WO2009000478A1 - Transportvorrichtung - Google Patents

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WO2009000478A1
WO2009000478A1 PCT/EP2008/005014 EP2008005014W WO2009000478A1 WO 2009000478 A1 WO2009000478 A1 WO 2009000478A1 EP 2008005014 W EP2008005014 W EP 2008005014W WO 2009000478 A1 WO2009000478 A1 WO 2009000478A1
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WO
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eye
magnetic
particles
magnetic field
magnetic particles
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PCT/EP2008/005014
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English (en)
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Inventor
Daniel Baumgarten
Manfred Dick
Jens Haueisen
Original Assignee
Carl Zeiss Meditec Ag
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Publication date
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    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N2/00—Magnetotherapy
    • A61N2/004—Magnetotherapy specially adapted for a specific therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0026—Ophthalmic product dispenser attachments to facilitate positioning near the eye
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N2/00—Magnetotherapy
    • A61N2/02—Magnetotherapy using magnetic fields produced by coils, including single turn loops or electromagnets

Definitions

  • Age-related macular degeneration is the most prevalent cause of irreversible blindness in people over the age of 65.
  • a distinction is made between a dry form that causes drusen and atrophy of the retinal pigment epithelium, and a wet form characterized by pigment epithelial detachment and choroidal Neovascularization (CNV) is characterized.
  • CNV pigment epithelial detachment and choroidal Neovascularization
  • the drugs have to overcome the choroid and the RPE.
  • Other important obstacles to the transport of drugs are the blood-eye barriers.
  • UCS blood-aqueous humor barrier
  • BRS blood-retinal barrier
  • Nanotechnology 14 (6): 661-666, 2003 is described as magnetically guiding nanoparticles through a gel used as a substitute for the vitreous of an eye, it is envisaged that the nanoparticles exert pressure on detached areas of a retina to re-attach it.
  • the object of the present invention is therefore to provide a device or a method which makes it possible to introduce diagnostic and / or therapeutic substances and / or radiation in a targeted manner into a treatment area in an eye.
  • a transport device for the directed transport of magnetic particles in and / or on the eye which comprises at least one field generating device for generating at least one magnetic field wherein the magnetic particles are provided to deliver diagnostic and / or therapeutic substances and / or radiation.
  • the magnetic particles are provided to deliver diagnostic and / or therapeutic substances and / or radiation.
  • a transport device is a device which is adapted to transport substances or substances.
  • a directed transport is a transport in which the substances or substances are transported to a target area or destination and / or on a fixed path.
  • the speed of the substances or substances is adjustable.
  • the speed over time or depending on the location is variably adjustable.
  • Magnetic particles are preferably very fine, crushed magnetic substances.
  • Magnetic substances are all substances or chemical compounds that have an effect in a force field.
  • ferrites more preferably hematite or magnetite are used. Any number of domains will be used.
  • the magnetic particles are surrounded with any enclosure. Particularly preferably, the particles are provided with functionalizations.
  • An eye is a visual organ of humans and animals.
  • an eye is a visual organ of a human.
  • the field-generating device preferably has at least one magnet or a magnetized or magnetizable object, particularly preferably an electromagnet or a conductor through which current flows.
  • An electromagnet preferably consists of a coil around which flow forms a magnetic field.
  • an iron core is located in and / or around the coil, which guides and amplifies the magnetic field.
  • a magnetic field is a field that exerts forces on magnets and magnetizable bodies.
  • an electromagnetic field is used.
  • the magnetic field is variable in time and thereby changeable in polarity.
  • the magnetic flux density can be controlled continuously or discretely with any curve shape, preferably in the range from microtesla to Tesla.
  • a switching-time-controlled operation with the same, preferably different magnetic field strengths is provided.
  • a combination of magnetic fields is provided.
  • a simultaneous application of electric fields particularly preferably in the form of pulses, is provided.
  • the delivery of diagnostic and / or therapeutic substances preferably takes place in that diagnostic and / or therapeutic substances are bound to the magnetic particles. These substances preferably dissolve after expiry of a period of time, more preferably after introduction into a specific surrounding medium, by the magnetic particles.
  • Diagnostic and / or therapeutic agents are substances which cause an action or a reaction in an organism. Diagnostic agents are preferably agents that contribute to the creation of findings. Therapeutic agents are preferably agents with which diseases and injuries can be treated. special preferably antibodies, fluorescent dye, color particles, molecular markers, VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) inhibitors, cortisone and / orutzwitches are used. Particularly preferably, the active ingredients are enclosed by a soluble layer, wherein the soluble layer comprises magnetic nanoparticles. Preferably, the soluble layer is a lipid layer. Preferably, size mixtures of active ingredients and magnetic particles are used.
  • Radiation is preferably radioactive radiation, more preferably heat radiation.
  • a magnetic hyperthermia is generated, whereby, for example, pathogenic structures can be damaged or destroyed.
  • the heating extracts active ingredients from the magnetic particles.
  • the alternating field is preferably a magnetic field changing in strength and polarity. Particularly preferably, the alternating field is caused by alternating voltage or current.
  • the alternating magnetic field is preferably generated by alternating current-carrying coils and conductors.
  • the magnetic field is variable by the field generating device. This allows the magnetic Field can be easily adapted to the requirements.
  • the magnetic field can be influenced in its spatial / temporal structure. This is preferably achievable by deflection, particularly preferably by focusing, preferably by ferromagnetic materials, and / or scattering.
  • the field-generating device is preferably set up to set the magnetic field strength, particularly preferably to amplify or reduce the magnetic field strength over a given time in a predefined manner.
  • the field generating device is adapted to adapt the course of the field lines to specifications.
  • the field-generating device is adapted to change the course of the field lines in a predetermined time in a predetermined manner.
  • the polarity is adaptable to specifications which can also provide for a change in the polarity in a predetermined period of time.
  • the field generating device is configured to reposition the magnetic field after the magnetic particles have reached the target area, or after remaining there for a predetermined period of time to pull the particles out again.
  • the magnetic field strength is reduced after the polarity reversal.
  • the particles are first slowly pulled out of the target area.
  • the magnetic field strength is increased again after the particles have left the target area. This will cause the particles to be pulled out faster.
  • the magnetic field strength is reduced shortly before the particles reach the target area.
  • the transport device further comprises a head fixing device.
  • the head in which the eye is arranged be fixed, so that the position and position of the eye are limited.
  • the field-generating device can be designed more specifically for an eye position or a range of eye positions.
  • the head fixing device preferably has a headrest to which an occiput can be applied, a chinrest and / or a frontal attachment for applying the forehead.
  • the transport device further comprises a gaze registration device.
  • the magnetic particles are particularly preferably magnetic nanoparticles.
  • Magnetic nanoparticles are preferably composites of a few to a few thousand atoms or molecules that have an effect in a force field.
  • the size of the composites is preferably in the nanometer range.
  • Magnetic nanoparticles show superpa- magnetic behavior at room temperature, ie after switching on and off an external magnetic field, no residual magnetization remains in the particles. Another property is their high saturation magnetization.
  • the particles which usually consist of ferrites such as magnetite (Fe 3 O 4 ), are not detrimental to the human body.
  • the magnetic nanoparticles are coated with nonmagnetic materials. As a result, agglomeration of the particles in the magnetic field is preferably prevented. By coating the particles with biomaterials, their biocompatibility can be further increased.
  • the size of the magnetic particles is preferably between 0.1 and 1000 nm, preferably between 1 and 500 nm, more preferably between 1 and 50 nm. Preferably, size mixtures of magnetic particles are used.
  • the sizes of the magnetic particles are preferably adapted to the force, particularly preferably to the permeability in the tissue.
  • the magnetic field has a barrier. This makes it possible to prevent the magnetic particles from entering areas in which they or possibly diagnostic and / or therapeutic agents bound to the particles are ineffective or capable of causing damage. In addition, these substances can thus be kept out of areas intended to be treated in a later treatment procedure.
  • the transport device further comprises a measuring device for measuring the magnetic field and / or flow.
  • a SQUID is used as the measuring device.
  • a SQUID is a sensor for the very precise measurement of extremely small magnetic field changes.
  • a SQUID consists of a superconducting ring, which is preferably interrupted at one point or more preferably at two points by a normally conducting or electrically insulating material.
  • the SQUID is particularly preferably used in a décor or Dewar flask.
  • a Dewar flask is preferably a mirrored, double-walled, evacuated glass jar. This thermally isolates the SQUID from the environment.
  • a laser therapy device is a therapy device based on a laser, for example laser for laser photocoagulation in diseases of the retina.
  • the laser wavelength to the transmission in the eye, particularly preferably to the maximum absorption of the magnetic Adapted nanoparticles. This makes local therapy particularly efficient.
  • a target area is an area in which the magnetic particles are preferably applied for diagnostic and / or therapeutic purposes. More preferably, the target area is a pathogenic structure in a tissue.
  • diagnostic and / or therapeutic agents are bound to the magnetic particles.
  • diagnostic and / or therapeutic agents are bound to the magnetic particles.
  • both diagnostic and therapeutic agents bound to the magnetic particles.
  • the state of the magnetic particles is controlled.
  • the state of the magnetic particles is preferably the position of the magnetic particles.
  • a substance is preferably used as a marker, which preferably labels cells.
  • preferably radioactive or magnetic, particularly preferably fluorescent substances are used.
  • the cells labeled in this way are then detected by various reading techniques, preferably PET, SPECT, MRI, particularly preferably by laser or optical methods. Fluorescence angiography, the measurement of autofluorescence and oxygen saturation are particularly preferred.
  • Another possibility of visualization which is preferably used for early detection of glaucoma, is to attach fluorescent markers to the ganglion cells and to assess their death by reading out the fluorescence.
  • Brown relaxation is due to the Brownian motion of the particles.
  • the external rotation of the entire particle relaxes the magnetization.
  • the Brown relaxation time depends on the hydrodynamic volume of the particles and the viscosity of the carrier liquid.
  • the Neel relaxation is an internal process in which only the magnetic moment, but not the entire particle, rotates. The relaxation time depends primarily on the magnetic anisotropy of the particles, their volume, and the temperature.
  • the state of the magnetic particles is controlled by a measurement of magnetic fields and fluxes.
  • fluxgate magnetometers or magnetoresistive sensors are used.
  • SQUIDS Superconducting Quantum Interference Devices
  • SQUIDS Superconducting Quantum Interference Devices
  • LTS Low Transition Temperature Superconductors
  • HTS High Transition Temperature Superconductors
  • the magnetic field is changed such that a removal of the magnetic particles is conveyed out of the eye.
  • This makes it possible to limit the exposure time of active ingredients in time.
  • it is possible to accelerate the removal of interfering substances from the eye.
  • any magnetic method for influencing located in the target area magnetic particle or functionalized magnetic particles are used.
  • any magnetic and electromagnetic fields are applied, particularly preferably optical methods, preferably lasers are used.
  • combinations of methods are combined.
  • a transport device in a diagnostic device preferably in an ultrasound or sonography device, a magnetic resonance tomography device, computed tomography device, an optical imaging device such as slit lamps, fundus cameras, confocal laser scanner or devices based on optical coherence tomography, a camera or a device for diagnosing Vessels, metabolism, molecular imaging, electrical and / or magnetic conduction, an electroencephalography device, a magnetoencephalic L passing réelle, a device for functional magnetic resonance imaging, a device for positron emission tomography, a device for single photon emission computed tomography, a device for near-infrared spectroscopy, particularly preferably integrated into a multimodal diagnostic device.
  • Figure 1 is a schematic view of a transport device for the directed transport of magnetic particles in the eye according to the present invention
  • FIG. 3A to 3E the transport of magnetic particles in the eye
  • FIG. 4A shows a homogeneous magnetic field in the eye
  • FIG. 4B shows a magnetic field which is inhomogeneous in the eye
  • FIG. 4C shows a magnetic field crossed in the eye.
  • the transport device 10 comprises a field-generating device 50.
  • the field-generating device 50 comprises a copper enamel wire 51, which is wound around a coil core 53 is wound, which consists of ferrite.
  • the field generation device 50 is substantially annular, with a portion of the annular body recessed. In this section is a homogeneous magnetic field 60. In the homogeneous magnetic field 60, a human head with an eye 30 is arranged. In the eye 30 are magnetic particles 20.
  • the magnetic particles 20 are formed here as nanoparticles of magnetite. VEGF inhibitors are coupled to the magnetic nanoparticles.
  • the magnetic nanoparticles with the VEGF inhibitors are transported by the magnetic field targeted into the posterior segment.
  • the VEGF inhibitors are transported in a targeted manner to the therapy site for AMD therapy.
  • An influence on the rest of the body in which these substances could have harmful effects is thereby avoided.
  • the age-related macular degeneration (AMD) can be treated non-invasively with the transport device 10, which minimizes the risk of infection in particular and significantly improves patient acceptance.
  • any diagnostic and / or therapeutic substances for the detection and treatment of diseases of the eye can be transported to target areas in and on the eye.
  • diagnostics and therapy of important diseases of the eye can be considerably improved.
  • Other uses of the transport device 10 any diagnostic and / or therapeutic substances for the detection and treatment of diseases of the eye can be transported to target areas in and on the eye.
  • Transport device 10 is the coupling of cortisone preparations to the nanoparticles and their directed transport to the affected areas.
  • photoswitches on nanoparticles are bound. These are transported in the magnetic field 60 to the retina. At the retina, they are placed on defective photoreceptors and take over their function, so that a repair of these cells takes place.
  • FIG. 2 likewise shows a transport device 10 for the directed transport of magnetic particles 20 in and / or on the eye 30.
  • This transport device 10 has a number of features which are not contained in the transport device 10 shown in FIG.
  • the head fixing device 70 here consists of three devices.
  • the first device is the chin rest 71.
  • the chin rest 71 consists of a shell 72, which is made of plastic and is suitable for receiving a chin.
  • the chin rest 71 consists of a fastening device 73, with which the shell 72 is fixed so that it is in a position below the magnetic field 60, so that an eye is in the magnetic field 60, when the chin of the corresponding head in the shell 72 is inserted.
  • the headrest 74 has a head applying device 75 which is concaved so that an occiput can be applied to this curvature. Furthermore, the headrest 74 has a post attachment 76 which positions the head application device in position within the magnetic field 60. Furthermore, the head fixing device 70 has an end fixing 77.
  • the Stirnfix ist 77 includes a frontal system 78.
  • the Stirnan- plant 78 is cup-shaped and made of plastic.
  • the forehead system 78 is concavely arched in such a way that a forehead can be easily applied thereto.
  • the forehead fixation 77 comprises a front attachment attachment 79 with which the forehead attachment 78 is mounted above the magnetic field 60. is done. End device 78, head insertion device 75 and shell 72 can be positioned so that heads of different sizes can be accommodated and suitably positioned in the magnetic field 60.
  • the transport device 10 shown in FIG. 2 comprises a view registration device 80.
  • the eye registration device 80 used here is an eye tracker which registers the position of the eye or the direction of view and is adapted to change the magnetic field.
  • a measuring device for measuring the magnetic field and / or flow 90 is provided here.
  • a measuring device 90 SQUIDS are provided here.
  • a contact lens is docked in the contact mode to the cornea or sclera.
  • the intended position and permanent position of the eye can be secured during the application of the magnetic field. Head position and eye position, in particular the position of the apex and the center of the pupil, are taken into account.
  • the eye registration device 80 minimizes the influence of eye movements.
  • the eye registration device 80 is adapted to selectively switch off the magnetic field or to effect a tracking of the magnetic field and / or the eye when the position of the eye is changed. By providing the measuring device 90, it is possible, for example, to determine the concentration of the bound particles.
  • the transport device 10 it is possible to functionalized magnetic particles 20 to predetermined pathogenic structures in to bind a target area 40. If these functionalized particles or nanoparticles 20 are placed in the target area 40, they can be used diagnostically and / or therapeutically. For diagnostic use, a magnetic or electromagnetic field can be applied in which the particles align. After switching off the magnetic field, the relaxation of the magnetic particles is measured, from which it is possible to deduce the concentration of the bound particles. It is possible to measure the relaxation spatially distributed, so that the spatial distribution of the bound particles can be reconstructed.
  • One application of the transport device 10 is early glaucoma detection. In this case, particles 20 are functionalized in such a way that they attach to healthy ganglion cells after their application to or in the eye 30.
  • the transport device 10 can also be used to transport recognized glaucomas to the target tissue 40 by the targeted transport of drugs coupled to magnetic nanoparticles 20.
  • An advantage here is that a large proportion of the active ingredient reaches the target tissue 40.
  • Another application of the transport device 10 is in the therapy of age-related macular degeneration.
  • VEGF inhibitors can be used which are coupled to magnetic particles 20 and transported into the posterior segment of the eye. The therapy can be controlled by magnetic readout of the distribution of the particles 20 bound to the active substances.
  • FIG. 3A shows the section of a human eye 30 with the cornea 31, the lens 32, the vitreous body 33, the retina 34, the conjunctiva 35 and the sclera 36.
  • Magnetic nanoparticles 20 are applied to the cornea 31 with a dropper 100.
  • the particles 20 are introduced laterally, introduced into the glass body 33, under the conjunctiva 35 and / or into the sclera 36 in further alternative methods.
  • the dropper 100 is used here.
  • a syringe or a contact glass used.
  • the magnetic particles 20 have been prepared and functionalized prior to application to the cornea 31 so that they dock in the target area 40 to pathogenic structures.
  • the magnetic particles 20 are bound to a transportable diagnostic and / or therapeutic agents.
  • the selected eye is positioned in the magnetic field 60 generated by the field generator 50.
  • the magnetic field is adapted to the head geometry and influences an eye here.
  • the magnetic field affects both eyes simultaneously.
  • the magnetic field has a homogeneous course of the field lines within the selected eye.
  • the particles are moved by the magnetic field 60 from the exit site to a selected target area 40 of the eye 30.
  • the particles 20 dock to pathogenic structures in the eye according to their functionalization.
  • the position or the concentration and distribution of the particles 20 are checked.
  • the position of the particles 20 is monitored during the transport of the active substance to the target area 40 of the eye 30.
  • the magnetorelaxation of the Particles 20 measured. In doing so, particles 20 that were not bound to targets do not deliver a signal and are therefore not localized.
  • the magnetic properties of the nanoparticles for determining their position are determined by magnetic resonance imaging.
  • FIG 3E a further step is shown.
  • the magnetic field 60 is reversed in order to achieve a targeted and accelerated removal of the particles 20 and residual active ingredients.
  • the removal takes place here to the cornea 31 of the eye 30 out. In alternative embodiments, this will Removal carried out laterally and / or to any position on the eye 30.
  • an inhomogeneous and temporally variable magnetic field 60 is used according to the invention.
  • the particles 20 and residual active ingredients are excreted with the tear fluid. In an alternative method, they are removed on the outer eye.
  • the removal is used to remove harmful substances from the eye, wherein the applied particles 20 are functionalized so that they bind to these substances.
  • This removal precludes potential side effects, especially for diagnostic purposes.
  • the eye 30 as an optical instrument of the body is greatly impaired by scattering and / or absorbing particles 20 in the beam path in its function.
  • Previously known active substances which are administered on or in the eye 30 can be degraded or excreted only slowly uncontrolled.
  • FIGS. 4A, 4B and 4C show examples of different magnetic field profiles on the eye 30.
  • a homogeneous magnetic field 60 is shown.
  • FIG. 4B shows an inhomogeneous magnetic field 60 which enables transport to a spatially limited target area 40.
  • FIG. 4C shows a superimposition of crossed magnetic fields 60.
  • the transport device 10 is set and selected a corresponding magnetic field course.
  • the use case, location and size of the target area 40 are taken into account. LIST OF REFERENCE NUMBERS

Abstract

Transportvorrichtung zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln im und/oder am Auge, die mindestens eine Felderzeugungseinrichtung zur Erzeugung mindestens eines magnetischen Feldes umfasst, wobei die magnetischen Partikel vorgesehen sind, diagnostische und/oder therapeutische Stoffe und/oder Strahlung abzugeben.

Description

Transportvorrichtung
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zum Transport von magnetischen Partikeln im und/oder am Auge.
Hintergrund
Diverse Krankheiten beeinträchtigen das Auge, Erkrankungen des Augenhintergrundes sind heute die häufigste Erblindungsursache. Im Folgenden sollen die wichtigsten Erkrankungen des hinteren Augenabschnitts kurz erläutert werden.
Altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die am weitesten verbreitete Ursache für irreversible Erblindung bei Menschen über 65. Man unterscheidet eine trockene Form, bei der es zur Bildung von Drusen und einer Atropie des retinalen Pigmentepithels kommt, sowie eine feuchte Form, die durch Pigmentepithelabhebung und choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet ist. Neben der Behandlung durch Laserkoagulation werden zur Zeit auch Therapien mit VEGF-Hemmern (Vascular Endothelian Growth Factor) entwickelt.
Die Diabetische Retinopathie ist die häufigste Ursache für Erblindung von Menschen im Alter von 20-65. Dabei werden die Blutgefäße der Netzhaut geschädigt, es kommt zu Durchblutungsstörungen, Mikroaneurysmen und Blutungen in die Netzhaut (Nichtproliferative Retinopathie). Die proliferative Retinopathie ist gekennzeichnet durch Neovaskularisationen, Glas- körperblutung und traktive Netzhautabhebung. Darüber hinaus kann ein Makulaödem auftreten. Auch für die diabetische Retinopathie sind neben der Laserkoagulation medikamentöse Verfahren in der Entwicklung. Unter Glaukom versteht man eine Erkrankung der Sehnerven, bei der kontinuierlich Nervenfasern absterben. Eine Diagnose des Glaukoms ist erst möglich, wenn bereits eine große Zahl der Ganglienzellen abgestorben ist und eine Sehbeeinträchtigung vorliegt.
In den letzten Jahren wurden enorme Fortschritte in der Entwicklung von Medikamenten zur Therapie von Erkrankungen des Auges erzielt. Dessen Anatomie und Physiologie bedingen je- doch verschiedene Hindernisse beim Transport von diagnostischen und therapeutischen Substanzen zu ihrem Bestimmungsort. Nach dem Aufträufeln auf die Cornea wird eine medikamentöse Lösung bereits nach kurzer Zeit von der Tränenflüssigkeit ausgewaschen, nur ein geringer Anteil kann in das Auge dif- fundieren. Durch das Auswaschen ist die Aufnahme des verabreichten Medikaments in den Blutkreislauf oder andere Systeme des Körpers größer als in das Auge. Die geringe Durchlässigkeit der Cornea, insbesondere für hydrophile Medikamente und größere Moleküle behindert die Aufnahme des Medikaments zu- sätzlich. Die hohe Undurchlässigkeit der Linse verhindert den Transport von der Vorderkammer zu den hinteren Augenabschnitten. Die Sclera weist eine höhere Durchlässigkeit, insbesondere für hydrophile Medikamente und größere Moleküle auf. Auf dem Weg zur Retina müssen die Medikamente hier jedoch die Choroidea und das RPE überwinden. Weitere wichtige Hindernisse beim Transport von Medikamenten bilden die Blut-Augen- Schranken. Man unterscheidet die Blut-Kammerwasser-Schranke (BKS), die durch das Endothel der Blutgefäße der Iris, dem Ziliarkörperepithel und dem Hornhautepithel gebildet wird, und die Blut-Retina-Schranke (BRS), bestehend aus RPE und dem Endothel der Blutgefäße der Retina.
Stand der Technik In Holligan DL, Gillies GT, Dailez JP: „Magnetic guidance of ferrofluidic nanoparticles in an in vitro model of intraocu- lar retinal repair." Nanotechnology 14(6): 661-666, 2003 ist beschrieben, Nanopartikel magnetisch durch ein Gel zu führen, das als Ersatzstoff für den Glaskörper eines Auges eingesetzt wird. Es ist vorgesehen, dass die Nanopartikel einen Druck auf abgelöste Bereiche einer Retina ausüben, um diese wieder zu befestigen.
In Le Bourlais C, Acar L, Zia H, Sado PA, Needham T, Leverge R: "Ophthalmie drug delivery Systems — Recent advances." Pro- gress in Retinal and Eye Research 17(1): 33-58, 1997 sind Gels beschrieben, durch die die Kontaktzeit von Wirkstoffen mit der Cornea erhöht werden kann.
Mit keinem der dargestellten Verfahren ist es möglich, diagnostische und/oder therapeutische Stoffe und/oder Strahlung gezielt in ein Behandlungsareal in/an einem Auge einzubringen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung bzw. ein Verfahren bereitzustellen, die/das es ermöglicht, diagnostische und/oder therapeutische Stoffe und/oder Strahlung gezielt in ein Behandlungsareal in einem Auge einzubringen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Transportvorrichtung zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln im und/oder am Auge, die mindestens eine Felderzeugungseinrichtung zur Erzeugung mindestens eines magnetischen Feldes umfasst wobei die magnetischen Partikel vorgesehen sind, diagnostische und/oder therapeutische Stoffe und/oder Strahlung abzugeben. Während des Transports und/oder wenn die magnetischen Partikel ein Zielareal erreicht haben, können diagnostische und/oder therapeutische Stoffe und/oder Strahlung abgegeben werden. Dies eröffnet für Diagnose und Therapie vollkommen neue Anwendungen und ermöglicht eine Verbesserung bestehender Anwendungen.
Eine Transportvorrichtung ist eine Vorrichtung, die dazu eingerichtet ist, Stoffe bzw. Substanzen zu transportieren.
Ein gerichteter Transport ist ein Transport, bei dem die Stoffe bzw. Substanzen zu einem Zielareal bzw. Zielort und/oder auf einem festgelegten Pfad transportiert werden. Vorzugsweise ist dabei auch die Geschwindigkeit der Stoffe bzw. Substanzen einstellbar. Besonders bevorzugt ist die Geschwindigkeit über der Zeit bzw. abhängig vom Ort variabel einstellbar.
Magnetische Partikel sind vorzugsweise sehr feine, zerkleinerte magnetische Stoffe. Magnetische Stoffe sind alle Stoffe bzw. chemischen Verbindungen, die in einem Kraftfeld eine Wirkung erfahren. Vorzugsweise werden Ferrite, besonders bevorzugt Hämatit oder Magnetit eingesetzt. Es wird eine beliebige Domänenanzahl eingesetzt. Vorzugsweise sind die magnetischen Partikel mit einer beliebigen Umhüllung umgeben. Besonders bevorzugt sind die Partikel mit Funktionalisierungen versehen.
Ein Auge ist ein Sehorgan von Menschen und Tieren. Vorzugsweise ist ein Auge ein Sehorgan eines Menschen.
Die Felderzeugungseinrichtung weist vorzugsweise mindestens einen Magneten oder einen magnetisierten bzw. magnetisierba- ren Gegenstand, besonders bevorzugt einen Elektromagneten oder einen stromdurchflossenen Leiter auf. Ein Elektromagnet besteht vorzugsweise aus einer Spule, um die sich bei Strom- durchfluss ein magnetisches Feld bildet. Besonders bevorzugt befindet sich in der und/oder um die Spule ein Eisenkern, der das Magnetfeld führt und verstärkt.
Ein magnetisches Feld ist ein Feld, das Kräfte auf Magnete und magnetisierbare Körper ausübt. Vorzugsweise wird ein elektromagnetisches Feld eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Kombinationen verschiedener Magnetfeldarten, beispielsweise statische, dynamische, homogene und/oder inhomogene eingesetzt. Vorzugsweise ist das magnetische Feld zeitlich variabel und dabei in der Polung änderbar. Besonders bevorzugt ist die magnetische Flussdichte kontinuierlich oder diskret mit beliebiger Kurvenform vorzugsweise im Bereich von Mikrotesla bis Tesla regelbar. Vorzugsweise ist ein schalt- zeitengesteuerter Betrieb mit gleichen, vorzugsweise unterschiedlichen Magnetfeldstärken vorgesehen. Vorzugsweise ist eine Kombination von Magnetfeldern vorgesehen. Bevorzugt ist eine gleichzeitige Applikation elektrischer Felder, besonders bevorzugt in Form von Impulsen, vorgesehen.
Das Abgeben von diagnostischen und/oder therapeutischen Stoffen erfolgt vorzugsweise dadurch, dass diagnostische und/oder therapeutische Stoffe an die magnetischen Partikel angebunden werden. Vorzugsweise lösen sich diese Stoffe nach Ablauf ei- ner Zeitspanne, besonders bevorzugt nach einem Einbringen in ein bestimmtes Umgebungsmedium von den magnetischen Partikeln.
Diagnostische und/oder therapeutische Wirkstoffe sind Sub- stanzen, die in einem Organismus eine Wirkung bzw. eine Reaktion hervorrufen. Diagnostische Wirkstoffe sind vorzugsweise Wirkstoffe, die zum Erstellen von Befunden beitragen. Therapeutische Wirkstoffe sind vorzugsweise Wirkstoffe, mit denen Krankheiten und Verletzungen behandelt werden können. Beson- ders bevorzugt werden Antikörper, Fluoreszenzfarbstoff, Farbpartikel, molekulare Marker, VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) -Hemmer, Kortison und/oder Fotoswitches eingesetzt. Besonders bevorzugt sind die Wirkstoffe von einer löslichen Schicht umschlossen, wobei die lösliche Schicht magnetische Nanopartikel umfasst. Vorzugsweise ist die lösliche Schicht eine Lipidschicht. Vorzugsweise werden Größengemische von Wirkstoffen und magnetischen Partikeln eingesetzt.
Strahlung ist vorzugsweise radioaktive Strahlung, besonders bevorzugt Wärmestrahlung.
Das Abgeben von Strahlung erfolgt vorzugsweise dadurch, dass die magnetischen Partikel durch das Applizieren eines Wechselfeldes, vorzugsweise eines magnetischen Wechselfeldes erwärmt werden. Dadurch wird thermische Strahlung emittiert. Vorzugsweise erfolgt das Abgeben von Strahlung dadurch, dass an die magnetischen Partikel radioaktive Stoffe gebunden werden, die Strahlung emittieren.
Vorzugsweise wird eine magnetische Hyperthermie erzeugt, wodurch beispielsweise pathogene Strukturen beschädigt oder zerstört werden können. Vorzugsweise werden durch die Erwär- mung Wirkstoffe von den magnetischen Partikeln abgezogen.
Das Wechselfeld ist vorzugsweise ein in Stärke und Polung wechselndes magnetisches Feld. Besonders bevorzugt wird das Wechselfeld durch Wechselspannung bzw. -ström hervorgerufen. Das magnetische Wechselfeld wird vorzugsweise von wech- selstromdurchflossenen Spulen und Leitern erzeugt.
Vorzugsweise ist das magnetische Feld durch die Felderzeugungseinrichtung veränderbar. Dadurch kann das magnetische Feld auf einfache Weise an die Erfordernisse angepasst werden.
Vorzugsweise ist das magnetische Feld in seiner räum- lieh/zeitlichen Struktur beeinflussbar. Vorzugsweise ist dies durch Umlenkung, besonders bevorzugt durch Fokussierung, vorzugsweise durch ferromagnetische Materialien, und/oder Streuung erreichbar. Vorzugsweise ist die Felderzeugungseinrichtung eingerichtet, die Magnetfeldstärke einzustellen, beson- ders bevorzugt die Magnetfeldstärke über einen vorgegebenen Zeitpunkt hinweg auf eine vorgegebene Art und Weise zu verstärken oder zu verringern. Vorzugsweise ist die Felderzeugungseinrichtung dazu eingerichtet, den Verlauf der Feldlinien an Vorgaben anzupassen. Besonders bevorzugt ist die Felderzeugungseinrichtung dazu eingerichtet, den Verlauf der Feldlinien in einem vorgegebenen Zeitraum in einer vorgegebenen Art und Weise zu verändern. Besonders bevorzugt ist die Polung an Vorgaben, die auch eine Änderung der Polung in einem vorgegebenen Zeitraum vorsehen können, anpassbar. Beson- ders bevorzugt ist die Felderzeugungseinrichtung dazu eingerichtet, das magnetische Feld umzupolen, nachdem die magnetischen Partikel das Zielareal erreicht haben, bzw. nachdem sie dort eine vorgegebene Zeitspanne lang verblieben sind, um die Partikel wieder herauszuziehen. Besonders bevorzugt wird die Magnetfeldstärke nach dem Umpolen herabgesetzt. Dadurch werden die Partikel zunächst langsam aus dem Zielareal herausgezogen. Besonders bevorzugt wird die Magnetfeldstärke wieder heraufgesetzt, nachdem die Partikel das Zielareal verlassen haben. Dadurch werden die Partikel dann schneller wieder he- rausgezogen. Besonders bevorzugt wird die Magnetfeldstärke herabgesetzt, kurz bevor die Partikel das Zielareal erreichen. Vorzugsweise umfasst die Transportvorrichtung weiterhin eine Kopffixierungseinrichtung. Dadurch kann der Kopf, in dem das Auge angeordnet ist, fixiert werden, sodass auch Lage und Position des Auges eingeschränkt werden. Dadurch kann die Felderzeugungseinrichtung spezieller auf eine Augenposition bzw. einen Bereich von Augenpositionen ausgelegt werden.
Die Kopffixierungseinrichtung weist vorzugsweise eine Kopfstütze, an die ein Hinterkopf anlegbar ist, eine Kinnstütze und/oder eine Stirnanlage zum Anlegen der Stirn auf.
Vorzugsweise umfasst die Transportvorrichtung weiterhin eine Blickregistrierungseinrichtung .
Dadurch ist es möglich, das Magnetfeld an die jeweilige Blickrichtung des Auges anzupassen.
Die Blickregistrierungseinrichtung (Okulographie, Eye Tra- cking) ist vorzugsweise eingerichtet, um die vorzugsweise aus Fixationen, Sakkaden, langsamen Folgebewegungen und/oder Ver- genzbewegungen bestehenden Blickbewegungen einer Person zu registrieren. Vorzugsweise werden Remote Eye Tracker eingesetzt, die eine Durchführung berührungsloser Messungen ermöglichen. Vorzugsweise werden Pan-Tilt-Systeme eingesetzt, bei denen mechanisch bewegliche Komponenten die Kamera mit Kame- raoptik den Kopfbewegungen nachführen. Bevorzugt werden auch Tilting-Mirror-Systeme eingesetzt, bei denen servogetriebene Spiegel ein Nachverfolgen des Auges bei Kopfbewegungen erlauben, während Kamera und Optik raumfest bleiben. Auch bevorzugt sind Fixed-Camera-Systeme, die auf jegliche mechanisch bewegliche Komponenten verzichten und den Bewegungsfreiraum mittels Bildverarbeitungsmethoden erzielen.
Mit Hilfe der erfassten Positionsdaten des Auges durch diese Blickregistriereinrichtung ist es vorzugsweise vorgesehen, das Magnetfeld geeignet der Bewegung des Auges nachzuführen. Vorzugsweise wird es dadurch ermöglicht, das Zielareal trotz freier Augenbewegungen sicher zu erreichen.
Besonders bevorzugt sind die magnetischen Partikel magnetische Nanopartikel.
Magnetische Nanopartikel sind vorzugsweise Verbünde von weni- gen bis einigen tausend Atomen oder Molekülen, die in einem Kraftfeld eine Wirkung erfahren. Die Größe der Verbünde liegt vorzugsweise im Nanometerbereich.
Magnetische Nanopartikel zeigen bei Zimmertemperatur superpa- ramagnetisches Verhalten, d.h. nach Anschalten und Abschalten eines externen Magnetfelds verbleibt keine Restmagnetisierung in den Partikeln. Eine weitere Eigenschaft ist ihre hohe Sättigungsmagnetisierung. Die in der Regel aus Ferriten wie Magnetit (Fe3O4) bestehenden Partikel sind für den menschli- chen Körper nicht schädlich. Vorzugsweise werden die magnetischen Nanopartikel mit nichtmagnetischen Materialien umhüllt. Dadurch wird vorzugsweise eine Agglomeration der Partikel im Magnetfeld verhindert. Durch das Umhüllen (Coating) der Partikel mit Biomaterialien kann deren biologische Verträglichkeit weiter erhöht werden. Durch
Funktionalisierung der Oberfläche der umhüllten Partikel und das Aufbringen von Antikörpern lassen sich die Nanopartikel an spezifische Zellen oder andere biologische Strukturen binden. Auch eine Kopplung der Partikel an Medikamente oder Farbstoffe ist möglich.
Vorzugsweise liegt die Größe der magnetischen Partikel zwischen 0,1 und 1000 nm , vorzugsweise zwischen 1 und 500 nm, besonders bevorzugt zwischen 1 und 50 nm. Vorzugsweise werden Größengemische magnetischer Partikel eingesetzt.
Je größer die magnetischen Partikel ausgewählt werden, desto stärker ist die Kraft die in einem gegebenen Magnetfeld auf sie wirkt. Gleichzeitig ist jedoch die Durchlässigkeit im Gewebe für größere magnetische Partikel kleiner und wirkt einer Optimierung der Transporteigenschaften entgegen. Vorzugsweise werden bei jeder Applikation die Größen der magnetischen Partikel an die Kraft, besonders bevorzugt an die Durchlässigkeit im Gewebe angepasst.
Vorzugsweise weist das magnetische Feld eine Sperre auf. Dadurch ist es möglich, zu verhindern, dass die magnetischen Partikel in Bereiche gelangen, in denen sie oder möglicherweise an die Partikel gebundene diagnostische und/oder therapeutische Wirkstoffe wirkungslos sind oder Schäden verursachen können. Außerdem können diese Stoffe auf diese Weise aus Bereichen herausgehalten werden, die dazu vorgesehen sind, in einem späteren Behandlungsverfahren behandelt zu werden.
Eine Sperre verhindert, dass magnetische Partikel in bestimmte Bereiche gelangen. Vorzugsweise ist die Sperre als gekreuztes Magnetfeld ausgebildet. In einer anderen bevorzug- ten Ausführungsform ist ein zweites Magnetfeld so gegen das Magnetfeld gerichtet, dass die Partikel aus einem bestimmten Bereich beispielsweise aus einem Bereich des Auges herausgehalten werden.
Vorzugsweise umfasst die Transportvorrichtung weiterhin eine Messeinrichtung zur Messung des magnetischen Feldes und/oder Flusses.
Dadurch ist möglich, die magnetische Relaxation zu messen. Eine Messeinrichtung ist eine Einrichtung, die zur Messung einer Messgröße vorgesehen ist. Dabei ist die Messgröße diejenige physikalische Größe, die als Vielfaches einer Einheit bestimmt werden soll. Vorzugsweise wird die Stärke eines Magnetfeldes durch das magnetische Feld bzw. die magnetische Feldstärke oder den magnetischen Fluss bzw. die Flussdichte ausgedrückt.
Vorzugsweise wird als Messeinrichtung ein SQUID eingesetzt. Ein SQUID ist ein Sensor zur sehr präzisen Messung extrem kleiner Magnetfeldänderungen. Vorzugsweise besteht ein SQUID aus einem supraleitenden Ring, der vorzugsweise an einer Stelle oder besonders bevorzugt an zwei Stellen durch ein normalleitendes oder elektrisch isolierendes Material unterbrochen wird. Besonders bevorzugt wird der SQUID in einem De- war bzw. Dewargefäß eingesetzt. Ein Dewargefäß ist vorzugsweise ein verspiegeltes, doppelwandiges, evakuiertes Glasgefäß. Dadurch wird der SQUID gegenüber der Umgebung thermisch isoliert.
Vorzugsweise weist die Transportvorrichtung ein Therapiegerät auf. Dadurch ist es beispielsweise möglich, Therapien, bei denen die magnetischen Partikel eingesetzt werden, beispiels- weise magnetisch induzierte Erwärmung der magnetischen Partikel und Zerstörung von pathogenen Gewebestrukturen mit zusätzlichen Therapien zu kombinieren.
Besonders bevorzugt wird ein Lasertherapiegerät eingesetzt. Ein Lasertherapiegerät ist ein Therapiegerät, das auf einem Laser basiert, beispielsweise Laser zur Laserkoagulation bei Erkrankungen der Retina. Vorzugsweise wird die Laserwellenlänge an die Transmission im Auge, besonders bevorzugt an die maximale Absorption der magnetischen Nanopartikel angepasst. Dadurch ist eine lokale Therapie besonders effizient durchführbar.
Bevorzugt ist auch ein Verfahren zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln zu mindestens einem Zielareal im Auge, wobei magnetische Partikel am oder im Auge appliziert werden, das Auge einem magnetischen Feld ausgesetzt wird und die magnetischen Partikel zu dem Zielareal transportiert werden. Dadurch wird es ermöglicht, magnetische Partikel in ein Zielareal einzubringen.
Ein Zielareal ist ein Areal, in das die magnetischen Partikel vorzugsweise zu diagnostischen und/oder therapeutischen Zwecken angebracht werden. Besonders bevorzugt ist das Zielareal eine pathogene Struktur in einem Gewebe.
Vorzugsweise werden an die magnetischen Partikel diagnostische und/oder therapeutische Wirkstoffe gebunden. Besonders bevorzugt werden sowohl diagnostische als auch therapeutische Wirkstoffe an die magnetischen Partikel gebunden. Dadurch kann eine Kombination von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen realisiert werden.
Vorzugsweise wird in einem weiteren Verfahrensschritt der Zu- stand der magnetischen Partikel kontrolliert.
Der Zustand der magnetischen Partikel ist vorzugsweise die Lage der magnetischen Partikel. Dabei wird vorzugsweise eine Substanz als Marker eingesetzt, die vorzugsweise Zellen markiert. Dabei werden vorzugsweise radioaktive oder magnetische, besonders bevorzugt fluoreszierende Substanzen eingesetzt. Die so markierten Zellen werden dann durch verschiedene Auslesetechniken, vorzugsweise PET, SPECT, MRI, besonders bevorzugt durch Laser oder optische Methoden detektiert. Besonders bevorzugt werden dabei die Fluoreszenzangiographie, die Messung der Autofluoreszenz und der SauerstoffSättigung eingesetzt. Eine andere Möglichkeit der Visualisierung, die vorzugsweise zur Glaukomfrüherkennung eingesetzt wird, be- steht darin, fluoreszierende Marker an den Ganglienzellen anzulagern und deren Absterben durch Auslesen der Fluoreszenz zu beurteilen. Zur Diagnose und Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration kommen derartige Marker vorzugsweise zum Einsatz, um die Verteilung der verabreichten VEGF-Hemmer zu bewerten und daraus die Planung der Therapie abzuleiten und diese zu kontrollieren. Die Diagnose von Alzheimer wird vorzugsweise durch Markieren und Auslesen von typischen Ablagerungen im Auge durchgeführt. Vorzugsweise wird bei einer magnetischen Diagnostik insbesondere der Bindungszustand der magnetischen Nanopartikel festgestellt. Vorzugsweise wird dies dadurch erreicht, dass nach dem Abschalten des Magnetfeldes Relaxationsprozesse ermittelt werden.
Für Single-Domain-Partikel unterscheidet man nach Abschalten eines externen Magnetfeldes zwei Relaxationsprozesse. Die
Brown-Relaxation wird durch die Brownsche Bewegung der Partikel bedingt. Durch die äußerliche Rotation des gesamten Partikels relaxiert die Magnetisierung. Die Brown-Relaxations- zeit hängt vom hydrodynamischen Volumen der Partikel und der Viskosität der Trägerflüssigkeit ab. Die Neel-Relaxation ist dagegen ein interner Prozess, bei der lediglich der magnetische Moment, nicht aber der gesamte Partikel, rotiert. Die Nέel-Relaxationszeit hängt damit in erster Linie von der magnetischen Anisotropie der Partikel, ihrem Volumen und der Temperatur ab.
Vorzugsweise wird durch Analyse der magnetischen Relaxationszeiten der Partikel zwischen gebundenen (die lediglich Neel- relaxieren können) und ungebundenen Partikeln (die in erster Linie durch Brownsche Bewegung relaxieren) unterschieden. Ein Vorteil der Magnetorelaxometrie gegenüber anderen molekularen Bildgebungsverfahren ist daher, dass nicht an die Zielsubstanz gebundene Partikel keinen Beitrag zum Signal liefern und folglich vor der Messung nicht ausgewaschen werden müssen.
Besonders bevorzugt wird der Zustand der magnetischen Partikel durch eine Messung von magnetischen Feldern und Flüssen kontrolliert. Vorzugsweise werden Fluxgate-Magnetometer oder magnetoresistive Sensoren eingesetzt. Besonders bevorzugt werden SQUIDS eingesetzt. SQUIDS (Superconducting Quantum In- terference Devices) sind die empfindlichsten Sensoren zur Messung des magnetischen Feldes oder Flusses. Sie sind beson- ders geeignet für die Messung niederfrequenter magnetischer Signale. Ihre hohe Sensitivität wird durch Superkonduktivität erreicht, die eine Kühlung des Materials unter seinen kritischen Punkt erfordert. Abhängig von der kritischen Temperatur des verwendeten Materials unterscheidet man Low Transition Temperature Superconductors (LTS), die bei Temperaturen von ca. 4 K arbeiten, und High Transition Temperature Superconductors (HTS), die bereits bei der Temperatur von flüssigem Stickstoff (ca. 77 K) arbeiten. Die Kühlung der LTS ist entsprechend aufwendiger, sie weisen aber ein geringeres Rau- sehen und damit eine höhere Feldempfindlichkeit auf.
Zur thermischen Isolation der SQUIDS werden vorzugsweise De- wargefäße eingesetzt.
Vorzugsweise wird in einem weiteren Verfahrensschritt das magnetische Feld derart geändert, dass ein Abtransport der magnetischen Partikel aus dem Auge heraus gefördert wird. Dadurch ist es möglich, die Einwirkungszeit von Wirkstoffen zeitlich zu begrenzen. Außerdem ist es möglich, die Entfernung störender Substanzen aus dem Auge zu beschleunigen.
Vorzugsweise findet dazu eine Umpolung des magnetischen Feldes statt. Besonders bevorzugt werden schädliche Substanzen aus dem Auge abtransportiert, indem die applizierten magnetischen Partikel derart funktionalisiert worden sind, dass sie sich an diese Substanzen binden. Vorzugsweise werden die Sub- stanzen nach dem Transport durch biologische Mechanismen, wie beispielsweise Tränenflüssigkeit ausgeschieden. Besonders bevorzugt werden die Substanzen am äußeren Auge wieder entfernt. Vorzugsweise erfolgt der Abtransport seitlich, besonders bevorzugt zu beliebigen Positionen am Auge. Vorzugsweise wird dadurch ein inhomogenes und zeitlich variables Magnetfeld eingesetzt.
Vorzugsweise werden beliebige magnetische Verfahren zur Beeinflussung von im Zielareal befindlichen magnetischen Parti- kein bzw. funktionalisierten magnetischen Partikeln eingesetzt. Dazu werden vorzugsweise beliebige magnetische und elektromagnetische Felder appliziert, besonders bevorzugt werden optische Verfahren, vorzugsweise Laser eingesetzt. Vorzugsweise werden Kombinationen von Verfahren kombiniert.
Vorzugsweise wird eine Transportvorrichtung in ein Diagnosegerät, vorzugsweise in ein Ultraschall bzw. Sonographiegerät, ein Magnetresonanztomographiegerät, Computertomographiegerät ein Gerät zur optischen Bildgebung wie z.B. Spaltlampen, Funduskameras, konfokale Laserscanner oder Geräte auf Basis der Optischen Kohärenz Tomografie, eine Kamera oder ein Gerät zur Diagnose von Gefäßen, des Stoffwechsels, zur molekularen Bildgebung, zur elektrischen und/oder magnetischen Ableitung, ein Elektroenzephalografiegerät, ein Magnetoenzepha- lografiegerät, ein Gerät zur funktionellen Magnetresonanztomographie, ein Gerät zur Positronen-Emissions-Tomographie, ein Gerät zur Single Photon Emission Computed Tomography, ein Gerät zur Nahinfrarotspektroskopie, besonders bevorzugt in ein multimodales Diagnosegerät integriert.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden nachfolgend anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Figur 1 eine schematische Ansicht einer Transportvorrichtung zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln im Auge entsprechend der vorliegenden Erfindung;
Figur 2 eine schematische Ansicht einer weiteren Ausgestaltung der Transportvorrichtung zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln im Auge, die in Figur 1 gezeigt ist;
Figur 3A bis 3E den Transport von magnetischen Partikeln im Auge;
Figur 4A ein homogen im Auge verlaufendes Magnetfeld;
Figur 4B ein inhomogen im Auge verlaufendes Magnetfeld; und
Figur 4C ein im Auge gekreuzt verlaufendes Magnetfeld.
In Figur 1 ist eine Transportvorrichtung 10 zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln 20 im Auge 30 schematisch dargestellt. Die Transportvorrichtung 10 umfasst eine Felderzeugungseinrichtung 50. Die Felderzeugungseinrichtung 50 umfasst einen Kupferlackdraht 51, der um einen Spulenkern 53 gewickelt ist, der aus Ferrit besteht. Die Felderzeugungsvorrichtung 50 ist im Wesentlichen ringförmig ausgebildet, wobei ein Abschnitt des ringförmigen Körpers ausgespart ist. In diesem Abschnitt befindet sich ein homogenes magnetisches Feld 60. In dem homogenen magnetischen Feld 60 ist ein menschlicher Kopf mit einem Auge 30 angeordnet. In dem Auge 30 befinden sich magnetische Partikel 20. Die magnetischen Partikel 20 sind hier als Nanopartikel aus Magnetit ausgebildet. An die magnetischen Nanopartikel sind VEGF-Hemmer gekop- pelt.
Die magnetischen Nanopartikel mit den VEGF-Hemmern werden durch das Magnetfeld zielgerichtet in den hinteren Augenabschnitt transportiert. Dadurch werden die VEGF-Hemmer zielge- richtet zum Therapieort für eine AMD-Therapie transportiert. Eine Beeinflussung des übrigen Körpers in dem diese Substanzen schädliche Wirkungen haben könnten, wird dadurch vermieden. Dadurch, dass die Transportvorrichtung 10 zur Verfügung steht, wird eine intravitreale Injektion der VEGF-Hemmer überflüssig. Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) kann mit der Transportvorrichtung 10 nichtinvasiv behandelt werden, was die Gefahren vor allem von Infektionen minimiert und die Patientenakzeptanz deutlich verbessert.
Mit Hilfe der Transportvorrichtung 10 können beliebige diagnostische und/oder therapeutische Substanzen für das Erkennen und die Behandlung von Krankheiten des Auges zu Zielarealen in und am Auge transportiert werden. Damit können Diagnostik und Therapie wichtiger Erkrankungen des Auges erheb- lieh verbessert werden. Andere Anwendungsmöglichkeiten der
Transportvorrichtung 10 sind das Koppeln von Kortisonpräparaten an die Nanopartikel und deren gerichteter Transport zu den betroffenen Gebieten. In einem weiteren, hier nicht gezeigten, Ausführungsbeispiel sind Photoswitches an Nanoparti- kel gebunden. Diese werden in dem magnetischen Feld 60 zur Netzhaut transportiert. An der Netzhaut werden sie auf defekte Photorezeptoren aufgesetzt und übernehmen deren Funktion, sodass eine Reparatur dieser Zellen erfolgt.
Figur 2 zeigt ebenfalls eine Transportvorrichtung 10 zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln 20 im und/oder am Auge 30. Diese Transportvorrichtung 10 weist einige Merkmale auf, die in der in Figur 1 gezeigten Transportvorrich- tung 10 nicht enthalten sind. Eines dieser Merkmale ist die Kopffixierungseinrichtung 70. Die Kopffixierungseinrichtung 70 besteht hier aus drei Einrichtungen. Die erste Einrichtung ist die Kinnstütze 71. Die Kinnstütze 71 besteht aus einer Schale 72, die aus Kunststoff ausgebildet ist und dazu geeig- net ist, ein Kinn aufzunehmen. Weiterhin besteht die Kinnstütze 71 aus einer Befestigungseinrichtung 73, mit der die Schale 72 derart befestigt ist, dass sie sich in einer Position unterhalb des magnetischen Feldes 60 befindet, sodass sich ein Auge in dem magnetischen Feld 60 befindet, wenn das Kinn des entsprechenden Kopfes in die Schale 72 eingelegt wird. Eine weitere Einrichtung der Kopffixierungseinrichtung 70 ist die Kopfstütze 74. Die Kopfstütze 74 weist eine Kopfanlegevorrichtung 75 auf, die derart konkav gewölbt ist, dass ein Hinterkopf an diese Wölbung angelegt werden kann. Weiter- hin weist die Kopfstütze 74 eine Stützenbefestigung 76 auf, die die Kopfanlegevorrichtung in einer Position innerhalb des magnetischen Feldes 60 positioniert. Weiterhin weist die Kopffixierungseinrichtung 70 eine Stirnfixierung 77 auf. Die Stirnfixierung 77 umfasst eine Stirnanlage 78. Die Stirnan- läge 78 ist schalenförmig ausgebildet und besteht aus Kunststoff. Die Stirnanlage 78 ist derart konkav gewölbt, dass eine Stirn bequem daran anlegbar ist. Weiterhin umfasst die Stirnfixierung 77 eine Stirnanlagenbefestigung 79, mit der die Stirnanlage 78 oberhalb des magnetischen Feldes 60 befes- tigt ist. Stirnanlage 78, Kopfeinlegevorrichtung 75 und Schale 72 sind dabei so positionierbar, dass Köpfe verschiedener Größen aufnehmbar und geeignet in dem magnetischen Feld 60 positionierbar sind.
Weiterhin umfasst die in Figur 2 gezeigte Transportvorrichtung 10 eine Blickregistrierungseinrichtung 80. Als Blickregistrierungseinrichtung 80 wird hier ein Eyetracker eingesetzt, welcher die Lage des Auges bzw. die Blickrichtung re- gistriert und dazu eingerichtet ist, das Magnetfeld zu ändern.
Weiterhin ist hier eine Messeinrichtung zur Messung des magnetischen Feldes und/oder Flusses 90 vorgesehen. Als Messein- richtung 90 werden hier SQUIDS vorgesehen.
Statt der Blickregistrierungseinrichtung 80 wird in einem weiteren Ausführungsbeispiel ein hier nicht gezeigtes Kontaktglas im Kontaktmodus an die Cornea bzw. Sclera angedockt. In der in Figur 2 gezeigten Transportvorrichtung 10 kann die vorgesehene Lage und dauerhafte Position des Auges während der Anwendung des Magnetfeldes gesichert werden. Kopfposition und Augenposition insbesondere die Lage von Apex und Pupillenmitte werden berücksichtigt. Durch die Blickregistrie- rungseinrichtung 80 wird der Einfluss von Augenbewegungen minimiert. Die Blickregistrierungseinrichtung 80 ist dazu eingerichtet, bei geänderter Lage des Auges wahlweise das Magnetfeld auszuschalten oder eine Nachführung des Magnetfeldes und/oder des Auges zu bewirken. Durch das Vorsehen der Mess- einrichtung 90 ist es beispielsweise möglich, die Konzentration der gebundenen Teilchen zu bestimmen.
Mit dieser Vorrichtung ist es möglich, funktionalisierte magnetische Partikel 20 an vorgegebene pathogene Strukturen in einem Zielareal 40 zu binden. Wenn diese funktionalisierten Partikel bzw. Nanopartikel 20 im Zielareal 40 platziert sind, können sie diagnostisch und/oder therapeutisch genutzt werden. Für die diagnostische Verwendung kann ein magnetisches oder elektromagnetisches Feld appliziert werden, in dem sich die Partikel ausrichten. Nach dem Abschalten des Magnetfeldes wird die Relaxation der magnetischen Partikel gemessen, aus der sich auf die Konzentration der gebundenen Teilchen schließen lässt. Es ist möglich, die Relaxation räumlich ver- teilt zu messen, sodass daraus die räumliche Verteilung der gebundenen Partikel rekonstruiert werden kann. Eine Anwendung der Transportvorrichtung 10 ist die Glaukomfrüherkennung. Dabei werden Partikel 20 derart funktionalisiert, dass sie sich nach ihrer Applikation an oder im Auge 30 an gesunden Gang- lienzellen anlagern. Durch räumlich verteiltes Auslesen des Magnetfeldes kann die Anzahl und Verteilung der gesunden Ganglienzellen beurteilt werden. Abgestorbene Regionen können erkannt werden. Damit ist eine frühere und objektive Erkennung von Glaukomerkrankungen möglich als mit herkömmlichen Techniken. Die Transportvorrichtung 10 kann auch eingesetzt werden, um erkannte Glaukome durch den gezielten Transport von Medikamenten, die an magnetische Nanopartikel 20 gekoppelt worden sind, zum Zielgewebe 40 zu transportieren. Ein Vorteil dabei ist, dass ein großer Anteil des Wirkstoffs zum Zielgewebe 40 gelangt. Eine weitere Anwendungsmöglichkeit der Transportvorrichtung 10 besteht in der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration. Hier können VEGF-Hemmer eingesetzt werden, die an magnetische Partikel 20 gekoppelt und in den hinteren Augenabschnitt transportiert werden. Die Thera- pie kann durch magnetisches Auslesen der Verteilung der an die Wirksubstanzen gebundenen Partikel 20 kontrolliert werden. Zusätzlich können die Partikel, die sich in pathogenem Gewebe befinden, durch Applikation von externen Wechselfeldern hyperthermische Effekte in diesem Gewebe auslösen und damit Laserbehandlungen ersetzen. Eine weitere Anwendungsmöglichkeit der Transportvorrichtung 10 ist die Alzheimerdiagnose. Dazu werden magnetische Nanopartikel 20 so präpariert und funktionalisiert, dass sie sich nach ihrer Applikation an oder im Auge 30 an charakteristische Ablagerungen in der Linse binden. Durch Auslesen der magnetischen Antwort der Partikel 20 auf ein externes Magnetfeld kann sowohl deren räumliche Verteilung als auch die Konzentration der an Ablagerungen gebundenen Teilchen bestimmt werden und diese AbIa- gerungen damit quantitativ bewertet werden. Dadurch ist eine zuverlässige und nichtinvasive Diagnose von Alzheimer möglich.
In den Figuren 3A bis 3E ist der gerichtete Transport von magnetischen Partikeln 20 im Auge 30 gezeigt.
Dazu werden in einem ersten hier nicht gezeigten Schritt die biometrischen Daten des Auges und der Kopfgeometrie festgestellt, um eine sichere Positionierung von Auge und erfin- dungsgemäßer Vorrichtung zu können. Die Daten werden mit einer Genauigkeit von etwa 1 mm festgestellt. Um die Genauigkeit zu verbessern, wird in einem alternativen Verfahren ein stereotaktisches Verfahren angewendet.
Figur 3A zeigt den Schnitt eines menschlichen Auges 30 mit der Cornea 31, der Linse 32, dem Glaskörper 33, der Retina 34, der Conjunctiva 35 und der Sclera 36. Magnetische Nanopartikel 20 werden mit einem Tropfer 100 frontal auf die Cornea 31 aufgebracht. In einem alternativen, hier nicht gezeig- ten, Verfahren werden die Partikel 20 seitlich eingebracht, in weiteren alternativen Verfahren in den Glaskörper 33, unter die Conjunctiva 35 und/oder in die Sclera 36 eingebracht. Zum Einbringen der Partikel wird hier der Tropfer 100 eingesetzt. In alternativen hier nicht gezeigten Verfahren wird eine Spritze bzw. ein Kontaktglas eingesetzt. Die magnetischen Partikel 20 sind vor dem Aufbringen auf die Cornea 31 so präpariert und funktionalisiert worden, dass sie im Zielareal 40 an pathogene Strukturen andocken. Dazu werden die magnetischen Partikel 20 an eine zu transportierende diagnostische und/oder therapeutische Wirkstoffe gebunden.
Im nächsten Schritt, der in Figur 3b gezeigt ist, wird das ausgewählte Auge in dem magnetischen Feld 60, welches von der Felderzeugungseinrichtung 50 erzeugt wird, positioniert. Das Magnetfeld ist an die Kopfgeometrie angepasst und beeinflusst hier ein Auge. In einer alternativen hier nicht gezeigten Ausführungsform beeinflusst das Magnetfeld beide Augen gleichzeitig. Das Magnetfeld weist einen homogenen Verlauf der Feldlinien innerhalb des ausgewählten Auges auf.
Im nächsten Schritt, der in den Figuren 3c und 3d gezeigt ist, werden die Partikel durch das magnetische Feld 60 von der Ausgangsstelle in ein ausgewähltes Zielareal 40 des Auges 30 bewegt. Die Partikel 20 docken entsprechend ihrer Funktio- nalisierung an pathogene Strukturen im Auge 30 an. In einem nächsten Schritt erfolgt eine Kontrolle der Lage bzw. der Konzentration und Verteilung der Partikel 20. In einer alter- nativen Ausführungsform erfolgt die Kontrolle der Lage der Partikel 20 während des Transportes der Wirksubstanz zum Zielareal 40 des Auges 30. Dazu wird die Magnetorelaxation der Partikel 20 gemessen. Dabei liefern Partikel 20, die nicht an Targets gebunden wurden, kein Signal und werden da- durch nicht lokalisiert. In einem alternativen hier nicht gezeigten Verfahren werden die magnetischen Eigenschaften der Nanopartikel zur Bestimmung ihrer Lage durch Magnetic Reso- nance Imaging bestimmt. In einem weiteren hier nicht gezeigten Verfahren wird die Lage der Partikel 20 durch fluoreszie- rende Farbstoffe bestimmt. In einem weiteren Verfahrensschritt wird das magnetische Feld 60 so verändert, dass sich die Partikel 20 erwärmen und dadurch auch Gewebe erwärmen, wodurch pathogene Strukturen beschädigt oder zerstört werden. In einer alternativen Ausführungsform werden die Partikel dazu durch einen Laser beeinflusst. In weiteren alternativen Ausführungsformen werden dazu zusätzliche externe Magnetfelder oder elektromagnetische Felder eingesetzt. Um den Verbleib der Partikel 20 bzw. Wirkstoffe im Zielareal 40 des Auges 30 für eine bestimmte Zeit sicherzustellen, wird das magnetische Feld 60 so eingestellt, dass die Partikel mit Hilfe von Steuerungsmechanismen am Zielareal 40 gehalten werden. Zusätzlich wird auf die Partikel 20 eine geringe Bewegung im Raum aufgeprägt, die zu einer verbesserten Wirksam- keit der Wirkstoffe führt. Außerdem wird eine Zeit vorgewählt, welche aufgrund von vorab gewonnen Messwerten sicherstellt, dass der magnetisch beladene Wirkstoff das Zielareal 40 erreicht hat. In einer alternativen Ausführungsform, bei der in inhomogenes Magnetfeld 60 eingesetzt wird, wird im Zielareal 40 des Auges 30 eine zeitunkritische sammelnde Wirkung eingestellt, die statistische Transporteffekte minimiert und eine nahezu 100%ige Anreicherung der applizierten Wirksubstanz im Zielareal 40 bewirkt. Nach dem Abschalten des magnetischen Feldes 60 oder nach der Kontrolle der gewünsch- ten Positionierung der Partikel 20 kann eine geplante anschließende Diagnostik durchgeführt werden und/oder eine Therapie spontan bzw. auch durch zusätzliche Simulation beginnen bzw. ausgelöst werden.
In Figur 3E ist ein weiterer Schritt gezeigt. Hier wird das magnetische Feld 60 umgepolt, um einen gezielten und beschleunigten Abtransport der Partikel 20 und Restwirkstoffe zu erreichen. Der Abtransport erfolgt hier zur Cornea 31 des Auges 30 hin. In alternativen Ausführungsformen wird dieser Abtransport seitlich und/oder zu beliebigen Positionen am Auge 30 durchgeführt. Dazu wird erfindungsgemäß ein inhomogenes und zeitlich variables Magnetfeld 60 eingesetzt. Die Partikel 20 und Restwirkstoffe werden mit der Tränenflüssigkeit ausgeschieden. In einem alternativen Verfahren werden sie am äußeren Auge wieder entfernt.
In einem weiteren alternativen Verfahren wird der Abtransport zum Entfernen schädlicher Substanzen aus dem Auge eingesetzt, wobei die applizierten Partikel 20 so funktionalisiert werden, dass sie sich an diese Substanzen binden. Durch diesen Abtransport werden potentielle Nebeneffekte insbesondere für diagnostische Zwecke ausgeschlossen. Das Auge 30 als optisches Instrument des Körpers wird durch streuende und/oder absorbierende Partikel 20 im Strahlengang in seiner Funktion stark beeinträchtigt. Bisher bekannte Wirksubstanzen, die am oder im Auge 30 verabreicht werden, können nur langsam unkontrolliert wieder abgebaut oder ausgeschieden werden.
In den Figuren 4A, 4B und 4C sind Beispiele für verschiedene Magnetfeldverläufe am Auge 30 gezeigt. In Figur 4A ist ein homogenes Magnetfeld 60 gezeigt. Dadurch werden Partikel 20 und evtl. an sie gebundene Wirkstoffe zu einem großflächigen Zielareal 40 transportiert. Figur 4B zeigt ein inhomogenes Magnetfeld 60, das den Transport zu einem räumlich begrenzten Zielgebiet 40 ermöglicht. In Figur 4C ist eine Überlagerung gekreuzter Magnetfelder 60 gezeigt. Durch die Überlagerung der Magnetfelder 60 können Partikel 20 und Wirkstoffe nach ihrem Transport im Zielareal 40 gehalten werden, um die Effi- zienz der Anwendung zu erhöhen. Abhängig vom Zielareal 40 wird die Transportvorrichtung 10 eingestellt und ein entsprechender Magnetfeldverlauf gewählt. Dabei werden Anwendungsfall, Ort und Größe des Zielareals 40 berücksichtigt. Bezugszeichenliste
Transportvorrichtung magnetische Partikel Auge Cornea Linse Glaskörper Retina Conjunctiva Sclera Zielareal Felderzeugungseinrichtung Kupferlackdraht Spulenkern magnetisches Feld Kopffixierungseinrichtung Kinnstütze Schale Befestigungseinrichtung Kopfstütze Kopfanlegevorrichtung Stützenbefestigung Stirnfixierung Stirnanlage Stirnanlagenbefestigung Blickregistrierungseinrichtung Messeinrichtung zur Messung des magnetischen Feldes und/oder Flusses Tropfer

Claims

Patentansprüche
1. Transportvorrichtung (10) zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln (20) im und/oder am Auge (30), die
mindestens eine Felderzeugungseinrichtung (50) zur Erzeugung mindestens eines magnetischen Feldes (60) um- fasst, wobei
die magnetischen Partikel (20) vorgesehen sind, diagnostische und/oder therapeutische Stoffe und/oder Strahlung abzugeben.
2. Transportvorrichtung (10) nach Anspruch 1, wobei das magnetische Feld (60) durch die Felderzeugungseinrichtung (50) veränderbar ist.
3. Transportvorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend eine Kopffixierungsein- richtung (70).
4. Transportvorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin umfassend eine Blickregistrierungseinrichtung (80).
5. Transportvorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die magnetischen Partikel (20) magnetische Nanopartikel sind.
6. Transportvorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, wobei die Größe der magnetischen Partikel (20) zwischen 0,1 und 1000 nm, vorzugsweise zwischen 1 und 500 nm, besonders bevorzugt zwischen 1 und 50 nm liegt.
7. Transportvorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das magnetische Feld (60) eine Sperre aufweist.
8. Transportvorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche weiterhin umfassend eine Messeinrichtung zur Messung des magnetischen Feldes und/oder Flusses (90).
9. Transportvorrichtung (10) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Transportvorrichtung (10) ein Therapiegerät aufweist.
10. Verfahren zum gerichteten Transport von magnetischen Partikeln (20) zu mindestens einem Zielareal (40) im Auge (30), wobei magnetische Partikel (20) am oder im Auge
(30) appliziert werden, das Auge (30) einem magnetischen Feld (60) ausgesetzt wird und die magnetischen Partikel (20) zu dem Zielareal (40) transportiert werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei an die magnetischen Partikel (20) diagnostische und/oder therapeutische Wirkstoffe gebunden werden.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei in einem weiteren Verfahrensschritt der Zustand der magnetischen Partikel (20) kontrolliert wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei in einem weiteren Verfahrensschritt das magnetische Feld (60) derart geändert wird, dass ein Abtransport der magnetischen Partikel (20) aus dem Auge (30) heraus gefördert wird.
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