed.
- Step 3 Methyl 3-chloro-5- ⁇ (4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-5 ′-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -1 ′-[(1R, 2S) -2- Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -4 '-Yl ⁇ benzoate Using the compound obtained in the above Step 2 (312 mg, 0.44 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 2 of Example 1 was carried out to give 302 mg (83%) of the title compound as a pale yellow solid.
- Step 1 1,5-anhydro-2-[( ⁇ (4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-[3-chloro-5- (methoxycarbonyl) phenyl] -1 ′-[(1R, 2S) -2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -Indol] -5'-yl ⁇ carbonyl) amino] -2,3,4-trideoxy-D-erythro-hexitol sulfolane (9 ml) of the compound obtained in Step 2 of Example 21 (1.27 g, 1.79 mmol) ) To the solution was added the compound (253 mg, 2.20 mmol) obtained in Step 3 of Reference Example 2 and the mixture was heated and stirred for 28 hours at 70 ° C.
- Step 2 1,5-anhydro-2-[( ⁇ (3′R, 4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-[3-chloro-5- (methoxycarbonyl) phenyl] -4,4 -Dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole] -5'-yl ⁇ carbonyl) amino] -2,3 4-Trideoxy-D-erythro-hexitol Using the compound obtained in the above Step 1 (498 mg, 0.592 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 3 of Example 1 was carried out to give 252 mg (66%) of the title compound.
- Step 2 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -5 ′′ -fluoro-1 ′-[(1R, 2S) -2- Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 ′′ -Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- Step 3 of Reference Example 2 Using the compound obtained in step (131 mg, 1.00 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 1 of Example 22 was performed to obtain 205 mg (62%) of the title compound as
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -N- ⁇ trans-4-[(hydroxyacetyl) amino] cyclohexyl ⁇ -1'-[ (1R, 2S) -2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ' , 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Compound (150 mg, 0.22 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 and N- (trans-4-aminocyclohexyl) -2-hydroxyacetamide hydrochloride (331 mg, 1 .23 mmol) as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 20 was performed to obtain 58 mg (31%) of the title compound as a colorless
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2 -Diphenylethyl] -4,4-dimethyl-N- [trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [Cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 of Example 25 (202 mg, 0.30 mmol) and reference Using the compound obtained in Step 3 of Example 3 (176 mg, 1.05 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 1 of Example 5 was performed to obtain 142 mg of the title compound as a brown amorphous
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 5S, 6R) -5-hydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "- Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5'-carboxamide Compound obtained in Step 1 of Example 2 (170 mg, 0.25 mmol ) And the compound obtained in Step 4 of Reference Example 14 (145 mg, 0.98 mmol) as a raw material, and the same operation as in Step 1 of Example 5 was performed to give 100 mg (50%) of the title compound as a colorless
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2 -Diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-N- [trans-4- (4H-1,2,4-triazol-3-yl) cyclohexyl] -1", 2 "-dihydrodispiro [Cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Compound obtained in Step 16 of Example 16 (154 mg, 0.23 mmol) and obtained in Step 4 of Reference Example 16 Using the compound (115 mg, 0.69 mmol) as a starting material, the title compound (130 mg, 68%) was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 1 of Example 5.
- Step 2 tert-butyl (3-chloro-5- ⁇ (4'R, 5'R) -6 "-chloro-5 '-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -1'-[(1R, 2S) -2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3" -indole ] -4′-yl ⁇ phenyl) carbamate
- the compound obtained in the above Step 1 842 mg, 1.10 mmol) as a raw material and carrying out the same operation as in Step 2 of Example 1, 621 mg (64%
- Step 1 (3'S, 4'R, 7'S, 8'S, 8a'R) -6 "-chloro-8 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine -7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- the compound (WO2006 / 091646) (5.44 g, 21.5 mmol) used as a raw material in Step 1 of Example 1 and reference
- the compound (2.88 g, 21.5 mmol) obtained in Step 2 of Example 21 was used as a raw material, and the same operation as in Step 1 of Example 9 was carried out, whereby 10.2
- Step 2 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2 -Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodi Spiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Using the compound obtained in the above Step 1 (300 mg, 0.44 mmol) as a raw material, Step 1 of Example 20 and By performing the same operation, 233 mg (65%) of the title compound was obtained as a pale yellow amorphous solid.
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -4,4-dimethyl-2" -oxo-1 ", 2"- Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5'-carboxylic acid
- Compound obtained in Step 1 of Example 25 (406 mg,. 60 mmol) was used as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 12 was performed to obtain 134 mg (45%) of the title compound as a brown solid.
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2" -oxo-1 ", 2" -dihydrodispiro [ Cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5'-carboxylic acid Compound obtained in Step 1 of Example 2 (10.6 g, 15.7 mmol) Was used in the same manner as in Step 1 of Example 12, to give 1.79 g (23%) of the title compound as a colorless solid.
- Step 2 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-N- [trans-4 -(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) cyclohexyl] -1 ", 2" -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ' , 3 ′′ -pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 above 121 mg, 0.25 mmol
- the compound obtained in Step 7 of Reference Example 22 (66 mg, 0.29 mmol) ) was used as a starting material, and the same operation as in Step 2 of Example 12 was performed to obtain 56 mg (35%) of the title compound as a light brown solid.
- Step 1 (4'R, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(2-chloropyridin-4-yl) -4,4-dimethyl-2" -oxo-1 ", 2" -dihydrodispiro [ Cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxylic acid
- Step 1 of Example 9 The compound obtained in Step 1 of Example 9 (192 g, 294 mmol) was used as a raw material, and Step 1 of Example 12 The same operation was performed to obtain 53.6 g (38%) of the title compound as a colorless solid.
- Step 2 (3′R, 4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloropyridin-4-yl) -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-N- [trans-4 -(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -1 ", 2" -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ' , 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- Example using the compound obtained in Step 1 above 80 mg, 0.17 mmol
- the compound obtained in Step 2 of Reference Example 19 37 mg, 0.20 mmol
- the same operation as in Step 2 of 12 was performed to obtain 28 mg (26%) of the title compound as a colorless solid.
- the diastereomer mixture was obtained by carrying out the same operations as in Example 1.
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8 ′S, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -3,3-dimethyl-3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine-7 ′, 3 ′′ -pyrrolo [2,3-b] pyridine] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- the compound (0.93 g, 3.00 mmol) obtained in Reference Example 1 and 3,3-dimethylcyclobutanone ( Tetrahedron, 1968, 6017-6028) (0.30 g, 3.00 mmol) was used in the same manner as in Step 1 of Example 9 to obtain 1.10 g (51%) of the
- Step 2 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -3,3-dimethyl-2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclobutane- 1,2′-Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5′-carboxamide
- Step 3 of Reference Example 2 and the compound obtained in Step 1 above 430 mg, 0.67 mmol
- the title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 20 to obtain 390 mg (76%) of the title compound as a brown
- Step 2 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2 -Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodi Spiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 above (339 mg, 0.50 mmol) and Reference Example 2 Using the compound obtained in Step 3 of (197 mg, 1.50 mmol) as a starting material, the title compound 198 mg (49%) was obtained as a brown amorphous solid by the same
- the diastereomeric mixture was obtained by carrying out the same operation as in Step 2 of Example 12.
- Step 1 (3'S, 4'R, 7'S, 8'S, 8a'R) -6 "-chloro-8 '-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -3,3-bis (Fluoromethyl) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1 , 4] Oxazine-7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- Step 2 of Reference Example 21 and the compound (5.0 g, 17.2 mmol) obtained in Reference Example 8 Using the obtained compound (2.88 g, 21.5 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed to obtain 10.2 g (87%) of the title mixture as a pale yellow amorphous
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8′R, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(5-chloropyridin-3-yl) -4,4-dimethyl-3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclohexane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine-7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- the compound (1.35 g, 4.65 mmol) obtained in Reference Example 36 was used as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed.
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N- [trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -2 "-oxo-1", 2 " -Dihydrodispiro [cyclobutane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-indole] -5'-carboxamide Conducted using the compound obtained in Step 91 of Example 91 (203 mg, 0.30 mmol) as a starting material.
- Step 2 (3'R, 4'S, 5'R) -6 "-Chloro-4 '-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -3,3-bis (fluoromethyl) -N- [ trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclobutane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-Indole] -5'-carboxamide Using the compound obtained in Step 1 above (60 mg, 0.07 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 3 of Example 91 was carried out to give 23 mg (58%) of the title compound.
- Step 2 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -Chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4,4-Dimethyl-N- [trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodispiro [cyclohexane-1 , 2′-Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [3,2-c] pyridine] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 above (1.38 g, 2.06 mmol) and Step 3 of Reference Example 3 Using the compound obtained in step (1.03 g, 6.17 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 1 of Example 5 was performed to obtain 0.95 g (55%) of the title compound as a pale yellow
- Step 1 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -2 ′′ -oxo-1 ′′ , 2 ′′ -Dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxylic acid Compound obtained in Step 2 of Reference Example 57 (1.95 g, 3.70 mmol) was dissolved in ethanol (37 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (7.4 ml, 7.40 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating for 1 hour at 50 ° C.
- Step 1 (4'S, 5'R) -6 "-chloro-4 '-(3-chloro-2-fluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1'-[(1R, 2S) -2 -Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (1-hydroxy-1-methylethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 "-oxo-1” , 2 ′′ -Dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Compound obtained in Step 1 of Example 38 (200 mg, 0.30 mmol) and Reference Example Using the compound obtained in Step 2 of Step 5 (159 mg, 1.00 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 1 of Example 20 was performed to obtain 118 mg (47%) of the
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8′R, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(2-chloropyrimidin-4-yl) -4,4-dimethyl-3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclohexane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine-7 ′, 3 "-indole] -1 ', 2" (1 "H) -dione
- the compound (3.80 g, 13.0 mmol) obtained in Reference Example 65 was used as a raw material, and the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed.
- Step 1 (3'S, 4'R, 7'S, 8'R, 8a'R) -6 "-chloro-8'-imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-4,4-dimethyl- 3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclohexane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine- 7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- Step 1 of Example 9 was carried out using the compound obtained in Reference Example 66 (550 mg, 1.86 mmol) as a starting material.
- Step 2 (4′R, 5′R) -6 ′′ -Chloro-1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -4 ′-(imidazo [1,2-a] pyridine -3-yl) -4,4-dimethyl-N- [trans-4- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) cyclohexyl] -2 "-oxo-1", 2 "-dihydrodi Spiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 above (344 mg, 0.52 mmol) and the compound obtained in Step 3 of Reference Example 3 ( 265 mg, 1.57 mmol) was used as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 5 was performed to obtain 239 mg (55%) of the title compound as a pale yellow amorphous solid.
- Step 2 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -3,3-bis (fluoromethyl) -N— [ (3R, 6S) -6- (1-Hydroxy-1-methylethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclobutane-1 , 2′-Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Using the compound obtained in Step 1 above (162 mg, 0.38 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 3 of Example 91 was performed.
- Step 1 (3 ′S, 4 ′S, 5′R) —N — [(3R, 6S) -6-carbamoyltetrahydro-2H-pyran-3-yl] -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloro -3-Fluoropyridin-4-yl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -2 ′′ -oxo-1 ′ ', 2 ′′ -Dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Compound obtained in Step 1 of Example 91 (300 mg, 0.44 mmol) And the compound obtained in Step 3 of Reference Example 28 (240 mg, 1.33 mmol) as a raw material, the same operation as in Step 1 of Example 20 was performed to obtain 180
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8 ′S, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -5 ′′ -fluoro ⁇ 3,3-bis (fluoromethyl) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2, 1-c] [1,4] oxazine-7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- the compound obtained in Step 2 of Reference Example 21 (402 mg, 3.
- Step 2 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -5 ′′ -fluoro-3,3-bis (fluoromethyl) -1 '-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2'' —Oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 above (348 mg, 0.
- Step 3 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloro-3-fluoropyridin-4-yl) -5 ′′ -fluoro-3,3-bis (fluoro Methyl) -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclobutane-1 , 2′-Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound (353 mg, 0.43 mmol) obtained in the above Step 2 was used as a starting material, and the same operation as in Step 3 of Example 91 was performed.
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8′R, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(3-chloro-5-fluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) ) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] Oxazine-7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- the compound obtained in Step 2 of Reference Example 21 (402 mg, 3.00 mmol) and Reference Example 6
- the compound (981 mg, 3.00 mmol) was used as a starting material and the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed to obtain 1.32 g (65%) of the title compound as a solid.
- Step 2 (4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-5-fluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S) — 2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′ '-Dihydrodispiro [cyclobutane-1,2'-pyrrolidine-3', 3 ''-indole] -5'-carboxamide
- Step 1 of Reference Example 2 with the compound obtained in Step 1 above (338 mg, 0.50 mmol) Using the compound obtained in step (251 mg, 1.50 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 1 of Example 20 was performed to obtain 335 mg (83%) of the title compound as a solid.
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8′R, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(2-chloropyridin-4-yl) -3,3-bis (fluoromethyl) ) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1,4] Oxazine-7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione Obtained from the compound obtained in Step 2 of Reference Example 21 (402 mg, 3.00 mmol) and Reference Example 4 Using the compound (873 mg, 3.00 mmol) as a starting material, the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed to obtain 1.35 g (68%) of the title compound as a solid.
- Step 2 (3 ′S, 4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(2-chloropyridin-4-yl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R , 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo-1 ′ ', 2 ′′ -Dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Methanol with the compound obtained in Step 1 above (330 mg, 0.50 mmol) The compound (251 mg, 1.50 mmol) obtained in Step 1 of Reference Example 2 was used as a starting material for the solution (5 ml), and the same operation as in Step 1 of Example 20 was performed to give 222
- Step 1 (4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-5-fluorophenyl) -N- [trans-4- (dimethylcarbamoyl) cyclohexyl] -3,3-bis ( Fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclobutane-1,2 ′ -Pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 of Example 164 (339 mg, 0.50 mmol) and trans-4-amino-N, N-dimethylcyclohexanecarboxamide (144 mg) , 0.85 mmol) as a raw material, and the same operation as in Step 1 of Example 20 was performed to obtain 178 mg (42
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8′R, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(3,5-dichlorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -3 ', 4'-diphenyl-3', 4 ', 8', 8a'-tetrahydro-1'H-dispiro [cyclobutane-1,6'-pyrrolo [2,1-c] [1,4] oxazine-7 ', 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- the compound obtained in Step 2 of Reference Example 21 (402 mg, 3.00 mmol) and the compound obtained in Reference Example 78 (974 mg , 3.00 mmol) was used as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed to obtain 1.27 g (61%) of the title compound as a solid.
- Step 2 (4′R, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3,5-dichlorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S) -2-hydroxy -1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydro Disspiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Obtained in Step 1 of Reference Example 2 and the compound obtained in Step 1 above (347 mg, 0.50 mmol) The compound (197 mg, 1.50 mmol) was used as a starting material, and the title compound was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 20 to obtain 285 mg (69%) of the title compound as a solid
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8 ′S, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(3-chloro-2,4-difluorophenyl) -3,3-bis ( Fluoromethyl) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1, 4] Oxazine-7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- the compound obtained in Step 2 of Reference Example 21 (402 mg, 3.00 mmol) and Reference Example 80
- the obtained compound (978 mg, 3.00 mmol) was used as a starting material and the same operation as in Step 1 of Example 9 was performed to obtain 1.20 g (58%) of the title compound as a solid.
- Step 2 (3 ′S, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2,4-difluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[ (1R, 2S) -2-hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N-[(3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo- 1 ′′, 2 ′′ -Dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide
- the compound obtained in Step 1 above (348 mg, 0.50 mmol) Using the starting material and the same operation as in Step 1 of Example 20, 400 mg (96%) of the title compound was obtained as a solid.
- Step 3 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2,4-difluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -N — [( 3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ', 3''-indole]-5'-carboxamide Using the compound obtained in Step 2 above (400 mg, 0.48 mmol) as a starting material, the same procedure as in Step 3 of Example 91 was carried out to give 120 mg of the title compound.
- Step 1 (3 ′S, 4′R, 7 ′S, 8 ′S, 8a′R) -6 ′′ -chloro-8 ′-(3-chloro-2,5-difluorophenyl) -3,3-bis ( Fluoromethyl) -3 ′, 4′-diphenyl-3 ′, 4 ′, 8 ′, 8a′-tetrahydro-1′H-dispiro [cyclobutane-1,6′-pyrrolo [2,1-c] [1, 4] Oxazine-7 ′, 3 ′′ -indole] -1 ′, 2 ′′ (1 ′′ H) -dione
- Example 9 using the compound obtained in Reference Example 82 (978 mg, 3.00 mmol) as a starting material The same operation as in Step 1 was performed to obtain 1.50 g (70%) of the title compound as a solid.
- Step 3 (3′R, 4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2,5-difluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -N — [( 3R, 6S) -6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3-yl] -2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ', 3''-indole]-5'-carboxamide
- the title compound obtained in the above Step 2 (321 mg, 0.39 mmol) as a raw material and carrying out the same operation as in Step 3 of Example 91, the title compound obtained in the above Step 2 (321 mg, 0.39 mmol) as a raw material and carrying out the same operation as in Step 3 of Example 91, the title compound obtained in the above Step 2 (321 mg, 0.39 mmol) as
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2,5-difluorophenyl) -3,3-bis (fluoromethyl) -1 ′-[(1R, 2S ) -2-Hydroxy-1,2-diphenylethyl] -N- ⁇ (3R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] tetrahydro-2H-pyran-3-yl ⁇ -2 ''- Oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclobutane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -indole] -5′-carboxamide Compound obtained in Step 1 of Example 176 (348 mg, 0.50 mmol) and the compound obtained in Step 4 of Reference Example 79 (272 mg, 1.50 mmol) as raw materials, the same operation as in Step 1 of Example 20 was performed to
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′- Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3 ', 3 "-pyrrolo [2,3-b] pyridine] -5'-carboxylic acid Compound obtained in Step 1 of Example 2 (18.2 g , 27.0 mmol) as a starting material, and the same operation as in Step 1 of Example 17 was performed to obtain 3.1 g (23%) of the title compound as a solid.
- Step 2 (3′R, 4 ′S, 5′R) —N — [(3R, 6S) -6-carbamoyltetrahydro-2H-pyran-3-yl] -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro -2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′ -dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [2 , 3-b] pyridine] -5′-carboxamide Conducted using the compound obtained in Step 1 above (248 mg, 0.50 mmol) and the compound obtained in Step 2 of Reference Example 84 (104 mg, 0.57 mmol) as raw materials.
- Step 1 (4 ′S, 5′R) -6 ′′ -chloro-4 ′-(3-chloro-2-fluorophenyl) -4,4-dimethyl-2 ′′ -oxo-1 ′′, 2 ′′- Dihydrodispiro [cyclohexane-1,2′-pyrrolidine-3 ′, 3 ′′ -pyrrolo [3,2-c] pyridine] -5′-carboxylic acid Compound obtained in Step 1 of Example 108 (1.00 g , 1.49 mmol) in methanol (10 ml) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.8 ml) and stirred at 70 ° C. for 5 hours.
- reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Abstract
Description
[1]一般式(1)
環Aは、群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいスピロ結合の4~6員の飽和炭化水素環または群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいスピロ結合の6員の飽和複素環を示し、
環Bは、群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環、群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジン環または群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリミジン環を示し、
R1は、群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C6シクロアルキル基または群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C6シクロアルケニル基を示し、
R2は、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基または水素原子を示し、
R3は、下記一般式(2)、(3)または(4)
R4およびR5は、それぞれ独立して、水酸基、C1~C6アルキル基またはC1~C6アルコキシ基を示すか、R4およびR5が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに4~6員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
式(3)中、環構造内の破線は、二重結合であってもよいことを示し、
R6は、群4から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、群5から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、オキソ基もしくは1個の水酸基で置換されていてもよい1もしくは複数個のC1~C6アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよい5もしくは6員の含窒素ヘテロアリール基、水酸基または-NR'R''を示し、
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、オキソ基もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよいことを示し、
R7は、1個の水酸基が置換していてもよいC1~C6アルキル基、水酸基または水素原子を示し、
また、R6およびR7は、一緒になって4~6員のスピロ結合の炭化水素環もしくは4~6員のスピロ結合の含窒素複素環を形成してもよく、
R8は、水酸基、C1~C6アルキル基およびC1~C6アルコキシ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示し、
Zは、CH2、NHまたは酸素原子を示し、
式(4)中、
R9は、群4から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、群5から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、オキソ基もしくは1個の水酸基で置換されていてもよい1もしくは複数個のC1~C6アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよい5もしくは6員の含窒素ヘテロアリール基、水酸基または-NR'R''を示し、
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、オキソ基もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよいことを示し、
R10は、1個の水酸基が置換していてもよいC1~C6アルキル基、水酸基または水素原子を示し、
また、R9およびR10は、一緒になってスピロ結合の4~6員の炭化水素環もしくはスピロ結合の4~6員の含窒素複素環を形成してもよく、
R11は、水酸基、C1~C6アルキル基およびC1~C6アルコキシ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示す。}で表される基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
群2:ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子が置換していてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子が置換していてもよいC3~C4シクロアルキル基、ビニル基、エチニル基、シアノ基、C1~C6アルコキシ基。
群3:ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基、ビニル基、エチニル基、シアノ基、-OR'、-NR'R''、-COOR'、-CONHR'。
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよい。
群4:ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、モルホリノ基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルスルホニル基、-NR'R''。
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、1~3個の水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよい。
群5:1~3個のハロゲン原子、1~3個の水酸基もしくはC1~C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、テトラヒドロピラニル基。
[2]一般式(5)
環A、R2およびR3は請求項1中の環A、R2およびR3とそれぞれ同義であり、
R12およびR13は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる基を示し、
R14は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示し、
R15は、群3([1]中の群3と同義)から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示す。]
で表される[1]に記載の化合物またはその塩。
[3]一般式(6)
環A、R2およびR3は請求項1中の環A、R2およびR3とそれぞれ同義であり、
R12、R13およびR16は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる基を示し、
R14は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示す。]
で表される[1]に記載の化合物またはその塩。
[4]一般式(7)
環A、R2およびR3は請求項1中の環A、R2およびR3とそれぞれ同義であり、
R12、R13およびR16は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる基を示し、
R14は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示す。]
で表される[1]に記載の化合物またはその塩。
[5]一般式(8)
環A、R2およびR3は請求項1中の環A、R2およびR3とそれぞれ同義であり、
R12、R13およびR16は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる基を示し、
R14は、ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基およびシアノ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示す。]
で表される[1]に記載の化合物またはその塩。
[6]次の群から選ばれる1の化合物またはその塩。
[8](3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド 硫酸塩。
[9](3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド メタンスルホン酸塩。
[10](3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド エタンスルホン酸塩。
[11](3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩。
[12](3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド p-トルエンスルホン酸塩。
[13](3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-{(3R,6S)-6-[1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩。
[14][1]~[13]のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、Mdm2阻害剤。
[15] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、Mdm2ユビキチンリガーゼ阻害剤。
[16] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、p53とMdm2の結合阻害剤。
[17] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、p53転写活性抑制の阻害剤。
[18] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、p53分解の阻害剤。
[19] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
[20] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
[21]癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫または肉腫である請求項20に記載の抗癌剤。
[22] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[23] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[24]癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫または肉腫である請求項23に記載の癌の治療方法。
[25] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
[26] [1]~[13] のいずれか1に記載の化合物またはその塩の、抗癌剤製造のための使用。
「C1~C6アルキル基」とは、炭素数1~6の直鎖、分岐鎖のアルキル基を意味する。「C1~C6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられる。
R6は、上記群4から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、上記群5から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、オキソ基もしくは1個の水酸基で置換されていてもよい1もしくは複数個のC1~C6アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよい5もしくは6員の含窒素ヘテロアリール基、水酸基または-NR'R''を示し、
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、オキソ基もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよいことを示し、
R7は、1個の水酸基が置換していてもよいC1~C6アルキル基、水酸基または水素原子を示し、
また、R6およびR7は、一緒になってスピロ結合の4~6員の炭化水素環もしくはスピロ結合の4~6員の含窒素複素環を形成してもよく(ここで、「スピロ結合の」は、R6およびR7が一緒になって形成する環とそれが結合するZを含む6員環とでスピロ環を形成することを意味する。)、
R8は、水酸基、C1~C6アルキル基およびC1~C6アルコキシ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示し、
Zは、CH2、NHまたは酸素原子を示す。
R9は、上記群4から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、上記群5から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、オキソ基もしくは1個の水酸基で置換されていてもよい1もしくは複数個のC1~C6アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよい5もしくは6員の含窒素ヘテロアリール基、水酸基または-NR'R''を示し、
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、オキソ基もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。
R11は、水酸基、C1~C6アルキル基およびC1~C6アルコキシ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示す。
本発明の一般式(1)で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のアリ-ルスルホン酸塩;ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩;を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
[製造法1]
化合物(3)の合成
オキシインドール化合物(1)とアルデヒド化合物(2)を、触媒としてピロリジン、ピペリジン、ジイソブチルエチルアミンのような有機塩基を用いて処理する脱水反応により得ることができる。ここで反応に用いられる溶媒としてはメタノール、エタノール等の低級アルコール、またはこれらと任意の比率で水を混合させた混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は室温から120℃が挙げられるが、特に限定されない。また、p-トルエンスルホン酸、カンファスルフォン酸のような有機酸を触媒として用い、脱水環を用いた脱水反応でも得ることができる。ここで反応に用いられる溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられるが特に限定されない。反応温度は80℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲が好ましい。
化合物(3)、光学不斉補助化合物としてモルホリノン化合物(4)およびケトン化合物(5)を、モレキュラーシーブス等の脱水剤および、触媒としての硫酸銅、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等のルイス酸を用いて反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常、室温から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲が好ましい(J.Am.Chem.Soc.,2000,122,5666-5667.;Tetrahedron Lett.,2005,5949-5951.)。
化合物(6)とアミン化合物(7)を反応させることにより得ることができる。この反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,6-ルチジン、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を加えることもできる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等、または、これらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常0℃から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲が好ましい。
化合物(6)を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基を用いて加水分解した後、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等の酸により中和後、反応混合液を、酢酸鉛(IV)または硝酸二アンモニウムセリウム(IV)と反応させ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等で中和することにより得ることができる。または、化合物(6)を上記加水分解条件を用いて反応後、中和することなく酢酸鉛(IV)または硝酸二アンモニウムセリウム(IV)と反応させた後、上記条件下、中和しても得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常-20℃から室温までの範囲が好ましい。
化合物(8)と酢酸鉛(IV)または硝酸二アンモニウムセリウム(IV)とを反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常-20℃から室温までの範囲が好ましい。次いで反応混合物を炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基で処理する方が好ましい。処理する温度は、通常-20℃から室温までの範囲が好ましい。
化合物(9)とアミン化合物(7)を縮合剤存在下で反応させることにより得ることができる。ここで、用いる縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノール(BOP)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩(PyBOP)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(HATU)等を挙げることができ、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常-20℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは-5℃から50℃までの範囲である。また、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンまたは4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を添加することができる。さらに、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
化合物(12)の合成
化合物(3)、ケトン化合物(5)およびグリシンエステル化合物、またはその塩酸塩等の化合物(11)を、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム等の脱水剤と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常、室温から100℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲が好ましい(Tetrahedron,2001,57,1129-1137.)。また、触媒として酢酸銀、フッ化銀等を加えることにより反応させることもできる(Tetrahedron,2003,59,335-340.,WO2010/031713)。
化合物(9)の合成
上記製造法で合成した化合物はラセミ体であるため、目的化合物をキラルカラムにより光学分割するか、または酒石酸、ブロモショウノウスルホン酸、クロロショウノウスルホン酸、カンファスルフォン酸等の光学活性な塩などの形成による晶析法により光学分割した後、エステル(W)の脱保護により得ることができる。この反応は、Wの種類によって反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Wが、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物(12)を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムtert-ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、p-トルエンスルホン酸等の酸と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常、-20℃から100℃もしくは溶媒の沸点までの範囲が好ましい。Wがtert-ブチル基等の場合、化合物(12)を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常-20℃から80℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは0℃から室温付近までの範囲である。
上記[製造法1]に記載した、化合物(9)を出発原料とした化合物(10)の製造法に準じて得ることができる。
製造原料である化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、(11)および(12)は、市販品であるか、または参考例記載の方法に従って合成できる。
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
窒素雰囲気下、(3E/Z)-6-クロロ-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(WO2006/091646)(616mg,2.00mmol)のトルエン(20ml)溶液に、(5R,6S)-5,6-ジフェニルモルホリン-2-オン(506mg,2.00mmol)、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(252mg,2.00mmol)、モレキュラーシーブ4A(粉末)(2g)を加え、70℃で5日間加熱撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:1(v/v)]にて精製し、標記化合物194mg(14%)を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.19(3H,s),0.52(3H,s),0.94-1.00(3H,m),1.29-1.41(3H,m),1.80(1H,d,J=11.0Hz),2.27(1H,d,J=14.2Hz),4.61(1H,d,J=11.0Hz),4.86(1H,d,J=2.7Hz),5.35(1H,d,J=11.4Hz),6.23(1H,d,J=8.2Hz),6.60(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.72-6.78(2H,m),6.88(1H,d,J=1.8Hz),7.07-7.26(11H,m),7.67(1H,s),7.77(1H,t,J=6.4Hz).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(194mg,0.29mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、trans-4-アミノシクロヘキサノール(167mg,1.45mmol)を加え、6日間加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=100:0→30:1(v/v)]にて精製し、標記化合物230mg(100%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.51-0.57(1H,m),0.85-0.89(5H,m),1.05(3H,s),1.29-1.35(6H,m),1.69-1.71(3H,m),1.82-1.97(2H,m),2.26-2.42(2H,m),2.90(1H,d,J=12.8Hz),3.43-3.46(2H,m),3.73-3.74(1H,m),4.15(1H,d,J=7.8Hz),4.64(1H,d,J=11.0Hz),4.90(1H,d,J=2.7Hz),5.55(1H,s),6.13(1H,s),6.41(1H,t,J=6.4Hz),6.64(1H,t,J=7.8Hz),6.75(1H,d,J=1.8Hz),7.00-7.03(2H,m),7.09-7.11(4H,m),7.19-7.20(5H,m),7.36(1H,s),7.42(2H,s).
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(230mg,0.29mmol)をアセトニトリル(10ml)および水(3ml)に溶解し、氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(318mg,0.58mmol)を加え10分間撹拌した。反応混合液に炭酸カリウム(160mg,1.16mmol)を加え撹拌後、不溶物をセライトろ去した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=100:0→30:1→20:1(v/v)]にて精製し、標記化合物90mg(53%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.06-1.23(2H,m),1.25-1.44(5H,m),1.48-1.63(2H,m),1.71-2.06(7H,m),3.50-3.65(2H,m),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.66(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),7.00-7.06(2H,m),7.16-7.24(1H,m),7.39-7.45(1H,m),7.57-7.64(1H,m).
MS(ESI)m/z:588(M+H)+.
実施例2
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例1で得た化合物(2.67g,8.60mmol)のトルエン(80ml)溶液に、(5R,6S)-5,6-ジフェニルモルホリン-2-オン(2.62g,10.3mmol)、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(1.30g,10.3mmol)および無水硫酸銅(16.4g,103mmol)を加え、窒素雰囲気下、24時間加熱還流した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1規定塩酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:1(v/v)]にて精製し、標記化合物5.1g(90%)を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.20(3H,s),0.55(3H,s),0.90-1.08(3H,m),1.21-1.32(1H,m),1.33-1.47(2H,m),1.76-1.86(1H,m),2.26-2.36(1H,m),4.65(1H,d,J=11.2Hz),4.88(1H,d,J=3.2Hz),5.36(1H,d,J=11.2Hz),6.52(1H,d,J=7.8Hz),6.64(1H,d,J=8.2Hz),6.71-6.78(2H,m),7.06-7.24(10H,m),7.25-7.32(1H,m),7.74-7.83(1H,m),9.00(1H,s).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(260mg,0.39mmol)および(trans-4-アミノシクロヘキシル)メタノール(100mg,0.77mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物260mg(83%)を淡黄色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:799(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(260mg,0.33mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物63mg(33%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.95(3H,s),1.04-1.10(2H,m),1.20-1.32(5H,m),1.45-1.46(1H,m),1.56-1.59(2H,m),1.71-1.78(2H,m),1.85-2.01(5H,m),3.37(2H,d,J=6.0Hz),3.55-3.57(1H,m),4.52(1H,d,J=9.6Hz),4.68(1H,d,J=9.6Hz),7.04-7.07(2H,m),7.24(1H,t,J=7.1Hz),7.59(1H,t,J=6.9Hz),7.83(1H,dd,J=7.8,2.3Hz).
MS(ESI)m/z:603(M+H)+.
実施例3
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
実施例2の工程1で得た化合物(670mg,1.00mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(262mg,2.0mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物200mg(25%)を薄茶色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:801(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(200mg,0.25mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物77mg(51%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.95(3H,s),1.16-1.20(2H,m),1.36-1.45(2H,m),1.58-1.61(3H,m),1.71-1.84(4H,m),2.01-2.11(1H,m),3.15(1H,t,J=10.5Hz),3.36-3.39(1H,m),3.49(2H,d,J=5.0Hz),3.73-3.81(1H,m),3.88-3.96(1H,m),4.53(1H,d,J=9.2Hz),4.70(1H,d,J=9.2Hz),7.03-7.08(2H,m),7.21-7.27(1H,m),7.57(1H,t,J=6.9Hz),7.83(1H,dd,J=7.8,2.3Hz).
MS(ESI)m/z:605(M+H)+.
実施例4
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
シクロヘキサノン(0.25ml,2.40mmol)を原料に用い、実施例1の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物900mg(70%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.32(8H,m),2.01(1H,d,J=12.9Hz),2.45(1H,d,J=13.4Hz),4.61(1H,d,J=11.0Hz),4.88(1H,d,J=2.9Hz),5.36(1H,d,J=11.5Hz),6.23(1H,d,J=8.3Hz),6.60(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.76(2H,d,J=6.8Hz),6.87(1H,d,J=1.7Hz),7.05-7.23(11H,m),7.42(1H,s),7.75(1H,t,J=6.6Hz).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(320mg,0.50mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物228mg(60%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.49-0.53(1H,m),0.82-0.90(3H,m),1.28-1.30(4H,m),1.58-1.62(2H,m),1.80-1.90(6H,m),2.09(1H,t,J=11.4Hz),2.16-2.23(1H,m),3.03(1H,d,J=14.7Hz),3.43-3.45(2H,m),3.72-3.73(1H,m),4.12(1H,d,J=8.2Hz),4.65(1H,d,J=10.5Hz),4.90(1H,d,J=3.2Hz),5.53(1H,d,J=2.7Hz),6.18(1H,s),6.41(1H,t,J=6.6Hz),6.64(1H,t,J=8.0Hz),6.75(1H,d,J=1.8Hz),7.00-7.03(2H,m),7.10(4H,q,J=7.6Hz),7.17(3H,t,J=3.0Hz),7.21(2H,d,J=7.3Hz),7.34(1H,s),7.43(2H,br s).
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(228mg,0.30mmol)を原料に用い実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物76mg(45%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.88-0.97(2H,m),1.05-1.08(1H,m),1.29-1.43(5H,m),1.54-1.59(2H,m),1.64-1.79(3H,m),1.87-1.99(5H,m),3.56-3.58(2H,m),4.50(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.6Hz),6.71(1H,d,J=2.3Hz),7.00-7.04(2H,m),7.18-7.22(1H,m),7.39(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.61(1H,t,J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z:560(M+H)+.
実施例5
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
窒素雰囲気下、実施例2の工程1で得た化合物(3.42g,4.82mmol)のメタノール(6ml)溶液に、参考例3の工程3で得た化合物(3.61g,21.0mmol)のメタノール(18ml)溶液を加え、60℃にて2日間加熱撹拌した。放冷後、ジクロロメタンを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=99:1→49/1(v/v)]にて精製し、標記化合物3.26gを異性体混合物として得た。
MS(ESI)m/z:837(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(3.26g,3.89mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.00g(31%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.97(3H,s),1.14-1.28(2H,m),1.30-1.44(3H,m),1.46-1.61(2H,m),1.62-1.81(5H,m),2.09-2.29(4H,m),2.91-2.99(1H,m),3.17-3.30(1H,m),3.74-3.84(1H,m),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.70(1H,d,J=9.2Hz),6.97(1H,t,J=7.7Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.14-7.19(1H,m),7.46-7.51(1H,m),7.56(1H,d,J=8.6Hz),7.64(1H,dd,J=7.5,2.3Hz),7.85(1H,s),8.33(1H,s).
MS(ESI)m/z:641(M+H)+.
実施例6
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
実施例2の工程1で得た化合物(335mg,0.50mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物160mg(40%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.55-0.59(1H,m),0.87(3H,s),0.95-1.01(1H,m),1.05(3H,s),1.25-1.44(6H,m),1.63-1.69(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.29-2.33(2H,m),2.82(1H,d,J=15.9Hz),3.45(1H,s),3.70-3.73(3H,m),4.42(1H,d,J=7.8Hz),4.54(1H,d,J=10.5Hz),4.85(1H,d,J=3.4Hz),5.56(1H,s),5.67(1H,s),6.58(1H,s),6.77(1H,t,J=7.8Hz),6.95(1H,d,J=7.8Hz),7.03-7.05(2H,m),7.14-7.24(9H,m),7.38-7.46(2H,m),7.48(1H,s).
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(160mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物30mg(25%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.25(2H,m),1.26-1.43(5H,m),1.51-1.63(2H,m),1.64-2.02(7H,m),3.49-3.64(2H,m),4.52(1H,d,J=9.3Hz),4.68(1H,d,J=9.3Hz),7.01-7.09(2H,m),7.20-7.28(1H,m),7.54-7.62(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.9,2.6Hz).
MS(ESI)m/z:589(M+H)+.
実施例7
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例1の工程1で得た化合物(1.01g,1.51mmol)および(2S)-4-アミノブタン-1,2-ジオール(WO2007/011162)(475mg,4.53mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物644mg(55%)を無色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:774(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[ジクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(644mg,0.83mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物330mg(67%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.58(3H,s),0.88(3H,s),0.94(1H,td,J=13.9,4.3Hz),1.09(1H,d,J=13.3Hz),1.18(1H,d,J=13.4Hz),1.30-1.63(5H,m),1.71-1.81(2H,m),3.05-3.08(1H,m),3.19-3.32(3H,m),3.40-3.47(2H,m),4.38(1H,t,J=9.8Hz),4.49(2H,dd,J=12.1,5.3Hz),4.55(1H,d,J=9.2Hz),6.66(1H,d,J=1.8Hz),7.02(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.09(1H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,td,J=7.6,1.4Hz),7.42(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.56(1H,t,J=6.6Hz),7.98(1H,t,J=6.2Hz),10.50(1H,br s).
MS(ESI)m/z:578(M+H)+.
実施例8
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例1の工程1で得た化合物(164mg,0.24mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(79.0mg,0.49mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物92.5mgを異性体混合物として得た。
MS(ESI)m/z:800(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(92.5mg,0.12mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物28.1mg(19%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.27(3H,m),1.32-1.39(1H,m),1.41-1.79(6H,m),1.97-2.06(1H,m),2.08-2.14(1H,m),3.12(1H,t,J=10.6Hz),3.40-3.46(1H,m),3.51-3.57(1H,m),3.58-3.65(1H,m),3.84-3.95(1H,m),4.06-4.11(1H,m),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.69(1H,d,J=2.0Hz),6.88-6.93(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.10-7.14(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.41(1H,s),7.47-7.55(2H,m).
MS(ESI)m/z:604(M+H)+.
実施例9
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-クロロ-8’-(2-クロロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
窒素雰囲気下、参考例4で得た化合物(873mg,3.00mmol)、(5R,6S)-5,6-ジフェニルモルホリン-2-オン(760mg,3.00mmol)、4,4-ジメチルシクロヘキサノン(379mg,3.00mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.038ml,0.30mmol)、モレキュラーシーブ4A(粉末)(3g)を加え、70℃にて、7日間加熱撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物1.18g(60%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.54(3H,s),0.67(3H,s),0.80-0.92(1H,m),1.15-1.41(4H,m),1.71-1.82(1H,m),1.82-1.94(1H,m),2.15-2.26(1H,m),4.42(1H,d,J=10.7Hz),4.81(1H,d,J=3.7Hz),5.03(1H,d,J=10.7Hz),6.60-6.68(2H,m),6.78-6.84(2H,m),6.85-6.89(1H,m),6.91-6.98(2H,m),7.06-7.31(9H,m),7.47(1H,s),8.14(1H,d,J=5.1Hz).
[工程2]
(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(195mg,0.30mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物184mg(80%)を黄色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:767(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(184mg,0.24mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物81mg(59%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.13-1.19(2H,m),1.33-1.41(5H,m),1.50-1.60(2H,m),1.76-1.78(3H,m),1.95-1.99(4H,m),3.58-3.60(2H,m),4.21(1H,d,J=9.2Hz),4.60(1H,d,J=9.2Hz),6.79(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=5.3,1.6Hz),7.10(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.23(1H,s),7.52(1H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:575(M+H)+.
実施例10
(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例9の工程1で得た化合物(195mg,0.30mmol)の2-プロパノール(4ml)溶液に、参考例5の工程2で得た化合物(159mg,1.00mmol)、トリエチルアミン(0.14ml,1.00mmol)を加え、70℃で4日間加熱撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=100:0→40:1(v/v)]にて精製し、標記化合物98mg(40%)を淡黄色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:811(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
氷冷下、上記工程1で得た化合物(98mg,0.12mmol)のアセトニトリル(10ml)/水(3ml)溶液に、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(132mg,0.24mmol)を加え10分撹拌した。反応液に炭酸カリウム(65mg,0.48mmol)を加え、不溶物をセライトろ去した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム(9ml)およびメタノール(1ml)に溶解し、シリカゲル(980mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ去し、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム)にて精製し、標記化合物39mg(53%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.14-1.16(9H,m),1.31-1.34(1H,m),1.48-1.58(3H,m),1.77-1.79(3H,m),1.83-1.86(1H,m),2.06-2.08(1H,m),3.11-3.16(2H,m),3.74-3.75(1H,m),3.98-4.01(1H,m),4.23(1H,d,J=9.2Hz),4.61(1H,d,J=8.7Hz),6.79(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=5.3,1.6Hz),7.11(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.22-7.30(1H,m),7.52(1H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:615(M+H)+.
実施例11
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
実施例2の工程1で得た化合物(201mg,0.30mmol)のテトラヒドロフラン(6.0ml)溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下、トリメチルアルミニウム(2.0mol/l,n-ヘキサン溶液、0.5ml,1.00mmol)を加え30分撹拌した。反応液に参考例5の工程2で得た化合物(159mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液を加え、50℃に昇温し、一晩撹拌した。放冷後、1規定塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:0→30:1(v/v)]にて精製し、標記化合物56mg(22%)を紫色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,s),1.05(3H,s),1.08-1.14(6H,m),1.23-1.34(2H,m),1.38-1.70(5H,m),1.98-2.07(1H,m),2.20-2.41(4H,m),2.75-2.84(1H,m),2.85-2.91(1H,m),3.61-3.69(1H,m),3.71-3.78(1H,m),3.80-3.92(1H,m),4.37-4.44(1H,m),4.45-4.52(1H,m),4.82-4.87(1H,m),5.37(1H,s),5.52-5.57(1H,m),6.56-6.64(1H,m),6.78(1H,t,J=7.8Hz),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.02-7.08(1H,m),7.09-7.15(2H,m),7.16-7.25(8H,m),7.38-7.46(2H,m),7.64(1H,s).
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(56mg,0.067mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物30mg(70%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.39(9H,m),1.43-1.90(8H,m),2.04-2.13(1H,m),3.04-3.17(2H,m),3.69-3.80(1H,m),3.91-3.99(1H,m),4.52(1H,d,J=9.2Hz),4.70(1H,d,J=9.2Hz),7.02-7.10(2H,m),7.20-7.28(1H,m),7.54-7.61(1H,m),7.83(1H,dd,J=7.8,2.3Hz).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例12
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボン酸
実施例1の工程1で得た化合物(15.7g,23.4mmol)のメタノール(250ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(50ml,50mmol)を加え、一晩加熱還流した。放冷後、反応液にメタノール(500ml)および水(200ml)を加えた後、氷冷下、1N塩酸(50ml)を加え中和した。氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(26.9g,49.1mmol)を加え、20分間撹拌後、炭酸カリウム(13.6g,98.3mmol)を加えさらに30分間撹拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。水層をクロロホルム:メタノール[5:1(v/v)]にてさらに抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去、乾燥し標記化合物6.54g(57%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.75(3H,s),1.02(3H,s),1.26-1.36(1H,m),1.39-1.45(1H,m),1.46-1.54(1H,m),1.60-1.67(1H,m),1.74-1.83(1H,m),1.94-2.00(1H,m),2.06-2.14(1H,m),2.34-2.43(1H,m),4.50-4.98(2H,m),6.76(1H,d,J=2.3Hz),7.08-7.14(2H,m),7.28-7.32(1H,m),7.56(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.60-7.65(1H,m).
MS(ESI)m/z:491(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[trans-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(246mg,0.50mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、参考例13の工程2で得た化合物(146mg,0.60mmol)、トリエチルアミン(0.14ml,1.00mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(74mg,0.55mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(105mg,0.55mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=70:1(v/v)]にて精製し、得られた精製物をメタノール(10ml)に溶解し、60℃にて24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、標記化合物150mg(47%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.96(3H,s),1.06-1.39(7H,m),1.53-1.63(1H,m),1.75-2.03(7H,m),2.10-2.18(1H,m),2.88-2.96(2H,m),3.26-3.32(1H,m),3.53-3.62(1H,m),3.62-3.71(2H,m),4.30-4.36(1H,m),4.50(1H,d,J=9.2Hz),4.68(1H,d,J=9.7Hz),6.75(1H,d,J=2.3Hz),7.02-7.07(2H,m),7.22(1H,t,J=8.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.63(1H,t,J=6.6Hz).
MS(ESI)m/z:643(M+H)+.
実施例13
(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例9の工程1で得た化合物(195mg,0.30mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(131mg,1.00mmol)を原料に用い、実施例10の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物233mg(99%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,s),1.05(3H,s),1.07-1.19(1H,m),1.21-1.32(1H,m),1.35-1.54(2H,m),1.58-1.76(3H,m),1.89-1.98(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.20-2.37(2H,m),2.51(1H,t,J=10.5Hz),2.75-2.85(1H,m),3.19-3.28(1H,m),3.43-3.61(3H,m),3.68-3.76(1H,m),3.84-3.97(1H,m),4.12(1H,d,J=11.0Hz),4.66-4.78(1H,m),4.84-4.91(1H,m),5.20-5.30(1H,m),5.50-5.57(1H,m),6.51-6.55(1H,m),6.71-6.76(2H,m),6.92(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.01-7.08(1H,m),7.08-7.18(4H,m),7.21-7.28(4H,m),7.35(1H,s),7.39-7.47(2H,m),8.00(1H,d,J=5.0Hz).
[工程2]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(233mg,0.30mmol)を原料に用い、実施例10の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物90mg(52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.17-1.19(2H,m),1.31-1.33(1H,m),1.41-1.62(4H,m),1.75-1.79(4H,m),2.05(1H,d,J=11.0Hz),3.18(1H,t,J=10.5Hz),3.37-3.41(1H,m),3.50(2H,d,J=5.0Hz),3.77-3.81(1H,m),3.95-3.98(1H,m),4.23(1H,d,J=8.7Hz),4.61(1H,d,J=9.2Hz),6.79(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=5.3,1.6Hz),7.11(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.22(1H,s),7.52(1H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:587(M+H)+.
実施例14
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例6で得た化合物(1.55g,5.00mmol)を用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物2.03g(61%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.48(3H,s),0.64(3H,s),0.83-0.92(1H,m),1.11-1.29(3H,m),1.33-1.41(1H,m),1.71-1.83(2H,m),2.15-2.24(1H,m),4.43(1H,d,J=11.0Hz),4.80(1H,d,J=3.7Hz),5.02(1H,d,J=11.0Hz),6.64(1H,d,J=8.7Hz),6.73(2H,dd,J=6.9,2.8Hz),6.79(2H,dt,J=8.4,2.9Hz),6.85-6.93(4H,m),7.09-7.18(5H,m),7.21-7.28(3H,m),7.44(1H,br s).
MS(APCI)m/z:669(M+H)+.
[工程2]
(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(1.01g,1.51mmol)を実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物0.75g(63%)を無色非晶質固体として得た。
MS(APCI)m/z:784(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(0.72g,0.92mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物213mg(40%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.93(3H,s),1.08-1.41(8H,m),1.49-1.62(2H,m),1.70-1.82(3H,m),1.87-2.02(4H,m),3.51-3.65(2H,m),4.17(1H,d,J=9.2Hz),4.52(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.84-6.89(1H,m),6.90-6.95(1H,m),6.97(1H,s),7.09(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI)m/z:588(M+H)+.
実施例15
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-1’,2”-ジオキソ-3’,4’-ジフェニル-1”,2”,3’,4’,8’,8a’-ヘキサヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-6”-カルボニトリル
参考例7で得た化合物(869mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物49mg(2%)を褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.22(3H,s),0.53(3H,s),0.91-1.09(3H,m),1.21-1.28(1H,m),1.32-1.45(2H,m),1.83-1.89(1H,m),2.29-2.35(1H,m),4.67(1H,d,J=11.5Hz),4.89(1H,d,J=3.4Hz),5.40(1H,d,J=11.5Hz),6.44(1H,d,J=8.0Hz),6.77(2H,m),6.97(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.09-7.28(12H,m),7.68(1H,s),7.84(1H,t,J=6.6Hz).
[工程2]
(4’S,5’R)-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6”-シアノ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(49mg,0.074mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物46mg(80%)を褐色油状物質として得た。
MS(APCI)m/z:775(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-6”-シアノ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(46mg,0.06mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物21mg(62%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.96(3H,s),1.09-1.17(1H,m),1.18-1.24(1H,m),1.30-1.44(5H,m),1.55-1.64(2H,m),1.74-1.85(2H,m),1.87-2.02(5H,m),3.55-3.66(2H,m),4.55(1H,d,J=9.2Hz),4.77(1H,d,J=9.2Hz),7.02(1H,br s),7.04(1H,t,J=8.0Hz),7.22(1H,t,J=7.7Hz),7.44(1H,d,J=7.7Hz),7.64(1H,t,J=7.2Hz),7.69(1H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:579(M+H)+.
実施例16
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例8で得た化合物(1.86g,6.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物3.39g(84%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.21(3H,s),0.53(3H,s),0.89-1.08(3H,m),1.28-1.43(3H,m),1.73-1.81(1H,m),2.23-2.33(1H,m),4.58(1H,d,J=11.0Hz),4.86(1H,d,J=3.2Hz),5.31(1H,d,J=11.0Hz),6.25(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),6.72-6.77(2H,m),6.93(1H,d,J=1.8Hz),7.04-7.17(6H,m),7.18-7.25(3H,m),7.79(1H,t,J=4.6Hz),7.99(1H,s),8.29(1H,d,J=5.0Hz).
MS(APCI)m/z:670(M+H)+.
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(671mg,1.00mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物730mg(93%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z:785(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(710mg,0.90mmol)を原料に用い、実施例14の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物357mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.09-1.24(2H,m),1.28-1.42(5H,m),1.50-1.63(2H,m),1.74-1.82(3H,m),1.85-2.02(4H,m),3.51-3.65(2H,m),4.53(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.76(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.45(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.66(1H,t,J=5.0Hz),8.06(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:589(M+H)+.
実施例17
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボン酸
実施例16の工程1で得た化合物(630mg,0.94mmol)をアセトニトリル(10ml)と水(4ml)に溶解し、炭酸カリウム(130mg,0.94mmol)を加え、85℃で16時間加熱還流した。放冷後、無水硫酸マグネシウム(113mg,0.94mmol)を加え室温で15分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボン酸(650mg,100%)を淡橙色非晶質固体として得た[MS(ESI)m/z:688(M+H)+.]。得られたカルボン酸(650mg,0.94mmol)をメタノール(30ml)と水(8ml)に溶解し、氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(1.55g,2.82mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。氷冷下、炭酸カリウム(780mg,5.64mmol)を加え、同温にて1時間撹拌した。不溶物をセライトろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=20:1→4:1(v/v)]より精製し、標記化合物152mg(33%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.74(3H,s),0.9(3H,s),1.29-1.44(2H,m),1.48-1.58(2H,m),1.64-1.76(1H,m),1.94-2.02(1H,m),2.11(1H,ddd,J=14.0,14.0,4.0Hz),2.43-2.53(1H,m),5.07(1H,d,J=10.3Hz),5.32(1H,d,J=10.3Hz),6.84(1H,d,J=1.7Hz),7.16(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.63(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.75(1H,t,J=5.2Hz),8.15(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)および参考例5の工程2で得た化合物(34mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物38mg(42%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.24(8H,m),1.29-1.39(1H,m),1.44-1.63(4H,m),1.74-1.88(4H,m),2.05-2.13(1H,m),3.07-3.19(2H,m),3.71-3.81(1H,m),3.93-4.00(1H,m),4.54(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.75-6.78(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.43-7.48(1H,m),7.65(1H,t,J=5.0Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例18
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例16の工程1で得た化合物(180mg,0.27mmol)および参考例3の工程3で得た化合物(154mg,0.92mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物134mgを淡黄色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:837(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(134mg,0.16mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物73mg(44%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.27(2H,m),1.31-1.44(3H,m),1.45-1.54(2H,m),1.58-1.82(5H,m),2.10-2.29(4H,m),2.92-3.00(1H,m),3.18-3.44(1H,m),3.74-3.84(1H,m),4.45(1H,d,J=8.9Hz),4.66(1H,d,J=8.9Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.06(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.32(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.51(1H,t,J=5.2Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,s),8.04(1H,d,J=5.2Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:641(M+H)+.
実施例19
実施例12の工程1で得た化合物(60mg,0.12mmol)および参考例9の工程2で得た化合物を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物59mg(81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.92(3H,s),1.13-1.21(2H,m),1.29-1.35(1H,m),1.47-1.67(3H,m),1.73-1.78(2H,m),2.00(1H,t,J=6.1Hz),3.26(1H,br s),3.48(1H,dd,J=11.2,6.3Hz),3.65(2H,t,J=5.9Hz),4.10(1H,dd,J=11.4,4.8Hz),4.25-4.29(1H,m),4.45-4.52(2H,m),4.70(1H,d,J=9.0Hz),5.84(1H,dt,J=10.3,1.7Hz),5.90(1H,dt,J=10.0,2.6Hz),6.69(1H,d,J=1.7Hz),6.92(1H,t,J=8.1Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.11-7.15(1H,m),7.33-7.36(2H,m),7.51(1H,t,J=6.6Hz),7.79(1H,d,J=9.0Hz).
MS(ESI)m/z:602(M+H)+.
実施例20
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例16の工程1で得た化合物(268mg,0.40mmol)のメタノール(4ml)溶液に、参考例2の工程3で得た化合物(131mg,1.00mmol)およびトリエチルアミン(0.14ml,1.00mmol)を加え、50℃で5日間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=100:0→30:1(v/v)]にて精製し、標記化合物288mg(89%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,s),1.05(3H,s),1.12-1.18(1H,m),1.26-1.29(1H,m),1.41-1.48(2H,m),1.58-1.68(5H,m),2.05(1H,d,J=9.6Hz),2.22-2.32(2H,m),2.61(1H,t,J=10.5Hz),2.83(1H,d,J=14.2Hz),3.26(1H,s),3.48-3.51(1H,m),3.56-3.58(1H,m),3.63(1H,d,J=10.5Hz),3.82-3.84(1H,m),3.89-3.91(1H,m),4.58(1H,d,J=10.5Hz),4.86(1H,s),4.97-5.01(2H,m),5.53(1H,s),6.40(1H,t,J=4.6Hz),6.79(1H,s),6.93(1H,d,J=7.8Hz),6.98(1H,d,J=8.2Hz),7.04-7.07(1H,m),7.12-7.13(4H,m),7.21-7.23(3H,m),7.42(2H,s),7.67(1H,s),7.75(1H,d,J=5.0Hz).
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(288mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物140mg(65%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.15-1.21(2H,m),1.33-1.35(1H,m),1.43-1.48(1H,m),1.56-1.59(3H,m),1.76-1.79(4H,m),2.06(1H,d,J=11.9Hz),3.17(1H,t,J=10.8Hz),3.37-3.40(1H,m),3.49(2H,d,J=5.5Hz),3.77-3.80(1H,m),3.93(1H,dd,J=9.8,3.9Hz),4.54(1H,d,J=8.7Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),7.05-7.07(1H,m),7.46(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.65(1H,t,J=5.0Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:605(M+H)+.
実施例21
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-8’-(3-ブロモ-5-クロロフェニル)-6”-クロロ-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例10で得た化合物(4.25g,11.5mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物3.44g(41%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.49(3H,s),0.65(3H,s),0.83-0.93(1H,m),1.12-1.29(3H,m),1.34-1.44(1H,m),1.74-1.84(2H,m),2.14-2.25(1H,m),4.39(1H,d,J=11.0Hz),4.80(1H,d,J=3.7Hz),5.00(1H,d,J=11.0Hz),6.62-6.68(1H,m),6.70-6.74(1H,m),6.79-6.85(2H,m),6.88-6.94(2H,m),6.99-7.03(1H,m),7.07-7.19(6H,m),7.20-7.25(3H,m),7.28-7.30(1H,m),7.48(1H,s).
MS(FAB)m/z:729(M+H)+.
[工程2]
メチル 3-クロロ-5-[(3’S,4’R,8’R,8a’R)-6”-クロロ-4,4-ジメチル-1’,2”-ジオキソ-3’,4’-ジフェニル-1”,2”,3’,4’,8’,8a’-ヘキサヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-8’-イル]ベンゾエート
上記工程1で得た化合物(3.14g,4.30mmol)をジメチルスルホキシド(40ml)およびメタノール(40ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.71ml,5.16mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(351mg,0.43mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃で二日間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物0.40g(13%)を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z:709(M+H)+.
[工程3]
メチル 3-クロロ-5-{(4’R,5’R)-6”-クロロ-5’-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-4’-イル}ベンゾエート
上記工程2で得た化合物(312mg,0.44mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物302mg(83%)を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z:824(M+H)+.
[工程4]
メチル 3-クロロ-5-{(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-5’-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-4’-イル}ベンゾエート
氷冷下、上記工程3で得た化合物(301mg,0.37mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物104mg(45%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.11-1.55(10H,m),1.59-1.80(2H,m),1.93-2.06(4H,m),3.26(1H,s),3.60-3.75(2H,m),3.82(3H,s),4.17(1H,d,J=8.6Hz),4.52(1H,d,J=8.6Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.20-7.26(1H,m),7.28-7.33(2H,m),7.53-7.58(1H,m),7.63(1H,br s),7.72-7.77(1H,m).
MS(ESI)m/z:628(M+H)+.
[工程5]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-[3-クロロ-5-(メチルカルバモイル)フェニル]-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程4で得た化合物(81mg,0.13mmol)のメタノール(4ml)溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.19ml,0.19mmol)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加えて中和した後、混合液を減圧濃縮した。残渣にジクロロメタン(4ml)を加えた後、メチルアミン 塩酸塩(26mg,0.39mmol)、トリエチルアミン(0.11ml,0.77mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(74mg,0.39mmol)を加えて室温で24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:酢酸エチル=5:95(v/v)]にて精製することにより、標記化合物42mg(52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.94(3H,s),1.08-1.24(2H,m),1.27-1.45(5H,m),1.48-1.63(2H,m),1.72-1.85(3H,m),1.87-2.02(4H,m),2.85(3H,s),3.51-3.67(2H,m),4.21(1H,d,J=9.2Hz),4.62(1H,d,J=9.2Hz),6.74(1H,d,J=1.7Hz),7.09(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.23-7.26(1H,m),7.51(1H,d,J=8.0Hz),7.53-7.56(2H,m).
MS(ESI)m/z:627(M+H)+.
実施例22
1,5-アンヒドロ-2-[({(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-イル}カルボニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
実施例21の工程2で得た化合物(1.27g,1.79mmol)のスルホラン(9ml)溶液に、参考例2の工程3で得た化合物(253mg,2.20mmol)を加え、70℃にて28時間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物511mg(34%)を淡黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z:840(M+H)+.
[工程2]
1,5-アンヒドロ-2-[({(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-[3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-イル}カルボニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程1で得た化合物(498mg,0.592mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物252mg(66%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.23(2H,m),1.26-1.49(2H,m),1.50-1.68(3H,m),1.71-1.87(4H,m),2.01-2.11(1H,m),3.10-3.24(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.44-3.54(2H,m),3.72-3.80(1H,m),3.83(3H,s),3.92-4.00(1H,m),4.26(1H,d,J=9.2Hz),4.59(1H,d,J=8.7Hz),6.75(1H,d,J=1.8Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.38-7.43(1H,m),7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.64-7.69(1H,m),7.70-7.74(1H,m).
MS(ESI)m/z:644(M+H)+.
実施例23
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-5”-フルオロ-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例11で得た化合物(981mg,3.0mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.20g(58%)を淡桃色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.22(3H,s),0.55(3H,s),0.97-1.00(3H,m),1.29-1.38(3H,m),1.74(1H,d,J=11.4Hz),2.27(1H,d,J=11.4Hz),4.58(1H,d,J=11.4Hz),4.83(1H,d,J=2.7Hz),5.26(1H,d,J=11.4Hz),6.20(1H,d,J=8.7Hz),6.74(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,d,J=6.0Hz),7.05-7.07(3H,m),7.11-7.16(3H,m),7.21-7.22(3H,m),7.42(1H,s),7.76(1H,t,J=4.8Hz),8.32(1H,d,J=5.0Hz).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-5”-フルオロ-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(275mg,0.40mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(131mg,1.00mmol)を原料に用い、実施例22の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物205mg(62%)を淡黄色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:819(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-5”-フルオロ-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(205mg,0.25mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物73mg(57%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.70(3H,s),0.95(3H,s),1.12-1.22(2H,m),1.38-1.46(2H,m),1.57-1.63(3H,m),1.71-1.84(4H,m),2.07(1H,d,J=11.4Hz),3.17(1H,t,J=10.5Hz),3.39(1H,dd,J=11.0,5.0Hz),3.50(2H,d,J=5.0Hz),3.74-3.82(1H,m),3.93(1H,dd,J=11.0,4.6Hz),4.55(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.83(1H,d,J=6.4Hz),7.48(1H,dd,J=9.2,1.8Hz),7.65(1H,t,J=5.0Hz),8.06(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:623(M+H)+.
実施例24
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-{trans-4-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例1の工程1で得た化合物(150mg,0.22mmol)およびN-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-2-ヒドロキシアセトアミド 塩酸塩(331mg,1.23mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物58mg(31%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:841(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-{trans-4-[(ヒドロキシアセチル)アミノ]シクロヘキシル}-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(58mg,0.07mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物18mg(40%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.07-1.65(10H,m),1.74-2.03(6H,m),3.55-3.81(2H,m),3.94(2H,s),4.49(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),6.99-7.07(2H,m),7.16-7.23(1H,m),7.39-7.46(1H,m),7.57-7.65(1H,m).
MS(ESI)m/z:645(M+H)+.
実施例25
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例12で得た化合物(1.46g,4.71mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.90g(60%)を淡赤色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.21(3H,s),0.55(3H,s),0.93-1.07(3H,m),1.22-1.30(1H,m),1.33-1.42(2H,m),1.72-1.79(1H,m),2.24-2.31(1H,m),4.58(1H,d,J=11.5Hz),4.84(1H,d,J=3.4Hz),5.29(1H,d,J=11.5Hz),6.53(1H,d,J=8.0Hz),6.69(1H,d,J=7.5Hz),6.71-6.75(2H,m),7.04-7.08(3H,m),7.09-7.18(3H,m),7.19-7.25(3H,m),7.76-7.82(1H,m),8.16(1H,s),8.32(1H,d,J=4.6Hz).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(204mg,0.30mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(120mg,0.91mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物136mgを異性体混合物の茶褐色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:802(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(136mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物59mg(32%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.13-1.28(2H,m),1.33-1.76(8H,m),1.99-2.13(2H,m),3.13(1H,t,J=10.9Hz),3.39-3.47(1H,m),3.51-3.58(1H,m),3.59-3.66(1H,m),3.84-3.94(1H,m),4.04-4.11(1H,m),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.66(1H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,d,J=7.5Hz),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.45(1H,t,J=4.9Hz),7.61(1H,dd,J=7.5,2.3Hz),7.97(1H,br s),8.09(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:606(M+H)+.
実施例26
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
実施例25の工程1で得た化合物(202mg,0.30mmol)および参考例3の工程3で得た化合物(176mg,1.05mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物142mgを茶色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:838(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(142mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物72mg(37%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.97(3H,s),1.14-1.29(2H,m),1.31-1.44(3H,m),1.46-1.55(2H,m),1.57-1.82(5H,m),2.09-2.29(4H,m),2.92-3.00(1H,m),3.17-3.40(1H,m),3.74-3.83(1H,m),4.47(1H,d,J=8.9Hz),4.68(1H,d,J=8.9Hz),7.07(1H,d,J=7.5Hz),7.48(1H,t,J=4.9Hz),7.53(1H,d,J=8.6Hz),7.63(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),8.08(1H,d,J=5.2Hz),8.30-8.38(2H,m).
MS(ESI)m/z:642(M+H)+.
実施例27
実施例22の工程2で得た化合物(82mg,0.13mmol)を原料に用い、実施例21の工程5と同様な操作を行うことにより、標記化合物31mg(37%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.24(2H,m),1.26-1.38(1H,m),1.38-1.49(1H,m),1.49-1.66(3H,m),1.70-1.86(4H,m),1.99-2.11(1H,m),2.85(3H,s),3.12-3.21(1H,m),3.35-3.42(1H,m),3.49(2H,d,J=5.2Hz),3.73-3.83(1H,m),3.91-3.98(1H,m),4.23(1H,d,J=9.2Hz),4.63(1H,d,J=9.2Hz),6.74(1H,d,J=2.3Hz),7.09(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.23-7.26(1H,m),7.51(1H,d,J=8.0Hz),7.52-7.57(2H,m).
MS(ESI)m/z:643(M+H)+.
実施例28
室温下、実施例22の工程2で得た化合物(107mg,0.17mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(26mg,1.25mmol)を徐々に加え、同温にて18時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:酢酸エチル=1:9(v/v)]にて精製することにより、標記化合物69mg(68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.04-1.24(2H,m),1.26-1.49(2H,m),1.50-1.65(3H,m),1.68-1.87(4H,m),2.00-2.12(1H,m),3.06-3.20(1H,m),3.34-3.43(1H,m),3.46-3.51(2H,m),3.71-3.83(1H,m),3.89-3.99(1H,m),4.18(1H,d,J=9.2Hz),4.40(2H,s),4.56(1H,d,J=9.2Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),6.97-7.02(1H,m),7.03-7.15(3H,m),7.49(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:616(M+H)+.
実施例29
実施例17の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例14の工程4で得た化合物(39mg,0.27mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物68mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.10-1.27(4H,m),1.36-1.79(5H,m),2.32-2.42(1H,m),2.55(1H,br s),3.04-3.13(1H,m),3.14-3.21(1H,m),3.68-3.90(3H,m),3.95-4.07(2H,m),4.45(1H,d,J=9.0Hz),4.63(1H,d,J=9.0Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.05-7.10(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.47-7.60(3H,m),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:621(M+H)+.
実施例30
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,5S,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
実施例2の工程1で得た化合物(170mg,0.25mmol)および参考例14の工程4で得た化合物(145mg,0.98mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物100mg(50%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:815(M-H)-.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(3R,5S,6R)-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(99mg,0.12mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物44mg(58%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.28(3H,m),1.35-1.81(6H,m),2.31-2.56(2H,m),3.03-3.12(1H,m),3.13-3.21(1H,m),3.68-3.90(3H,m),3.94-4.08(2H,m),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.94-7.01(1H,m),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.14-7.21(1H,m),7.43-7.56(2H,m),7.63(1H,dd,J=8.0,2.5Hz),7.88(1H,br s).
MS(ESI)m/z:621(M+H)+.
実施例31
実施例1の工程1で得た化合物(201mg,0.30mmol)および参考例15で得た化合物(278mg,1.53mmol)のメタノール(2ml)溶液に、トリエチルアミン(0.22ml,1.58mmol)を加えて、60℃で終夜加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:クロロホルム=5:95(v/v)]にて精製した。得られた固体をアセトニトリル(1.8ml)および水(0.6ml)に溶解し、氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(136mg,0.25mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで炭酸カリウム(69mg,0.50mmol)を加え30分間撹拌した。水を加えて、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にクロロホルム(9ml)、メタノール(1ml)およびシリカゲル(1g)を加え、室温下2時間撹拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:クロロホルム=5:95(v/v)]にて精製し、標記化合物32mg(17%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.89(3H,s),0.96(1H,td,J=14.1,4.1Hz),1.10-1.14(1H,m),1.22-1.26(1H,m),1.35-1.59(11H,m),1.67-1.79(2H,m),3.14(2H,d,J=5.5Hz),3.37-3.43(1H,m),3.49(1H,d,J=10.1Hz),3.94(1H,s),4.36(1H,t,J=9.2Hz),4.49(1H,t,J=5.7Hz),4.55(1H,d,J=9.6Hz),6.67(1H,d,J=2.3Hz),7.04(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.30-7.34(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.56-7.60(1H,m),7.72(1H,d,J=8.7Hz),10.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
実施例32
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-N-[trans-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキシル]-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例16の工程1で得た化合物(154mg,0.23mmol)および参考例16の工程4で得た化合物(115mg,0.69mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物130mg(68%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:835(M-H)-.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-N-[trans-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキシル]-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(130mg,0.16mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物77mg(77%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.10-1.89(12H,m),2.08-2.25(4H,m),2.79-2.90(1H,m),3.72-3.87(2H,m),4.46(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.74(1H,d,J=2.3Hz),7.05-7.10(1H,m),7.30-7.38(2H,m),7.49-7.54(1H,m),7.56-7.65(1H,m),8.01(1H,s),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:640(M+H)+.
実施例33
実施例12の工程1で得た化合物(108mg,0.22mmol)および参考例17の工程3で得た化合物(0.27mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物93mg(68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.88(3H,s),0.92-1.00(1H,m),1.10-1.14(1H,m),1.24-1.63(10H,m),1.69-1.77(4H,m),3.26(2H,d,J=6.0Hz),3.51(1H,d,J=9.6Hz),3.68(1H,s),4.02(1H,s),4.38-4.45(2H,m),4.52(1H,d,J=9.2Hz),6.67(1H,d,J=1.8Hz),7.03(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.30-7.34(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.56-7.60(1H,m),7.85(1H,d,J=8.3Hz),10.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
実施例34
実施例17の工程1で得た化合物(81mg,0.16mmol)と参考例18の工程6で得た化合物(34mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物72mg(68%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.27(2H,m),1.36-1.43(1H,m),1.45-1.55(2H,m),1.61-1.82(4H,m),2.11-2.29(3H,m),3.21-3.43(2H,m),3.99-4.08(1H,m),4.09-4.15(1H,m),4.47(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),4.78(1H,dd,J=9.7,2.9Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.51(1H,t,J=4.9Hz),7.70(1H,d,J=8.6Hz),7.92(1H,s),8.05(1H,d,J=5.2Hz),8.43(1H,s).
MS(ESI)m/z:643(M+H)+.
実施例35
実施例17の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)と参考例19の工程2で得た化合物(31mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物53mg(57%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.10-1.80(12H,m),2.06-2.19(4H,m),2.52-2.61(1H,m),3.19-3.40(1H,m),3.69-3.80(1H,m),4.44(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.32(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.41(1H,s),7.50(1H,t,J=4.9Hz),7.59(1H,d,J=8.6Hz),8.05(1H,d,J=5.2Hz),8.76(1H,s).
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
実施例36
tert-ブチル {3-クロロ-5-[(3’S,4’R,8’R,8a’R)-6”-クロロ-4,4-ジメチル-1’,2”-ジオキソ-3’,4’-ジフェニル-1”,2”,3’,4’,8’,8a’-ヘキサヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-8’-イル]フェニル}カルバメート
参考例20の工程3で得た化合物(2.41g,6.16mmol)を原料に用いて、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物859mg(18%)を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z:766(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル (3-クロロ-5-{(4’R,5’R)-6”-クロロ-5’-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-4’-イル}フェニル)カルバメート
上記工程1で得た化合物(842mg,1.10mmol)を原料に用い、実施例1の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物621mg(64%)を無色固体として得た。
MS(FAB)m/z:881(M+H)+.
[工程3]
tert-ブチル (3-クロロ-5-{(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-5’-[(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-4’-イル}フェニル)カルバメート
上記工程2で得た化合物(610mg,0.69mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物338mg(71%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.93(3H,s),1.08-1.64(18H,m),1.68-1.84(3H,m),1.87-2.02(4H,m),3.48-3.68(2H,m),4.10(1H,d,J=9.2Hz),4.51(1H,d,J=8.7Hz),6.74-6.79(2H,m),6.97-7.02(1H,m),7.08(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.30-7.35(1H,m),7.45(1H,d,J=8.3Hz).
MS(FAB)m/z:685(M+H)+.
[工程4]
(3’R,4’R,5’R)-4’-(3-アミノ-5-クロロフェニル)-6”-クロロ-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程3で得た化合物(321mg,0.47mmol)の1,4-ジオキサン(6ml)溶液に4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(1.16ml,4.64mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:酢酸エチル=1:4(v/v)]にて精製することにより、標記化合物248mg(91%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.93(3H,s),1.05-1.22(2H,m),1.24-1.42(5H,m),1.48-1.61(2H,m),1.69-1.82(3H,m),1.86-2.01(4H,m),3.51-3.64(2H,m),4.02(1H,d,J=9.2Hz),4.46(1H,d,J=9.2Hz),6.34-6.37(1H,m),6.41-6.46(2H,m),6.76(1H,d,J=1.7Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.43(1H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)m/z:585(M+H)+.
実施例37
実施例36の工程4で得た化合物(101mg,0.172mmol)および酢酸(0.015ml,0.26mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物53mg(49%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.93(3H,s),1.08-1.22(2H,m),1.27-1.42(5H,m),1.49-1.61(2H,m),1.71-1.82(3H,m),1.86-2.02(4H,m),2.04(3H,s),3.51-3.66(2H,m),4.11(1H,d,J=9.2Hz),4.51(1H,d,J=9.2Hz),6.76(1H,d,J=1.7Hz),6.86-6.88(1H,m),7.06-7.10(2H,m),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.57-7.59(1H,m).
MS(ESI)m/z:627(M+H)+.
実施例38
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
実施例1の工程1で原料として用いた化合物(WO2006/091646)(5.44g,21.5mmol)および参考例21の工程2で得た化合物(2.88g,21.5mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物10.2g(87%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.95(1H,d,J=14.2Hz),2.26(1H,d,J=14.2Hz),2.79(1H,d,J=14.2Hz),2.88(1H,d,J=14.2Hz),3.82-4.02(2H,m),4.14-4.34(2H,m),4.55(1H,d,J=9.6Hz),4.73(1H,d,J=9.6Hz),5.19-5.23(1H,m),6.38(1H,d,J=4.1Hz),6.65(1H,d,J=7.8Hz),6.85-6.92(3H,m),6.95-7.01(1H,m),7.10-7.16(2H,m),7.18-7.25(9H,m),7.56(1H,s).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(300mg,0.44mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物233mg(65%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12-1.27(1H,m),1.42-1.69(3H,m),2.04-2.13(1H,m),2.53-2.66(2H,m),2.85(1H,d,J=14.7Hz),3.23-3.31(1H,m),3.36(1H,d,J=14.2Hz),3.45-3.53(1H,m),3.57(1H,dd,J=11.7,3.0Hz),3.79-3.86(2H,m),3.91-4.02(1H,m),4.06-4.26(3H,m),4.43-4.62(3H,m),4.85(1H,d,J=3.7Hz),5.01(1H,d,J=8.2Hz),5.59-5.64(1H,m),6.49-6.55(1H,m),6.74(1H,t,J=8.0Hz),6.79-6.83(2H,m),6.89(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.06-7.30(10H,m),7.33-7.40(2H,m),7.72(1H,s).
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(200mg,0.25mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物66mg(44%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.49(1H,m),1.52-1.64(1H,m),1.64-1.78(2H,m),1.88(1H,d,J=13.3Hz),2.03-2.13(2H,m),2.48(1H,d,J=12.8Hz),3.10(1H,t,J=10.5Hz),3.32-3.40(1H,m),3.49(2H,d,J=5.0Hz),3.74-3.94(4H,m),4.38(1H,d,J=9.4Hz),4.45(1H,d,J=9.4Hz),4.58-4.78(2H,m),6.81(1H,d,J=1.8Hz),7.02(1H,t,J=8.0Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.19-7.26(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.52-7.57(1H,m).
MS(ESI)m/z:612(M+H)+.
実施例39
実施例17の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例15で得た化合物(0.33mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物63mg(62%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.89(3H,s),0.93-1.00(1H,m),1.11-1.15(1H,m),1.23-1.25(1H,m),1.36-1.60(11H,m),1.67-1.77(2H,m),3.14(2H,d,J=6.0Hz),3.38-3.47(1H,m),3.54-3.57(1H,m),3.96(1H,s),4.43(1H,t,J=9.6Hz),4.49(1H,t,J=5.7Hz),4.54(1H,d,J=9.2Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.63(1H,t,J=5.0Hz),7.72(1H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,d,J=5.0Hz),10.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例40
実施例17の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例17の工程3で得た化合物(0.24mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物67mg(66%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.89(3H,s),0.97(1H,dt,J=5.5,13.3Hz),1.11-1.15(1H,m),1.24-1.75(14H,m),3.27(2H,d,J=6.0Hz),3.56-3.59(1H,m),3.69(1H,s),4.03(1H,s),4.43-4.53(3H,m),6.71(1H,d,J=1.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.63(1H,t,J=5.3Hz),7.85(1H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,d,J=5.5Hz),10.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例41
実施例17の工程1で得た化合物(84mg,0.17mmol)および参考例22の工程7で得た化合物(46mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物87mg(78%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.10-1.24(2H,m),1.32-1.67(7H,m),1.75-1.84(3H,m),1.98-2.12(4H,m),2.57-2.66(1H,m),3.62-3.71(1H,m),4.55(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=2.3Hz),7.06(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.46(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.65-7.69(1H,m),8.06(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
実施例42
実施例12の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例14の工程4で得た化合物(34mg,0.23mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物67mg(66%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.07-1.88(9H,m),2.24-2.34(1H,m),3.04-3.15(2H,m),3.45-3.65(2H,m),3.80-3.95(3H,m),4.50(1H,d,J=9.4Hz),4.69(1H,d,J=9.4Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),6.98-7.08(2H,m),7.17-7.24(1H,m),7.39-7.46(1H,m),7.55-7.65(1H,m).
MS(ESI)m/z:620(M+H)+.
実施例43
実施例12の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例23の工程4で得た化合物(34mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物69mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.07-1.91(9H,m),2.46-2.56(1H,m),3.08-3.27(3H,m),3.39(3H,s),3.61(1H,dd,J=11.7,5.7Hz),3.74-3.93(3H,m),4.50(1H,d,J=9.2Hz),4.70(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),6.98-7.08(2H,m),7.17-7.24(1H,m),7.40-7.47(1H,m),7.56-7.64(1H,m).
MS(ESI)m/z:634(M+H)+.
実施例44
実施例17の工程1で得た化合物(237mg,0.48mmol)および参考例24の工程6で得た化合物(142mg)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物171mg(47%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.24(2H,m),1.32-1.84(9H,m),2.08-2.13(4H,m),2.14(3H,s),2.82(1H,dd,J=14.2,9.3Hz),3.09(1H,t,J=11.1Hz),3.18-3.31(2H,m),3.38-3.53(2H,m),3.62-3.76(3H,m),3.82-3.92(2H,m),4.02(1H,dd,J=10.7,2.9Hz),4.40-4.46(1H,m),4.63(1H,dd,J=9.2,4.3Hz),6.73(1H,t,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.30(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.43-7.52(3H,m),8.05(1H,dd,J=5.1,2.2Hz).
MS(ESI)m/z:690(M+H)+.
実施例45
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例16の工程1で得た化合物(140mg,0.21mmol)および参考例23の工程4で得た化合物(101mg,0.63mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物48mg(27%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:833(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-[(3R,5S,6R)-6-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(48mg,0.06mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物26mg(71%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.83(9H,m),2.09-2.24(1H,m),2.48-2.58(1H,m),3.08-3.38(4H,m),3.40(3H,s),3.66-4.06(4H,m),4.45(1H,d,J=9.0Hz),4.64(1H,d,J=9.0Hz),6.72(1H,d,J=1.8Hz),7.03-7.09(1H,m),7.28-7.35(1H,m),7.47-7.52(1H,m),7.60(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,s),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
実施例46
実施例12の工程1で得た化合物(40mg,0.08mmol)と参考例5の工程2で得た化合物(16mg,0.10mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物15mg(28%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.23(8H,m),1.32-1.56(5H,m),1.57-1.66(1H,m),1.69-1.80(3H,m),2.08-2.15(1H,m),3.07-3.13(2H,m),3.82-3.92(1H,m),4.06-4.12(1H,m),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.69(1H,d,J=2.3Hz),6.87-6.91(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.10-7.14(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.46-7.54(2H,m),7.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
実施例47
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボン酸
実施例25の工程1で得た化合物(406mg,0.60mmol)を原料に用い、実施例12の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物134mg(45%)を茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(65mg,0.13mmol)および参考例5の工程2で得た化合物(25mg,0.16mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物20mg(24%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.07-1.82(16H,m),2.05-2.16(1H,m),2.37-2.49(1H,m),3.05-3.14(2H,m),3.17-3.41(1H,m),3.80-3.92(1H,m),4.04-4.12(1H,m),4.45(1H,d,J=9.0Hz),4.66(1H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.40(1H,m),7.43-7.48(1H,m),7.62(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.92(1H,s),8.09(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:634(M+H)+.
実施例48
実施例12の工程1で得た化合物(87mg,0.18mmol)と参考例22の工程7で得た化合物(48mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物75mg(64%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.94(3H,s),1.09-1.23(2H,m),1.27-1.50(4H,m),1.52-1.66(4H,m),1.76-1.88(2H,m),1.95-2.12(4H,m),2.57-2.65(1H,m),3.61-3.70(1H,m),4.48-4.53(1H,m),4.54-4.60(1H,m),4.68(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),7.00-7.06(2H,m),7.18-7.23(1H,m),7.43(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.59-7.64(1H,m).
MS(ESI)m/z:656(M+H)+.
実施例49
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボン酸
実施例2の工程1で得た化合物(10.6g,15.7mmol)を原料に用い、実施例12の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.79g(23%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.61-0.69(3H,m),0.84-0.92(3H,m),0.99-1.29(3H,m),1.33-1.67(3H,m),1.73-1.83(1H,m),1.96-2.05(1H,m),4.51-4.58(1H,m),4.68-4.74(1H,m),6.86-7.30(3H,m),7.37-7.43(1H,m),7.49-7.56(1H,m),7.92-7.99(1H,m),11.30-11.38(1H,m).
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-N-[trans-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル]-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(121mg,0.25mmol)と参考例22の工程7で得た化合物(66mg,0.29mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物56mg(35%)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.50(6H,m),1.52-1.91(6H,m),1.96-2.13(4H,m),2.54-2.64(1H,m),3.60-3.70(1H,m),4.51-4.60(2H,m),4.70(1H,d,J=9.2Hz),7.03-7.10(1H,m),7.17-7.29(2H,m),7.56-7.62(1H,m),7.80-7.86(1H,m).
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
実施例50
実施例47の工程1で得た化合物(69mg,0.14mmol)と参考例18の工程6で得た化合物(28mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物12mg(14%)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.98(3H,s),1.15-1.79(8H,m),2.10-2.29(4H,m),3.39(1H,dd,J=10.9,9.2Hz),3.98-4.07(1H,m),4.09-4.14(1H,m),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),4.78(1H,dd,J=9.7,2.9Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.44-7.47(1H,m),7.58-7.65(2H,m),7.67-7.72(1H,m),8.10(1H,d,J=5.2Hz),8.42(1H,s).
MS(ESI)m/z:644(M+H)+.
実施例51
(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボン酸
実施例9の工程1で得た化合物(192g,294mmol)を原料に用い、実施例12の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物53.6g(38%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.76(3H,s),1.01(3H,s),1.33(1H,td,J=14.1,4.3Hz),1.41(1H,dd,J=14.0,2.3Hz),1.52(1H,td,J=14.1,3.7Hz),1.61(1H,dd,J=14.0,2.3Hz),1.80(1H,td,J=14.1,3.4Hz),1.95(1H,dd,J=14.1,2.7Hz),2.06(1H,td,J=14.0,4.1Hz),2.35(1H,dd,J=14.2,3.2Hz),4.43(1H,d,J=10.1Hz),5.03(1H,d,J=10.1Hz),6.82(1H,d,J=1.8Hz),7.12(1H,dd,J=5.5,1.4Hz),7.18(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.28(1H,s),7.66(1H,d,J=8.2Hz),8.14(1H,d,J=5.5Hz).
[工程2]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-N-[trans-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(80mg,0.17mmol)および参考例19の工程2で得た化合物(37mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物28mg(26%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.10-1.82(12H,m),1.99-2.19(4H,m),2.62-2.67(1H,m),3.64-3.68(1H,m),4.22(1H,d,J=9.2Hz),4.62(1H,d,J=9.2Hz),6.79(1H,d,J=2.3Hz),7.05-7.09(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.21-7.25(1H,m),7.52(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:639(M+H)+.
実施例52
実施例49の工程1で得た化合物(84mg,0.17mmol)および参考例18の工程6で得た化合物(35mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物97mg(89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.97(3H,s),1.14-1.27(2H,m),1.33-1.44(1H,m),1.46-1.58(2H,m),1.61-1.86(4H,m),2.09-2.29(3H,m),3.38(1H,dd,J=11.2,9.5Hz),3.99-4.08(1H,m),4.09-4.15(1H,m),4.51(1H,d,J=9.2Hz),4.70(1H,d,J=9.2Hz),4.78(1H,dd,J=10.0,2.6Hz),6.94(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.13-7.18(1H,m),7.45-7.51(1H,m),7.62-7.68(2H,m),8.43(1H,s),8.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:643(M+H)+.
実施例53
実施例51の工程1で得た化合物(81mg,0.17mmol)および参考例18の工程6で得た化合物(35mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物74mg(69%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.27(2H,m),1.33-1.41(1H,m),1.43-1.81(6H,m),2.10-2.28(3H,m),3.22-3.36(1H,m),3.41(1H,dd,J=10.9,9.2Hz),3.98-4.08(1H,m),4.09-4.18(2H,m),4.53(1H,d,J=9.2Hz),4.78(1H,dd,J=9.2,2.9Hz),6.78(1H,d,J=1.7Hz),6.90(1H,dd,J=5.2,1.7Hz),7.07-7.09(1H,m),7.12(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,s),7.72(1H,d,J=8.6Hz),8.11(1H,d,J=5.2Hz),8.43(1H,s).
MS(ESI)m/z:625(M+H)+.
実施例54
実施例51の工程1で得た化合物(86mg,0.18mmol)および参考例3の工程3で得た化合物(36mg,0.22mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物81mg(72%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.24(2H,m),1.32-1.44(3H,m),1.45-1.54(2H,m),1.56-1.83(5H,m),2.06-2.29(4H,m),2.92-3.00(1H,m),3.14-3.46(1H,m),3.75-3.85(1H,m),4.12(1H,d,J=8.6Hz),4.51(1H,d,J=8.6Hz),6.78(1H,d,J=1.7Hz),6.91(1H,dd,J=5.15,1.7Hz),7.08-7.12(2H,m),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,s),8.09(1H,d,J=5.2Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:623(M+H)+.
実施例55
実施例49の工程1で得た化合物(76mg,0.15mmol)および参考例25の工程3で得た化合物(41mg,0.18mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物67mg(66%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.97(3H,s),1.14-1.81(9H,m),1.95-2.12(2H,m),2.16-2.23(1H,m),3.19-3.28(1H,m),3.28-3.35(1H,m),3.94-4.04(1H,m),4.08-4.15(1H,m),4.37(1H,dd,J=10.0,3.2Hz),4.46-4.52(1H,m),4.69(1H,d,J=9.7Hz),6.95-7.01(1H,m),7.06(1H,d,J=8.02Hz),7.15-7.20(1H,m),7.44-7.50(1H,m),7.60-7.66(2H,m),7.75-7.92(1H,m).
MS(ESI)m/z:659(M+H)+.
実施例56
実施例51の工程1で得た化合物(85mg,0.18mmol)および参考例25の工程3で得た化合物(48mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物34mg(29%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.81(9H,m),1.94-2.21(3H,m),3.30-3.38(1H,m),3.93-4.04(1H,m),4.08-4.17(2H,m),4.38(1H,dd,J=9.6,3.2Hz),4.52(1H,d,J=8.7Hz),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.90(1H,dd,J=5.3,1.6Hz),7.06-7.09(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.29(1H,d,J=8.3Hz),7.70-7.75(2H,m),8.10(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:641(M+H)+.
実施例57
実施例17の工程1で得た化合物(81mg,0.17mmol)および参考例25の工程3で得た化合物(44mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物57mg(52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.82(9H,m),1.95-2.14(2H,m),2.15-2.25(1H,m),3.21-3.39(2H,m),3.94-4.05(1H,m),4.07-4.14(1H,m),4.38(1H,dd,J=9.9,3.4Hz),4.47(1H,d,J=8.7Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.50(1H,t,J=5.0Hz),7.62(1H,s),7.68(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz),9.23(1H,s).
MS(ESI)m/z:659(M+H)+.
実施例58
実施例49の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例23の工程4で得た化合物(30mg,0.18mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物48mg(47%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.96(3H,s),1.16-1.77(9H,m),1.98-2.04(1H,m),2.48-2.58(1H,m),3.07-3.30(4H,m),3.40(3H,s),3.67-3.74(1H,m),3.81-3.89(1H,m),3.94-4.05(2H,m),4.44-4.53(1H,m),4.68(1H,d,J=9.2Hz),6.96-7.03(1H,m),7.06(1H,d,J=7.8Hz),7.15-7.22(1H,m),7.44-7.66(4H,m).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
実施例59
実施例51の工程1で得た化合物(80mg,0.17mmol)および参考例23の工程4で得た化合物(36mg,0.22mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物48mg(46%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.13-1.78(9H,m),1.99-2.05(1H,m),2.47-2.57(1H,m),3.10-3.32(4H,m),3.40(3H,s),3.67-3.76(1H,m),3.82-4.06(3H,m),4.10(1H,d,J=8.7Hz),4.51(1H,d,J=8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.3Hz),6.87-6.91(1H,m),7.06-7.13(2H,m),7.25-7.29(2H,m),7.62(1H,d,J=8.3Hz),8.11(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:617(M+H)+.
実施例60
実施例47の工程1で得た化合物(96mg,0.19mmol)および参考例19の工程2で得た化合物(43mg,0.23mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物51mg(40%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.96(3H,s),1.15-1.84(12H,m),1.95-2.18(4H,m),2.59-2.68(1H,m),3.61-3.70(1H,m),4.58(1H,d,J=9.2Hz),4.69(1H,d,J=9.2Hz),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.62-7.67(1H,m),7.87(1H,dd,J=7.7,2.0Hz),8.09(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:658(M+H)+.
実施例61
実施例17の工程1で得た化合物(100mg,0.20mmol)および参考例31の工程2で得た化合物(0.31mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物80mg(62%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.89(3H,s),0.93-1.00(1H,m),1.11-1.14(1H,m),1.22-1.30(1H,m),1.33-1.65(11H,m),1.67-1.77(2H,m),3.10(2H,s),3.26(3H,s),3.39-3.44(1H,m),3.54-3.56(1H,m),4.21(1H,s),4.43(1H,t,J=9.2Hz),4.54(1H,d,J=9.2Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.63(1H,t,J=5.0Hz),7.72(1H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,d,J=5.0Hz),10.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例62
実施例49の工程1で得た化合物(87mg,0.18mmol)および参考例26の工程4で得た化合物(44mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物91mg(80%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.97(3H,s),1.13-1.28(2H,m),1.32-1.85(7H,m),2.01-2.12(1H,m),2.15-2.27(2H,m),3.33-3.42(1H,m),4.01-4.10(1H,m),4.16-4.23(1H,m),4.50(1H,d,J=9.2Hz),4.68-4.74(2H,m),6.95(1H,t,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.13-7.18(1H,m),7.45-7.50(1H,m),7.59-7.66(2H,m),8.36(1H,s),8.72(1H,s).
MS(ESI)m/z:643(M+H)+.
実施例63
実施例51の工程1で得た化合物(86mg,0.18mmol)および参考例26の工程4で得た化合物(45mg,0.22mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物71mg(63%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.27(2H,m),1.32-1.40(1H,m),1.45-1.80(6H,m),2.02-2.13(1H,m),2.15-2.24(2H,m),3.36-3.43(1H,m),4.01-4.10(1H,m),4.12(1H,d,J=8.6Hz),4.19-4.25(1H,m),4.52(1H,d,J=8.6Hz),4.72(1H,dd,J=10.3,2.3Hz),6.77(1H,d,J=2.3Hz),6.88-6.92(1H,m),7.06-7.09(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,s),7.69(1H,d,J=8.6Hz),8.10(1H,d,J=5.2Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:625(M+H)+.
実施例64
実施例17の工程1で得た化合物(84mg,0.17mmol)および参考例26の工程4で得た化合物(42mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物92mg(82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.27(2H,m),1.35-1.42(1H,m),1.45-1.55(2H,m),1.57-1.83(4H,m),2.03-2.13(1H,m),2.15-2.28(2H,m),3.22-3.45(2H,m),4.00-4.11(1H,m),4.15-4.22(1H,m),4.47(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),4.72(1H,dd,J=10.3,2.3Hz),6.72(1H,d,J=1.7Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.29-7.34(1H,m),7.50(1H,t,J=5.2Hz),7.66(1H,d,J=8.6Hz),7.82(1H,s),8.04(1H,d,J=5.2Hz),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:643(M+H)+.
実施例65
実施例47の工程1で得た化合物(87mg,0.18mmol)および参考例25の工程3で得た化合物(47mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物54mg(46%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.96(3H,s),1.08-2.20(12H,m),3.34-3.41(1H,m),3.82-3.91(1H,m),3.93-4.00(1H,m),4.42(1H,dd,J=10.1,3.2Hz),4.60(1H,d,J=9.2Hz),4.71(1H,d,J=9.2Hz),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.61-7.66(1H,m),7.87(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),8.09(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:660(M+H)+.
実施例66
実施例47の工程1で得た化合物(88mg,0.18mmol)および参考例26の工程4で得た化合物(44mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物81mg(71%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.97(3H,s),1.15-1.29(2H,m),1.35-1.43(1H,m),1.45-1.79(6H,m),2.02-2.13(1H,m),2.16-2.26(2H,m),3.20-3.47(2H,m),4.00-4.11(1H,m),4.16-4.22(1H,m),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.65-4.74(2H,m),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,t,J=4.9Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,dd,J=7.5,2.3Hz),8.09(1H,d,J=5.2Hz),8.28(1H,br s),8.73(1H,s).
MS(ESI)m/z:644(M+H)+.
実施例67
実施例17の工程1で得た化合物(200mg,0.41mmol)およびtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩(WO2005/058892)(87mg,0.49mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物53mg(21%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.67(3H,s),0.93(3H,s),1.09-1.22(2H,m),1.26-1.41(3H,m),1.49-1.64(4H,m),1.76-1.81(3H,m),1.86-2.07(4H,m),2.18-2.27(1H,m),3.57-3.66(1H,m),4.52(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.76(1H,d,J=1.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.45(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.65(1H,t,J=5.0Hz),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:616(M+H)+.
実施例68
実施例49の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)および参考例27の工程5で得た化合物(25mg,0.16mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物78mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.10-1.82(9H,m),2.20-2.49(2H,m),3.18-3.28(1H,m),3.40(3H,s),3.45-3.55(2H,m),3.63-3.77(1H,m),3.84-3.94(1H,m),4.05-4.28(2H,m),4.47(1H,d,J=9.2Hz),4.70(1H,d,J=9.2Hz),6.91-6.99(1H,m),7.05(1H,d,J=7.8Hz),7.11-7.19(1H,m),7.42-7.69(3H,m),8.22-8.32(1H,m).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
実施例69
実施例17の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)および参考例27の工程5で得た化合物(25mg,0.16mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物66mg(73%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.10-1.82(9H,m),2.16-2.23(1H,m),2.38-2.49(1H,m),3.20-3.28(1H,m),3.41(3H,s),3.46-3.55(2H,m),3.66-3.76(1H,m),3.85-3.94(1H,m),4.06-4.28(2H,m),4.44(1H,d,J=9.2Hz),4.66(1H,d,J=9.2Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.31-7.54(4H,m),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
実施例70
実施例17の工程1で得た化合物(100mg,0.20mmol)および参考例28の工程3で得た化合物(35mg,0.24mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物94mg(76%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.27(2H,m),1.35-1.81(8H,m),2.10-2.17(1H,m),2.25-2.32(1H,m),3.15(1H,t,J=10.5Hz),3.27(1H,br s),3.80(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),3.85-3.95(1H,m),4.13(1H,ddd,J=10.8,4.5,1.3Hz),4.44(1H,d,J=9.2Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),5.46(1H,d,J=3.7Hz),6.49(1H,d,J=3.7Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.48-7.52(2H,m),7.62(1H,s),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
実施例71
実施例47の工程1で得た化合物(100mg,0.20mmol)および参考例28の工程3で得た化合物(35mg,0.24mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物41mg(33%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.15-1.27(2H,m),1.34-1.40(1H,m),1.45-1.73(7H,m),2.10-2.16(1H,m),2.26-2.32(1H,m),3.15(1H,t,J=10.8Hz),3.26(1H,br s),3.81(1H,dd,J=11.2,2.5Hz),3.87-3.93(1H,m),4.12(1H,dd,J=11.0,2.7Hz),4.45(1H,d,J=8.7Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),5.52(1H,d,J=3.2Hz),6.49(1H,d,J=3.2Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.42-7.47(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),8.09(1H,d,J=5.0Hz),8.20(1H,br s).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例72
実施例17の工程1で得た化合物(197mg,0.40mmol)および参考例13の工程2で得た化合物(117mg,0.48mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物107mg(40%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.70(3H,s),0.97(3H,s),1.07-1.41(7H,m),1.53-1.64(2H,m),1.75-1.83(2H,m),1.86-2.02(4H,m),2.10-2.18(1H,m),2.90-2.96(2H,m),3.56-3.64(2H,m),3.64-3.69(2H,m),4.30-4.36(1H,m),4.55(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.79(1H,d,J=2.3Hz),7.08(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.47(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.68(1H,t,J=4.9Hz),8.07(1H,d,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:644(M+H)+.
実施例73
実施例12の工程1で得た化合物(68mg,0.14mmol)および参考例29の工程6で得た化合物(0.12mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物35mg(48%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.89(3H,s),0.93-0.98(1H,m),1.10-1.13(1H,m),1.19-1.59(10H,m),1.67-1.78(4H,m),2.09(2H,s),3.11(3H,s),3.28-3.49(4H,m),4.33-4.37(1H,m),4.45-4.47(1H,m),4.56(1H,d,J=9.7Hz),6.68(1H,d,J=1.7Hz),7.04(1H,d,J=9.7Hz),7.11(1H,t,J=7.7Hz),7.32(1H,t,J=7.2Hz),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=6.6Hz),7.75(1H,d,J=8.6Hz),10.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
実施例74
実施例12の工程1で得た化合物(79mg,0.16mmol)および参考例29の工程4で得た化合物(0.18mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物50mg(51%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.88(3H,s),0.92-1.00(1H,m),1.10-1.14(1H,m),1.23-1.26(1H,m),1.30-1.37(1H,m),1.44-1.79(12H,m),3.11(3H,s),3.39(2H,d,J=5.5Hz),3.50(1H,d,J=10.1Hz),3.65-3.72(1H,m),4.38-4.47(2H,m),4.53(1H,d,J=9.6Hz),6.67(1H,d,J=1.8Hz),7.03(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.11(1H,t,J=8.0Hz),7.30-7.34(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.56-7.60(1H,m),7.88(1H,d,J=7.8Hz),10.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
実施例75(isomerA)および76(isomerB)
実施例47の工程1で得た化合物(200mg,0.41mmol)および参考例30の工程3で得た化合物(89mg,0.49mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、ジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物を、キラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALPAK IC,n-ヘキサン:エタノール=3:2(v/v)]により分離精製し、標記化合物12mg(5%:isomerA)および82mg(32%:isomerB)をそれぞれ無色固体として得た。
IsomerA:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.15(3H,d,J=6.9Hz),1.16-1.27(3H,m),1.37-1.63(6H,m),1.70-1.77(2H,m),2.05-2.15(2H,m),3.12(1H,t,J=10.5Hz),3.20-3.28(2H,m),3.81-3.90(2H,m),4.06(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),4.45(1H,d,J=8.7Hz),4.66(1H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.45(1H,t,J=4.8Hz),7.61(1H,d,J=8.2Hz),8.02(1H,br s),8.08(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:620(M+H)+.
IsomerB:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.16(3H,d,J=6.0Hz),1.17-1.29(3H,m),1.34-1.63(6H,m),1.71-1.77(2H,m),2.07-2.12(1H,m),2.64(1H,br s),3.03-3.09(1H,m),3.10(1H,t,J=10.8Hz),3.26(1H,br s),3.63(1H,t,J=6.2Hz),3.83-3.92(1H,m),4.04-4.10(1H,m),4.45(1H,d,J=8.7Hz),4.66(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,t,J=4.8Hz),7.61(1H,dd,J=7.6,2.1Hz),8.01(1H,br s),8.09(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:620(M+H)+.
実施例77(isomerA)および78(isomerB)
実施例51の工程1で得た化合物(300mg,0.63mmol)および参考例30の工程3で得た化合物(137mg,0.76mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、ジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物を、キラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALCEL OD-H,n-ヘキサン:エタノール=4:1(v/v)]により分離精製し、標記化合物45mg(12%:isomerA)および249mg(66%:isomerB)をそれぞれ無色固体として得た。
IsomerA:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.14-1.23(5H,m),1.31-1.37(1H,m),1.40-1.53(3H,m),1.55-1.65(3H,m),1.69-1.77(2H,m),2.06-2.14(2H,m),3.14(1H,t,J=10.8Hz),3.21-3.26(1H,m),3.29(1H,br s),3.83-3.90(2H,m),4.09(1H,m),4.10(1H,d,J=8.7Hz),4.49(1H,d,J=8.2Hz),6.76(1H,d,J=1.4Hz),6.90(1H,d,J=5.5Hz),7.08(1H,s),7.10(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.28(1H,d,J=9.2Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz),7.57(1H,s),8.10(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:601(M+H)+.
IsomerB:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.15-1.27(5H,m),1.30-1.36(1H,m),1.41-1.53(4H,m),1.56-1.63(2H,m),1.69-1.77(2H,m),2.03-2.11(1H,m),2.68(1H,s),3.03-3.08(1H,m),3.11(1H,t,J=10.8Hz),3.30(1H,br s),3.59-3.67(1H,m),3.84-3.93(1H,m),4.09(1H,m),4.10(1H,d,J=8.7Hz),4.49(1H,d,J=8.7Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.90(1H,dd,J=5.5,1.4Hz),7.08(1H,s),7.10(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.28(1H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.66(1H,s),8.09(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:601(M+H)+.
実施例79
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例1で得た化合物(0.93g,3.00mmol)および3,3-ジメチルシクロブタノン(Tetrahedron,1968,6017-6028)(0.30g,3.00mmol)を用いて、実施例9の工程1と同様な操作により、標記化合物1.10g(51%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.71(3H,s),0.92(3H,s),1.66(1H,d,J=13.2Hz),1.85(1H,d,J=13.2Hz),2.45(1H,d,J=14.2Hz),2.62(1H,d,J=14.2Hz),4.60(1H,d,J=9.3Hz),4.83(1H,d,J=9.3Hz),5.04(1H,d,J=4.4Hz),6.39(1H,d,J=4.4Hz),6.86(1H,d,J=7.8Hz),6.99(1H,t,J=7.8Hz),7.04(1H,d,J=7.8Hz),7.10-7.25(12H,m),7.77(1H,s).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-3,3-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(430mg,0.67mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(263mg,2.00mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物390mg(76%)を茶色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:773(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-3,3-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(390mg,0.50mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物150mg(52%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),1.33(3H,s),1.38-1.64(3H,m),1.71-1.79(1H,m),1.83(1H,dd,J=12.8,3.2Hz),2.00(1H,dd,J=12.4,3.2Hz),2.10(1H,d,J=12.4Hz),2.24(1H,d,J=12.4Hz),3.11(1H,t,J=10.8Hz),3.33-3.41(1H,m),3.49(2H,d,J=5.0Hz),3.73-3.83(1H,m),3.88-3.94(1H,m),4.34(1H,d,J=9.2Hz),4.45(1H,d,J=9.2Hz),7.05(1H,t,J=8.0Hz),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.23-7.27(1H,m),7.52(1H,t,J=7.1Hz),7.88(1H,dd,J=7.8,2.3Hz).
MS(ESI)m/z:577(M+H)+.
実施例80
実施例47の工程1で得た化合物(79mg,0.16mmol)および参考例31の工程2で得た化合物(40mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物63mg(62%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.80-1.17(16H,m),2.19(1H,s),3.21(3H,s),3.39(3H,s),3.68-3.74(1H,m),4.45-4.47(1H,m),4.67(1H,d,J=8.7Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.46-7.51(2H,m),7.60-7.63(1H,m),8.07(1H,d,J=5.0Hz),8.17(1H,s).
MS(ESI)m/z:634(M+H)+.
実施例81
実施例49の工程1で得た化合物(71mg,0.15mmol)および参考例29の工程4で得た化合物(42mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物65mg(71%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.95(3H,s),1.14-1.24(2H,m),1.34-1.70(11H,m),1.76-1.79(1H,m),1.87-1.92(3H,m),3.18-3.22(4H,m),3.60(2H,d,J=5.7Hz),3.83-3.89(1H,m),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.68(1H,d,J=9.7Hz),6.96(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.14-7.18(1H,m),7.48(1H,t,J=6.3Hz),7.63(2H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.87(1H,s).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例82
実施例47の工程1で得た化合物(96mg,0.20mmol)および参考例29の工程4で得た化合物(42mg,0.22mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物26mg(21%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.95(3H,s),1.14-1.26(2H,m),1.35-1.74(12H,m),1.88-1.94(3H,m),3.21-3.25(4H,m),3.60(2H,d,J=5.5Hz),3.82-3.90(1H,m),4.47(1H,d,J=8.7Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,t,J=5.0Hz),7.59-7.63(2H,m),8.02(1H,s),8.08(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:634(M+H)+.
実施例83
実施例47の工程1で得た化合物(67mg,0.14mmol)および参考例29の工程6で得た化合物(0.11mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物36mg(53%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.14-1.83(15H,m),1.90-1.99(2H,m),3.21-3.26(4H,m),3.41-3.53(2H,m),3.66-3.76(1H,m),4.45(1H,d,J=8.7Hz),4.68(1H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.46-7.50(2H,m),7.61-7.63(1H,m),8.08(2H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:634(M+H)+.
実施例84
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例1で得た化合物(4.60g,15.0mmol)および参考例21の工程2で得た化合物(2.21g,16.5mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.77g(11%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.87(1H,d,J=14.2Hz),2.23(1H,d,J=14.2Hz),2.76(1H,d,J=14.2Hz),2.88(1H,d,J=14.2Hz),3.90-3.96(1H,m),4.02-4.08(1H,m),4.15(1H,dd,J=15.3,9.8Hz),4.27(1H,dd,J=15.3,9.8Hz),4.57(1H,d,J=9.6Hz),4.80(1H,d,J=9.6Hz),5.20(1H,dd,J=4.1,1.8Hz),6.39(1H,d,J=4.1Hz),6.87(1H,d,J=7.8Hz),6.96(2H,t,J=8.0Hz),7.05-7.09(1H,m),7.10-7.13(2H,m),7.14-7.25(10H,m),7.92(1H,s).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(339mg,0.50mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(197mg,1.50mmol)を原料に用いて、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物198mg(49%)を茶色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:809(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(198mg,0.24mmol)を原料に用い、実施例10の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物80mg(53%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.36-1.48(1H,m),1.53-1.64(1H,m),1.71-1.81(2H,m),1.87-1.93(1H,m),2.03-2.13(2H,m),2.42(1H,d,J=12.8Hz),3.11(1H,t,J=10.5Hz),3.32-3.40(1H,m),3.49(2H,d,J=5.0Hz),3.74-3.85(1H,m),3.86-4.06(3H,m),4.41(1H,d,J=9.6Hz),4.48(1H,d,J=9.2Hz),4.61-4.80(2H,m),7.06(1H,t,J=8.0Hz),7.11(1H,d,J=7.8Hz),7.24-7.28(1H,m),7.52(1H,t,J=6.6Hz),7.92(1H,dd,J=8.0,2.1Hz).
MS(ESI)m/z:613(M+H)+.
実施例85(isomerA)および86(isomerB)
実施例17の工程1で得た化合物(60mg,0.12mmol)および参考例32の工程3で得た化合物(21mg,0.13mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物35mg(46%:isomerA)および15mg(20%:isomerB)をそれぞれ無色固体として得た。
IsomerA:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.28(3H,m),1.32(3H,s),1.36-1.76(5H,m),1.98-2.11(2H,m),2.33(1H,s),3.04-3.27(2H,m),3.30-3.38(1H,m),3.70-4.10(4H,m),4.40-4.50(1H,m),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.04-7.12(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.46-7.57(2H,m),8.06(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
IsomerB:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.11-1.76(11H,m),2.00-2.07(1H,m),2.37-2.44(1H,m),3.08-3.30(4H,m),3.82-3.96(2H,m),4.11-4.20(1H,m),4.21-4.33(1H,m),4.43(1H,d,J=9.0Hz),4.62(1H,d,J=9.0Hz),6.69(1H,d,J=1.8Hz),7.05-7.10(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.46-7.62(3H,m),8.06(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
実施例87
実施例17の工程1で得た化合物(89mg,0.18mmol)および参考例33の工程3で得た化合物(0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物84mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.90(3H,s),0.93-1.00(1H,m),1.11-1.14(1H,m),1.22-1.25(1H,m),1.41-1.64(9H,m),1.67-1.76(2H,m),1.84-1.91(2H,m),3.00(3H,s),3.22(2H,s),3.44-3.49(1H,m),3.56(1H,d,J=11.5Hz),4.44(1H,t,J=9.7Hz),4.55(1H,d,J=9.2Hz),4.86(1H,s),6.71(1H,d,J=2.3Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.63(1H,t,J=5.2Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,d,J=5.2Hz),10.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:681(M+H)+.
実施例88
実施例17の工程1で得た化合物(160mg,0.33mmol)および参考例34の工程2で得た化合物(87mg,0.40mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物143mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.15(3H,t,J=7.2Hz),1.16-1.24(2H,m),1.35-1.41(1H,m),1.43-1.62(5H,m),1.70-1.77(2H,m),2.09-2.15(1H,m),2.28-2.34(1H,m),3.13(1H,t,J=10.7Hz),3.25-3.36(2H,m),3.74-3.79(1H,m),3.85-3.94(1H,m),4.11(1H,dd,J=11.7,3.9Hz),4.44(1H,d,J=8.8Hz),4.64(1H,d,J=9.0Hz),6.52(1H,t,J=5.5Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.07(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.48-7.52(2H,m),7.62(1H,s),8.05(1H,d,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:646(M+H)+.
実施例89(isomerA)および90(isomerB)
実施例17の工程1で得た化合物(332mg,0.67mmol)および参考例35の工程3で得た化合物(160mg,0.80mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、ジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物を、キラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALPAK IA,n-ヘキサン:エタノール=1:1(v/v)]により分離精製し、標記化合物100mg(23%:isomerA)および174mg(40%:isomerB)をそれぞれ無色固体として得た。
IsomerA:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.26(2H,m),1.33-1.39(1H,m),1.42-1.63(5H,m),1.70-1.76(2H,m),1.82-1.89(1H,m),2.10-2.16(2H,m),2.56(1H,d,J=6.4Hz),3.09(1H,t,J=10.5Hz),3.27(1H,br s),3.40-3.45(1H,m),3.61-3.66(1H,m),3.69-3.75(2H,m),3.84-3.93(1H,m),4.03-4.08(1H,m),4.43(1H,d,J=9.2Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.72(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.43-7.51(3H,m),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
IsomerB:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.10-1.24(2H,m),1.33-1.38(1H,m),1.43-1.54(3H,m),1.57-1.79(5H,m),2.09-2.14(1H,m),2.20-2.25(1H,m),2.77(1H,d,J=4.1Hz),3.12(1H,t,J=10.5Hz),3.31(1H,br s),3.37-3.43(1H,m),3.53-3.59(1H,m),3.62-3.67(1H,m),3.71-3.78(1H,m),3.86-3.94(1H,m),4.06-4.11(1H,m),4.43(1H,d,J=9.2Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.46-7.51(3H,m),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
実施例91
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例8で得た化合物(5.0g,17.2mmol)および参考例21の工程2で得た化合物(2.88g,21.5mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記混合物10.2g(87%)を淡黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.82(1H,d,J=14.7Hz),2.35(1H,d,J=14.7Hz),2.84(1H,d,J=14.2Hz),3.07(1H,d,J=14.2Hz),3.90-3.98(1H,m),4.02-4.10(1H,m),4.23-4.30(1H,m),4.35-4.42(1H,m),4.52(1H,d,J=9.6Hz),4.69(1H,d,J=9.6Hz),5.22-5.25(1H,m),6.30(1H,d,J=4.1Hz),6.78(1H,d,J=8.3Hz),6.84(1H,t,J=4.8Hz),6.89(1H,d,J=1.8Hz),6.94(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.14-7.27(10H,m),7.97(1H,d,J=5.0Hz),8.00(1H,s).
MS(ESI)m/z:678(M+H)+.
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(203mg,0.30mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物153mg(63%)を淡黄色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:809(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(153mg,0.19mmol)をアセトニトリル(10ml)および水(3ml)に溶解し、氷冷下、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(207mg,0.38mmol)を加え10分撹拌した。反応液に炭酸カリウム(104mg,0.76mmol)を加え、析出した不溶物をセライトろ去した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=100:0→40:1)にて精製後、残渣を2-プロパノール(10ml)に溶解し、50℃にて2日間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をキラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALPAK IC,n-ヘキサン:エタノール=2:3(v/v)]にて精製後、標記化合物67mg(57%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.49(1H,m),1.55-1.78(2H,m),1.85-1.91(1H,m),2.00-2.20(2H,m),2.48(1H,d,J=12.8Hz),3.16(1H,t,J=10.5Hz),3.33-3.41(1H,m),3.45-3.51(2H,m),3.74-3.94(4H,m),4.39(1H,d,J=9.2Hz),4.50(1H,d,J=9.2Hz),4.60-4.77(2H,m),6.84(1H,d,J=1.8Hz),7.13(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.54(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.60(1H,t,J=5.0Hz),8.06(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:613(M+H)+.
実施例92
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-クロロ-8’-(5-クロロピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例36で得た化合物(1.35g,4.65mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物2.35g(77%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.56(3H,s),0.67(3H,s),0.81-1.01(1H,m),1.16-1.44(4H,m),1.74-1.83(1H,m),1.86-1.97(1H,m),2.16-2.27(1H,m),4.48(1H,d,J=11.0Hz),4.82(1H,d,J=3.7Hz),5.03(1H,d,J=11.0Hz),6.61-6.68(2H,m),6.77-6.84(2H,m),6.92-6.98(2H,m),7.10-7.29(9H,m),7.47-7.50(1H,m),8.14(1H,d,J=1.4Hz),8.34(1H,d,J=2.3Hz).
MS(APCI)m/z:652(M+H)+.
[工程2]
(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(5-クロロピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボン酸
上記工程1で得た化合物(2.29g,3.52mmol)を原料に用い、実施例12の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物827mg(50%)を淡褐色固体として得た。
MS(APCI)m/z:474(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(5-クロロピリジン-3-イル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(200mg,0.42mmol)および参考例2の工程3で得た化合物(83mg,0.63mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物23mg(9%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.67-0.71(3H,m),0.93-0.96(3H,m),1.15-1.24(2H,m),1.27-1.66(5H,m),1.69-1.86(4H,m),2.02-2.10(1H,m),3.11-3.53(4H,m),3.73-3.82(1H,m),3.94-3.98(1H,m),4.26(1H,d,J=9.2Hz),4.61(1H,d,J=9.2Hz),6.76(1H,d,J=1.8Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.54(1H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,t,J=2.1Hz),8.07(1H,d,J=1.8Hz),8.28(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:587(M+H)+.
実施例93(isomerA)および94(isomerB)
実施例17の工程1で得た化合物(300mg,0.61mmol)および参考例30の工程3で得た化合物(133mg,0.73mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、ジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物を、キラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALCEL OD-H,n-ヘキサン:エタノール=7:3(v/v)]により分離精製し、標記化合物42mg(11%:isomerA)および233mg(61%:isomerB)をそれぞれ無色固体として得た。
IsomerA:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.09-1.25(5H,m),1.34-1.65(5H,m),1.69-1.79(3H,m),2.07(1H,d,J=4.4Hz),2.10-2.15(1H,m),3.13(1H,t,J=10.6Hz),3.20-3.25(1H,m),3.27(1H,br s),3.82-3.91(2H,m),4.04-4.09(1H,m),4.43(1H,d,J=9.0Hz),4.65(1H,d,J=9.0Hz),6.72(1H,d,J=2.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.40(1H,s),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,t,J=5.0Hz),8.05(1H,d,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
IsomerB:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.17-1.24(3H,m),1.32-1.39(1H,m),1.42-1.64(4H,m),1.67-1.79(3H,m),2.08-2.14(1H,m),2.64(1H,d,J=2.4Hz),3.02-3.08(1H,m),3.10(1H,t,J=10.6Hz),3.27(1H,br s),3.60-3.65(1H,m),3.85-3.91(1H,m),4.05-4.10(1H,m),4.44(1H,d,J=9.0Hz),4.65(1H,d,J=9.0Hz),6.73(1H,d,J=2.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.36(1H,s),7.46(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,t,J=5.0Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例95
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例91の工程1で得た化合物(203mg,0.30mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物60mg(23%)を無色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:845(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(60mg,0.07mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物23mg(58%)を無色固体として得た[分取条件:CHIRALPAK IC,n-ヘキサン:エタノール=1:4(v/v)]。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.49-1.57(2H,m),1.67-1.75(3H,m),1.91(1H,d,J=12.8Hz),2.03-2.11(3H,m),2.22(2H,t,J=15.6Hz),2.49(1H,d,J=12.4Hz),2.99-3.04(1H,m),3.70-3.76(1H,m),3.81(1H,s),3.92(1H,s),4.39(1H,d,J=9.2Hz),4.52(1H,d,J=9.2Hz),4.64(1H,dd,J=15.6,9.2Hz),4.76(1H,dd,J=14.7,8.7Hz),6.85(1H,d,J=1.8Hz),7.13(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.55(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.62(1H,t,J=5.0Hz),8.07(1H,d,J=5.0Hz),8.84(1H,s).
MS(ESI)m/z:649(M+H)+.
実施例96
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例37の工程2で得た化合物(80mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物182mg(92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.16(6H,d,J=6.4Hz),1.17-1.22(2H,m),1.34-1.39(1H,m),1.44-1.77(7H,m),2.08-2.16(1H,m),2.27-2.34(1H,m),3.13(1H,t,J=10.8Hz),3.28(1H,br s),3.71-3.76(1H,m),3.84-3.93(1H,m),4.01-4.14(2H,m),4.44(1H,d,J=8.7Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.36(1H,d,J=8.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.48-7.52(2H,m),7.61(1H,s),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:662(M+H)+.
実施例97
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例38の工程2で得た化合物(79mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物163mg(82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.50-0.55(2H,m),0.68(3H,s),0.71-0.80(2H,m),0.95(3H,s),1.09-1.25(2H,m),1.33-1.1.80(8H,m),2.09-2.15(1H,m),2.27-2.33(1H,m),2.69-2.75(1H,m),3.11(1H,t,J=10.8Hz),3.27(1H,br s),3.73-3.78(1H,m),3.85-3.91(1H,m),4.06-4.12(1H,m),4.43(1H,d,J=9.2Hz),4.63(1H,d,J=9.2Hz),6.57(1H,d,J=3.7Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.30(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.47-7.52(2H,m),7.68(1H,s),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:658(M+H)+.
実施例98
実施例17の工程1で得た化合物(94mg,0.19mmol)および参考例39の工程2で得た化合物(0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物86mg(68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.59(3H,s),0.90(3H,s),0.92-1.00(1H,m),1.10-1.13(1H,m),1.19-1.22(1H,m),1.38-1.88(9H,m),2.96(3H,s),3.15-3.22(2H,m),3.41(1H,dd,J=14.9,8.9Hz),3.50-3.52(1H,m),3.60-3.77(3H,m),4.46(1H,t,J=9.4Hz),4.57(1H,d,J=8.7Hz),6.71(1H,d,J=2.3Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.63(1H,t,J=5.0Hz),7.82(1H,d,J=8.3Hz),8.18(1H,d,J=5.0Hz),10.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:667(M+H)+.
実施例99
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例40の工程2で得た化合物(70mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物157mg(83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.27(2H,m),1.34-1.39(1H,m),1.44-1.60(5H,m),1.69-1.78(2H,m),2.09-2.15(1H,m),2.28-2.34(1H,m),2.82(3H,d,J=5.0Hz),3.13(1H,t,J=10.5Hz),3.27(1H,br s),3.76-3.81(1H,m),3.85-3.93(1H,m),4.12(1H,dd,J=10.8,3.0Hz),4.43(1H,d,J=8.7Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.52-6.58(1H,m),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.50(2H,t,J=5.0Hz),7.62(1H,s),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
実施例100
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例41の工程2で得た化合物(75mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作により、標記化合物136mg(70%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.13-1.27(2H,m),1.35-1.40(1H,m),1.44-1.59(4H,m),1.71-1.78(2H,m),1.87-2.02(2H,m),2.16-2.22(1H,m),2.95(3H,s),3.09(3H,s),3.25(1H,t,J=10.1Hz),3.27(1H,br s),3.89-3.99(1H,m),4.06(1H,dd,J=10.8,3.4Hz),4.12(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.50(1H,t,J=5.0Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,s),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:646(M+H)+.
実施例101
実施例47の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例40の工程2で得た化合物(59mg,0.30mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物94mg(49%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.13-1.27(2H,m),1.34-1.40(1H,m),1.45-1.74(7H,m),2.08-2.14(1H,m),2.29-2.34(1H,m),2.83(3H,d,J=5.0Hz),3.13(1H,t,J=10.8Hz),3.21-3.27(1H,m),3.77-3.81(1H,m),3.84-3.91(1H,m),4.08-4.13(1H,m),4.41-4.48(1H,m),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.52-6.57(1H,m),7.08(1H,d,J=8.2Hz),7.41-7.47(2H,m),7.61(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),8.08(2H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例102
実施例47の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例38の工程2で得た化合物(60mg,0.27mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物106mg(54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.51-0.54(2H,m),0.70(3H,s),0.75-0.80(2H,m),0.96(3H,s),1.13-1.19(1H,m),1.20-1.28(1H,m),1.34-1.39(1H,m),1.43-1.76(7H,m),2.07-2.13(1H,m),2.27-2.33(1H,m),2.70-2.75(1H,m),3.11(1H,t,J=10.8Hz),3.24(1H,br s),3.76(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),3.85-3.90(1H,m),4.08(1H,dd,J=10.8,3.0Hz),4.45(1H,d,J=8.7Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.56(1H,d,J=3.7Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,t,J=5.0Hz),7.61(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),8.08(1H,d,J=5.0Hz),8.26(1H,br s).
MS(ESI)m/z:659(M+H)+.
実施例103
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例42の工程2で得た化合物(81mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物86mg(43%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.13-1.28(2H,m),1.33-1.40(1H,m),1.45-1.65(5H,m),1.68-1.81(2H,m),2.10-2.17(1H,m),2.27-2.36(2H,m),3.14(1H,t,J=10.6Hz),3.27(1H,br s),3.40-3.48(2H,m),3.70-3.75(2H,m),3.80(1H,dd,J=11.1,2.3Hz),3.86-3.95(1H,m),4.11-4.16(1H,m),4.44(1H,d,J=9.0Hz),4.64(1H,d,J=9.0Hz),6.71(1H,d,J=2.0Hz),6.85-6.89(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.24-7.26(1H,m),7.31(1H,dd,J=7.9,2.3Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,t,J=5.0Hz),8.04(1H,d,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:662(M+H)+.
実施例104
実施例47の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例41の工程2で得た化合物(75mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物105mg(54%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.13-1.29(2H,m),1.36-1.41(1H,m),1.46-1.66(5H,m),1.72-1.77(1H,m),1.88-2.05(2H,m),2.15-2.23(1H,m),2.96(3H,s),3.09(3H,s),3.23-3.29(2H,m),3.90-3.97(1H,m),4.03-4.07(1H,m),4.13(1H,dd,J=9.6,3.2Hz),4.46(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),7.08(1H,d,J=7.8Hz),7.45(1H,t,J=5.0Hz),7.54(1H,d,J=8.7Hz),7.62(1H,dd,J=8.0,2.5Hz),8.08(1H,d,J=5.0Hz),8.12(1H,br s).
MS(ESI)m/z:647(M+H)+.
実施例105
実施例17の工程1で得た化合物(85mg,0.17mmol)および参考例43の工程7で得た化合物(38mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物43mg(40%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.12-1.26(6H,m),1.35-1.94(10H,m),3.28(1H,br s),3.47-3.58(1H,m),3.68-4.17(4H,m),4.49(1H,d,J=9.17Hz),4.65(1H,d,J=9.17Hz),6.74(1H,d,J=1.83Hz),7.07(1H,dd,J=8.25,1.83Hz),7.20-7.25(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.49-7.53(1H,m),7.78(1H,d,J=8.71Hz),8.06(1H,d,J=5.04Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例106
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例44の工程2で得た化合物(99mg,0.45mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物26mg(13%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.12-1.23(2H,m),1.33-1.40(1H,m),1.45-1.65(5H,m),1.68-1.84(3H,m),2.05-2.15(2H,m),2.23-2.31(2H,m),3.13(1H,t,J=10.3Hz),3.26(1H,s),3.86-3.92(1H,m),3.93(1H,dd,J=10.5,2.3Hz),4.04(2H,t,J=7.6Hz),4.05-4.08(1H,m),4.32(2H,t,J=7.8Hz),4.43(1H,d,J=9.6Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.29-7.33(1H,m),7.49(1H,t,J=4.8Hz),7.54(1H,d,J=8.2Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:660(M+H)+.
実施例107
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例45の工程2で得た化合物(106mg,0.45mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物60mg(30%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.23(2H,m),1.33-1.40(1H,m),1.45-1.65(4H,m),1.67-1.83(3H,m),2.06-2.17(2H,m),2.42-2.58(1H,m),3.12(1H,t,J=10.3Hz),3.25(1H,br s),3.83-3.91(2H,m),3.94(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.01-4.07(1H,m),4.14(1H,dd,J=10.5,4.1Hz),4.23-4.28(1H,m),4.44(1H,d,J=8.7Hz),4.50-4.56(1H,m),4.59-4.66(2H,m),6.72(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.50(1H,t,J=4.8Hz),7.54-7.58(2H,m),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:674(M+H)+.
実施例108
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6”-クロロ-8’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例46で得た化合物(3.94g,12.7mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物6.51g(76%)を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.20(3H,s),0.54(3H,s),0.94-1.01(3H,m),1.29-1.42(4H,m),1.83-1.85(1H,m),2.22-2.26(1H,m),4.60(1H,d,J=11.2Hz),4.84(1H,d,J=3.2Hz),5.36(1H,d,J=11.2Hz),6.74(2H,d,J=6.6Hz),6.87(1H,s),7.05-7.32(10H,m),7.79(1H,t,J=6.7Hz),8.22(1H,s).
[工程2]
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(1.38g,2.06mmol)および参考例3の工程3で得た化合物(1.03g,6.17mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物0.95g(55%)を淡黄色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:837(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(950mg,1.18mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物350mg(46%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.73(3H,s),0.97(3H,s),1.12-1.24(2H,m),1.38-2.26(14H,m),3.01-3.04(1H,m),3.68-3.72(1H,m),4.57(1H,d,J=9.3Hz),4.75(1H,d,J=9.3Hz),6.79(1H,s),7.05(1H,t,J=8.1Hz),7.22-7.26(1H,m),7.55-7.61(1H,m),8.31(1H,d,J=2.4Hz),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:641(M+H)+.
実施例109
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例47の工程2で得た化合物(95mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物121mg(57%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.25(2H,m),1.37(1H,d,J=12.8Hz),1.47-1.77(9H,m),1.83-1.91(2H,m),2.10-2.16(1H,m),2.28-2.34(1H,m),3.14(1H,t,J=10.5Hz),3.29(1H,br s),3.43-3.51(2H,m),3.76(1H,d,J=8.7Hz),3.86-4.02(4H,m),4.12(1H,dd,J=10.8,3.4Hz),4.44(1H,d,J=8.7Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.46(1H,d,J=8.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.49-7.52(2H,m),7.65(1H,s),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:702(M+H)+.
実施例110
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例48の工程2で得た化合物(112mg,0.45mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物98mg(47%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.25(2H,m),1.37(1H,d,J=12.8Hz),1.45-1.65(4H,m),1.71-1.81(2H,m),1.93-2.01(2H,m),2.16-2.23(1H,m),3.24(1H,dd,J=11.0,9.2Hz),3.26(1H,br s),3.52-3.59(2H,m),3.63-3.73(6H,m),3.90-3.97(1H,m),4.03(1H,dd,J=10.1,3.7Hz),4.10(1H,dd,J=8.0,3.4Hz),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.64(1H,d,J=8.7Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.48-7.52(2H,m),7.62(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:688(M+H)+.
実施例111
実施例17の工程1で得た化合物(89mg,0.18mmol)および参考例49の工程3で得た化合物(0.15mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物31mg(32%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.67(3H,s),0.94(3H,s),1.11-1.26(2H,m),1.36(1H,dd,J=12.9,2.0Hz),1.45-1.82(8H,m),2.07-2.10(1H,m),2.37-2.46(2H,m),3.14(1H,t,J=10.6Hz),3.29(1H,s),3.65-3.71(1H,m),3.85-3.93(1H,m),4.03-4.06(1H,m),4.44(1H,d,J=9.2Hz),4.62(1H,d,J=9.2Hz),5.68(1H,s),6.29(1H,s),6.71(1H,d,J=1.7Hz),7.05(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.27-7.30(2H,m),7.49-7.53(2H,m),8.04(1H,d,J=5.2Hz),8.42(1H,s).
MS(ESI)m/z:654(M+Na)+.
実施例112
実施例17の工程1で得た化合物(1.00g,2.03mmol)および参考例50の工程3で得た化合物(391mg,2.81mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物753mg(60%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.98(3H,s),1.12-1.24(2H,m),1.33-1.40(1H,m),1.52-1.69(2H,m),1.77-1.92(3H,m),2.60-2.80(4H,m),3.76-3.82(1H,m),4.56(1H,d,J=9.2Hz),4.57-4.65(1H,m),4.70(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.47(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.66(1H,t,J=5.0Hz),7.90(1H,s),8.06(1H,d,J=5.0Hz),8.89(1H,s).
MS(ESI)m/z:613(M+H)+.
実施例113
実施例17の工程1で得た化合物(29mg,0.06mmol)およびtrans-4-アミノ-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩(WO2008/068171)(17mg,0.08mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物36mg(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.67(3H,s),0.95(3H,s),1.08-1.40(6H,m),1.42-1.55(2H,m),1.56-1.91(6H,m),2.00-2.13(2H,m),2.44-2.55(1H,m),2.93(3H,s),3.06(3H,s),3.66-3.79(1H,m),4.44(1H,d,J=8.7Hz),4.65(1H,d,J=8.7Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.49-7.57(2H,m),8.03(1H,d,J=5.0Hz),8.09(1H,s).
MS(ESI)m/z:644(M+H)+.
実施例114
実施例17の工程1で得た化合物(90mg,0.18mmol)および参考例51の工程2で得た化合物(21mg,0.18mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物66mg(61%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.79(8H,m),2.24-2.41(2H,m),2.61-2.75(2H,m),2.99-3.09(1H,m),3.73(1H,br s),4.40-4.52(2H,m),4.65(1H,d,J=9.17Hz),5.39(2H,br s),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.25,1.8Hz),7.30-7.35(1H,m),7.41(1H,s),7.46-7.51(1H,m),7.85(1H,d,J=7.8Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:588(M+H)+.
実施例115
実施例17の工程1で得た化合物(90mg,0.18mmol)および参考例52の工程2で得た化合物(26mg,0.18mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物35mg(31%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.78(8H,m),2.19-2.38(2H,m),2.66-2.81(2H,m),2.90(3H,s),2.96(3H,s),3.23-3.37(2H,m),4.25-4.36(1H,m),4.43(1H,d,J=9.0Hz),4.66(1H,d,J=9.0Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=7.8,1.83Hz),7.31-7.41(2H,m),7.47-7.51(1H,m),7.87(1H,d,J=7.3Hz),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:616(M+H)+.
実施例116
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例53の工程2で得た化合物(73mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物124mg(61%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.20-1.23(2H,m),1.37(1H,d,J=11.0Hz),1.46-1.67(4H,m),1.71-1.80(2H,m),1.86-1.93(1H,m),1.97-2.06(1H,m),2.17-2.25(1H,m),3.23-3.51(6H,m),3.90-3.99(1H,m),4.05(1H,dd,J=12.4,4.6Hz),4.09(1H,dd,J=9.4,3.0Hz),4.42-4.47(1H,m),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.74(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.32(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.42(1H,s),7.49(1H,t,J=5.0Hz),7.62(1H,d,J=8.2Hz),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:674(M+H)+.
実施例117
実施例47の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例53の工程2で得た化合物(72mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物129mg(68%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.20-1.27(2H,m),1.38(1H,d,J=9.2Hz),1.46-1.66(5H,m),1.73-1.77(1H,m),1.86-1.92(1H,m),1.97-2.07(1H,m),2.16-2.23(1H,m),3.22-3.48(6H,m),3.90-3.98(1H,m),4.04(1H,dd,J=10.8,3.0Hz),4.09(1H,dd,J=9.2,3.2Hz),4.46(1H,d,J=8.7Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),7.45(1H,t,J=5.0Hz),7.56(1H,d,J=8.2Hz),7.63(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),8.08(1H,d,J=5.5Hz),8.28(1H,s).
MS(ESI)m/z:675(M+H)+.
実施例118
実施例17の工程1で得た化合物(110mg,0.22mmol)および参考例54の工程2で得た化合物(41mg,0.29mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物42mg(31%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.07-1.40(7H,m),1.51-1.91(4H,m),2.22-2.35(2H,m),2.47-2.61(2H,m),2.96-3.06(1H,m),3.20(2H,q,J=7.3Hz),4.41-4.56(2H,m),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=2.1Hz),7.06(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.43-7.50(1H,m),7.62-7.68(1H,m),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:616(M+H)+.
実施例119
実施例17の工程1で得た化合物(55mg,0.11mmol)および参考例55の工程2で得た化合物(11mg,0.11mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物55mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.08-1.42(4H,m),1.51-1.92(4H,m),2.05-2.49(5H,m),3.60(2H,d,J=6.9Hz),4.26-4.37(1H,m),4.53(1H,d,J=9.2Hz),4.66(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,1.83Hz),7.43-7.50(1H,m),7.63-7.69(1H,m),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:575(M+H)+
実施例120
実施例17の工程1で得た化合物(95mg,0.19mmol)および参考例56の工程2で得た化合物(46mg,0.23mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物66mg(51%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.09-1.91(12H,m),2.22-2.36(2H,m),2.47-2.61(2H,m),2.96-3.06(1H,m),3.41-3.52(2H,m),3.81-3.97(3H,m),4.48(1H,t,J=7.8Hz),4.54(1H,d,J=9.2Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=2.1Hz),7.06(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.46(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.62-7.68(1H,m),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:672(M+H)+.
実施例121
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボン酸
参考例57の工程2で得た化合物(1.95g,3.70mmol)をエタノール(37ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(7.4ml,7.40mmol)を加え、50℃にて1時間加熱撹拌した。放冷後、0℃にて、1規定塩酸(7.4ml,7.40mmol)を加え中和し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をろ取、乾燥し標記化合物2.02g(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.92(1H,d,J=14.2Hz),2.44(1H,d,J=14.2Hz),2.69(1H,d,J=14.7Hz),2.91(1H,d,J=14.7Hz),3.75(1H,dd,J=15.1,10.5Hz),3.87(1H,dd,J=14.4,9.4Hz),4.48(1H,d,J=10.5Hz),4.54(1H,dd,J=15.8,9.4Hz),4.66(1H,dd,J=15.8,9.4Hz),4.78(1H,d,J=10.5Hz),6.84(1H,d,J=1.8Hz),7.07-7.12(1H,m),7.17(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.27-7.33(1H,m),7.54-7.59(1H,m),7.67(1H,dd,J=8.2,2.3Hz).
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)およびtrans-4-アミノシクロヘキサノール(19.4mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物56mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.25-1.42(5H,m),1.68(1H,dd,J=13.7,2.3Hz),1.81-2.00(5H,m),2.07(1H,d,J=12.8Hz),2.47(1H,d,J=12.8Hz),3.50-3.64(2H,m),3.76-3.93(2H,m),4.36(1H,d,J=9.2Hz),4.44(1H,d,J=9.2Hz),4.58-4.76(2H,m),6.80(1H,d,J=2.3Hz),7.00-7.05(1H,m),7.10(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.20-7.25(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.53-7.58(1H,m).
MS(ESI)m/z:596(M+H)+.
実施例122
実施例121の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)および参考例28の工程3で得た化合物(26.8mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物72mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.52-1.71(3H,m),1.89(1H,d,J=13.3Hz),2.04-2.19(3H,m),2.48(1H,d,J=13.3Hz),3.17(1H,t,J=10.5Hz),3.74-3.92(4H,m),3.94-4.00(1H,m),4.39(1H,d,J=9.2Hz),4.46(1H,d,J=9.2Hz),4.59-4.77(2H,m),6.81(1H,d,J=1.8Hz),7.00-7.06(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.20-7.25(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.52-7.57(1H,m).
MS(ESI)m/z:625(M+H)+.
実施例123
実施例121の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例3の工程3で得た化合物(32mg,0.19mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物91mg(87%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.58(2H,m),1.64-1.80(3H,m),1.90(1H,d,J=13.3Hz),1.99(1H,d,J=12.4Hz),2.07-2.27(4H,m),2.49(1H,d,J=13.3Hz),2.96-3.04(1H,m),3.67-3.75(1H,m),3.79-3.91(2H,m),4.39(1H,d,J=9.2Hz),4.47(1H,d,J=9.2Hz),4.59-4.78(2H,m),6.81(1H,d,J=2.3Hz),7.01-7.06(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.20-7.26(1H,m),7.51(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.54-7.59(1H,m),8.85(1H,d,J=1.4Hz).
MS(ESI)m/z:648(M+H)+.
実施例124
実施例121の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例41の工程2で得た化合物(33.1mg,0.19mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物79mg(75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.62-1.73(2H,m),1.77-1.92(3H,m),2.07(1H,d,J=13.3Hz),2.11-2.18(1H,m),2.49(1H,d,J=13.3Hz),2.92(3H,s),3.09(3H,s),3.23(1H,t,J=10.1Hz),3.77-3.95(4H,m),4.22(1H,dd,J=9.8,3.4Hz),4.38(1H,d,J=9.2Hz),4.46(1H,d,J=9.2Hz),4.60-4.77(2H,m),6.81(1H,d,J=1.8Hz),7.00-7.06(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.20-7.25(1H,m),7.51(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.52-7.57(1H,m).
MS(ESI)m/z:653(M+H)+.
実施例125
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例58の工程2で得た化合物(67mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物122mg(62%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.26(5H,m),1.37(1H,d,J=11.0Hz),1.45-1.66(4H,m),1.70-1.78(2H,m),1.88-2.02(2H,m),2.15-2.23(1H,m),2.91-3.05(3H,m),3.25(1H,t,J=9.8Hz),3.28(1H,br s),3.34-3.51(2H,m),3.92-3.98(1H,m),4.03-4.07(1H,m),4.08-4.13(1H,m),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.50(1H,t,J=5.0Hz),7.63(1H,d,J=8.2Hz),7.80(1H,s),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:660(M+H)+.
実施例126
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例59の工程2で得た化合物(68mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物97mg(49%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.25(2H,m),1.32-1.83(8H,m),2.11-2.18(1H,m),2.27-2.33(1H,m),3.15(1H,t,J=10.8Hz),3.28(1H,br s),3.49-3.69(2H,m),3.81(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),3.86-3.95(1H,m),4.07-4.15(1H,m),4.40-4.50(2H,m),4.52-4.57(1H,m),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,t,J=6.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.48-7.53(2H,m),7.60(1H,s),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:664(M+H)+.
実施例127
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例60の工程2で得た化合物(78mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物143mg(69%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.10-1.25(2H,m),1.34-1.41(1H,m),1.45-1.67(4H,m),1.71-1.78(2H,m),1.88-2.03(2H,m),2.16-2.23(1H,m),2.96-3.14(3H,m),3.18-3.28(1H,m),3.33(3H,s),3.38-3.80(5H,m),3.91-3.97(1H,m),4.02-4.07(1H,m),4.14-4.21(1H,m),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=8.7Hz),6.73(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.50(1H,t,J=5.0Hz),7.59-7.64(2H,m),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:690(M+H)+.
実施例128
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例61の工程2で得た化合物(73mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物121mg(60%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.81(10H,m),2.10-2.16(1H,m),2.26-2.33(1H,m),3.14(1H,t,J=10.5Hz),3.27(1H,br s),3.36(3H,s),3.40-3.53(4H,m),3.79(1H,dd,J=11.2,2.5Hz),3.86-3.96(1H,m),4.12(1H,m),4.44(1H,d,J=8.7Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),6.84-6.88(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.48-7.52(2H,m),7.61(1H,s),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:676(M+H)+.
実施例129
実施例121の工程1で得た化合物(100mg,0.20mmol)および参考例27の工程5で得た化合物(65mg,0.40mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物95mg(74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-1.50(1H,m),1.65-1.86(2H,m),2.03-2.17(2H,m),2.36-2.52(2H,m),3.14-3.22(1H,m),3.41(3H,s),3.45-3.55(2H,m),3.66-4.32(7H,m),4.40(2H,br s),4.54-4.82(2H,m),6.79(1H,d,J=2.3Hz),6.93-6.99(1H,m),7.11-7.23(3H,m),7.36-7.48(3H,m).
MS(ESI)m/z:642(M+H)+.
実施例130
実施例17の工程1で得た化合物(64mg,0.12mmol)および参考例62の工程3で得た化合物(27mg,0.13mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物55mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.96(3H,s),1.11-1.28(2H,m),1.31-1.43(3H,m),1.45-1.81(7H,m),2.10-2.28(4H,m),2.72-2.86(1H,m),2.87-2.97(1H,m),3.18-3.43(1H,m),3.72-3.82(1H,m),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.66(1H,d,J=9.2Hz),4.83(2H,s),6.74(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.30-7.34(1H,m),7.49-7.53(1H,m),7.57-7.65(2H,m),8.05(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:671(M+H)+.
実施例131
実施例121の工程1で得た化合物(60mg,0.12mmol)および参考例62の工程3で得た化合物(26mg,0.13mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物46mg(57%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.37-1.47(1H,m),1.47-1.57(1H,m),1.63-1.78(3H,m),1.86-1.93(1H,m),1.94-2.02(1H,m),2.06-2.13(2H,m),2.14-2.27(2H,m),2.45-2.53(1H,m),2.97(1H,tt,J=12.0,3.7Hz),3.71(1H,tt,J=11.5,4.0Hz),3.77-3.93(2H,m),4.39(1H,d,J=9.2Hz),4.47(1H,d,J=9.2Hz),4.61-4.77(4H,m),6.81(1H,d,J=1.7Hz),7.00-7.06(1H,m),7.11(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.20-7.25(1H,m),7.48-7.53(1H,m),7.54-7.59(1H,m).
MS(ESI)m/z:678(M+H)+.
実施例132
実施例17の工程1で得た化合物(74mg,0.14mmol)および参考例63の工程3で得た化合物(33mg,0.16mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物71mg(73%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.27(2H,m),1.29-1.43(3H,m),1.44-1.55(2H,m),1.56-1.81(8H,m),2.09-2.28(4H,m),2.86-2.99(2H,m),3.20-3.40(1H,m),3.71-3.82(1H,m),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.66(1H,d,J=9.2Hz),5.01-5.11(1H,m),6.74(1H,d,J=1.72Hz),7.05-7.08(1H,m),7.30-7.34(1H,m),7.50-7.53(1H,m),7.60(1H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,s),8.04(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:685(M+H)+.
実施例133
実施例17の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例64の工程2で得た化合物(70mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物156mg(84%)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.67(3H,s),0.95(3H,s),1.08-1.65(8H,m),1.68-1.77(3H,m),2.08-2.14(1H,m),3.13(1H,t,J=10.8Hz),3.27(1H,br s),3.33-3.45(5H,m),3.48-3.55(1H,m),3.87-3.96(1H,m),4.04-4.10(1H,m),4.43(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=8.7Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.46-7.51(3H,m),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例134
実施例121の工程1で得た化合物(75mg,0.15mmol)および参考例51の工程2で得た化合物(19mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物66mg(74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.67(1H,d,J=13.3Hz),1.89(1H,d,J=13.3Hz),2.08(1H,d,J=11.5Hz),2.19-2.37(2H,m),2.44-2.63(3H,m),3.00-3.09(1H,m),3.78-3.90(2H,m),4.34-4.50(4H,m),4.59-4.81(2H,m),6.81(1H,d,J=2.3Hz),7.00-7.13(1H,m),7.19-7.26(1H,m),7.48-7.59(2H,m).
MS(ESI)m/z:595(M+H)+.
実施例135
(4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例38の工程1で得た化合物(200mg,0.30mmol)および参考例5の工程2で得た化合物(159mg,1.00mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物118mg(47%)を茶色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:836(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(118mg,0.14mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物40mg(44%)を無色固体として得た[分取条件:CHIRALPAK IC,n-ヘキサン:エタノール=7:3(v/v)]。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.14(3H,s),1.16(3H,s),1.44-1.60(2H,m),1.68(1H,d,J=13.7Hz),1.83(1H,d,J=10.5Hz),1.89(1H,d,J=12.8Hz),2.02-2.12(2H,m),2.48(1H,d,J=12.8Hz),3.05-3.10(2H,m),3.71-3.95(4H,m),4.38(1H,d,J=9.2Hz),4.45(1H,d,J=9.2Hz),4.59-4.76(2H,m),6.81(1H,d,J=1.8Hz),7.03(1H,t,J=8.5Hz),7.11(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.21-7.25(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.52-7.56(1H,m).
MS(ESI)m/z:640(M+H)+.
実施例136
実施例121の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例18の工程6で得た化合物(33mg,0.19mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物79mg(75%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66-1.76(2H,m),1.85(1H,dd,J=13.3,2.7Hz),2.04-2.35(4H,m),2.40(1H,d,J=13.3Hz),3.33-3.40(1H,m),3.78-4.13(5H,m),4.36-4.44(2H,m),4.56-4.82(3H,m),6.75(1H,d,J=1.8Hz),6.86-6.91(1H,m),7.11-7.16(2H,m),7.38(1H,dd,J=8.1,2.2Hz),7.41-7.45(1H,m),7.66(1H,d,J=8.1Hz),7.85(1H,s),8.43(1H,s).
MS(ESI)m/z:650(M+H)+.
実施例137
実施例121の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)および参考例47の工程2で得た化合物(45mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物79mg(79%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-1.71(5H,m),1.81-1.91(3H,m),2.03(1H,d,J=13.3Hz),2.14-2.21(1H,m),2.27-2.33(1H,m),2.39(1H,d,J=12.8Hz),3.10(1H,t,J=10.8Hz),3.43-3.51(2H,m),3.74-4.03(8H,m),4.09-4.15(1H,m),4.33-4.41(2H,m),4.55-4.76(2H,m),6.46(1H,d,J=8.2Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.87-6.92(1H,m),7.11-7.17(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.41-7.47(2H,m),7.92(1H,s).
MS(ESI)m/z:709(M+H)+.
実施例138
実施例121の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)および参考例59の工程2で得た化合物(32mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物64mg(68%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-1.71(3H,m),1.84(1H,dd,J=13.7,2.8Hz),2.01-2.07(1H,m),2.16-2.22(1H,m),2.27-2.33(1H,m),2.39(1H,d,J=12.8Hz),3.12(1H,t,J=10.8Hz),3.47-3.70(2H,m),3.78-4.02(5H,m),4.10-4.16(1H,m),4.35-4.40(2H,m),4.44(1H,t,J=4.8Hz),4.54-4.77(3H,m),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.89(1H,t,J=6.0Hz),6.93(1H,t,J=8.0Hz),7.12-7.18(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.0,2.2Hz),7.41-7.47(3H,m).
MS(ESI)m/z:671(M+H)+.
実施例139
実施例121の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)および参考例60の工程2で得た化合物(36mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物49mg(52%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39-1.61(3H,m),1.70(1H,dd,J=13.4,2.4Hz),1.81-2.11(4H,m),2.21-2.30(1H,m),2.41(1H,d,J=12.7Hz),2.91-3.17(2H,m),3.23(1H,t,J=9.8Hz),3.32(3H,s),3.49-3.63(3H,br s),3.78-4.23(6H,m),4.38(2H,s),4.54-4.75(2H,m),6.75(1H,d,J=1.8Hz),6.88-6.93(1H,m),7.10-7.16(2H,m),7.25-7.30(1H,m),7.35-7.47(3H,m).
MS(ESI)m/z:697(M+H)+.
実施例140
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-クロロ-8’-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例65で得た化合物(3.80g,13.0mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物4.48g(53%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:0.33(3H,s),0.59(3H,s),0.93-1.55(6H,m),2.07-2.16(1H,m),2.23-2.32(1H,m),4.57(1H,d,J=9.7Hz),4.93(1H,d,J=3.4Hz),5.60(1H,d,J=9.7Hz),6.73-6.76(1H,m),6.80-6.93(4H,m),6.97-7.10(3H,m),7.10-7.37(7H,m),8.43(1H,d,J=5.2Hz).
MS(FAB)m/z:653(M+H)+.
[工程2]
(4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリミジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボン酸
上記工程1で得た化合物(952mg,1.46mmol)を原料に用い、実施例12の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物314mg(45%)を茶色固体として得た。
MS(FAB)m/z:475(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロピリミジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(ジメチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(120mg,0.25mmol)および参考例41の工程2で得た化合物(51mg,0.30mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物62mg(68%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.66(3H,s),0.93(3H,s),1.13-1.73(9H,m),1.90-2.08(2H,m),2.17-2.25(1H,m),2.97(3H,s),3.11(3H,s),3.26-3.35(1H,m),3.98-4.08(1H,m),4.11-4.17(2H,m),4.33-4.42(2H,m),6.94(1H,d,J=1.7Hz),7.01(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.13(1H,d,J=8.1Hz),7.67(1H,d,J=5.4Hz),7.72(1H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,s),8.39(1H,d,J=5.1Hz).
MS(ESI)m/z:629(M+H)+.
実施例141
実施例121の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例34の工程2で得た化合物(62mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物94mg(48%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.3Hz),1.48-1.60(2H,m),1.68(1H,dd,J=13.5,2.5Hz),1.83-1.86(1H,m),2.03(1H,d,J=11.4Hz),2.13-2.20(1H,m),2.25-2.35(1H,m),2.39(1H,d,J=13.3Hz),3.10(1H,t,J=10.8Hz),3.24-3.36(2H,m),3.71-3.98(5H,m),4.12(1H,ddd,J=10.9,4.8,1.3Hz),4.37(2H,s),4.54-4.75(2H,m),6.51(1H,t,J=5.7Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.92(1H,t,J=8.0Hz),7.10-7.18(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.40-7.47(2H,m),7.68(1H,s).
MS(ESI)m/z:653(M+H)+.
実施例142
実施例121の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例61の工程2で得た化合物(73mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物116mg(57%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.47-1.63(2H,m),1.68(1H,dd,J=13.3,2.7Hz),1.84(1H,dd,J=13.3,2.7Hz),2.03(1H,d,J=12.4Hz),2.13-2.21(1H,m),2.27-2.31(1H,m),2.38(1H,d,J=12.8Hz),3.10(1H,t,J=10.8Hz),3.36(3H,s),3.44-3.47(4H,m),3.77-4.01(5H,m),4.12(1H,ddd,J=10.9,4.3,1.4Hz),4.37(2H,s),4.54-4.75(2H,m),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.82-6.87(1H,m),6.92(1H,t,J=8.0Hz),7.12-7.17(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.41-7.46(2H,m),7.60(1H,s).
MS(ESI)m/z:683(M+H)+.
実施例143
実施例121の工程1で得た化合物(150mg,0.30mmol)および参考例64の工程2で得た化合物(70mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物121mg(64%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.40-1.55(2H,m),1.63-1.76(2H,m),1.83(1H,dd,J=13.5,3.0Hz),2.04(1H,dd,J=12.4,2.7Hz),2.12-2.19(1H,m),2.37(1H,d,J=12.4Hz),3.09(1H,t,J=10.8Hz),3.34-3.45(5H,m),3.48-3.55(1H,m),3.78-4.02(4H,m),4.07(1H,ddd,J=10.6,4.3,1.5Hz),4.38(2H,s),4.55-4.76(2H,m),6.76(1H,d,J=1.8Hz),6.88-6.92(1H,m),7.11-7.16(2H,m),7.35-7.40(2H,m),7.41-7.45(1H,m),7.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:626(M+H)+.
実施例144
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6”-クロロ-8’-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3”-インドール]-1’,2”(1”H)-ジオン
参考例66で得た化合物(550mg,1.86mmol)を原料に用い実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物344mg(28%)を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.26(3H,s),0.54(3H,s),0.96-1.00(2H,m),1.07-1.10(2H,m),1.31-1.39(4H,m),1.69-1.71(4H,m),1.96-1.99(1H,m),2.25-2.28(1H,m),4.64(1H,d,J=10.7Hz),4.91(1H,d,J=2.9Hz),5.45(1H,d,J=10.5Hz),6.31(1H,d,J=8.3Hz),6.46(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),6.52(1H,t,J=6.8Hz),6.78(1H,d,J=1.7Hz),6.82-6.84(2H,m),7.01-7.28(16H,m),7.52(1H,d,J=9.0Hz),8.02-8.05(1H,m),8.21(1H,br s).
MS(ESI)m/z:658(M+H)+.
[工程2]
(4’R,5’R)-6”-クロロ-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4’-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(344mg,0.52mmol)および参考例3の工程3で得た化合物(265mg,1.57mmol)を原料に用い、実施例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物239mg(55%)を淡黄色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:824(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6”-クロロ-4’-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(239mg,0.29mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物81mg(44%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.70(3H,s),0.95(3H,s),1.13-1.22(2H,m),1.27-1.88(10H,m),1.94-2.02(2H,m),2.06-2.27(3H,m),3.01(1H,tt,J=12.1,4.1Hz),3.69(1H,tt,J=12.1,4.1Hz),4.49(1H,d,J=8.7Hz),6.68(1H,d,J=1.8Hz),6.72(1H,td,J=6.9,0.9Hz),6.98(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.13(1H,td,J=8.0,1.4Hz),7.36(1H,d,J=9.2Hz),7.62(1H,s),7.66(1H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,s),8.23(1H,d,J=7.3Hz),8.84(1H,s).
MS(ESI)m/z:628(M+H)+.
実施例145
実施例121の工程1で得た化合物(80mg,0.16mmol)および参考例52の工程2で得た化合物(39mg,0.27mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物72mg(72%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.69(1H,dd,J=13.5,3.0Hz),1.86(1H,dd,J=13.5,3.0Hz),2.10(1H,dd,J=12.8,2.8Hz),2.21-2.31(2H,m),2.40(1H,d,J=12.8Hz),2.70-2.81(2H,m),2.90(3H,s),2.96(3H,s),2.97(1H,dd,J=6.2,1.6Hz),3.28-3.36(1H,m),3.79-4.00(2H,m),4.30-4.38(1H,m),4.39(2H,s),4.59-4.82(2H,m),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.93(1H,t,J=8.0Hz),7.12-7.17(2H,m),7.40(1H,dd,J=7.8,2.3Hz),7.43-7.48(1H,m),7.50(1H,s),7.77(1H,d,J=7.3Hz).
MS(ESI)m/z:623(M+H)+.
実施例146(isomerA)および147(isomerB)、
実施例121の工程1で得た化合物(300mg,0.6mmol)および参考例30の工程3で得た化合物(131mg,0.72mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、ジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物を、キラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALPAK IC,n-ヘキサン:エタノール=3:2(v/v)]により分離精製し、標記化合物161mg(42%:isomerA)および86mg(23%:isomerB)をそれぞれ無色固体として得た。
IsomerA:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(3H,d,J=6.4Hz),1.44(1H,ddd,J=24.5,12.1,4.1Hz),1.61-1.75(3H,m),1.84(1H,dd,J=13.3,2.7Hz),2.01-2.09(2H,m),2.13-2.22(1H,m),2.38(1H,d,J=13.3Hz),3.09(1H,t,J=10.5Hz),3.23(1H,dt,J=11.3,2.9Hz),3.79-3.99(5H,m),4.07(1H,dq,J=10.5,2.3Hz),4.38(2H,s),4.55-4.76(2H,m),6.92(1H,t,J=8.0Hz),7.12-7.16(2H,m),7.36-7.40(2H,m),7.43-7.45(1H,m),7.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:626(M+H)+.
IsomerB:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(3H,d,J=6.4Hz),1.39-1.50(2H,m),1.67(1H,dd,J=13.3,2.7Hz),1.72-1.78(1H,m),1.83(1H,dd,J=13.7,3.2Hz),2.04(1H,d,J=12.8Hz),2.12-2.18(1H,m),2.38(1H,d,J=12.4Hz),2.64(1H,s),3.03-3.09(2H,m),3.58-3.67(1H,m),3.83(1H,dd,J=23.8,9.2Hz),3.88-4.03(3H,m),4.08(1H,ddd,J=11.0,4.2,1.4Hz),4.38(2H,s),4.55-4.76(2H,m),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,t,J=8.0Hz),7.12-7.17(2H,m),7.35-7.41(2H,m),7.44(1H,t,J=6.6Hz),7.50(1H,s).
MS(ESI)m/z:626(M+H)+.
実施例148
実施例121の工程1で得た化合物(70mg,0.14mmol)およびtrans-4-アミノ-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド 塩酸塩(WO2008/068171)(29mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物62mg(68%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.34(2H,m),1.61-1.87(6H,m),2.01-2.15(3H,m),2.36(1H,d,J=12.9Hz),2.45-2.54(1H,m),2.93(3H,s),3.06(3H,s),3.70-4.03(4H,m),4.34-4.40(2H,m),4.56-4.79(2H,m),6.72(1H,d,J=2.0Hz),6.85-6.91(1H,m),7.08-7.14(2H,m),7.36(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.41-7.47(2H,m),8.19(1H,s).
MS(ESI)m/z:651(M+H)+.
実施例149
実施例121の工程1で得た化合物(60mg,0.12mmol)と参考例49の工程3で得た化合物(28mg,0.14mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物29mg(38%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.46-1.57(2H,m),1.66-1.69(1H,m),1.79-1.85(2H,m),2.02-2.05(1H,m),2.13-2.15(1H,m),2.37-2.46(3H,m),3.10(1H,t,J=10.9Hz),3.66-3.70(1H,m),3.80-4.08(5H,m),4.35-4.40(2H,m),4.56-4.75(2H,m),5.35(1H,s),6.21(1H,s),6.78(1H,d,J=1.7Hz),6.94(1H,t,J=7.7Hz),7.12-7.17(2H,m),7.36-7.40(2H,m),7.46-7.43(1H,m),7.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:639(M+H)+.
実施例150
実施例17の工程1で得た化合物(99mg,0.20mmol)と参考例67の工程3で得た化合物(180mg,0.22mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物35mg(27%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.59(3H,s),0.90-0.99(4H,m),1.10-1.13(1H,m),1.19-1.33(2H,m),1.40-1.43(1H,m),1.48-1.60(3H,m),1.70-1.76(3H,m),1.82-1.86(1H,m),2.14(1H,dd,J=14.3,5.2Hz),2.23(1H,dd,J=14.0,7.7Hz),2.54(3H,d,J=4.6Hz),3.08(1H,t,J=10.3Hz),3.52-3.50(1H,m),3.58-3.67(3H,m),4.45(1H,t,J=9.5Hz),4.56(1H,d,J=9.2Hz),6.71(1H,d,J=2.3Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.50(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.63(1H,t,J=4.9Hz),7.79-7.74(2H,m),8.17(1H,d,J=5.2Hz),10.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:646(M+H)+.
実施例151
実施例121の工程1で得た化合物(81mg,0.16mmol)と参考例67の工程3で得た化合物(197mg,0.24mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物28mg(26%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.46-1.52(2H,m),1.66-1.69(1H,m),1.75-1.85(2H,m),2.01-2.04(1H,m),2.11-2.13(1H,m),2.36-2.39(3H,m),2.79(3H,d,J=4.6Hz),3.09(1H,t,J=10.9Hz),3.67-3.69(1H,m),3.80-4.05(5H,m),4.35-4.39(2H,m),4.56-4.74(2H,m),6.15-6.16(1H,m),6.78(1H,s),6.93(1H,t,J=7.7Hz),7.16-7.12(2H,m),7.36-7.46(3H,m),7.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:653(M+H)+.
実施例152
実施例17の工程1で得た化合物(98mg,0.20mmol)と参考例68の工程2で得た化合物(53mg,0.24mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物82mg(62%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.67(3H,s),0.95(3H,s),1.11-1.26(2H,m),1.34-1.62(5H,m),1.71-1.77(2H,m),1.91-1.93(1H,m),2.07-2.09(1H,m),2.34(1H,dd,J=15.2,5.4Hz),2.67(1H,dd,J=15.2,6.6Hz),2.95(3H,s),3.01(3H,s),3.13(1H,t,J=10.6Hz),3.27(1H,br s),3.82-4.00(3H,m),4.43(1H,d,J=9.2Hz),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,s),7.06(1H,d,J=6.9Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.51-7.44(3H,m),8.05(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:660(M+H)+.
実施例153
実施例121の工程1で得た化合物(81mg,0.16mmol)と参考例68の工程2で得た化合物(53mg,0.24mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物58mg(54%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.44-1.50(2H,m),1.66-1.68(1H,m),1.82-1.92(2H,m),2.01-2.12(2H,m),2.31-2.39(2H,m),2.67(1H,dd,J=15.5,6.9Hz),2.95(3H,s),3.01(3H,s),3.09(1H,t,J=10.6Hz),3.83-3.99(6H,m),4.37(2H,s),4.57-4.74(2H,m),6.77(1H,s),6.92(1H,t,J=7.7Hz),7.12-7.15(2H,m),7.36-7.37(2H,m),7.43-7.46(1H,m),7.57-7.54(1H,m).
MS(ESI)m/z:667(M+H)+.
実施例154
実施例17の工程1で得た化合物(45mg,0.09mmol)と,参考例69の工程2で得た化合物(13mg,0.10mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物38mg(69%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.05-2.10(16H,m),2.31-2.46(3H,m),3.34(1H,br s),4.22-4.34(1H,m),4.43(1H,d,J=8.90Hz),4.66(1H,d,J=8.90Hz),6.72(1H,d,J=1.83Hz),7.07(1H,dd,J=8.25,1.83Hz),7.27-7.35(2H,m),7.47-7.53(1H,m),7.82-7.89(1H,m),8.05(1H,d,J=5.04Hz).
MS(ESI)m/z:603(M+H)+.
実施例155
実施例17の工程1で得た化合物(84mg,0.16mmol)と参考例70の工程3で得た化合物(46mg,0.18mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物76mg(72%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.26(2H,m),1.34-1.55(5H,m),1.60-1.81(5H,m),2.10-2.20(2H,m),2.25-2.35(2H,m),3.18-3.43(2H,m),3.76-3.87(1H,m),4.46(1H,d,J=8.88Hz),4.66(1H,d,J=8.88Hz),6.73(1H,d,J=1.72Hz),7.06(1H,dd,J=8.31,2.00Hz),7.29-7.34(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.63(1H,d,J=8.59Hz),7.98(1H,s),8.04(1H,d,J=5.15Hz),9.05(1H,s).
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
実施例156
実施例17の工程1で得た化合物(204mg,0.39mmol)と参考例71の工程2で得た化合物(79mg,0.43mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物165mg(64%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.11-1.27(2H,m),1.35-1.43(1H,m),1.44-1.55(2H,m),1.60-1.83(4H,m),2.07-2.28(3H,m),2.55(3H,s),3.14-3.43(2H,m),3.98-4.07(1H,m),4.08-4.15(1H,m),4.47(1H,d,J=9.16Hz),4.65(1H,d,J=9.16Hz),4.69(1H,dd,J=9.74,2.86Hz),6.73(1H,d,J=1.72Hz),7.06(1H,dd,J=8.02,1.72Hz),7.29-7.33(1H,m),7.49-7.53(1H,m),7.69(1H,d,J=8.59Hz),8.04(1H,d,J=5.15Hz),8.08(1H,s).
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
実施例157
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例91の工程1で得た化合物(350mg,0.52mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.5ml)に、参考例5の工程2で得た化合物(267mg,1.55mmol)およびトリエチルアミン(0.23ml,2.06mmol)を加え、60℃で36時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=100:0→11:1(v/v)]にて精製し、標記化合物232mg(53%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:837(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(162mg,0.38mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物58mg(51%)を固体として得た[分取条件:CHIRALPAK IC;n-ヘキサン:エタノール=1:1(v/v)]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15(3H,s),1.19(3H,s),1.39-1.59(2H,m),1.62-1.88(3H,m),2.03(1H,d,J=11.9Hz),2.16(1H,d,J=12.4Hz),2.38(1H,d,J=12.8Hz),2.48(1H,s),3.04-3.13(2H,m),3.78-4.11(5H,m),4.32-4.41(2H,m),4.53-4.79(2H,m),6.80(1H,s),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.36(2H,d,J=7.8Hz),7.44(1H,t,J=4.6Hz),7.88(1H,s),8.04(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:641(M+H)+.
実施例158
(3’S,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例91の工程1で得た化合物(300mg,0.44mmol)と参考例28の工程3で得た化合物(240mg,1.33mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物180mg(50%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:822(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(150mg,0.18mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物76mg(59%)を固体として得た[分取条件:CHIRALPAK IC;n-ヘキサン:エタノール=3:2(v/v)]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-1.74(3H,m),1.85(1H,d,J=13.3Hz),2.03(1H,d,J=12.8Hz),2.16-2.43(3H,m),3.14(1H,t,J=10.5Hz),3.76-4.16(6H,m),4.29-4.43(2H,m),4.53-4.76(2H,m),5.70(1H,s),6.51(1H,s),6.83(1H,s),7.14(1H,d,J=7.3Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),7.41-7.47(2H,m),8.05(1H,d,J=5.0Hz),8.30(1H,s).
MS(ESI)m/z:626(M+H)+.
実施例159
実施例17の工程1で得た化合物(174mg,0.34mmol)と参考例72の工程3で得た化合物(78mg,0.37mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物168mg,(73%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.96(3H,s),1.10-1.26(2H,m),1.30-1.55(5H,m),1.58-1.82(5H,m),2.08-2.29(4H,m),2.87-2.97(1H,m),3.19-3.39(1H,m),3.45(3H,s),3.71-3.85(1H,m),4.46(1H,d,J=8.7Hz),4.62(2H,s),4.65(1H,d,J=8.7Hz),6.70(1H,d,J=1.8Hz),7.01-7.06(1H,m),7.28-7.33(1H,m),7.50-7.55(1H,m),7.64(1H,d,J=8.2Hz),8.02(1H,d,J=5.5Hz),8.50(1H,s).
MS(ESI)m/z:685(M+H)+.
実施例160
実施例17の工程1で得た化合物(101mg,0.20mmol)と参考例73の工程2で得た化合物(19mg,0.10mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物21mg(33%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.15-1.22(2H,m),1.35-1.72(11H,m),2.07-2.09(1H,m),2.42(1H,br s),3.12(1H,t,J=10.6Hz),3.28(1H,br s),3.53(1H,br s),3.77(2H,br s),3.89-3.89(1H,m),4.02-4.04(1H,m),4.43(1H,d,J=8.6Hz),4.64(1H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,br s),7.07(1H,d,J=7.4Hz),7.30-7.32(1H,m),7.46-7.50(3H,m),8.05(1H,d,J=4.6Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例161
実施例17の工程1で得た化合物(200mg,0.41mmol)と参考例74の工程3で得た化合物(58mg,0.26mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物72mg(42%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.59(3H,s),0.90-0.99(4H,m),1.10-1.12(1H,m),1.19-1.21(1H,m),1.41-1.63(5H,m),1.71-1.76(2H,m),1.83-1.88(2H,m),3.00-3.15(3H,m),3.51(1H,d,J=9.7Hz),3.71-3.65(3H,m),4.45(1H,t,J=9.2Hz),4.57(1H,d,J=8.6Hz),6.71(1H,d,J=1.7Hz),7.06(1H,d,J=6.3Hz),7.50(1H,d,J=7.4Hz),7.63(1H,t,J=4.6Hz),7.80(1H,d,J=8.0Hz),8.17(1H,d,J=5.2Hz),9.14(1H,s),10.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:657(M+H)+.
実施例162
実施例17の工程1で得た化合物(98mg,0.20mmol)と参考例75の工程5で得た化合物(38mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物76mg(56%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.13-1.22(2H,m),1.33-1.36(1H,m),1.55-1.57(2H,m),1.72-1.87(5H,m),1.97-2.00(4H,m),2.36-2.47(2H,m),3.46-3.54(4H,m),4.09-4.17(1H,m),4.51(1H,d,J=9.2Hz),4.65(1H,d,J=9.2Hz),6.76(1H,d,J=1.8Hz),7.06(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.45(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.65(1H,m),8.05(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:649(M+H)+.
実施例163
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-5’’-フルオロ-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-インドール]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例21の工程2で得た化合物(402mg,3.0mmol)と参考例11で得た化合物(981mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.20g(57%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.74(1H,d,J=14.2Hz),2.42(1H,d,J=14.7Hz),2.84(1H,d,J=14.7Hz),3.19(1H,d,J=14.2Hz),4.00-4.04(1H,m),4.12-4.15(1H,m),4.31(1H,t,J=10.1Hz),4.43(1H,t,J=9.6Hz),4.53(1H,d,J=9.6Hz),4.65(1H,d,J=10.1Hz),5.26(1H,t,J=3.2Hz),6.29(1H,d,J=4.1Hz),6.78-6.79(2H,m),6.90(1H,d,J=6.0Hz),7.16-7.18(2H,m),7.21-7.29(8H,m),7.73(1H,s),7.98(1H,d,J=5.0Hz).
[工程2]
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-5’’-フルオロ-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(348mg,0.50mmol)と参考例2の工程1で得た化合物(251mg,1.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物353mg(85%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:827(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-5’’-フルオロ-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(353mg,0.43mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物140mg(52%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.42-1.46(1H,m),1.59-1.65(1H,m),1.71-1.79(2H,m),1.84-1.91(1H,m),1.99-2.13(2H,m),2.46(1H,d,J=13.3Hz),3.16(1H,t,J=10.5Hz),3.37-3.39(1H,m),3.50(2H,d,J=5.0Hz),3.76-3.84(1H,m),3.88(1H,s),3.90-3.93(1H,m),4.00(1H,s),4.40(1H,d,J=9.2Hz),4.51(1H,d,J=9.2Hz),4.60-4.82(2H,m),6.90(1H,d,J=6.0Hz),7.60-7.61(2H,m),8.08(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:635(M+H)+.
実施例164
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-インドール]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例21の工程2で得た化合物(402mg,3.00mmol)と参考例6で得た化合物(981mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.32g(65%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(1H,d,J=15.1Hz),2.45(1H,d,J=14.2Hz),2.88(1H,d,J=14.2Hz),3.30(1H,d,J=14.7Hz),4.02(1H,d,J=12.4Hz),4.07(1H,d,J=10.1Hz),4.14-4.19(1H,m),4.39(1H,dd,J=13.1,9.4Hz),4.50(1H,dd,J=12.8,9.6Hz),4.61(1H,d,J=9.6Hz),5.24(1H,t,J=3.4Hz),6.18(1H,d,J=3.7Hz),6.54(1H,d,J=9.6Hz),6.75(1H,s),6.81(1H,d,J=1.8Hz),6.87-6.90(2H,m),6.97(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.21-7.30(10H,m),7.54(1H,s).
[工程2]
(4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(338mg,0.50mmol)と参考例2の工程1で得た化合物(251mg,1.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物335mg(83%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:808(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(335mg,0.41mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物97mg(38%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.41-1.45(1H,m),1.51-1.78(3H,m),1.88(1H,d,J=12.8Hz),1.98-2.11(2H,m),2.46(1H,d,J=12.8Hz),3.11(1H,t,J=10.8Hz),3.33-3.40(1H,m),3.49(2H,d,J=5.0Hz),3.74-3.84(2H,m),3.87-3.94(3H,m),4.47(1H,d,J=9.6Hz),4.56-4.78(2H,m),6.84(1H,d,J=2.3Hz),6.87(1H,m),6.93-6.97(1H,m),7.00-7.03(1H,m),7.14(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz).
実施例165
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(2-クロロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-インドール]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例21の工程2で得た化合物(402mg,3.00mmol)と参考例4で得た化合物(873mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.35g(68%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.65(1H,d,J=14.9Hz),2.46(1H,d,J=14.9Hz),2.88(1H,d,J=14.4Hz),3.32(1H,d,J=13.7Hz),4.01-4.10(2H,m),4.13-4.21(1H,m),4.39(1H,dd,J=13.2,9.5Hz),4.51(1H,dd,J=12.9,9.5Hz),4.65(1H,d,J=10.0Hz),5.26(1H,t,J=3.5Hz),6.19(1H,d,J=3.9Hz),6.76(1H,dd,J=5.2,1.6Hz),6.80(1H,d,J=1.7Hz),6.91-6.95(3H,m),7.20-7.27(10H,m),7.85(1H,s),8.11(1H,d,J=5.4Hz).
[工程2]
(3’S,4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(330mg,0.50mmol)とのメタノール溶液(5ml)に、参考例2の工程1で得た化合物(251mg,1.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物222mg(56%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.29(1H,m),1.46-1.51(2H,m),1.61-1.64(1H,m),1.99(1H,dd,J=7.3,4.6Hz),2.11(1H,d,J=12.2Hz),2.63(1H,d,J=16.6Hz),2.70(1H,t,J=10.6Hz),2.82(1H,d,J=14.9Hz),3.27-3.31(1H,m),3.46-3.60(3H,m),3.81-3.84(2H,m),3.93-3.97(2H,m),4.05(1H,d,J=2.4Hz),4.18(1H,s),4.30(1H,s),4.44(1H,dd,J=12.6,9.6Hz),4.56(1H,dd,J=12.5,9.8Hz),4.80(1H,d,J=2.9Hz),5.32(1H,d,J=8.1Hz),5.62(1H,s),6.61(1H,dd,J=5.4,1.5Hz),6.80-6.83(3H,m),6.89(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.05-7.19(6H,m),7.29-7.32(4H,m),7.65(1H,s),8.05(1H,d,J=5.1Hz).
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(222mg,0.28mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物80mg(56%)を無色固体として得た[分取条件:CHIRALPAK IC;n-ヘキサン:2-プロパノール=2:3(v/v)]。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.40-1.46(1H,m),1.54-1.80(3H,m),1.88(1H,d,J=12.4Hz),1.98-2.11(2H,m),2.47(1H,d,J=13.3Hz),3.15(1H,t,J=10.5Hz),3.36-3.39(1H,m),3.50(2H,d,J=5.0Hz),3.75-3.85(2H,m),3.88-4.00(3H,m),4.55(1H,d,J=9.2Hz),4.60-4.80(2H,m),6.86(1H,d,J=1.8Hz),7.09-7.18(2H,m),7.20-7.30(1H,m),7.60(1H,d,J=8.2Hz),8.10(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:599(M+H)+.
実施例166
実施例17の工程1で得た化合物(199mg,0.40mmol)と参考例76の工程2で得た化合物(81mg,0.33mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物184mg(83%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.12-1.22(2H,m),1.34-1.37(1H,m),1.43-1.62(5H,m),1.68-1.78(3H,m),2.09-2.11(1H,m),2.96(3H,s),3.02-3.12(2H,m),3.26-3.32(2H,m),3.45-3.50(1H,m),3.88-3.88(1H,m),4.02-4.05(1H,m),4.42-4.45(1H,m),4.64(1H,d,J=9.2Hz),4.74(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.73(1H,d,J=1.7Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.37(1H,s),7.50-7.47(2H,m),8.05(1H,d,J=5.2Hz).
MS(ESI)m/z:682(M+H)+.
実施例167
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(ジメチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例91の工程1で得た化合物(350mg,0.52mmol)と参考例77の工程2で得た化合物(267mg,1.55mmol)を原料に用い、実施例157の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物232mg(53%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:850(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-N-[(3R,6S)-6-(ジメチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-3,3-ビス(フルオロメチル)-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(320mg,0.38mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物138mg(56%)を固体として得た[分取条件:CHIRALPAK IC;n-ヘキサン:エタノール=2:3(v/v)]。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.52-1.63(2H,m),1.69(1H,dd,J=13.5,2.5Hz),1.82-2.08(4H,m),2.21-2.31(1H,m),2.39(1H,d,J=12.8Hz),2.96(3H,s),3.09(3H,s),3.24(1H,dd,J=10.5,8.7Hz),3.79-4.09(4H,m),4.16(1H,dd,J=9.2,3.2Hz),4.34-4.41(2H,m),4.54-4.78(2H,m),6.83(1H,d,J=1.8Hz),7.15(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.44(1H,t,J=4.8Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.68(1H,br s),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:654(M+H)+.
実施例168
(4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-[trans-4-(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例164の工程1で得た化合物(339mg,0.50mmol)とtrans-4-アミノ-N,N-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド(144mg,0.85mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物178mg(42%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:847(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-N-[trans-4-(ジメチルカルバモイル)シクロヘキシル]-3,3-ビス(フルオロメチル)-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(178mg,0.21mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物60mg(44%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.26-1.71(5H,m),1.75-2.09(6H,m),2.46(1H,d,J=12.8Hz),2.60-2.72(1H,m),2.91(3H,s),3.11(3H,s),3.59-3.71(1H,m),3.79(1H,s),3.88-3.94(2H,m),4.46(1H,d,J=9.6Hz),4.56-4.76(2H,m),6.84(1H,d,J=1.8Hz),6.87-6.99(2H,m),7.02(1H,br s),7.14(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI)m/z:653(M+H)+.
実施例169
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(3,5-ジクロロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-インドール]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例21の工程2で得た化合物(402mg,3.00mmol)と参考例78で得た化合物(974mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.27g(61%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(1H,d,J=15.1Hz),2.46(1H,d,J=14.7Hz),2.89(1H,d,J=13.3Hz),3.30(1H,d,J=14.7Hz),3.99-4.10(2H,m),4.11-4.22(1H,m),4.39(1H,dd,J=12.8,9.6Hz),4.51(1H,dd,J=12.8,9.6Hz),4.60(1H,d,J=10.1Hz),5.24(1H,t,J=3.4Hz),6.17(1H,d,J=4.1Hz),6.78-6.84(3H,m),6.91(1H,d,J=8.2Hz),6.98(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.15(1H,t,J=1.8Hz),7.16-7.34(10H,m),7.52(1H,s).
[工程2]
(4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3,5-ジクロロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(347mg,0.50mmol)と参考例2の工程1で得た化合物(197mg,1.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物285mg(69%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:825(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3,5-ジクロロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(285mg,0.35mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物99mg(46%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.38-1.48(1H,m),1.53-1.65(1H,m),1.68(1H,dd,J=13.7,2.3Hz),1.75-1.78(1H,m),1.88(1H,d,J=13.7Hz),2.01-2.12(2H,m),2.46(1H,d,J=13.3Hz),3.12(1H,t,J=10.8Hz),3.34-3.40(1H,m),3.49(2H,d,J=5.5Hz),3.76-3.84(2H,m),3.88-3.95(3H,m),4.47(1H,d,J=9.2Hz),4.57-4.76(2H,m),6.85(1H,d,J=1.8Hz),7.12-7.17(3H,m),7.18-7.20(1H,m),7.57(1H,d,J=8.2Hz).
実施例170
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例91の工程1で得た化合物(500mg,0.74mmol)と参考例79の工程4で得た化合物(321mg,2.21mmol)を原料に用い、実施例157の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物378mg(62%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:823(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(360mg,0.44mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物186mg(68%)を固体として得た[分取条件:CHIRALPAK IC;n-ヘキサン:エタノール=3:2(v/v)]。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,d,J=6.4Hz),1.38-1.89(5H,m),2.00-2.23(3H,m),2.38(1H,d,J=12.4Hz),3.10(1H,t,J=10.5Hz),3.23(1H,d,J=11.0Hz),3.77-4.10(6H,m),4.32-4.41(2H,m),4.53-4.77(2H,m),6.81(1H,s),7.15(1H,d,J=8.3Hz),7.33-7.39(2H,m),7.44(1H,t,J=4.6Hz),7.65(1H,s),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:627(M+H)+.
実施例171
実施例17の工程1で得た化合物(400mg,0.81mmol)と1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタナミン(95mg,0.98mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物188mg(41%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.64(3H,s),0.88(3H,s),1.09-1.26(3H,m),1.37-1.52(2H,m),1.59-1.82(3H,m),3.21-3.28(1H,m),3.62(3H,s),4.40-4.53(3H,m),4.64(1H,d,J=9.2Hz),6.72(1H,s),7.00-7.08(2H,m),7.29(1H,d,J=8.7Hz),7.45(1H,s),7.52(1H,t,J=5.0Hz),7.83(1H,t,J=5.0Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz),8.45(1H,s).
MS(ESI)m/z:585(M+H)+.
実施例172
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-インドール]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例21の工程2で得た化合物(402mg,3.00mmol)と参考例80で得た化合物(978mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.20g(58%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.87(1H,d,J=13.8Hz),2.32(1H,d,J=14.2Hz),2.83(1H,d,J=14.2Hz),3.01(1H,d,J=14.7Hz),3.89-3.95(1H,m),4.01-4.07(1H,m),4.24(1H,dd,J=14.2,9.6Hz),4.36(1H,dd,J=14.0,9.4Hz),4.48(1H,d,J=10.1Hz),4.68(1H,d,J=10.1Hz),5.22(1H,t,J=3.2Hz),6.32(1H,d,J=3.7Hz),6.72-6.80(2H,m),6.84-6.89(2H,m),6.92(1H,dd,J=8.3,1.8Hz),7.09-7.16(2H,m),7.20-7.25(8H,m),7.62(1H,s).
[工程2]
(3’S,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(348mg,0.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物400mg(96%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17-1.30(1H,m),1.42-1.56(2H,m),1.62(2H,d,J=11.5Hz),2.10(1H,d,J=11.0Hz),2.58(1H,d,J=15.6Hz),2.70(1H,t,J=10.5Hz),2.85(1H,d,J=15.1Hz),3.25-3.34(1H,m),3.40(1H,d,J=14.7Hz),3.50(1H,dd,J=11.5,6.9Hz),3.58(1H,dd,J=11.7,3.0Hz),3.82(1H,d,J=9.6Hz),3.88(1H,dd,J=10.5,2.8Hz),3.91-4.03(1H,m),4.09(1H,s),4.20(2H,d,J=9.6Hz),4.35(1H,s),4.45(1H,t,J=10.1Hz),4.57(1H,t,J=10.1Hz),4.83(1H,d,J=3.2Hz),5.22(1H,d,J=7.8Hz),5.61(1H,s),6.47-6.52(1H,m),6.63(1H,dd,J=8.9,6.2Hz),6.77-6.85(2H,m),6.89(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.08-7.16(4H,m),7.20-7.31(4H,m),7.36(2H,d,J=6.9Hz),8.07(1H,s).
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(400mg,0.48mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物120mg(40%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.50(1H,m),1.53-1.79(3H,m),1.88(1H,d,J=13.6Hz),2.02-2.12(2H,m),2.47(1H,d,J=13.6Hz),3.12(1H,t,J=10.4Hz),3.35-3.41(1H,m),3.49(2H,d,J=5.4Hz),3.74-3.84(2H,m),3.86-3.92(2H,m),4.33(1H,d,J=9.5Hz),4.44(1H,d,J=9.5Hz),4.57-4.78(2H,m),6.82(1H,br s),6.98-7.02(1H,m),7.08-7.14(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.55-7.63(1H,m).
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
実施例173
実施例17の工程1で得た化合物(34.0g,69.1mmol)と参考例18の工程1で得た化合物(12.6g,64.3mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物31.5g(76%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.95(3H,s),1.15-1.26(2H,m),1.33-1.40(1H,m),1.42-2.03(7H,m),2.08-2.17(2H,m),3.22-3.31(2H,m),3.79(3H,s),3.91-4.07(2H,m),4.15(1H,dd,J=11.3,4.1Hz),4.40-4.49(1H,m),4.64(1H,d,J=9.1Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.0Hz),7.49(2H,t,J=4.8Hz),7.61(1H,d,J=8.6Hz),8.05(1H,d,J=5.4Hz).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例174
実施例173で得た化合物(1.00g,1.58mmol)のメタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液に1規定塩酸を加え、およそpH6~7に調製後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物577mg(60%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.58(3H,s),0.89(3H,s),0.91-0.99(1H,m),1.07-1.13(1H,m),1.17-1.23(1H,m),1.37-1.76(7H,m),1.82-1.88(1H,m),1.92-1.99(1H,m),3.15-3.22(1H,m),3.56-3.91(3H,m),4.41-4.57(2H,m),6.70(1H,d,J=2.3Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.50(1H,d,J=7.2Hz),7.62(1H,t,J=5.0Hz),7.84(1H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,d,J=5.0Hz),10.62(1H,br s).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例175
(3’S,4’R,7’S,8’R,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(3-クロロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-インドール]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例81で得た化合物(760mg,2.6mmol)と参考例21の工程2で得た化合物(402mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.20g(70%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(1H,d,J=14.0Hz),2.45(1H,d,J=14.5Hz),2.90(1H,d,J=14.0Hz),3.29(1H,d,J=14.0Hz),3.98-4.18(3H,m),4.38(1H,dd,J=14.0,9.5Hz),4.50(1H,dd,J=14.0,9.5Hz),4.66(1H,d,J=10.0Hz),5.24(1H,t,J=3.2Hz),6.18(1H,d,J=3.6Hz),6.77-6.82(2H,m),6.89(1H,d,J=8.2Hz),6.93-6.96(2H,m),7.03(1H,t,J=7.9Hz),7.11-7.15(1H,m),7.18-7.34(10H,m),7.65(1H,s).
[工程2]
(4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(330mg,0.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物343mg(86%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:790(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’R,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(343mg,0.43mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物90mg(35%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.36-1.50(1H,m),1.53-1.80(3H,m),2.06(2H,d,J=12.4Hz),2.47(1H,d,J=12.4Hz),3.09(1H,t,J=10.5Hz),3.34-3.38(1H,m),3.49(2H,d,J=5.5Hz),3.77-3.83(2H,m),3.85-3.95(3H,m),4.49(1H,d,J=9.2Hz),4.57-4.78(2H,m),6.81(1H,d,J=1.8Hz),7.03-7.14(4H,m),7.19-7.21(1H,m),7.56(1H,d,J=8.2Hz).
実施例176
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロブタン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-インドール]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例82で得た化合物(978mg,3.00mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.50g(70%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.93(1H,d,J=14.5Hz),2.30(1H,d,J=14.5Hz),2.81(1H,d,J=14.0Hz),2.92(1H,d,J=14.0Hz),3.87(1H,t,J=11.6Hz),3.99(1H,t,J=11.8Hz),4.21(1H,dd,J=14.0,9.5Hz),4.33(1H,dd,J=14.3,9.7Hz),4.50(1H,d,J=9.5Hz),4.61(1H,d,J=9.1Hz),5.22(1H,s),6.34(1H,d,J=3.6Hz),6.62-6.72(2H,m),6.88-7.02(3H,m),7.10-7.17(2H,m),7.19-7.31(8H,m),7.81(1H,s).
[工程2]
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(348mg,0.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物321mg(78%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:826(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-[(3R,6S)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(321mg,0.39mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物125mg(51%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.37-1.50(1H,m),1.53-1.79(3H,m),1.88(1H,d,J=13.7Hz),2.02-2.12(2H,m),2.47(1H,d,J=12.8Hz),3.12(1H,t,J=10.5Hz),3.33-3.41(1H,m),3.49(2H,d,J=5.0Hz),3.75-3.85(2H,m),3.88-3.92(2H,m),4.36(1H,d,J=9.6Hz),4.41(1H,d,J=9.2Hz),4.58-4.78(2H,m),6.83(1H,d,J=1.8Hz),7.06-7.14(2H,m),7.31-7.35(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.0,2.1Hz).
実施例177
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
実施例176の工程1で得た化合物(348mg,0.50mmol)と参考例79の工程4で得た化合物(272mg,1.50mmol)を原料に用い、実施例20の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物303mg(72%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:840(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インドール]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(303mg,0.36mmol)を原料に用い、実施例91の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物135mg(58%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.15(3H,d,J=6.4Hz),1.40-1.62(2H,m),1.68(1H,d,J=13.3Hz),1.88(2H,d,J=12.8Hz),2.02-2.13(2H,m),2.47(1H,d,J=12.8Hz),3.08-3.13(2H,m),3.59-3.65(1H,m),3.74-3.82(2H,m),3.86-3.93(2H,m),4.36(1H,d,J=9.6Hz),4.41(1H,d,J=9.2Hz),4.56-4.78(2H,m),6.83(1H,d,J=1.8Hz),7.06-7.14(2H,m),7.31-7.35(1H,m),7.50(1H,dd,J=8.0,2.1Hz).
実施例178
実施例17の工程1で得た化合物(148mg,0.30mmol)と参考例83の工程3で得た化合物(72mg,0.30mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物170mg(53%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.67(3H,s),0.91(3H,s),1.09-1.23(2H,m),1.27-1.34(1H,m),1.51-1.83(7H,m),1.91-2.05(2H,m),3.16-3.27(2H,m),3.80-3.95(3H,m),4.56(1H,d,J=9.2Hz),4.69(1H,d,J=9.2Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.67(1H,t,J=5.0Hz),8.06(1H,d,J=5.0Hz).
実施例179
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボン酸
実施例2の工程1で得た化合物(18.2g,27.0mmol)を原料に用い、実施例17の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物3.1g(23%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.65-0.66(3H,m),0.86-0.88(3H,m),1.03-1.63(6.6H,m),1.77-1.83(0.7H,m),1.98-2.01(0.7H,m),4.27(0.3H,d,J=9.2Hz),4.52-4.55(1H,m),4.72(0.7H,d,J=9.7Hz),6.88(0.3H,d,J=8.0Hz),7.11-7.19(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.51-7.55(1H,m),7.95(0.7H,dd,J=8.0,2.3Hz),11.32-11.31(1H,m).
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(248mg,0.50mmol)と参考例84の工程2で得た化合物(104mg,0.57mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物258mg(83%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.16-1.27(2H,m),1.36-1.67(7H,m),1.76-1.78(1H,m),2.11-2.15(1H,m),2.26-2.30(1H,m),3.14(1H,t,J=10.9Hz),3.22(1H,br s),3.80(1H,dd,J=11.5,2.3Hz),3.87-3.93(1H,m),4.11-4.14(1H,m),4.43-4.50(1H,m),4.68(1H,d,J=9.7Hz),5.50(1H,d,J=4.0Hz),6.49(1H,d,J=4.6Hz),6.97(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=7.4Hz),7.16-7.19(1H,m),7.46-7.49(2H,m),7.62(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),8.13(1H,s).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
実施例180
実施例179の工程1で得た化合物(250mg,0.51mmol)と参考例79の工程4で得た化合物(104mg,0.57mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物282mg(90%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.70(3H,s),0.96(3H,s),1.14-1.24(5H,m),1.35-1.64(7H,m),1.72-1.79(2H,m),2.07-2.13(2H,m),3.12(1H,t,J=10.6Hz),3.21-3.24(2H,m),3.82-3.90(2H,m),4.06-4.09(1H,m),4.46(1H,d,J=9.2Hz),4.69(1H,d,J=9.2Hz),6.96(1H,t,J=7.7Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,t,J=6.9Hz),7.43-7.48(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.4,2.3Hz),8.03(1H,s).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例181
実施例12の工程1で得た化合物(250mg,0.51mmol)と参考例84の工程2で得た化合物(100mg,0.56mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物222mg(71%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.90(3H,s),0.95(1H,td,J=13.7,4.0Hz),1.10-1.12(1H,m),1.20-1.24(1H,m),1.40-1.65(5H,m),1.70-1.76(2H,m),1.87-1.91(1H,m),1.97-2.01(1H,m),3.16(1H,t,J=10.6Hz),3.48(1H,d,J=10.9Hz),3.64-3.71(2H,m),3.76-3.79(1H,m),4.38(1H,t,J=9.7Hz),4.58(1H,d,J=9.2Hz),6.68(1H,d,J=1.7Hz),7.04(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.15-7.09(3H,m),7.31-7.34(1H,m),7.45(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.57(1H,t,J=6.6Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz),10.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:617(M+H)+.
実施例182
実施例12の工程1で得た化合物(247mg,0.50mmol)と参考例79の工程4で得た化合物(104mg,0.57mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物261mg(84%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.68(3H,s),0.94(3H,s),1.11-1.21(5H,m),1.34-1.39(1H,m),1.43(1H,td,J=12.2,3.6Hz),1.48-1.53(1H,m),1.56-1.64(3H,m),1.71-1.76(3H,m),2.08(1H,d,J=4.6Hz),2.13(1H,d,J=12.0Hz),3.12(1H,t,J=10.6Hz),3.21-3.25(2H,m),3.82-3.92(2H,m),4.06-4.09(1H,m),4.44(1H,d,J=8.0Hz),4.67(1H,d,J=9.2Hz),6.68(1H,d,J=2.3Hz),6.91(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,dd,J=8.0,1.7Hz),7.11-7.14(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.0,2.3Hz),7.40(1H,s),7.47-7.52(2H,m).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
実施例183
実施例12の工程1で得た化合物(250mg,0.51mmol)と参考例3の工程3で得た化合物(100mg,0.60mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物251mg(77%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.12-1.26(2H,m),1.32-1.43(3H,m),1.48-1.80(7H,m),2.15-2.25(4H,m),2.93-2.98(1H,m),3.24(1H,br s),3.76-3.82(1H,m),4.46(1H,d,J=9.2Hz),4.68(1H,d,J=9.2Hz),6.69(1H,s),6.89(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=6.9Hz),7.12(1H,t,J=7.2Hz),7.33(1H,d,J=6.9Hz),7.55-7.50(2H,m),7.64(1H,d,J=8.6Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:640(M+H)+.
実施例184
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-5’-カルボン酸
実施例108の工程1で得た化合物(1.00g,1.49mmol)のメタノール(10ml)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.8ml)を加え、70°Cで5時間撹拌した。氷冷下反応混合液に、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(3.2g,5.96mmol)の65%メタノール(15ml)水溶液を滴下し、同温にて30分間撹拌した。次いで1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合液を弱酸性(pH4~5)とした後、反応混合液を減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固化し、標記化合物480mg(65%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:492(M+H)+.
[工程2]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(300mg,0.61mmol)と参考例79の工程4で得た化合物(111mg,0.61mol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物67mg(18%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.72(3H,s),0.96(3H,s),1.15(3H,d,J=6.3Hz),1.17-1.25(2H,m),1.28-1.63(6H,m),1.73-1.95(3H,m),2.06-2.11(1H,m),3.13(2H,t,J=10.6Hz),3.59-3.65(1H,m),3.72-3.80(1H,m),3.88-3.95(1H,m),4.55(1H,d,J=9.1Hz),4.75(1H,d,J=9.1Hz),6.79(1H,s),7.05(1H,t,J=8.2Hz),7.24(1H,t,J=6.8Hz),7.56(1H,t,J=6.8Hz),8.31(1H,d,J=2.7Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例185
実施例185の工程1で得た化合物(300mg,0.61mmol)と参考例28の工程3で得た化合物(110mg,0.61mol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物155mg(41%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.72(3H,s),0.96(3H,s),1.11-1.24(2H,m),1.36-1.41(1H,m),1.51-1.95(7H,m),2.09-2.19(2H,m),3.23(1H,t,J=10.6Hz),3.77-3.86(2H,m),4.00(1H,dq,J=10.5,2.1Hz),4.56(1H,d,J=9.1Hz),4.76(1H,d,J=9.1Hz),6.79(1H,s),7.05(1H,t,J=8.2Hz),7.22-7.27(1H,m),7.57(1H,t,J=6.3Hz),8.31(1H,d,J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:618(M+H)+.
実施例186
メチル (5R)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インンドール]-5’-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート
実施例17の工程1で得た化合物(492mg,1.0mmol)と参考例85の工程3で得た化合物(119mg,0.70mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物321mg(71%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.14-1.26(2H,m),1.36-1.41(1H,m),1.46(3H,s),1.49-1.56(2H,m),1.63-1.90(6H,m),2.19-2.26(1H,m),3.19-3.23(1H,m),3.72-3.77(1H,m),3.80(3H,s),3.84(1H,dd,J=12.7,2.3Hz),3.86-3.91(1H,m),4.52-4.57(1H,m),4.64(1H,d,J=9.5Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.4,2.5Hz),7.43(1H,s),7.51(1H,t,J=5.0Hz),8.05(1H,d,J=5.4Hz),8.14(1H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI)m/z:647(M+H)+.
[工程2]
(5R)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インンドール]-5’-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
上記工程1で得た化合物(280mg,0.43mmol)を原料に用い、実施例174と同様な操作を行うことにより、標記化合物222mg(81%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.60(3H,s),0.89(3H,s),0.95-1.01(1H,m),1.10-1.18(1H,m),1.28-1.86(12H,m),1.98-2.04(1H,m),3.37-3.39(1H,m),3.47-3.59(1H,m),3.62-3.80(2H,m),4.48-4.54(1H,m),6.70(1H,s),7.05(1H,d,J=8.2Hz),7.54(1H,d,J=7.7Hz),7.58-7.65(1H,m),8.10(1H,d,J=7.2Hz),8.18(1H,d,J=4.1Hz),10.63(1H,br s).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例187
実施例187で得た化合物(150mg,0.24mmol)を原料に用い、参考例16の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物116mg(76%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.96(3H,s),1.16-1.27(2H,m),1.38-1.43(1H,m),1.47(3H,s),1.49-1.56(2H,m),1.68-1.80(5H,m),1.83-1.91(1H,m),2.15-2.21(1H,m),3.28(1H,br s),3.62(1H,dd,J=12.0,4.8Hz),3.82-3.93(2H,m),4.51(1H,d,J=9.5Hz),4.64(1H,d,J=9.5Hz),5.52(1H,d,J=3.6Hz),6.49(1H,d,J=3.6Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.51(1H,t,J=5.0Hz),7.70(1H,s),7.93(1H,d,J=7.7Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
実施例188
メチル (2S)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インンドール]-5’-イル]カルボニル}アミノ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキシレート
実施例17の工程1で得た化合物(492mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロパン-1-エン-1-アミン(0.13ml,1.00mmol)を加え、1分間撹拌後、参考例85の工程2で得た化合物(210mg,1.00mmol)およびトリエチルアミン(0.42ml,3.00mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)溶液を滴下し、室温にて16時間撹拌した。次いで、反応混合液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(191mg,1.00mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルにて希釈後し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=50:1(v/v)]にて精製し、標記化合物62mg(10%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.67(3H,s),0.93-0.98(1H,m),0.93(3H,s),1.10-1.53(12H,m),1.94-1.99(1H,m),2.31-2.37(1H,m),2.92(1H,br s),3.28-3.33(1H,m),3.75-3.80(1H,m),3.81(3H,s),3.91-3.96(1H,m),4.42(1H,d,J=9.1Hz),4.64(1H,d,J=9.1Hz),6.74(1H,d,J=2.3Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=7.7,2.7Hz),7.41(1H,s),7.47-7.53(2H,m),8.05(1H,d,J=5.4Hz).
MS(ESI)m/z:647(M+H)+.
[工程2]
(2S)-5-({[(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-インンドール]-5’-イル]カルボニル}アミノ)-5-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸
上記工程1で得た化合物(130mg,0.20mmol)を原料に用い、実施例174と同様な操作を行うことにより、標記化合物35mg(28%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.57(3H,s),0.86(3H,s),0.92-1.23(4H,m),1.26(3H,s),1.29-1.79(7H,m),2.16-2.22(1H,m),3.24-3.30(1H,m),3.52-3.58(1H,m),3.60-3.70(1H,m),4.42(1H,d,J=8.6Hz),4.56(1H,d,J=9.1Hz),6.70(1H,d,J=1.8Hz),7.04(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.48(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.61(1H,t,J=5.2Hz),7.86(1H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,d,J=5.0Hz),10.61(1H,s).
MS(ESI)m/z:633(M+H)+.
実施例189
実施例189の工程2で得た化合物(23mg,0.04mmol)を原料に用い、参考例16の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物11mg(48%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.66(3H,s),0.92(3H,s),1.11-1.40(4H,m),1.44(3H,s),1.46-1.77(6H,m),1.92-1.97(1H,m),2.24-2.29(1H,m),3.40(1H,dd,J=11.1,7.0Hz),3.85-4.00(2H,m),4.47(1H,d,J=9.1Hz),4.61(1H,d,J=9.5Hz),5.48(1H,d,J=4.1Hz),6.53(1H,d,J=4.1Hz),6.73(1H,d,J=1.8Hz),7.07(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.50(1H,t,J=5.0Hz),7.60(1H,s),7.70(1H,d,J=8.2Hz),8.05(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:632(M+H)+.
実施例190
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
参考例86で得た化合物(3.00g,9.67mmol)を原料に用い、実施例9の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物5.00g(77%)を固体として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.22(3H,s),0.54(3H,s),0.93-1.09(3H,m),1.24-1.37(3H,m),1.75-1.82(1H,m),2.20-2.27(1H,m),4.56(1H,d,J=11.0Hz),4.82(1H,d,J=3.2Hz),5.29(1H,d,J=11.0Hz),6.73(1H,d,J=6.9Hz),6.90-6.93(1H,m),7.03-7.06(1H,m),7.09-7.25(10H,m),7.78(1H,t,J=4.8Hz),7.93(1H,s),8.33(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:671(M+H)+.
[工程2]
(4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルロピリジン-4-イル)-1’-[(1R,2S)-2-ヒドロキシ-1,2-ジフェニルエチル]-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(300mg,0.45mmol)と参考例3の工程3で得た化合物(242mg,1.34mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物177mg(47%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:838(M+H)+.
[工程3]
(3’R,4’S,5’R)-6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-N-[trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-5’-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(145mg,0.17mmol)を原料に用い、実施例1の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物62mg(56%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.72(3H,s),0.97(3H,s),1.09-1.26(2H,m),1.37-1.94(10H,m),2.01-2.29(4H,m),2.98-3.09(1H,m),3.67-3.75(1H,m),4.61(1H,d,J=9.2Hz),4.75(1H,d,J=9.2Hz),6.84(1H,s),7.64(1H,t,J=5.0Hz),8.09(1H,d,J=5.0Hz),8.36(1H,s),8.85(1H,s).
MS(ESI)m/z:642(M+H)+.
実施例191
参考例87の工程3で得た化合物(60mg,0.11mmol)と参考例28の工程3で得た化合物(20.5mg,0.11mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物26mg(37%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.71(3H,s),0.96(3H,s),1.10-1.41(4H,m),1.49-1.91(7H,m),2.06-2.20(2H,m),3.77-3.87(2H,m),3.98-4.04(1H,m),4.60(1H,d,J=9.2Hz),4.76(1H,d,J=9.2Hz),6.83(1H,s),7.62(1H,t,J=5.0Hz),8.09(1H,d,J=5.0Hz),8.35(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)m/z:619(M+H)+.
実施例192
参考例87の工程3で得た化合物(40mg,0.76mmol)と参考例79の工程4で得た化合物(14mg,0.76mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物18mg(39%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.73(3H,s),0.98(3H,s),1.13-1.30(3H,m),1.18(3H,d,J=6.4Hz),1.39-1.81(9H,m),2.12-2.21(2H,m),3.15(1H,t,J=10.8Hz),3.24-3.29(1H,m),3.84-3.93(2H,m),4.04-4.09(1H,m),4.49(1H,d,J=9.2Hz),4.71(1H,d,J=9.2Hz),6.72(1H,s),7.45-7.49(2H,m),8.09(1H,d,J=5.0Hz),8.31-8.34(2H,m).
MS(ESI)m/z:620(M+H)+.
実施例193
実施例70で得た化合物(192mg,0.31mmol)の2-プロパノール(2.0ml)溶液に濃塩酸(0.026ml,0.31mmol)を加え、加熱溶解した。室温にて18時間撹拌し、析出物をろ取し、標記化合物173mg(85%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.62(3H,s),0.92(3H,s),1.09-1.58(6H,m),1.65-2.07(5H,m),2.53-2.94(1H,m),3.29-3.73(5H,m),4.56-4.76(1H,m),4.85-5.23(1H,m),6.80(1H,s),7.01-7.13(2H,m),7.14-7.20(1H,m),7.49-7.74(2H,m),8.19-8.42(1H,m),8.61-9.08(1H,m),10.41(1H,br s),11.25(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・HCl・0.75H2O・IPA: C, 54.48; H, 6.03; N, 9.63. Found: C, 54.47; H, 6.14; N, 9.65.
実施例194
実施例70で得た化合物(52mg,0.08mmol)の2-プロパノール(0.5ml)溶液に濃硫酸(0.005ml,0.08mmol)を加え、加熱溶解した。室温にて2日間撹拌し、析出物をろ取し、標記化合物20mg(34%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:0.62(3H,s),0.92(3H,s),1.13-1.61(6H,m),1.67-2.09(5H,m),2.45-2.88(1H,m),3.47-4.01(5H,m),4.58-4.77(1H,m),4.83-5.11(1H,m),6.79(1H,s),6.98-7.25(3H,m),7.51-7.73(2H,m),8.20-8.41(1H,m),8.51-8.73(1H,m),8.79-9.05(1H,m),10.35(1H,br s),11.18(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・H2SO4・0.25H2O・IPA: C, 49.94; H, 5.71; N, 8.82. Found: C, 49.74; H, 5.71; N, 8.85.
実施例195
実施例70で得た化合物(54mg,0.09mmol)の2-プロパノール(0.5ml)溶液にメタンスルホン酸(0.006ml,0.09mmol)を加え、加熱溶解した。室温にて3日間撹拌し、析出物をろ取し、標記化合物27mg(43%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.74(3H,s),1.03(3H,s),1.28-1.43(2H,m),1.44-1.82(4H,m),1.84-2.10(3H,m),2.14-2.28(2H,m),2.56-2.79(4H,m),3.09-3.25(1H,m),3.72-3.80(1H,m),3.81-3.94(2H,m),4.72-4.85(1H,m),5.35-5.54(1H,m),5.69-5.88(1H,m),6.55-6.68(1H,m),6.90(1H,s),7.08(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.28-7.35(1H,m),7.81-7.95(1H,m),8.14-8.36(2H,m),8.44-8.89(1H,m),9.83(1H,br s),11.03(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・CH3SO3H・H2O: C, 50.82; H, 5.50; N, 9.56. Found: C, 50.78; H, 5.51; N, 9.53.
実施例196
実施例70で得た化合物(183mg,0.30mmol)の2-プロパノール(2.4ml)溶液にエタンスルホン酸(0.024ml,0.30mmol)を加え、加熱溶解した。室温にて23時間撹拌し、析出物をろ取し、標記化合物177mg(82%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.62(3H,s),0.92(3H,s),1.05(3H,t,J=7.4Hz),1.09-1.59(6H,m),1.62-2.06(5H,m),2.38(2H,q,J=7.4Hz),2.59-3.07(1H,m),3.27-3.79(5H,m),4.53-4.76(1H,m),4.78-5.16(1H,m),6.79(1H,s),7.00-7.23(3H,m),7.51-7.75(2H,m),8.21-8.41(1H,m),8.48-9.07(1H,m),10.35(1H,br s),11.19(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・C2H5SO3H・H2O: C, 51.54; H, 5.54; N, 9.39. Found: C, 51.42; H, 5.65; N, 9.35.
実施例197
実施例70で得た化合物(104mg,0.17mmol)の2-プロパノール(1.0ml)溶液にベンゼンスルホン酸一水和物(30mg,0.17mmol)を加え、加熱溶解した。室温にて24時間撹拌し、析出物をろ取し、標記化合物116mg(89%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.69(3H,s),0.88(3H,s),1.09-1.85(7H,m),1.88-2.19(4H,m),2.53-2.77(1H,m),2.95-3.10(1H,m),3.53-3.69(1H,m),3.71-3.89(2H,m),4.68-4.85(1H,m),5.47-5.80(2H,m),6.52(1H,s),6.77-6.90(1H,m),7.03-7.11(1H,m),7.24-7.44(5H,m),7.63-7.98(4H,m),8.09-8.43(1H,m),10.16(1H,br s),10.96(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・C6H5SO3H・1.5H2O: C, 53.80; H, 5.39; N, 8.71. Found: C, 53.89; H, 5.40; N, 8.80.
実施例198
実施例70で得た化合物(52mg,0.08mmol)の2-プロパノール(0.5ml)溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(16mg,0.08mmol)を加え、加熱溶解した。室温にて4時間撹拌し、析出物をろ取し、標記化合物48mg(72%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.63(3H,s),0.92(3H,s),1.09-1.59(6H,m),1.66-2.03(5H,m),2.29(3H,s),2.70-2.91(1H,m),3.34-3.74(5H,m),4.67(1H,d,J=10.1Hz),4.80-5.11(1H,m),6.80(1H,s),7.02-7.22(5H,m),7.43-7.52(2H,m),7.55-7.70(2H,m),8.23-8.39(1H,m),8.45-8.74(1H,m),10.33(1H,br s),11.14(1H,br s).
Anal. Calcd for C30H34Cl2FN5O4・C6H4CH3SO3H・1.5H2O: C, 54.34; H, 5.55; N, 8.56. Found: C, 54.06; H, 5.45; N, 8.50.
.
実施例199
実施例93で得た化合物(isomerA)(67mg,0.11mmol)のアセトニトリル(0.6ml)溶液にベンゼンスルホン酸一水和物(19mg,0.11mmol)を加え、加熱溶解した。室温にて26時間撹拌し、析出物をろ取し、標記化合物62mg(80%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.72(3H,s),0.98(3H,s),1.04(3H,d,J=6.4Hz),1.21-2.09(12H,m),2.59-2.73(1H,m),2.86-3.05(2H,m),3.67-3.87(3H,m),4.74(1H,d,J=10.5Hz),5.52-5.70(1H,m),6.84(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.23-7.29(1H,m),7.30-7.40(3H,m),7.69(2H,d,J=6.4Hz),7.83-7.98(2H,m),8.04-8.17(1H,m),8.44(1H,br s),9.88(1H,br s),10.93(1H,br s).
Anal. Calcd for C31H37Cl2FN4O4・C6H5SO3H・1.75H2O: C, 55.09; H, 5.87; N, 8.24. Found: C, 54.68; H, 5.62; N, 8.73.
6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジンン-2-オン(633mg,3.75mmol)および3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(0.45ml,3.83mmol)のメタノール(30ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml)を加え18時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取、冷メタノールで洗浄し乾燥させることにより、標記化合物920mg(79%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.66-7.78(3H,m),11.4(1H,s).
参考例2
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール 塩酸塩
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール(Eur.J.Org.Chem.,2003,2418-2427)(6.00g,0.03mol)をメタノール(20ml)に溶解し、4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(60ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、標記化合物4.5g(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25(1H,ddd,J=24.3,13.3,3.7Hz),1.52(1H,ddd,J=24.7,12.4,3.9Hz),1.66-1.72(1H,m),2.03-2.09(1H,m),2.97-3.06(1H,m),3.19-3.37(4H,m),3.96-4.00(1H,m).
MS(ESI)m/z:132(M+H)+.
[工程2]
1,5-アンヒドロ-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程1で得た化合物(3.5g,21.0mmol)を5規定水酸化ナトリウム水溶液(40ml)に溶解し、塩化ベンジルオキシカルボニル(3.3ml,23.0mmol)を0℃で滴下した。室温下、16時間撹拌後、反応液に1規定塩酸を加え反応液を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジエチルエーテル、ヘキサンを加えスラリー後、ろ過、乾燥し、標記化合物2.06g(37%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.33(1H,ddd,J=24.5,12.3,3.9Hz),1.48(1H,ddd,J=24.3,13.2,3.5Hz),1.61-1.67(1H,m),1.95-2.00(1H,m),2.09-2.16(1H,m),3.05(1H,t,J=10.6Hz),3.34-3.41(1H,m),3.50-3.55(1H,m),3.57-3.64(1H,m),3.65-3.72(1H,m),4.11-4.17(1H,m),4.48(1H,br s),5.06-5.13(2H,m),7.32-7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:266(M+H)+.
[工程3]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程2で得た化合物(2.00g,7.54mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(300mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧濃縮、乾燥し、標記化合物1.13g(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.20(2H,m),1.54-1.61(1H,m),1.82-1.88(1H,m),2.50-2.56(1H,m),2.82(1H,t,J=10.5Hz),3.08-3.14(1H,m),3.24(1H,dd,J=11.2,4.8Hz),3.33(1H,dd,J=11.0,6.0Hz),3.73(1H,dq,J=10.8,2.2Hz).
MS(ESI)m/z:132(M+H)+.
参考例3
ベンジル [trans-4-(ヒドラジノカルボニル)シクロヘキシル]カルバメート
trans-4-(カルボベンゾキシアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(5.00g,18.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(75ml)溶液にヒドラジン一水和物(1.42ml,23.4mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.44g,18.0mmol)、および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(4.49g,23.4mmol)を室温にて加え、3日間撹拌した。反応液に水(150ml)を加え、析出固体をろ取、減圧乾燥し、標記化合物4.52g(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.09-1.20(2H,m),1.56-1.67(2H,m),1.86-1.94(2H,m),1.96-2.05(1H,m),2.07-2.17(2H,m),3.43-3.57(1H,m),3.65-4.05(2H,m),4.54-4.63(1H,m),5.08(2H,s),6.68(1H,s),7.30-7.39(5H,m).
[工程2]
ベンジル [trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(1.00g,3.43mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(20ml)溶液に室温にて、オルトぎ酸トリメチル(2ml)、および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.02ml,0.17mmol)を加え、窒素雰囲気下、50℃にて8時間撹拌した。反応液を放冷し、室温にてトリエチルアミン(0.29ml,2.06mmol)を加え一晩撹拌した後、水を加えて析出した固体をろ取し、乾燥し、標記化合物0.91g(88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.23-1.34(2H,m),1.67-1.80(2H,m),2.15-2.24(4H,m),2.85-2.95(1H,m),3.52-3.65(1H,m),4.59-4.69(1H,m),5.10(2H,s),7.30-7.38(5H,m),8.33(1H,s).
[工程3]
trans-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキサンアミン
上記工程2で得た化合物(2.85g,9.45mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.55g(98%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.21-1.31(2H,m),1.62-1.72(2H,m),1.74-1.90(2H,m),1.98-2.05(2H,m),2.14-2.21(2H,m),2.73-2.80(1H,m),2.85-2.93(1H,m),8.38(1H,s).
参考例4
6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(141g,841mmol)および2-クロロイソニコチンアルデヒド(131g,925mmol)のメタノール(2000ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(22.5ml,135mmol)を加え16時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取、冷メタノールで洗浄し乾燥させることにより、標記化合物194g(79%)を橙色固体として得た。
MS(ESI)m/z:291(M+H)+.
参考例5
2-[(2S,5R)-5-(ジベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]プロパン-2-オール
窒素雰囲気下、メチル 2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-5-(ジベンジルアミノ)-L-エリスロ-ヘキソネート(16.0g,47.0mmol)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶解し、臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液(1.06mol/l,300ml,0.32mol)を0℃で滴下し、その後室温で16時間撹拌した。再度氷冷し、反応液に塩化アンモニウム水溶液(300ml)を徐々に加え、30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1(v/v)]より精製し、標記化合物15.5g(97%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(3H,s),1.14(3H,s),1.26-1.36(1H,m),1.53-1.62(1H,m),1.69-1.75(1H,m),2.04-2.10(1H,m),2.40(1H,s),2.69-2.77(1H,m),3.00(1H,dd,J=11.4,1.8Hz),3.41(1H,t,J=10.8Hz),3.61-3.71(4H,m),4.03-4.08(1H,m),7.20-7.37(10H,m).
MS(ESI)m/z:340(M+H)+.
[工程2]
2-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]プロパン-2-オール
上記工程1で得た化合物(15.5g,46.0mmol)をエタノール(300ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム(3.0g)を加え、水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧留去、乾燥し、標記化合物7.10g(98%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00(3H,s),1.06(3H,s),1.27-1.37(1H,m),1.45-1.54(1H,m),1.74-1.80(1H,m),2.04-2.12(1H,m),2.92(1H,d,J=11.4Hz),2.96-3.01(1H,m),3.24(1H,t,J=10.8Hz),4.00-4.05(1H,m),4.28(1H,br s),8.16(2H,br s).
MS(ESI)m/z:160(M+H)+.
参考例6
3-クロロ-5-フルオロベンズアルデヒド(3.00g,18.9mmol)を原料に用い、参考例4と同様に操作を行うことにより、標記化合物3.19g(56%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.89-6.91(1H,m),6.93-6.97(1H,m),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.52-7.58(2H,m),7.58-7.62(2H,m),10.84(1H,s).
MS(APCI)m/z:308(M+H)+.
参考例7
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボニトリル(400mg,2.53mmol)を原料に用い、参考例1と同様な操作を行うことにより、標記化合物685mg(91%)を茶色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.24-7.42(4H,m),7.72-7.80(3H,m),11.07(1H,s).
参考例8
2-クロロ-3-フルオロイソニコチンアルデヒド(2.20g,13.8mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物3.37g(83%)を黄色固体として得た。
MS(APCI)m/z:309(M+H)+.
参考例9
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキサ-3-エニトール
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキサ-3-エニトール(Eur.J.Org.Chem.,2003,2418-2427)(1.02g,2.97mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(4.10ml,17.8mmol)、2,6-ルチジン(1.73ml,14.9mmol)をジクロロメタン(3ml)に混合し、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1→9:1(v/v)]より精製し、標記化合物295mg(41%)を淡褐色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.07(6H,s),0.90(9H,s),1.43(2H,br s),3.23(1H,dd,J=10.9,7.9Hz),3.39-3.44(1H,m),3.54(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),3.69(1H,dd,J=10.3,6.1Hz),4.06(1H,dd,J=11.5,5.6Hz),4.08-4.12(1H,m),5.78(1H,dt,J=10.4,1.8Hz),5.83-5.87(1H,m).
MS(ESI)m/z:244(M+H)+.
[工程2]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘキサ-3-エニトール 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(1.0g,3.0mmol)を1,4-ジオキサン(4ml)に溶解し、4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(10ml)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、標記化合物620mg(100%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.38(1H,dd,J=11.2,4.8Hz),3.46(1H,dd,J=11.4,6.4Hz),3.52-3.59(1H,m),3.64-3.70(1H,m),4.04(1H,dd,J=11.4,4.6Hz),4.05-4.09(1H,m),5.89(1H,dt,J=10.5,2.7Hz),6.05-6.08(1H,m),8.31(2H,br s).
MS(ESI)m/z:130(M+H)+.
参考例10
3-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒド(4.90g,22.4mmol)を用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物8.11g(98%)を黄色固体として得た。
MS(FAB)m/z:367(M+H)+.
参考例11
6-クロロ-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(928mg,5.0mmol)を原料に用い、参考例8と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.6g(97%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.03(1H,dd,J=6.3,0.7Hz),7.18(1H,d,J=9.3Hz),7.55(1H,s),7.79(1H,t,J=5.0Hz),8.41(1H,d,J=4.9Hz),10.94(1H,s).
参考例12
2-クロロ-3-フルオロイソニコチンアルデヒド(1.14g,7.16mmol)を原料に用い、参考例1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.46g(69%)を茶色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.02(0.7H,d,J=8.0Hz),7.18(0.3H,d,J=8.0Hz),7.54(0.7H,d,J=8.0Hz),7.63(0.7H,s),7.78(0.7H,t,J=4.9Hz),7.89(0.3H,s),7.99(0.3H,d,J=5.2Hz),8.18(0.3H,d,J=8.0Hz),8.33(0.3H,d,J=5.2Hz),8.40(0.7H,d,J=5.2Hz).
参考例13
tert-ブチル [trans-4-(3-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}アゼチジン-1-イル)シクロヘキシル]カルバメート
tert-ブチル (trans-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(3.21g,15.0mmol)のエタノール(300ml)溶液に、1,3-ジブロモ-2-プロパノール(1.70ml,16.5mmol)および炭酸ナトリウム(15.9g,150mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、氷冷下、イミダゾール(2.45g,36.0mmol)およびtert-ブチルジフェニルクロロシラン(4.29ml,16.5mmol)を加えた。室温にて1時間撹拌した後、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=10:0→10:1(v/v)]にて精製し、標記化合物2.45g(32%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.01-1.13(4H,m),1.06(9H,s),1.46(9H,s),1.74-1.80(2H,m),1.93-2.03(3H,m),2.87(2H,t,J=7.2Hz),3.35-3.43(1H,m),3.51(2H,t,J=6.9Hz),4.42(1H,t,J=6.3Hz),7.37-7.41(4H,m),7.42-7.47(2H,m),7.61-7.65(4H,m).
[工程2]
1-(trans-4-アミノシクロヘキシル)アゼチジン-3-オール 二塩酸塩
上記工程1で得た化合物(2.45g,4.82mmol)をメタノール(9ml)に懸濁し、4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(18ml)を加え、室温にて撹拌した。48時間後、反応液にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物1.08g(92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.33-1.56(4H,m),2.11-2.21(4H,m),3.13-3.15(1H,m),3.22-3.26(1H,m),3.92-3.99(2H,m),4.36-4.39(2H,m),4.56-4.67(1H,m).
参考例14
1,5-アンヒドロ-4,6-O-ベンジリデン-3-デオキシ-2-O-(メチルスルホニル)-D-アラビノ-ヘキシトール
氷冷下、1,5-アンヒドロ-4,6-O-ベンジリデン-3-デオキシ-D-アラビノ-ヘキシトール(WO2005/049582)(12.0g,50.8mmol)およびトリエチルアミン(8.50ml,61.0mmol)のジクロロメタン(250ml)溶液に、塩化メタンスルホニル(4.70ml,61.0mmol)を加えた。同温にて45分間撹拌後,水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、標記化合物を得た。
1,5-アンヒドロ-2-アジド-4,6-O-ベンジリデン-2,3-ジデオキシ-D-リボ-ヘキシトール
上記工程1で得た化合物(16.0g,50.8mmol)およびアジ化ナトリウム(6.60g,102mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(380ml)溶液を80℃で66時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧留去した後、エーテルを加えて、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、n-ヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、標記化合物7.50g(56%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68-1.79(1H,m),2.49-2.57(1H,m),3.23-3.35(2H,m),3.54-3.72(3H,m),4.01-4.09(1H,m),4.31(1H,dd,J=10.6,4.6Hz),5.54(1H,s),7.33-7.52(5H,m).
[工程3]
1,5-アンヒドロ-2-アジド-2,3-ジデオキシ-D-リボ-ヘキシトール
上記工程2で得た化合物(8.00g,30.6mmol)を酢酸(160ml)および水(40ml)に溶解し、90℃で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:3(v/v)]にて精製し、標記化合物4.70g(89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47-1.58(1H,m),1.95-2.02(1H,m),2.26(1H,d,J=5.0Hz),2.45-2.53(1H,m),3.11-3.21(2H,m),3.47-3.57(1H,m),3.66-3.75(1H,m),3.77-3.91(2H,m),3.97-4.04(1H,m).
[工程4]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-D-リボ-ヘキシトール
上記工程3で得た化合物(500mg,2.89mmol)のメタノール(14ml)溶液に10%パラジウム炭素(120mg)を加え、水素雰囲気下、6時間撹拌した。触媒をセライトろ去した後、減圧留去し、標記化合物341mg(80%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00-1.10(1H,m),1.38(2H,br s),2.01-2.10(1H,m),2.55-2.65(1H,m),2.71-2.78(1H,m),2.78-2.85(1H,m),3.13-3.24(1H,m),3.29-3.39(1H,m),3.61-3.72(2H,m),4.36-4.44(1H,m),4.70(1H,d,J=5.50Hz).
MS(ESI)m/z:148(M+H)+.
参考例15
tert-ブチル[cis-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート(WO2010/027500)(376mg,1.53mmol)を原料に用いて、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
参考例16
ベンジル (trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)カルバメート
trans-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボン酸(1.40g,5.10mmol),塩化アンモニウム(0.54g,10.1mmol),1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.39g,2.50mmol),1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.35g,7.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(120ml)溶液にトリエチルアミン(1.4ml,10.1mmol)を加え、室温にて19時間撹拌した。水を加え析出した固体をろ取し、標記化合物1.20g(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.21(2H,m),1.26-1.41(2H,m),1.68-1.87(4H,m),1.92-2.04(1H,m),3.15-3.27(1H,m),4.99(2H,s),6.67(1H,br s),7.12-7.21(2H,m),7.27-7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
[工程2]
ベンジル (trans-4-{[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]カルバモイル}シクロヘキシル)カルバメート
上記工程1で得た化合物(1.20g,4.34mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20ml)溶液を120℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物0.97g(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.09-1.22(2H,m),1.51-1.60(2H,m),1.97-2.14(4H,m),2.22-2.34(1H,m),3.06(3H,s),3.10(3H,s),3.41-3.58(1H,m),4.53-4.64(1H,m),5.09(2H,s),7.29-7.37(5H,m),8.39(1H,s).
MS(ESI)m/z:332(M+H)+.
[工程3]
ベンジル [trans-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキシル]カルバメート
上記工程2で得た化合物(970mg,2.93mmol)の酢酸(25ml)溶液にヒドラジン一水和物(0.21ml,3.51mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。水を加えて析出した固体をろ取し、標記化合物717mg(82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.23-1.58(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.47-2.55(1H,m),3.29-3.36(1H,m),5.01(2H,s),7.22-7.40(6H,m).
MS(ESI)m/z:301(M+H)+.
[工程4]
trans-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロヘキサンアミン
上記工程3で得た化合物(360mg,1.20mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物63mg(31%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.22-1.38(2H,m),1.56-1.70(2H,m),1.95-2.11(4H,m),2.67-2.84(2H,m),8.05(1H,s).
参考例17
tert-ブチル [trans-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(A)
Cis-tert-ブチル-1-オキサスピロ[2.5]オクト-6-イルカルバメート(WO2010/027500)(4.15g,18.3mmol)を1,2-ジメトキシエタン(50ml)および水(200ml)に溶解し、水酸化カリウム(5.13g,91.5mmol)を加え、3時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ去し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、tert-ブチル [cis-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメートおよびtert-ブチル [trans-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメートの混合物2.33gを無色固体として得た。上記混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(4.13g,15.0mmol)、イミダゾール(2.74g,40.0mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[アセトニトリル:ベンゼン=1:9(v/v)]にて精製し、標記化合物0.81g(9%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(9H,s),1.17-1.27(2H,m),1.43(9H,s),1.53-1.66(4H,m),1.85-1.91(2H,m),2.54(1H,s),3.53(2H,s),3.61(1H,m),4.38(1H,m),7.38-7.47(6H,m),7.64-7.66(4H,m).
MS(APCI)m/z:482(M-H)-.
[工程2]
tert-ブチル [trans-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(0.80g,1.65mmol)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(1.0mol/l,2.0ml)を加えて1時間室温にて撹拌した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=9:1(v/v)]にて精製し、標記化合物372mg(92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.19-1.31(4H,m),1.37(9H,s),1.61-1.67(4H,m),3.24(2H,d,J=5.5Hz),3.34(1H,m),3.94(1H,s),4.33(1H,t,J=6.0Hz),6.63(1H,d,J=6.9Hz).
MS(FAB)m/z:246(M+H)+.
[工程3]
trans-4-アミノ-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール 塩酸塩
上記工程2で得た化合物(67mg,0.27mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
参考例18
メチル 5-アミノ-2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-L-エリスロ-ヘキソネート 塩酸塩
2,6-アンヒドロ-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,4,5-トリデオキシ-L-エリスロ-ヘキソン酸(Eur.J.Org.Chem.,2003,2418-2427)(1.00g,4.08mmol)のメタノール(5ml)溶液に,室温にて4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(20ml)を加え、20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物0.80g(100%)を得た。
MS(ESI)m/z:160(M+H)+.
[工程2]
メチル 2,6-アンヒドロ-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3,4,5-トリデオキシ-L-エリスロ-ヘキソネート
上記工程1で得た化合物(0.80g,4.08mmol)をアセトニトリル(10ml)および水(20ml)に溶解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム(1.71g,30.4mmol)、およびカルボベンゾキシクロリド(0.72ml,4.89mmol)を加え、5℃で21時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン:メタノール[10:1(v/v)]で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=17:3→3:2(v/v)]にて精製し、標記化合物0.97g(81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38-1.54(1H,m),1.66-1.85(1H,m),2.03-2.16(2H,m),3.12-3.23(1H,m),3.70-3.80(4H,m),3.91-4.01(1H,m),4.15-4.25(1H,m),4.66-4.79(1H,m),5.01-5.17(2H,m),7.29-7.39(5H,m).
[工程3]
2,6-アンヒドロ-5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3,4,5-トリデオキシ-L-エリスロ-ヘキソン酸
上記工程2で得た化合物(8.12g,27.7mmol)のテトラヒドロフラン(110ml)溶液に、室温にて1規定水酸化ナトリウム水溶液(55.4ml,55.4mmol)を加え、2時間撹拌した。氷冷下、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮、減圧乾燥し、標記化合物7.78g(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.45-1.73(2H,m),1.98-2.16(2H,m),3.10-3.20(1H,m),3.51-3.64(1H,m),3.85-3.95(1H,m),4.00-4.09(1H,m),5.06(2H,s),6.93-7.08(1H,m),7.22-7.44(5H,m).
[工程4]
ベンジル [(3R,6S)-6-(ヒドラジノカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
上記工程3で得た化合物(898mg,3.21mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(16ml)溶液にヒドラジン一水和物(0.23ml,3.86mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(434mg,3.21mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(740mg,3.86mmol)を室温にて加え、18時間撹拌した。反応液をクロロホルム:メタノール[10:1(v/v)]にて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ジクロロメタン:メタノール=49:1→13:1(v/v)]にて精製し、標記化合物811mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.42-1.60(2H,m),2.00-2.16(2H,m),3.11(1H,t,J=10.8Hz),3.50-3.62(1H,m),3.75-3.83(1H,m),4.02-4.11(1H,m),5.06(2H,s),7.26-7.37(5H,m).
MS(ESI)m/z:294(M+H)+.
[工程5]
ベンジル [(3R,6S)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
室温下、上記工程4で得た化合物(2.27g,7.74mmol)を原料に用い、参考例3の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物2.00g(85%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.49-1.63(1H,m),2.04-2.30(3H,m),3.27-3.37(1H,m),3.76-3.90(1H,m),4.14-4.22(1H,m),4.66-4.77(2H,m),5.04-5.19(2H,m),7.31-7.40(5H,m),8.41(1H,s).
MS(ESI)m/z:304(M+H)+.
[工程6]
(3R,6S)-6-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
上記工程5で得た化合物(749mg,2.47mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物418mg(100%)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.36-1.48(1H,m),1.98-2.10(1H,m),2.12-2.25(2H,m),2.93-3.02(1H,m),3.18-3.25(1H,m),4.04-4.11(1H,m),4.63-4.69(1H,m),8.42(1H,s).
参考例19
ベンジル [trans-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル]カルバメート
氷冷下、参考例3の工程1で得た化合物(1.00g,3.43mmol)の1,4-ジオキサン(15ml)懸濁液に、トリホスゲン(0.36g,1.17mmol)を加え、室温にて20時間撹拌した。反応液に水を加え70分間撹拌後、固体をろ取、減圧乾燥し、標記化合物685mg(63%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.17-1.28(2H,m),1.54-1.65(2H,m),2.05-2.21(4H,m),2.46-2.56(1H,m),3.47-3.61(1H,m),4.58-4.66(1H,m),5.09(2H,s),7.29-7.39(5H,m),8.12(1H,s).
[工程2]
5-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
上記工程1で得た化合物(685mg,2.16mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物341mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.21-1.32(2H,m),1.40-1.51(2H,m),1.88-2.05(4H,m),2.43-2.51(1H,m),2.75-2.83(1H,m).
参考例20
メチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-クロロベンゾエート
氷冷下、メチル 3-クロロ-5-ニトロベンゾエート(5.00g,23.0mmol)のメタノール(230ml)溶液に亜鉛粉末(7.54g,116mmol)および酢酸(23ml)を加えて4時間加熱還流した。反応液をセライトろ過後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(250ml)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(7.52g,34.5mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(141mg,1.16mmol)を加えて、50℃で16時間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]にて精製し、標記化合物2.77g(41%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51(9H,s),3.91(3H,s),6.61(1H,br s),7.66-7.68(1H,m),7.74-7.77(1H,m),7.80-7.85(1H,m).
MS(FAB)m/z:286(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル (3-クロロ-5-ホルミルフェニル)カルバメート
氷冷下、上記工程1で得た化合物(2.67g,9.36mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液に、水素化ホウ素リチウム(294mg,1.40mmol)を加えて室温で3日間撹拌した後、50℃で2時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタン(100ml)に溶解し、ジメチルスルホキシド(2.00ml,28.1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.81ml,28.1mmol)、および三酸化硫黄ピリジン錯体(4.38g,28.1mmol)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]にて精製し、標記化合物2.21g(92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.53(9H,s),6.65(1H,br s),7.50-7.54(1H,m),7.71-7.74(1H,m),7.75-7.78(1H,m),9.92(1H,s).
MS(FAB)m/z:256(M+H)+.
[工程3]
tert-ブチル {3-クロロ-5-[(3E/Z)-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]フェニル}カルバメート
室温下、6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(1.31g,7.85mmol)と上記工程2で得た化合物(2.01g,7.85mmol)をメタノール(40ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21ml,1.25mmol)を加えた。24時間加熱還流後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]にて精製し、標記化合物2.53g(82%)を橙色固体として得た。
MS(FAB)m/z:405(M+H)+.
参考例21
1,1-ビス(フルオロメチル)-3,3-ジメトキシシクロブタン
(3,3-ジメトキシシクロブタン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(9.0g,18.6mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(1.0mol/l,74.3ml,74.3mmol)を加え、50℃で20時間撹拌した。放冷後、テトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(1.0mol/l,37.1ml,37.1mmol)を追加し、50℃で12時間撹拌した。放冷後、0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去(80mmHg,17℃)し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:エーテル=9:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物3.90g(95%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.05(4H,m),3.15(6H,s),4.39―4.51(4H,m).
[工程2]
3,3-ビス(フルオロメチル)シクロブタノン
上記工程1で得た化合物(2.8g,12.3mmol)のテトラヒドロフラン(42ml)溶液に0℃にて1規定塩酸(61.7ml,61.7mmol)を加えた。室温にて13時間撹拌後、0℃にてジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去(110mmHg,17℃)し、標記化合物3.63g(100%)を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.99-3.04(4H,m),4.53-4.66(4H,m).
参考例22
エチル trans-4-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
エチル trans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート(J.Med.Chem.,1971,14,600-614)(29.5g,143mmol)を1,4-ジオキサン(290ml)および水(290ml)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(30.0ml,215mmol)および1-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]ピロリジン-2,5-ジオン(40.8g,157mmol)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物44.3g(98%)を無色針状晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.03(9H,s),0.92-1.01(2H,m),1.08-1.18(2H,m),1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.48-1.59(2H,m),1.97-2.11(4H,m),2.21(1H,tt,J=12.3,3.7Hz),3.38-3.54(1H,m),4.07-4.19(4H,m),4.38-4.49(1H,m).
[工程2]
trans-4-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキサンカルボン酸
上記工程1で得た化合物(44.3g,140mmol)をテトラヒドロフラン(500ml)と水(100ml)に溶解し、室温にて水酸化リチウム一水和物(11.8g,281mmol)を加え、2日間撹拌した。水酸化リチウム一水和物(2.95g,70.2mmol)を追加し、更に27時間撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣に10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物40.0g(99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.04(9H,s),0.92-1.02(2H,m),1.10-1.20(2H,m),1.47-1.63(2H,m),2.01-2.13(4H,m),2.23-2.31(1H,m),3.40-3.55(1H,m),4.08-4.20(2H,m),4.41-4.50(1H,m).
[工程3]
2-(トリメチルシリル)エチル (trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)カルバメート
上記工程2で得た化合物(3.23g,11.2mmol)と塩化アンモニウム(1.20g,22.5mmol)を原料に用い、参考例16の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物3.16g(98%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.04(9H,s),0.92-1.01(2H,m),1.09-1.20(2H,m),1.52-1.62(2H,m),1.95-2.02(2H,m),2.06-2.15(2H,m),3.40-3.54(2H,m),4.08-4.19(2H,m),4.38-4.49(1H,m),5.17-5.27(1H,m),5.35-5.45(1H,m).
[工程4]
2-(トリメチルシリル)エチル (trans-4-シアノシクロヘキシル)カルバメート
氷冷下、上記工程3で得た化合物(3.16g,11.0mmol)およびトリエチルアミン(3.10ml,22.1mmol)のジクロロメタン(60ml)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(2.30ml,16.6mmol)を加えた。室温にて75分間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=19:1→3:2(v/v)]にて精製し、標記化合物3.06g(100%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.04(9H,s),0.92-1.01(2H,m),1.14-1.24(2H,m),1.64-1.75(2H,m),2.05-2.15(4H,m),2.37-2.45(1H,m),3.43-3.59(1H,m),4.10-4.18(2H,m),4.39-4.52(1H,m).
[工程5]
2-(トリメチルシリル)エチル {trans-4-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロヘキシル}カルバメート
上記工程4で得た化合物(1.03g,3.71mmol)のエタノール(40ml)溶液に、室温にてヒドロキシルアミン水溶液(50%w/w,0.68ml,11.1mmol)を加え、21時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、標記化合物を無色固体として得た。
2-(トリメチルシリル)エチル [trans-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキシル]カルバメート
上記工程5で得た化合物(1.12g,3.71mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に氷冷下、カルボニルジイミダゾール(1.24g,7.43mmol)を加え、50℃で24時間撹拌した。ジクロロメタン:メタノール[10:1(v/v)]にて希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→13:7→ジクロロメタン:メタノール=49:1→19:1(v/v)]にて精製し、標記化合物757mg(62%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.05(9H,s),0.94-1.02(2H,m),1.22-1.33(2H,m),1.62-1.75(2H,m),2.00-2.09(2H,m),2.14-2.22(2H,m),2.55-2.65(1H,m),3.44-3.58(1H,m),4.18-4.24(2H,m),4.61(1H,d,J=8.0Hz).
[工程7]
3-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 塩酸塩
上記工程6で得た化合物(349mg,1.06mmol)に、室温にて4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(3.5ml)を加え、23時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物234mg(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.45-1.67(4H,m),2.11-2.19(4H,m),2.59-2.68(1H,m),3.10-3.19(1H,m).
参考例23
1,5-アンヒドロ-2-アジド-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3-ジデオキシ-D-リボ-ヘキシトール
1,5-アンヒドロ-2-アジド-2,3-ジデオキシ-D-リボ-ヘキシトール(440mg,2.54mmol)およびトリエチルアミン(0.46ml,3.30mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、氷冷下tert-ブチルジメチルクロロシラン(381mg,2.54mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を加えた。室温にて50時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1→4:1(v/v)]にて精製し、標記化合物650mg(89%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.07-0.10(6H,m),0.88(9H,s),1.41-1.53(1H,m),2.39-2.49(1H,m),3.06-3.18(2H,m),3.41-3.57(2H,m),3.62-3.71(2H,m),3.88-3.96(2H,m).
MS(ESI)m/z:310(M+Na)+.
[工程2]
1,5-アンヒドロ-2-アジド-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3-ジデオキシ-4-O-メチル-D-リボ-ヘキシトール
氷冷下、上記工程1で得た化合物(650mg,2.26mmol)のテトラヒドロフラン(11ml)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性,136mg,3.39mmol)を加え、5分間撹拌後、よう化メチル(0.42ml,6.78mmol)を加えた。同温にて1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、標記化合物を得た。
1,5-アンヒドロ-2-アジド-2,3-ジデオキシ-4-O-メチル-D-リボ-ヘキシトール
上記工程2で得た化合物(2.26mmol)のテトラヒドロフラン(7ml)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液(1.0mol/l,3.6ml,3.60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。減圧留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物329mg(78%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34-1.44(1H,m),1.90-1.97(1H,m),2.61-2.69(1H,m),3.13-3.29(3H,m),3.39(3H,s),3.42-3.53(1H,m),3.65-3.73(1H,m),3.81-3.89(1H,m),3.97-4.04(1H,m).
[工程4]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-4-O-メチル-D-リボ-ヘキシトール
上記工程3で得た化合物(329mg,1.76mmol)を原料に用い、参考例14の工程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物283mg(100%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.04-1.15(1H,m),2.45-2.54(1H,m),2.73-2.84(1H,m),2.94-3.08(2H,m),3.11-3.21(1H,m),3.35(3H,s),3.58(1H,dd,J=11.69,5.73Hz),3.74-3.81(1H,m),3.84-3.92(1H,m).
MS(ESI)m/z:162(M+H)+.
参考例24
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-(メチルスルホニル)-D-エリスロ-ヘキシトール
参考例2の工程1と同一原料(2.38g,10.30mmol)を用いて、参考例14の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.34g(42%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.28-1.36(1H,m),1.44-1.54(9H,m),1.72(1H,dq,J=13.0,3.1Hz),2.12-2.17(1H,m),3.02(1H,t,J=10.6Hz),3.05(3H,s),3.53-3.64(2H,m),4.13-4.10(1H,m),4.28-4.15(3H,m).
MS(FAB)m/z:310(M+H)+.
[工程2]
1,5-アンヒドロ-6-アジド-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4,6-テトラデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程1で得た化合物を原料に用い、参考例14の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.34(1H,m),1.44(9H,s),1.46-1.53(1H,m),1.66-1.71(1H,m),2.09-2.15(1H,m),3.02(1H,t,J=10.8Hz),3.21(1H,dd,J=12.6,3.9Hz),3.30(1H,dd,J=12.8,6.9Hz),3.39-3.45(1H,m),3.60-3.64(1H,m),4.12(1H,dq,J=10.9,2.3Hz),4.24(1H,br s).
MS(ESI)m/z:279(M+Na)+.
[工程3]
6-アミノ-1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4,6-テトラデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程2で得た化合物を原料に用い、参考例14の工程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.13-1.32(2H,m),1.35(9H,s),1.60-1.65(1H,m),1.78-1.84(1H,m),2.50(2H,d,J=5.9Hz),2.91(1H,t,J=10.6Hz),3.01-3.08(1H,m),3.25-3.30(1H,m),3.74-3.78(1H,m),6.72(1H,d,J=8.1Hz).
[工程4]
6-[(2-アセトキシエチル)アミノ]-1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4,6-テトラデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程3で得た化合物(500mg,2.17mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、2-オキソエチルアセテート(243mg,2.39mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(920mg,4.34mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、さらに1時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1→20:1(v/v)]より精製し、標記化合物544mg(64%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.33(1H,m),1.39-1.49(10H,m),1.65-1.71(1H,m),2.06-2.15(4H,m),2.61-2.70(2H,m),2.80-2.90(2H,m),2.99(1H,t,J=10.5Hz),3.34-3.40(1H,m),3.56-3.62(1H,m),4.05-4.19(3H,m),4.24(1H,br s).
MS(ESI)m/z:317(M+H)+.
[工程5]
6-[(2-アセトキシエチル)(アセチル)アミノ]-1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4,6-テトラデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程4で得た化合物(264mg,0.83mmol)をジクロロメタン(8ml)に溶解し、無水酢酸(0.50ml,5.30mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。その後ピリジン(0.10ml,1.24mmol)を加え、更に1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水(20ml)を加えて1時間撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1(v/v)]より精製し、標記化合物244mg(82%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.15-1.40(3H,m),1.43(9H,s),1.71-1.76(1H,m),2.05 and 2.06(total 3H,each s),2.11 and 2.15(total 3H,each s),2.82-3.02(2H,m),3.24-3.78(5H,m),4.01-4.30(4H,m).
MS(ESI)m/z:359(M+H)+.
[工程6]
6-[(2-アセトキシエチル)(アセチル)アミノ]-2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラデオキシ-D-エリスロ-ヘキシトール 塩酸塩
上記工程5で得た化合物(240mg,0.67mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色非晶質固体として得た。
参考例25
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(ヒドラジノカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(1.52g,6.20mmol)を用い、参考例18の工程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.33g(83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.30-1.60(11H,m),2.10-2.18(1H,m),2.20-2.28(1H,m),3.03(1H,t,J=10.9Hz),3.55-3.68(1H,m),3.81(1H,dd,J=11.7,2.6Hz),4.12-4.19(1H,m),4.27-4.38(1H,m),7.63(1H,s).
MS(ESI)m/z:260(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(1.33g,5.13mmol)を原料に用い、参考例19の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.10g(75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.38-1.58(10H,m),1.84-1.95(1H,m),1.96-2.03(1H,m),2.05-2.13(1H,m),3.20(1H,t,J=10.6Hz),3.48-3.59(1H,m),3.97-4.05(1H,m),4.28(1H,dd,J=10.6,2.6Hz),6.59-6.71(1H,m).
MS(ESI)m/z:286(M+H)+.
[工程3]
5-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
上記工程2で得た化合物(1.10g,3.86mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物688mg(81%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.70-1.82(1H,m),1.94-2.06(1H,m),2.08-2.17(1H,m),2.25-2.34(1H,m),3.29-3.38(1H,m),3.54(1H,dd,J=11.5,9.16Hz),4.07-4.15(1H,m),4.49(1H,dd,J=9.6,3.2Hz).
MS(ESI)m/z:186(M+H)+.
参考例26
tert-ブチル [(3R,6S)-6-シアノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
tert-ブチル [(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート(WO2006/125974)(1.54g,6.30mmol)を原料に用い、参考例22の工程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.39g(97%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.74-1.90(2H,m),2.00-2.20(2H,m),3.52-3.67(1H,m),3.70-3.83(1H,m),4.05(1H,dd,J=12.0,2.9Hz),4.56-4.67(1H,m),4.85-4.98(1H,m).
[工程2]
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
上記工程1で得た化合物(1.39g,6.14mmol)を原料に用い、参考例22の工程5と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.59g(100%)を無色固体として得た。
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
窒素雰囲気下、上記工程2で得た化合物(1.59g,6.14mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(20ml)溶液に、室温にてオルトぎ酸トリメチル(6.0ml)を加えた後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(0.08ml,0.61mmol)を加えた。50℃にて21時間撹拌した後、反応液を放冷し、室温にてトリエチルアミン(0.86ml,6.14mmol)を加え80分間撹拌した。ジクロロメタン:メタノール[10:1(v/v)]にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3(v/v)]にて精製し、標記化合物1.46g(89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.39-1.63(10H,m),1.95-2.29(3H,m),3.20-3.36(1H,m),3.68-3.86(1H,m),4.17-4.29(1H,m),4.43-4.58(1H,m),4.60-4.68(1H,m),8.74(1H,s).
[工程4]
(3R,6S)-6-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 塩酸塩
上記工程3で得た化合物(1.46g,5.43mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物988mg(88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.75-1.88(1H,m),1.99-2.11(1H,m),2.16-2.25(1H,m),2.26-2.35(1H,m),3.32-3.41(1H,m),3.58(1H,dd,J=11.5,9.6Hz),4.14-4.21(1H,m),4.76-4.81(1H,m),9.28(1H,s).
参考例27
2,6-アンヒドロ-5-アジド-1-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-4,5-ジデオキシ-L-エリスロ-ヘキサ-3-ウロース
氷冷下、1,5-アンヒドロ-2-アジド-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3-ジデオキシ-D-リボ-ヘキシトール(450mg,1.25mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、Dess-Martin試薬(876mg,2.00mmol)を加え、75分間撹拌した。氷冷下、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1→20:1(v/v)]にて精製し、標記化合物272mg(76%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.02(3H,s),0.04(3H,s),0.85(9H,s),2.55(1H,dd,J=16.1,6.4Hz),2.86(1H,dd,J=16.1,5.7Hz),3.58-3.67(1H,m),3.87-4.00(3H,m),4.06-4.16(1H,m),4.31-4.39(1H,m).
MS(ESI)m/z:308(M+Na)+.
[工程2]
1,5-アンヒドロ-2-アジド-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3-ジデオキシ-D-キシロ-ヘキシトール
上記工程1で得た化合物(169mg,0.59mmol)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液に-78℃で水素化トリ-sec-ブチルホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液(1.0mol/l,0.83ml,0.83mmol)を加え、-78℃で45分撹拌した。1規定塩酸を加えて混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1→12:1(v/v)]にて精製し、標記化合物101mg(59%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.07(3H,s),0.08(3H,s),0.88(9H,s),1.49-1.58(1H,m),2.28-2.36(1H,m),3.14-3.27(2H,m),3.43-3.48(1H,m),3.85-3.96(3H,m),4.03-4.15(2H,m).
MS(ESI)m/z:288(M+H)+.
[工程3]
1,5-アンヒドロ-2-アジド-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3-ジデオキシ-4-O-メチル-D-キシロ-ヘキシトール
上記工程2で得た化合物(160mg,0.56mmol)を原料に用い、参考例23の工程2と同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1,5-アンヒドロ-2-アジド-2,3-ジデオキシ-4-O-メチル-D-キシロ-ヘキシトール
上記工程3で得た化合物(0.56mmol)を原料に用い、参考例23の工程3と同様の操作を行うことにより、標記化合物62mg(60%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-1.52(1H,m),2.10(1H,dd,J=9.2,2.8Hz),2.47-2.56(1H,m),3.21-3.29(1H,m),3.40(3H,s),3.41-3.46(1H,m),3.51-3.55(1H,m),3.64-3.91(3H,m),4.09-4.17(1H,m).
[工程5]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-4-O-メチル-D-キシロ-ヘキシトール
上記工程4で得た化合物(62mg,0.33mmol)を原料に用い、参考例14の工程4と同様の操作を行うことにより、標記化合物53mg(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.19-1.30(1H,m),2.35-2.44(1H,m),2.93-3.10(2H,m),3.28-3.32(1H,m),3.35(3H,s),3.45-3.51(1H,m),3.56-3.67(2H,m),3.87-3.96(1H,m).
MS(ESI)m/z:162(M+H)+.
参考例28
2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-5-(ジベンジルアミノ)-L-エリスロ-ヘキソン酸
参考例5の工程1と同一原料(1.60g,4.70mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を氷冷下徐々に加え、その後室温で3時間撹拌した。反応液にDowex50W-X8を加えpHを5~6に調製し、不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物1.7g(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18-1.26(1H,m),1.36-1.48(1H,m),1.79-1.97(2H,m),2.62(1H,t,J=11.0Hz),3.18(1H,t,J=10.4Hz),3.40(1H,d,J=11.5Hz),3.51-3.61(4H,m),3.90-3.99(1H,m),7.12-7.38(10H,m).
MS(ESI)m/z:326(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-(ジベンジルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(870mg,2.67mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(361mg,2.67mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(614mg,3.20mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。塩化アンモニウム(285mg,5.44mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(l.86ml,10.7mmol)を加え、室温で8時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物495mg(57%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35-1.45(1H,m),1.60-1.70(1H,m),2.10-2.18(1H,m),2.21-2.28(1H,m),2.76(1H,tt,J=11.4,4.0Hz),3.44(1H,t,J=10.9Hz),3.67(4H,q,J=14.2Hz),3.71-3.73(1H,m),4.04(1H,dq,J=11.0,2.1Hz),5.35(1H,s),6.40(1H,s),7.21-7.36(10H,m).
MS(ESI)m/z:325(M+H)+.
[工程3]
(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程2で得た化合物(490mg,1.51mmol)を原料に用い、参考例5の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物215mg(99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.22(1H,m),1.25-1.35(1H,m),1.83-1.91(2H,m),2.51-2.60(1H,m),2.90(1H,t,J=10.5Hz),3.52(1H,d,J=11.9Hz),3.78-3.84(1H,m),6.99(1H,br s),7.09(1H,br s).
MS(ESI)m/z:145(M+H)+.
参考例29
tert-ブチル [4-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロヘキシル]カルバメート(A)
参考例17の工程1と同一原料(1.14g,5.02mmol)のメタノール(10ml)溶液に濃硫酸(0.10ml,1.90mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。炭酸カリウム(1.34g,9.70mmol)を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物422mg(34%)および化合物(B)239mg(18%)をそれぞれ無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.22-1.38(3H,m),1.44(9H,s),1.63(3H,t,J=6.3Hz),1.80-1.83(1H,m),1.87-1.93(2H,m),3.19(0.6H,s),3.21(2.4H,s),3.45(0.4H,d,J=5.7Hz),3.55-3.61(2.6H,m),4.41-4.52(1H,m).
[工程2]
tert-ブチル [trans-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-4-メトキシシクロヘキシル]カルバメート(C)およびtert-ブチル [cis-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)-4-メトキシシクロヘキシル]カルバメート(D)
上記工程1で得た化合物(A)(413mg,1.59mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)溶液にtert-ブチルジフェニルクロロシラン(667mg,2.4mmol)とイミダゾール(441mg,6.5mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10(v/v)]にて精製し、標記化合物(C)513mg(65%,高極性化合物)および標記化合物(D)123mg(16%,低極性化合物)をそれぞれ無色非晶質固体として得た。
化合物(C):
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.08(9H,s),1.25-1.33(2H,m),1.45(9H,s),1.52-1.59(2H,m),1.63-1.70(2H,m),1.76-1.84(2H,m),3.23(3H,s),3.58(2H,s),3.61-3.67(1H,m),4.42-4.48(1H,m),7.37-7.47(6H,m),7.66-7.68(4H,m).
化合物(D):
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.05(9H,s),1.31-1.44(13H,m),1.77-1.85(4H,m),3.18(3H,s),3.39(1H,m),3.49(2H,s),4.42(1H,d,J=6.9Hz),7.36-7.45(6H,m),7.64-7.66(4H,m).
[工程3]
tert-ブチル [trans-4-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロヘキシル]カルバメート
上記工程2で得た化合物(C)(511mg,1.03mmol)を原料に用い、参考例17の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物243mg(91%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.31-1.38(2H,m),1.44(9H,s),1.63(4H,t,J=6.3Hz),1.83(1H,t,J=6.0Hz),1.87-1.93(2H,m),3.21(3H,s),3.55-3.60(3H,m),4.47-4.51(1H,m).
MS(FAB)m/z:260(M+H)+.
[工程4]
(trans-4-アミノ-1-メトキシシクロヘキシル)メタノール 塩酸塩
上記工程3で得た化合物(46mg,0.175mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
tert-ブチル [cis-4-(ヒドロキシメチル)-4-メトキシシクロヘキシル]カルバメート
上記工程2で得た化合物(D)(127mg,0.254mmol)を原料に用い、参考例17の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物59mg(89%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.25(2H,td,J=13.6,3.6Hz),1.37(2H,dq,J=3.4,12.6Hz),1.44(9H,s),1.71(1H,t,J=5.7Hz),1.80-1.83(2H,m),1.88-1.93(2H,m),3.19(3H,s),3.41-3.45(3H,m),4.43-4.46(1H,m).
MS(FAB)m/z:260(M+H)+.
[工程6]
(cis-4-アミノ-1-メトキシシクロヘキシル)メタノール 塩酸塩
上記工程5で得た化合物(30mg,0.115mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
参考例30
2,6-アンヒドロ-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,4,5-トリデオキシ-L-エリスロ-ヘキソース
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(5ml)とジメチルスルホキシド(0.21ml,2.85mmol)を混合し、塩化オキサリル(0.21ml,2.50mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を-78℃で滴下し、30分間撹拌した。同温にて、参考例2の工程1と同一原料(440mg,1.90mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を滴下し、1時間撹拌した。その後N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.65ml,9.50mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を滴下し、同温にて1時間撹拌後、室温まで昇温し、さらに1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:2(v/v)]より精製し、標記化合物347mg(80%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36-1.44(1H,m),1.45(9H,s),1.53-1.63(1H,m),1.94-2.01(1H,m),2.10-2.17(1H,m),3.15(1H,t,J=10.5Hz),3.59-3.67(1H,m),3.73(1H,dd,J=11.0,2.7Hz),4.17(1H,dq,J=11.0,2.1Hz),4.38(1H,br s),9.65(1H,s).
[工程2]
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4,7-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘプチトール
上記工程1で得た化合物(2.80g)をジエチルエーテル(30ml)に溶解し、窒素雰囲気下、臭化メチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液(1.1mol/l,54.0ml,59.4mmol)を0℃で滴下した後、室温にて16時間撹拌した。メタノール(5ml)を徐々に加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(v/v)]より精製し、標記化合物1.07g(73%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=6.4Hz),1.23-1.32(1H,m),1.34-1.43(1H,m),1.44(9H,s),1.66-1.72(1H,m),2.08-2.14(1H,m),2.64(1H,br s),2.99(1H,t,J=10.8Hz),3.56-3.64(2H,m),4.09-4.15(1H,m),4.25(1H,br s).
MS(ESI)m/z:268(M+Na)+.
[工程3]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4,7-テトラデオキシ-D-エリスロ-ヘプチトール 塩酸塩
上記工程2で得た混合物(700mg,2.85mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物484mg(93%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.06(3H,d,J=6.4Hz),1.35-1.46(1H,m),1.53-1.64(1H,m),1.66-1.73(1H,m),2.11-2.18(1H,m),2.99-3.14(2H,m),3.31(1H,t,J=10.8Hz),3.55-3.63(1H,m),4.05-4.12(1H,m).
MS(ESI)m/z:146(M+H)+.
参考例31
tert-ブチル [cis-4-ヒドロキシ-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート(A)およびtert-ブチル [trans-4-ヒドロキシ-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル]カルバメート(B)
参考例17の工程1と同一原料(0.75g,3.31mmol)のメタノール(7ml)溶液にナトリウムメチラート/メタノール溶液(28%w/w,2.0ml,10.0mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物(A)619mg(72%、低極性化合物)を無色非晶質固体として得た。また、標記化合物(B)61mg(7%、高極性化合物)を無色非晶質固体として得た。
化合物(A):
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(2H,td,J=13.3,4.0Hz),1.44(9H,s),1.47-1.57(2H,m),1.70-1.75(2H,m),1.79-1.83(2H,m),2.06(1H,s),3.20(2H,s),3.38-3.43(4H,m),4.45-4.43(1H,m).
MS(FAB)m/z:260(M+H)+.
化合物(B):
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.33-1.40(2H,m),1.44(9H,s),1.51-1.56(2H,m),1.64-1.69(2H,m),1.91-1.96(2H,m),2.33(1H,s),3.31(2H,s),3.40(3H,s),3.61-3.64(1H,m),4.49-4.53(1H,m).
MS(FAB)m/z:260(M+H)+.
[工程2]
cis-4-アミノ-1-(メトキシメチル)シクロヘキサノール 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(A)(80mg,0.31mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
参考例32
1,5-アンヒドロ-2-アジド-6-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2,3-ジデオキシ-4-C-メチル-D-エリスロ-ヘキシトール
参考例27の工程1で得た化合物(80mg,0.28mmol)のテトラヒドロフラン(1.4ml)溶液に-40℃で臭化メチルマグネシウム(1.06mol/l,0.47ml,0.50mmol)を加え、徐々に-10℃まで昇温した。1規定塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1→20:1(v/v)]にて精製し、標記ジアステレオ混合物58mg(69%)を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:324(M+Na)+.
[工程2]
1,5-アンヒドロ-2-アジド-2,3-ジデオキシ-4-C-メチル-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程1で得た混合物(58mg,0.19mmol)を原料に用い、参考例23の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物25mg(70%)を無色油状物質として得た。
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-4-C-メチル-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程2で得た混合物(25mg,0.13mmol)を原料に用い、参考例14の工程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物21mg(100%)を無色油状物質として得た。
MS(ESI)m/z:162(M+H)+.
参考例33
tert-ブチル {cis-4-ヒドロキシ-4-[(メチルチオ)メチル]シクロヘキシル}カルバメート
参考例17の工程1と同一原料(1.00g,4.41mmol)とナトリウムメタンチオラート(465mg,6.64mmol)のメタノール(5ml)溶液を1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:ベンゼン=3:7(v/v)]にて精製し、標記化合物766mg(63%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.37-1.44(11H,m),1.49-1.57(2H,m),1.74(2H,dq,J=14.2,3.1Hz),1.80-1.83(2H,m),2.15(1H,s),2.17(3H,s),2.61(2H,s),3.37-3.44(1H,m),4.43-4.45(1H,m).
MS(FAB)m/z:276(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル {cis-4-ヒドロキシ-4-[(メチルスルホニル)メチル]シクロヘキシル}カルバメート
氷冷下、上記工程1で得た化合物(276mg,1.00mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、m-クロロ過安息香酸(25%含水、538mg,2.34mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:n-ヘキサン=7:3(v/v)]にて精製し、標記化合物292mg(95%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.51-1.62(4H,m),1.80-1.86(2H,m),2.03-2.10(2H,m),3.00(3H,s),3.19-3.21(3H,m),3.40-3.46(1H,m),4.40-4.46(1H,m).
MS(FAB)m/z:308(M+H)+.
[工程3]
cis-4-アミノ-1-[(メチルスルホニル)メチル]シクロヘキサノール 塩酸塩
上記工程2で得た化合物(62mg,0.20mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
参考例34
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(エチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(500mg,2.04mmol)およびエチルアミン 塩酸塩(250mg,3.06mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物123mg(22%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.3Hz),1.32-1.54(11H,m),2.09-2.15(1H,m),2.21-2.28(1H,m),3.04(1H,t,J=10.7Hz),3.25-3.36(2H,m),3.60(1H,br s),3.70(1H,dd,J=11.6,2.6Hz),4.12-4.18(1H,m),4.30(1H,s),6.50(1H,br s).
MS(ESI)m/z:295(M+Na)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-エチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(120mg,0.44mmol)を用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物87mg(95%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.98(3H,t,J=7.2Hz),1.37-1.47(1H,m),1.56(1H,ddd,J=23.8,12.2,3.7Hz),1.96-2.08(2H,m),3.04-3.13(3H,m),3.54-3.59(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.2,2.4Hz),4.02-4.07(1H,m),7.69(1H,t,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:173(M+H)+.
参考例35
tert-ブチル [(3R,6S)-6-ビニルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
窒素雰囲気下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(3.90g,10.9mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)懸濁液に、-78℃でn-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液(1.65mol/l,6.60ml,10.9mmol)を滴下し15分間撹拌後、0℃で45分間撹拌した。再度-78℃に冷却し、参考例30の工程1で得た化合物(1.00g,4.36mmol)のテトラヒドロフラン(6ml)およびヘキサメチルりん酸トリアミド(3ml)溶液を滴下し、同温にて30分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。水(100ml)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]にて精製し、標記化合物553mg(56%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(1H,ddd,J=24.0,12.4,3.9Hz),1.44(9H,s),1.47-1.56(1H,m),1.78(1H,dq,J=13.6,3.3Hz),2.06-2.14(1H,m),3.06(1H,t,J=10.5Hz),3.61(1H,br s),3.71-3.77(1H,m),4.08-4.13(1H,m),4.28(1H,br s),5.12(1H,dt,J=10.7,1.3Hz),5.24(1H,dt,J=17.4,1.6Hz),5.85(1H,dq,J=17.4,5.3Hz).
MS(ESI)m/z:228(M+H)+.
[工程2]
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘプチトール
上記工程1で得た化合物(230mg,1.01mmol)をtert-ブタノール(5ml)、酢酸エチル(1.5ml)および水(6ml)の混合液に溶解し、メタンスルホンアミド(115mg,1.2mmol)、AD-mix-α(1.7g)を加え、室温で16時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム(2g)を徐々に加え、さらに15分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=9:1(v/v)]にて精製し、標記化合物206mg(79%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23-1.36(1H,m),1.44(9H,s),1.51-1.82(3H,m),2.09-2.16(1H,m),2.22-2.29(1H,m),2.61 and 2.78(total 1H,each d,J=5.0 and 3.7Hz),3.01(1H,t,J=10.3Hz),3.30-3.35(1H,m),3.51-3.56(1H,m),3.59-3.65(1H,m),3.69-3.75(1H,m),4.08-4.16(1H,m),4.27(1H,br s).
MS(ESI)m/z:284(M+Na)+.
[工程3]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-D-エリスロ-ヘプチトール 塩酸塩
上記工程2で得た化合物(200mg,0.77mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物166mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
MS(ESI)m/z:162(M+H)+.
参考例36
5-クロロニコチンアルデヒド(2.04g,14.4mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物3.48g(87%)を黄色固体として得た。
MS(APCI)m/z:291(M+H)+.
参考例37
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(イソプロピルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)およびイソプロピルアミン(0.21ml,2.45mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物363mg(78%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(6H,d,J=6.4Hz),1.33(1H,ddd,J=24.7,12.4,3.9Hz),1.43-1.54(10H,m),2.09-2.16(1H,m),2.21-2.27(1H,m),3.03(1H,t,J=10.5Hz),3.60(1H,br s),3.67(1H,dd,J=11.4,2.7Hz),4.01-4.11(1H,m),4.12-4.17(1H,m),4.29(1H,br s),6.34(1H,d,J=7.3Hz).
MS(ESI)m/z:309(M+Na)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-イソプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(350mg,1.22mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物198mg(73%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.04(6H,d,J=6.6Hz),1.42(1H,ddd,J=24.4,13.0,3.6Hz),1.58(1H,ddd,J=24.4,12.3,3.8Hz),1.93-1.99(1H,m),2.06-2.11(1H,m),3.04-3.12(1H,m),3.31-3.33(1H,m),3.69(1H,dd,J=11.2,2.4Hz),3.82-3.90(1H,m),4.07-4.12(1H,m),7.43(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:187(M+H)+.
参考例38
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(シクロプロピルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)およびシクロプロピルアミン(0.21ml,2.45mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物231mg(50%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.49-0.54(2H,m),0.74-0.80(2H,m),1.27-1.38(1H,m),1.42-1.53(10H,m),2.08-2.14(1H,m),2.20-2.27(1H,m),2.68-2.74(1H,m),3.01(1H,t,J=10.6Hz),3.57(1H,br s),3.68(1H,dd,J=11.5,2.4Hz),4.09-4.14(1H,m),4.29(1H,br s),6.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:307(M+Na)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-シクロプロピルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(220mg,0.77mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物128mg(75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.43-0.47(2H,m),0.56-0.60(2H,m),1.39-1.50(1H,m),1.57(1H,ddd,J=23.6,12.1,3.4Hz),1.92-1.99(1H,m),2.03-2.11(1H,m),2.60-2.67(1H,m),3.02-3.12(1H,m),3.28-3.32(1H,m),3.69(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),4.05(1H,dq,J=11.0,2.3Hz),7.72(1H,d,J=4.6Hz).
MS(ESI)m/z:185(M+H)+.
参考例39
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[(メチルスルホニル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例24の工程1で得た化合物(621mg,2.01mmol)とナトリウムメタンチオラート(297mg,4.24mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(25%含水,1.9g,8.2mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1(v/v)]にて精製し、次いでNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:n-ヘキサン=1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物505mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.56(11H,m),1.76(1H,dq,J=13.4,3.1Hz),2.10-2.16(1H,m),2.92-2.99(4H,m),3.05(1H,t,J=10.8Hz),3.23(1H,dd,J=15.1,9.6Hz),3.57-3.64(1H,m),3.83-3.89(1H,m),4.07-4.12(1H,m),4.23-4.29(1H,m).
MS(FAB)m/z:294(M+H)+.
[工程2]
(3R,6S)-6-[(メチルスルホニル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(61mg,0.21mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
参考例40
tert-ブチル[(3R,6S)-6-(メチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)およびメチルアミン水溶液(40%w/w,0.27ml,3.26mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物191mg(45%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.55(11H,m),2.08-2.16(1H,m),2.20-2.29(1H,m),2.82(3H,d,J=5.1Hz),3.04(1H,t,J=10.6Hz),3.57-3.64(1H,m),3.72(1H,dd,J=11.5,2.4Hz),4.13-4.19(1H,m),4.28(1H,br s),6.53(1H,s).
MS(ESI)m/z:259(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(190mg,0.74mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物124mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.36-1.47(1H,m),1.58(1H,ddd,J=24.0,12.1,3.7Hz),1.96-2.02(1H,m),2.04-2.10(1H,m),2.57(3H,d,J=4.6Hz),3.04-3.12(1H,m),3.35(1H,t,J=10.3Hz),3.72(1H,dd,J=11.2,2.5Hz),4.05-4.09(1H,m),7.67(1H,d,J=4.6Hz).
MS(ESI)m/z:159(M+H)+.
参考例41
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(ジメチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)およびジメチルアミン水溶液(50%w/w,0.29ml,3.26mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物328mg(74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-1.42(1H,m),1.44(9H,s),1.83-2.00(2H,m),2.16-2.22(1H,m),2.95(3H,s),3.07(3H,s),3.08-3.15(1H,m),3.66(1H,br s),4.04(1H,dd,J=10.0,3.2Hz),4.11(1H,dd,J=10.7,3.2Hz),4.40(1H,br s).
MS(ESI)m/z:273(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(320mg,1.17mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物289mg(78%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.55-1.75(3H,m),2.07-2.13(1H,m),2.99(3H,s),3.07-3.13(1H,m),3.15(3H,s),3.38(1H,t,J=10.5Hz),3.97-4.01(1H,m),4.13(1H,dd,J=8.9,3.4Hz).
MS(ESI)m/z:173(M+H)+.
参考例42
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)および2-アミノエタノール(0.15ml,2.45mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物313mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-1.41(1H,m),1.44(9H,s),1.48-1.57(1H,m),2.10-2.18(1H,m),2.21-2.28(1H,m),2.78(1H,br s),3.05(1H,t,J=10.8Hz),3.38-3.51(2H,m),3.58-3.63(1H,m),3.70-3.77(3H,m),4.13-4.19(1H,m),4.33(1H,br s),6.97(1H,br s).
MS(ESI)m/z:289(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(310mg,1.07mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物310mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.38-1.48(1H,m),1.54-1.64(1H,m),1.97-2.04(1H,m),2.06-2.12(1H,m),3.06-3.17(2H,m),3.34-3.47(4H,m),3.71-3.79(1H,m),4.07-4.13(1H,m),7.56(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:189(M+H)+.
参考例43
2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-D-アラビノ-ヘプト-3-エニトール
5,7-ジ-O-アセチル-2,6-アンヒドロ-1,3,4-トリデオキシ-D-アラビノ-ヘプト-3-エニトール(Synlett,1996,185.;Tetrahedron:Asymm.,2003,14,757.)(1.56g,6.83mmol)のメタノール(15ml)溶液にナトリウムメトキシド/メタノール溶液(28%w/w,0.40ml,2.1mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。DOWEX50WX8-200を加えてpH4にした後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。
2,6-アンヒドロ-7-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1,3,4-トリデオキシ-D-アラビノ-ヘプト-3-エニトール
上記工程1で得た化合物(6.83mmol)を原料に用い、参考例23の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を得た。
2,6-アンヒドロ-7-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1,3,4-トリデオキシ-5-O-(2,2,2-トリクロロエタンイミドイル)-D-アラビノ-ヘプト-3-エニトール
上記工程2で得た化合物(6.83mmol)およびトリクロロアセトニトリル(0.82ml,8.20mmol)のジクロロメタン(22ml)溶液に氷冷下1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.00ml,6.83mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、n-ヘキサン:酢酸エチル[4:1(v/v)]の混合溶媒中へと滴下した。生成した不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=99:1→10:1(v/v)]にて精製し、標記化合物2.1g(77%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(6H,s),0.87(9H,s),1.30(3H,d,J=6.4Hz),3.74-3.91(3H,m),4.36-4.46(1H,m),5.25-5.30(1H,m),5.86-5.93(2H,m),8.34(1H,s).
[工程4]
2,6-アンヒドロ-7-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1,3,4,5-テトラデオキシ-3-[(トリクロロアセチル)アミノ]-D-アラビノ-ヘプト-4-エニトール
上記工程3で得た化合物(2.13g,5.29mmol)のo-ジクロロベンゼン(11ml)溶液に炭酸カリウム(50mg,0.36mmol)を加え、180℃で4時間加熱撹拌した。室温に冷却し、不溶物をセライトろ去後、ろ液を減圧留去し、標記化合物を得た。
2,6-アンヒドロ-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-7-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-1,3,4,5-テトラデオキシ-D-アラビノ-ヘプト-4-エニトール
上記工程4で得た化合物(5.29mmol)の2-プロパノール(9ml)溶液に水酸化カリウム(0.89g)を加え、28時間撹拌した。不溶物をセライトろ去し、減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン(9ml)に溶解した。氷冷下、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.38g,6.35mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。水を加え、混合物をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=30:1→10:1(v/v)]にて精製し、標記化合物1.3g(71%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.04(3H,s),0.04(3H,s),0.87(9H,s),1.15(3H,d,J=6.0Hz),1.42(9H,s),3.62(1H,dd,J=10.6,5.50Hz),3.72(1H,dd,J=10.6,6.4Hz),3.84-3.92(1H,m),3.96-4.04(1H,m),4.13-4.20(1H,m),4.59(1H,d,J=9.6Hz),5.83-5.89(1H,m),5.92-6.01(1H,m).
[工程6]
2,6-アンヒドロ-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3,4,5-テトラデオキシ-D-アラビノ-ヘプチトール
上記工程5で得た化合物(960mg,2.68mmol)を酢酸エチル(5ml)とエタノール(5ml)に溶解し、酸化白金(IV)(18mg,0.08mmol)を加え、水素雰囲気下19時間撹拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→2:3(v/v)]にて精製し、標記化合物524mg(79%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.17(3H,d,J=6.9Hz),1.41-1.93(14H,m),3.45-3.83(4H,m),4.08-4.18(1H,m),4.54-4.66(1H,m).
[工程7]
3-アミノ-2,6-アンヒドロ-1,3,4,5-テトラデオキシ-D-アラビノ-ヘプチトール 塩酸塩
上記工程6で得た化合物(524mg,2.14mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物355mg(92%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.24(3H,d,J=6.9Hz),1.44-1.55(1H,m),1.76-2.04(3H,m),3.27-3.34(1H,m),3.52(1H,dd,J=11.5,4.6Hz),3.61-3.69(1H,m),3.75-3.84(1H,m),4.11-4.19(1H,m).
参考例44
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)およびアゼチジン 塩酸塩(305mg,3.26mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物244mg(53%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.29-1.39(1H,m),1.44(9H,s),1.68-1.78(1H,m),1.98-2.05(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.23-2.30(2H,m),3.02(1H,t,J=10.3Hz),3.56-3.66(1H,m),3.86(1H,dd,J=11.2,2.5Hz),4.04(2H,t,J=7.8Hz),4.10(1H,dq,J=10.6,2.1Hz),4.31(2H,t,J=7.8Hz),4.33(1H,br s).
MS(ESI)m/z:285(M+H)+.
[工程2]
(3R,6S)-6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 塩酸塩
上記工程1で得た化合物を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物210mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42-1.51(1H,m),1.55-1.61(1H,m),1.78-1.85(1H,m),1.95-2.03(1H,m),2.14-2.22(2H,m),3.07-3.11(1H,m),3.59(1H,t,J=6.7Hz),3.84(2H,t,J=7.6Hz),3.95-4.01(1H,m),4.04-4.10(1H,m),4.20(2H,t,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:185(M+H)+.
参考例45
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)カルボニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)および3-ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩(267mg,2.45mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物261mg(53%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-1.42(1H,m),1.44(9H,s),1.64-1.76(1H,m),2.01-2.07(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.37(1H,d,J=5.6Hz),3.01(1H,td,J=10.5,2.8Hz),3.60(1H,br s),3.82-3.91(2H,m),4.06-4.17(2H,m),4.23-4.30(1H,m),4.35(1H,br s),4.51-4.57(1H,m),4.60-4.68(1H,m).
MS(ESI)m/z:301(M+H)+.
[工程2]
1-{[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]カルボニル}アゼチジン-3-オール 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(310mg,1.03mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物249mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53-1.61(2H,m),1.78-1.83(1H,m),2.04-2.07(1H,m),3.05-3.13(1H,m),3.30(1H,dd,J=10.9,6.0Hz),3.57(1H,dd,J=11.2,3.7Hz),3.85-4.07(4H,m),4.34-4.46(2H,m).
MS(ESI)m/z:201(M+H)+.
参考例46
6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-オン(3.00g,17.8mmol)を原料に用い、参考例1と同様な操作を行うことにより、標記化合物3.94g(72%)を黄色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.98(1H,s),7.41(1H,t,J=7.9Hz),7.70(1H,s),7.78(2H,q,J=7.0Hz),8.09(1H,s),11.38(1H,br s).
MS(ESI)m/z:309(M+H)+.
参考例47
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)およびテトラヒドロピラン-4-イルアミン 塩酸塩(270mg,1.96mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物355mg(66%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(1H,ddd,J=24.6,12.3,3.8Hz),1.44(9H,s),1.45-1.56(3H,m),1.84-1.92(2H,m),2.10-2.16(1H,m),2.22-2.27(1H,m),3.04(1H,t,J=10.8Hz),3.48(2H,td,J=11.7,2.1Hz),3.59-3.63(1H,m),3.70(1H,dd,J=11.4,2.3Hz),3.92-4.02(3H,m),4.13-4.19(1H,m),4.30-4.32(1H,m),6.45(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:351(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(350mg,1.07mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物236mg(83%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40-1.64(6H,m),1.93-1.99(1H,m),2.06-2.13(1H,m),3.04-3.12(1H,m),3.30(2H,td,J=11.7,2.3Hz),3.37(1H,t,J=9.4Hz),3.72(1H,dd,J=11.2,2.5Hz),3.74-3.82(3H,m),4.11(1H,dq,J=10.5,2.1Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:229(M+H)+.
参考例48
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(400mg,1.63mmol)およびモルフォリン(0.17ml,1.96mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物344mg(67%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37-1.43(1H,m),1.44(9H,s),1.87-1.99(2H,m),2.15-2.22(1H,m),3.11(1H,t,J=10.1Hz),3.50-3.74(9H,m),4.01(1H,dd,J=8.5,3.9Hz),4.06-4.12(1H,m),4.41(1H,s).
MS(ESI)m/z:315(M+H)+.
[工程2]
(3R,6S)-6-(モルホリン-4-イルカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(340mg,1.08mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物283mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.58-1.78(3H,m),2.08-2.13(1H,m),3.06-3.13(1H,m),3.41-3.58(9H,m),3.99(1H,dd,J=10.8,2.5Hz),4.15(1H,dd,J=9.6,3.2Hz).
MS(ESI)m/z:215(M+H)+.
参考例49
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(シアノメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例24の工程1で得た化合物(678mg,2.19mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)溶液にシアン化カリウム(741mg,11.4mmol)を加え100℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:クロロホルム=1:4(v/v)]にて精製し、標記化合物392mg(74%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.28-1.57(11H,m),1.87(1H,dq,J=13.5,3.1Hz),2.13-2.16(1H,m),2.48-2.58(2H,m),3.04(1H,t,J=10.9Hz),3.50-3.56(1H,m),3.60-3.65(1H,m),4.09-4.12(1H,m),4.23-4.28(1H,m).
MS(FAB)m/z:241(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
水酸化ナトリウム(94mg,2.36mmol)、エタノール(5ml)および30%過酸化水素水(5ml)の混合溶液に、上記工程1で得た化合物(60mg,0.25mmol)を加え室温にて終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:クロロホルム=5:95(v/v)]にて精製し、標記化合物9mg(13%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.28-1.54(11H,m),1.73-1.76(1H,m),2.08-2.10(1H,m),2.35-2.44(2H,m),3.04(1H,t,J=10.9Hz),3.59-3.64(2H,m),4.09-4.12(1H,m),4.32(1H,d,J=8.0Hz),5.46(1H,br s),6.30(1H,br s).
MS(FAB)m/z:259(M+H)+.
[工程3]
2-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]アセトアミド 塩酸塩
上記工程2で得た化合物(39mg,0.15mmol)を用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
参考例50
ベンジル [trans-3-(ヒドラジノカルボニル)シクロブチル]カルバメート
室温下、メチル trans-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタンカルボキシレート(Neurochemical Research,1980,5,393-400)(995mg,3.78mmol)のメタノール(50ml)溶液にヒドラジン一水和物(10ml)を加え24時間撹拌した。析出した固体をろ取、水洗後、乾燥し、標記化合物760mg(76%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21-2.25(2H,m),2.61-2.64(2H,m),2.81-2.87(1H,m),3.87(2H,br s),4.36(1H,q,J=7.5Hz),4.83(1H,br s),5.09(2H,s),6.54(1H,br s),7.30-7.35(5H,m).
MS(ESI)m/z:265(M+H)+.
[工程2]
ベンジル [trans-3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロブチル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(760mg,2.89mmol)を原料に用い、参考例3の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.00g(99%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.52-2.58(2H,m),2.76-2.79(2H,m),3.67-3.72(1H,m),4.48-4.52(1H,m),5.10(2H,s),5.15(1H,br s),7.30-7.41(5H,m),8.37(1H,s).
MS(ESI)m/z:274(M+H)+.
[工程3]
trans-3-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロブタナミン
上記工程2で得た化合物(1.00g,3.66mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物391mg(77%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.21-2.29(2H,m),2.67-2.74(2H,m),3.64-3.71(1H,m),3.83-3.91(1H,m),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:140(M+H)+.
参考例51
ベンジル (trans-3-カルバモイルシクロブチル)カルバメート
trans-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタンカルボン酸(110mg,0.44mmol)を原料に用い、参考例16の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物47mg(43%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.10-2.34(2H,m),2.59-2.71(2H,m),2.90-3.01(1H,m),4.29-4.41(1H,m),4.95(1H,br s),5.09(2H,s),5.30(2H,br s),7.29-7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:249(M+H)+.
[工程2]
trans-3-アミノシクロブタンカルボキサミド
上記工程1で得た化合物(21mg,0.19mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物21mg(97%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.96-2.09(2H,m),2.39-2.52(2H,m),2.94-3.04(1H,m),3.54-3.69(1H,m).
参考例52
ベンジル [trans-3-(ジメチルカルバモイル)シクロブチル]カルバメート
参考例51の工程1と同一原料およびジメチルアミン水溶液(50%w/w,0.16ml,1.77mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物48mg(39%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
[工程2]
trans-3-アミノ-N,N-ジメチルシクロブタンカルボキサミド
上記工程1で得た化合物(48mg,0.17mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物26mg(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.07-2.17(2H,m),2.45-2.56(2H,m),2.93(3H,s),2.95(3H,s),3.33-3.42(1H,m),3.51-3.62(1H,m).
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
参考例53
ベンジル [(3R,6S)-6-(ジエチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程3で得た化合物(400mg,1.43mmol)およびジエチルアミン(0.22ml,2.15mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物514mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.41-1.48(1H,m),1.80-1.87(1H,m),1.93-2.03(1H,m),2.18-2.23(1H,m),3.13-3.20(1H,m),3.28-3.47(4H,m),3.71-3.76(1H,m),4.02(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),4.12(1H,dd,J=11.2,3.2Hz),4.69-4.73(1H,m),5.06-5.12(2H,m),7.30-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:335(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N,N-ジエチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(480mg,1.43mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物282mg(98%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.98(3H,t,J=6.9Hz),1.10(3H,t,J=6.9Hz),1.50(1H,ddd,J=23.5,11.8,4.7Hz),1.63-1.75(2H,m),2.01-2.08(1H,m),2.92-3.00(1H,m),3.12-3.20(1H,m),3.23-3.39(4H,m),3.92(1H,dq,J=10.8,2.1Hz),4.02(1H,dd,J=9.6,3.7Hz).
MS(ESI)m/z:201(M+H)+.
参考例54
ベンジル [trans-3-(エチルカルバモイル)シクロブチル]カルバメート
参考例51の工程1と同一原料およびエチルアミン 塩酸塩(79mg,0.96mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物85mg(64%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=7.3Hz),2.04-2.30(2H,m),2.57-2.67(2H,m),2.77-2.91(1H,m),3.25-3.35(2H,m),4.29-4.41(1H,m),4.91-5.15(3H,m),5.37(1H,br s),7.29-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:277(M+H)+.
[工程2]
trans-3-アミノ-N-エチルシクロブタンカルボキサミド
上記工程1で得た化合物(84mg,0.30mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物43mg(100%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.10(3H,t,J=7.1Hz),1.95-2.06(2H,m),2.38-2.49(2H,m),2.87-2.99(1H,m),3.14-3.23(2H,m),3.57-3.68(1H,m).
MS(ESI)m/z:143(M+H)+.
参考例55
ベンジル [trans-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]カルバメート
氷冷下、参考例51の工程1と同一原料(260mg,1.04mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に、クロロぎ酸イソブチル(0.14ml,1.04mmol),トリエチルアミン(0.15ml,1.04mmol)を順次加え、同温にて10分間撹拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液にメタノール(1ml)を加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(79mg,2.09mmol)を加えた。30分間撹拌した後、1規定塩酸を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物111mg(45%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.36(1H,br s),1.95-2.08(2H,m),2.15-2.27(2H,m),2.32-2.47(1H,m),3.68(2H,d,J=7.3Hz),4.17-4.33(1H,m),4.93(1H,br s),5.08(2H,s),7.29-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:236(M+H)+.
[工程2]
(trans-3-アミノシクロブチル)メタノール
上記工程1で得た化合物(34mg,0.14mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物11mg(75%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.83-1.94(2H,m),2.04-2.15(2H,m),2.26-2.39(1H,m),3.42-3.52(1H,m),3.55(2H,d,J=7.3Hz).
参考例56
ベンジル [trans-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)シクロブチル]カルバメート
参考例51の工程1と同一原料および4-アミノテトラヒドロピラン 塩酸塩(99mg,0.72mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物104mg(65%)を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27-1.41(2H,m),1.61-1.71(2H,m),2.01-2.13(2H,m),2.22-2.31(2H,m),2.72-2.82(1H,m),3.28-3.35(2H,m),3.67-3.86(3H,m),4.09-4.22(1H,m),4.99(2H,s),7.28-7.40(5H,m),7.58(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI)m/z:333(M+H)+.
[工程2]
trans-3-アミノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロブタンカルボキサミド
上記工程1で得た化合物(78mg,0.23mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物47mg(100%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.41-1.56(2H,m),1.74-1.84(2H,m),1.95-2.06(2H,m),2.38-2.48(2H,m),2.88-2.98(1H,m),3.41-3.51(2H,m),3.58-3.68(1H,m),3.80-3.97(3H,m).
MS(ESI)m/z:199(M+H)+.
参考例57
エチル 6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキシレート(ラセミ体)
グリシンエチルエステル 塩酸塩(6.98g,50mmol)および参考例21の工程2で得た化合物(6.70g,50.0mmol)をテトラヒドロフラン(210ml)およびN,N-ジメチルホルムアミド(210ml)に溶解し、トリエチルアミン(7.6ml,54.5mmol)、モレキュラーシーブ4A(粉末)(18.8g)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液に(3E/Z)-6-クロロ-3-(3-クロロ-2-フルオロベンジリデン)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(WO2006/091646)(14.0g,45.4mmol)を加え、70℃で14時間撹拌した。反応液にグリシンエチルエステル 塩酸塩(1.58g,11.4mmol)および参考例21の工程2で得た化合物(1.52g,11.4mmol)を追加し、70℃でさらに18時間撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物5.31g(22%)を得た。
エチル (3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3,3-ビス(フルオロメチル)-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロブタン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキシレート
上記工程1で得たラセミ体(5.31g,10.1mmol)をキラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALPAK IC,n-ヘキサン:テトラヒドロフラン=4:1(v/v)]による分取精製にて、標記化合物2.33g(44%)を得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.70(1H,d,J=13.7Hz),1.83-1.89(1H,m),2.20(1H,d,J=12.8Hz),2.42(1H,dd,J=12.8,2.7Hz),3.66-3.76(1H,m),3.77-3.96(2H,m),4.09-4.22(2H,m),4.45(1H,d,J=9.5Hz),4.48(1H,d,J=9.5Hz),4.54-4.78(2H,m),6.81(1H,d,J=1.8Hz),6.96(1H,td,J=8.0,1.2Hz),7.13(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.16-7.21(1H,m),7.36(1H,br s),7.40(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),7.44-7.48(1H,m).
参考例58
ベンジル {(3R,6S)-6-[エチル(メチル)カルバモイル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例18の工程3で得た化合物(400mg,1.43mmol)およびN-メチルエタンアミン(0.19ml,2.15mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物466mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.11 and 1.18(total 3H,each t,J=7.1Hz),1.39-1.50(1H,m),1.82-1.90(1H,m),1.92-2.01(1H,m),2.16-2.25(1H,m),2.91 and 3.03(total 3H,each s),3.17(1H,t,J=10.3Hz),3.33-3.49(2H,m),3.71-3.78(1H,m),4.01-4.07(1H,m),4.10-4.15(1H,m),4.68(1H,d,J=6.9Hz),5.06-5.13(2H,m),7.31-7.38(5H,m).
MS(ESI)m/z:321(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-エチル-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(450mg,1.40mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物240mg(92%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.00-1.12(3H,m),1.49-1.55(1H,m),1.68-1.75(2H,m),2.04-2.11(1H,m),2.76-2.83(1H,m),2.91-3.00(1H,m),3.19(3H,s),3.27(1H,t,J=10.3Hz),3.31-3.38(1H,m),3.94(1H,dd,J=11.0,4.6Hz),4.06(1H,t,J=6.4Hz).
MS(ESI)m/z:187(M+H)+.
参考例59
ベンジル {(3R,6S)-6-[(2-フルオロエチル)カルバモイル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例18の工程3で得た化合物(400mg,1.43mmol)および2-フルオロエタンアミン 塩酸塩(214mg,2.15mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物310mg(96%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.45(1H,m),1.50-1.59(1H,m),2.13-2.19(1H,m),2.26(1H,dq,J=13.7,3.2Hz),3.08(1H,t,J=10.8Hz),3.48-3.78(4H,m),4.18-4.23(1H,m),4.42-4.57(3H,m),5.06-5.14(2H,m),6.89(1H,br s),7.31-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:325(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-(2-フルオロエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(300mg,0.92mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物140mg(80%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.13-1.36(2H,m),1.86-1.93(2H,m),2.53-2.61(1H,m),2.93(1H,t,J=10.5Hz),3.30-3.44(2H,m),3.61(1H,dd,J=11.2,2.5Hz),3.84(1H,dq,J=11.0,2.1Hz),4.33-4.80(2H,m),7.74(1H,br s).
MS(ESI)m/z:191(M+H)+.
参考例60
ベンジル {(3R,6S)-6-[(2-メトキシエチル)(メチル)カルバモイル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例18の工程3で得た化合物(400mg,1.43mmol)および(2-メトキシエチル)メチルアミン(191mg,2.15mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物442mg(88%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-1.46(1H,m),1.82-1.99(2H,m),2.17-2.23(1H,m),2.96 and 3.12(total 3H,each s),3.15-3.20(1H,m),3.33 and 3.33(total 3H,each s),3.48-3.56(3H,m),3.70-3.78(2H,m),4.04-4.17(2H,m),4.67(1H,br s),5.05-5.14(2H,m),7.30-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:351(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(440mg,1.26mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物264mg(97%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53-1.73(3H,m),2.06-2.12(1H,m),2.80 and 3.02(total 3H,each s),3.05-3.13(1H,m),3.21 and 3.25(total 3H,each s),3.35-3.41(3H,m),3.42-3.67(2H,m),3.95-4.01(1H,m),4.11-4.17(1H,m),8.10(2H,br s).
MS(ESI)m/z:217(M+H)+.
参考例61
ベンジル {(3R,6S)-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例18の工程3で得た化合物(600mg,2.15mmol)および2-メトキシエチルアミン(0.28ml,3.23mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物359mg(50%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33-1.42(1H,m),1.50-1.57(1H,m),2.12-2.17(1H,m),2.25(1H,dq,J=13.6,3.2Hz),3.07(1H,t,J=10.6Hz),3.37(3H,s),3.41-3.50(4H,m),3.68-3.72(1H,m),3.74(1H,dd,J=11.5,2.4Hz),4.17-4.22(1H,m),4.52(1H,d,J=6.6Hz),5.06-5.14(2H,m),6.84(1H,br s),7.31-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:337(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N-(2-メトキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(350mg,1.04mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物220mg(100%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.12-1.22(1H,m),1.24-1.34(1H,m),1.85-1.92(2H,m),2.53-2.60(1H,m),2.91(1H,t,J=10.5Hz),3.16-3.27(5H,m),3.32(2H,t,J=6.0Hz),3.58(1H,dd,J=11.4,2.3Hz),3.83(1H,ddd,J=11.0,4.2,1.8Hz),7.46(1H,s).
MS(ESI)m/z:203(M+H)+.
参考例62
ベンジル [trans-4-({2-[(ベンジルオキシ)アセチル]ヒドラジノ}カルボニル)シクロヘキシル]カルバメート
参考例3の工程1で得た化合物(507mg,1.74mmol)およびベンジルオキシ酢酸(0.28ml,1.92mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物695mg(91%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.08-1.21(2H,m),1.61-1.72(2H,m),1.90-2.02(2H,m),2.06-2.21(3H,m),3.39-3.63(1H,m),4.10(2H,s),4.50-4.70(3H,m),5.08(2H,s),7.29-7.42(10H,m),7.94-8.03(1H,m),8.80-8.88(1H,m).
[工程2]
ベンジル (trans-4-{5-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロヘキシル)カルバメート
氷冷下、トリフェニルホスフィン(273mg,1.04mmol)のジクロロメタン(9ml)溶液に、ヘキサクロロエタン(205mg,0.87mmol)、トリエチルアミン(0.29ml,2.08mmol)および上記工程1で得た化合物(152mg,0.35mmol)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液をジクロロメタン:メタノール[10:1(v/v)]にて希釈し、10%クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物125mg(86%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.20-1.33(2H,m),1.64-1.82(2H,m),2.11-2.23(4H,m),2.78-2.88(1H,m),3.50-3.64(1H,m),4.62(2H,s),4.67(2H,s),4.71-4.79(1H,m),5.09(2H,s),7.28-7.39(10H,m).
MS(ESI)m/z:422(M+H)+.
[工程3]
[5-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]メタノール
上記工程2で得た化合物(125mg,0.30mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物52mg(89%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:1.22-1.35(2H,m),1.58-1.69(2H,m),1.97-2.04(2H,m),2.11-2.22(2H,m),2.64-2.72(1H,m),2.85-2.95(1H,m),4.71(2H,s).
参考例63
ベンジル [trans-4-({2-[(2R)-2-(ベンジルオキシ)プロパノイル]ヒドラジノ}カルボニル)シクロヘキシル]カルバメート
参考例3の工程1で得た化合物(504mg,1.73mmol)および(R)-(+)-2-(ベンジルオキシ)プロピオン酸(386mg,2.08mmol)を原料に用い、参考例28の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物687mg(88%)を無色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.28-1.39(2H,m),1.44(3H,d,J=6.4Hz),1.50-1.64(2H,m),1.87-1.96(2H,m),1.96-2.06(2H,m),2.21-2.32(1H,m),3.33-3.46(1H,m),4.12(1H,q,J=6.4Hz),4.57(1H,d,J=12.0Hz),4.75(1H,d,J=12.0Hz),5.15(2H,s),7.37(1H,d,J=7.5Hz),7.41-7.57(10H,m),9.86-9.90(1H,m),9.92-9.97(1H,m).
[工程2]
ベンジル (trans-4-{5-[(1R)-1-(ベンジルオキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}シクロヘキシル)カルバメート
上記工程1で得た化合物(687mg,1.52mmol)を原料に用い、参考例62の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物606mg(92%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.22-1.33(2H,m),1.61(3H,d,J=6.9Hz),1.65-1.78(2H,m),2.12-2.25(4H,m),2.78-2.88(1H,m),3.51-3.65(1H,m),4.51(1H,d,J=11.5Hz),4.56(1H,d,J=11.5Hz),4.59-4.69(1H,m),4.80(1H,q,J=6.7Hz),5.10(2H,s),7.23-7.43(10H,m).
MS(ESI)m/z:436(M+H)+.
[工程3]
(1R)-1-[5-(trans-4-アミノシクロヘキシル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]エタノール
上記工程2で得た化合物(606mg,1.39mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物288mg(98%)を淡茶色油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.21-1.36(2H,m),1.53-1.70(5H,m),1.95-2.05(2H,m),2.11-2.22(2H,m),2.64-2.74(1H,m),2.84-2.96(1H,m),4.98(1H,q,J=6.7Hz).
参考例64
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4-トリデオキシ-6-O-メチル-D-エリスロ-ヘキシトール
参考例2の工程1と同一原料(500mg,2.16mmol)を用い、参考例23の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物433mg(82%)を無色固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(1H,ddd,J=24.6,12.5,4.0Hz),1.41-1.48(10H,m),1.65-1.73(1H,m),2.08-2.15(1H,m),3.02(1H,t,J=10.8Hz),3.34-3.46(6H,m),3.60-3.65(1H,m),4.11(1H,dd,J=11.2,3.4Hz),4.24(1H,br s).
MS(ESI)m/z:268(M+Na)+.
[工程2]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4-トリデオキシ-6-O-メチル-D-エリスロ-ヘキシトール 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(420mg,1.71mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物360mg(100%)を無色非晶質固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.35(1H,m),1.47-1.56(1H,m),1.64-1.69(1H,m),2.01-2.07(1H,m),3.00-3.07(1H,m),3.22(3H,s),3.24-3.31(2H,m),3.40-3.46(2H,m),3.97(1H,dq,J=10.9,2.2Hz).
MS(ESI)m/z:146(M+H)+.
参考例65
2-クロロピリミジン-4-カルバルデヒド(3.05g,21.4mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物5.02g(80%)を赤色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:6.92(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),7.52(1H,s),8.00(1H,d,J=5.2Hz),8.83(1H,d,J=8.0Hz),8.95(1H,d,J=4.6Hz),10.94(1H,s).
MS(EI)m/z:291(M+H)+.
参考例66
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルバルデヒド(2.67g,18.3mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物2.44g(45%)を橙色固体として得た。
MS(ESI)m/z:295(M+H)+.
参考例67
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-2-オキソエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例49の工程1で得た化合物(1.99g、8.28mmol)に濃塩酸(40ml)を加え、氷冷下濃硫酸(20ml)を加えた後、100℃にて2時間撹拌した。氷冷下、反応液に氷(300g)を加えた後、炭酸水素ナトリウム(84g)を徐々に加え、塩基性とした。反応混合液をジオキサン(400ml)で希釈し、氷冷下、二炭酸ジ-t-ブチル(11.5g、53.0mmol)を加えた後、室温にて24時間撹拌した。クエン酸(53g)を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を塩化メチレン(20ml)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.24g、16.6mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(3.17g、16.5mmol)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:クロロホルム=5:95(v/v)]で精製し、標記化合物2.27g(73%)を固体として得た。
MS(FAB)m/z:377(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
上記工程1で得た化合物(378mg、1.00mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、メチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(2.0mol/l、1ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[メタノール:酢酸エチル=5:95(v/v)]で精製し、標記化合物135mg(49%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.27-1.35(1H,m),1.44-1.50(10H,m),1.72-1.75(1H,m),2.06-2.10(1H,m),2.36(2H,d,J=6.3Hz),2.80(3H,d,J=5.2Hz),3.02(1H,t,J=10.6Hz),3.58-3.63(2H,m),4.07-4.11(1H,m),4.28(1H,br s),6.22(1H,br s).
MS(FAB)m/z:273(M+H)+.
[工程3]
2-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-N-メチルアセトアミド
上記工程2で得た化合物(60mg,0.22mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を固体として得た。
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[2-(ジメチルメチルアミノ)-2-オキソエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例67の工程1で得た化合物(385mg、1.00mmol)とジメチルアミン水溶液(40wt%、0.25ml、2.00mmol)を原料に用い、参考例67の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物168mg(57%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.28-1.45(11H,m),1.85-1.88(1H,m),2.06-2.09(1H,m),2.32(1H,dd,J=15.2,5.4Hz),2.66(1H,dd,J=15.2,7.2Hz),2.95(3H,s),3.00-3.05(4H,m),3.59-3.62(1H,m),3.74-3.79(1H,m),4.01-4.04(1H,m),4.32-4.30(1H,m).
MS(FAB)m/z:287(M+H)+.
[工程2]
2-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-N,N-ジメチルアセタミド
上記工程1で得た化合物(69mg,0.24mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を固体として得た。
ベンジル [trans-3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロブチル]カルバメート
参考例50の工程1と同一原料(99mg,0.38mmol)を用い、参考例5の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物55mg(55%)を油状として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(6H,s),1.87-2.01(2H,m),2.27-2.41(4H,m),4.06-4.18(1H,m),4.94(1H,br s),5.09(2H,s),7.30-7.39(5H,m).
MS(ESI)m/z:264(M+H)+.
[工程2]
2-(trans-3-アミノシクロブチル)プロパン-2-オール
上記工程1で得た化合物(55mg,0.21mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物24mg(89%)を油状物質として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.11(6H,s),1.76-1.86(2H,m),2.24-2.42(3H,m),3.36-3.46(1H,m).
参考例70
tert-ブチル {trans-4-[(2-ホルミルヒドラジノ)カルボニル]シクロヘキシル}カルバメート
参考例3の工程1と同一原料(500mg,2.06mmol)とホルモヒドラジド(123mg,2.06mmol)を原料に用い、参考例18の工程4と同様な操作を行うことにより、標記化合物459mg(78%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:286(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル [trans-4-(1,3,4-チアゾール-2-イル)シクロヘキシル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(459mg,1.61mmol)のトルエン(18ml)懸濁液に室温にてローソン試薬(651mg,1.61mmol)を加え、2.5時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1→1/1)にて精製し、標記化合物225mg(49%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26-1.37(2H,m),1.45(9H,s),1.64-1.75(2H,m),2.11-2.31(4H,m),3.13-3.23(1H,m),3.44-3.61(1H,m),4.40-4.57(1H,m),9.04(1H,s).
[工程3]
trans-4-(1,3,4-チアゾール-2-イル)シクロヘキサンアミン 塩酸塩
上記工程2で得た化合物(51mg,0.18mmol)に室温にて4規定塩酸/1,4-ジオキサン(2.0ml)およびジクロロメタン(0.5ml)を加え、3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物46mg(99%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.56-1.66(2H,m),1.72-1.83(2H,m),2.15-2.22(2H,m),2.28-2.35(2H,m),3.18-3.34(2H,m),9.38(1H,s).
参考例71
ベンジル [(3R,6S)-6-(5-メチル-1,3,4-オキサゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程4で得た化合物(401mg,1.37mmol)とオルト酢酸トリメチル(1.01ml,7.94mmol)を原料に用い、参考例3の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物139mg(30%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.48-1.63(1H,m),1.99-2.29(3H,m),2.54(3H,s),3.24-3.36(1H,m),3.74-3.90(1H,m),4.12-4.23(1H,m),4.55-4.69(1H,m),4.72-4.85(1H,m),5.02-5.20(2H,m),7.29-7.43(5H,m).
[工程2]
(3R,6S)-6-(5-メチル-1,3,4-オキサゾール-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
上記工程1で得た化合物(139mg,0.44mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物79mg(99%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.40-1.50(1H,m),1.89-1.99(1H,m),2.03-2.10(1H,m),2.10-2.18(1H,m),2.53(3H,s),2.78-2.86(1H,m),3.18-3.26(1H,m),3.97-4.03(1H,m),4.59(1H,dd,J=11.17,2.58Hz).
参考例72
ベンジル (trans-4-{[2-(メトキシアセチル)ヒドラジノ]カルボニル}シクロヘキシルカルバメート
参考例3の工程1で得た化合物(499mg,1.71mmol)とメトキシ酢酸(0.16ml,2.05mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(231mg,1.71mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(394mg,2.05mmol)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液に水を加え、析出固体をろ取、乾燥し、標記化合物553mg(89%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.11-1.23(2H,m),1.34-1.47(2H,m),1.70-1.79(2H,m),1.80-1.90(2H,m),2.05-2.15(1H,m),3.18-3.28(1H,m),3.31(3H,s),3.88(2H,s),5.00(2H,s),7.21(1H,d,J=8.02Hz),7.27-7.41(5H,m),9.61-9.74(2H,m).
[工程2]
ベンジル {trans-4-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}カルバメート
上記工程1で得た化合物(199mg,0.55mmol)を原料に用い、参考例62の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物をトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得た。
[工程3]
trans-4-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-オキサゾール-2-イル]シクロヘキサンアミン
上記工程2で得た混合物(399mg)のメタノール(8ml)溶液に10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、2時間撹拌した。触媒をセライトろ過によりろ去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1規定塩酸にて抽出した。次いで、水層を1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、クロロホルム:メタノール[5:1(v/v)]で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物78mg(67%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.22-1.36(2H,m),1.57-1.71(2H,m),1.96-2.05(2H,m),2.12-2.21(2H,m),2.65-2.75(1H,m),2.85-2.96(1H,m),3.42(3H,s),4.62(2H,s).
参考例73
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(103mg、2.70mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)懸濁液に、参考例67の工程1で得た化合物(106mg、0.28mmol)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合液に、水(0.1ml)および5規定水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)の順で加え、さらに水(0.1ml)を加え、1時間撹拌した。セライトろ去し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル:n-ヘキサン=10:0(v/v)]にて精製し、標記化合物15mg(21%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.24-1.33(1H,m),1.44-1.54(10H,m),1.68-1.78(3H,m),2.07-2.09(1H,m),2.60(1H,br s),3.01(1H,t,J=10.6Hz),3.43-3.48(1H,m),3.54-3.62(1H,m),3.73-3.79(2H,m),4.06-4.09(1H,m),4.30(1H,br s).
MS(FAB)m/z:246(M+H)+.
[工程2]
2-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エタノール
上記工程1で得た化合物(25mg,0.10mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を固体として得た。
参考例74
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[2-(2-ホルミルヒドラジノ)-2-オキソエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例67の工程1で得た化合物(397mg、1.10mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.06ml、1.2mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合液に、ギ酸(0.09ml、2.40mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(461mg、2.40mmol)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応混合液に水を加え、クロロホルム:2-プロパノール[3:1(v/v)]で抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=90:10(v/v)]で精製し、標記化合物118mg(37%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.21-1.41(11H,m),1.69-1.72(1H,m),1.81-1.84(1H,m),2.19-2.34(2H,m),2.92(1H,t,J=10.8Hz),3.28-3.33(1H,m),3.49-3.55(1H,m),3.74-3.71(1H,m),6.74(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,s),9.93(2H,s).
MS(FAB)m/z:302(M+H)+.
[工程2]
tert-ブチル [(3R,6S)-6-(1,3,4-オキサゾール-2-イルメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(114mg、0.38mmol)を原料に用い、参考例62の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物73mg(68%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.27-1.37(1H,m),1.43-1.58(10H,m),1.82-1.87(1H,m),2.10-2.15(1H,m),2.98-3.15(3H,m),3.61-3.61(1H,m),3.70-3.77(1H,m),4.03-4.08(1H,m),4.24-4.24(1H,m),8.35(1H,s).
[工程3]
(3R,6S)-6-(1,3,4-オキサゾール-2-イルメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
上記工程2で得た化合物(73mg,0.26mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を固体として得た。
参考例75
(6,6-ジメトキシスピロ[3.3]ヘプタン-2,2-ジイル)ジメタノール
ジイソプロピル 6,6-ジメトキシスピロ[3.3]ヘプタン-2,2-ジカルボキシレート(5.60g,17.1mmol)を原料に用い、参考例73の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.56g(42%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.92(4H,s),2.21(5H,s),2.36(2H,br s),3.12(6H,s),3.69(4H,d,J=4.6Hz).
[工程2]
2,2-ビス[(ベンジルオキシ)メチル]-6,6-ジメトキシスピロ[3.3]ヘプタン
氷冷下、上記工程1で得た化合物(1.56g,7.20mmol)のジメチルホルムアミド(40ml)およびテトラヒドロフラン(20ml)溶液に、水素化ナトリウム(755mg,17.3mmol)を加え、室温にて10分間撹拌後、臭化ベンジル(2.06ml,17.3mmol)を加え、24時間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v/v)]にて精製し、標記化合物2.25g(79%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.96(4H,s),2.12(4H,s),3.10(6H,s),3.43(4H,s),4.51(4H,s),7.26-7.32(10H,m).
[工程3]
6,6-ビス[(ベンジルオキシ)メチル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-オン
上記工程2で得た化合物(2.25g,5.67mmol)を原料に用い、参考例21の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.70g(86%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.17(4H,s),3.01(4H,s),3.47(4H,s),4.52(4H,s),7.27-7.36(10H,m).
[工程4]
N-ベンジル-6,6-ビス[(ベンジルオキシ)メチル]スピロ[3.3]ヘプタン-2-アミン
上記工程3で得た化合物(1.70g,4.85mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に、ベンジルアミン(1.06ml,9.70mmol)および酢酸(0.56ml,9.70mmol)を加え、氷冷下で10分間撹拌後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(610mg,9.70mmol)を加えた。室温にて24時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=40:1(v/v)]にて精製し、標記化合物1.27g(60%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(2H,br s),1.67-1.69(2H,m),1.85(2H,s),1.93(2H,s),2.23-2.28(2H,m),3.12-3.19(1H,m),3.42(4H,s),3.65(2H,s),4.50(4H,s),7.21-7.38(15H,m).
[工程5]
(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2,2-ジイル)ジメタノール
上記工程4で得た化合物(1.27g,2.88mmol)のエタノール(30ml)溶液に、水酸化パラジウム(254mg)を加え、水素雰囲気下室温で3日間撹拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物517mg(99%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.62-1.86(5H,m),2.17-2.22(2H,m),3.15-3.17(6H,m),4.58(4H,br s)
参考例76
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-エリスロ-ヘキシトール
氷冷下、参考例24の工程3で得た化合物(101mg,0.44mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液に、トリエチルアミン(0.12ml,0.88mmol)、塩化メタンスルホニル(0.05ml,0.67mmol)を加え、30分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニア水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=95:5(v/v)]で精製し、標記化合物105mg(77%)を固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.25-1.35(1H,m),1.44-1.51(10H,m),1.66-1.72(1H,m),2.09-2.12(1H,m),2.97-3.06(5H,m),3.25-3.31(1H,m),3.37-3.43(1H,m),3.58(1H,br s),4.06-4.10(1H,m),4.25(1H,br s),4.67(1H,br s).
MS(FAB)m/z:309(M+H)+.
[工程2]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4,6-テトラデオキシ-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-D-エリスロ-ヘキシトール
上記工程1で得た化合物(101mg,0.33mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を固体として得た。
参考例77
ベンジル [(3R,6S)-6-(ジメチルカルバモイル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程3で得た化合物(200mg,0.72mmol)とジメチルアミン塩酸塩(88mg,1.07mmol)を原料に用い、参考例72の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物177mg(81%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(1H,m),1.84-2.00(2H,m),2.19-2.21(1H,m),2.95(3H,s),3.07(3H,s),3.15-3.18(1H,m),3.72-3.75(1H,m),4.06(1H,dd,J=9.8,2.4Hz),4.13(1H,dd,J=11.0,4.3Hz),4.64-4.66(1H,m),5.09(2H,br s),7.30-7.40(5H,m).
MS(ESI)m/z:307(M+H)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノ-N,N-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド
上記工程1で得た化合物(177mg,0.58mmol)を原料に用い、参考例2の工程3と同様な操作を行うことにより、標記化合物99mg(99%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.22-1.35(1H,m),1.75-2.17(5H,m),2.93(1H,m),2.95(3H,s),3.05(3H,s),3.07(1H,m),3.98-4.04(2H,m).
MS(ESI)m/z:173(M+H)+.
参考例78
3,5-ジクロロベンズアルデヒド(3.50g,20.0mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物2.60g(40%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.90(1H,d,J=2.3Hz),6.95(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.29(1H,d,J=8.2Hz),7.59(1H,s),7.73(3H,s),10.83(1H,s).
参考例79
tert-ブチル {(3R,6S)-6-[メトキシメチルl)カルバモイル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(70.0g,0.29mol)とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩(34.0g,0.35mol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物61.0g(73%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44-1.50(1H,m),1.44(9H,s),1.77-1.93(2H,m),2.14-2.22(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.21(3H,s),3.67-3.72(1H,m),3.72(3H,s),4.20(2H,dd,J=10.4,3.6Hz),4.39(1H,br s).
MS(ESI)m/z:233(M-55)+.
[工程2]
tert-ブチル [(3R,6S)-6-アセチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
氷冷下、上記工程1で得た化合物(61.0g,0.21mol)のテトラヒドロフラン(600ml)溶液に、窒素雰囲気下、臭化メチルマグネシウム/ジエチルエーテル溶液(3.0mol/l,176ml,0.53mol)を滴下した後、室温にて3時間撹拌した。氷冷下、反応液に水(200ml)を加えて撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1(v/v)]より精製し、標記化合物38g(75%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30-1.40(1H,m),1.44(9H,s),1.48-1.56(1H,m),1.96-2.04(1H,m),2.11-2.18(1H,m),2.20(3H,s),3.06(1H,t,J=10.6Hz),3.61-3.65(1H,m),3.69(1H,dd,J=11.3,2.7Hz),4.15(1H,ddd,J=10.6,5.0,2.0Hz),4.30(1H,br s).
MS(ESI)m/z:266(M+Na)+.
[工程3]
1,5-アンヒドロ-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,3,4,7-テトラデオキシ-D-リボ-ヘプチトール
上記工程2で得た化合物(20.0g,82.0mmol)を0.1mol/lリン酸緩衝液(pH6.4;200ml)に懸濁し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(酸化型)(133mg,0.20mmol)、ギ酸アンモニウム(1.26g,19.7mmol)、塩化マグネシウム(19mg,0.20mmol)およびイソプロピルアルコール(10ml)を加えた。次いで、Chiralscreen-OH E039キット(ダイセル化学)(1.0g)の0.1mol/lリン酸緩衝液(pH6.4,10ml)を滴下した後、30°Cで16時間撹拌した。反応混合液に、ジメチルスルホキシド(8ml)、イソプロピルアルコール(2ml)および0.1mol/lリン酸緩衝液(20ml)を加えた後、ギ酸を加えpH6.2~6.4に調製し、37°Cで8時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、不溶物をセライトろ去し、ろ液を飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1(v/v)]にて精製し、標記化合物17.9g(89%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.14(3H,d,J=6.4Hz),1.26(1H,ddd,J=24.7,12.4,4.1Hz),1.44(9H,s),1.50-1.60(1H,m),1.65-1.71(1H,m),2.00-2.04(1H,m),2.10-2.17(1H,m),3.02(1H,t,J=10.8Hz),3.14-3.19(1H,m),3.55-3.62(1H,m),3.80-3.87(1H,m),4.11(1H,dq,J=10.6,2.3Hz),4.21-4.26(1H,m).
MS(ESI)m/z:268(M+Na)+.
[工程4]
2-アミノ-1,5-アンヒドロ-2,3,4,7-テトラデオキシ-D-リボ-ヘプチトール 塩酸塩
上記工程3で得た化合物(17.5g,71.0mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物12.6g(98%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,J=6.3Hz),1.21-1.33(1H,m),1.44-1.55(1H,m),1.80-1.87(1H,m),2.04-2.11(1H,m),2.91-2.95(1H,m),2.96-3.03(1H,m),3.24(1H,t,J=10.6Hz),3.40-3.45(1H,m),3.97-4.02(1H,m),4.63(1H,br s).
MS(ESI)m/z:146(M+H)+.
参考例80
3-クロロ-2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(4.90g,44.9mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物8.03g(56%)を固体として得た。
MS(APCI)m/z:326(M+H)+.
参考例81
6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(1.67g,10.0mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物760mg(26%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.90(1H,d,J=1.8Hz),6.94(1H,dd,J=8.2,2.3Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.55-7.56(2H,m),7.64(1H,s),7.65-7.69(1H,m),7.74(1H,s),10.82(1H,s).
参考例82
3-クロロ-2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(6.00g,22.0mmol)を原料に用い、参考例4と同様な操作を行うことにより、標記化合物2.46g(34%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.87-7.10(2H,m),7.14-9.17(4H,m),10.89-10.96(1H,m).
参考例83
tert-ブチル {1-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル(イミノ)メチル]ピペリジン-4-イル}カルバメート
1-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)メタナミン(J.Org.Chem.2000,65,8080.;J.Org.Chem.2003,68,4941.)(10.0g,37.9mmol)のジクロロメタン(150ml)溶液にtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(7.50g,37.9mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液を滴下し、室温で3日間撹拌した。反応液に10%炭酸ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物10.6g(81%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,s),1.57-1.62(2H,m),2.04(2H,d,J=11.4Hz),3.05-3.12(2H,m),3.71(3H,d,J=13.3Hz),4.53(1H,s),7.00(1H,s),7.46(1H,t,J=8.2Hz),7.60(1H,t,J=7.6Hz),7.71(1H,s),8.12(1H,d,J=8.2Hz).
[工程2]
tert-ブチル [1-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]カルバメート
上記工程1で得た化合物(10.6g,30.7mmol)のクロロホルム(300ml)溶液にアジ化ナトリウム(2.00g,30.7mmol)および酢酸(1.70ml,30.7mmol)を加え、室温で25時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム:メタノール=30:1→10:1(v/v)]にて精製し、標記化合物8.20g(94%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.56-1.44(11H,m),1.96-1.92(2H,m),3.21-3.14(2H,m),3.57(1H,s),3.84-3.81(2H,m).
[工程3]
1-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン 二塩酸塩
上記工程2で得た化合物(8.20g,28.6mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物6.90g(92%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.57(2H,ddd,J=24.2,12.3,4.0Hz),1.98(2H,d,J=10.1Hz),3.09(2H,td,J=12.8,2.0Hz),3.25(1H,d,J=4.6Hz),3.93(2H,d,J=13.3Hz),8.30(3H,s).
参考例84
tert-ブチル [(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]カルバメート
参考例18の工程1と同一原料(2.54g,10.3mmol)と塩化アンモニウム(1.07g,20.0mmol)を原料に用い、実施例12の工程2と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.83g(75%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(1H,ddd,J=24.7,12.7,3.9Hz),1.44(9H,s),1.53-1.63(1H,m),2.11-2.18(1H,m),2.23(1H,dq,J=13.6,3.3Hz),3.06(1H,t,J=10.7Hz),3.58-3.67(1H,m),3.74(1H,dd,J=11.5,2.4Hz),4.14-4.20(1H,m),4.29(1H,br s),5.37(1H,br s),6.47(1H,br s).
MS(ESI)m/z:267(M+Na)+.
[工程2]
(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボキサミド 塩酸塩
上記工程1で得た化合物(1.82g,7.45mmol)を原料に用い、参考例2の工程1と同様な操作を行うことにより、標記化合物1.31g(97%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39-1.48(1H,m),1.57(1H,ddd,J=23.8,12.5,3.9Hz),1.95-2.01(1H,m),2.04-2.11(1H,m),3.07-3.09(1H,m),3.31-3.36(1H,m),3.67(1H,dd,J=11.1,2.6Hz),4.03-4.08(1H,m),7.12(2H,s),7.20(2H,s).
MS(ESI)m/z:145(M+H)+.
参考例85
メチル 2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-5-(ジベンジルアミノ)-5-メチル-L-グリセロ-ヘキソネート(A)およびメチル 2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-5-(ジベンジルアミノ)-2-メチル-L-グリセロ-ヘキソネート(B)
窒素雰囲気下-78°Cで、参考例5の工程1と同一原料(6.20g,18.0mmol)とヘキサメチルりん酸トリアミド(6.40ml,36.0mmol)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム/テトラヒドロフラン溶液(1.0mol/l,37ml,37.0mmol)を滴下した後、室温にて1時間撹拌した。再度-78°Cに冷却した後、ヨウ化メチル(5.6ml,90.0mmol)を滴下し、室温にて16時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7(v/v)]より精製し、化合物AおよびBの混合部物を得た。得られた混合物をキラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALCEL OD-H,n-ヘキサン:エタノール=90:10(v/v)]による分取精製にて、標記化合物A1.10g(17%)を油状物として得た。残留物をキラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALPAK IC,n-ヘキサン:エタノール=90:10(v/v)]により分取精製し、標記化合物B299mg(5%)を油状物として得た。
化合物A:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(3H,s),1.36-1.55(2H,m),1.88-1.94(1H,m),2.36(1H,dt,J=13.1,3.2Hz),2.75-2.82(1H,m),3.56(1H,t,J=11.3Hz),3.58(2H,d,J=14.0Hz),3.65(2H,d,J=14.0Hz),3.76(3H,s),3.87(1H,dq,J=11.4,2.2Hz),7.19-7.36(10H,m).
MS(ESI)m/z:354(M+H)+.
化合物B:
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(3H,s),1.76-1.92(4H,m),2.76-2.83(1H,m),3.67(2H,d,J=14.0Hz),3.73(3H,s),3.73-3.78(3H,m),3.86(1H,dd,J=11.8,5.0Hz),7.19-7.23(2H,m),7.26-7.35(8H,m).
MS(ESI)m/z:354(M+H)+.
[工程2]
メチル 5-アミノ-2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-5-メチル-L-グリセロ-ヘキソネート 塩酸塩(C)
上記工程1で得た化合物A(1.10g,3.11mmol)のメタノール(20ml)溶液に、4規定塩酸/ジオキサン溶液(2ml)および10%パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。さらに、反応液に20%水酸化パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物703mg(100%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.27(3H,s),1.39-1.54(2H,m),1.93-2.00(1H,m),2.17-2.23(1H,m),3.04-3.12(1H,m),3.41(1H,t,J=11.1Hz),3.69(3H,s),3.83-3.89(1H,m),8.17(2H,br s).
MS(ESI)m/z:174(M+H)+.
[工程3]
メチル 2,6-アンヒドロ-3,4,5-トリデオキシ-5-(ジベンジルアミノ)-2-メチル-L-グリセロ-ヘキソネート(D)
上記工程1で得た化合物B(295mg,0.83mmol)のメタノール(6ml)溶液に、20%水酸化パラジウム炭素(200mg)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒をセライトろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物119mg(83%)を油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.29(3H,s),1.55-1.66(2H,m),1.73-1.80(1H,m),1.84-1.90(1H,m),2.84-2.87(1H,m),3.46-3.50(1H,m),3.60(1H,dd,J=12.4,2.7Hz),3.65(3H,s).
MS(ESI)m/z:174(M+H)+.
参考例86
6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[3,2-c]ピロジン-2-オン(7.00g,41.5mmol)と2-クロロ-3-フルオロイソニコチンアルデヒド一水和物(7.37g,41.5mmol)を原料に用い、参考例1と同様な操作を行うことにより、標記化合物5.17g(40%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.00(1H,s),7.62(1H,s),7.84(1H,t,J=4.8Hz),8.10(1H,s),8.42(1H,d,J=4.6Hz),11.47(1H,br s).
MS(ESI)m/z:310(M+H)+.
参考例87
6’’-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
グリシンtert-ブチルエステル(467mg,3.56mmol)と4,4-ジメチルシクロヘキサノン(449mg,3.56mmol)のトルエン(30ml)溶液に、トリエチルアミン(0.50ml,3.56mmol)、モレキュラーシーブス4A(粉末)(1.34g)を加え、70℃で1.5時間撹拌した。反応液に参考例86で得た化合物(1.00g,3.23mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液にグリシンtert-ブチルエステル(106mg,0.81mmol)および4,4-ジメチルシクロヘキサノン(102mg,0.81mmol)を追加し、80℃で24時間撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0→0:100(v/v)]にて精製し、標記混合物613mg(35%)を固体として得た。
MS(ESI)m/z:549(M+H)+.
[工程2]
(3’S,4’R,7’S,8’S,8a’R)-6’’-クロロ-8’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-3’,4’-ジフェニル-3’,4’,8’,8a’-テトラヒドロ-1’H-ジスピロ[シクロヘキサン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-7’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-1’,2’’(1’’H)-ジオン
上記工程1で得た異性体混合物(480mg)をキラルカラム液体クロマトグラフィー[分取条件:CHIRALPAK IA,n-ヘキサン:テトラヒドロフラン:エタノール=85:15:5(v/v)]による分取精製にて、標記化合物187mg(39%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.19(3H,t,J=7.1Hz),1.70(1H,d,J=13.7Hz),1.87(1H,d,J=13.7Hz),2.20(1H,d,J=12.8Hz),2.42(1H,dd,J=12.8,2.7Hz),3.70(1H,s),3.81(1H,q,J=9.2Hz),3.93(1H,q,J=9.2Hz),4.09-4.22(2H,m),4.47(2H,s),4.54-4.78(2H,m),6.81(1H,d,J=1.8Hz),6.96(1H,td,J=8.0,1.2Hz),7.13(1H,dd,J=8.0,2.1Hz),7.16-7.21(1H,m),7.38-7.42(2H,m),7.44-7.48(1H,m).
MS(ESI)m/z:549(M+H)+.
[工程3]
6’’-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2’’-オキソ-1’’,2’’-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3’’-ピロロ[3,2-c]ピリジン]-5’-カルボン酸 塩酸塩
氷冷下、上記工程2で得た化合物(150mg,0.27mmol)に濃塩酸(1.12ml,13.7mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物137mg(94%)を固体として得た。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.79(3H,s),1.04(3H,s),1.39-1.66(4H,m),1.87-2.12(3H,m),2.50(1H,dd,J=14.2,3.2Hz),5.16(1H,d,J=10.1Hz),5.47(1H,d,J=10.5Hz),6.95(1H,s),7.67(1H,t,J=5.0Hz),8.24(1H,d,J=5.0Hz),8.57(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)m/z:493(M+H)+.
[製剤例]
(製剤例1)散剤
実施例1の化合物5g、乳糖895g及びトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。
実施例5の化合物5g、乳糖895g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。
(製剤例3)錠剤
実施例12の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20g及びステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
蛋白質緩衝液(20mM HEPES pH7.4,150mM NaCl,0.1% BSA)を用いて、His-p53(p53の1~132番目のアミノ酸からなるp53部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質)およびGST-Mdm2(Mdm2の25~108番目のアミノ酸であって、33番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したMdm2部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質)の蛋白質をそれぞれ6.25nM含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、384ウェルプレート(384-well low volume NBC,Corning、カタログ番号3676)の各ウェルに8μLずつ添加した。
R=(RFU 665nm-BI-C×RFU 620nm)/RFU 620nm
BI:各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液(各緩衝液のみ)の665nmの計測値
C(補正係数)=(A-BI)/D
AおよびDは、Eu標識抗GST抗体溶液のみを添加した反応液の665nmおよび620nmの各計測値
His-p53、GST-Mdm2、試験化合物および各抗体を添加した ウェルから算出したR値をR(sample)とし、His-p53、GST-Mdm2および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したR値をR(control)とし、GST-Mdm2、試験化合物および各抗体を添加したがHis-p53を添加していないウェルから算出したR値をR(background)として、下記の式からT/Cを算出し、シグモイドフィッティングを行い、Mdm2/p53結合に対するIC50値を算出した。結果を表1に示す。
各実施例化合物のIC50値は、以下のとおりであった。
野性型p53を有するヒト肺癌由来細胞株NCI-H460を用いて抗細胞試験を実施した。
本試験を実施した実施例化合物のGI50値は、以下のとおりであった。
(試験例3 抗腫瘍試験)
ヒト骨肉腫細胞株SJSA-1またはSJSA-1-RE(SJSA-1にp53レポーター遺伝子を組み込んだ細胞)をヌードマウス(BALB/C-nu/nu SLC、雄、日本エスエルシー)に皮下移植し、腫瘍の大きさが100~200mm3程度に達した時点で群分けする(6匹/群)。試験化合物を0.5% メチルセルロース溶液に懸濁させ、50mg/kgで一日二回(bid)、50mg/kgで一日一回(qd)または25mg/kgで一日一回(qd)、4日間連続経口投与した。2日間休薬後にマウスを解剖し、腫瘍を摘出後、その重量を測定する。
(試験例4 代謝安定性試験)
100mM pH7.4 リン酸緩衝液、30mM グルコース6リン酸、10mM MgCl2・6H2O、3unit/mL グルコース6リン酸 1-デヒドロゲナーゼ、0.3-1.5mgP/mLのヒト肝ミクロソームを含む反応液100μLに3μMの試験化合物を含む100mM pH7.4 リン酸緩衝液100μLを添加し、37℃で20分間インキュベートした後、3mMのNADP+を含む100mM pH7.4 リン酸緩衝液70μLを加え、さらに37℃で30分間インキュベートすることによりミクロソーム代謝試験を実施した。化合物は、高速液体クロマトグラフ装置に接続した四重極型質量分析計を用いた内部標準法によって定量し、代謝安定性(化合物の残存率:MS%)は次式により求めた。
(ピーク面積比=試験化合物のピーク面積を内部標準物質のピーク面積で除したもの)
本試験を実施した実施例化合物のうち、MS%が30以上の化合物は以下のとおりであった。
Claims (26)
- 一般式(1)
[式(1)中、
環Aは、群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいスピロ結合の4~6員の飽和炭化水素環または群1から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいスピロ結合の6員の飽和複素環を示し、
環Bは、群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいベンゼン環、群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジン環または群2から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリミジン環を示し、
R1は、群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C6シクロアルキル基または群3から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C6シクロアルケニル基を示し、
R2は、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基または水素原子を示し、
R3は、下記一般式(2)、(3)または(4)
{式(2)中、
R4およびR5は、それぞれ独立して、水酸基、C1~C6アルキル基またはC1~C6アルコキシ基を示すか、R4およびR5が一緒になって、それぞれの基が結合する炭素原子とともに4~6員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
式(3)中、環構造内の破線は、二重結合であってもよいことを示し、
R6は、群4から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、群5から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、オキソ基もしくは1個の水酸基で置換されていてもよい1もしくは複数個のC1~C6アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよい5もしくは6員の含窒素ヘテロアリール基、水酸基または-NR'R''を示し、
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、オキソ基もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよいことを示し、
R7は、1個の水酸基が置換していてもよいC1~C6アルキル基、水酸基または水素原子を示し、
また、R6およびR7は、一緒になってスピロ結合の4~6員の炭化水素環もしくはスピロ結合の4~6員の含窒素複素環を形成してもよく、
R8は、水酸基、C1~C6アルキル基およびC1~C6アルコキシ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示し、
Zは、CH2、NHまたは酸素原子を示し、
式(4)中、
R9は、群4から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、群5から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、オキソ基もしくは1個の水酸基で置換されていてもよい1もしくは複数個のC1~C6アルキル基またはオキソ基で置換されていてもよい5もしくは6員の含窒素ヘテロアリール基、水酸基または-NR'R''を示し、
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、オキソ基もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよいことを示し、
R10は、1個の水酸基が置換していてもよいC1~C6アルキル基、水酸基または水素原子を示し、
また、R9およびR10は、一緒になってスピロ結合の4~6員の炭化水素環もしくはスピロ結合の4~6員の含窒素複素環を形成してもよく、
R11は、水酸基、C1~C6アルキル基およびC1~C6アルコキシ基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を示す。}で表される基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
群1:ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子が置換していてもよいC1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、シアノ基。
群2:ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子が置換していてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子が置換していてもよいC3~C4シクロアルキル基、ビニル基、エチニル基、シアノ基、C1~C6アルコキシ基。
群3:ハロゲン原子、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基、ビニル基、エチニル基、シアノ基、-OR'、-NR'R''、-COOR'、-CONHR'。
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよい。
群4:ハロゲン原子、水酸基、カルバモイル基、モルホリノ基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6アルキルスルホニル基、-NR'R''。
ここで、R'およびR''はそれぞれ独立して、1~3個のハロゲン原子、1~3個の水酸基もしくはオキソ基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子もしくは1~3個の水酸基で置換されていてもよいC3~C4シクロアルキル基または水素原子を示すか、R'とR''が一緒になってそれらが置換する窒素原子とともに、C1~C6アルキル基および水酸基から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の含窒素複素環基を形成してもよい。
群5:1~3個のハロゲン原子、1~3個の水酸基もしくはC1~C6アルコキシ基で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、テトラヒドロピラニル基。 - (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド 塩酸塩。
- (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド 硫酸塩。
- (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド メタンスルホン酸塩。
- (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド エタンスルホン酸塩。
- (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩。
- (3’R,4’S,5’R)-N-[(3R,6S)-6-カルバモイルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド p-トルエンスルホン酸塩。
- (3’R,4’S,5’R)-6”-クロロ-4’-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)-N-{(3R,6S)-6-[1-ヒドロキシエチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-4,4-ジメチル-2”-オキソ-1”,2”-ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン-1,2’-ピロリジン-3’,3”-インドール]-5’-カルボキサミド ベンゼンスルホン酸塩。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、Mdm2阻害剤。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、Mdm2ユビキチンリガーゼ阻害剤。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、p53とMdm2の結合阻害剤。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、p53転写活性抑制の阻害剤。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、p53分解の阻害剤。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
- 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫または肉腫である請求項20に記載の抗癌剤。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
- 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫または肉腫である請求項23に記載の癌の治療方法。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の、抗癌剤製造のための使用。
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