WO2009022066A2 - Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

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Mohamed Ettaoussi
Ahmed Sabaouni
Pascal Berthelot
Michaël SPEDDING
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Mark Millan
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    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
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Definitions

  • the present invention relates to novel naphthalenic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the ligands of the melatoninergic system possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compound of formula (I):
  • the invention relates to the compounds which are 7V- [2-hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide, N - [(2R) -hydroxy-2- (7-) methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide, and N - [(2S) -hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide.
  • the invention also extends to the process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
  • therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic and analgesic properties as well as microcirculation which allow to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to time differences, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are likely to be
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • Step A 2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl methanesulfonate
  • Step A The compound obtained in Step A (21.4 mmol) is dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran and potassium t-butoxide (64.2 mmol) is added in small portions. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 150 ml of water and the aqueous phase is extracted with twice 60 ml of diethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, decolorized on vegetable charcoal and evaporated. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: petroleum ether) to yield the title product in the form of a yellow oil. Stage C: 7-Methoxy-1-naphthaldehyde
  • lithium aluminum hydride (37.1 mmol) is suspended in 200 ml of diethyl ether.
  • the compound obtained in Stage D (18.6 mmol), solubilized in 50 ml of tetrahydrofuran, is added dropwise.
  • the reaction medium is stirred at room temperature for 1 hour.
  • the excess lithium aluminum hydride is destroyed by successive additions of 1.4 ml of water, 1.4 ml of sodium hydroxide to 15% and 4.2 ml of water.
  • the formed mineral precipitate is removed by filtration and washed with 50 ml of tetrahydrofuran.
  • the filtrate is dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure.
  • the oil obtained is solubilized in 100 ml of diethyl ether and treated with diethyl ether saturated with gaseous hydrochloric acid.
  • the diethyl ether is evaporated under reduced pressure, the solid obtained is drained and recrystallized from acetonitrile to yield the title product in the form of a white solid. Melting point: 207-209 0 C
  • Step E The compound obtained in Step E (20 mmol) is dissolved in a water / ethyl acetate mixture (25 ml / 75 ml) cooled to 0 ° C. Potassium carbonate (60 mmol) is added and then propanoyl chloride (26 mmol) is added dropwise to the reaction medium.
  • the two phases are separated and the organic phase is washed with a 0.1M aqueous hydrochloric acid solution and then with water. After drying over magnesium sulphate, the organic phase is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from toluene.
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
  • MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • the compound obtained in Example 1 has a Kj (MT 1 ) of 3 nM, and a K 1 (MT 2 ) of 0.3 nM.
  • the affinity of the compounds for human 5-HT receptor 2 c is evaluated on membrane preparations from CHO cells stably expressing that receptor.
  • the incubation is carried out in 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 containing 10 mM MgCl 2 and 0.1% BSA, in the presence of [ 3 H] mesulergine (1 nM) and 25 fmol / ml of receiver. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M mianserin.
  • the reaction is stopped by the addition of 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 followed by a filtration step and 3 successive rinses: the radioactivity bound to the membranes remaining on the filters (GF / B pretreated with 0.1% PEI) is counted as liquid scintillation.
  • mice Male rats aged one month are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12).
  • the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • Software allows: - to measure the duration and the intensity of the activity, the period of the rhythm in the animals in free course and during the treatment,
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

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Abstract

Compound of formula (I): Medicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT NOVEL NAPHTHALENIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
La présente invention concerne de nouveaux dérivés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to novel naphthalenic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.The compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi- vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.Numerous studies have highlighted over the last ten years the important role of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) in many physiopathological phenomena as well as in the control of circadian rhythms. However, it has a fairly low half-life due to rapid metabolism. It is therefore very interesting to be able to provide the clinician with melatonin analogues, which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, JOO, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiquesIn addition to their beneficial effect on circadian rhythm disorders (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and sleep (Psychopharmacology, 1990, JOO, pp. 222-226), the ligands of the melatoninergic system possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics
(Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques(Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), Analgesics
(Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990,(Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp. 222-223), as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990,
528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers528, pp. 170-174). Likewise, these compounds have shown an activity on certain cancers
(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986,(Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), on ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), on diabetes (Clinical Endocrinology, 1986,
24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).24, pp. 359-364), and in the treatment of obesity (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. ScL, 1995, J_6, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.These different effects are exerted through specific receptors of the melatonin. Molecular biology studies have shown the existence of several receptor subtypes capable of binding this hormone (Trends Pharmacol ScL, 1995, J_6, p.50, WO 97.04094). Some of these receptors could be localized and characterized for different species, including mammals. In order to better understand the physiological functions of these receptors, it is of great interest to have selective ligands. In addition, such compounds, by selectively interacting with either of these receptors, may be for the clinician excellent drugs for the treatment of pathologies related to the melatoninergic system, some of which have been mentioned previously.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.The compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
Ils présentent par ailleurs une forte affinité pour le récepteur 5-HT2c, ce qui a pour effet de renforcer les propriétés observées avec les récepteurs mélatoninergiques, notamment dans le domaine de la dépression.They moreover have a strong affinity for the 5-HT 2 c, which has the effect of reinforcing the properties observed with melatoninergic receptors, especially in the field of depression.
La présente invention concerne plus particulièrement le composé de formule (I) :The present invention relates more particularly to the compound of formula (I):
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.its enantiomers, as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable base.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le 7V-[2-hydroxy- 2-(7-méthoxy- 1 -naphtyl)éthyl]propanamide, le N-[(2R)-hydroxy-2-(7-méthoxy- 1 -naphtyl) éthyl]propanamide, et le iV-[(2S)-hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamide.Even more particularly, the invention relates to the compounds which are 7V- [2-hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide, N - [(2R) -hydroxy-2- (7-) methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide, and N - [(2S) -hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide.
Les sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.The addition salts with a pharmaceutically acceptable base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :The invention also extends to the process for the preparation of the compound of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
que l'on soumet à l'action du chlorure de mésyle pour conduire au composé de formule (III):that mesyl chloride is subjected to the action of the compound of formula (III):
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
que l'on place en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV) :that is placed in a basic medium to yield the compound of formula (IV):
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
que l'on soumet à une oxydation pour conduire au composé de formule (V) - A -that is subjected to oxidation to yield the compound of formula (V) - AT -
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
que l'on soumet à l'action du cyanure de triméthylsilyle pour conduire au composé de formule (VI) :that is subjected to the action of trimethylsilyl cyanide to yield the compound of formula (VI):
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
que l'on soumet à une réduction pour conduire au composé de formule (VII)that is subjected to a reduction to yield the compound of formula (VII)
Figure imgf000005_0003
sur lequel on condense le chlorure de propanoyle pour conduire au composé de formule (I),
Figure imgf000005_0003
on which the propanoyl chloride is condensed to yield the compound of formula (I),
qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation.which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable base and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.The pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted. therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic and analgesic properties as well as microcirculation, which allow to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to time differences, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation. In another field of activity, it appears that in the treatment, the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.The compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.For example, the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules. The dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Exemple 1 : Λ^2-Hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamideExample 1: Λ 2-Hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide
Stade A : 2-(7-Méthoxy-l-naphtyl)éthyl méthanesulfonateStep A: 2- (7-Methoxy-1-naphthyl) ethyl methanesulfonate
Le 2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthanol (25 mmol) et la triéthylamine (30 mmol) sont mis en solution dans 50 ml de dichlorométhane et le milieu réactionnel est refroidi à 0°C avec un bain de glace. Le chlorure de mésyle (30 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis versé dans 100 ml d'eau. La phase organique est lavée avec une solution d'acide chlorhydrique 1 M puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'huile obtenue précipite dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole (1/1). Le produit du titre est essoré puis recristallisé dans de l'éther diisopropylique. Point de fusion : 60-620C2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethanol (25 mmol) and triethylamine (30 mmol) are dissolved in 50 ml of dichloromethane and the reaction mixture is cooled to 0 ° C. with an ice bath. Mesyl chloride (30 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours, then poured into 100 ml of water. The organic phase is washed with a 1M hydrochloric acid solution and then with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The oil obtained precipitates in a diethyl ether / petroleum ether mixture (1/1). The title product is drained and then recrystallized from diisopropyl ether. Melting point: 60-62 0 C
Stade B : 7-Méthoxy-l-vinylnaphtalèneStage B: 7-Methoxy-1-vinylnaphthalene
Le composé obtenu dans le Stade A (21,4 mmol) est dissous dans 120 ml de tétrahydrofurane et le t-butylate de potassium (64,2 mmol) est ajouté par petites portions. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu obtenu est repris par 150 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 60 ml d'éther diéthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, décolorée sur charbon végétal et évaporée. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice (éluant : éther de pétrole), pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. Stade C : 7-Méthoxy-l-naphtaldéhydeThe compound obtained in Step A (21.4 mmol) is dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran and potassium t-butoxide (64.2 mmol) is added in small portions. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction medium is evaporated to dryness. The residue obtained is taken up in 150 ml of water and the aqueous phase is extracted with twice 60 ml of diethyl ether. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, decolorized on vegetable charcoal and evaporated. The residue obtained is purified on silica gel (eluent: petroleum ether) to yield the title product in the form of a yellow oil. Stage C: 7-Methoxy-1-naphthaldehyde
Le composé obtenu dans le Stade B (13,4 mmol) et le tétra-oxyde d'osmium (0,16 mmol) sont mis en solution dans 70 ml d'un mélange tétrahydrofurane/eau (1/1). Le périodate de sodium (26,9 mmol) est ajouté par petites portions et le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans 50 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %, l'insoluble est filtré et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 75 ml d'éther. La phase organique est lavée à l'eau, décolorée et évaporée. Le précipité obtenu est recristallisé dans du cyclohexane et conduit au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-63°CThe compound obtained in Stage B (13.4 mmol) and osmium tetraoxide (0.16 mmol) are dissolved in 70 ml of a tetrahydrofuran / water mixture (1/1). The sodium periodate (26.9 mmol) is added in small portions and the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction medium is poured into 50 ml of a 5% solution of sodium hydrogencarbonate, the insoluble matter is filtered and the aqueous phase is extracted twice with 75 ml of ether. The organic phase is washed with water, decolorized and evaporated. The precipitate obtained is recrystallized from cyclohexane and gives the title product as a white solid. Melting point: 61-63 ° C
Stade D : (7-Méthoxy-l-naphtyl)[(triméthylsilyl)oxy]acétonitrileStage D: (7-Methoxy-1-naphthyl) [(trimethylsilyl) oxy] acetonitrile
L'iodure de méthyltriphénylphosphonium (5,7 mmol) est mis en solution dans 250 ml de dichlorométhane anhydre, sous argon, puis le cyanure de triméthylsilyle (170,8 mmol) et le composé obtenu dans le Stade C (56,9 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 72 heures puis 200 ml d'eau sont ajoutés. Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Le précipité est essoré de l'éther et recristallisé dans du cyclohexane pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 123-125°CThe methyltriphenylphosphonium iodide (5.7 mmol) is dissolved in 250 ml of anhydrous dichloromethane, under argon, and then trimethylsilyl cyanide (170.8 mmol) and the compound obtained in Stage C (56.9 mmol). are added. The reaction medium is stirred at ambient temperature for 72 hours and then 200 ml of water are added. The two phases are separated and the aqueous phase is extracted with 50 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The precipitate is filtered off with ether and recrystallized from cyclohexane to yield the title product as a white solid. Melting point: 123-125 ° C
Stade E : 2-Amino-l-(7-méthoxy-l-naphtyl)ethanol, chlorhydrateStage E: 2-Amino-1- (7-methoxy-1-naphthyl) ethanol, hydrochloride
Dans un ballon tricol sous argon, l'aluminohydrure de lithium (37,1 mmol) est mis en suspension dans 200 ml d'éther diéthylique. Le composé obtenu dans le Stade D (18,6 mmol), solubilisé dans 50 ml de tétrahydrofurane, est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. L'excès d'aluminohydrure de lithium est détruit par ajouts successifs de 1,4 ml d'eau, 1,4 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 4,2 ml d'eau. Le précipité minéral formé est éliminé par filtration et lavé avec 50 ml de tétrahydrofurane. Le filtrat est séché sur sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est solubilisée dans 100 ml d'éther diéthylique et traitée par de l'éther diéthylique saturé en acide chlorhydrique gazeux. L'éther diéthylique est évaporé sous pression réduite, le solide obtenu est essoré et recristallisé dans de l'acétonitrile pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 207-2090CIn a three-necked flask under argon, lithium aluminum hydride (37.1 mmol) is suspended in 200 ml of diethyl ether. The compound obtained in Stage D (18.6 mmol), solubilized in 50 ml of tetrahydrofuran, is added dropwise. The reaction medium is stirred at room temperature for 1 hour. The excess lithium aluminum hydride is destroyed by successive additions of 1.4 ml of water, 1.4 ml of sodium hydroxide to 15% and 4.2 ml of water. The formed mineral precipitate is removed by filtration and washed with 50 ml of tetrahydrofuran. The filtrate is dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The oil obtained is solubilized in 100 ml of diethyl ether and treated with diethyl ether saturated with gaseous hydrochloric acid. The diethyl ether is evaporated under reduced pressure, the solid obtained is drained and recrystallized from acetonitrile to yield the title product in the form of a white solid. Melting point: 207-209 0 C
Stade F : iV-[2-Hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamideStage F: N- [2-Hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide
Le composé obtenu dans le Stade E (20 mmol) est dissous dans un mélange eau/acétate d'éthyle (25 ml/75 ml) refroidi à 0°C. Le carbonate de potassium (60 mmol) est ajouté puis le chlorure de propanoyle (26 mmol) est additionné goutte à goutte au milieu réactionnel.The compound obtained in Step E (20 mmol) is dissolved in a water / ethyl acetate mixture (25 ml / 75 ml) cooled to 0 ° C. Potassium carbonate (60 mmol) is added and then propanoyl chloride (26 mmol) is added dropwise to the reaction medium.
L'ensemble est mis sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes à température ambiante.The whole is stirred vigorously for 30 minutes at room temperature.
Les deux phases sont séparées et la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1M puis par de l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans du toluène.The two phases are separated and the organic phase is washed with a 0.1M aqueous hydrochloric acid solution and then with water. After drying over magnesium sulphate, the organic phase is evaporated under reduced pressure. The residue obtained is recrystallized from toluene.
Point de fusion : 119-1210CMelting point: 119-121 0 C
Microanalyse élémentaire :Elemental microanalysis:
% C H N Calculé : 70,31 7,01 5,12% C H N Calculated: 70.31 7.01 5.12
Trouvé : 70,45 7,00 5,09Found: 70.45 7.00 5.09
Exemple 2 : Λr-[(2R)-Hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamideExample 2: Λ r - [(2R) -Hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide
Exemple 3 : iV-[(2S)-Hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyI)éthyl]propanamide ETUDE PHARMACOLOGIOUEExample 3: N - [(2S) -Hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide PHARMACOLOGICAL STUDY
EXEMPLE A : Etude de Ia toxicité aiguëEXAMPLE A: Acute Toxicity Study
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ± 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
EXEMPLE B : Test de Ia nage forcéeEXAMPLE B: Forced Swimming Test
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.The apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water. The animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive.After administration 40 minutes before the start of the test, the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity.
EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT2 de la mélatonineEXAMPLE C: Study of binding to the MT1 and MT 2 receptors of melatonin
Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (K;).Competitive binding experiments are then performed in triplicate, with the various compounds to be tested. A range of different concentrations is tested for each compound. The results make it possible to determine the binding affinities of the tested compounds (K 1).
A titre d'exemple, le composé obtenu dans l'Exemple 1 présente un Kj(MT1) de 3 nM, et un K1(MT2) de 0,3 nM.By way of example, the compound obtained in Example 1 has a Kj (MT 1 ) of 3 nM, and a K 1 (MT 2 ) of 0.3 nM.
EXEMPLE D : Etude de Ia liaison aux récepteurs sérotoninergiαues 5-HTirEXAMPLE D Serotoninergi receptor binding 5-HTir
L'affinité des composés pour le récepteur humain 5-HT2c est évaluée sur des préparations membranaires de cellules CHO exprimant de façon stable ce récepteur. L'incubation est réalisée dans du tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 contenant du MgCl2 10 mM et de la BSA 0,1%, en présence de [3H]Mésulergine (1 nM) et de 25 fmol/ml de récepteur. La liaison non-spécifique est déterminée en présence de miansérine lOμM. La réaction est stoppée par l'ajout de tampon TRIS 50 mM, pH 7,4 suivi d'une étape de filtration et de 3 rinçages successifs : la radioactivité liée aux membranes restant sur les filtres (GF/B prétraités au PEI 0.1%) est comptée en scintillation liquide.The affinity of the compounds for human 5-HT receptor 2 c is evaluated on membrane preparations from CHO cells stably expressing that receptor. The incubation is carried out in 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 containing 10 mM MgCl 2 and 0.1% BSA, in the presence of [ 3 H] mesulergine (1 nM) and 25 fmol / ml of receiver. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 μM mianserin. The reaction is stopped by the addition of 50 mM TRIS buffer, pH 7.4 followed by a filtration step and 3 successive rinses: the radioactivity bound to the membranes remaining on the filters (GF / B pretreated with 0.1% PEI) is counted as liquid scintillation.
Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont affins pour le récepteur 5-HT2c avec des Kj < 10 μM.The results obtained show that the compounds of the invention have affinity for the 5-HT 2C with Kj <10 microM.
EXEMPLE E : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du ratEXAMPLE E Action of the Compounds of the Invention on the Circadian Rhythms of Rat Locomotor Activity
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques. Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.The involvement of melatonin in the training, by the day / night alternation, of most of the circadian physiological, biochemical and behavioral rhythms has made it possible to establish a pharmacological model for the search for melatoninergic ligands. The effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of activity. of the endogenous circadian clock.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).In this study, we evaluate the effects of such molecules on a particular experimental model, namely the rat placed in temporal isolation (permanent darkness).
Protocole expérimental Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).Experimental protocol Male rats aged one month are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12).
Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD). Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ). As soon as the recorded rhythms show steady training by the LD 12: 12 light cycle, the rats are put in permanent darkness (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.Two to three weeks later, when the free-course (rhythm reflecting that of the endogenous clock) is clearly established, the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité :The observations are made thanks to the visualization of the rhythms of activity:
- entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,- training of the rhythms of activity by the rhythm of light,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,- disappearance of training rhythms in permanent darkness,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.- training by the daily administration of the molecule; transient or lasting effect.
Un logiciel permet : - de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,Software allows: - to measure the duration and the intensity of the activity, the period of the rhythm in the animals in free course and during the treatment,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).- Possibly highlight by spectral analysis the existence of circadian and non-circadian components (ultradian for example).
Résultats II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique. EXEMPLE F : Test des cages claires/obscuresResults It clearly appears that the compounds of the invention make it possible to act in a powerful way on the circadian rhythm via the melatoninergic system. EXAMPLE F: Clear / Dark Cages Test
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.The device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.
EXEMPLE G : Composition pharmaceutique ; ComprimésEXAMPLE G Pharmaceutical Composition tablets
1000 comprimés dosés à 5 mg de N-[2-hydroxy-2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamide1000 tablets dosed with 5 mg of N- [2-hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide
(Exemple 1) 5 g(Example 1) 5 g
Amidon de blé 20 gWheat starch 20 g
Amidon de maïs 20 g Lactose 30 gCorn starch 20 g Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 gMagnesium stearate 2 g
Silice 1 gSilica 1 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composé de formule (I) :1- Compound of formula (I):
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
ses énantiomères, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.its enantiomers, as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable base.
2- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7V-[2-hydroxy-2-(7-méthoxy- l-naphtyl)éthyl]propanamide, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.2- A compound of formula (I) according to claim 1 which is 7V- [2-hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide, its enantiomers and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable base acceptable.
3- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7V-[(2S)-hydroxy-2-(7- méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.3- compound of formula (I) according to claim 1 which is 7V - [(2S) -hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable base acceptable.
4- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[(2R)-hydroxy-2-(7- méthoxy-l-naphtyl)éthyl]propanamide, ainsi que ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.4. Compound of formula (I) according to claim 1 which is N - [(2R) -hydroxy-2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] propanamide, and its addition salts with a pharmaceutically acceptable base acceptable.
5- Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :
Figure imgf000015_0001
5. Process for the preparation of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
Figure imgf000015_0001
que l'on soumet à l'action du chlorure de mésyle pour conduire au composé de formule (III):that mesyl chloride is subjected to the action of the compound of formula (III):
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
que l'on place en milieu basique pour conduire au composé de formule (IV) :that is placed in a basic medium to yield the compound of formula (IV):
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
que l'on soumet à une oxydation pour conduire au composé de formule (V)that is subjected to oxidation to yield the compound of formula (V)
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000015_0004
que l'on soumet à l'action du cyanure de triméthylsilyle pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000016_0001
that is subjected to the action of trimethylsilyl cyanide to yield the compound of formula (VI):
Figure imgf000016_0001
que l'on soumet à une réduction pour conduire au composé de formule (VII) :that is subjected to a reduction to yield the compound of formula (VII):
Figure imgf000016_0002
sur lequel on condense le chlorure de propanoyle pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation.
Figure imgf000016_0002
on which the propanoyl chloride is condensed to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable base acceptable and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique.
6- Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.6. Pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 4 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable base in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
7- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique.7. Pharmaceutical compositions according to claim 6 for the manufacture of medicaments for treating disorders of the melatoninergic system.
8- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers. 8- Pharmaceutical compositions according to claim 6, useful for the manufacture of medicaments for the treatment of sleep disorders, stress, anxiety, major depression or seasonal depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, cerebral circulation disorders, as well as sexual dysfunction , as ovulation inhibitors, immunomodulators and in the treatment of cancers.
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