EP2086933A2 - Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number
EP2086933A2
EP2086933A2 EP07858467A EP07858467A EP2086933A2 EP 2086933 A2 EP2086933 A2 EP 2086933A2 EP 07858467 A EP07858467 A EP 07858467A EP 07858467 A EP07858467 A EP 07858467A EP 2086933 A2 EP2086933 A2 EP 2086933A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
addition salts
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP07858467A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Pascal Marchand
Vincent Babonneau
Sylvie Piessard
Muriel Duflos
Jean Albert Boutin
Valérie Audinot
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of EP2086933A2 publication Critical patent/EP2086933A2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to novel indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • the ligands of the melatoninergic system possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp. 222-223), as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp.
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents an alkyl group (C 1 -C 6) -straight or branched alkenyl, (C 3 -C 8) linear or branched, or cycloalkyl (C 3 -C 8) alkyl (Ci-C 6) linear or branched,
  • R 2 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • n 1, 2, 3, 4, 5 or 6
  • pharmaceutically acceptable acids mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
  • pharmaceutically acceptable bases mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
  • the preferred compounds according to the invention are those for which n represents 2.
  • R 1 advantageously represents an alkyl group such as, for example, methyl, propyl groups, and more particularly the methyl group.
  • the preferred R 2 groups are methyl, ethyl and propyl.
  • the invention relates to compounds which are l- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-7V-methyl-H "-indol-2-carboxamide, l- [2- (acetylamino) ethyl] -N-ethyl-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide, and 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-N-propyl-1H-indole-2-carboxamide.
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted.
  • therapeutic properties on sleep disorders antidepressant properties, anxiolytics, antipsychotics, analgesics and microcirculation, which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular diseases, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as in disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immmunomodulators and
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • Step A 1- (Cyanomethyl) -6-methoxy-1H-iridol-2-carboxy ethyl ester
  • Step B Ethyl 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-1-methyl-2-carboxylate
  • Step D l- [2- (Acetylamino) ethyl] -6-methoxy-7V-methyl-lH-2-carboxamide r -indoIe
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • the compounds of the invention have Ki less than 1 ⁇ M.
  • the compound of Example 1 has a Kj (MT 1 ) of 18 nM and a Kj (MT 2 ) of 1 nM.
  • the effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity.
  • One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).
  • the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to compounds of formula (I), in which: R is an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group, R is a linear or branched (C1-C6) alkyl group, and n is 1 to 6, and to the use thereof for the treatment of disorders in the melatoninergic system, such as sleep disorders, stress, anxiety, cardiovascular pathologies, etc..

Description

NOUVEAUX DERIVES INDOLIQUES, NEW INDOLIC DERIVATIVES,
LEURPROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENTTHEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to novel indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.The compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.Numerous studies have highlighted over the last ten years the important role of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) in many physiopathological phenomena as well as in the control of circadian rhythms. However, it has a relatively low half-life due to rapid metabolism. It is therefore very interesting to be able to provide the clinician with melatonin analogues, which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, JjOO, pp. 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).In addition to their beneficial effect on circadian rhythm disorders (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and sleep (Psychopharmacology, 1990, JJ00, pp. 222-226), the ligands of the melatoninergic system possess interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat, 1987, 20, pp. 222-223), as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Similarly, these compounds showed activity on certain cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), on ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), on diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), and in the treatment of obesity (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.These different effects are mediated through specific receptors for melatonin. Molecular biology studies have shown the existence of several sub- receptor types that can bind this hormone (Trends Pharmacol Sci., 1995, 16, p.50, WO 97.04094). Some of these receptors could be localized and characterized for different species, including mammals. In order to better understand the physiological functions of these receptors, it is of great interest to have selective ligands. In addition, such compounds, by selectively interacting with either of these receptors, may be for the clinician excellent drugs for the treatment of pathologies related to the melatoninergic system, some of which have been mentioned previously.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.The compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :The present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
dans laquelle :in which :
> R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,> R 1 represents an alkyl group (C 1 -C 6) -straight or branched alkenyl, (C 3 -C 8) linear or branched, or cycloalkyl (C 3 -C 8) alkyl (Ci-C 6) linear or branched,
^ R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,R 2 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
> et n représente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc.. Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc. Among the pharmaceutically acceptable bases, mention may be made, without limitation, of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels n représente 2.The preferred compounds according to the invention are those for which n represents 2.
R1 représente avantageusement un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, propyle, et plus particulièrement le groupement méthyle.R 1 advantageously represents an alkyl group such as, for example, methyl, propyl groups, and more particularly the methyl group.
Les groupements R2 préférés sont le méthyle, l'éthyle et le propyle.The preferred R 2 groups are methyl, ethyl and propyl.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le l-[2- (acétylamino)éthyl]-6-méthoxy-7V-méthyl-lH"-indole-2-carboxamide, le l-[2-(acétylamino) éthyl]-N-éthyl-6-méthoxy-lH-indole-2-carboxamide, et le l-[2-(acétylamino)éthyl]-6- méthoxy-N-propyl- lH-indole-2-carboxamide.Still more particularly, the invention relates to compounds which are l- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-7V-methyl-H "-indol-2-carboxamide, l- [2- (acetylamino) ethyl] -N-ethyl-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide, and 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-N-propyl-1H-indole-2-carboxamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.The enantiomers, diastereoisomers and addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :The invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
sur lequel on condense en milieu basique le chloroacétonitrile pour conduire au composé de formule (III) : - A -on which chloroacetonitrile is condensed in basic medium to yield the compound of formula (III): - AT -
qui est soumis après réduction à l'action du chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) ou l'anhydride symétrique correspondant, pour conduire au composé de formule (IV) : which is subjected after reduction to the action of the acid chloride of formula R 1 COCl wherein R 1 is as defined in formula (I) or the corresponding symmetrical anhydride, to yield the compound of formula (IV):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (V) in which R 1 is as defined above, which is saponified to yield the compound of formula (V)
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR2R3, pour conduire au composé de formule (I) , qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. in which R 1 is as defined above, on which the compound of formula HNR 2 R 3 is condensed to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, its addition salts with a pharmaceutically acceptable base and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique.
L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers.The pharmacological study of the derivatives of the invention has shown that they are atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and have important activities on the central nervous system and, in particular, have been noted. therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant properties, anxiolytics, antipsychotics, analgesics and microcirculation, which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular diseases, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as in disorders of the cerebral circulation. In another field of activity, it appears that in the treatment, the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immmunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.The compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.For example, the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables. La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, more particularly, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets. , sachets, packets, capsules, glossettes, lozenges, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules. The dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Exemple 1 : l-[2-(Acétylammo)éthyIJ-6-méthoxy-iV-méthyHH-mdole-2-carboxamideExample 1: 1- [2- (Acetylamino) ethyl] 6-methoxy-N-methyl-Hdol-2-carboxamide
Stade A : l-(Cyanométhyl)-6-méthoxy-l/ir-iiidole-2-carboxyIate d'éthyleStep A: 1- (Cyanomethyl) -6-methoxy-1H-iridol-2-carboxy ethyl ester
Sous azote, dissoudre 2,15 g de 6-méthoxy-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 10 mL de diméthylformamide. Ajouter 0,59 g d'hydrure de sodium à 0°C par petites portions et laisser agiter la réaction à 0°C pendant 30 minutes. Ajouter 0,93 mL de chlorure d'acétonitrile à 0 °C et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 24 heures. Ajouter de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une poudre blanche.Under nitrogen, dissolve 2.15 g of ethyl 6-methoxy-1H-indole-2-carboxylate in 10 ml of dimethylformamide. Add 0.59 g of sodium hydride at 0 ° C in small portions and allow the reaction to stir at 0 ° C for 30 minutes. Add 0.93 mL of acetonitrile chloride at 0 ° C and allow the reaction to stir at room temperature for 24 hours. Add water and extract with ethyl acetate. Wash the organic phase with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate. Purify the compound by chromatographic column on silica gel eluting with dichloromethane. The title compound is obtained in the form of a white powder.
Point de fusion : 145-146°CMelting point: 145-146 ° C
Stade B : l-[2-(AcétyIamino)éthyl]-6-méthoxy-l^-mdoIe-2-carboxylate d'éthyleStep B: Ethyl 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-1-methyl-2-carboxylate
Dissoudre 0,34 g du composé obtenu au Stade A dans 10 mL de tétrahydrofurane et ajouter une quantité catalytique de nickel de Raney et laisser la réaction sous hydrogénation (10 bars) à température ambiante pendant 24 heures. Filtrer sur célite puis évaporer. Reprendre le résidu dans 10 mL de tétrahydrofurane en présence de 0,16 mL de triéthylamine et ajouter goutte à goutte sous argon à 0 0C, 0,15 mL d'anhydride acétique. Laisser la réaction sous agitation à température ambiante pendant 22 heures. Évaporer et reprendre le résidu par l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis la sécher sur sulfate de sodium. Filtrer et évaporer sous vide puis purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant à l'acétate d'éthyle. Le composé du titre est isolé sous la forme d'un solide blanc.Dissolve 0.34 g of the compound obtained in Step A in 10 mL of tetrahydrofuran and add a catalytic amount of Raney nickel and leave the reaction under hydrogenation (10 bar) at room temperature for 24 hours. Filter on Celite then evaporate. Take up the residue in 10 ml of tetrahydrofuran in the presence of 0.16 ml of triethylamine and dropwise add under argon at 0 ° C., 0.15 ml of acetic anhydride. Allow the reaction to stir at room temperature for 22 hours. Evaporate and take up the residue with ethyl acetate. Wash the organic phase with a saturated aqueous solution sodium hydrogencarbonate then with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dry over sodium sulfate. Filter and evaporate under vacuum and then purify the compound by chromatographic column on silica gel eluting with ethyl acetate. The title compound is isolated as a white solid.
Point de fusion : 159-1600CMelting point: 159-160 ° C.
Stade C : Acide l-[2-(acétylammo)éthyI]-6-méthoxy-l/7-indoIe-2-carboxyIiqueStage C: 1- [2- (Acetylamino) ethyl] -6-methoxy-1H-7-indole-2-carboxylic acid
Dissoudre 0,69 g du composé obtenu au Stade B dans 10 mL d'éthanol absolu et ajouter 2,5 mL d'une solution d'hydroxyde de sodium (IM) et porter au reflux pendant 16 heures. Refroidir et ajouter 20 mL d'eau et acidifier le mélange réactionnel par de l'acide chlorhydrique (5M). Filtrer le précipiter, le laver avec de l'eau. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.Dissolve 0.69 g of the compound obtained in Step B in 10 mL of absolute ethanol and add 2.5 mL of a solution of sodium hydroxide (1M) and reflux for 16 hours. Cool and add 20 mL of water and acidify the reaction mixture with hydrochloric acid (5M). Filter the precipitate, wash it with water. The title product is obtained in the form of a white solid.
Point de fusion : 210-21 TCMelting point: 210-21 TC
Stade D : l-[2-(Acétylamino)éthyl]-6-méthoxy-7V-méthyl-lHr-indoIe-2- carboxamideStep D: l- [2- (Acetylamino) ethyl] -6-methoxy-7V-methyl-lH-2-carboxamide r -indoIe
Sous azote, à une solution de 0,13 g du composé obtenu dans le Stade C dans 20 mL de dichlorométhane, ajouter 0,12 g d'iodure de 2-chloro-l-méthylpyridinium, 0,32 mL de triéthylamine, et 0,04 mL de chlorhydrate de méthylamine dans le dichlorométhane puis chauffer au reflux pendant 14 heures. Diluer le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et laver avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Extraire et sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol : 19/1. Après trituration dans l'éther diisopropylique, le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.Under nitrogen, to a solution of 0.13 g of the compound obtained in Stage C in 20 ml of dichloromethane, add 0.12 g of 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 0.32 ml of triethylamine, and 0 , 04 mL of methylamine hydrochloride in dichloromethane and then reflux at reflux for 14 hours. Dilute the reaction mixture with dichloromethane and wash with saturated aqueous sodium chloride solution. Extract and dry the organic phase over sodium sulphate then filter and evaporate. Purify the compound by chromatographic column on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture: 19/1. After trituration in diisopropyl ether, the title compound is obtained in the form of a white solid.
Point de fusion : 177-1 '780C Exemple 2 : l-[2-(Acétylamino)éthyl]-iV-éthyl-6-méthoxy-lJfir-mdole-2-carboxamideMelting point: 177-1 , 78 ° C. Example 2: l- [2- (Acetylamino) ethyl] -N-ethyl-6-methoxy-J fir-mdole-2-carboxamide
Sous azote, à une solution de 0,20 g du composé obtenu dans le Stade C de l'Exemple 1 dans 20 mL de dichlorométhane, ajouter 0,18 g d'iodure de 2-chloro-l-méthylpyridinium, 0,25 mL de triéthylamine, et 0,04 mL d'éthylamine dans le dichlorométhane puis chauffer au reflux pendant 14 heures. Diluer le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et laver avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Extraire et sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol : 19/1. Après trituration dans l'éther diisopropylique, le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.Under nitrogen, to a solution of 0.20 g of the compound obtained in Stage C of Example 1 in 20 ml of dichloromethane, add 0.18 g of 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, 0.25 ml. of triethylamine, and 0.04 mL of ethylamine in dichloromethane and then refluxing for 14 hours. Dilute the reaction mixture with dichloromethane and wash with saturated aqueous sodium chloride solution. Extract and dry the organic phase over sodium sulphate then filter and evaporate. Purify the compound by chromatographic column on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture: 19/1. After trituration in diisopropyl ether, the title compound is obtained in the form of a white solid.
Point de fusion : 135-136°CMelting point: 135-136 ° C
Exemple 3 ; l-[2-(Acétylamino)éthyIJ-6-méthoxy-iV-propyl-lJflr-ind[ole-2-carboxamideExample 3; l- [2- (Acetylamino) éthyIJ-6-methoxy-N-propyl-r J fl -IND [ole-2-carboxamide
Sous azote, à une solution de 0,20 g du composé obtenu dans le Stade C de l'Exemple 1 dans 20 mL de dichlorométhane, ajouter 0,18 g d'iodure de 2-chloro-l-méthylpyridmium, 0,25 mL de triéthylamine, et 0,06 mL de propylamine dans le dichlorométhane puis chauffer au reflux pendant 14 heures. Diluer le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et laver avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Extraire et sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol : 19/1. Après trituration dans l'éther diisopropylique, le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.Under nitrogen, to a solution of 0.20 g of the compound obtained in Stage C of Example 1 in 20 ml of dichloromethane, add 0.18 g of 2-chloro-1-methylpyridmium iodide, 0.25 ml. of triethylamine, and 0.06 mL of propylamine in dichloromethane and then refluxing for 14 hours. Dilute the reaction mixture with dichloromethane and wash with saturated aqueous sodium chloride solution. Extract and dry the organic phase over sodium sulphate then filter and evaporate. Purify the compound by chromatographic column on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture: 19/1. After trituration in diisopropyl ether, the title compound is obtained in the form of a white solid.
Point de fusion : 127-128°C ETUDE PHARMACOLOGIOUEMelting point: 127-128 ° C PHARMACOLOGICAL STUDY
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguëEXAMPLE A: Acute Toxicity Study
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ± 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
EXEMPLE B : Test de Ia nage forcéeEXAMPLE B: Forced Swimming Test
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.The apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water. The animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive. EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MT? de Ia mélatonineAfter administration 40 minutes before the start of the test, the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity. EXAMPLE C: MTi and MT receptor binding study Melatonin
Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[125I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 125 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Kj).Competitive binding experiments are then performed in triplicate, with the various compounds to be tested. A range of different concentrations is tested for each compound. The results make it possible to determine the binding affinities of the compounds tested (Kj).
Les composés de l'invention présentent des Ki inférieurs à lμM. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 présente un Kj(MT1) de 18 nM et un Kj(MT2) de 1 nM.The compounds of the invention have Ki less than 1 μM. By way of example, the compound of Example 1 has a Kj (MT 1 ) of 18 nM and a Kj (MT 2 ) of 1 nM.
EXEMPLE D : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du ratEXAMPLE D Action of the Compounds of the Invention on the Circadian Rhythms of Rat Locomotor Activity
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.The involvement of melatonin in the training, by the day / night alternation, of most of the circadian physiological, biochemical and behavioral rhythms has made it possible to establish a pharmacological model for the search for melatoninergic ligands.
Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.The effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).In this study, we evaluate the effects of such molecules on a particular experimental model, namely the rat placed in temporal isolation (permanent darkness).
Protocole expérimentalExperimental protocol
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).As soon as the recorded rhythms show steady training by the LD 12: 12 light cycle, the rats are put in permanent darkness (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.Two to three weeks later, when the free-course (rhythm reflecting that of the endogenous clock) is clearly established, the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,The observations are made thanks to the visualization of the rhythms of activity: - entrainment of the rhythms of activity by the rhythm of light,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,- disappearance of training rhythms in permanent darkness,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.- training by the daily administration of the molecule; transient or lasting effect.
Un logiciel permet :Software allows:
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,- to measure the duration and the intensity of the activity, the period of the rhythm in the animals in free course and during the treatment,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).- Possibly highlight by spectral analysis the existence of circadian and non-circadian components (ultradian for example).
RésultatsResults
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.It is clear that the compounds of the invention allow to act in a powerful way on the circadian rhythm via the melatoninergic system.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscuresEXAMPLE E: Clear / Dark Cages Test
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte donnant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.The device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed above the other box giving a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.
EXEMPLE F ; Composition pharmaceutique : ComprimésEXAMPLE F; Pharmaceutical composition: Tablets
1000 comprimés dosés à 5 mg de l-[2-(acétylamino)éthyl]-6-méthoxy-N-méthyl-lH-indole- 2-carboxamide (Exemple 1) 5 g1000 tablets dosed with 5 mg of 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-N-methyl-1H-indole-2-carboxamide (Example 1) 5 g
Amidon de blé 20 gWheat starch 20 g
Amidon de maïs 20 gCorn starch 20 g
Lactose 30 gLactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 gMagnesium stearate 2 g Silica 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g Hydroxypropyl cellulose 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés de formule (I)1- Compounds of formula (I)
dans laquelle :in which :
> R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, linear or branched (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or linear or branched (C 3 -C 8 ) (C 1 -C 6 ) alkyl (C 3 -C 8 ) cycloalkyl radicals. ,
> R2 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,R 2 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
> et n représente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,n is 1, 2, 3, 4, 5 or 6,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. z Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n représente 2, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. ^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Ri représente un groupement méthyle, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. ; Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un groupement méthyle, éthyle ou propyle, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le l-[2-(acétylamino)éthyl]-6- méthoxy-iV-méthyl-lH-mdole-2-carboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein n represents 2, their enantiomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable base. Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein R 1 represents a methyl group, their enantiomers and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable base. ; Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein R 2 represents a methyl, ethyl or propyl group, their enantiomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable base. 5- compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-N-methyl-1H-mdole-2-carboxamide, and its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le l-[2-(acétylamino) éthyl]-N- éthyl-6-méthoxy-lH-indole-2-carboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.6. Compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- [2- (acetylamino) ethyl] -N-ethyl-6-methoxy-1H-indole-2-carboxamide, and its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le l-[2-(acétylamino)éthyl]-6- méthoxy-N-propyl-lH-indole-2-carboxamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.7- Compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- [2- (acetylamino) ethyl] -6-methoxy-N-propyl-1H-indole-2-carboxamide, and its addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
8- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :8- Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
sur lequel on condense en milieu basique le chloroacétonitrile pour conduire au composé de formule (III) :on which chloroacetonitrile is condensed in basic medium to yield the compound of formula (III):
qui est soumis après réduction à l'action du chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) ou l'anhydride symétrique correspondant, pour conduire au composé de formule (IV) : dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on saponifie pour conduire au composé de formule (V) : which is subjected after reduction to the action of the acid chloride of formula R 1 COCl wherein R 1 is as defined in formula (I) or the corresponding symmetrical anhydride, to yield the compound of formula (IV): in which R 1 is as defined above, which is saponified to yield the compound of formula (V):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule HNR2R3, pour conduire au composé de formule (I) , qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. - Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers. in which R 1 is as defined above, on which the compound of formula HNR 2 R 3 is condensed to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, which is converted, if desired, its addition salts with a pharmaceutically acceptable base and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique. - Pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. - Pharmaceutical compositions according to claim 9 useful for the manufacture of medicaments for treating disorders of the melatoninergic system. - Pharmaceutical compositions according to claim 9, useful for the manufacture of medicaments for the treatment of sleep disorders, stress, anxiety, major depression or seasonal depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to offsets schedules, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, cerebral circulation disorders, as well as sexual dysfunction, as inhibitors ovulation, immunomodulators and in the treatment of cancers.
EP07858467A 2006-10-18 2007-10-17 Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them Ceased EP2086933A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0609114A FR2907452B1 (en) 2006-10-18 2006-10-18 "NOVEL INDOLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM"
PCT/FR2007/001707 WO2008049996A2 (en) 2006-10-18 2007-10-17 Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2086933A2 true EP2086933A2 (en) 2009-08-12

Family

ID=37944765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07858467A Ceased EP2086933A2 (en) 2006-10-18 2007-10-17 Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8003682B2 (en)
EP (1) EP2086933A2 (en)
JP (1) JP2010506889A (en)
KR (1) KR20090089323A (en)
CN (1) CN101522617A (en)
AU (1) AU2007310769B2 (en)
BR (1) BRPI0717453A2 (en)
CA (1) CA2666497A1 (en)
EA (1) EA200900480A1 (en)
FR (1) FR2907452B1 (en)
GE (1) GEP20115192B (en)
MA (1) MA30795B1 (en)
MX (1) MX2009004007A (en)
NO (1) NO20091794L (en)
UA (1) UA91646C2 (en)
WO (1) WO2008049996A2 (en)
ZA (1) ZA200902413B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2000272667A1 (en) 2000-09-13 2002-04-29 Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co. Pharmaceutical composition treating gynecological blood stasis diseases, cardio and cerebral vascular diseases, respiratory diseases and the like
AR091699A1 (en) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc DERIVATIVE OF INDOL CARBOXAMIDA
CN107405265A (en) 2015-03-27 2017-11-28 株式会社高丝 Liposome composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2008049996A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0717453A2 (en) 2013-12-24
AU2007310769B2 (en) 2011-08-11
NO20091794L (en) 2009-05-06
AU2007310769A1 (en) 2008-05-02
CA2666497A1 (en) 2008-05-02
US20100063128A1 (en) 2010-03-11
FR2907452B1 (en) 2008-12-12
GEP20115192B (en) 2011-03-25
CN101522617A (en) 2009-09-02
FR2907452A1 (en) 2008-04-25
JP2010506889A (en) 2010-03-04
US8003682B2 (en) 2011-08-23
MA30795B1 (en) 2009-10-01
WO2008049996A3 (en) 2008-06-19
MX2009004007A (en) 2009-04-27
UA91646C2 (en) 2010-08-10
ZA200902413B (en) 2010-07-28
KR20090089323A (en) 2009-08-21
WO2008049996A2 (en) 2008-05-02
EA200900480A1 (en) 2009-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1900723A1 (en) New naphthalene derivatives, method of preparing same and pharmaceutical compositions containing them
WO2008049997A2 (en) Indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP1873140B1 (en) New naphthalene derivatives, method of preparing same and pharmaceutical compositions containing them
EP0994102B1 (en) Cyclic derivatives with a cycloalkylenic chain, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2008049996A2 (en) Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP1466604B1 (en) Isoquinoline derivatives, process for their preparation and use thereof in the treatment of melatoninergic system problems
WO2006027474A2 (en) Novel imidazopyridine derivatives having an affinity with respect to melatonin receptors, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
CA2593618C (en) Naphthalene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2009022064A2 (en) Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO2009022066A2 (en) Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO2009022062A1 (en) Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP2167460A2 (en) Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO2005012282A1 (en) Novel 2-thiosubstituted benzothiophene derivatives, method for production of and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2938839A1 (en) NOVEL INDOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
FR2918371A1 (en) New substituted naphthalene derivatives are melatonin receptor binders useful e.g. to treat sleep disorders, stress, anxiety, schizophrenia, panic attacks, appetite disorders, obesity, insomnia, epilepsy, diabetes and Parkinson's disease
WO2005012229A1 (en) Novel bicyclic alkyl derivatives method for production of and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1558566A1 (en) Novel phenylnaphthalene derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20090324

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20090727

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R003

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN REFUSED

18R Application refused

Effective date: 20111027