WO2012076194A1 - Kombinationspräparate mit cytokin-antagonist und corticosteroid - Google Patents

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WO2012076194A1
WO2012076194A1 PCT/EP2011/057645 EP2011057645W WO2012076194A1 WO 2012076194 A1 WO2012076194 A1 WO 2012076194A1 EP 2011057645 W EP2011057645 W EP 2011057645W WO 2012076194 A1 WO2012076194 A1 WO 2012076194A1
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antagonist
corticosteroid
cytokine antagonist
osteoarthritis
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PCT/EP2011/057645
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Peter Wehling
Julio Reinecke
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Orthogen Ag
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    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions for combination therapy with a cytokine antagonist and a corticosteroid.
  • the combination therapy may treat diseases such as osteoarthritis (including inflammatory forms of osteoarthritis), tendon disorders and / or degenerative spinal disorders, preferably with local treatment.
  • Osteoarthritis refers to a "joint wear and tear" that exceeds the age-customary level, it is associated with loss of cartilage in the affected joint, resulting in pain and functional deterioration caused by an excess of stress, congenital or traumatic causes, such as malalignment of the joints, or Bone deformity due to bone disease, such as osteoporosis, may also result from other conditions such as joint inflammation or may be accompanied by congestion associated with overgrowth.
  • all joints can be affected by arthritic changes.
  • the disease In Germany, the disease is most often located in the knee joint.
  • Osteoarthritis is one of the most common consultations in a general medical practice. About 10% of the population in western countries suffers from osteoarthritis. If one calculates the osteoarthritis disorders of the small vertebral joints and the degenerative ones Disk Diseases, even about 15% -20% of the population are affected. The risk of developing osteoarthritis increases with age. About two-thirds of people over 65 are affected by the disease, but not all sufferers also suffer from the symptoms.
  • cortisone and related corticosteroids An often used medicinal agent for the treatment of osteoarthritis is cortisone and related corticosteroids. However, these are usually administered systemically locally as an injection into the affected joint. However, this shows that the positive effect of corticosteroids decreases after just one week. This is clinically proven through randomized trials and clinical experience.
  • IL-1 Ra interleukin-1 receptor antagonist
  • IL-1 Ra interleukin-1 receptor antagonist
  • IL-1Ra Block the binding of IL-1, thus preventing its signal transduction and thus the pro-inflammatory effect of IL-1 on the target cells.
  • IL-1 Ra The treatment of patients with endogenous serum in which IL-1 Ra has been enriched and among other factors is known in the art.
  • the IL-1 Ra thus used is also called Orthokin.
  • a recombinant IL-1 Ra fragment, anakinra had no effect on the treatment of osteoarthritis compared to placebo treatment.
  • Anakinra is a truncated to the amino acids 26-177 and terminal L-methionylated isoform of the human interleukin-1 receptor antagonist and has a sequence length of 153 amino acids. The production takes place for example by Escherichia coli strains with recombinant methods.
  • the invention therefore an object of the invention to provide a drug osteoarthritis treatment, which has a better efficacy and in particular has a good long-term efficacy.
  • the efficacy, in particular the long-term efficacy, of corticosteroids such as cortisone in osteoarthritis, inflammatory forms of osteoarthritis and degenerative spinal disease can be significantly and synergistically improved by the additional administration of a cytokine antagonist such as Orthokin and Anakinra. This is particularly evident in the local administration of the therapeutic agents directly into the joint to be treated.
  • the cytokine antagonists have an anabolic effect and can abrogate or even reverse the harmful catabolic effects of the corticosteroid known in the affected joints. Therefore, in the treatment of, for example, osteoarthritis in addition to the cytokine antagonists, the corticosteroids may alternatively or additionally be combined with anabolic growth factors to achieve a similar or even potentiating effect.
  • the invention thus makes it possible to develop a corticosteroid which does not have the known harmful effects in osteoarthritis, which may consist of enhancing cartilage destruction, by combining it with a cytokine antagonist.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a corticosteroid together with a cytokine antagonist and optionally a growth factor, wherein the cytokine antagonist is the naturally occurring or recombinant interleukin antagonist IL-1Ra protein in particular orthokin or anakinra, and wherein the pharmaceutical composition is suitable for local administration.
  • the therapeutics can also be administered in two different pharmaceutical compositions simultaneously or in chronological order.
  • a pharmaceutical composition comprising a cytokine antagonist and optionally a growth factor for use in a combination therapy together with a corticosteroid and a pharmaceutical composition containing a corticosteroid for use in a combination therapy together with a cytokine.
  • Antagonists and optionally provided a growth factor are provided in both the second and third aspects of the invention.
  • the cytokine antagonist is the naturally occurring or recombinant interleukin antagonist IL-1Ra protein, especially orthokin or anakinra, and the pharmaceutical composition is suitable for local administration.
  • kits comprising a pharmaceutical composition containing a cytokine antagonist and optionally a growth factor, and a pharmaceutical composition containing a corticosteroid.
  • the cytokine antagonist is the naturally occurring or recombinant interleukin antagonist IL-1Ra protein, especially orthokine or anakinra, and the pharmaceutical compositions are suitable for local administration.
  • the invention relates to the use of a cytokine antagonist and optionally a growth factor for the manufacture of a pharmaceutical composition for use in a combination therapy together with a corticosteroid, and in a sixth aspect the use of a corticosteroid for the preparation of a pharmaceutical composition for use in a combination therapy together with a cytokine antagonist and optionally a growth factor.
  • the cytokine antagonist is the naturally occurring or recombinant interleukin antagonist IL-1Ra protein, especially orthokine or anakinra, and the pharmaceutical composition is suitable for local administration. Further embodiments of the invention are given in the following detailed description and in the claims.
  • the invention is based on the surprising discovery that the treatment of diseases of the joints and the spine such as osteoarthritis / arthritis, arthritis, inflammatory forms of osteoarthritis and degenerative spinal disease, as well as in autoimmune diseases using corticosteroids by the additional administration of a cytokine antagonist and optionally a growth factor can be significantly improved.
  • a cytokine antagonist and optionally a growth factor can be significantly improved for the treatment with the recombinant IL-1 Ra anakinra only by the combination with a corticosteroid efficacy, which is much higher than the sole effect of corticosteroids or the anakinra in combination with a corticosteroid in the first place to one makes effective agent in the treatment of these diseases.
  • the invention is directed to the combination therapy of such diseases by means of a corticosteroid together with a cytokine antagonist such as Anakinra or Orthokin and optionally a growth factor.
  • compositions according to the invention which contain only one of the two different active ingredients, as well as the kit according to the invention, can therefore be intended, on the one hand, for a simultaneous administration and, on the other hand, for a sequential administration of the cytokine antagonist and the corticosteroid.
  • simultaneous administration is preferred, especially in only one formulation.
  • the two pharmaceutical compositions of the kit of the invention may be appropriately mixed before administration to the patient and then administered as a formulation.
  • the various drugs are preferably administered within a period of one week, preferably within 5 days, 3 days, one day, or within 12 hours.
  • the cytokine antagonist can also be combined with a growth factor.
  • another cytokine antagonist is contained in the pharmaceutical composition or kit according to the invention.
  • the cytokine antagonist used in the invention may be any substance or mixture of substances that reduces or inhibits at least one, preferably substantially all, of the biological activities of one or more cytokines in the body of the patient.
  • the antagonistic effect can be done directly by the antagonist or indirectly, for example by activation or inhibition of other signaling pathways, which in turn act on the biological activity of the cytokine.
  • the biological activity of the cytokine is inhibited by blocking its interaction with one or more of the receptors to which it is capable of binding. This can be achieved, for example, by competitive binding of the antagonist to the corresponding receptor or by binding of the antagonist to the cytokine itself.
  • the cytokine antagonist inhibits the action of the cytokine IL-1.
  • the cytokine antagonist may be, for example, a protein, a peptide, a nucleic acid, a lipid or an organic compound. Also, the cytokine antagonist may consist of a mixture of two or more cytokine antagonists as described herein. In particular, the cytokine antagonist may be a naturally occurring peptide or protein or even a recombinantly produced peptide or protein. In addition, the cytokine antagonist may be or contain an antibody or an antigen-binding fragment of an antibody, particularly an antibody or antibody fragment capable of binding the particular cytokine or cytokine receptor.
  • cytokine antagonists are interleukin antagonists, in particular IL-1 antagonists such as IL-1 Ra, tumor necrosis factor (TNF) antagonists, in particular a TNF-o antagonist such as an anti-TNF-a antibody, interferon Antagonists, and chemokine antagonists.
  • IL-1 antagonists such as IL-1 Ra
  • TNF tumor necrosis factor
  • TNF-o antagonist such as an anti-TNF-a antibody
  • chemokine antagonists particularly preferred is naturally occurring or recombinant IL-1 Ra protein, preferably human IL-1 Ra.
  • IL-1 Ra preferably comprises or consists preferably of the amino acid sequence of an isoform or a homologue of human IL-1 Ra according to SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4 or 5, an isoform of equine IL-1 Ra according to SEQ ID NOs : 6 or 7, or an isoform of canine IL-1 Ra according to SEQ ID NO: 8.
  • the pharmaceutical composition or the kit according to the invention comprises such a cytokine antagonist in addition to the naturally occurring or recombinant IL-1 Ra protein.
  • fragments or derivatives of IL-1Ra can be used as cytokine antagonists as long as they can perform the desired function, that is, reduce or inhibit one or more biological functions of IL-1.
  • Fragments of IL-1 Ra preferably comprise at least 20, more preferably at least 40, 60, 80, or at least 100 amino acids of a natural IL-1 Ra sequence.
  • the fragments are naturally occurring secreted fragments of IL-1 Ra.
  • the IL-1 Ra comprises amino acids 26 to 177 of human IL-1 Ra, preferably amino acids 26 to 177 of the sequence of SEQ ID NO: 1.
  • Derivatives of IL-1 Ra are preferably homologous to natural IL-1 Ra and preferably have a homology or identity to natural IL-1 Ra of at least 60%, more preferably at least 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% and most preferably at least 98% over a range of at least 20 contiguous amino acids, preferably at least 40, 60, 80 or at least 100 contiguous amino acids, most preferably the entire length of IL-1 Ra.
  • Particularly preferred are the IL-1 Ra, also called orthokin, which can be isolated from natural biological samples, such as blood, and the IL-1 Ra fragment with the amino acids 26 to 177 of human IL-1 Ra, also called anakinra.
  • the recovery of orthokine is described inter alia in the patent applications WO 00/46249 A1 and WO 03/080122 A1.
  • Anakinra and other IL-1 antagonists that can be used in this invention are described, inter alia, in patent application EP 0 343 684 A1.
  • the IL-1 Ra solution obtained preferably also contains growth factors, which may also be responsible for the surprising effectiveness of the combination of active substances according to the invention. Therefore, according to the invention, the cytokine antagonist may also be present in combination with one or more growth factors or replaced by one or more growth factors.
  • the growth factor according to the invention preferably has an anabolic effect.
  • growth factors examples include TGF- ⁇ , IGF, BMP, HGF and VEGF. Also included are analogues, derivatives and fragments of these growth factors, as long as they have the desired effect, ie in particular their effect as a growth factor.
  • the corticosteroid used in the invention may be any naturally occurring or synthetically produced corticosteroid.
  • it may be a glucocorticoid, a mineralocorticoid or an androgen, with glucocorticoids preferably being used.
  • glucocorticoids preferably being used.
  • a mixture of two or more corticosteroids may be used as described herein.
  • glucocorticoids examples include cortisone, hydrocortisone, prednisone, prednisolone, cloprednol, deflazacort, fluocortin, triamcinolone, dexamethasone, methylprednisolone, fluprednisolone, clocortolone, clobetasone, alclomethasone, flumethasone, fluopredniden, fluorandrenolone, betamethasone, beclomethasone, fluocortolone, mometasone, fluticasone, Halomethasone, fluocinolone, diflobarone, desoximethasone, fluocinonide, amcinonide, halcinonide, diflucortolone, clobetasol and paramethasone.
  • mineralocorticoids examples include aldosterone, desoxycorticosterone and fludrocortisone, and examples of androgens are dehydroepiandrosterone (DHEA) and estrogens.
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • the corticosteroid can be used as a free compound or in the form of a salt, ester or prodrug.
  • the corticosteroid used is triamcinolone, cortisone, hydrocortisone, prednisolone or prednisone.
  • the corticosteroid is preferably crystalloid.
  • compositions or kit of the invention are for use in the treatment of joint diseases such as osteoarthritis, arthritis, arthritis and inflammatory cartilage loss, tendon disease, degenerative joint diseases, such as osteoarthritis, arthritis, arthritis and inflammatory cartilage loss, tendon disease, degenerative joint diseases, such as osteoarthritis, arthritis, arthritis and inflammatory cartilage loss
  • the osteoarthritis to be treated may be due to overwork, congenital or traumatic causes, or the result of another condition such as inflammation.
  • the osteoarthritis to be treated is preferably an activated osteoarthritis or an inflammatory osteoarthritis.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be used for the treatment of osteoarthritis and arthritis are used on any joint, such as knee joint, hip joint, ankle, shoulder joint, vertebral joints, finger joints, elbow joint, toe joints, temporomandibular joint and wrist.
  • the arthritis to be treated may be an infection-related arthritis such as bacterial arthritis or a noninfection-related arthritis such as rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis or gouty arthritis.
  • the pharmaceutical composition of the invention and / or the kit of the invention may also be for use in the treatment of a disease other than one or more of said diseases (such as rheumatoid arthritis).
  • the degenerative spinal disease to be treated may be, for example, a herniated disc.
  • Autoimmune diseases include, among others, autoimmune diseases of the joints such as ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus, as well as other autoimmune diseases such as atopic dermatitis and alopecia areata (circular hair loss).
  • compositions of the invention or the kit according to the invention are preferably intended for local administration. Therefore, they are in preferred embodiments for injection, in particular for injection into the body region to be treated, in particular in the affected joint, to the affected nerve root or in the affected disc, or determined in the local environment thereof.
  • the pharmaceutical composition is thus intended in particular for intraarticular and / or periradicular injection.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be formulated for topical administration, particularly as a cream or gel, or for systemic administration, especially oral administration in the form of tablets, capsules or lozenges.
  • the mode of administration depends inter alia on the disease to be treated. In local osteoarthritis or degenerative spinal disease, therefore, local administration of the pharmaceutical compositions of the invention is preferred.
  • the pharmaceutical compositions of the invention or the kit of the invention are intended or suitable only for administration other than systemic administration.
  • compositions according to the invention are in each case suitably formulated in a manner known to the person skilled in the art for the various administration routes.
  • a suitable for injection pharmaceutical composition is preferably present as a solution or dispersion or in dry form, for example as a powder or lyophilisate, which must be dissolved prior to injection in a suitable solvent such as water.
  • the pharmaceutical compositions of the invention contain the cytokine antagonist and / or the corticosteroid in therapeutically effective amounts.
  • the cytokine antagonist is therefore preferably in a concentration of 0.5 to 150 mg / dose is present in the cytokine antagonist-containing pharmaceutical compositions, but may also be present in significantly lower concentrations such as 1 ng / dose or more, for example between 1 and 1000 ng / dose.
  • the corticosteroid is preferably present at a concentration of from 1 to 80 mg / dose, more preferably from 5 to 40 mg / dose in the corticosteroid-containing pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may further contain one or more excipients and / or one or more excipients.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be intended for the treatment of patients already receiving another treatment for the relevant disease, i. have been subjected to, for example, osteoarthritis, arthritis, and / or degenerative spinal disease, especially if this other treatment has not been successful or the disease symptoms have at least partially returned despite initially successful treatment.
  • this other treatment is a therapy with a cytokine antagonist such as Anakinra or Orthokin but without a corticosteroid, or a therapy with a corticosteroid, especially a glucocorticoid as described above, but without a cytokine antagonist.
  • Patients according to the invention may be humans as well as animals suffering from any of the diseases described herein.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be useful for the treatment of a human and / or an animal such as a dog, a cat, a horse, a cow, a pig, a goat, a camel or the like.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are intended for use in combination therapy with exosomes.
  • Exosomes are small, lipid-membrane-enveloped vesicles found in the extracellular space of, for example, the human body. They are formed by cells by cleavage from the cellular plasma membrane and secreted. Normally, these exosomes also contain proteins taken from their cell of origin.
  • the exosomes may be contained directly in the pharmaceutical composition of the present invention or may be administered simultaneously or sequentially in a separate composition.
  • the exosomes are obtained from a blood sample.
  • the exosomes are preferably autologous or allogenic with respect to the patient to be treated. Methods for obtaining and administering exosomes are described, for example, in patent application WO 2006/007529 A2.
  • the pharmaceutical compositions of the invention are for a treatment in which exosomes are first recovered from a patient's blood sample and subsequently re-administered to that patient together with a cytokine antagonist and a corticosteroid.
  • the combination therapy involves exosomes obtained from a blood sample of a patient, it is sometimes preferable to perform a centrifugation step of at least 100,000 g in order to concentrate the exosomes, since such high relative centrifugal accelerations are particularly are suitable for concentrating exosomes.
  • first, second, third, fourth, fifth and / or sixth aspects of the present invention a pharmaceutical composition containing a corticosteroid together with a cytokine antagonist, a pharmaceutical composition containing a cytokine antagonist for use in a combination therapy together with a corticosteroid
  • a pharmaceutical composition containing a corticosteroid for use in a combination therapy together with a cytokine antagonist, kit and / or uses of a cytokine antagonist or corticosteroid, respectively preferably, such a centrifugation step is carried out in the treatment of diseases in which an increased concentration of exosomes makes sense, preferably in the treatment of rheumatoid arthritis.
  • centrifugation step is generally performed in the event that the combination therapy involves exosomes derived from a blood sample of a patient.
  • the centrifugation step with at least 100,000 g is preferably carried out for at least 30 minutes, in particular at least 60 minutes, since the concentration is then particularly effective.
  • a cytokine antagonist e.g., recombinant IL-1 Ra recombinant or IL-1 Ra derived from autologous blood samples
  • corticosteroid e.g., corticosteroid
  • VAS visual analog scale for pain sensation (0 to 10)
  • CRP c-reactive protein a blood-detectable marker of inflammation
  • Diagnosis coxarthrosis re, grade III-IV in radiograph; Hip pain with limp for about 3 years, patient still does not want a hip replacement; clinical limp, IRO / ARO re hip 5/0/5, incidental Lyme disease known;
  • Diagnosis clinically and radiologically rhizarthrosis re moderate with severe pain (VAS 6) with functional impairment when gripping objects. Cortisone injections in the past without success.
  • Diagnosis Clinically and radiologically moderate knee arthrosis bds grade II-III for many years. Hyaluronic acid injections and injections of cortisone in the knee in the past without success
  • Diagnosis Radiological and Clinical Inpingement Ii Shoulder for about 2 years; previous cortisone injections without success; Abduction reduced by about 15 degrees
  • Diagnosis Clinically and radiologically medial knee osteoarthritis re grade IV and retropatellar for many years; From the outside, the attempt to have a remodeling osteotomy or a knee replacement on the right was recommended. However, the patient wanted a conservative therapeutic trial. In the past, injections of hyaluronic acid and cortisone (triamcinolone) had no clinical success.
  • Diagnosis Clinical and radiological (MRI) internal nerve damage right knee III with marked deterioration of function and pain medial right knee. OP was recommended, patient would like to not surgical alternative.
  • MRI Radiological
  • Diagnosis Clinically and radiologically lumbar facet arthrosis for many years, secondary to diverticulum. Inpatient treatment with cortisone injections into the lumbar facets without success.
  • the pain level was previously defined as 100.
  • the pain level afterward was 30, 0, 30, 0, 35, 0, 40, 60, 40, 50, 80 and 50 for the individual patients.
  • N 129
  • average follow-up period 3 months
  • average pain reduction 71% (i.e., reduction from 100% pain before treatment to 29% after treatment), strikingly rapid onset of action.
  • Diagnosis Clinically radiologically there is medial and retropatellar gonarthrosis Ii, grade IV. A total of knee replacement has already been planned on the left;
  • Diagnosis severe shoulder pain II for 6 months (VAS 8); since then significantly disturbed sleep. The patient has been unable to sleep for the past 6 months, which is why he is disturbed by general well-being. Numerous injections of cortisone into the left shoulder were unsuccessful. A surgery for the left shoulder was agreed. Here an attempt should be made to avoid the operation. Radiographic and clinical signs of partial rotator cuff rupture and subacromial tightness with complete left shoulder stiffness; Discomfort left arm with weakness of force of hand and forearm left, grade 4.
  • Diagnosis Complete right shoulder stiffness for approx. 8 months. All previous therapies were without success, an operation was planned. Patient wanted attempt of renewed conservative treatment. The night sleep was not possible for several weeks. Shoulder pain starting on the left side, main findings but right shoulder, there VAS 9 with severe acute attacks up to 10, as a result reduced general condition.
  • Therapy Treatment of the right shoulder from a combination of 2 ml Orthokin administered separately together with another syringe from a combination of 150 mg Anakinra and 5 mg Triamcinolone on 6 consecutive days.
  • Diagnosis Severe juvenile rheumatoid arthritis for approx. 15 years.
  • Blood was drawn for preparation of exosomes in a 6 ml syringe (Orthokin syringe). Thereafter, incubation at 37 degrees for 24 h, wherein when filling the syringe with blood previously 1 mg Anankinra (IL-1 Ra) and 2 mg prednisolone were applied to the syringe. After various centrifugation steps (up to 100,000 g), the mixture was then applied to the patient's OSGe and shoulders.
  • IL-1 Ra Anankinra
  • prednisolone prednisolone

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Kombinationstherapie mit einem Cytokin-Antagonisten und einem Corticosteroid. Mittels der Kombinationstherapie können Krankheiten wie Osteoarthritis, Sehnenerkrankungen und/oder degenerative Wirbelsäulenerkrankungen behandelt werden.

Description

„Kombinationspräparate mit Cvtokin-Antagonist und Corticosteroid"
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Kombinationstherapie mit einem Cytokin-Antagonisten und einem Corticosteroid. Mittels der Kombinationstherapie können Krankheiten wie Osteoarthritis (inklusive entzündlicher Formen der Osteoarthritis), Sehnenerkrankungen und/oder degenerative Wirbelsäulenerkrankungen behandelt werden, wobei die Behandlung vorzugsweise lokal erfolgt.
Osteoarthritis bezeichnet einen„Gelenkverschleiß", der das altersübliche Maß übersteigt. Er geht einher mit Verlust von Knorpel im betroffenen Gelenk, woraus sich Schmerzen und Funktionsverschlechterungen ergeben. Ursächlich werden ein Übermaß an Belastung, angeborene oder traumatisch bedingte Ursachen, wie Fehlstellungen der Gelenke, oder auch knöcherner Deformierung durch Knochenerkrankungen wie Osteoporose gesehen. Sie kann ebenfalls als Folge einer anderen Erkrankung wie etwa Gelenkentzündung entstehen oder mit überlastungsbedingter Ergussbildung einhergehen.
Grundsätzlich können alle Gelenke von arthrotischen Veränderungen betroffen werden. In Deutschland wird die Erkrankung am häufigsten im Kniegelenk lokalisiert. Osteoarthritis ist einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen Praxis. Etwa 10% der Bevölkerung in westlichen Ländern leidet an Osteoarthritis. Rechnet man die Osteoarthritis-Erkrankungen der kleinen Wirbelgelenke und die degenerativen Bandscheibenerkrankungen dazu, sind sogar ca. 15%-20% der Bevölkerung betroffen. Das Risiko an Osteoarthritis zu erkranken erhöht sich mit zunehmendem Alter. Etwa zwei Drittel der Menschen über 65 Jahren sind von der Erkrankung betroffen, jedoch leiden nicht alle Betroffenen auch an den Symptomen.
Für die Behandlung von Osteoarthritis sind bereits einige Therapieformen bekannt. Hierzu gehören sowohl konservative (z.B. medikamentöse) Therapien als auch chirurgische Eingriffe bis hin zur Ersetzung des vollständigen Gelenks durch eine Prothese. Um solche umfangreichen und unumkehrbaren Eingriffe zu vermeiden, ist grundsätzlich eine wirk- same medikamentöse Behandlung vorzuziehen, um den Zeitpunkt eines kompletten Gelenkersatzes möglichst weit herauszuzögern.
Allerdings haben viele medikamentöse Behandlungen auch Nachteile. Zum einen liegt dies an den Nebenwirkungen der Medikamente selbst, aber auch ihre Wirksamkeit ist teilweise nur bedingt gegeben.
Ein oft verwendeter medizinischer Wirkstoff zur Behandlung von Osteoarthritis ist Cortison und verwandte Corticosteroide. Diese werden systemisch allerdings meist lokal als Injektion in das betroffene Gelenk verabreicht. Hierbei zeigt sich allerdings, dass die positive Wirkung des Corticosteroids bereits nach nur einer Woche nachlässt. Dies ist klinisch aufgrund randomisierter Studien und klinischer Erfahrungen gesichert.
Ein weiteres Medikament, das zur Behandlung von Osteoarthritis eingesetzt werden kann, ist das körpereigene Protein IL-1 Ra oder eine Isoform oder ein Fragment hiervon, welches eine ähnliche Aktivität aufweist, lnterleukin-1 -Rezeptorantagonist (IL-1 Ra) bindet an dieselben Rezeptoren auf der Zelloberfläche wie lnterleukin-1 (IL-1 ), löst dort aber nicht die normalerweise durch IL-1 -Bindung hervorgerufene Signalkaskade aus. Durch Bindung an den IL-1 -Rezeptor blockiert IL-1 Ra die Bindung von IL-1 und verhindert so dessen Signalweiterleitung und somit die entzündungsfördernde Wirkung von IL-1 auf die Zielzellen.
Die Behandlung von Patienten mit körpereigenem Serum, in dem IL-1 Ra angereichert wurde und neben anderen Faktoren enthalten ist, ist im Stand der Technik bekannt. Das so eingesetzte IL-1 Ra wird auch Orthokin genannt. Ein rekombinantes IL-1 Ra-Fragment, Anakinra, zeigte hingegen überraschenderweise bei der Behandlung von Osteoarthritis keinerlei Wirkung im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung. Anakinra ist eine auf die Aminosäuren 26 - 177 verkürzte und endständig L-methionylierte Isoform des humanen lnterleukin-1 -Rezeptorantagonisten und besitzt eine Sequenzlänge von 153 Aminosäuren. Die Herstellung erfolgt zum Beispiel durch Escherichia co//-Stämme mit rekombinanten Methoden. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine medikamentöse Osteoarthritis- Behandlung bereitzustellen, die eine bessere Wirksamkeit aufweist und insbesondere eine gute Langzeit-Wirksamkeit besitzt. Überraschenderweise wurde nun festgestellt, dass die Wirksamkeit, insbesondere die Langzeit-Wirksamkeit, von Corticosteroiden wie Cortison bei Osteoarthritis, entzündlichen Formen der Osteoarthritis und degenerativer Wirbelsäulenerkrankung durch die zusätzliche Verabreichung eines Cytokin-Antagonisten wie Orthokin und Anakinra deutlich bzw. synergistisch verbessert werden kann. Dies zeigt sich insbesondere bei der lokalen Verabreichung der Therapeutika direkt in das zu behandelnde Gelenk. Dies ist insbesondere äußerst überraschend angesichts der Tatsache, dass dieser vorteilhafte Effekt bei zusätzlicher Verabreichung sowohl von natürlichem IL-1 Ra wie Orthokin als auch von rekombinantem IL-1 Ra wie Anakinra auftritt, obwohl Anakinra alleine erwiesenermaßen keinerlei Wirkung bei der Behandlung von Arthose und degenerativen Wirbelsäulener- krankungen zeigt. Die vorliegende Erfindung eröffnet die Möglichkeit, das rekombinante IL-1 Ra für eine Behandlung der Osteoarthritis und Wirbelsäulenerkrankungen tauglich zu machen, da dieses in alleiniger Form nicht zur Behandlung dieser Erkrankungen geeignet ist. Eine ähnliche, überraschend gute Wirksamkeit und hohe Sicherheit der Kombination dieser Wirkstoffe wurde auch für Autoimmunkrankheiten wie Neurodermitis und kreisrun- der Haarausfall gefunden, wobei vor allem die entzündungshemmende Wirkung eine Rolle spielt.
Eine mögliche Erklärung für diesen Umstand ist, dass die Cytokin-Antagonisten eine ana- bole Wirkung haben und die in den betroffenen Gelenken bekannte schädliche katabole Wirkung des Corticosteroids aufheben oder gar umkehren können. Daher können die Corticosteroide bei der Behandlung von zum Beispiel Osteoarthritis neben den Cytokin- Antagonisten alternativ oder zusätzlich auch mit anabolen Wachstumsfaktoren kombiniert werden, um eine ähnliche oder sogar sich potenzierende Wirkung zu erzielen. Die Erfindung erlaubt es also, ein Corticosteroid zu entwickeln, das die bekannten schädlichen Wirkungen bei Osteoarthritis, die aus einer Verstärkung der Knorpelzerstörung bestehen können, nicht aufweist, indem es mit einem Cytokinantagonisten kombiniert wird.
Daher stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Corticosteroid zusammen mit einem Cytokin-Antago- nisten und optional einem Wachstumsfaktor enthält, wobei der Cytokin-Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein ist, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine lokale Verabreichung geeignet ist. Ebenso können die Therapeutika auch in zwei verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen gleichzeitig oder in zeitlicher Abfolge verabreicht werden. Entsprechend wird in einem zweiten und einem dritten Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Cytokin-Antagonisten und optional einen Wachstumsfaktor zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corti- costeroid sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Cytokin- Antagonisten und optional einem Wachstumsfaktor bereitgestellt. Sowohl im Fall des zweiten als auch des dritten Aspekts der Erfindung ist der Cytokin-Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und die pharmazeutische Zusammensetzung ist für eine lokale Verabreichung geeignet.
In einem vierten erfindungsgemäßen Aspekt wird ein Kit bereitgestellt, der eine einen Cytokin-Antagonisten und optional einen Wachstumsfaktor enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und eine ein Corticosteroid enthaltende pharmazeutische Zusammen- Setzung enthält. Der Cytokin-Antagonist ist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für eine lokale Verabreichung geeignet.
Außerdem betrifft die Erfindung in einem fünften Aspekt die Verwendung eines Cytokin- Antagonisten und optional eines Wachstumsfaktors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid, und in einem sechsten Aspekt die Verwendung eines Corticosteroids zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten und optional einem Wachstumsfaktor. Sowohl im Fall des fünften als auch des sechsten Aspekts der Erfindung ist der Cytokin-Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und die pharmazeutische Zusammensetzung ist für eine lokale Verabreichung geeignet. Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind in der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung und in den Patentansprüchen angegeben.
Die Erfindung basiert auf der überraschenden Erkenntnis, dass die Behandlung von Erkrankungen der Gelenke und der Wirbelsäule wie Osteoarthritis/Arthrose, Arthritis, entzündlichen Formen der Osteoarthritis und degenerative Wirbelsäulenerkrankung, sowie bei Autoimmunerkrankungen mittels Corticosteroiden durch die zusätzliche Verabreichung eines Cytokin-Antagonisten und optional eines Wachstumsfaktors deutlich verbessert werden kann. Insbesondere ergibt sich für die Behandlung mit dem rekombinanten IL-1 Ra Anakinra erst durch die Kombination mit einem Corticosteroid eine Wirksamkeit, die um vieles höher ist als die alleinige Wirkung des Corticosteroids bzw. das Anakinra in der Kombination mit einem Corticosteroid überhaupt erst zu einem wirksamen Agens bei der Behandlung der genannten Erkrankungen macht . Bei dem natürlichen IL-1 Ra Orthokin ist eine deutliche Verbesserung der Wirksamkeit gerade bei entzündlichen bzw. entzündlichen Verläufen der Osteoarthritis oder Entzündungen der Wirbelgelenke oder der Nervenwurzel zu beobachten. Somit richtet sich die Erfindung auf die Kombinationstherapie solcher Erkrankungen mittels eines Corticosteroids zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten wie Anakinra oder Orthokin und optional eines Wachstumsfaktors.
Diese unterschiedlichen Wirkstoffe können dabei gleichzeitig - in derselben Formulierung oder in unterschiedlichen Formulierungen - oder auch sequentiell verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die nur einen der beiden unterschiedlichen Wirkstoffe enthalten, ebenso wie der erfindungsgemäße Kit, können daher einerseits für eine simultane Verabreichung und andererseits für eine sequentielle Verabreichung des Cytokin-Antagonisten und des Corticosteroids bestimmt sein. Eine gleichzeitige Verabreichung ist allerdings bevorzugt, insbesondere in nur einer Formulierung. So können zum Beispiel die beiden pharmazeutischen Zusammensetzungen des erfindungsgemäßen Kits vor einer Verabreichung an den Patienten in geeignetem Verhältnis gemischt werden und dann als eine Formulierung verabreicht werden. Bei einer sequentiellen Verabreichung des Cytokin-Antagonisten und des Corticosteroids werden die verschiedenen Wirkstoffe vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von einer Woche, vorzugsweise innerhalb von 5 Tagen, 3 Tagen, einem Tag, oder innerhalb von 12 Stunden verabreicht.
Erfindungsgemäß kann der Cytokin-Antagonist auch mit einem Wachstumsfaktor kombi- niert werden. Optional ist in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bzw. dem erfindungsgemäßen Kit ein weiterer Cytokin-Antagonist enthalten.
Der erfindungsgemäß verwendete Cytokin-Antagonist kann ein jeglicher Stoff oder ein jegliches Stoffgemisch sein, das im Körper des Patienten mindestens eine, vorzugsweise im wesentlichen alle der biologischen Aktivitäten von einem oder mehreren Cytokinen verringert oder hemmt. Die antagonistische Wirkung kann dabei direkt durch den Antagonisten oder indirekt geschehen, zum Beispiel durch Aktivierung oder Hemmung weiterer Signalwege, die ihrerseits auf die biologische Aktivität des Cytokins einwirken. Vorzugs- weise wird die biologische Aktivität des Cytokins durch Blockierung seiner Interaktion mit einem oder mehreren der Rezeptoren, an die es binden kann, gehemmt. Dies kann zum Beispiel durch kompetitive Bindung des Antagonisten an den/die entsprechenden Rezeptoren oder durch Bindung des Antagonisten an das Cytokin selbst erreicht werden. Vorzugsweise hemmt der Cytokin-Antagonist die Wirkung des Cytokins IL-1 . Der Cytokin-Antagonist kann beispielsweise ein Protein, ein Peptid, eine Nukleinsäure, ein Lipid oder eine organische Verbindung sein. Auch kann der Cytokin-Antagonist aus einem Gemisch von zwei oder mehr Cytokin-Antagonisten wie sie hierin beschrieben sind bestehen. Insbesondere kann der Cytokin-Antagonist ein natürlich vorkommendes Peptid oder Protein oder auch ein rekombinant hergestelltes Peptid oder Protein sein. Außerdem kann der Cytokin-Antagonist ein Antikörper oder ein Antigen-bindendes Fragment eines Antikörpers sein oder enthalten, insbesondere ein Antikörper oder Antikörperfragment, das das betreffende Cytokin oder einen Cytokin-Rezeptor binden kann. Beispiele für geeignete Cytokin-Antagonisten sind Interleukin-Antagonisten, insbesondere IL-1 -Anta- gonisten wie IL-1 Ra, Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten, insbesondere ein TNF-o Antagonist wie ein Anti-TNF-a-Antikörper, Interferon-Antagonisten, und Chemokin-Anta- gonisten. Besonders bevorzugt ist natürlich vorkommendes oder rekombinantes IL-1 Ra- Protein, vorzugsweise humanes IL-1 Ra. IL-1 Ra umfasst vorzugsweise oder besteht vorzugsweise aus der Aminosäuresequenz einer Isoform oder eines Homologs des humanen IL-1 Ra gemäß SEQ ID NOs: 1 , 2, 3, 4 oder 5, einer Isoform des equinen IL-1 Ra gemäß SEQ ID NOs: 6 oder 7, oder einer Isoform des caninen IL-1 Ra gemäß SEQ ID NO: 8. Vorzugsweise umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder der erfindungsgemäße Kit einen solchen Cytokin-Antagonist neben dem natürlich vorkommenden oder rekombinanten IL-1 Ra-Protein.
Außerdem können erfindungsgemäß Fragmente oder Derivate von IL-1 Ra als Cytokin- Antagonisten verwendet werden, solange diese die gewünschte Funktion, das heißt das Verringern oder Hemmen einer oder mehrerer biologischer Funktionen von IL-1 , ausüben können. Fragmente von IL-1 Ra umfassen vorzugsweise mindestens 20, mehr bevorzugt mindestens 40, 60, 80 oder mindestens 100 Aminosäuren einer natürlichen IL-1 Ra- Sequenz. Vorzugsweise sind die Fragmente natürlicherweise vorkommende sekretierte Fragmente von IL-1 Ra. In einer Ausführungsform umfasst das IL-1 Ra die Aminosäuren 26 bis 177 des humanen IL-1 Ra, vorzugsweise Aminosäuren 26 bis 177 der Sequenz gemäß SEQ ID NO: 1. Derivate von IL-1 Ra sind vorzugsweise homolog zu natürlichem IL-1 Ra und haben bevorzugt eine Homologie oder Identität zu natürlichem IL-1 Ra von mindestens 60%, mehr bevorzugt mindestens 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% und am meisten bevorzugt mindestens 98% über einen Bereich von mindestens 20 zusammenhängenden Aminosäuren, bevorzugt mindestens 40, 60, 80 oder mindestens 100 zusammenhängenden Aminosäuren, am meisten bevorzugt über die gesamte Länge von IL-1 Ra. Besonders bevorzugt sind das aus natürlichen biologischen Proben wie Blut isolierbare IL-1 Ra, auch Orthokin genannt, sowie das IL-1 Ra Fragment mit den Aminosäuren 26 bis 177 des humanen IL-1 Ra, auch Anakinra genannt. Die Gewinnung von Orthokin ist unter anderem in den Patentanmeldungen WO 00/46249 A1 und WO 03/080122 A1 beschrieben. Anakinra sowie weitere IL-1 -Antagonisten, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind unter anderem in der Patentanmeldung EP 0 343 684 A1 beschrieben. Bei der Gewinnung von IL-1 Ra aus natürlichen biologischen Proben wie Blut, wie z.B. bei Orthokin, enthält die erhaltene IL-1 Ra-Lösung vorzugsweise auch Wachstumsfaktoren, die auch für die überraschende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombina- tion verantwortlich sein können. Daher kann der Cytokin-Antagonist erfindungsgemäß auch in Kombination mit einem oder mehreren Wachstumsfaktoren vorliegen oder durch einen oder mehrere Wachstumsfaktoren ersetzt werden. Der Wachstumsfaktor hat erfindungsgemäß vorzugsweise eine anabole Wirkung. Beispiele für geeignete Wachstumsfaktoren sind TGF-ß, IGF, BMP, HGF und VEGF. Auch umfasst sind Analoge, Derivate und Fragmente dieser Wachstumsfaktoren, solange diese die gewünschte Wirkung, d.h. insbesondere ihre Wirkung als Wachstumsfaktor aufweisen.
Das erfindungsgemäß verwendete Corticosteroid kann ein jegliches natürlich vorkommendes sowie synthetisch hergestelltes Corticosteroid sein. Insbesondere kann es ein Glucocorticoid, ein Mineralocorticoid oder ein Androgen sein, wobei Glucocorticoide bevorzugt verwendet werden. Ebenso kann auch ein Gemisch aus zwei oder mehreren Corticosteroiden wie hierin beschrieben verwendet werden. Beispiele für Glucocorticoide sind Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Cloprednol, Deflazacort, Fluocortin, Triamcinolon, Dexamethason, Methylprednisolon, Fluprednisolon, Clocortolon, Clobeta- son, Alclomethason, Flumethason, Fluopredniden, Fluorandrenolon, Betamethason, Beclomethason, Fluocortolon, Mometason, Fluticason, Halomethason, Fluocinolon, Diflo- rason, Desoximethason, Fluocinonid, Amcinonid, Halcinonid, Diflucortolon, Clobetasol und Paramethason. Beispiele für Mineralocorticoide sind Aldosteron, Desoxycorticosteron und Fludrocortison, und Beispiele für Androgene sind Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Estrogene. Das Corticosteroid kann als freie Verbindung oder in Form eines Salzes, Esters oder Prodrugs eingesetzt werden. In bevorzugten Ausführungsformen ist das verwendete Corticosteroid Triamcinolon, Cortison, Hydrocortison, Prednisolon oder Prednison. Das Corticosteroid ist vorzugsweise kristalloid.
In bevorzugten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. der erfindungsgemäße Kit für eine Verwendung bei der Behandlung von Gelenkerkrankungen wie Osteoarthritis, Arthritis, Gelenkentzündung und entzündlichem Knorpelverlust, Sehnenerkrankungen, degenerativen
Wirbelsäulenerkrankungen und auch Autoimmunerkrankungen bestimmt. Die zu behandelnde Osteoarthritis kann durch Überbelastung entstanden sein, angeborene oder traumatische Ursachen haben oder die Folge einer anderen Erkrankung wie einer Entzündung sein. Die zu behandelnde Osteoarthritis ist vorzugsweise eine aktivierte Osteoarthritis oder eine entzündliche Osteoarthritis. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die Behandlung von Osteoarthritis und Arthritis an jedem beliebigen Gelenk eingesetzt werden, wie zum Beispiel Kniegelenk, Hüftgelenk, Sprunggelenk, Schultergelenk, Wirbelgelenke, Fingergelenke, Ellenbogengelenk, Zehengelenke, Kiefergelenk und Handgelenk. Die zu behandelnde Arthritis kann eine infektionsbedingte Arthritis wie bakterielle Arthritis oder eine nicht- infektionsbedingte Arthritis wie rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis oder Gicht- Arthritis sein. Alternativ können die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung und/oder der erfindungsgemäße Kit auch zur Verwendung bei der Behandlung einer von einer oder mehreren der genannten Krankheiten (etwa rheumatoider Arthritis) verschiedenen Krankheit bestimmt sein. Die zu behandelnde degenerative Wirbelsäulenerkrankung kann beispielsweise ein Bandscheibenvorfall sein. Autoimmunerkrankungen umfassen unter anderem Autoimmunerkrankungen der Gelenke wie zum Beispiel Morbus Bechterew, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes, sowie andere Autoimmunerkrankungen wie insbesondere Neurodermitis und Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. der erfindungsgemäße Kit sind vorzugsweise zur lokalen Verabreichung bestimmt. Daher sind sie in bevorzugten Ausführungsformen zur Injektion, insbesondere zur Injektion in die zu behandelnde Körperregion, insbesondere in das betroffene Gelenk, an die betroffene Nervenwurzel oder in die betroffene Bandscheibe, oder in die lokale Umgebung hiervon bestimmt. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist somit insbesondere zur intraarti- kulären und/oder periradikulären Injektion bestimmt. Alternativ können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung formuliert sein, insbesondere als Creme oder Gel, oder für eine systemische Verabreichung, insbesondere eine orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln oder Pastillen. Die Verabreichungsform hängt unter anderem von der zu behandelnden Krankheit ab. Bei einer lokalen Osteoarthritis oder einer degenerativen Wirbelsäulenerkrankung ist daher eine lokale Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bevorzugt. In bevorzugten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. der erfindungsgemäße Kit ausschließlich für eine von einer systemischen Verabreichung verschiedene Verabreichung bestimmt oder geeignet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für die verschiede- nen Verabreichungswege jeweils geeignet in dem Fachmann bekannter Weise formuliert. So liegt eine für eine Injektion geeignete pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise als Lösung oder Dispersion oder auch in trockener Form z.B. als Pulver oder Lyophilisat vor, welches vor der Injektion in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser gelöst werden muss. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten den Cytokin-Antagonisten und/oder das Corticosteroid in therapeutisch wirksamen Mengen. Der Cytokin-Antagonist ist daher vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 150 mg/Dosis in den Cytokin-Antagonist-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen vorhanden, kann aber auch in erheblich geringerer Konzentration wie etwa 1 ng/Dosis oder mehr, zum Beispiel zwischen 1 und 1000 ng/Dosis vorliegen. Diese geringen Dosiskonzentrationen können insbesondere bei einer Kombination mit Wachs- tumsfaktoren und/oder bei natürlichen IL-1 Ra-Prä paraten wie beispielsweise bei Zusammensetzungen mit Orthokin verwendet werden. Die höheren Dosiskonzentrationen sind beispielsweise bei rekombinant hergestellten Cytokin-Antagonisten wie Anakinra bevorzugt. Das Corticosteroid liegt vorzugsweise in einer Konzentration von 1 bis 80 mg/Dosis, mehr bevorzugt von 5 bis 40 mg/Dosis in den Corticosteroid-enthaltenden pharmazeuti- sehen Zusammensetzungen vor. Außerdem können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen ferner einen oder mehrere Trägerstoffe und/oder ein oder mehrere Exzipienten enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch für eine Behandlung von Patienten bestimmt sein, die bereits einer anderen Behandlung der relevanten Krankheit, d.h. zum Beispiel einer Osteoarthritis, Arthritis, und/oder degenerativen Wirbelsäulenerkrankung, unterzogen wurden, insbesondere wenn diese andere Behandlung nicht erfolgreich war oder die Krankheitssymptome trotz anfänglich erfolgreicher Behandlung zumindest teilweise zurückgekehrt sind. In bevorzugten Ausführungsformen ist diese andere Behandlung eine Therapie mit einem Cytokin- Antagonisten wie zu Beispiel Anakinra oder Orthokin, aber ohne ein Corticosteroid, oder eine Therapie mit einem Corticosteroid, insbesondere einem Glucocorticoid wie vorstehend beschrieben, aber ohne einen Cytokin-Antagonisten. Patienten im Sinne der Erfindung können Menschen sowie Tiere sein, die unter einer der hierin beschriebenen Krankheiten leiden. Somit können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen geeignet sein für die Behandlung eines Menschen und/oder eines Tieres wie zum Beispiel eines Hundes, einer Katze, eines Pferdes, eines Rinds, eines Schweins, einer Ziege, eines Kamels oder dergleichen.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen bestimmt. Exosome sind kleine, von einer Lipidmembran umhüllte Vesikel, die im extrazellulären Raum zum Beispiel des menschlichen Körpers vorkommen. Sie werden von Zellen durch Abspaltung von der zellulären Plasmamembran gebildet und sekretiert. Normalerweise enthalten diese Exosomen auch Proteine, die sie von ihrer Ursprungszelle übernommen haben.
Die Exosomen können direkt in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammen- setzung enthalten sein oder werden in einer separaten Zusammensetzung simultan oder sequentiell verabreicht. Vorzugsweise werden die Exosomen aus einer Blutprobe gewon- nen, wobei die Exosomen bezüglich des zu behandelnden Patienten vorzugsweise autolog oder allogen sind. Verfahren zur Gewinnung und Verabreichung von Exosomen sind zum Beispiel in der Patentanmeldung WO 2006/007529 A2 beschrieben. Folglich sieht eine bevorzugte Ausführungsform vor, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung für eine Behandlung bestimmt sind, bei der zuerst Exosomen aus einer Blutprobe eines Patienten gewonnen werden und diese anschließend zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten und einem Corticosteroid diesem Patienten wieder verabreicht werden.
Für den Fall, dass die Kombinationstherapie Exosomen involviert, die aus einer Blutprobe eines Patienten gewonnen werden, ist es in manchen Fällen bevorzugt, einen Zentrifuga- tionsschritt mit mindestens 100 000 g durchzuführen, um die Exosomen aufzukonzentrie- ren, da solch hohe relative Zentrifugalbeschleunigungen besonders geeignet sind, um Exosomen zu konzentrieren. Dies gilt für den ersten, zweiten, dritten, vierten, fünften und/oder sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung (pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten, pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Cytokin-Antagonisten zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid, pharma- zeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten, Kit und/oder Verwendungen eines Cytokin-Antagonisten bzw. eines Corticosteroids). Vorzugsweise wird ein solcher Zentrifugationsschritt bei der Behandlung von Krankheiten durchgeführt, bei denen eine erhöhte Konzentration von Exosomen sinnvoll ist, bevorzugt bei der Behand- lung von rheumatoider Arthritis. Besonders bevorzugt wird ein solcher Zentrifugationsschritt ganz allgemein durchgeführt für den Fall, dass die Kombinationstherapie Exosomen involviert, die aus einer Blutprobe eines Patienten gewonnen werden. Der Zentrifugationsschritt mit mindestens 100 000 g wird vorzugsweise mindestens 30 min, insbesondere mindestens 60 min durchgeführt, da das Aufkonzentrieren dann besonders effektiv ist.
Im Folgenden werden einige Beispiele zur Offenbarung der Erfindung dargestellt.
Im Folgenden sind verschiedene Fallstudien von Patienten mit fortgeschrittener Osteoarthritis beschrieben. Diese wurden mit einer Kombinationstherapie mit einem Cytokin-Antagonisten (z.B. rekombinantes IL-1 Ra rekombinant oder aus autologen Blutproben gewonnenes IL-1 Ra) und einem Corticosteroid behandelt.
Abkürzungen:
re rechts
Ii links bds beidseitig
IRO Innenrotation
ARO Außenrotation
VAS visuelle Analogskala für Schmerzempfindung (0 bis 10)
WOMAC Patientenfragebogen zu Osteoarthritis
CRP c-reaktives Protein, ein im Blut nachweisbarer Entzündungsmarker
OSG Oberschenkelgelenk
Fall I: A. , 69 Jahre
Diagnose: Coxarthrose re, Grad lll-IV im Röntgenbild; Hüftschmerzen mit Hinken seit ca. 3 Jahren, Patientin will noch keinen Hüftersatz; klinisches Schonhinken, IRO/ARO re Hüfte 5/0/5, nebenbefundlich Borreliose bekannt;
Therapie: Es wurden 5x wöchentliche Injektionen von 1 mg Anakinra mit 10 mg Triamcinolon verabreicht.
Ergebnis: Beim Therapieende (nach der 5. Sitzung) war das Schonhinken verschwunden. IRO/ARO rechts jetzt 10/0/15; VAS von 8 auf 3 verbessert; 70% Schmerzreduktion (per- sönliche Einschätzung des Patienten nach momentanem Schmerzgrad (hier 30%) im Vergleich zum Schmerz vor der Behandlung (100%), die Schmerzreduktion ist die Differenz zwischen momentanem Schmerz und Schmerz vor der Behandlung (100% - 30% = 70%)). Nach 3-monatiger Kontrolle unveränderte Besserung im Vergleich zum Status bei Therapieende.
Fall II: R., 54 Jahre, weiblich
Diagnose: klinisch und radiologisch Rhizarthrose re mittelgradig mit starken Schmerzen (VAS 6) mit Funktionsbehinderung beim Greifen von Gegenständen. Cortisoninjektionen in der Vergangenheit ohne Erfolg.
Therapie: Es wurde eine 5-malige Injektionsbehandlung für das rechte Daumensattelgelenk aus 0,5 mg Anakinra in Kombination mit 1 mg Triamcinolon (bei der 1 ., 3. und 5. Sitzung) vorgenommen.
Ergebnis: Bei Therapieende Schmerzfreiheit, 100% Besserung; VAS jetzt 0; Funktion der rechten Hand normal; bei der Kontrolle 3 Monate nach Therapieende weiter unverändert sehr gutes Ergebnis.
Fall III: W., 49 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch mittelgradige Kniearthrose bds. Grad II-III seit vielen Jahren. Hyaloronsäureinjektionen und Cortisoninjektionen in die Knie in der Vergangen- heit ohne Erfolg
Therapie: Es wurde eine 6-malige Anakinrabehandlung mit Anwendung von 10 mg Triamcinolon bei der 1 ., 3. und 5 Sitzung vorgenommen.
Ergebnis: Bei Therapieende 100% Schmerzbesserung re Knie, linkes Knie 70% Schmerzbesserung Fall IV: T., 45 Jahre, männlich, Musiker
Diagnose: Radiologisch und klinisch Inpingement Ii Schulter seit ca. 2 Jahren; vormalige Cortisoninjektionen ohne Erfolg; Abduktion um ca. 15 Grad eingeschränkt
Therapie: Es wurde eine Injektion von 50 mg Anakinra mit 10 mg Triam sowie und eine Kontrolle vorgenommen. Die Injektion von Anakinra und 10 mg Triam wurde in einer Spritze aufgemischt und steril aufgezogen.
Ergebnis: Bei der nachfolgenden Kontrolle eine Woche nach der Behandlung komplette Schmerzfreiheit (100%), Funktion normal. Wegen des guten Therapieerfolges wurden keine weiteren Behandlungen geplant. Folgekontrollen waren unauffällig.
Fall V: K., 45 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch mediale Kniearthrose re Grad IV und retropatellar seit vielen Jahren; auswärtig wurde der Versuch einer Umstellungsosteotomie oder ein Knie- ersatz rechts empfohlen. Patient wünschte allerdings einen konservativen Therapieversuch. In der Vergangenheit waren Injektionen von Hyaloronsäure und Cortison (Triamcinolon) ohne klinischen Erfolg.
Therapie: Es wurde eine 10-malige Anakinrabehandlung (100 mg je Sitzung) mit paralleler Verabreichung von 10 mg Triamcinolon (Behandlungsgesamtdosis 50 mg) 2-mal wöchentlich durchgeführt.
Ergebnis: Zum Therapieende 65% Schmerzreduktion nach 3 Monaten.
Fall VI: M., 50 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch (MRT) Innemeniskusschaden re Knie III mit deutli- eher Funktionsverschlechterung und Schmerz medial rechtes Knie. OP wurde empfohlen, Patient möchte gerne nicht operative Alternative.
Therapie: Es wurde eine einmalige Injektion von 10 mg Triamcinolon und 1 mg Anakinra vorgenommen.
Ergebnis: Ein Monat nach Injektion 80% Schmerzbesserung, Patient will keine OP mehr, sondern erneute Injektion, da diese sehr gut geholfen habe. Bei der Nachkontrolle 6 Monate nach der Therapie weiterhin kein OP Wunsch, Patient schmerzfrei.
Fall VII: G., 42 Jahre, männlich
Diagnose: Klinisch und radiologisch lumable Fazettenarthrose seit vielen Jahren, neben- befundlich Divertikel. Stationäre Behandlung mit Cortisoninjektionen in die lumbalen Fazetten ohne Erfolg.
Therapie: 6 Therapiesitzungen 2x wöchentlich mit Injektionen von 6 mg Anakinra in die lumbalen Fazetten wurden vorgenommen. Bei der ersten Injektion wurden zusätzlich 3 mg Triamcinolon, bei den Folgebehandlungen 2-6 wurden ausschließlich 6 mg Anakinra verabreicht. Ergebnis: 60% Schmerzbesserung, VAS gebessert von 7 vor Behandlung auf 3 nach Behandlung. Kontrollen unverändert nach 5 Monaten.
Bei einer Therapie mit Anakinra und Cortison wurde eine Fallserie (Patientenzahl: N = 12) statistisch ausgewertet. Der Schmerzlevel vorher wurde jeweils als 100 definiert. Der Schmerzlevel nachher lag bei den einzelnen Patienten 30, 0, 30, 0, 35, 0, 40, 60, 40, 50, 80 bzw. 50.
Ergebnis:
durchschnittliche Schmerzreduktion: 71 ,5% nach ca. 3 Monaten (vor Therapie 100% Schmerz, Therapieende 28,5% Schmerz), Standardabweichung: SD = 22, p < 0,001 .
Therapie mit Orthokin und Cortison bei Osteoarthritis:
Patientenzahl: N = 129, durchschnittlicher Nachuntersuchungszeitraum: 3 Monate, durchschnittliche Schmerzreduktion: 71 % (d.h. Reduktion von 100% Schmerz vor Behandlung auf 29% nach Behandlung), auffallend schneller Wirkungseintritt.
Fall VIII: T., 56 Jahre, weiblich
Diagnose: Klinisch radiologisch besteht mediale und retropatellare Gonarthrose Ii, Grad IV. Auswärtig wurde bereits ein totaler Knieersatz links geplant;
Therapie: 3 Injektion von Exosomen kombiniert mit Anakinra und 10 mg Triamcinolon in das linke Knie (2x wöchentlich) unter Vermeidung einer Knieoperation.
Ergebnis: Zum Zeitpunkt der 3. Injektion 100% Schmerzbesserung, deutliche Funktionsverbesserung. Operationstermin wurde abgesagt, Patientin war auch 5 Monate nach The- rapieende noch schmerzfrei.
Fall IX: L, 57 Jahre, männlich
Diagnose: Starke Schulterschmerzen Ii seit 6 Monaten (VAS 8); seitdem deutlich gestörte Nachtruhe. Patient konnte in den letzten 6 Monaten kaum schlafen, deswegen auch Stö- rung des allgemeinen Wohlbefindens. Zahlreiche Injektionen mit Cortison in die linke Schulter waren ohne Erfolg. Ein Operationstermin für die linke Schulter war vereinbart. Hier sollte ein Versuch unternommen werden, die Operation zu vermeiden. Radiologisch und klinisch Zeichen der partiellen Rotatorenmanschettenruptur und der subakromialen Enge mit kompletter Schultersteife links; Missempfindungen linker Arm mit Schwäche der Kraft von Hand und Unterarm links, Grad 4.
Therapie: Die Injektionen wurden in die linke Schulter dorsal und lateral appliziert. 2 ml Orthokin wurden mit 10 mg Anakinra und 10 mg Triamcinolon über eine Spritze in die linke Schulter appliziert. Die Therapie wurde an 4 aufeinander folgenden Tagen durchgeführt.
Ergebnis: Bereits am 2. Behandlungstag gab der Patient eine extreme Schmerzbesserung mit einer Schmerzreduktion um 90% an. VAS war von 8 auf 1 gefallen, die Schulter war frei und normal beweglich. Der Patient konnte erstmalig seit 6 Monaten durchgeschlafen. Der Patient war dadurch in seinem allgemeinen Wohlbefinden deutlich gebessert. Fortsetzung der Therapie bis Behandlungstag 4. Weiterhin zeigte sich eine unverändert deutliche Besserung wie an Behandlungstag 2, bei der Nachkontrolle 6 Monate nach Behandlung gab es einen unverändert positiven Befund. Die Operation wurde abgesagt, Beweglichkeit war frei, der Patient kann wieder problemlos Koffer und Bücher über Schulterhöhe hinaus heben.
Fall X: F., 45 Jahre, weiblich
Diagnose: Komplette Schultersteife rechts seit ca. 8 Monaten. Alle bisherigen Therapien waren ohne Erfolg, eine OP war geplant. Patientin wollte Versuch der erneuten konservativen Behandlung. Der Nachtschlaf war seit einigen Wochen nicht mehr möglich. Links beginnende Schulterschmerzen, Hauptbefund aber rechte Schulter, dort VAS 9 mit schweren akuten Attacken bis auf 10, dadurch insgesamt reduzierter Allgemeinzustand. Therapie: Behandlung der rechten Schulter aus einer Kombination von 2 ml Orthokin getrennt appliziert zusammen mit einer anderen Spritze aus einer Kombination von 150 mg Anakinra und 5 mg Triamcinolon an 6 aufeinander folgenden Tagen.
Ergebnis: Ab dem 5. Tag 85% Schmerzbesserung. Nächtliches Durchschlafen war seit 2. Behandlung möglich, dadurch erheblich gebesserter Allgemeinzustand. VAS bei Behandlungsende bei 1. Nachkontrolle 8 Monate nach Behandlung zeigte weiter ein sehr gutes unverändertes Ergebnis; OP wurde abgesagt.
Fall X: S. 25 Jahre, männlich
Diagnose: Schwere juvenile rheumatoide Arthritis seit ca. 15 Jahren.
Behandlung mit 25 mg Enbrel 2 x pro Woche, 10 mg Methotrexat, 5 mg Decortin und Naproxen 2x1 pro Tag. Massive Synovitis und Schmerzen beide OSG und beide Schultern. Abduktion beider Schultern vor Behandlung 60 Grad. Labor CRP-Wert: 5,35 (bis 0,5 mg ist normal); Leukozytose.
Therapie: Es wurde Blut abgenommen zur Herstellung von Exosomen in einer 6 ml Spritze (Orthokinspritze). Danach 24 h Inkubation bei 37 Grad, wobei bei Füllung der Spritze mit Blut vorher 1 mg Anankinra (IL-1 Ra) und 2 mg Prednisolon in die Spritze appliziert wurden. Nach verschiedenen Schritten der Zentrifugation (bis 100 000 g) wurde das Gemisch dann der Patientin in die OSGe und die Schultern appliziert.
Ergebnis: Nach 3 Tagen beginnende deutliche Abschwellung der Gelenke. Klinische und laborchemische Kontrolle nach 9 Tagen: 80% Schmerzbesserung, OSG normal, keine Schwellung. CRP-Wert jetzt auf 1 ,93. Verbesserung auch in anderen betroffenen Gelenken, die nicht lokal injiziert wurden. Allgemeine Lebensqualität erheblich verbessert. Bei der Kontrolle nach 3 Monaten zeigt sich eine unverändert stabile Situation. VAS vor Behandlung 9, seit der ersten Woche nach Injektion VAS 3. Patient sehr zufrieden, kann Arbeit wieder fortsetzen .

Claims

Patentansprüche
1 . Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten und optional einem Wachstumsfaktor zur Behandlung von Osteoarthritis, wobei der Cytokin-Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein ist, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine lokale Verabreichung geeignet ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Cytokin-Antagonisten und optional einen Wachstumsfaktor zur zur Behandlung von Osteoarthritis in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid, wobei der Cytokin- Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein ist, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine lokale Verabreichung geeignet ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid zur zur Behandlung von Osteoarthritis in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten und optional einem Wachstumsfaktor, wobei der Cytokin-Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin- Antagonist IL-1 Ra-Protein ist, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine lokale Verabreichung geeignet ist.
4. Kit enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Cytokin- Antagonisten und optional einen Wachstumsfaktor und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Corticosteroid zur Behandlung von Osteoarthritis, wobei der Cytokin-Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein ist, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine lokale Verabreichung geeignet sind.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 3 oder Kit gemäß Anspruch 4, wobei die pharmazeutische(n) Zusammensetzung(en) für eine simultane oder eine sequenzielle Verabreichung des Cytokin-Antagonisten bzw. des Wachstumsfaktors und des Corticosteroids bestimmt ist (sind).
6. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend einen weiteren Cytokin-Antagonisten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Interleukin-Antagonisten, insbesondere IL-1 -Antagonisten wie IL- 1 Ra, Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten, insbesondere ein TNF-a-Antago- nist wie ein Anti-TNF-a-Antikörper, Interferon-Antagonisten und Chemokin-Anta- gonisten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 und 4 bis 6, wobei der Cytokin-Antagonist in einer Konzentration von 0,5 bis 150 mg/Dosis in der Cytokin-Antagonist-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Corticosteroid
(a) ein Glucocorticoid wie beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Cloprednol, Deflazacort, Fluocortin, Triamcinolon, Dexa- methason, Methylprednisolon, Fluprednisolon, Clocortolon, Clobetason, Alclomethason, Flumethason, Fluopredniden, Fluorandrenolon, Beta- methason, Beclomethason, Fluocortolon, Mometason, Fluticason, Halo- methason, Fluocinolon, Diflorason, Desoximethason, Fluocinonid, Amcino- nid, Halcinonid, Diflucortolon, Clobetasol, Paramethason;
(b) ein Mineralocorticoid wie beispielsweise Aldosteron, Desoxycorticosteron und Fludrocortison; oder
(c) ein Androgen wie beispielsweise Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Estrogene;
oder ein Salz, Ester oder Prodrug davon ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 8, wobei das Corticosteroid in einer Konzentration von 1 bis 80 mg/Dosis in der Corticosteroid-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Wachstumsfaktor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus TGF-ß, IGF, BMP, HGF und VEGF.
1 1 . Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Osteoarthritis eine aktivierte Osteoarthritis oder eine entzündliche Osteoarthritis ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , wobei die lokale Verabreichung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Injektion in die betroffene Körperregion, insbesondere in das betroffene Gelenk, an die betroffene Nervenwurzel oder in die betroffene Bandscheibe, oder in die lokale Umgebung hiervon; intraartikuläre Injektion; und topische Verabreichung.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die pharmazeutische(n) Zusammensetzung(en) ferner einen Träger und/oder ein Exzipienten enthält (enthalten).
14. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit Exosomen.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 14, wobei die Exosomen aus einer Blutprobe gewonnen wurden.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung oder Kit gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei die Exosomen bezüglich des zu behandelnden Patienten autolog oder allogen sind.
17. Verwendung eines Cytokin-Antagonisten und optional eines Wachstumsfaktors zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Corticosteroid, wobei der Cytokin- Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin-Antagonist IL-1 Ra-Protein ist, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine lokale Verabreichung geeignet ist.
18. Verwendung eines Corticosteroids zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zusammen mit einem Cytokin-Antagonisten und optional einem Wachstumsfaktor, wobei der Cytokin-Antagonist der natürlich vorkommende oder rekombinante Interleukin- Antagonist IL-1 Ra-Protein ist, insbesondere Orthokin oder Anakinra, und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine lokale Verabreichung geeignet ist.
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