WO2012076193A1 - Kombinationspräparate mit exosomen und corticosteroid - Google Patents

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WO2012076193A1
WO2012076193A1 PCT/EP2011/057642 EP2011057642W WO2012076193A1 WO 2012076193 A1 WO2012076193 A1 WO 2012076193A1 EP 2011057642 W EP2011057642 W EP 2011057642W WO 2012076193 A1 WO2012076193 A1 WO 2012076193A1
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exosomes
corticosteroid
kit according
cytokine antagonist
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PCT/EP2011/057642
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Peter Wehling
Julio Reinecke
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Orthogen Ag
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions for combination therapy with a corticosteroid and exosomes.
  • diseases such as osteoarthritis, arthritis and / or degenerative spinal disorders can be treated, wherein the treatment is preferably carried out locally.
  • Osteoarthritis in Germany refers to a "joint wear and tear" that exceeds that customary in the age, and is associated with loss of cartilage in the affected joint, resulting in pain and functional deterioration, resulting in an excess of stress, congenital or traumatic causes, such as malalignment of the joints or bony deformity caused by bone diseases such as osteoporosis, and may also be the result of other conditions such as joint inflammation or congestion associated with congestion.
  • all joints can be affected by arthritic changes.
  • the disease In Germany, the disease is most often located in the knee joint.
  • Osteoarthritis is one of the most common consultations in a general medical practice. About 10% of the population in western countries suffers from osteoarthritis. If one calculates the osteoarthritis disorders of the small vertebral joints and the degenerative ones Disk Diseases, even about 15% -20% of the population are affected. The risk of developing osteoarthritis increases with age. About two-thirds of people over 65 are affected by the disease, but not all sufferers also suffer from the symptoms.
  • cortisone also applied locally
  • corticosteroids corticosteroids
  • Exosomes are small, lipid-membrane-enveloped vesicles found in the extracellular space of, for example, the human body. They are formed by cells by cleavage from the cellular plasma membrane and secreted. Normally, these exosomes also contain proteins taken from their cell of origin. Methods for obtaining and administering exosomes are described, for example, in patent application WO 2006/007529 A2. In the in vitro induction of prophylactically or therapeutically effective proteins such as IL-1 Ra by incubation of a blood sample in a suitable vessel such as a syringe, exosomes are formed. Thus, for example, Orthokin contains exosomes.
  • exosomes can be increased by adding an additive that promotes exosome formation.
  • concentration of the exosomes can be increased, for example, by centrifugation at a high centrifugal acceleration.
  • the use of exosomes in the treatment of rheumatoid arthritis is known per se.
  • Another drug that can be used to treat osteoarthritis is the endogenous protein IL-1 Ra or an isoform or fragment thereof that has similar activity.
  • Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1 Ra) binds to the same receptors on the cell surface as interleukin-1 (IL-1), but does not elicit the signaling cascade normally caused by IL-1 binding.
  • IL-1Ra By binding to the IL-1 receptor, IL-1Ra blocks the binding of IL-1, thus preventing its signal transduction and thus the pro-inflammatory effect of IL-1 on the target cells.
  • the treatment of patients with endogenous serum in which IL-1 Ra has been enriched is known in the art.
  • the IL-1 Ra thus used is also called Orthokin.
  • a recombinant IL-1 Ra fragment, anakinra had no effect on the treatment of osteoarthritis compared to placebo.
  • Anakinra is an isoform of the human interleukin-1 receptor antagonist, truncated to amino acids 26-177 and terminally L-methionylated, and has a sequence length of 153 amino acids. The production takes place for example by Escherichia coli strains with recombinant methods.
  • the invention therefore an object of the invention to provide a drug osteoarthritis treatment, which has a better efficacy and in particular has a good long-term efficacy.
  • corticosteroids such as cortisone in osteoarthritis, arthritis and degenerative spinal disease
  • corticosteroids such as cortisone in osteoarthritis, arthritis and degenerative spinal disease
  • the use of corticosteroids in combination with exosomes obtained from a blood sample in, for example, an orthokin syringe (eg corticosteroid together with orthokin) is superior to therapy in terms of rapidity of onset of osteoarthritis seems that does not include the drug exosomes.
  • a fast-acting effect can also be observed when an already effective osteoarthritic therapy (such as corticosteroid together with anakinra) adds exosomes as an additional active substance.
  • corticosteroid and exosomes also shows a strikingly good efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis, both in terms of the speed of onset and long-term efficacy.
  • This showed a particularly favorable effect due to surprisingly high effectiveness (due to the different pathophysiological starting points) at particularly favorable Side effect profile for the patient.
  • the favorable side effect profile is of particular importance because chronic corticosteroids are associated with significant side effects such as metabolic imbalances, osteoporosis and other side effects.
  • corticosteroids such as cortisone reduces the adverse effects of corticosteroids (cortisone) and increases the efficacy of the treatment.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a corticosteroid together with exosomes in the presence or absence of a cytokine antagonist and / or a growth factor.
  • cytokine antagonist in the context of the present invention means that not a single cytokine antagonist is present, this applies correspondingly with regard to the growth factor.
  • the pharmaceutical composition according to the first aspect thus contains in each case a corticosteroid and exosomes. Further, there is either the option of the presence or the option of the absence of a cytokine antagonist; In addition, there is either the option of the present or the option of the absence of a growth factor.
  • the therapeutics can also be administered in two different pharmaceutical compositions simultaneously or in chronological order.
  • a pharmaceutical composition comprising exosomes in the presence or absence of a cytokine antagonist and / or growth factor for use in combination therapy with a corticosteroid, and a pharmaceutical composition containing a corticosteroid in the presence or absence a cytokine antagonist and / or growth factor for use in combination therapy with exosomes.
  • the invention in a fourth aspect provides a pharmaceutical composition containing a cytokine antagonist and / or a growth factor for use in a combination therapy together with a corticosteroid and exosomes.
  • a kit comprising (i) a pharmaceutical composition containing exosomes in the presence or absence of a cytokine antagonist and / or a growth factor and (ii) a pharmaceutical composition containing a corticosteroid in the presence or absence of a cytokine antagonist and / or a growth factor.
  • the invention relates to the use of exosomes in the presence or absence of a cytokine antagonist and / or growth factor for the preparation of a pharmaceutical composition for use in combination therapy with a corticosteroid, and in a seventh aspect the use of a corticosteroid in Presence or absence of a cytokine antagonist and / or growth factor for the preparation of a pharmaceutical composition for use in combination therapy with exosomes.
  • the combination therapy mentioned above in connection with the second, third, fourth, sixth and seventh aspect is preferably a combination therapy together with a cytokine antagonist and / or a growth factor, especially in those cases where in the pharmaceutical composition itself is a cytokine antagonist and / or a growth factor is absent.
  • the present invention relates to a method for producing a corticosteroid and exosome-containing pharmaceutical composition, comprising the steps of: providing a blood sample containing exosomes, preferably concentrating the exosomes and mixing with a corticosteroid.
  • the invention is based on the surprising finding that the treatment of diseases of the joints and spine such as osteoarthritis / arthritis and degenerative spinal disease, as well as in autoimmune diseases such as atopic dermatitis and circular hair loss by corticosteroids can be significantly improved by the additional administration of exosomes.
  • the invention is directed to the combination therapy of such diseases by means of a corticosteroid together with exosomes. This can be done in the presence or absence of a cytokine antagonist and / or a growth factor. A presence of the cytokine antagonist and / or growth factor is preferred.
  • These different active ingredients can be administered simultaneously - in the same formulation or in different formulations - or sequentially.
  • compositions according to the invention which contain only one of the two active substances exosomes and corticosteroid, as well as the kit according to the invention, can therefore be intended, on the one hand, for a simultaneous administration and, on the other hand, for a sequential administration of the exosomes and the corticosteroid.
  • simultaneous administration is preferred, especially in only one formulation.
  • the two pharmaceutical compositions of the kit of the invention may be appropriately mixed before administration to the patient and then administered as a formulation.
  • the various drugs are preferably administered within a period of one week, preferably within five days, three days, one day, or within twelve hours.
  • a cytokine antagonist and / or a growth factor may be present or absent. Presence of the cytokine antagonist and / or growth factor is preferred. Namely, there is a significant beneficial effect on the efficacy, in particular the long-term efficacy, of corticosteroids in diseases of the joints and the spine, if in addition a cytokine antagonist such as Orthokin (natural IL-1 Ra) and anakinra (recombinant IL-1 Ra), especially in the case of local administration of the therapeutics directly into the joint to be treated.
  • a cytokine antagonist such as Orthokin (natural IL-1 Ra) and anakinra (recombinant IL-1 Ra)
  • the cytokine antagonists have an anabolic effect and can abrogate or even reverse the harmful catabolic effect of the corticosteroid known in the affected joints. Therefore, in the treatment of, for example, osteoarthritis in addition to the cytokine antagonists, the corticosteroids may alternatively or additionally be combined with anabolic growth factors to achieve a similar effect. Generally, the cytokine antagonist may also be replaced by a growth factor or combined with a growth factor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention (according to the fourth aspect of the present invention) containing a cytokine antagonist and / or a growth factor for use in a combination therapy together with a corticosteroid and exosomes may be used for simultaneous administration on the one hand and for sequential administration of the other Cytokine antagonists and / or growth factor, exosomes and corticosteroids. Concomitant administration is preferred, especially in only one formulation.
  • the cytokine antagonist and / or growth factor may be appropriately mixed with a corticosteroid and exosomes prior to administration to the patient and then administered as a formulation.
  • the cytokine antagonist and / or growth factor, exosomes or corticosteroid may also be administered separately and the other ingredients mixed as a formulation.
  • cytokine antagonist and / or growth factor, exosomes and corticosteroid may also be sequentially administered in any order, or one of these agents may be administered at a different time than the other two.
  • the various drugs are preferably administered within a period of one week, preferably within five days, three days, one day, or within twelve hours.
  • the presence or absence of a cytokine antagonist in the pharmaceutical composition is possible.
  • the presence of a cytokine antagonist is preferred.
  • the combination therapy according to the invention is preferably a combination therapy together with a cytokine antagonist, in particular in cases in which in the pharmaceutical composition itself a cytokine antagonist is absent (see above).
  • the cytokine antagonist used in the invention may be any substance or mixture of substances that reduces or inhibits at least one, preferably substantially all, of the biological activities of one or more cytokines in the body of the patient.
  • the antagonistic effect can be done directly by the antagonist or indirectly, for example by activation or inhibition of other signaling pathways, which in turn act on the biological activity of the cytokine.
  • the biological activity of the cytokine is inhibited by blocking its interaction with one or more of the receptors to which it is capable of binding. This can be achieved, for example, by competitive binding of the antagonist to the corresponding receptor or by binding of the antagonist to the cytokine itself be achieved.
  • the cytokine antagonist inhibits the action of the cytokine IL-1.
  • the cytokine antagonist may be, for example, a protein, a peptide, a nucleic acid, a lipid or an organic compound. Also, the cytokine antagonist may consist of a mixture of two or more cytokine antagonists as described herein. In particular, the cytokine antagonist may be a naturally occurring peptide or protein or even a recombinantly produced peptide or protein. In addition, the cytokine antagonist may be or contain an antibody or an antigen-binding fragment of an antibody, particularly an antibody or antibody fragment capable of binding the particular cytokine or cytokine receptor.
  • cytokine antagonists are interleukin antagonists, in particular IL-1 antagonists such as IL-1 Ra, tumor necrosis factor (TNF) antagonists, in particular a TNF- ⁇ antagonist such as an anti-TNF- ⁇ antibody, interferon antagonists , and chemokine antagonists.
  • IL-1 antagonists such as IL-1 Ra
  • TNF tumor necrosis factor
  • TNF- ⁇ antagonist such as an anti-TNF- ⁇ antibody
  • interferon antagonists chemokine antagonists.
  • chemokine antagonists is particularly preferred.
  • IL-1Ra protein preferably human IL-1Ra, especially orthokin or anakinra.
  • IL-1 Ra preferably comprises or consists preferably of the amino acid sequence of an isoform or a homologue of human IL-1 Ra according to SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4 or 5, an isoform of equine IL-1 Ra according to SEQ ID NOs : 6 or 7, or an isoform of the canine IL-1 Ra according to SEQ ID NO: 8.
  • fragments or derivatives of IL-1Ra can be used as cytokine antagonists as long as they can perform the desired function, that is, reduce or inhibit one or more biological functions of IL-1.
  • Fragments of IL-1 Ra preferably comprise at least 20, more preferably at least 40, 60, 80, or at least 100 amino acids of a natural IL-1 Ra sequence.
  • the fragments are naturally occurring secreted fragments of IL-1 Ra.
  • the IL-1 Ra comprises amino acids 26 to 177 of human IL-1 Ra, preferably amino acids 26 to 177 of the sequence of SEQ ID NO: 1.
  • Derivatives of IL-1 Ra are preferably homologous to natural IL-1 Ra and preferably have a homology or identity to natural IL-1 Ra of at least 60%, more preferably at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% and most preferably at least 98% over a range of at least 20 contiguous amino acids, preferably at least 40, 60, 80 or at least 100 contiguous amino acids, most preferably the entire length of IL-1 Ra.
  • Particularly preferred are the IL-1 Ra, also called orthokin, which can be isolated from natural biological samples, such as blood, and the IL-1 Ra fragment with the amino acids 26 to 177 of human IL-1 Ra, also called anakinra.
  • the obtained IL-1 Ra solution preferably also contains growth factors. Therefore, according to the invention, a cytokine antagonist may also be present in combination with one or more growth factors or be replaced by one or more growth factors.
  • the growth factor according to the invention preferably has an anabolic effect. Examples of suitable growth factors are TGF- ⁇ , IGF, BMP, HGF and VEGF. Also included are analogs, derivatives and fragments of these growth factors as long as they have the desired effect, i. especially their effect as a growth factor.
  • the corticosteroid used in the invention may be any naturally occurring or synthetically produced corticosteroid.
  • it may be a glucocorticoid, a mineralocorticoid or an androgen, with glucocorticoids preferably being used.
  • glucocorticoids preferably being used.
  • a mixture of two or more corticosteroids may be used as described herein.
  • glucocorticoids examples include cortisone, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, cloprednol, deflazacort, fluocortin, triamcinolone, dexamethasone, methylprednisolone, fluprednisolone, clocortolone, clobetasone, alclomethasone, flumethasone, fluopredniden, fluorandrenolone, betamethasone, beclomethasone, fluocortolone, mometasone, fluticasone, halomethasone, Fluocinolone, diflorasone, desoximethasone, fluocinonide, amcinonide, halcinonide, diflucortolone, clobetasol and paramethasone.
  • mineralocorticoids examples include aldosterone, desoxycorticosterone and fludrocortisone, and examples of androgens are dehydroepiandrosterone (DHEA) and estrogens.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • the corticosteroid can be used as a free compound or in the form of a salt, ester or prodrug.
  • the corticosteroid used is triamcinolone, cortisone, hydrocortisone, prednisolone or prednisone.
  • the corticosteroid is preferably crystalloid.
  • the exosomes in the exosome-containing pharmaceutical compositions of the invention or in the kit of the invention are preferably preparable by a method comprising the steps of: providing a blood sample containing exosomes and preferably concentrating the exosomes.
  • the concentration is preferably carried out by a centrifugation step of at least 100,000 g, since such high centrifugal accelerations are particularly suitable for concentrating exosomes. This step is preferably carried out for at least 30 minutes, in particular for at least 60 minutes, since the concentration is then particularly effective.
  • the step of providing an exosome-containing blood sample preferably comprises the steps of: providing a blood sample taken from a patient, optionally adding an exosome-forming additive, and incubating the blood sample in a vessel suitable for exosome production.
  • the incubation results in the formation of a conditioned blood composition.
  • vials, tubes such as vacuum tubes, microtiter plates, and transfusion bags are suitable for preparing the exosome.
  • the surface for contacting the blood sample preferably comprises glass, plastic (eg polystyrene, polyvinyl chloride, polyethylene or polypropylene), corundum or quartz in vessels suitable for the production of exosomes and preferably consists of one of these materials.
  • surface-enlarging additives of glass, plastic, corundum or quartz, such as spheres, gels, wool, flour, granules or particles are added.
  • the additive promoting exosome formation is preferably IL-1 Ra.
  • the additive promoting exosome formation is preferably used in an amount of 1 to 20 ⁇ g per ml of whole blood.
  • the exosomes are preferably derived from a blood sample.
  • the exosomes are preferably autologous or allogenic with respect to the patient to be treated.
  • the centrifugation step described above is carried out with at least 100,000 g (preferably at least 30 min, in particular at least 60 min) in the treatment of diseases in which an increased concentration of exosomes makes sense, preferably in the treatment of rheumatoid arthritis. More preferably, such a centrifugation step is generally performed in the event that the combination therapy involves exosomes derived from a blood sample of a patient.
  • exosomes in the exosome-containing pharmaceutical compositions according to the invention or in the kit according to the invention preferably contain IL-1 Ra. This applies correspondingly to the exosomes in the case of the invention pharmaceutical compositions for use in combination therapy with exosomes.
  • IL-1 Ra is added in addition to the IL-1 Ra contained in the exosomes or used instead of the exosomes.
  • IL-1 Ra is added in addition to the IL-1 Ra contained in the exosomes or used instead of the exosomes.
  • the pharmaceutical compositions of the invention or the kit of the invention are intended for use in the treatment of joint diseases such as osteoarthritis, arthritis, arthritis and inflammatory cartilage loss, degenerative spinal disorders, joint pain and also autoimmune diseases.
  • the osteoarthritis to be treated may be due to overwork, congenital or traumatic causes, or the result of another condition such as inflammation.
  • the osteoarthritis to be treated is preferably an activated osteoarthritis or an inflammatory osteoarthritis.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be used for the treatment of osteoarthritis and arthritis on any joint, such as the knee joint, hip joint, ankle joint, shoulder joint, vertebral joints, finger joints, elbow joint, toe joints, temporomandibular joint and wrist.
  • the arthritis to be treated may be an infection-related arthritis such as bacterial arthritis or a non-infection-related arthritis such as rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or gouty arthritis.
  • the pharmaceutical composition of the invention and / or the kit of the invention may also be for use in the treatment of a disease other than one or more of said diseases (such as rheumatoid arthritis).
  • the degenerative spinal disease to be treated may be, for example, a herniated disc.
  • Autoimmune diseases include, among others, autoimmune diseases of the joints such as ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus, as well as other autoimmune diseases such as atopic dermatitis and alopecia areata (circular hair loss).
  • compositions of the invention or the kit according to the invention are preferably suitable for local administration. They are preferably intended for local administration. Therefore, they are in preferred embodiments for injection, in particular for injection into the body region to be treated, in particular in the affected joint, to the affected nerve root or in the affected disc, or determined in the local environment thereof.
  • the Pharmaceutical composition is thus intended in particular for intra-articular and / or periradicular injection.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be formulated for topical administration, particularly as a cream or gel, or for systemic administration, especially oral administration in the form of tablets, capsules or lozenges.
  • the mode of administration depends inter alia on the disease to be treated. In local osteoarthritis or degenerative spinal disease, therefore, local administration of the pharmaceutical compositions of the invention is preferred.
  • the pharmaceutical compositions of the invention or the kit of the invention are intended or suitable only for administration other than systemic administration.
  • compositions according to the invention are suitably formulated for the various administration routes in a manner known to those skilled in the art.
  • a pharmaceutical composition suitable for injection is preferably in the form of a solution or dispersion or else in dry form, e.g. as a powder or lyophilisate, which must be dissolved before injection in a suitable solvent, such as water.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain the exosomes and / or the corticosteroid in therapeutically effective amounts.
  • the corticosteroid is preferably present at a concentration of from 1 to 80 mg / dose, more preferably from 5 to 40 mg / dose in the corticosteroid-containing pharmaceutical compositions.
  • An optional cytokine antagonist is preferably present at a concentration of 0.5 to 150 mg / dose in the cytokine antagonist-containing pharmaceutical compositions, but may also be present in significantly lower concentrations such as 1 ng / dose or more, for example between 1 and 1000 ng / dose. These low dose levels may be used particularly in combination with growth factors and / or in natural IL-1 Ra preparations such as orthokin compositions. The higher dose concentrations are preferred, for example, in recombinantly produced cytokine antagonists such as anakinra.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may further contain one or more excipients and / or one or more excipients.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be intended for the treatment of patients who have already undergone another treatment of the relevant disease, ie, for example, osteoarthritis, arthritis, and / or degenerative spinal disease, especially if that other treatment has not been successful the disease symptoms have at least partially returned despite initially successful treatment.
  • this other treatment is a therapy with exosomes, but without a corticosteroid, or a therapy with a corticosteroid, in particular a glucocorticoid as described above, but without exosomes.
  • Patients according to the invention may be humans as well as animals suffering from any of the diseases described herein.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be useful for the treatment of a human and / or an animal such as a dog, a cat, a horse, a cow, a pig, a goat, a camel or the like.
  • FIGS. 1A to 1C show photographs of the feet of a neurodermatitis patient whose case is described below as case IX (example 4).
  • Figure 1A represents the dermatological changes on both feet just prior to treatment with exosomes and triamcinolone.
  • Fig. 1B shows the condition one week after treatment for the right foot.
  • Fig. 1C shows the condition one week after treatment for the left foot.
  • a cytokine antagonist e.g., recombinant IL-1 Ra recombinant or IL-1 Ra derived from autologous blood samples
  • corticosteroid e.g., corticosteroid
  • VAS visual analog scale for pain sensation (0 to 10)
  • CRP c-reactive protein a blood-detectable marker of inflammation
  • Diagnosis Clinically radiologically there is medial and retropatellar gonarthrosis Ii, grade IV. A total of knee replacement has already been planned on the left;
  • Diagnosis severe shoulder pain II for 6 months (VAS 8); since then significantly disturbed sleep. Patient could hardly sleep in the last 6 months, therefore also disturbance of the general well-being. Numerous injections of cortisone into the left shoulder were unsuccessful. A surgery for the left shoulder was agreed. Here an attempt should be made to avoid the operation. Radiographic and clinical signs of partial rotator cuff rupture and subacromial tightness with complete left shoulder stiffness; Discomfort left arm with weakness of force of hand and forearm left, grade 4.
  • Diagnosis Complete right shoulder stiffness for approx. 8 months. All previous therapies were without success, an operation was planned. Patient wanted attempt of renewed conservative treatment. The night sleep was not possible for several weeks. Shoulder pain starting on the left side, main findings but right shoulder, there VAS 9 with severe acute attacks up to 10, as a result reduced general condition.
  • Therapy Treatment of the right shoulder from a combination of 2 ml Orthokin administered separately together with another syringe from a combination of 150 mg Anakinra and 5 mg Triamcinolone on 6 consecutive days.
  • Diagnosis Severe juvenile rheumatoid arthritis for approx. 15 years.
  • Blood was drawn for preparation of exosomes in a 6 ml syringe (Orthokin syringe). Thereafter, incubation at 37 degrees for 24 h, wherein when filling the syringe with blood previously 1 mg Anankinra (IL-1 Ra) and 2 mg prednisolone were applied to the syringe. After various centrifugation steps (up to 100,000 g), the mixture was then applied to the patient's OSGe and shoulders.
  • IL-1 Ra Anankinra
  • prednisolone prednisolone
  • exosomes prepared according to IL-1 Ra incubation as described
  • exosomes + triamcinolone 10 mg and in the MCP 2 + 3 bds (exosomes with 2 mg triamcinolone per joint).
  • Complication-free course significant pain relief of 90% after a few days; CRP at 3 months 3.0 mg / L; Knee completely swollen after 1 week, no side difference: 5 mg prednisolone was completely discontinued as part of the basic therapy, as the effect of intra-articular injection from exosomes and triamcinolone was persistent.
  • the patient wishes to delay an operation and joint replacement.
  • Severe Bechterewarthritis with iridocyclitis left eye Patient receives as basic therapy prednisolone and MTX in varying dosages. CRP 20.3 mg / l; left OSG distinctly swollen with + 2 cm opposite the other side; left MCP and end joint 1. Fingers left clearly swollen and painful, right shoulder swollen, painful, abduction reduced by 30 degrees from normal. Thereupon injection of exosomes in known technique in the affected joints without pain reduction and CRP reduction, then injection of triamcinolone in a total dose of 40 mg in all affected joints, slight improvement of 20% over 1 week.
  • Diagnosis coxarthrosis re, grade III-IV in radiograph; Hip pain with limp for about 3 years, patient still does not want a hip replacement; clinical limp, IRO / ARO re hip 5/0/5, incidental Lyme disease known;
  • Diagnosis clinically and radiologically rhizarthrosis re moderate with severe pain (VAS 6) with functional impairment when gripping objects. Cortisone injections in the past without success.
  • Diagnosis Radiological and Clinical Inpingement Ii Shoulder for about 2 years; previous cortisone injections without success; Abduction reduced by about 15 degrees
  • Diagnosis Clinically and radiologically medial knee osteoarthritis re grade IV and retropatellar for many years; on the outside, it was recommended to attempt a remodeling osteotomy or knee replacement on the right. However, the patient wanted a conservative therapeutic trial. In the past, injections of hyaluronic acid and cortisone (triamcinolone) were not clinically successful. Therapy: A 10-course anakinra treatment (100 mg per session) with parallel administration of 10 mg triamcinolone (total treatment dose 50 mg) twice weekly was performed.
  • Diagnosis Clinical and radiological (MRI) internal meniscal damage re knee III with marked deterioration in function and pain medial right knee. OP was recommended, patient would like to not surgical alternative.
  • MRI Magnetic resonance Imaging
  • Diagnosis Clinically and radiologically lumbar facet osteoarthritis for many years, incidental diverticulum. Inpatient treatment with cortisone injections into the lumbar facets without success.
  • the pain level was previously defined as 100.
  • the pain level afterward was 30, 0, 30, 0, 35, 0, 40, 60, 40, 50, 80 and 50 for the individual patients.
  • N 129
  • average follow-up period 3 months
  • average pain reduction 71% (i.e., reduction from 100% pain before treatment to 29% after treatment), strikingly rapid onset of action.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Kombinationstherapie mit einem Corticosteroid und Exosomen. Mittels der Kombinationstherapie können Krankheiten wie Osteoarthritis, Arthritis und/oder degenerative Wirbelsäulenerkrankungen behandelt werden.

Description

KOMBINATIONSPRÄPARATE MIT EXOSOMEN UND CORTICOSTEROID
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Kombinationstherapie mit einem Corticosteroid und Exosomen. Mittels der Kombinationstherapie können Krankheiten wie Osteoarthritis, Arthritis und/oder degenerative Wirbelsäulenerkrankungen behandelt werden, wobei die Behandlung vorzugsweise lokal erfolgt.
Osteoarthritis bezeichnet in Deutschland einen„Gelenkverschleiß", der das altersübliche Maß übersteigt. Er geht einher mit Verlust von Knorpel im betroffenen Gelenk, woraus sich Schmerzen und Funktionsverschlechterungen ergeben. Ursächlich werden ein Übermaß an Belastung, angeborene oder traumatisch bedingte Ursachen, wie Fehlstellungen der Gelenke, oder auch knöcherner Deformierung durch Knochenerkrankungen wie Osteoporose gesehen. Sie kann ebenfalls als Folge einer anderen Erkrankung wie etwa Gelenkentzündung entstehen oder mit überlastungsbedingter Ergussbildung einhergehen.
Grundsätzlich können alle Gelenke von arthrotischen Veränderungen betroffen werden. In Deutschland wird die Erkrankung am häufigsten im Kniegelenk lokalisiert. Osteoarthritis ist einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen Praxis. Etwa 10% der Bevölkerung in westlichen Ländern leidet an Osteoarthritis. Rechnet man die Osteoarthritis-Erkrankungen der kleinen Wirbelgelenke und die degenerativen Bandscheibenerkrankungen dazu, sind sogar ca. 15%-20% der Bevölkerung betroffen. Das Risiko an Osteoarthritis zu erkranken, erhöht sich mit zunehmendem Alter. Etwa zwei Drittel der Menschen über 65 Jahren sind von der Erkrankung betroffen, jedoch leiden nicht alle Betroffenen auch an den Symptomen.
Für die Behandlung von Osteoarthritis sind bereits einige Therapieformen bekannt. Hierzu gehören sowohl konservative (z.B. medikamentöse) Therapien als auch chirurgische Eingriffe bis hin zur Ersetzung des vollständigen Gelenks durch eine Prothese. Um solche umfangreichen und unumkehrbaren Eingriffe zu vermeiden, ist grundsätzlich eine wirksame medikamentöse Behandlung vorzuziehen, um den Zeitpunkt eines kompletten Gelenkersatzes möglichst weit herauszuzögern.
Allerdings haben viele medikamentöse Behandlungen auch Nachteile. Zum einen liegt dies an den Nebenwirkungen der Medikamente selbst, aber auch ihre Wirksamkeit ist teilweise nur bedingt gegeben.
Ein oft verwendeter medizinischer Wirkstoff zur Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis ist Cortison (auch lokal appliziert) und verwandte Corticosteroide. Diese werden bei RA systemisch und bei Osteoarthritis lokal als Injektion in das betroffene Gelenk verabreicht. Hierbei zeigt sich allerdings, dass die positive Wirkung einer Corticosteroidverabreichung sowohl bei Osteoarthritis als auch Rheumatoider Arthritis bereits nach nur einer Woche deutlich nachlässt. Dies ist klinisch aufgrund randomisierter Studien und klinischer Erfahrungen gesichert. Bei RA versucht man durch eine kontinuierliche Gabe von Cortison systemisch den Wirkspiegel hochzuhalten, allerdings ist dies durch Verstärkung der Nebenwirkungen und durch ein Nachlassen des therapeutischen Effektes bei Dauergabe sehr problematisch.
Exosome sind kleine, von einer Lipidmembran umhüllte Vesikel, die im extrazellulären Raum zum Beispiel des menschlichen Körpers vorkommen. Sie werden von Zellen durch Abspaltung von der zellulären Plasmamembran gebildet und sekretiert. Normalerweise enthalten diese Exosomen auch Proteine, die sie von ihrer Ursprungszelle übernommen haben. Verfahren zur Gewinnung und Verabreichung von Exosomen sind zum Beispiel in der Patentanmeldung WO 2006/007529 A2 beschrieben. Bei der ln-vitro-lnduktion von prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Proteinen wie etwa IL-1 Ra durch Inkubation einer Blutprobe in einem geeigneten Gefäß wie etwa einer Spritze werden Exosomen gebildet. Folglich enthält beispielsweise Orthokin Exosomen. Die Bildung von Exosomen kann durch Hinzufügen eines die Exosomenbildung fördernden Zusatzstoffes gesteigert werden. Die Konzentration der Exosomen kann beispielsweise durch Zentrifugation bei einer hohen Zentrifugalbeschleunigung gesteigert werden. Der Einsatz von Exosomen bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis ist an sich bekannt. Ein weiteres Medikament, das zur Behandlung von Osteoarthritis eingesetzt werden kann, ist das körpereigene Protein IL-1 Ra oder eine Isoform oder ein Fragment hiervon, welches eine ähnliche Aktivität aufweist. lnterleukin-1 -Rezeptorantagonist (IL-1 Ra) bindet an die selben Rezeptoren auf der Zelloberfläche wie lnterleukin-1 (IL-1 ), löst dort aber nicht die normalerweise durch IL-1 -Bindung hervorgerufene Signalkaskade aus. Durch Bindung an den IL-1 -Rezeptor blockiert IL-1 Ra die Bindung von IL-1 und verhindert so dessen Signalweiterleitung und somit die entzündungsfördernde Wirkung von IL-1 auf die Zielzellen. Die Behandlung von Patienten mit körpereigenem Serum, in dem IL-1 Ra angereichert wurde, ist im Stand der Technik bekannt. Das so eingesetzte IL-1 Ra wird auch Orthokin genannt. Ein rekombinantes IL-1 Ra-Fragment, Anakinra, zeigte hingegen bei der Behandlung von Osteoarthritis keinerlei Wirkung im Vergleich zu einer Placebo- Behandlung. Anakinra ist eine auf die Aminosäuren 26 - 177 verkürzte und endständig L- methionylierte Isoform des humanen lnterleukin-1-Rezeptorantagonisten und besitzt eine Sequenzlänge von 153 Aminosäuren. Die Herstellung erfolgt zum Beispiel durch Escherichia co//-Stämme mit rekombinanten Methoden.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine medikamentöse Osteoarthritis- Behandlung bereitzustellen, die eine bessere Wirksamkeit aufweist und insbesondere eine gute Langzeit-Wirksamkeit besitzt.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, dass die Wirksamkeit, insbesondere die Langzeit-Wirksamkeit und die Schnelligkeit des Wirkungseintritts, von Corticosteroiden wie Cortison bei Osteoarthritis, Arthritis und degenerativer Wirbelsäulenerkrankung durch die zusätzliche Verabreichung von Exosomen deutlich bzw. synergistisch verbessert werden kann. Dies zeigt sich insbesondere bei der lokalen Verabreichung der Therapeutika direkt in das zu behandelnde Gelenk. Eine der überraschenden Erkenntnisse ist etwa, dass die Verwendung von Corticosteroiden in Kombination mit Exosomen, die beispielsweise in einer Orthokin-Spritze aus einer Blutprobe gewonnen wurden (z.B. Corticosteroid zusammen mit Orthokin) im Hinblick auf die Schnelligkeit des Wirkungseintritts bei Osteoarthritis einer Therapie überlegen zu sein scheint, die den Wirkstoff Exosomen nicht beinhaltet. Eine schnell eintretende Wirkung lässt sich auch beobachten, wenn einer an sich bereits wirksamen Osteoarthritistherapie (etwa Corticosteroid zusammen mit Anakinra) als zusätzlichen Wirkstoff Exosomen hinzufügt.
Eine auffallend gute Wirksamkeit zeigt die Kombination von Corticosteroid und Exosomen auch bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, sowohl was die Schnelligkeit des Wirkungseintritts angeht als auch die Langzeit-Wirksamkeit. Hierbei zeigte sich ein besonders günstiger Effekt bedingt durch überraschend hohe Wirksamkeit (bedingt durch die unterschiedlichen pathophysiologischen Ansatzpunkte) bei besonders günstigem Nebenwirkungsprofil für den Patienten. Das günstige Nebenwirkungsprofil ist von besonderer Bedeutung, da chronische Corticosteroidgaben mit erheblichen Nebenwirkungen wie Stoffwechselentgleisungen, Osteoporose und anderen Nebenwirkungen verknüpft sind. Durch die Kombination von Exosomen mit Corticosteroiden wie Cortison werden aber die ungünstigen Wirkungen der Corticosteroide (des Cortisons) vermindert und die Wirksamkeit der Behandlung erhöht.
Unabhängig von der Indikation hat sich bei etlichen Patienten beobachten lassen, dass die Kombination von Exosomen mit Corticosteroiden einen therapeutischen Effekt zeigt, der über die Summe der einzelnen therapeutischen Effekte der beiden Wirkstoffe Exosome und Corticosteroide hinausgeht, insbesondere wenn nicht beide Wirkstoffe bei vereinzelter Verabreichung therapeutisch wirksam sind.
Daher stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Corticosteroid zusammen mit Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors enthält.
Der Ausdruck „Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass kein einziger Cytokin-Antagonist anwesend ist. Dies gilt hinsichtlich des Wachstumsfaktors entsprechend.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt enthält also in jedem Fall ein Corticosteroid und Exosomen. Ferner gibt es entweder die Option der Gegenwart oder die Option der Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten; zudem gibt es entweder die Option der Gegenwart oder die Option der Abwesenheit eines Wachstumsfaktors.
Ebenso können die Therapeutika auch in zwei verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen gleichzeitig oder in zeitlicher Abfolge verabreicht werden. Entsprechend wird in einem zweiten und einem dritten Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid, sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen bereitgestellt.
Die Erfindung stellt in einem vierten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen Cytokin-Antagonisten und/oder einen Wachstumsfaktor zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid und Exosomen enthält. In einem fünften erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Kit bereitgestellt, der (i) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors und (ii) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors enthält.
Außerdem betrifft die Erfindung in einem sechsten Aspekt die Verwendung von Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid, und in einem siebten Aspekt die Verwendung eines Corticosteroids in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen.
Die oben im Zusammenhang mit dem zweiten, dritten, vierten, sechsten und siebten Aspekt erwähnte Kombinationstherapie ist vorzugsweise eine Kombinationstherapie zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten und/oder einem Wachstumsfaktor, insbesondere in den Fällen, in denen in der pharmazeutischen Zusammensetzung selbst ein Cytokin-Antagonist und/oder ein Wachstumsfaktor abwesend ist.
In einem achten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer ein Corticosteroid und Exosomen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte: Bereitstellen einer Exosomen enthaltenden Blutprobe, vorzugsweise Aufkonzentrieren der Exosomen und Vermischen mit einem Corticosteroid.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind in der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung und in den Patentansprüchen angegeben.
Die Erfindung basiert auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Behandlung von Erkrankungen der Gelenke und der Wirbelsäule wie Osteoarthritis/Arthrose, Arthritis und degenerative Wirbelsäulenerkrankung, sowie bei Autoimmunerkrankungen wie Neurodermitis und kreisrunder Haarausfall mittels Corticosteroiden durch die zusätzliche Verabreichung von Exosomen deutlich verbessert werden kann. Somit richtet sich die Erfindung auf die Kombinationstherapie solcher Erkrankungen mittels eines Corticosteroids zusammen mit Exosomen. Diese kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors erfolgen. Eine Gegenwart des Cytokin-Antagonisten und/oder des Wachstumsfaktors ist bevorzugt. Diese unterschiedlichen Wirkstoffe können dabei gleichzeitig - in derselben Formulierung oder in unterschiedlichen Formulierungen - oder auch sequenziell verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die nur einen der beiden Wirkstoffe Exosomen und Corticosteroid enthalten, ebenso wie der erfindungsgemäße Kit, können daher einerseits für eine simultane Verabreichung und andererseits für eine sequenzielle Verabreichung der Exosomen und des Corticosteroids bestimmt sein. Eine gleichzeitige Verabreichung ist allerdings bevorzugt, insbesondere in nur einer Formulierung. So können zum Beispiel die beiden pharmazeutischen Zusammensetzungen des erfindungsgemäßen Kits vor einer Verabreichung an den Patienten in geeignetem Verhältnis gemischt werden und dann als eine Formulierung verabreicht werden. Bei einer sequenziellen Verabreichung der Exosomen und des Corticosteroids werden die verschiedenen Wirkstoffe vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von einer Woche, vorzugsweise innerhalb von 5 Tagen, 3 Tagen, einem Tag, oder innerhalb von 12 Stunden verabreicht.
In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Exosomen und/oder ein Corticosteroid enthalten, kann ein Cytokin-Antagonist und/oder ein Wachstumsfaktor anwesend oder abwesend sein. Eine Gegenwart des Cytokin- Antagonisten und/oder des Wachstumsfaktors ist bevorzugt. Es tritt nämlich ein deutlicher vorteilhafter Effekt auf die Wirksamkeit, insbesondere die Langzeit-Wirksamkeit, von Corticosteroiden bei Erkrankungen der Gelenke und der Wirbelsäule auf, wenn zusätzlich ein Cytokin-Antagonist wie Orthokin (natürliches IL-1 Ra) und Anakinra (rekombinantes IL- 1 Ra) verabreicht wird, insbesondere bei der lokalen Verabreichung der Therapeutika direkt in das zu behandelnde Gelenk. Eine ähnliche, überraschend gute Wirksamkeit der Kombination dieser Wirkstoffe wurde auch für Autoimmunkrankheiten beobachtet, wobei vor allem die entzündungshemmende Wirkung eine Rolle spielt. Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Corticosteroiden und Exosomen bei Erkrankungen der Gelenke und der Wirbelsäule wie Osteoarthritis, Arthritis und degenerativer Wirbelsäulenerkrankung wird durch die zusätzliche Verabreichung eines Cytokin- Antagonisten ebenfalls erheblich verbessert. Bei einer Behandlung mit dem rekombinanten IL-1 Ra Anakinra ergibt sich überraschenderweise erst durch die Kombination mit einem Corticosteroid eine Wirksamkeit. Bei dem natürlichen IL-1 Ra Orthokin ist eine deutliche Verbesserung der Wirksamkeit gerade bei entzündlichen Erkrankungen zu beobachten. Eine mögliche Erklärung für diesen Umstand ist, dass die Cytokin-Antagonisten eine anabole Wirkung haben und die in den betroffenen Gelenken bekannte schädliche katabole Wirkung des Corticosteroids aufheben oder gar umkehren können. Daher können die Corticosteroide bei der Behandlung von zum Beispiel Osteoarthritis neben den Cytokin-Antagonisten alternativ oder zusätzlich auch mit anabolen Wachstumsfaktoren kombiniert werden, um eine ähnliche Wirkung zu erzielen. Allgemein kann der Cytokin-Antagonist auch durch einen Wachstumsfaktor ersetzt werden oder mit einem Wachstumsfaktor kombiniert werden. Diejenige erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung (gemäß dem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung), die einen Cytokin-Antagonisten und/oder einen Wachstumsfaktor zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid und Exosomen enthält, kann einerseits für eine simultane Verabreichung und andererseits für eine sequenzielle Verabreichung des Cytokin-Antagonisten und/oder Wachstumsfaktors, der Exosomen und des Corticosteroids bestimmt sein. Eine gleichzeitige Verabreichung ist bevorzugt, insbesondere in nur einer Formulierung. So kann beispielsweise der Cytokin-Antagonist und/oder Wachstumsfaktor vor einer Verabreichung an den Patienten in geeignetem Verhältnis mit einem Corticosteroid und Exosomen gemischt werden und dann als eine Formulierung verabreicht werden. Alternativ kann (können) bei gleichzeitiger Verabreichung auch der Cytokin-Antagonist und/oder Wachstumsfaktor, die Exosomen oder aber das Corticosteroid gesondert verabreicht werden und die anderen Bestandteile als eine Formulierung gemischt werden. Es können allerdings Cytokin-Antagonist und/oder Wachstumsfaktor, Exosomen und Corticosteroid auch in beliebiger Reihenfolge sequenziell verabreicht werden, oder einer dieser Wirkstoffe kann zu einem anderen Zeitpunkt als die beiden anderen verabreicht werden. Bei einer sequenziellen Verabreichung werden die verschiedenen Wirkstoffe vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von einer Woche, vorzugsweise innerhalb von 5 Tagen, 3 Tagen, einem Tag, oder innerhalb von 12 Stunden verabreicht.
Bei den anderen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ebenso wie beim erfindungsgemäßen Kit und der erfindungsgemäßen Verwendung (erster, zweiter, dritter, fünfter, sechster und siebter Aspekt der vorliegenden Erfindung) ist die Gegenwart oder die Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten in der pharmazeutischen Zusammensetzung möglich. Die Gegenwart eines Cytokin-Antagonisten ist bevorzugt. Außerdem ist die erfindungsgemäße Kombinationstherapie vorzugsweise eine Kombinationstherapie zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten, insbesondere in den Fällen, in denen in der pharmazeutischen Zusammensetzung selbst ein Cytokin- Antagonist abwesend ist (siehe oben).
Der erfindungsgemäß verwendete Cytokin-Antagonist kann ein jeglicher Stoff oder ein jegliches Stoffgemisch sein, das im Körper des Patienten mindestens eine, vorzugsweise im wesentlichen alle der biologischen Aktivitäten von einem oder mehreren Cytokinen verringert oder hemmt. Die antagonistische Wirkung kann dabei direkt durch den Antagonisten oder indirekt geschehen, zum Beispiel durch Aktivierung oder Hemmung weiterer Signalwege, die ihrerseits auf die biologische Aktivität des Cytokins einwirken. Vorzugsweise wird die biologische Aktivität des Cytokins durch Blockierung seiner Interaktion mit einem oder mehreren der Rezeptoren, an die es binden kann, gehemmt. Dies kann zum Beispiel durch kompetitive Bindung des Antagonisten an den/die entsprechenden Rezeptoren oder durch Bindung des Antagonisten an das Cytokin selbst erreicht werden. Vorzugsweise hemmt der Cytokin-Antagonist die Wirkung des Cytokins IL-1 .
Der Cytokin-Antagonist kann beispielsweise ein Protein, ein Peptid, eine Nukleinsäure, ein Lipid oder eine organische Verbindung sein. Auch kann der Cytokin-Antagonist aus einem Gemisch von zwei oder mehr Cytokin-Antagonisten wie sie hierin beschrieben sind bestehen. Insbesondere kann der Cytokin-Antagonist ein natürlich vorkommendes Peptid oder Protein oder auch ein rekombinant hergestelltes Peptid oder Protein sein. Außerdem kann der Cytokin-Antagonist ein Antikörper oder ein Antigen-bindendes Fragment eines Antikörpers sein oder enthalten, insbesondere ein Antikörper oder Antikörperfragment, das das betreffende Cytokin oder einen Cytokin-Rezeptor binden kann. Beispiele für geeignete Cytokin-Antagonisten sind Interleukin-Antagonisten, insbesondere IL-1 - Antagonisten wie IL-1 Ra, Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten, insbesondere ein TNF-a-Antagonist wie ein Anti-TNF-a-Antikörper, Interferon-Antagonisten, und Chemokin- Antagonisten. Besonders bevorzugt ist natürlich vorkommendes oder rekombinantes IL- 1 Ra-Protein, vorzugsweise humanes IL-1 Ra, insbesondere Orthokin oder Anakinra. IL- 1 Ra umfasst vorzugsweise oder besteht vorzugsweise aus der Aminosäuresequenz einer Isoform oder eines Homologs des humanen IL-1 Ra gemäß SEQ ID NOs: 1 , 2, 3, 4 oder 5, einer Isoform des equinen IL-1 Ra gemäß SEQ ID NOs: 6 oder 7, oder einer Isoform des caninen IL-1 Ra gemäß SEQ ID NO: 8.
Außerdem können erfindungsgemäß Fragmente oder Derivate von IL-1 Ra als Cytokin- Antagonisten verwendet werden, solange diese die gewünschte Funktion, das heißt das Verringern oder Hemmen einer oder mehrerer biologischer Funktionen von IL-1 , ausüben können. Fragmente von IL-1 Ra umfassen vorzugsweise mindestens 20, mehr bevorzugt mindestens 40, 60, 80 oder mindestens 100 Aminosäuren einer natürlichen IL-1 Ra- Sequenz. Vorzugsweise sind die Fragmente natürlicherweise vorkommende sekretierte Fragmente von IL-1 Ra. In einer Ausführungsform umfasst das IL-1 Ra die Aminosäuren 26 bis 177 des humanen IL-1 Ra, vorzugsweise Aminosäuren 26 bis 177 der Sequenz gemäß SEQ ID NO: 1. Derivate von IL-1 Ra sind vorzugsweise homolog zu natürlichem IL-1 Ra und haben bevorzugt eine Homologie oder Identität zu natürlichem IL-1 Ra von mindestens 60%, mehr bevorzugt mindestens 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% und am meisten bevorzugt mindestens 98% über einen Bereich von mindestens 20 zusammenhängenden Aminosäuren, bevorzugt mindestens 40, 60, 80 oder mindestens 100 zusammenhängenden Aminosäuren, am meisten bevorzugt über die gesamte Länge von IL-1 Ra. Besonders bevorzugt sind das aus natürlichen biologischen Proben wie Blut isolierbare IL-1 Ra, auch Orthokin genannt, sowie das IL-1 Ra Fragment mit den Aminosäuren 26 bis 177 des humanen IL-1 Ra, auch Anakinra genannt. Die Gewinnung von Orthokin ist unter anderem in den Patentanmeldungen WO 00/46249 A1 und WO 03/080122 A1 beschrieben. Anakinra sowie weitere IL-1 -Antagonisten, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind unter anderem in der Patentanmeldung EP 0 343 684 A1 beschrieben.
Bei der Gewinnung von IL-1 Ra aus natürlichen biologischen Proben wie Blut, wie z.B. bei Orthokin, enthält die erhaltene IL-1 Ra-Lösung vorzugsweise auch Wachstumsfaktoren. Daher kann ein Cytokin-Antagonist erfindungsgemäß auch in Kombination mit einem oder mehreren Wachstumsfaktoren vorliegen oder durch einen oder mehrere Wachstumsfaktoren ersetzt werden. Der Wachstumsfaktor hat erfindungsgemäß vorzugsweise eine anabole Wirkung. Beispiele für geeignete Wachstumsfaktoren sind TGF-ß, IGF, BMP, HGF und VEGF. Auch umfasst sind Analoge, Derivate und Fragmente dieser Wachstumsfaktoren, solange diese die gewünschte Wirkung, d.h. insbesondere ihre Wirkung als Wachstumsfaktor aufweisen.
Das erfindungsgemäß verwendete Corticosteroid kann ein jegliches natürlich vorkommendes sowie synthetisch hergestelltes Corticosteroid sein. Insbesondere kann es ein Glucocorticoid, ein Mineralocorticoid oder ein Androgen sein, wobei Glucocorticoide bevorzugt verwendet werden. Ebenso kann auch ein Gemisch aus zwei oder mehreren Corticosteroiden wie hierin beschrieben verwendet werden. Beispiele für Glucocorticoide sind Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Cloprednol, Deflazacort, Fluocortin, Triamcinolon, Dexamethason, Methylprednisolon, Fluprednisolon, Clocortolon, Clobetason, Alclomethason, Flumethason, Fluopredniden, Fluorandrenolon, Betamethason, Beclomethason, Fluocortolon, Mometason, Fluticason, Halomethason, Fluocinolon, Diflorason, Desoximethason, Fluocinonid, Amcinonid, Halcinonid, Diflucortolon, Clobetasol und Paramethason. Beispiele für Mineralocorticoide sind Aldosteron, Desoxycorticosteron und Fludrocortison, und Beispiele für Androgene sind Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Estrogene. Das Corticosteroid kann als freie Verbindung oder in Form eines Salzes, Esters oder Prodrugs eingesetzt werden. In bevorzugten Ausführungsformen ist das verwendete Corticosteroid Triamcinolon, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon oder Prednison.
Das Corticosteroid ist vorzugsweise kristalloid.
Die Exosomen in den erfindungsgemäßen Exosomen-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. in dem erfindungsgemäßen Kit sind vorzugsweise herstellbar durch ein Verfahren umfassend die Schritte: Bereitstellen einer Exosomen enthaltenden Blutprobe und vorzugsweise Aufkonzentrieren der Exosomen. Das Aufkonzentrieren erfolgt vorzugsweise durch einen Zentrifugationsschritt mit mindestens 100 000 g, da solch hohe Zentrifugalbeschleunigungen besonders geeignet sind, um Exosomen zu konzentrieren. Dieser Schritt wird vorzugsweise mindestens 30 min, insbesondere mindestens 60 min durchgeführt, da das Aufkonzentrieren dann besonders effektiv ist. Der Schritt des Bereitstellens einer Exosomen enthaltenden Blutprobe umfasst vorzugsweise die Schritte: Bereitstellen einer einem Patienten entnommenen Blutprobe, optional Hinzufügen eines die Exosomenbildung fördernden Zusatzstoffes, und Inkubieren der Blutprobe in einem für die Exosomenherstellung geeigneten Gefäß. Das Inkubieren führt zur Bildung einer konditionierten Blutzusammensetzung. Für die Exosomenherstellung geeignete Gefäße sind beispielsweise Spritzen, Röhrchen wie etwa Vakuumröhrchen, Mikrotiterplatten und Transfusionsbeutel. Die Oberfläche zur Kontaktierung der Blutprobe umfasst bei für die Exosomenherstellung geeigneten Gefäßen vorzugsweise Glas, Kunststoff (z.B. Polystyrol, Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen), Korund oder Quarz und besteht bevorzugt aus einem dieser Materialien. Vorzugsweise werden zur Exosomenherstellung in diese Gefäße oberflächenvergrößernde Zusätze aus Glas, Kunststoff, Korund oder Quarz, wie etwa Kugeln, Gele, Wolle, Mehl, Granulate oder Partikel zugefügt. Der die Exosomenbildung fördernde Zusatzstoff ist vorzugsweise IL-1 Ra. Der die Exosomenbildung fördernde Zusatzstoff wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 20 μg pro ml Vollblut eingesetzt.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen gilt, dass die Exosomen vorzugsweise aus einer Blutprobe gewonnen wurden. Die Exosomen sind vorzugsweise bezüglich des zu behandelnden Patienten autolog oder allogen. Hinsichtlich der Gewinnung der Exosomen wird auf die soeben gemachten Ausführungen zum Herstellen von Exosomen verwiesen. Vorzugsweise wird der oben beschriebene Zentrifugationsschritt mit mindestens 100 000 g (vorzugsweise mindestens 30 min, insbesondere mindestens 60 min) bei der Behandlung von Krankheiten durchgeführt, bei denen eine erhöhte Konzentration von Exosomen sinnvoll ist, bevorzugt bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis. Besonders bevorzugt wird ein solcher Zentrifugationsschritt ganz allgemein durchgeführt für den Fall, dass die Kombinationstherapie Exosomen involviert, die aus einer Blutprobe eines Patienten gewonnen werden.
Die oben gemachten näheren Ausführungen zum Herstellen von Exosomen gelten entsprechend für das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer ein Corticosteroid und Exosomen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend die Schritte: Bereitstellen einer Exosomen enthaltenden Blutprobe, vorzugsweise Aufkonzentrieren der Exosomen und Vermischen mit einem Corticosteroid. Das Vermischen kann in einer beliebigen dem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
Die Exosomen in den erfindungsgemäßen Exosomen-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. in dem erfindungsgemäßen Kit enthalten vorzugsweise IL- 1 Ra. Dies gilt entsprechend bei den Exosomen im Fall der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen.
Vorzugsweise wird In den erfindungsgemäßen Exosomen-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. in dem erfindungsgemäßen Kit IL-1 Ra zusätzlich zu dem in den Exosomen enthaltenen IL-1 Ra zugegeben oder anstelle der Exosomen eingesetzt. Entsprechendes gilt im Fall der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen.
In bevorzugten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. der erfindungsgemäße Kit für eine Verwendung bei der Behandlung von Gelenkerkrankungen wie Osteoarthritis, Arthritis, Gelenkentzündung und entzündlichem Knorpelverlust, degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen, Gelenkschmerzen und auch Autoimmunerkrankungen bestimmt. Die zu behandelnde Osteoarthritis kann durch Überbelastung entstanden sein, angeborene oder traumatische Ursachen haben oder die Folge einer anderen Erkrankung wie einer Entzündung sein. Die zu behandelnde Osteoarthritis ist vorzugsweise eine aktivierte Osteoarthritis oder eine entzündliche Osteoarthritis. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die Behandlung von Osteoarthritis und Arthritis an jedem beliebigen Gelenk eingesetzt werden, wie zum Beispiel Kniegelenk, Hüftgelenk, Sprunggelenk, Schultergelenk, Wirbelgelenke, Fingergelenke, Ellenbogengelenk, Zehengelenke, Kiefergelenk und Handgelenk. Die zu behandelnde Arthritis kann eine infektionsbedingte Arthritis wie bakterielle Arthritis oder eine nicht-infektionsbedingte Arthritis wie rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis oder Gicht-Arthritis sein. Alternativ können die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung und/oder der erfindungsgemäße Kit auch zur Verwendung bei der Behandlung einer von einer oder mehreren der genannten Krankheiten (etwa rheumatoider Arthritis) verschiedenen Krankheit bestimmt sein. Die zu behandelnde degenerative Wirbelsäulenerkrankung kann beispielsweise ein Bandscheibenvorfall sein. Autoimmunerkrankungen umfassen unter anderem Autoimmunerkrankungen der Gelenke wie zum Beispiel Morbus Bechterew, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes, sowie andere Autoimmunerkrankungen wie insbesondere Neurodermitis und Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. der erfindungsgemäße Kit sind vorzugsweise zur lokalen Verabreichung geeignet. Sie sind bevorzugt zur lokalen Verabreichung bestimmt. Daher sind sie in bevorzugten Ausführungsformen zur Injektion, insbesondere zur Injektion in die zu behandelnde Körperregion, insbesondere in das betroffene Gelenk, an die betroffene Nervenwurzel oder in die betroffene Bandscheibe, oder in die lokale Umgebung hiervon bestimmt. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist somit insbesondere zur intraartikulären und/oder periradikulären Injektion bestimmt. Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung formuliert sein, insbesondere als Creme oder Gel, oder für eine systemische Verabreichung, insbesondere eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder Pastillen. Die Verabreichungsform hängt unter anderem von der zu behandelnden Krankheit ab. Bei einer lokalen Osteoarthritis oder einer degenerativen Wirbelsäulenerkrankung ist daher eine lokale Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt. In bevorzugten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. der erfindungsgemäße Kit ausschließlich für eine von einer systemischen Verabreichung verschiedene Verabreichung bestimmt oder geeignet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für die verschiedenen Verabreichungswege jeweils geeignet in dem Fachmann bekannter Weise formuliert. So liegt eine für eine Injektion geeignete pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise als Lösung oder Dispersion oder auch in trockener Form z.B. als Pulver oder Lyophilisat vor, welches vor der Injektion in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser gelöst werden muss. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die Exosomen und/oder das Corticosteroid in therapeutisch wirksamen Mengen. Das Corticosteroid liegt vorzugsweise in einer Konzentration von 1 bis 80 mg/Dosis, mehr bevorzugt von 5 bis 40 mg/Dosis in den Corticosteroid-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen vor. Ein gegebenenfalls vorhandener Cytokin-Antagonist ist vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 150 mg/Dosis in den Cytokin-Antagonist-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen vorhanden, kann aber auch in erheblich geringerer Konzentration wie etwa 1 ng/Dosis oder mehr, zum Beispiel zwischen 1 und 1000 ng/Dosis vorliegen. Diese geringen Dosiskonzentrationen können insbesondere bei einer Kombination mit Wachstumsfaktoren und/oder bei natürlichen IL-1 Ra-Präparaten wie beispielsweise bei Zusammensetzungen mit Orthokin verwendet werden. Die höheren Dosiskonzentrationen sind beispielsweise bei rekombinant hergestellten Cytokin-Antagonisten wie Anakinra bevorzugt. Außerdem können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ferner einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder ein oder mehrere Exzipienten enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch für eine Behandlung von Patienten bestimmt sein, die bereits einer anderen Behandlung der relevanten Krankheit, d.h. zum Beispiel einer Osteoarthritis, Arthritis, und/oder degenerativen Wirbelsäulenerkrankung, unterzogen wurden, insbesondere wenn diese andere Behandlung nicht erfolgreich war oder die Krankheitssymptome trotz anfänglich erfolgreicher Behandlung zumindest teilweise zurückgekehrt sind. In bevorzugten Ausführungsformen ist diese andere Behandlung eine Therapie mit Exosomen, aber ohne ein Corticosteroid, oder eine Therapie mit einem Corticosteroid, insbesondere einem Glucocorticoid wie vorstehend beschrieben, aber ohne Exosomen. Patienten im Sinne der Erfindung können Menschen sowie Tiere sein, die unter einer der hierin beschriebenen Krankheiten leiden. Somit können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sein für die Behandlung eines Menschen und/oder eines Tieres wie zum Beispiel eines Hundes, einer Katze, eines Pferdes, eines Rinds, eines Schweins, einer Ziege, eines Kamels oder dergleichen.
Fig. 1A bis Fig. 1 C zeigen Aufnahmen der Füße eines Neurodermitis-Patienten, dessen Fall unten als Fall IX geschildert ist (Beispiel 4).
Fig. 1A gibt die dermatologischen Veränderungen an beiden Füßen unmittelbar vor der Behandlung mit Exosomen und Triamcinolon wieder.
Fig. 1 B zeigt den Zustand eine Woche nach Behandlung für den rechten Fuß.
Fig. 1 C zeigt den Zustand eine Woche nach Behandlung für den linken Fuß.
Im Folgenden werden einige Beispiele zur Offenbarung der Erfindung dargestellt.
Im Folgenden sind verschiedene Fallstudien von Patienten mit fortgeschrittener Osteoarthritis beschrieben. Diese wurden mit einer Kombinationstherapie mit einem Cytokin-Antagonisten (z.B. rekombinantes IL-1 Ra rekombinant oder aus autologen Blutproben gewonnenes IL-1 Ra) und einem Corticosteroid behandelt.
Abkürzungen:
re rechts
Ii links
bds beidseitig
IRO Innenrotation
ARO Außenrotation
VAS visuelle Analogskala für Schmerzempfindung (0 bis 10)
WOMAC Patientenfragebogen zu Osteoarthritis
CRP c-reaktives Protein, ein im Blut nachweisbarer Entzündungsmarker
OSG Oberschenkelgelenk
Therapie mit Orthokin und Cortison bei Osteoarthritis:
Patientenzahl: N = 129 durchschnittlicher Nachuntersuchungszeitraum: 3 Monate
durchschnittliche Schmerzreduktion: 71 % (d.h. Reduktion von 100% Schmerz vor Behandlung auf 29% nach Behandlung)
auffallend schneller Wirkungseintritt
Fall I: T., 56 Jahre, weiblich
Diagnose: Klinisch radiologisch besteht mediale und retropatellare Gonarthrose Ii, Grad IV. Auswärtig wurde bereits ein totaler Knieersatz links geplant;
Therapie: 3 Injektionen von Exosomen kombiniert mit Anakinra und 10 mg Triamcinolon in das linke Knie (2x wöchentlich) unter Vermeidung einer Knieoperation.
Ergebnis: Zum Zeitpunkt der 3. Injektion 100% Schmerzbesserung, deutliche Funktionsverbesserung. Operationstermin wurde abgesagt, Patientin war auch 5 Monate nach Therapieende noch schmerzfrei. Fall II: L., 57 Jahre, männlich
Diagnose: Starke Schulterschmerzen Ii seit 6 Monaten (VAS 8); seitdem deutlich gestörte Nachtruhe. Patient konnte in den letzten 6 Monaten kaum schlafen, deswegen auch Störung des allgemeinen Wohlbefindens. Zahlreiche Injektionen mit Cortison in die linke Schulter waren ohne Erfolg. Ein Operationstermin für die linke Schulter war vereinbart. Hier sollte ein Versuch unternommen werden, die Operation zu vermeiden. Radiologisch und klinisch Zeichen der partiellen Rotatorenmanschettenruptur und der subakromialen Enge mit kompletter Schultersteife links; Missempfindungen linker Arm mit Schwäche der Kraft von Hand und Unterarm links, Grad 4.
Therapie: Die Injektionen wurden in die linke Schulter dorsal und lateral appliziert. 2 ml Orthokin wurden mit 10 mg Anakinra und 10 mg Triamcinolon über eine Spritze in die linke Schulter appliziert. Die Therapie wurde an 4 aufeinander folgenden Tagen durchgeführt.
Ergebnis: Bereits am 2. Behandlungstag gab der Patient eine extreme Schmerzbesserung mit einer Schmerzreduktion um 90% an. VAS war von 8 auf 1 gefallen, die Schulter war frei und normal beweglich. Der Patient konnte erstmalig seit 6 Monaten durchschlafen. Der Patient war dadurch in seinem allgemeinen Wohlbefinden deutlich gebessert. Fortsetzung der Therapie bis Behandlungstag 4. Weiterhin zeigte sich eine unverändert deutliche Besserung wie an Behandlungstag 2, bei der Nachkontrolle 6 Monate nach Behandlung gab es einen unverändert positiven Befund. Die Operation wurde abgesagt, Beweglichkeit war frei, der Patient kann wieder problemlos Koffer und Bücher über Schulterhöhe hinaus heben.
Fall III: F., 45 Jahre, weiblich
Diagnose: Komplette Schultersteife rechts seit ca. 8 Monaten. Alle bisherigen Therapien waren ohne Erfolg, eine OP war geplant. Patientin wollte Versuch der erneuten konservativen Behandlung. Der Nachtschlaf war seit einigen Wochen nicht mehr möglich. Links beginnende Schulterschmerzen, Hauptbefund aber rechte Schulter, dort VAS 9 mit schweren akuten Attacken bis auf 10, dadurch insgesamt reduzierter Allgemeinzustand. Therapie: Behandlung der rechten Schulter aus einer Kombination von 2 ml Orthokin getrennt appliziert zusammen mit einer anderen Spritze aus einer Kombination von 150 mg Anakinra und 5 mg Triamcinolon an 6 aufeinander folgenden Tagen.
Ergebnis: Ab dem 5. Tag 85% Schmerzbesserung. Nächtliches Durchschlafen war seit 2. Behandlung möglich, dadurch erheblich gebesserter Allgemeinzustand. VAS bei Behandlungsende bei 1. Nachkontrolle 8 Monate nach Behandlung zeigte weiter ein sehr gutes unverändertes Ergebnis; OP wurde abgesagt.
Fall IV: S., 25 Jahre, männlich
Diagnose: Schwere juvenile rheumatoide Arthritis seit ca. 15 Jahren.
Behandlung mit 25 mg Enbrel 2 x pro Woche, 10 mg Methotrexat, 5 mg Decortin und Naproxen 2x1 pro Tag. Massive Synovitis und Schmerzen beide OSG und beide Schultern. Abduktion beider Schultern vor Behandlung 60 Grad. Labor CRP-Wert: 5,35 (bis 0,5 mg ist normal); Leukozytose.
Therapie: Es wurde Blut abgenommen zur Herstellung von Exosomen in einer 6 ml Spritze (Orthokinspritze). Danach 24 h Inkubation bei 37 Grad, wobei bei Füllung der Spritze mit Blut vorher 1 mg Anankinra (IL-1 Ra) und 2 mg Prednisolon in die Spritze appliziert wurden. Nach verschiedenen Schritten der Zentrifugation (bis 100 000 g) wurde das Gemisch dann der Patientin in die OSGe und die Schultern appliziert.
Ergebnis: Nach 3 Tagen beginnende deutliche Abschwellung der Gelenke. Klinische und laborchemische Kontrolle nach 9 Tagen: 80% Schmerzbesserung, OSG normal, keine Schwellung. CRP-Wert jetzt auf 1 ,93. Verbesserung auch in anderen betroffenen Gelenken, die nicht lokal injiziert wurden. Allgemeine Lebensqualität erheblich verbessert. Bei der Kontrolle nach 3 Monaten zeigt sich eine unverändert stabile Situation. VAS vor Behandlung 9, seit der ersten Woche nach Injektion VAS 3. Patient sehr zufrieden, kann Arbeit wieder fortsetzen. Fall V: M., 64 Jahre, weiblich
Schwere therapieresistente RA trotz Basistherapie mit Prednisolon 15 mg p.d., Lantarel 20 mg p.W., Humira alle 2 Wochen. Radiosynovioorthese in die Handgelenke zeigte nur einen minimalen Effekt, intraartikuläre Injektionen in Dosierungen zwischen 10 mg bis 40 mg Triamcinolon zeigten nur sehr schwachen (20% Schmerzbesserung nach einer Woche) Effekt sowohl auf den Schmerz als auch auf die Entzündungsparameter. Bei der Vorstellung zur Exosomentherapie CRP 120 mg/l trotz oben beschriebener Basistherapie, sehr starke Schmerzen in den Händen und beiden Schultern. Durchführung einer Injektion von Exosomen (nach Inkubation mit IL-1 Ra) und Zumischung von 20 mg Gesamtmenge Triamcinolon in MCP2-5 bds und bd. Schultern. Daraufhin klinische starke Besserung (80% Schmerzreduktion nach 1 Woche) beginnend nach 2 Tagen, die dauerhaft über 3 Monate anhält. CRP Kontrolle nach 3 Monaten CRP 42,6 mg/l, Basistherapie unverändert, so dass die Wirkung auf die Kombination Exosomen mit Triamcinolon zu beziehen ist. Höhere Dosierungen von alleinigem Triamcinolon wie oben beschrieben zeigten keine vergleichbaren Wirkungen. Fall VI: M., 25 Jahre, männlich
Bekannte Psoriasisarthritis; Basistherapie 5 mg Prednisolon und 10 mg MTX; Hauptproblem unter Basistherapie noch deutliche Schwellungen linkes Knie mit Synovitis und Schwellung von 2 cm verglichen mit der Gegenseite. Zusätzlich Schwellungen im Bereich der Handgelenke trotz durchgeführter Basistherapie. Intraartikuläre Cortisoninjektionen in die Knie und Handgelenke in Dosierungen zwischen 20-40 mg zeigten nur einen sehr schwachen Effekt über einige Tage mit Schmerzreduktionen zwischen 10-30%. Vorstellung wegen Exosomentherapie. CRP unmittelbar vor Injektion 5,6 mg/l. Nach Fertigstellung der Exosomen Applikation von Exosomen (hergestellt nach IL-1 Ra Inkubation wie beschrieben) in das linke Knie (Exosomen + Triamcinolon 10 mg) und in die MCP 2+3 bds (Exosomen mit je 2 mg Triamcinolon je Gelenk). Komplikationsloser Verlauf, nach einigen Tagen deutliche Schmerzlinderung von 90%; CRP nach 3 Monaten 3,0 mg/l; Knie nach 1 Woche komplett abgeschwollen, kein Seitenunterschied: 5 mg Prednisolon konnte im Rahmen der Basistherapie komplett abgesetzt werden, da der Effekt der intraartikulären Injektion aus Exosomen und Triamcinolon andauernd war.
Fall VII: R., 32 Jahre, männlich
Komplette Alopezie seit Jahren bekannt, sämtliche Therapieversuche inkl. systemsicher und lokaler Cortisonapplikation in hohen systemischen und lokalen Dosen (10-80 mg Prednisolon) ohne Wirkung: Vorstellung zur Behandlung mit Exosomen. Herstellung der Exosomen in oben beschriebener Technik, einmalige intramuskuläre Injektion der Exosomen zusammen mit 10 mg Triamcinolon. Verlaufskontrollen unauffällig, nach 3 Monaten Nachweis von Haarwuchs in etwa der Hälfte der ursprünglich vor Erkrankung behaarten Fläche.
Fall VIII: H., 47 Jahre, männlich:
Gonarthrose re mit Knorpeldefekten arthroskopisch verifiziert Grad 2-4 nach Outerbridge.
Der Patient wünscht Herauszögern einer OP und eines Gelenkersatzes.
Anamnestisch Injektion von Triamcinolon in Dosierungen von 10-40 mg intraartikulär keinerlei Wirkung. Injektion von Exosomen 1 ml hergstellt in der Technik wie beschrieben nach Inkubation mit IL-1 Ra. Intraartikuläre Injektion einmalig von 2 ml Exosomen, nach 4
Wochen Patient mit klinischem Effekt in Bezug auf Schmerz und Funktion unzufrieden.
Daraufhin Entscheidung einer intraartikulären Injektion in das rechte Knie kombiniert mit
10 mg Triamcinolon. Komplikationsloser Verlauf. Nach 1 Woche 95%-ige Schmerzbesserung, Funktion wieder komplett hergestellt, Patient kann seit Jahren erstmalig wieder an einem Tennismatch teilnehmen. Fall IX: J., 27 Jahre, männlich:
Schwere dermatologisch gesicherte Neurodermitis mit starken Veränderungen v.a. Im Bereich der Hände und Füße. Sämtliche bekannten dermatologischen Therapien zeigten keine nachhaltige Besserung, insbesondere war nur ein kurzzeitiger Effekt von 1 Woche nach lokaler Applikation von Corticosteroiden und systemischer Applikation von Prednisolon und Triamcinolon intramuskulär in Dosierungen von 80 mg zu beobachten. Herstellung von Exosomen in beschriebener Technik, Applikation i.m.; Nach 3 Wochen kein zufriedenstellender Effekt auf die Hautveränderungen und die Krankheit. Daraufhin Versuch der Applikation i.m. von 2 ml Exosomen in Verbindung mit 20 mg Triamcinolon. Innerhalb von 2 Wochen deutliche Verbesserung, die auch über 6 Monate unverändert anhält. Danach leichte Verschlechterung, aber weiterhin Besserung verglichen zum Vorbefund. Fig. 1A beschreibt die dermatologischen Veränderungen an beiden Füßen unmittelbar vor Behandlung, Fig. 1 B und Fig. 1 C eine Woche nach Behandlung für den rechten bzw. linken Fuß.
Fall X, B., 69 J., weiblich
Schwere Bechterewarthritis mit Iridocyclitis linkes Auge. Patientin bekommt als Basistherapie Prednisolon und MTX in wechselnden Dosierungen. CRP 20,3 mg/l; linkes OSG deutlich geschwollen mit + 2 cm gegenüber der anderen Seite; linkes MCP und Endgelenk 1 . Finger links deutlich geschwollen und schmerzhaft, rechte Schulter geschwollen, schmerzhaft, Abduktion um 30 Grad gegenüber normal vermindert. Daraufhin Injektion von Exosomen in bekannter Technik in die betroffenen Gelenke ohne Schmerzminderung und CRP Verminderung, daraufhin Injektion von Triamcinolon in einer Gesamtdosis von 40 mg in alle betroffenen Gelenke, leichte Besserung von 20% über 1 Woche. Nach 4 Wochen Injektion von Exosomen und Triamcinolon Gesamtdosis 20 mg, daraufhin Schulter 80% Besserung, Finger 50% Besserung mit Abschwellung von 8,2 cm linker Daumenumfang MCP Gelenk auf 6,6 cm. Sprunggelenk noch kein klarer Effekt. CRP innerhalb von 1 Woche von 20,3 mg/l auf 2,9 mg/l vermindert.
Fall XI: A. , 69 Jahre
Diagnose: Coxarthrose re, Grad lll-IV im Röntgenbild; Hüftschmerzen mit Hinken seit ca. 3 Jahren, Patientin will noch keinen Hüftersatz; klinisches Schonhinken, IRO/ARO re Hüfte 5/0/5, nebenbefundlich Borreliose bekannt;
Therapie: Es wurden 5x wöchentliche Injektionen von 1 mg Anakinra mit 10 mg Triamcinolon verabreicht.
Ergebnis: Beim Therapieende (nach der 5. Sitzung) war das Schonhinken verschwunden. IRO/ARO rechts jetzt 10/0/15; VAS von 8 auf 3 verbessert; 70% Schmerzreduktion (persönliche Einschätzung des Patienten nach momentanem Schmerzgrad (hier 30%) im Vergleich zum Schmerz vor der Behandlung (100%), die Schmerzreduktion ist die Differenz zwischen momentanem Schmerz und Schmerz vor der Behandlung (100% - 30% = 70%)). Nach 3-monatiger Kontrolle unveränderte Besserung im Vergleich zum Status bei Therapieende.
Fall XII: R., 54 Jahre, weiblich
Diagnose: klinisch und radiologisch Rhizarthrose re mittelgradig mit starken Schmerzen (VAS 6) mit Funktionsbehinderung beim Greifen von Gegenständen. Cortisoninjektionen in der Vergangenheit ohne Erfolg.
Therapie: Es wurde eine 5-malige Injektionsbehandlung für das rechte Daumensattelge- lenk aus 0,5 mg Anakinra in Kombination mit 1 mg Triamcinolon (bei der 1 ., 3. und 5. Sitzung) vorgenommen.
Ergebnis: Bei Therapieende Schmerzfreiheit, 100% Besserung; VAS jetzt 0; Funktion der rechten Hand normal; bei der Kontrolle 3 Monate nach Therapieende weiter unverändert sehr gutes Ergebnis.
Fall XIII: W., 49 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch mittelgradige Osteoarthritis im Knie bds. Grad II-III seit vielen Jahren. Hyaloronsäureinjektionen und Cortisoninjektionen in die Knie in der Vergangenheit ohne Erfolg
Therapie: Es wurde eine 6-malige Anakinrabehandlung mit Anwendung von 10 mg Triamcinolon bei der 1 ., 3. und 5 Sitzung vorgenommen.
Ergebnis: Bei Therapieende 100% Schmerzbesserung re Knie, linkes Knie 70% Schmerzbesserung Fall XIV: T., 45 Jahre, männlich, Musiker
Diagnose: Radiologisch und klinisch Inpingement Ii Schulter seit ca. 2 Jahren; vormalige Cortisoninjektionen ohne Erfolg; Abduktion um ca. 15 Grad eingeschränkt
Therapie: Es wurde eine Injektion von 50 mg Anakinra mit 10 mg Triam sowie und eine Kontrolle vorgenommen. Die Injektion von Anakinra und 10 mg Triam wurde in einer Spritze aufgemischt und steril aufgezogen.
Ergebnis: Bei der nachfolgenden Kontrolle eine Woche nach der Behandlung komplette Schmerzfreiheit (100%), Funktion normal. Wegen des guten Therapieerfolges wurden keine weiteren Behandlungen geplant. Folgekontrollen waren unauffällig. Fall XV: K., 45 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch mediale Kniearthrose re Grad IV und retropatellar seit vielen Jahren; auswärtig wurde der Versuch einer Umstellungsosteotomie oder ein Knieersatz rechts empfohlen. Patient wünschte allerdings einen konservativen Therapieversuch. In der Vergangenheit waren Injektionen von Hyaloronsäure und Cortison (Triamci- nolon) ohne klinischen Erfolg. Therapie: Es wurde eine 10-malige Anakinrabehandlung (100 mg je Sitzung) mit paralleler Verabreichung von 10 mg Triamcinolon (Behandlungsgesamtdosis 50 mg) 2-mal wöchentlich durchgeführt.
Ergebnis: Zum Therapieende 65% Schmerzreduktion nach 3 Monaten.
Fall XVI: M., 50 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch (MRT) Innemeniskusschaden re Knie III mit deutlicher Funktionsverschlechterung und Schmerz medial rechtes Knie. OP wurde empfohlen, Patient möchte gerne nicht operative Alternative.
Therapie: Es wurde eine einmalige Injektion von 10 mg Triamcinolon und 1 mg Anakinra vorgenommen.
Ergebnis: Ein Monat nach Injektion 80% Schmerzbesserung, Patient will keine OP mehr, sondern erneute Injektion, da diese sehr gut geholfen habe. Bei der Nachkontrolle 6 Monate nach der Therapie weiterhin kein OP Wunsch, Patient schmerzfrei.
Fall XVII: G., 42 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch lumable Fazettenosteoarthritis seit vielen Jahren, nebenbefundlich Divertikel. Stationäre Behandlung mit Cortisoninjektionen in die lumbalen Fazetten ohne Erfolg.
Therapie: 6 Therapiesitzungen 2x wöchentlich mit Injektionen von 6 mg Anakinra in die lumbalen Fazetten wurden vorgenommen. Bei der ersten Injektion wurden zusätzlich 3 mg Triamcinolon, bei den Folgebehandlungen 2-6 wurden ausschließlich 6 mg Anakinra verabreicht.
Ergebnis: 60% Schmerzbesserung, VAS gebessert von 7 vor Behandlung auf 3 nach Behandlung. Kontrollen unverändert nach 5 Monaten.
Bei einer Therapie mit Anakinra und Cortison wurde eine Fallserie (Patientenzahl: N = 12) statistisch ausgewertet. Der Schmerzlevel vorher wurde jeweils als 100 definiert. Der Schmerzlevel nachher lag bei den einzelnen Patienten 30, 0, 30, 0, 35, 0, 40, 60, 40, 50, 80 bzw. 50.
Ergebnis:
durchschnittliche Schmerzreduktion: 71 ,5% nach ca. 3 Monaten (vor Therapie 100% Schmerz, Therapieende 28,5% Schmerz), Standardabweichung: SD = 22, p < 0,001.
Therapie mit Orthokin und Cortison bei Osteoarthritis:
Patientenzahl: N = 129, durchschnittlicher Nachuntersuchungszeitraum: 3 Monate, durchschnittliche Schmerzreduktion: 71 % (d.h. Reduktion von 100% Schmerz vor Behandlung auf 29% nach Behandlung), auffallend schneller Wirkungseintritt.

Claims

Patentansprüche
1 . Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid zusammen mit Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Cytokin-Antagonisten und/oder einen Wachstumsfaktor zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid und Exosomen.
5. Kit enthaltend (i) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors und (ii) eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin-Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder Kit gemäß Anspruch 5, wobei die Exosomen IL-1 Ra enthalten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 2, 3, 5 oder 6, wobei die pharmazeutische(n) Zusammensetzung(en) für eine simultane oder eine sequenzielle Verabreichung der Exosomen und des Corticosteroids bestimmt ist (sind).
8. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis7, wobei das Corticosteroid
(a) ein Glucocorticoid wie beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Cloprednol, Deflazacort, Fluocortin, Triamcinolon, Dexamethason, Methylprednisolon, Fluprednisolon, Clocortolon, Clobetason, Alclomethason, Flumethason, Fluopredniden, Fluorandrenolon, Betamethason, Beclomethason, Fluocortolon, Mometason, Fluticason, Halomethason, Fluocinolon, Diflorason, Desoximethason, Fluocinonid, Amcinonid, Halcinonid, Diflucortolon, Clobetasol, Paramethason; (b) ein Mineralocorticoid wie beispielsweise Aldosteron, Desoxycorticosteron und Fludrocortison; oder
(c) ein Androgen wie beispielsweise Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Estrogene;
oder ein Salz, Ester oder Prodrug davon ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 , 3, 5, 6, 7 oder 8, wobei das Corticosteroid in einer Konzentration von 1 bis 80 mg/Dosis in der Corticosteroid-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der vorigen Ansprüche, wobei die Exosomen herstellbar sind durch ein Verfahren umfassend die Schritte: Bereitstellen einer Exosomen enthaltenden Blutprobe und Aufkonzentrieren der Exosomen.
1 1 . Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 10, wobei das Aufkonzentrieren durch einen Zentrifugationsschritt mit mindestens 100 000 g erfolgt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen gemäß einem der Ansprüche 3, 4, 6, 7, 8 oder 9, wobei die Exosomen aus einer Blutprobe gewonnen wurden.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 12, wobei die Exosomen bezüglich des zu behandelnden Patienten autolog oder allogen sind.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von Osteoarthritis, wobei IL-1 Ra zusätzlich zu dem in den Exosomen enthaltenen IL-1 Ra zugegeben oder anstelle der Exosomen eingesetzt wird.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei der Behandlung von Gelenkerkrankungen wie Osteoarthritis, Arthritis, Gelenkentzündung und entzündlichem Knorpelverlust, degenerativen Wirbelsäulenerkrankungen, und/oder Gelenkschmerzen.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 15, wobei die Osteoarthritis eine aktivierte Osteoarthritis oder eine entzündliche Osteoarthritis ist.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 15, wobei die Arthritis eine infektionsbedingte Arthritis wie bakterielle Arthritis oder eine nicht- infektionsbedingte Arthritis wie rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis oder Gicht-Arthritis ist.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 15, wobei die degenerative Wirbelsäulenerkrankung ein Bandscheibenvorfall ist.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei der Behandlung einer Autoimmunerkrankung.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 19, wobei die Autoimmunerkrankung Neurodermitis oder alopecia areata ist.
21 . Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die pharmazeutische(n) Zusammensetzung(en) für eine lokale Verabreichung geeignet ist (sind).
22. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 21 , wobei die lokale Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Injektion in die betroffene Körperregion, insbesondere in das betroffene Gelenk, an die betroffene Nervenwurzel oder in die betroffene Bandscheibe, oder in die lokale Umgebung hiervon; intraartikuläre Injektion; und topische Verabreichung.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis
22, wobei die pharmazeutische(n) Zusammensetzung(en) ferner einen Träger und/oder ein Exzipienten enthält (enthalten).
24. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis
23, wobei ein Cytokin-Antagonist anwesend ist und der Cytokin-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Interleukin-Antagonisten, insbesondere IL-1 -Antagonisten wie IL-1 Ra, Tumornekrosefaktor (TNF)- Antagonisten, insbesondere ein TNF-a-Antagonist wie ein Anti-TNF-a-Antikörper, Interferon-Antagonisten, und Chemokin-Antagonisten.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 24, wobei der Cytokin-Antagonist natürlich vorkommendes oder rekombinantes IL-1 Ra-Protein, insbesondere Orthokin oder Anakinra ist.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 24 oder 25, wobei der Cytokin-Antagonist in einer Konzentration von 0,5 bis 150 mg/Dosis in der Cytokin-Antagonist-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei ein Wachstumsfaktor anwesend ist und der Wachstumsfaktor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus TGF-ß, IGF, BMP, HGF und VEGF.
28. Verwendung von Exosomen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin- Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid.
29. Verwendung eines Corticosteroids in Gegenwart oder Abwesenheit eines Cytokin- Antagonisten und/oder eines Wachstumsfaktors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen.
30. Verfahren zur Herstellung einer ein Corticosteroid und Exosomen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte: Bereitstellen einer Exosomen enthaltenden Blutprobe, vorzugsweise Aufkonzentrieren der Exosomen und Vermischen mit einem Corticosteroid.
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