DE102010022926A1

DE102010022926A1 - Mikrokapsel zur lokalen Behandlung eines Tumors, Verfahren zur Positionierung eines magnetische Nanopartikel an einen Zielort führenden und/oder an dem Zielort haltenden magnetischen Gradientenfeldes und Vorrichtung zur Positionierung eines magnetischen Gradientenfeldes

Info

Publication number: DE102010022926A1
Application number: DE102010022926A
Authority: DE
Inventors: Michael Maschke; Dr. Klingenbeck Klaus
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 2010-06-07
Filing date: 2010-06-07
Publication date: 2011-12-08
Also published as: US20110301452A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Mikrokapsel (1, 1') zur lokalen Behandlung eines Tumors, umfassend: – ein eine Hülle (3) der Mikrokapsel (1, 1') bildendes Trägermaterial (4), – einen Tumorzellen schädigenden, insbesondere zerstörenden Wirkstoff (5, 7), – ein als Röntgenmarker geeignetes Markermaterial (6) und – wenigstens ein magnetisches Nanopartikel (2).

Description

Die Erfindung betrifft eine Mikrokapsel zur lokalen Behandlung eines Tumors, ein Verfahren zur Positionierung eines magnetische Nanopartikel, insbesondere magnetische Nanopartikel einer Mikrokapsel, an einen Zielort führenden und/oder an dem Zielort haltenden magnetischen Gradientenfeldes sowie eine zugehörige Vorrichtung.
Krebserkrankungen stellen seit je her eine Herausforderung an die moderne Medizin dar. Die klassische Therapie bei Krebserkrankungen kann in der Regel die folgenden Maßnahmen vorsehen:

1. Chirurgische Entfernung des Tumors,
2. Chemotherapie,
3. Bestrahlungstherapie und
4. eine Kombination aus den drei vorher genannten Maßnahmen.

Trotz aller Fortschritte bei den oben genannten Maßnahmen kann es bei vielen Patienten zu wiederkehrenden Tumoren oder Metastasen kommen. Abhängig vom Gesundheitszustand des Patienten, dessen Alter und der Art der Tumore können die oben beschriebenen Therapieformen wiederholt werden. Es kann jedoch auch vorkommen, dass ein Patient „austherapiert” ist, das bedeutet, dass die oben genannten klassischen Therapiemaßnahmen nicht mehr angewendet werden können, da der Patient die Belastung dieser Therapien physisch und/oder psychisch nicht mehr ertragen kann.
Für solche „austherapierten” Patienten ist es bekannt, starke Schmerzmittel zu verabreichen, die teilweise auch über einen Katheter unmittelbar in den Tumorbereich eingebracht werden können. Dabei wird allerdings lediglich der Schmerz bekämpft, eine Heilung wird nicht erreicht.
Daher wurde in letzter Zeit die sogenannte Tumorablation als neue Behandlungsmaßnahme vorgeschlagen. Dabei ist vorgesehen, ein Werkzeug, beispielsweise einen Katheter oder eine Biopsienadel, zu dem Tumor oder der Metastase zu führen und mit Hilfe verschiedener Energieformen oder durch Injektion von Alkohol den Tumor zu schädigen.
Beispielhaft soll hier die sogenannte Thermoablation näher beschrieben werden. Zur Thermoablation können Radiofrequenz-(RF-), Mikrowellen-, Ultraschall- und/oder Laserenergie verwendet werden. Dabei werden die Tumorzellen durch hohe Temperaturen abgetötet, während gesundes Gewebe verschont bleibt. Bei der Radiofrequenzablation (RFA) führt ein interventioneller Radiologe unter Zuhilfenahme bildgebender Technologien eine dünne Nadel in den Tumor eines Patienten ein. Von der Nadelspitze wird Radiofrequenzenergie auf das Zielgewebe übertragen, wo sie große Hitze erzeugt und damit den Tumor abtötet. Das abgestorbene Gewebe schrumpft und bildet langsam eine Narbe.
Je nach Größe des Tumors kann ihn eine RFA schrumpfen lassen oder abtöten, wodurch die Lebenszeit eines Patienten verlängert und seine Lebensqualität erheblich verbessert werden kann. Da es sich bei der RFA um eine lokale Methode handelt, die das gesunde Gewebe nur wenig oder gar nicht beeinträchtigt, kann die Behandlung häufig wiederholt werden.
Die durch Tumore verursachten Schmerzen sowie andere Schwächesymptome werden gelindert, indem die Größe des Tumors reduziert wird bzw. neu entstehende Tumore behandelt werden. Obwohl die Tumore selbst oft keine Schmerzen verursachen, können sie auf Nerven oder wichtige Organe drücken, was unter Umständen große Schmerzen verursacht. Die RFA kann bei kleinen bis mittelgroßen Tumoren angewandt werden, vgl. hierzu auch den Artikel von Zhengium Liu, „Radiofrequency Tumor Ablation", AJR: 184, April 2005, pp. 1347 bis 1352.
Ein großer Nachteil der obigen Ablationstherapie ist, dass diese nur bei relativ kleinen Tumoren eingesetzt werden kann. Ein sehr hoher Anteil von Tumoren wird allerdings in einem relativ späten Stadium entdeckt und kann daher mittels dieser Therapieform nicht mehr behandelt werden.
Eine Alternative zur Ablation ist die sogenannte Radioembolisation, auch selektive interne Radiotherapie (SIRT) genannt. Dabei werden die Gefäße mit radioaktiven Mikrokapseln, die häufig Kugelform aufweisen, verschlossen. Diese Kügelchen haben den ungefähren Durchmesser von fünf roten Blutkörperchen und nisten sich in den Blutgefäßen des Tumors ein, von wo aus sie ihre die Tumorzellen schädigende und insbesondere abtötende Strahlung abgeben.
Verwendet wird häufig das Radioisotop Yttrium-90, wobei unmittelbar vor dem Eingriff die das Radioisotop enthaltenden Mikrokapseln hergestellt werden und zur behandelnden Klinik gebracht werden. Yttrium-90 wird bevorzugt verwendet, da es sich um einen reinen Beta-Strahler handelt. So ist die unerwünschte Strahlenbelastung für umgebende Personen gering und 90% der Energie der Partikelstrahlung werden im Gewebe innerhalb eines Radius von ca. 9 bis 11 mm deponiert. Die vergleichsweise kurze physikalische Halbwertszeit erfordert einen nur kurzen stationären Aufenthalt in einer nuklearmedizinischen Klinik, beispielsweise von etwa 48 Stunden.
Die Herstellung solcher radioaktiver therapeutischer Wirkstoffe bzw. von entsprechenden Mikrokapseln ist beispielsweise in der US 2004/00776582 A1 beschrieben.
Die Radioembolisation erfolgt als bildgesteuerte Therapie durch einen interventionellen Radiologen in Zusammenarbeit mit einem Nuklearmediziner. Nach lokaler Betäubung wird über einen kleinen Hautstich in der Leiste ein dünner Katheter in die Arterie eingeführt. Dieser Katheter wird dann unter Durchleuchtungskontrolle zum Zielort, also dem Tumor, gebracht. Bei der Behandlung eines Lebertumors kann beispielsweise der Katheter unter Durchleuchtungskontrolle in die Leberarterie (Arteria Hepatica) vorgeführt werden. Das radioaktive Isotop wird durch den Katheter in Form von Mikrokapseln, insbesondere Mikrokügelchen, direkt in diejenigen Arterienäste eingespritzt, die den Tumor, insbesondere den Lebertumor, versorgen. Diese Mikrokügelchen bleiben in den Tumorgefäßen stecken, von wo aus sie ihre die Tumorzellen abtötende Strahlung abgeben. Da sich die Strahlung auf dieses Gebiet beschränkt, kann sie entsprechend auch höher dosiert werden, ohne dass gesundes Gewebe dabei in Mitleidenschaft gezogen wird.
Bei der Radioembolisation handelt es sich im Allgemeinen um eine palliative Behandlungsmethode, das bedeutet, sie heilt den Krebs nicht. Trotzdem profitieren Patienten stark von diesem Verfahren, da ihre Lebenserwartung dadurch erhöht und ihre Lebensqualität verbessert wird. Es handelt sich um einen relativ neuen Therapieansatz, der aber bereits Erfolge in der Behandlung von Primärtumoren oder Metastasen gezeigt hat. Es wurden bislang bei dieser Behandlungsmethode weniger Nebenwirkungen festgestellt als beispielsweise bei herkömmlichen Chemotherapien.
Zum Einsatz kommt die Radioembolisation beispielsweise bei hepatozellulären Karzinomen (HCC), bei cholangiozellulären Karzinomen und bei Lebermetastasen, etwa von Darm- und Brustkrebs oder von anderen Malignomen. Als häufigste Nebenwirkung tritt Müdigkeit auf, die sieben bis zehn Tage andauern kann.
Ein Nachteil dieses Verfahrens ist es, dass, falls die radioaktiven Mikrokapseln in die Lunge, Gallenblase oder in den Magen gelangen, sie dort einen Strahlenschaden verursachen können.
Eine weitere neue, viel versprechende Behandlungsmethode ist das sogenannte „magnetische Drug-Targeting”, bei dem über einen Katheter oder eine Punktionsnadel chemotherapeutika-beladene magnetische Nanopartikel in den Tumor eingeführt werden. Anschließend werden die magnetischen Nanopartikel von einem Magneten im Bereich des stärksten Feldgradienten konzentriert und setzen dann das chemotherapeutische Medikament im Tumor frei. Magnetische Nanopartikel für Therapiezwecke sind beispielsweise aus der US 6,514,481 A1 bekannt.
Ein großer Nachteil der bisherigen Lösung ist, dass die magnetischen Nanopartikel, die häufig auf Eisenoxiden basieren, nur in der Magnetresonanzbildgebung gut sichtbar sind. Daher ist für eine Überprüfung der Konzentration der Nanopartikel eine teure Magnetresonanzanlage notwendig, die zudem noch einen hohen Platzbedarf aufweist.
Die heute verwendeten Mikrokapseln bzw. Mikrokügelchen bestehen meist aus einem magnetischen Kern, nämlich dem magnetischen Nanopartikel, an den als Hülle Chemotherapeutika angelagert sind, die zur Zerstörung der Tumorzellen führen.
Wie bereits angedeutet, können diese Nanopartikel durch magnetische Felder im Raum an einen bestimmten Zielort geführt bzw. dort festgehalten werden, also beispielsweise im Tumorvolumen, um lokal und selektiv zu wirken. Um solche magnetischen Haltekräfte auszuüben, sind inhomogene Magnetfelder, insbesondere mit starken Gradienten (Gradientenfelder), erforderlich, die beispielsweise durch einen Elektromagneten, aber auch durch Permanentmagneten erzeugt werden können.
Das magnetische Gradientenfeld wird dabei so ausgelegt, dass ein räumliches Gebiet, der sogenannte Fokus, existiert, innerhalb dessen die erzeugten Haltekräfte maximal sind. Dabei ist es häufig schwierig, diesen Fokus mit dem Zielort zur Deckung zu bringen, wobei häufig heutzutage manuell aufgrund einer Bildinformation oder dergleichen gearbeitet wird, was das Risiko birgt, dass die Behandlung am Zielort nicht oder nicht ausreichend wirkt.
Der Erfindung liegt mithin die Aufgabe zugrunde, eine Mikrokapsel und ein Positionierungsverfahren anzugeben, die eine verbesserte Positionierung und eine verbesserte Positionierungsüberprüfung erlauben.
Zur Lösung dieser Aufgabe ist erfindungsgemäß eine Mikrokapsel zur lokalen Behandlung eines Tumors vorgesehen, umfassend:

– ein eine Hülle der Mikrokapsel bildendes Trägermaterial,
– einen Tumorzellen schädigenden, insbesondere zerstörenden Wirkstoff,
– ein als Röntgenmarker geeignetes Markermaterial, und
– wenigstens ein magnetisches Nanopartikel.

Erfindungsgemäß wird mithin eine neue Struktur der verwendeten Mikrokapseln, die insbesondere als eine Kugelform aufweisende Mikrokugel realisiert werden können, vorgeschlagen, die zusätzlich noch ein als Röntgenmarker geeignetes Markermaterial umfassen. Daher ermöglicht es die erfindungsgemäße Mikrokapsel, nicht nur lokal einen Wirkstoff zu applizieren, der mit Hilfe eines externen Gradientenfeldes am Zielort, also im Tumor, konzentriert wird, sondern auch eine gute Sichtbarkeit der Mikrokapseln im Röntgen- bzw. Angiographiebild zu erreichen, so dass zu jeder Zeit überprüft werden kann, ob die Mikrokapseln am richtigen Ort angeordnet sind. Üblicherweise werden zur Behandlung eine Vielzahl solcher Kapseln eingesetzt.
Der Wirkstoff kann dabei einen radioaktiven Wirkstoff, insbesondere Yttrium-90 und/oder Lutetium-177 und/oder Eisen-59 und/oder Gallium-67, und/oder einen chemotherapeutischen Wirkstoff, insbesondere Doxorubicin und/oder Mitoxantron, umfassen. Alle diese Wirkstoffe ermöglichen eine sehr lokale, effektive Tumorbehandlung am Zielort.
Als Trägermaterial kann ein bioabbaubares Trägermaterial verwendet werden, insbesondere ein Polymer und/oder ein Polyethylenglycol und/oder ein Polyacrylat und/oder ein Polyeoxid. Das Trägermaterial bildet letztendlich also eine Hülle oder einen Träger, in der bzw. auf dem die übrigen Materialien angeordnet sind. Es ist bioabbaubar und hinterlässt somit keine schädlichen Reste im Körper des Patienten.
Auch das Markermaterial kann mit besonderem Vorteil bioabbaubar sein, wobei insbesondere Jod und/oder Bariumsulfat verwendet werden können. Es wird also ein Teilmaterial der Mikrokapsel verwendet, welches eine geringe Röntgentransparenz hat und gleichzeitig biologisch abgebaut bzw. vom Patienten ausgeschieden werden kann. Dabei wird Jod bevorzugt.
Die Nanopartikel können auf Eisen(III)-Oxid und/oder Eisen(II, III)-Oxid basieren und/oder eine Größe von 10 bis 300 nm, insbesondere 50 bis 100 nm, bevorzugt 80 nm, aufweisen. Dann sind sie hervorragend geeignet, in einem externen Gradientenfeld an den Zielort geführt bzw. dort gehalten zu werden.
Neben der Mikrokapsel wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung weiterhin durch ein Verfahren zur Positionierung eines magnetische Nanopartikel, insbesondere magnetische Nanopartikel einer erfindungsgemäßen Mikrokapsel, an einen Zielort führenden und/oder an dem Zielort haltenden magnetischen Gradientenfeldes gelöst, wobei zur Positionierung eines Fokus des Gradientenfelds an dem Zielort:

– ein Katheter mit wenigstens einem elektromagnetischen, insbesondere wenigstens eine Spule umfassenden Positionssensor unter Bildüberwachung an den Zielort, insbesondere einen Tumor, geführt wird, und
– der Fokus unter Berücksichtigung des Signals des Positionssensors an den Zielort verschoben wird.

Es wird also vorgeschlagen, einen Katheter mit einem elektromagnetischen Positionssensor, beispielsweise eine oder mehrere Spulen, zu verwenden, um anhand des gemessenen Signals zu entscheiden, wie das Gradientenfeld bzw. dessen Fokus zu positionieren ist. Dazu wird zunächst der Katheter unter zweidimensionaler und/oder dreidimensionaler Bildüberwachung zum Zielort, insbesondere in das Tumorvolumen, geführt. Damit entspricht also die Position des Positionssensors auch der Position des Zielortes. Danach wird durch relative Verschiebung des Zielorts mit dem Tumor und des Gradientenfeldes so lange die Positionierung des Gradientenfeldes relativ zum Zielort verändert, bis das Signal des Positionssensors anzeigt, dass der Fokus und der Zielort zusammenfallen. Letztlich wird also die Katheterkoordinate mit dem Fokus des magnetischen Gradientenfeldes registriert. Auf diese Weise ist es möglich, die Nanopartikel, mithin folglich insbesondere auch die Mikrokapseln, optimal am Zielort, insbesondere im Tumor, lokal zu konzentrieren und Tumorzellen mit minimalen Nebenwirkungen auf umliegendes gesundes Gewebe zu zerstören.
Zur Bildüberwachung können dabei verschiedene bekannte Methoden eingesetzt werden, beispielsweise die Aufnahme von Durchleuchtungsbildern in einer Ebene (Monoplan-System), die Aufnahme von Durchleuchtungsbildern in zwei Ebenen (Biplan-System) und auch dynamische bzw. eine hohe Aktualisierungsrate aufweisende Computertomographie-Verfahren bzw. mit der Computertomographie verwandte Verfahren. Selbstverständlich sind neben Röntgeneinrichtungen auch andere Einrichtungen zur Bildüberwachung einsetzbar.
Häufig werden Gradientenfelder eingesetzt, bei denen die Gradienten und somit die letztendlich erzeugten Haltekräfte im den Fokus darstellenden Bereich am höchsten sind. Wird der Positionssensor, insbesondere die Spule, im Gradientenfeld bewegt, so wird ein elektromagnetisches Signal induziert, das proportional zur Gradientenstärke ist, so dass mittels des Positionssensors in diesem Fall leicht der Ort maximaler Gradientenstärke identifiziert werden kann. Mit anderen Worten kann vorgesehen sein, dass der Fokus durch die maximalen Gradienten ausgezeichnet ist und nach Positionierung des Katheters so an den Zielort verschoben wird, dass das am Positionssensor gemessene Signal maximal wird. Somit liegt dann der Katheter und mithin der Zielort, insbesondere der Tumor, im Fokus des magnetischen Gradientenfeldes.
Die Verschiebung des Fokus kann dabei mechanisch und/oder elektrisch erfolgen; es kann jedoch auch vorgesehen sein, dass der Zielort mit dem darin angeordneten Katheter mechanisch verschoben wird.
Konkret kann vorgesehen sein, dass der Fokus bei Verwendung von Elektromagneten zur Erzeugung des Gradientenfelds wenigstens teilweise durch entsprechende Ansteuerung des oder der Elektromagneten verschoben wird. Ist also wenigstens ein Elektromagnet als magnetische Mittel zur Erzeugung des Gradientenfelds vorgesehen, so kann über deren Bestromung das Gradientenfeld verändert werden, insbesondere der Fokus in eine bestimmte Richtung bzw. an einen bestimmten Punkt verschoben werden. Dies kann bereits ausreichend sein, um den Zielort aufzufinden; ob dies in jedem Fall möglich ist, hängt jedoch hauptsächlich vom Design und der Anordnung des oder der Elektromagneten ab. Zusätzlich oder alternativ kann vorgesehen sein, dass der Fokus wenigstens teilweise durch mechanisches Verschieben der das Gradientenfeld erzeugenden Magneten verschoben wird. Das bedeutet, die das Gradientenfeld erzeugende Magnetanordnung wird dann relativ zum Zielort und dem Katheter mechanisch bewegt, wofür entsprechende mechanische Mittel, die ebenso ansteuerbar sein sollten, verwendet werden können. In dieser Ausgestaltung können selbstverständlich auch Permanentmagneten verwendet werden, um das Gradientenfeld zu erzeugen.
Zusätzlich oder als eine Alternative kann weiterhin vorgesehen sein, dass die Verschiebung des Fokus in dem den Zielort umfassenden Zielobjekt, insbesondere einem Patienten, wenigstens teilweise durch eine Verschiebung einer das Zielobjekt tragenden Vorrichtung, insbesondere eines Patiententisches, erfolgt. Auf diese Weise wird also aktiv der Zielort mit dem dort angeordneten Katheter verschoben, um die relative Positionierung zu ändern. Besonders vorteilhaft werden alle hier genannten Verschiebemethoden kombiniert, um eine größtmögliche Freiheit und Anpassbarkeit zu erreichen. Auch die Verschiebung der das Zielobjekt tragenden Vorrichtung kann über entsprechende mechanische Mittel realisiert werden.
In besonders zweckmäßiger Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung kann vorgesehen sein, dass die insbesondere automatisch durchgeführte Verschiebung zielgerichtet unter Berücksichtigung einer das Gradientenfeld beschreibenden Magnetfeldkarte und/oder unter Verwendung eines Optimierungsverfahrens erfolgt. Durch das Design und die Anordnung des oder der das Gradientenfeld erzeugenden Magneten kann, insbesondere in Form einer Magnetfeldkarte, bereits bekannt sein, welche Form und insbesondere welchen Gradientenverlauf das Gradientenfeld aufweist, so dass gegebenenfalls anhand der Messwerte des Positionssensors bereits ermittelt oder wenigstens eingeschränkt werden kann, wo sich der Katheter und somit der Zielort relativ zum Fokus des Gradientenfeldes befindet; eine derartige Information, die beispielsweise von einer Steuereinrichtung berechnet werden kann, kann vorteilhaft bei der Verschiebung berücksichtigt werden, um möglichst schnell und auf einfache Weise die Übereinstimmung von Fokus und Zielort zu erreichen. Alternativ oder zusätzlich kann ein Optimierungsverfahren eingesetzt werden, welches beispielsweise aufgrund kurzer Testverschiebungen feststellt, ob die gewünschte Änderung der Sensorsignale vorliegt, so dass eine optimale Verschiebungsrichtung bestimmt werden kann, um so schrittweise den Zielort zu erreichen.
In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung kann weiterhin vorgesehen sein, dass ein auch zur Injektion von die magnetischen Nanopartikel umfassenden Mikrokapseln ausgebildeter Katheter verwendet wird. Dann muss nämlich der Katheter ohnehin an den Zielort bewegt werden und dient dort mittels des Positionssensors nicht nur zur Positionierung des Gradientenfeldes, sondern auch gleich zur Injektion von den die magnetischen Nanopartikel umfassenden Mikrokapseln. In diesem Fall wird also der Katheter zunächst unter Bildüberwachung an den Zielort geführt, dann wird das Gradientenfeld geeignet so positioniert, dass sein Fokus mit dem Zielort zusammenfällt, wonach die Injektion der zur Behandlung des Tumors vorgesehenen Mikrokapseln, insbesondere der erfindungsgemäßen Mikrokapseln, erfolgen kann. Werden die erfindungsgemäßen, das Markermaterial enthaltenen Mikrokapseln verwendet, kann danach ohne größere Schwierigkeiten, insbesondere mittels der ohnehin zur Bildüberwachung der Positionierung des Katheters verwendeten Röntgeneinrichtung, überprüft werden, ob die Mikrokapseln tatsächlich am korrekten Ort positioniert sind. Auf diese Weise wird ein Gesamtverfahren geschaffen, welches eine optimale Positionierung und Kontrolle der Positionierung im Hinblick auf ein optimales Behandlungsergebnis erlaubt.
Schließlich betrifft die Erfindung noch eine Vorrichtung zur Positionierung eines magnetische Nanopartikel, insbesondere magnetische Nanopartikel einer Mikrokapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, an einen Zielort führenden und/oder an dem Zielort haltenden magnetischen Gradientenfeldes, umfassend wenigstens einen das Gradientenfeld erzeugenden Magneten, insbesondere einen ansteuerbaren Elektromagneten, einen Katheter mit wenigstens einem Positionssensor, insbesondere wenigstens eine Spule aufweisend, und eine zur Durchführung des erfindungsgemäße Verfahrens ausgebildeten Steuereinrichtung. Die Steuereinrichtung ist mithin dazu ausgebildet, die Signale des Positionssensors auszulesen, im Hinblick auf die relative Position des Fokus und des Zielorts auszuwerten und entsprechende Verschiebungsmittel geeignet anzusteuern, um insbesondere in mehreren Schritten das Gradientenfeld so zu positionieren, dass sein Fokus mit dem Zielort zusammenfällt. Sämtliche Ausführungen bezüglich des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich analog auf die erfindungsgemäße Positionierungsvorrichtung übertragen.
So kann insbesondere vorgesehen sein, dass die erfindungsgemäße Positionierungsvorrichtung ferner durch die Steuereinrichtung ansteuerbare mechanische Mittel zur mechanischen Verschiebung des Magneten und/oder wenigstens eine ein den Zielort umfassendes Zielobjekt tragende Vorrichtung sowie durch die Steuereinrichtung ansteuerbare mechanische Mittel zur mechanischen Verschiebung der Vorrichtung umfasst. Dann kann die Steuereinrichtung beispielsweise ausgebildet sein, die beiden mechanischen Mittel und die Elektromagneten so anzusteuern, dass es zu der gewünschten relativen Positionierung von Fokus und Zielort kommt.
Weitere Vorteile und Einzelheiten der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den im Folgenden beschriebenen Ausführungsbeispielen sowie anhand der Zeichnung. Dabei zeigen:
1 eine erfindungsgemäße Mikrokapsel in einer ersten Ausführungsform,
2 eine erfindungsgemäße Mikrokapsel in einer zweiten Ausführungsform,
3 eine Prinzipskizze einer erfindungsgemäßen Positionierungsvorrichtung, und
4 einen Ablaufplan eines Tumorbehandlungsverfahrens.
1 zeigt einen Schnitt durch eine erfindungsgemäße Mikrokapsel 1 in einer ersten Ausführungsform. Sie umfasst ein magnetisches Nanopartikel 2 als magnetischen Kern, das auf der Basis von Eisen(III)-Oxid und/oder Eisen(II, III)-Oxid gebildet sein kann. Es hat einen Durchmesser von etwa 80 nm. Die äußere Hülle 3 wird von einem Trägermaterial 4 gebildet. Dabei handelt es sich im vorliegenden Beispiel um ein bioabbaubares Polymer.
Innerhalb der Hülle 3 umfasst die im Übrigen kugelförmige Mikrokapsel 1 ferner einen radioaktiven Wirkstoff 5 (Radioembolisat), hier Yttrium-90. Schließlich ist innerhalb der Hülle 3 noch ein Markermaterial 6 vorgesehen, das als Röntgenmarker dient, im vorliegenden Beispiel Jod.
Die Mikrokapsel 1 selber hat dabei einen Durchmesser in der Größenordnung von etwa dem fünfmaligen Durchmesser eines roten Blutkörperchens, so dass die Mikrokapsel 1, wenn sie beispielsweise aus einem Katheter in ein einen Tumor versorgendes Blutgefäß injiziert wird, innerhalb des Tumors in dem Blutgefäß stecken bleibt und dort die die Tumorzellen zerstörende radioaktive Strahlung abgeben kann. Mittels des Nanopartikels 2 kann erreicht werden, dass eine noch sicherere Positionierung von Mikrokapseln 1 im Tumor realisiert werden kann, indem ein externes magnetisches Gradientenfeld verwendet wird, dessen Fokus, also höchste Gradientenstärke, mit dem Tumorvolumen zusammenfällt. Die Gradienten erzeugen dabei Haltekräfte, die vermeiden, dass die Mikrokapseln mit den Nanopartikeln 2 den Zielort, also das Tumorvolumen, verlassen. Das Gradientenfeld kann dabei mittels des im Folgenden noch beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens positioniert werden.
Das als Röntgenmarker wirkende Markermaterial 6 schließlich kann genutzt werden, um die korrekte Positionierung der Mikrokapseln 1 durch Röntgenbildgebung, beispielsweise Durchleuchtungsbilder oder CT-Aufnahmen, zu überprüfen. Durch das Markermaterial 6, welches nur eine äußerst geringe Transparenz für Röntgenstrahlen aufweist, sind die Mikrokapseln 1 im Körper eines Patienten auf den Röntgenbildern deutlich zu erkennen.
2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Mikrokapsel 1', in der als einziger Unterschied zur Mikrokapsel 1 statt dem radioaktiven Wirkstoff 5 ein chemotherapeutischer Wirkstoff 7 vorgesehen ist, welcher innerhalb des Tumors freigesetzt werden kann, um die Zerstörung von Tumorzellen herbeizuführen. Dabei handelt es sich im vorliegenden Ausführungsbeispiel um Doxorubicin.
Es sei an dieser Stelle angemerkt, dass selbstverständlich auch Ausführungsformen von Mikrokapseln denkbar sind, in denen sowohl ein Radioembolisat, als auch ein chemotherapeutischer Wirkstoff angeordnet sind.
3 zeigt schematisch eine Vorrichtung 8, vorliegend eine komplette Behandlungsvorrichtung, die jedoch insbesondere auch zur Positionierung eines magnetischen Gradientenfeldes derart ausgebildet ist, dass der Fokus des Gradientenfeldes mit einem Zielort 9, hier einem Tumor, innerhalb eines Patienten 26 zusammenfällt. Das Gradientenfeld ist dabei so ausgestaltet, dass sich der Fokus dadurch auszeichnet, dass hier die höchsten Gradientenstärken vorliegen, mithin auf Nanopartikel 2 die größten Haltekräfte ausgeübt werden.
Die Vorrichtung 8 umfasst eine Röntgeneinrichtung 10, hier mit einem rotierbaren C-Arm 11, an dem sich gegenüberliegend ein Röntgenstrahler 12 und ein Röntgendetektor 13 angeordnet sind. Die Röntgeneinrichtung 10 kann auch als ein Biplan-Gerät mit zwei C-Armen 11 realisiert werden. Der C-Arm 11 kann dabei insbesondere um den auf einer Patientenliege 14 angeordneten Patienten 26 verschwenkt werden, um Durchleuchtungsbilder unter verschiedenen Winkeln aufnehmen zu können, aus denen dann beispielsweise auch eine dreidimensionale Information, konkret ein dreidimensionaler Bilddatensatz, rückgerechnet werden kann.
Die bereits erwähnte Patientenliege 14 weist mechanische Mittel 15 auf, die eine Verschiebung der Patientenliege 14 in wenigstens einer Raumrichtung, hier sogar in drei Raumrichtungen, ermöglichen. Die Vorrichtung 8 umfasst ferner einen Katheter 16, der zum einen einen elektromagnetischen Positionssensor 17 mit drei senkrecht zueinander angeordneten Spulen umfasst, zum anderen aber auch dazu ausgebildet ist, Mikrokapseln 1, 1', wie sie bezüglich der 1 und 2 beschrieben wurden, an den Ort des Katheters 16 im Patienten 26 zu injizieren.
Schließlich umfasst die Vorrichtung 8 noch ein Magnetsystem zur Erzeugung des magnetischen Gradientenfeldes, das im vorliegenden Ausführungsbeispiel zwei ansteuerbare Elektromagneten 18 umfasst, deren Position zusätzlich über mechanische Mittel 19 verändert werden kann. Der Fokus des Gradientenfeldes kann mithin durch entsprechende Ansteuerung im Sinne einer Bestromung der Elektromagneten 18 verschoben werden, es ist jedoch auch möglich, den Fokus durch eine mechanische Verschiebung mittels der mechanischen Mittel 19 anders zu positionieren.
Eine Steuereinrichtung 20 steuert den Betrieb der gesamten Vorrichtung 8.
In der Steuereinrichtung 20 ist im Übrigen auch in einer entsprechenden Speichervorrichtung eine Magnetfeldkarte 21 abgelegt, die das von den Elektromagneten 18 in verschiedenen Positionen bzw. bei verschiedenen Bestromungen erzeugte Gradientenfeld beschreibt.
Unter Verwendung der Vorrichtung 8 ist das im Folgenden beschriebene Verfahren durchführbar, welches auch ein Positionierungsverfahren umfasst, mit dem automatisch der Fokus des Gradientenfeldes so angeordnet werden kann, dass er mit dem Zielort 9, also dem Tumorvolumen, zusammenfällt. Zu dessen automatischer Durchführung ist die Steuereinrichtung 20 ausgebildet.
In einem ersten Schritt 22, vgl. 4, wird der Katheter 16 unter Bildüberwachung durch die Röntgeneinrichtung 10 an den Zielort 9 navigiert. Somit sind nach Abschluss des Schrittes 22 der Katheter 16 und der Positionssensor 17 am Zielort 9 angeordnet.
In einem Schritt 23 werden dann die Signale des Positionssensors 17 von der Steuereinrichtung 20 automatisch unter Berücksichtigung der Magnetfeldkarte 21 ausgewertet, um mittels eines Optimierungsverfahrens schrittweise die relative Position von Gradientenfeld und Positionssensor 17 und somit Zielort 9 so zu verändern, dass der Fokus des Gradientenfeldes mit dem Positionssensor 17 und damit dem Zielort 9 zusammenfällt. Diese Position des Gradientenfeldes ist dann erreicht, da sich ja der Fokus durch die höchste Gradientenstärke auszeichnet, wenn das Signal des Positionssensors 17, das in die Spulen induziert wird, am höchsten ist.
Zur Veränderung der relativen Position des Gradientenfeldes ist die Steuereinrichtung 20 dazu ausgebildet, sowohl die mechanischen Mittel 15, 19 als auch die Bestromung der Elektromagneten 18 entsprechend anzusteuern.
Ist somit nach dem Abschluss von Schritt 23 sichergestellt, dass der Fokus des Gradientenfeldes mit dem Zielort, hier insbesondere dem Tumor, zusammenfällt, so werden in einem Schritt 24 die Mikrokapseln 1 bzw. 1' durch den Katheter 16 in den Tumor injiziert. Dort werden sie durch die Haltekräfte des Gradientenfeldes sicher gehalten und können so Tumorzellen zerstören. In einem Schritt 25 wird dann, ebenfalls unter Verwendung der Röntgeneinrichtung 10, durch Röntgenbilder überprüft, ob sich die Mikrokapseln 1 bzw. 1' tatsächlich am Zielort 9 befinden, was aufgrund des Markermaterials 6 vorteilhaft möglich ist. Auf diese Weise ist eine einfache, sichere und überprüfbare Positionierung des Gradientenfeldes und somit der injizierten Mikrokapseln 1, 1' möglich.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 2004/00776582 A1 [0012]
US 6514481 A1 [0017]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Zhengium Liu, „Radiofrequency Tumor Ablation”, AJR: 184, April 2005, pp. 1347 bis 1352 [0008]

Claims

Mikrokapsel (1, 1') zur lokalen Behandlung eines Tumors, umfassend: – ein eine Hülle (3) der Mikrokapsel (1, 1') bildendes Trägermaterial (4), – einen Tumorzellen schädigenden, insbesondere zerstörenden Wirkstoff (5, 7), – ein als Röntgenmarker geeignetes Markermaterial (6) und – wenigstens ein magnetisches Nanopartikel (2).
Mikrokapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (5, 7) einen radioaktiven Wirkstoff (5), insbesondere Yttrium-90 und/oder Lutetium-177 und/oder Eisen-59 und/oder Gallium-67, und/oder einen chemotherapeutischen Wirkstoff (7), insbesondere Doxorubicin und/oder Mitoxantron, umfasst.
Mikrokapsel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial (4) ein bioabbaubares Trägermaterial (4) ist, insbesondere ein Polymer und/oder ein Polyethylenglycol und/oder ein Polyacrylat und/oder ein Polyeoxid.
Mikrokapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Markermaterial (6) bioabbaubar ist, insbesondere Jod und/oder Bariumsulfat ist.
Mikrokapsel nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel (2) auf Eisen(III)-Oxid und/oder Eisen(II, III)-Oxid basieren und/oder eine Größe von 10 bis 300 nm, insbesondere 50 bis 100 nm, bevorzugt 80 nm, aufweisen.
Verfahren zur Positionierung eines magnetische Nanopartikel (2), insbesondere magnetische Nanopartikel (2) einer Mikrokapsel (1, 1') nach einem der vorangehenden Ansprüche, an einen Zielort (9) führenden und/oder an dem Zielort (9) haltenden magnetischen Gradientenfeldes, wobei zur Positionierung eines Fokus des Gradientenfelds an dem Zielort (9): – ein Katheter (16) mit wenigstens einem elektromagnetischen, insbesondere wenigstens eine Spule umfassenden Positionssensor (17) unter Bildüberwachung an den Zielort (9), insbesondere einen Tumor, geführt wird, und – der Fokus unter Berücksichtigung des Signals des Positionssensors (17) an den Zielort (9) verschoben wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Fokus durch die maximalen Gradienten ausgezeichnet ist und nach Positionierung des Katheters (16) so an den Zielort (9) verschoben wird, dass das am Positionssensor (17) gemessene Signal maximal wird.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Fokus bei Verwendung von Elekromagneten (18) zur Erzeugung des Gradientenfelds wenigstens teilweise durch entsprechende Ansteuerung des oder der Elektromagnete (18) und/oder wenigstens teilweise durch mechanisches Verschieben der das Gradientenfeld erzeugenden Magneten (18) verschoben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verschiebung des Fokus in dem den Zielort (9) umfassenden Zielobjekt, insbesondere einem Patienten (10), wenigstens teilweise durch eine Verschiebung einer das Zielobjekt tragenden Vorrichtung, insbesondere eines Patiententisches (14), erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die insbesondere automatisch durchgeführte Verschiebung zielgerichtet unter Berücksichtigung einer das Gradientenfeld beschreibenden Magnetfeldkarte (21) und/oder unter Verwendung eines Optimierungsverfahrens erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein auch zur Injektion von die magnetischen Nanopartikel (2) umfassenden Mikrokapseln (1, 1') ausgebildeter Katheter (16) verwendet wird.
Vorrichtung (8) zur Positionierung eines magnetische Nanopartikel (2), insbesondere magnetische Nanopartikel (2) einer Mikrokapsel (1, 1') nach einem der Ansprüche 1 bis 5, an einen Zielort (9) führenden und/oder an dem Zielort (9) haltenden magnetischen Gradientenfeldes, umfassend wenigstens einen das Magnetfeld erzeugenden Magneten (18), insbesondere einen ansteuerbaren Elektromagneten (18), einen Katheter (16) mit wenigstens einem Positionssensor (17), insbesondere wenigstens eine Spule aufweisend, und eine zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 6 bis 11 ausgebildete Steuereinrichtung (20).
Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie ferner durch die Steuereinrichtung (20) ansteuerbare mechanische Mittel (19) zur mechanischen Verschiebung des Magneten und/oder wenigstens eine ein den Zielort (9) umfassendes Zielobjekt tragende Vorrichtung, insbesondere einen Patiententisch (14), sowie durch die Steuereinrichtung (20) ansteuerbare mechanische Mittel (15) zur mechanischen Verschiebung der Vorrichtung, insbesondere des Patiententisches (14), aufweist.