EP2079689A2 - Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them

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EP2079689A2
EP2079689A2 EP07858468A EP07858468A EP2079689A2 EP 2079689 A2 EP2079689 A2 EP 2079689A2 EP 07858468 A EP07858468 A EP 07858468A EP 07858468 A EP07858468 A EP 07858468A EP 2079689 A2 EP2079689 A2 EP 2079689A2
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EP
European Patent Office
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formula
compound
pharmaceutically acceptable
base
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07858468A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Pascal Marchand
Vincent Badonneau
Sylvie Piessard
Muriel Duflos
Jean Albert Boutin
Valérie Audinot
Philippe Delagrange
Daniel-Henri Caignard
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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    • C07D209/32—Oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
  • the compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
  • melatonin N-acetyl-5-methoxytryptamine
  • melatonin analogues which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
  • ligands of brainlatom system have energetic interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222- 223), as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174).
  • the compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
  • the present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
  • R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or linear (C 1 -C 6 ) (C 3 -C 8 ) alkyl (C 1 -C 6 ) cycloalkyl group; branched
  • R 2 and R 3 form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle comprising from 5 to 8 members,
  • n 2, 3, 4, 5 or 6
  • the 5- to 8-membered heterocycle thus defined does not contain any additional heteroatom, and may be optionally substituted with one to three groups, which may be identical or different, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, OH, carboxy, amino (optionally substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers, and their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
  • groups which may be identical or different, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, OH, carboxy, amino (optionally substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers,
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
  • n 2 or 3 and more preferably 2.
  • R 1 advantageously represents an alkyl group such as, for example, the methyl, ethyl and propyl groups.
  • the preferred R 2 and R 3 groups are those forming with the nitrogen which carries them a piperidinyl group.
  • the invention relates to the compounds which are N- (2- ⁇ 5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl ⁇ ethyl) acetamide, N- (2- ⁇ 5- [2- (1-Piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl ⁇ ethyl) propanamide, N- (2- ⁇ 5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol- 3-yl ⁇ ethyl) butanamide, and N- (2- ⁇ 5- [3- (1-piperidinyl) propoxy] -1H-indol-3-yl ⁇ ethyl) butanamide.
  • the invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material: on which the acid chloride of formula R 1 COCl in which R 1 is as defined in formula (I) or the corresponding symmetrical anhydride is condensed to give the compound of formula (III):
  • R 1 is as defined above, which is placed under demethylation conditions to yield the compound of formula (V): in which R 1 is as defined above, on which the compound of formula (VI) is condensed
  • R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, which is subjected to the action of magnesium to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, that it is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique.
  • the pharmacological study of the derivatives of the invention showed that they were atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and had important activities on the central nervous system and, in particular, were noted.
  • the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation.
  • the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immmunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.
  • the compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
  • the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made of particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
  • Step A S-Methoxy-S- ⁇ -nitroethenyl-L-indole
  • Step B 2- (5-Methoxy-l J ⁇ r -indol-3-yl) ethylamine
  • Step E N- (2- ⁇ 5-Hydroxy-l - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -l J FF-indol-3-yl ⁇ ethyl) acetamide
  • Step F N- (2- ⁇ l - [(4-Methylphenyl) sulfonyl] -5- [2- (l-piperidinyl) ethoxy] -l J fir- indol-3-yl ⁇ ethyl) acetamide
  • the title product is obtained in the form of a brown paste.
  • the title product is obtained in the form of a brown paste and is then recrystallized.
  • Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ⁇ 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
  • the apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water.
  • the animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
  • MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 12 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
  • the compounds of the invention have Ki less than 1 ⁇ M.
  • the compound of Example 3 has a Kj (MT 1 ) of 11 nM and a K 1 (MT 2 ) of 19 nM.
  • the effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity.
  • One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).
  • the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
  • the compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
  • the device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed on top of the other box sleeping a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.

Abstract

Compounds of formula (I): in which: R<SUB>1 </SUB>is an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group, R<SUB>2</SUB> and R<SUB>3</SUB> form, together with the nitrogen atom which bears them, a heterocycle comprising from 5 to 8 ring members, and n is 2 to 6; medicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES INDOLIQUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS NOVEL INDOLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENTPHARMACEUTICALS CONTAINING THEM
La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to novel indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent des caractéristiques pharmacologiques très intéressantes concernant les récepteurs mélatoninergiques.The compounds of the present invention are novel and have very interesting pharmacological characteristics concerning melatoninergic receptors.
De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle des rythmes circadiens. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. Il est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.Numerous studies have highlighted over the last ten years the important role of melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) in many physiopathological phenomena as well as in the control of circadian rhythms. However, it has a relatively low half-life due to rapid metabolism. It is therefore very interesting to be able to provide the clinician with melatonin analogues, which are metabolically more stable and have an agonist or antagonist character, which can be expected to have a therapeutic effect greater than that of the hormone itself.
Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), les ligands du système mélatom'nergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Sécrétions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222-223), ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), et dans le traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).In addition to their beneficial action on circadian rhythm disorders (J. Neurosurg. 1985, 63, pp. 321-341) and sleep disorders (Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), ligands of mélatom system have energetic interesting pharmacological properties on the central nervous system, including anxiolytics and antipsychotics (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), pp. 264-272), analgesics (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp. 222- 223), as well as for the treatment of Parkinson's disease (J. Neurosurg, 1985, 63, pp. 321-341) and Alzheimer's (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Similarly, these compounds showed activity on certain cancers (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), on ovulation (Science 1987, 227, pp. 714-720), on diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), and in the treatment of obesity (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine. Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous- types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands sélectifs. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.These different effects are mediated through specific receptors for melatonin. Molecular biology studies have shown the existence of several sub- receptor types that can bind this hormone (Trends Pharmacol Sci., 1995, 16, p.50, WO 97.04094). Some of these receptors could be localized and characterized for different species, including mammals. In order to better understand the physiological functions of these receptors, it is of great interest to have selective ligands. In addition, such compounds, by selectively interacting with either of these receptors, may be for the clinician excellent drugs for the treatment of pathologies related to the melatoninergic system, some of which have been mentioned previously.
Les composés de la présente invention outre leur nouveauté, montrent une très forte affinité pour les récepteurs de la mélatonine.The compounds of the present invention in addition to their novelty, show a very high affinity for melatonin receptors.
La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) :The present invention relates more particularly to the compounds of formula (I):
dans laquelle :in which :
^- R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, linear or branched (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or linear (C 1 -C 6 ) (C 3 -C 8 ) alkyl (C 1 -C 6 ) cycloalkyl group; branched
> R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons,> R 2 and R 3 form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle comprising from 5 to 8 members,
> et n représente 2, 3, 4, 5 ou 6,> and n represents 2, 3, 4, 5 or 6,
étant entendu que l'hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons ainsi défini ne contient pas d'hétéroatome supplémentaire, et peut être éventuellement substitué par un à trois groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, OH, carboxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.it being understood that the 5- to 8-membered heterocycle thus defined does not contain any additional heteroatom, and may be optionally substituted with one to three groups, which may be identical or different, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, OH, carboxy, amino (optionally substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), or halogen atoms, their enantiomers and diastereoisomers, and their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc..Among the pharmaceutically acceptable acids, mention may be made, without limitation, of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, methanesulphonic and camphoric acids. , oxalic, etc.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc..Among the pharmaceutically acceptable bases, non-limiting mention may be made of sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tertbutylamine, etc.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels n représente 2 ou 3 et plus préférentiellement 2.The preferred compounds according to the invention are those for which n represents 2 or 3 and more preferably 2.
R1 représente avantageusement un groupement alkyle comme par exemple les groupements méthyle, éthyle et propyle.R 1 advantageously represents an alkyl group such as, for example, the methyl, ethyl and propyl groups.
Les groupements R2 et R3 préférés sont ceux formant avec l'azote qui les porte un groupement pipéridinyle.The preferred R 2 and R 3 groups are those forming with the nitrogen which carries them a piperidinyl group.
Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés qui sont le N-(2-{5-[2-(l- pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)acétamide, le N-(2-{5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]- lH-indol-3-yl}éthyl)propanamide, le N-(2-{5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl} éthyl)butanamide, et le N-(2-{5-[3-(l-pipéridinyl)propoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl) butanamide.Even more particularly, the invention relates to the compounds which are N- (2- {5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl} ethyl) acetamide, N- (2- {5- [2- (1-Piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl} ethyl) propanamide, N- (2- {5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol- 3-yl} ethyl) butanamide, and N- (2- {5- [3- (1-piperidinyl) propoxy] -1H-indol-3-yl} ethyl) butanamide.
Les énantiomères, diastéréoisomères et sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrante de l'invention.The enantiomers, diastereoisomers and addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base of the preferred compounds of the invention form an integral part of the invention.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) : sur lequel on condense le chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) ou l'anhydride symétrique correspondant, pour conduire au composé de formule (III) :The invention also extends to the process for preparing the compounds of formula (I), characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material: on which the acid chloride of formula R 1 COCl in which R 1 is as defined in formula (I) or the corresponding symmetrical anhydride is condensed to give the compound of formula (III):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on soumet en milieu basique à l'action du chlorure de tosyle pour conduire au composé de formule (IV) : 1 in which R 1 is as defined above, which is subjected in the basic medium to the action of tosyl chloride to yield the compound of formula (IV): 1
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on place dans des conditions de déméthylation pour conduire au composé de formule (V) : dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule (VI) wherein R 1 is as defined above, which is placed under demethylation conditions to yield the compound of formula (V): in which R 1 is as defined above, on which the compound of formula (VI) is condensed
dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) : in which R 2 , R 3 and n are as defined in formula (I), to yield the compound of formula (VII):
dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du magnésium pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. L' étude pharmacologique des dérivés de l'invention a montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une forte affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés antidépressives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation, qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières ou de la dépression majeure, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention peuvent être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, qu'ils possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immmunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement des cancers. in which R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, which is subjected to the action of magnesium to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, that it is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique. The pharmacological study of the derivatives of the invention showed that they were atoxic, endowed with a high selective affinity for melatonin receptors and had important activities on the central nervous system and, in particular, were noted. therapeutic properties on sleep disorders, antidepressant, anxiolytic, antipsychotic, analgesic and microcirculation properties, which make it possible to establish that the products of the invention are useful in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety, seasonal depression or major depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, disorders of the appetite, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation. In another field of activity, it appears that in the treatment, the products of the invention can be used in sexual dysfunctions, that they have properties of ovulation inhibitors, immmunomodulators and that they are likely to be used in the treatment of cancers.
Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.The compounds will preferably be used in the treatment of major depression, seasonal depression, sleep disorders, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, appetite disorders and obesity.
Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement de la dépression majeure, des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.For example, the compounds will be used in the treatment of major depression, seasonal depression and sleep disorders.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made of particularly those which are suitable for oral, parenteral, nasal, percutaneous, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration and in particular simple or coated tablets, sublingual tablets, sachets, packets, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, and oral or injectable ampoules.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en une ou plusieurs prises.The dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication, or possibly associated treatments and ranges between 0.01 mg and 1 g per 24 hours. in one or more takes.
Les Exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.The following Examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Exemple 1 : iV-(2-{5-[2-(l-Pipéri(Mnyl)étJioxy]-lif-mdol-3-yI}êthyl)acétamideExample 1: N- (2- {5- [2- (1-Piperl (Mnyl) ethyl] -lif-mdol-3-yl} ethyl) acetamide
Stade A : S-Méthoxy-S-β-nitroéthénylJ-liy-indoleStep A: S-Methoxy-S-β-nitroethenyl-L-indole
Sous argon, dissoudre 3,59 g de 5-méthoxy-lH-mdole-3-carbaldéhyde et 3,95 g d'acétate d'ammonium dans 150 mL de nitrométhane et chauffer à 80 °C pendant 2 heures et 30 minutes. Laisser revenir à température ambiante et reprendre le milieu réactionnel par l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Le produit du titre est obtenu après filtration et évaporation sous la forme d'un solide orange.Under argon, dissolve 3.59 g of 5-methoxy-1H-mdol-3-carbaldehyde and 3.95 g of ammonium acetate in 150 ml of nitromethane and heat at 80 ° C for 2 hours and 30 minutes. Allow to return to room temperature and resume the reaction medium with ethyl acetate. Wash the organic phase with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic phase over sodium sulfate. The title product is obtained after filtration and evaporation in the form of an orange solid.
Point de fusion : 151-152°CMelting point: 151-152 ° C
Stade B : 2-(5-Méthoxy-lJΗr-indol-3-yl)éthylamineStep B: 2- (5-Methoxy-l J Η r -indol-3-yl) ethylamine
Sous argon, ajouter goutte à goutte une solution de 4,48 g du composé obtenu au Stade A dans 100 mL de tétrahydrofurane à une solution de 7,80 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 mL de tétrahydrofurane. Laisser agiter à température ambiante pendant 20 heures. Refroidir à 0°C et hydrolyser avec de l'eau. Filtrer le milieu réactionnel sur célite et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le composé obtenu est isolé sous la forme d'un solide brun.Under argon, add dropwise a solution of 4.48 g of the compound obtained in Step A in 100 mL of tetrahydrofuran to a solution of 7.80 g of lithium aluminum hydride in 100 mL of tetrahydrofuran. Stir at room temperature for 20 hours. Cool to 0 ° C and hydrolyze with water. Filter the reaction medium on celite and extract with ethyl acetate. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate. The compound obtained is isolated in the form of a brown solid.
Point de fusion : 101-1020CMelting point: 101-102 0 C
Stade C : N- [2-(5-Méthoxy-lJ3-indol-3-yl)éthyl] acétamideStage C: N- [2- (5-Methoxy-1H-indol-3-yl) ethyl] acetamide
Sous argon, dissoudre 3,13 g du composé obtenu au Stade B dans 100 mL de tétrahydrofurane en présence de 2,30 mL de triéthylamine. Ajouter, goutte à goutte, à 0 °C 2,17 mL d'anhydride acétique et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 21 heures. Évaporer le solvant et reprendre le résidu par l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant à l'acétate d'éthyle. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.Under argon, dissolve 3.13 g of the compound obtained in Step B in 100 ml of tetrahydrofuran in the presence of 2.30 ml of triethylamine. Add, drop by drop, at 0 ° C. 2.17 mL of acetic anhydride and allow the reaction to stir at room temperature for 21 hours. Evaporate the solvent and take up the residue with ethyl acetate. Wash the organic phase with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate. Purify the compound by chromatographic column on silica gel eluting with ethyl acetate. The title compound is obtained as a white solid.
Point de fusion : 110-1110CMelting point: 110-111 0 C
Sjtade D : N-(2-{5-Méthoxy-l-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lH-indol-3-yI}éthyI) acétamideS j tade D: N- (2- {5-Methoxy-l - [(4-methylphenyl) sulfonyl] indol-3-yl} éthyI) acetamide
Sous azote, dissoudre 0,81 g du composé obtenu dans le Stade C dans 10 mL de diméthylformamide. Ajouter 0,21 g d'hydrure de sodium à 0 °C par petites portions et laisser agiter la réaction à 0 °C pendant 30 minutes. Ajouter 1 g de chlorure de tosyle à 0°C et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 24 heures. Ajouter de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / éthanol : 19/1. Après évaporation et recristallisation dans l'éther diisopropylique, le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.Under nitrogen, dissolve 0.81 g of the compound obtained in Step C in 10 mL of dimethylformamide. Add 0.21 g of sodium hydride at 0 ° C in small portions and allow the reaction to stir at 0 ° C for 30 minutes. Add 1 g of tosyl chloride at 0 ° C and allow the reaction to stir at room temperature for 24 hours. Add water and extract with ethyl acetate. Wash the organic phase with a saturated aqueous solution of sodium carbonate and with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate. Purify the compound by chromatographic column on silica gel, eluting with a dichloromethane / ethanol mixture: 19/1. After evaporation and recrystallization from diisopropyl ether, the title product is obtained in the form of a white solid.
Point de fusion : 132-133°C Stade E : iV-(2-{5-Hydroxy-l-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lJff-mdol-3-yl}éthyl) acétamideMelting point: 132-133 ° C Step E: N- (2- {5-Hydroxy-l - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -l J FF-indol-3-yl} ethyl) acetamide
Sous azote, dissoudre 0,40 g du composé obtenu au Stade D dans 10 mL de dichlorométhane et ajouter goutte à goutte 3,1 mL d'une solution de tribromure de boreUnder nitrogen, dissolve 0.40 g of the compound obtained in Step D in 10 ml of dichloromethane and add dropwise 3.1 ml of a solution of boron tribromide
(IM) dans le dichlorométhane à O0C. Laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 4 heures. Diluer le milieu réactionnel avec du dichlorométhane. Laver la phase organique par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le produit du titre est isolé sous la forme d'un solide blanc.(IM) in dichloromethane at 0 ° C. Leave the reaction to stir at ambient temperature for 4 hours. Dilute the reaction medium with dichloromethane. Wash the organic phase with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate. The title product is isolated in the form of a white solid.
Point de fusion : 173-1740CMelting point: 173-174 ° C
Stade F : iV-(2-{l-[(4-Méthylphényl)sulfonyl]-5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]-lJfir- indol-3-yI}éthyl)acétamideStep F: N- (2- {l - [(4-Methylphenyl) sulfonyl] -5- [2- (l-piperidinyl) ethoxy] -l J fir- indol-3-yl} ethyl) acetamide
Dissoudre 0,36 g du composé obtenu au Stade E dans 10 mL de diméthylformamide et ajouter 0,40 g de bicarbonate de potassium et 0,20 g de chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)pipéridine et laisser agiter la réaction à 80 0C pendant 48 heures. Ajouter de l'eau au milieu réactionnel et extraire à l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide brun.Dissolve 0.36 g of the compound obtained in Step E in 10 mL of dimethylformamide and add 0.40 g of potassium bicarbonate and 0.20 g of l- hydrochloride (2-chloroethyl) piperidine and let stir the reaction at 80 0 C for 48 hours. Add water to the reaction medium and extract with ethyl acetate. Wash the organic phase with water and with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate. The title compound is obtained as a brown solid.
Point de fusion : 65-66° CMelting point: 65-66 ° C
Stade G ; JV-(2-{5-r2-(l-Pipéridmvl)éthoxvl-lg-indol-3-yl}éthvnacétamideStage G; N- (2- {5-2- (l-Pipéridmvl) éthoxvl-lg-indol-3-yl} éthvnacétamide
Dissoudre 0,66 g du composé obtenu dans le Stade F dans 15 mL de méthanol et ajouter 0,51 g de magnésium et laisser agiter la réaction à température ambiante pendant 20 heures. Hydrolyser avec de l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Purifier le composé par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/éthanol 19/1. Le produit du titre est isolé sous la forme d'une pâte blanche. SM, m/z = 331 (M+l)Dissolve 0.66 g of the compound obtained in Stage F in 15 ml of methanol and add 0.51 g of magnesium and allow the reaction to stir at room temperature for 20 hours. Hydrolyze with water and extract with ethyl acetate. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate. Purify the compound by chromatographic column on silica gel, eluting with a 19/1 dichloromethane / ethanol mixture. The title product is isolated in the form of a white paste. MS, m / z = 331 (M + 1)
Exemple 2 ; JV-f2-(542-ri-pipéridiiivI)éthoxvMJg-mdol-3-vUéthvI>propanamideExample 2; JV-2- (542-ri-pipéridiiivI) éthoxvMJg-indol-3-vUéthvI> propanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride acétique par l'anhydride propanoïque.The procedure is as in Example 1, replacing in Step C the acetic anhydride with propanoic anhydride.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune.The title product is obtained in the form of a brown paste.
SM, m/z = 345 (M+l)MS, m / z = 345 (M + 1)
Exemple 3 : i\r-f2-(5-r2-fl-pipéridinvnéthoxvl-lg~mdoI-3-vBéth¥nbtttanamideExample 3: (5-R 2 -β-piperidin-1-methoxy) -1-methyl-3-ylbethanamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride acétique par l'anhydride butanoïque.The procedure is as in Example 1, replacing at Step C the acetic anhydride with butanoic anhydride.
Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune puis est recristallisé.The title product is obtained in the form of a brown paste and is then recrystallized.
Point de fusion : 113-1140C SM, m/z = 359 (M+l)Melting point: 113-114 0 C MS, m / z = 359 (M + 1)
Exemple 4 : iV-α-IS-rS-fl-PipéridinvftpropQxvl-lJg-indoI-S-vBéthvftbntanamideEXAMPLE 4: α-α-IS-Rs-β-Piperidinylproppropyl-1-yl-indol-5-butylbenzamide
On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant au Stade C l'anhydride acétique par l'anhydride butanoïque, et e, remplaçant au Stade F le chlorhydrate de l-(2- chloroéthyl)pipéridine par le l-(3-chloropropyl)pipéridine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une pâte brune. ETUDE PHARMACOLOGIOUEThe procedure is as in Example 1, replacing at Step C the acetic anhydride with butanoic anhydride, and e, replacing at Stage F the 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride with 1- (3-chloropropyl) piperidine. The title product is obtained in the form of a brown paste. PHARMACOLOGICAL STUDY
EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguëEXAMPLE A: Acute Toxicity Study
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ± 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.Acute toxicity was assessed after oral administration to batches of 8 mice (26 ± 2 grams). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for two weeks after treatment. The LD 50, resulting in the death of 50% of the animals, was evaluated and showed the low toxicity of the compounds of the invention.
EXEMPLE B : Test de Ia nage forcéeEXAMPLE B: Forced Swimming Test
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test de la nage forcée.The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the forced swimming test.
L'appareil est constitué d'un cylindre en plexiglas rempli d'eau. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 6 minutes. Au début de chaque test, l'animal est placé au centre du cylindre. Le temps d'immobilisation est enregistré. Chaque animal est jugé immobile quand il cesse de se débattre, et reste à la surface de l'eau, immobile, ne faisant seulement que les mouvements lui permettant de maintenir la tête hors de l'eau.The apparatus consists of a Plexiglas cylinder filled with water. The animals are tested individually during a 6-minute session. At the beginning of each test, the animal is placed in the center of the cylinder. The downtime is recorded. Each animal is judged immobile when it ceases to struggle, and remains on the surface of the water, motionless, making only the movements allowing it to keep its head out of the water.
Après administration 40 minutes avant le début du test, les composés de l'invention diminuent de façon significative la durée d'immobilisation attestant de leur activité antidépressive. EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs MTi et MTa de Ia mélaton incAfter administration 40 minutes before the start of the test, the compounds of the invention significantly reduce the duration of immobilization attesting to their antidepressant activity. EXAMPLE C: MT1 and MTa receptor binding study of melaton inc
Les expériences de liaison aux récepteurs MT1 ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-[12 I]-iodomélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.MT 1 or MT 2 receptor binding experiments were performed using 2- [ 12 I] -iodomelatonin as a reference radioligand. The retained radioactivity is determined using a liquid scintillation counter.
Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (Kj).Competitive binding experiments are then performed in triplicate, with the various compounds to be tested. A range of different concentrations is tested for each compound. The results make it possible to determine the binding affinities of the compounds tested (Kj).
Les composés de l'invention présentent des Ki inférieurs à lμM. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 3 présente un Kj(MT1) de 11 nM et un K1(MT2) de 19 nM.The compounds of the invention have Ki less than 1 μM. By way of example, the compound of Example 3 has a Kj (MT 1 ) of 11 nM and a K 1 (MT 2 ) of 19 nM.
EXEMPLE D : Action des composés de Finvention sur les rythmes eircadîens d'activité locomotrice du ratEXAMPLE D Action of the Compounds of the Invention on the Eircadial Rhythms of Rat Locomotor Activity
L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.The involvement of melatonin in the training, by the day / night alternation, of most of the circadian physiological, biochemical and behavioral rhythms has made it possible to establish a pharmacological model for the search for melatoninergic ligands.
Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.The effects of the molecules are tested on many parameters and, in particular, on the circadian rhythms of locomotor activity that represent a reliable marker of endogenous circadian clock activity.
Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).In this study, we evaluate the effects of such molecules on a particular experimental model, namely the rat placed in temporal isolation (permanent darkness).
Protocole expérimentalExperimental protocol
Des rats mâles âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12). Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).One-month-old male rats are subjected to a light cycle of 12 hours of light per day as soon as they arrive at the laboratory (LD 12:12). After 2 to 3 weeks of adaptation, they are placed in cages equipped with a wheel connected to a recording system in order to detect the phases of locomotor activity and thus to follow the diurnal (LD) or circadian (DD) rhythms. ).
Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).As soon as the recorded rhythms show steady training by the LD 12: 12 light cycle, the rats are put in permanent darkness (DD).
Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.Two to three weeks later, when the free-course (rhythm reflecting that of the endogenous clock) is clearly established, the rats receive a daily administration of the molecule to be tested.
Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : - entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux,The observations are made thanks to the visualization of the rhythms of activity: - entrainment of the rhythms of activity by the rhythm of light,
- disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,- disappearance of training rhythms in permanent darkness,
- entraînement par l'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.- training by the daily administration of the molecule; transient or lasting effect.
Un logiciel permet :Software allows:
- de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement,- to measure the duration and the intensity of the activity, the period of the rhythm in the animals in free course and during the treatment,
- de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale l'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).- Possibly highlight by spectral analysis the existence of circadian and non-circadian components (ultradian for example).
RésultatsResults
II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.It is clear that the compounds of the invention allow to act in a powerful way on the circadian rhythm via the melatoninergic system.
EXEMPLE E : Test des cages claires/obscuresEXAMPLE E: Clear / Dark Cages Test
Les composés de l'invention sont testés dans un modèle comportemental, le test des cages claires/obscures, qui permet de révéler l'activité anxiolytique des molécules.The compounds of the invention are tested in a behavioral model, the light / dark cages test, which reveals the anxiolytic activity of the molecules.
L'appareil est composé de deux boîtes en polyvinyle couvertes de Plexiglas. L'une de ces boîtes est obscure. Une lampe est placée au-dessus de l'autre boîte dormant une intensité lumineuse au centre de celle-ci d' approximativement 4000 lux. Un tunnel opaque en plastique sépare la boîte claire de la boîte sombre. Les animaux sont testés individuellement pendant une session de 5 min. Le plancher de chaque boîte est nettoyé entre chaque session. Au début de chaque test, la souris est placée dans le tunnel, face à la boîte sombre. Le temps passé par la souris dans la boîte éclairée et le nombre de transitions à travers le tunnel sont enregistrés après la première entrée dans la boîte sombre. Après administration des composés 30 min avant le début du test, les composés de l'invention augmentent de façon significative le temps passé dans la cage éclairée ainsi que le nombre des transitions, ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.The device consists of two polyvinyl boxes covered with Plexiglas. One of these boxes is obscure. One lamp is placed on top of the other box sleeping a luminous intensity in the center of it of approximately 4000 lux. An opaque plastic tunnel separates the clear box from the dark box. The animals are tested individually during a 5 min session. The floor of each box is cleaned between each session. At the beginning of each test, the mouse is placed in the tunnel, facing the dark box. The time spent by the mouse in the lighted box and the number of transitions through the tunnel are recorded after the first entry in the dark box. After administration of the compounds 30 min before the start of the test, the compounds of the invention significantly increase the time spent in the illuminated cage and the number of transitions, which shows the anxiolytic activity of the derivatives of the invention.
EXEMPLE F : Composition pharmaceutique ; ComprimésEXAMPLE F Pharmaceutical Composition tablets
1000 comprimés dosés à 5 mg deN-(2-{5-[2-(l-pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl) butanamide (Exemple 3) 5 g Amidon de blé 20 g1000 tablets dosed with 5 mg of N- (2- {5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl} ethyl) butanamide (Example 3) 5 g Wheat starch 20 g
Amidon de maïs 20 gCorn starch 20 g
Lactose 30 gLactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 gMagnesium stearate 2 g
Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g Silica 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENDICATIQNSREVENDICATIQNS
,- Composés de formule (I)- Compounds of formula (I)
dans laquelle :in which :
> R1 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8) linéaire ou ramifié, ou cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, linear or branched (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or linear or branched (C 3 -C 8 ) (C 1 -C 6 ) alkyl (C 3 -C 8 ) cycloalkyl radicals. ,
> R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons,> R 2 and R 3 form together with the nitrogen atom which carries them a heterocycle comprising from 5 to 8 members,
^ et n représente 2, 3, 4, 5 ou 6,n is 2, 3, 4, 5 or 6,
étant entendu que l'hétérocycle comportant de 5 à 8 chaînons ainsi défini ne contient pas d'hétéroatome supplémentaire, et peut être éventuellement substitué par un à trois groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci- Ce) linéaire ou ramifié, OH, carboxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou atomes d'halogène,it being understood that the 5- to 8-membered heterocycle thus defined does not contain any additional heteroatom, and may be optionally substituted with one to three groups, which may be identical or different, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkoxy (C 1 -C) linear or branched, OH, carboxy, amino (optionally substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups), or halogen atoms,
leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. z Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels n représente 2, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. ^ Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement alkyle, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.their enantiomers and diastereoisomers, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base. Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein n represents 2, their enantiomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable base. Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein R 1 represents an alkyl group, their enantiomers and their addition salts with a base pharmaceutically acceptable.
Φ; Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pipéridinyle, leurs énantiomères ainsi que leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable.Φ; Compounds of formula (I) according to claim 1 wherein R 2 and R 3 together with the nitrogen atom carrying them a piperidinyl group, their enantiomers and addition salts with a pharmaceutically acceptable base.
5- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-(2-{5-[2-(l- pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)acétamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. - Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-(2-{5-[2-(l-pipéridinyi) éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)propanamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.5. A compound of formula (I) according to claim 1 which is N- (2- {5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl} ethyl) acetamide, and salts thereof addition to a pharmaceutically acceptable acid or base. - Compound of formula (I) according to claim 1 which is 1- (2- {5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl} ethyl) propanamide, and its salts thereof. addition to a pharmaceutically acceptable acid or base.
7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le iV-(2-{5-[2-(l- pipéridinyl)éthoxy]-lH-indol-3-yl}éthyl)butanamide, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.7- A compound of formula (I) according to claim 1 which is N- (2- {5- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] -1H-indol-3-yl} ethyl) butanamide, and its salts addition to a pharmaceutically acceptable acid or base.
8- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :8- Process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II) used is the starting material:
sur lequel on condense le chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) ou l' anhydride symétrique correspondant, pour conduire au composé de formule (III) : HCOR1 on which the acid chloride of formula R 1 COCl in which R 1 is as defined in formula (I) or the corresponding symmetrical anhydride is condensed, to yield the compound of formula (III): HCOR 1
m dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on soumet en milieu basique à l'action du chlorure de tosyle pour conduire au composé de formule (IV) :m in which R 1 is as defined above, which is subjected in the basic medium to the action of tosyl chloride to yield the compound of formula (IV):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, que l'on place dans des conditions de déméthylation pour conduire au composé de formule (V) : wherein R 1 is as defined above, which is placed under demethylation conditions to yield the compound of formula (V):
dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, sur lequel on condense le composé de formule (VI) in which R 1 is as defined above, on which the compound of formula (VI) is condensed
dans laquelle R2, R3 et n sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action du magnésium pour conduire au composé de formule (I), qui peut être purifié selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont les énantiomères peuvent être séparés sur colonne chirale selon une technique classique de séparation. - Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un de leurs sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 0- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. 1- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement des troubles du sommeil, du stress, de l'anxiété, de la dépression majeure ou des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, des troubles de la circulation cérébrale, ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers. in which R 2 , R 3 and n are as defined in formula (I), to yield the compound of formula (VII): in which R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, which is subjected to the action of magnesium to yield the compound of formula (I), which can be purified according to a conventional separation technique, that it is converted, if desired, into its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base and whose enantiomers can be separated on a chiral column according to a conventional separation technique. - Pharmaceutical compositions containing at least one compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7 or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients. 0- Pharmaceutical compositions according to claim 9 useful for the manufacture of medicaments for treating disorders of the melatoninergic system. 1- Pharmaceutical compositions according to claim 9, useful for the manufacture of medicaments for the treatment of sleep disorders, stress, anxiety, major depression or seasonal depression, cardiovascular pathologies, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, cerebral circulation disorders, as well as in sexual dysfunctions, as ovulation inhibitors, immunomodulators and in the treatment of cancers.
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