WO2008044777A1

WO2008044777A1 - 2-pyridinecarboxamide derivative having gk-activating activity

Info

Publication number: WO2008044777A1
Application number: PCT/JP2007/070014
Authority: WO
Inventors: Noriaki Hashimoto; Yufu Sagara; Masanori Asai; Teruyuki Nishimura
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-10-05
Publication date: 2008-04-17
Also published as: JPWO2008044777A1; PE20081195A1; CA2667068C; US20080090799A1; AU2007307560A1; IL197714A0; AU2007307560B2; KR20090060426A; EP2077266B1; MX2009003073A; NO20091793L; MA30813B1; EP2077266A4; GT200900065A; US8338460B2; SV2009003196A; CO6180507A2; RU2009117209A; CR10673A; CL2007002890A1

Description

明細書

GK活性化作用を有する 2—ピリジンカルボキサミド誘導体

技術分野

本発明は、 2—ピリジンカルボキサミド誘導体を有効成分として含有するダルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規な 2—ピリジンカルボキサミド誘導体に関する。

背景技術

グノレコキナーゼ（GK) (AT P : D-h e x o s e 6-p h o s p h o t r a n s f e r a z e, EC 2. 7. 1. 1) は、哺乳類の 4種のへキソキナーゼのうちの一つ（へキソキナーゼ I V) である。へキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース 6燐酸への反応を触媒する。ダルコキナーゼは、主に肝臓と瞎臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膝臓ベータ細胞のダルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いにより N末 15アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。ダルコキナーゼ以下の 3つのへキソキナーゼ（ I , I I , I I I) は、 1 mM以下のグルコース濃度で酵素-活性が飽和してしまうのに対し、ダルコキナーゼのグルコースに対する Kmは、 8 mMと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（5mM) から、食後血糖上昇（10— 15mM) の血糖変化に呼応した形でダルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。

10年ほど前から、ダルコキナーゼは膝臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサ一として働くという仮説が提唱された（例えば、ガーフィンケル（Ga r f i n k e l D) ら著、「コンピュータモデリングアイデンティファイズグノレコキナーゼァズグルコースセンサーォブパンクレアティックへータセノレズ (Comp u t e r mo d e l i n g i d e n t i t i e s g l u c o k i n a s e a s g l u c o s e s e n s o r o f p a n c r e a t i c b e t a— e e l I s) 」、アメリカンジャーナノレフイジォロンー ^Ame r i c a n J o u r n a l Ph v s i o l o g y) 、第 2 47巻（3 P t 2) 1 984年、 p 527— 536参照）。最近のダルコキナーゼ遺伝子操作マゥスの結果から、実際にダルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになつている。ダルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、グルぺ（Gr u p e A) ら著、「トランスジエニックノックァゥッリビールァクリティカルリクワイヤメントフォーパンクレアテイクベータセルズグノレコキナーゼインメインテイニンググルコースホメォスタシス（T r a n s g e n i c k n o c k o u t s r e v e a l a c r i t i c a l r e q u i r eme n t f o r p a n c r e a t i c b e t a c e l l g l u c o k i n a s e i n ma i n t a i n i n g g l u c o s e h ome o s t a s i s) 」、セル（Ce l l) 、第 83卷、 1995年、 p 69— 78参照。）力一方ダルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる

(例えば、フェレ（F e r r e T) ら著、「コレクションディアべティックアルターネイシヨンズバイダルコキナーゼ（Co r r e c t i o n o f d i a b e t i c a l t e r a t i o n s b y g l u c o k i n a s e) 」、プロシーディングズォブザナショナルアカデミーォブサイェンシィズォブザユーエスエー (P r o c e e d i n g s o f t h e a t i o n a l Ac a d emy o i s c i e n c e s o f t h e U. S. A. ) 、第 93卷、 1996年、 p 7225— 7230参照。）。グルコース濃度上昇によって、膝臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膝臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みダリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。

このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膝臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメォスタシスにおいて重要な役割を果たしている。 MO D Y 2 (m a t u r i t y— o n s e t d i a o e t e s o r t h e y o un g) と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてダルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となつている（例えば、ビオンネット（V i o n n e t N) ら著、「ノンセンスミューテイシヨンインザダルコキナーゼジーンコージイーズァーリ一一オンセットノン一インシュリン一ディペンデントディアべテスメリイタス (No n s e n s e mu t a t i o n i n t h e g i u c o k i n a s e g e n e c a u s e s e a r l y— o n s e t n o n— i n s u l i n— d e p e n d e n t d i a b e t e s me l l i t u s) 、ネイチヤージヱネテイクス（Na t u r e Ge n e t i c s) 、第 356卷、 1 992年、 p 721— 722参照。）。一方ダルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつており、このような人たちは低血糖症状を示す (例えば、グレイサー（G 1 a s e r B) ら著、「ファミリアルハイパーィンシユリニズムコーズドバイアンァクティべィティングダルコキナーゼユーァシヨン (F am i l i a l h y p e r i n s u l i n i sm c a u s e d b y a n a c t i v a t i n g g l u c o k i n a s e m u t a t i o n) 」、ニューィングランドジャーナノレメディスン (N e w En g l a n d J o u r n a l Me d i c i n e) 、第 338卷、 19 98年、 p 226— 230参照。）。

これらのことからダルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くの I I型糖尿病患者でダルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。ダルコキナーゼ活性化物質には膝臓ベータ細胞のィンスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。

近年、滕臓ベータ細胞型ダルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢 (Ve n t r ome d i a l h y p o t h a l amu s, VMH) に限局して発現していることが明らかにされた。 VMHの約 2割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のダルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコースレスボンシブニュ一ロンは生理的なグルコース濃度変化（5— 20mM) に呼応して活性化されるがダルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。 V HMのグルコース濃度感知システムには膝臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なダルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膝臓ベータ細胞に加え V HMのダルコキナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くの I I型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。上記の記載から、ダルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び Z又は予防剤として、更には肥満の治療及び Z又は予防剤として有用である。

本発明に係る 2—ピリジンカルボキサミド誘導体に構造上近似する化合物としては、例えば、下記式（A)

で表される化合物が開示されている（WO 2 0 0 4 / 0 8 1 0 0 1号公報参照）。式（A) で表される化合物は、トリァゾール基の 4位にメチル基、及びチアジアゾール基の 3—位にメチル基を有する点で共通している力 S、本願発明に係る化合物は、フエニル基上に、ヒドロキシアルキル基を有してはいなレ、。

また、特許文献 1には、トリァゾール基の 4位にメチル基を有し、かつ、チアジァゾール基の 3位にメチル基を有する具体的化合物は、式（A) 以外には、開示されていない。

発明の開示

本発明者らは、ダルコキナーゼに結合して、ダルコキナーゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及び又は予防剤を提供すること、並びに、ダルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供することである。また、薬効の他、医薬としてよりよい物性を備えた化合物をも提供することを目的として、鋭意検討を行った結果、式（I )

(I)

[式中、

1^及び1^²は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、

は、式（I 1— 1)

(式中、 R ¹¹及び R ¹²は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、尺¹¹、 R ¹²及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になつて、 4 乃至 7員の含窒素脂肪族環（該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の 1つが、酸素原子に置き換わっていてもよい）を構成するか、或いは、（CH ₂) _mの任意の炭素原子と R¹¹又は R¹²とが一緒になつて、 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、さらに、該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環は、ォキソ基で置換されていてもよく、 R ¹¹及び R ¹²が互いに結合する窒素原子は、酸素が付加していてもよく、（CH₂) _m中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、また、 mは、 1乃至 3の整数を示す）で表される基、又は式（ I I一 2)

_D21

(Cn₂ ~ N (Π-2)

R²²

(式中、 R ²¹及び R ²²は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、 R²¹、 R²²及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、 4乃至 7員の含窒素脂肪族を形成していてもよい）で表される基を示し、 (CH₂) _n中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、 n は 0又は 1の整数を示す）で表される基を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、既存の糖尿病薬に優る薬効を有していること、また、既存の 2—ピリジンカルボキサミド誘導体よりも溶解度及び又は薬効の点において、大幅に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。

また、本発明は、式（I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。

さらに、本発明は、また、式（I ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の治療及び Z又は予防剤にも関する。

本発明の化合物は、インスリン依存性糖尿病（IDDM, insul independent diabe tes mellitus) とインスリン非依存性糖尿病（NIDDM, non-insul independent di abetes mellitus) のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。

ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、具体的には、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。

発明を実施するための最良の形態

以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。

「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

「低級アルキル基」とは、炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基、ペンチル基、ィソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 1 —メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、へキシノレ基、イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , .3—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられる。「ァノレコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、イソへキシルォキシ基等が挙げられる。

本発明に係る式（I )

ω

[式中、各記号は前記に同じ] で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（I ) において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。

1^及ぴ1 ²は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。

1^及び1 ²が示す「低級アルキル基」としては、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基が挙げられ、これらのうち、 1 ¹及び1^ ²が、それぞれ独立してメチル基、ェチル基、 η—プロピル基又はイソピロピル基である場合が好ましく R ¹及び R ²が、それぞれ独立して、メチル基又はェチル基がより好ましく、 R ¹ 及び R ²が共にメチル基である場合が特に好ましい。

は、式（I 1— 1 )

[式中、各記号は前記に同じ] で表される基、又は

式（ I I— 2 )

[式中、各記号は前記に同じ] で表される基を示す。式（I I一 1) で表される基について説明する。

R ¹¹及び R ¹²は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示す。 R ¹¹及び R ¹²が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 n—プロピル基等が挙げられる。

R ¹¹及び R ¹²が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合の式

で表される基としては、具体的には、例えば、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基等が挙げられる。

また、！^ 及び尺が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合には、 R ¹¹及び R ¹²が互いに結合する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよい。

酸素原子が付加した式

1+ _R11

— N

R¹² で表される基としては、具体的には、例えば、ジメチルニトロリル基、ジェチルニトロリル基、ェチルメチル-トロリル基等が挙げられる。

また、 R¹¹及び R¹²は、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になつて、 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の 1つが、酸素原子に置き換わっていてもよい。

R¹¹及び R¹²が、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になつて、 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成する場合には、 R ¹¹及び R ¹²の結合可能な任意の位置で結合できる。

また、 R¹¹又は R¹²の一方が、式（I I一 1) の（CH₂) _m中の任意の炭素原子と一緒になつて、 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成していてもよい。 R ^{1 1}及び R ^{1 2}が、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になつて、 4乃至 7員の含窒素脂肪族環（該環を構成する炭素原子の 1つが酸素原子で置き換わつていてもよい）を構成する場合の「4乃至 7員の含窒素脂肪族環」としては、具体的には、例えば、ァゼチジン— 1—ィル基、ピロリジン一 1—ィル基、（2 R ) — 2—メチルピロリジン一 1—ィル基、（2 S ) — 2—メチルピロリジン一 1—ィル基、ピぺリジン一 1—ィル基、へキサメチレンィミン— 1—ィル基、モルホリン一 4 _ィル基等が挙げられる。

R ^{1 1}又は R ^{1 2}の一方が、式（I 1— 1 ) の（C H ₂) _m中の任意の炭素原子と一緒になつて、 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成する場合の該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環としては、具体的には、例えば、 1一メチルァゼチジン— 3—ィル基、 1—ェチルァゼチジン一 3—ィル基、 1一イソプロピルァゼチジン一 3—ィル基、 1一イソプロピルピロリジン— 3—ィル基、 1 _メチルピロリジン一 2— ィル基、ピロリジン一 3—ィル基、 1—メチルピロリジン一 3—ィル基、 1—ェチルピロリジン一 3—ィル基、 1—メチルビペリジン一 4一ィル基等が挙げられる。

式（I 1— 1 ) 中の式

において、尺^{1 1}、 R ^{1 2}及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になつて、

4乃至 7員の含窒素脂肪族環を形成する場合、又は式

D11

一 (CH₂)_m-rjT

R¹²

において、（C H ₂ ) _mの任意の炭素原子と R ^{1 1}又は R ^{1 2}とが一になつて、 4乃至 ₇員の含窒素脂肪族環を構成する場合には、これらの 4乃至 7員の含窒素脂肪族環は、ォキソ基で置換されていてもよく、また、該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成する窒素原子は、酸素原子が付カ卩していてもよレ、。

ォキソ基で置換された 4乃至 7員の含窒素脂肪族環としては、例えば、 2—ォキソピロリジン一 1—ィル基、 2—ォキソピペリジン一 1—ィル基、 2—ォキソへキサメチレンィミン一 1—ィル基等が挙げられる。該酸素原子が付加した 4乃至 7員の含窒素脂肪族環としては、具体的には、例えば、 2—メチル一 1—ォキシドピロリジン一 1—ィル基等が挙げられる。また、（CH₂) _m中の任意の炭素原子は、前記定義の低級アルキル基で置換されていてもよレ、。

mは、 1乃至 3の整数を示す。

以上より、式（I 1— 1) で表される基としては、具体的には、例えば、 1一メチルァゼチジン一 3—ィルォキシ基、（ 1一ェチルァゼチジン一 3 _ィル）ォキシ基、（ 1—イソプロピルァゼチジン一 3 _ィル）ォキシ基、 2—ァゼチジン一 1—ィルエトキシ基、 2—ピロリジン一 1—ィルエトキシ基、 2— (2—メチルピロリジン— 1一^ rル）エトキシ基、 2_ ((2 S)—メチルピロリジン一

1—ィル）エトキシ基、 2— ( (2 R) — 2—メチルピロリジン一 1一ィル）ェトキシ基、ピロリジン一 3—ィルォキシ基、（3 R) —ピロリジン _ 3 _ィルォキシ基、（1—メチルピロリジン一 2—^ Tル）メトキシ基、（（2R) — 1—メチルピロリジン一 2—ィル）メトキシ基、（（2 S) — 1—メチルピロリジン一 2—ィル）メトキシ基、（ 1 _メチルピロリジン一 3—ィル）メトキシ基、 ( (3 S) — 1—メチルピロリジン一3—ィル）メトキシ基、（（3 S) — 1— メチルピロリジン一 3—ィル）メトキシ基、（ 1—メチルピロリジン一 3—ィル）ォキシ基、（（3 S) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル）ォキシ基、 ( (3R) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル）ォキシ基、ピロリジン一 3—ィルォキシ基、（1— Tソプロピルピロリジン— 3—ィル）ォキシ基、 1—ェチルピロリジン— 3—ィルォキシ基、（（3R) — 1—ェチルピロリジン一 3—ィル）ォキシ基、 2— (2—ォキソピロリジン一 1— Tル）エトキシ基、（1ーメチルピペリジン— 4一ィル）ォキシ基、 2—ピペリジン— 1—ィルエトキシ基、

2— (ジェチルァミノ）エトキシ基、 2— (ジメチルァミノ）エトキシ基、 2— (ェチルメチルァミノ）エトキシ基、 2— (メチルァミノ）エトキシ基、 2—ァミノエトキシ基、 3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ基、 3— （ジメチルアミノ） —プロポキシ基、 2 _モルホリン一 4—ィルエトキシ基、 2_ (ジメチルニトロリノレ）エトキシ基、 2— (2 _メチル一 1—ォキシドピロリジン一 1ーィノレ）エトキシ基、 2_ ( (2 R) 2—メチル _ 1ーォキシドピロリジン一 1—ィル）エトキシ基等が挙げられ、これらのうち、（1—ェチルァゼチジン一 3—ィノレ）ォキシ基、（ 1—イソプロピルァゼチジン一 3—ィル）ォキシ基、 2—ピロリジン一 1ーィルエトキシ基、 2— (2—メチルピロリジン— 1一ィル）ェトキシ基、（1 _メチルピロリジン一 3—ィル）ォキシ基、 2— (ジメチルァミノ）エトキシ基が好ましい。

次に、式（I I一 2) で表される基について説明する。

R ²¹及び R ²²は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示す力、或いは、 R²¹、 R²²及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になつて、 4 乃至 7員の含窒素脂肪族を形成していてもよく、さらに、該 4乃至 7員の含窒素脂肪族は、ォキソ基で置換されていてもよい。

式（I 1— 2) 中の（CH₂) _π中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよレ、。

ηは、 0又は 1の整数を示す。

式（I 1—2) で表される基としては、具体的には、例えば、（2—ォキソピ口リジン— 1一ィル）メチル基等が挙げられる。

前記式（I) で表される化合物のうち、式（I一 1)

[式中、各記号は前記に同じ] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましく、更に、式（Γ— 2)

[式中、各記号は前記に同じ] で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩がより好ましい。

また、のうち、式（I I— 1 )

[式中、各記号は前記に同じ] で表わされる基が好ましい。

以上で説明した R¹ R²、尺¹¹、 R¹²、 R²¹、 R²²、 m及び nの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。.

式（I) で表される化合物としては、具体的には、例えば、

3— ( { 4 - [2 - (ジメチルァミノ）エトキシ〕フヱニル} チォ）一 N— (3—メチル一 1, 2， 4ーチアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチルー 4H— 1， 2, 4 _トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン— 2 _カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [ ( 1一メチルァゼチジン一 3 _ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ） — N— (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾール 5 _ィル）一 6—

[ (4ーメチル_41"1— 1， 2, 4—トリアゾール一 3 _ィル）チォ] ピリジン— 2—カルボキサミド、

N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィ Vレ）一6— 〔（4ーメチル _4H— 1 , 2， 4—トリァゾール— 3 _ィル）チォ〕 — 3— { 〔4一

(2—ピロリジン一 1 fルエトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一 2—カルボキサミド、

3- [ (4- {2- [ (2R) — 2—メチルピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル） _6_ 〔（4—メチル一 4H— 1, 2， 4 _トリァゾールー 3 _ィル）チォ〕ピリジン一 2 _カルボキサミド、

3- 〔 (4- {2— 〔 (2 S) — 2—メチルピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル） —6— 〔（4—メチル _4H— 1 , 2， 4 _トリァゾールー 3 _ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - 〔 (4 - { 〔 (2 R) _ 1 _メチルピロリジン一 2—ィル〕メトキシ} フエニル）チォ〕 — N— （3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6— 〔（4一メチル一 4H— 1， 2, 4一トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— 〔（4— { 〔（2 S) — 1—メチルピロリジン一2—ィル〕メトキシ} フエニル）チォ〕一 N— (3—メチル— 1, 2， 4ーチアジアゾール _ 5—ィル）一 6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— { 〔4一（2—ァゼチジン一 1—ィルエトキシ）フエニル〕チォ } 一 N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3- [ (4- { [ (3 S) - 1—メチルピロリジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] — N— (3—メチル— 1, 2， 4—チアジアゾしル一 5 _ィル）一 6 - [ (4_メチル一411— 1, 2, 4_トリァゾールー 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— [ (4 - { [ (3 R) — 1 _メチルピロリジン一 3 _ィル] メトキシ} フエニル）チォ] — N— (3—メチル一1, 2， 4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6 - [ (4—メチル一 4H— 1, 2, 4_トリァゾールー 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— 〔（4— { 〔（3 S) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル〕ォキシ } フエ二ノレ）チォ〕一 N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6 - 〔（4一メチル一 4H—1, 2, 4—トリァゾール— 3 _ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— 〔（4— { 〔 (3 R) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル〕ォキシ } フエ二ノレ）チォ〕一N— (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6 - 〔（4—メチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3 _ィル）チォ〕ピリジン— 2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [2— （ジメチルァミノ）一 2—ォキソェチル] フエ二ル} チォ） —N— (3—メチル— 1 , 2， 4—チアジアゾールー 5—ィル） — 6— [ (4—メチルー 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジンー 2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [ ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル） - 6 - [ (4—メチルー 4H— 1, 2， 4一トリァゾールー 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4—メチル— 4H— 1 , 2, 4 _トリァゾールー 3—ィル）チォ] — 3— { [4— (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ）フエニル] チォ } ピリジン一2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [3 - (ジメチルァミノ）プロポキシ] フエ二ル} チォ） _N_ (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4—メチルー 4H—1, 2, 4—トリァゾール一 3 _ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - ( {4- 〔2— (メチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ） _N_ (3 - メチルー 1, 2， 4—チアジアゾール _ 5 _ィル） _6_ 〔（4—メチル一4 H- 1 , 2， 4—トリァゾール— 3 _ィル）チォ〕ピリジン _ 2—カルボキサミド、、

3- { 〔4一（2—アミノエトキシ）フエニル〕チォ } -N- (3—メチル一 1: 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4_メチル一4H— l, 2，

4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

N- (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4—メチル— 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール _ 3—ィル）チォ] — 3— ( { 4 -

[ (3R) —ピロリジン一 3—ィルォキシ] フエ二ル} チォ）ピリジン一2—力ルボキサミド、

3— ( {4一 [ (1—イソプロピルァゼチジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール 5—ィル）一 6—

[ (4—メチル _4H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 3 _ィル）チォ] ピリジンー 2—カルボキサミド、 3— [ (4— { [ (3 R) _ 1一イソプロピルピロリジン一 3—ィル] ォキシ } フエニル）チォ] 一 N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール 5—ィノレ）一 6— [ (4—メチルー 4 H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

N— （3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕一 3— ( { 4 - 〔（2—ォキソピロリジン一 1 _ィル）メチル〕フエ二ル} チォ）ピリジン一

2—カルボキサミド、

3— ( {4- [2- (ジメチルニトロリル）エトキシ〕フエ二ル} チォ） _N_ (3—メチル一 1 , 2， 4—チアジアゾール _ 5 _ィル） _ 6— 〔（4—メチル— 4H— 1 , 2, 4一トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— 〔（4— {2- 〔ェチル（メチル）ァミノ〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチル一 1 , 2， 4—チアジアゾ一ル一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一2—カルボキサミド、

3— ( { 4 - 〔2— (ジェチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一N— (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール _ 5 _ィル）一 6— 〔（4—メチルー 4H— 1， 2， 4一トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2 _カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [ ( 1—ェチルァゼチジン一 3 Tル）ォキシ] フエ二ル} チォ） — N— ( 3—メチル一 1 , 2 , 4—チアジアゾール 5 _ィル）一 6—

[ (4 _メチル一4H— l , 2, 4—トリァゾールー 3 _ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

N- (3—メチル一 1 , 2， 4ーチアジアゾールー 5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4 H— 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル— 3—ィル）チォ〕 — 3— { 〔4一 (2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一 2—カルボキサミド、

N- (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一6— 〔（4ーメチルー 4H— 1， 2, 4—トリァゾール— 3—ィル）チォ〕 — 3— { 〔4— (2—モルホリン一 4—ィルエトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一2—カルボキサミド、

3- [ (4- { [ (3R) — 1—ェチルピロリジン一 3 fル] ォキシ } フエ二ル）チォ] — N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール 5—ィル） _6— [ (4—メチル一 4H— 1， 2 , 4一トリァゾール— 3—ィル）チォ] ピリジン _ 2 _カルボキサミド、

N- (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール一5—ィル）一6— 〔（4—メチルー 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕 — 3— ( { 4 - 〔2— (2—ォキソピロリジン一 1一ィル）エトキシ〕フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - 〔 (4- { 2 - 〔 (2 R) — 2—メチルー 1—ォキシドピロリジン一 1ーィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕 _N_ (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィル）一 6— 〔（4ーメチルー 4H—1， 2, 4_トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一2—カルボキサミド等が挙げられ、これらのうち、 3— ( { 4 - 〔2— (ジメチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール一5—^ fル）一6— 〔（4ーメチル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール _ 3—ィル）チォ〕ピリジン _ 2—カルボキサミド、

3— 〔（4— {2— 〔ェチル（メチル）ァミノ〕エトキシ } フエニル）チォ〕 ― N- (3—メチル一 1, 2， 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4ートリアゾール _ 3—ィル）チォ〕ピリジン— 2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - 〔2— (ジェチルァミノ）エトキシ〕フヱニル} チォ）一N— (3—メチル _ 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3 _ィル）チォ〕ピリジン一2—カルボキサミド、

3— 〔（4— {2- 〔 (2 R) — 2—メチルピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチルー 1, 2， 4ーチアジアゾ一ル一 5—ィノレ）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2， 4— トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— 〔（4一 { 2 - 〔 (2 S) —2—メチルピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6— 〔（4一メチル一 4H— 1, 2， 4一トリァゾーノレ一 3 fル）チォ〕ピリジン _ 2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [ ( 1—ェチルァゼチジン一 3 _ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチルー 1 , 2, 4—チアジアゾール 5—ィル）一 6— [ (4—メチル一 4H— 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— [ (4— { [ (3 S) — 1一メチルピロリジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] — N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾールー 5 _ィル） ― 6 - [ (4_メチル一41"1—1， 2, 4 _トリァゾールー 3 _ィル）チォ] ピリジン— 2 _カルボキサミド、

3- [ (4- { [ (3R) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] _N_ (3_メチル一1, 2, 4—チアジアゾール— 5—ィル） ― 6 - [ (4—メチル一 4H_1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3- ( {4- 〔2— (メチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N— (3- メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4—メチル一4 H- 1 , 2, 4ートリアゾール _ 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2 _カルボキサミド'、

3— { [4 - (2—アミノエトキシ）フヱニル〕チォ } -N- (3—メチル一1, 2, 4ーチアジアゾール— 5—ィル）一 6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール _3—^ fル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドが好ましい。次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する

本発明に係る式（ I )

(I)

[式中、各記号は前記に同じ] で表される化合物は、例えば、以下の方法によつて製造することができる。

[式中、各記号は前記に同じ]

(工程 1)

本工程は、ジクロロピリジンカルボン酸（1) 又はその反応性誘導体とァミノ化合物（2) とを反応させることにより、化合物（3) を製造する方法である。本反応は、文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、 1 983年、コンプリへンシブオーガニックシンセシス（Comp r e h e n s i v e Or g a n i c Syn t h e s i s) 、第 6卷、 P e r g amo n P r e s s社、 1991年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行う力、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジィミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チォニル、塩化ォキザリル、 N, N—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1—メチノレー 2—ブロモピリジニゥムアイオダイド、 N, N ' —カルボニルジイミダゾ一ル、ジフエ二ルフォスフオリ^/クロリド、ジフェニ^/フォスフオリノレアジド、 N， N ' —ジスクシ二ミジルカルボネート、 N, N ' —ジスクシ二ミジルォキザレート、 1—ェチルー

3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル又はべンゾトリァゾ一 1—ィル一ォキシ一トリス（ジメチノレアミノ）フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チォニル、 1 _ェチル—3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、 N， N—ジシクロへキシルカルボジイミド又はべンゾトリアゾールー 1 一ィル一ォキシートリス（ジメチルァミノ）フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフヱイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。

用いられる塩基としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 1， 8 _ジァザビシク口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力一 7—ェン（D B U) 、 1， 5—ァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン（D B N) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、

4—ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族ァミン等が挙げられ、中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好まし特に例えばトリェチルァミン又は N, N—ジィソプロピルェチルァミン等が好適である。

用いられる縮合補助剤としては、例えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシー 5 —ノルボルネン _ 2， 3 —ジカルボキシイミド又は 3 —ヒドロキシ _ 3 , 4—ジヒドロ _ 4 —ォキソ一 1， 2 , 3—ベンゾトリアゾ一ル等が挙げられ、中でも例えば N—ヒドロキシべンゾトリァゾ—ル等が好適である。

用いられる化合物（2 ) としては、具体的には、例えば、 5—ァミノ _ 3—メチル一 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 5 —アミノー 3—ェチル一 1 , 2 , 4—チアジアゾール、 5—ァミノ一 3—プロピル一 1 , 2， 4—チアジアゾール等が挙げられる。

用いられる化合物（2 ) の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（1 ) 又はその反応性誘導体 1当量に対して、通常、 1乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 3当量である。

用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常 1乃至 1 0当量、好ましくは 1乃至 5当量である。

本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、ジメチノレホノレムアミド、酢酸ェチノレエステル、酢酸メチルエステル、ァセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、 1 , 4 _ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン、ァセトニトリル又は N, N—ジメチルホルムアミド等が好ましい。

反応時間は、通常 0 . 5乃至 9 6時間、好ましくは 3乃至 2 4時間である。反応温度は、通常 0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至 8 0度である。本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、 1種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。

このようにして得られる化合物（3 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

(工程 2 )

本工程は、塩基の存在下、前記工程 1で得られた化合物（3 ) とチオール化合物（4 ) とを反応させることにより、化合物（5 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる化合物（4 ) の量は、化合物（3 ) 1当量に対して、通常 0 . 2乃至 2 0当量、好ましくは 1乃至 1 0当量である。

本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチノレピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N, N—ジメチルァ二リン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力一 7—ェン（D B U) 、 1， 5—ァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン（D B N) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はィソキノリン等の芳香族ァミン；例えば金属力リウム、金属ナトリゥム、金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水素化ナトリウム、水素化力リウム等のアルカリ金属水素化物；例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物；例えば力リゥム一 t e r t—ブトキシド、ナトリゥムエトキシド又はナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリゥム等のアルカリ金属水酸化物；例えば炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、中でも例えば第 3級脂肪族ァミン、アル力リ金属水素化物、アル力リ金属炭酸塩又はアル力リ金属アルコキシドが好ましく、特に例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウム、力リウム一 t e r t—ブトキシド、ナ.トリゥムエトキシド又はナトリゥムメトキシド等が好ましい。

用いられる塩基の量は、化合物（3 ) 1当量に対して、通常 1乃至 1 0当量、好ましくは 1乃至 5当量である。

本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩^ ί匕メチレン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドン、ァセトン、 t e r t—ブタノ一ル、 t e r t—アミノレァノレコール、酢酸ェチルエステノレ、醉酸メチルエステル、ァセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、 1， 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、 t e r t—ァミルアルコール等が好ましく、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等がより好ましい。

反応時間は、通常 0 . 2乃至 1 0 0時間、好ましくは 1乃至 4 0時間である。反応温度は、通常一 20度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは 0度乃至溶媒の沸点温度である。

このようにして得られる化合物（5) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

(工程 3)

本工程は、塩基の存在下、前記工程 2とで得られた化合物（5) と化合物 (6) とを反応させることにより、本発明に係る化合物（I) を製造する方法である。

本工程において用いられる化合物（6) としては、具体的には、例えば、 4— メチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3 _ィルチオール、 4—ェチル—4 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一 3—ィルチオール、 4—プロピル一 4H— 1， 2， 4一トリァゾール— 3—ィルチオール、 4— (1—メチルェチル） — 4H— 1， 2, 4一トリァゾール一 3—ィルチオール等が挙げられる。

用いられる化合物（6) の量は、化合物（5) 1当量に対して、通常 0. 2乃至 20当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。

本工程において用いられる塩基としては、前記工程 2と同様の塩基が挙げられ、これらのうち、カリウム一 t e r t—ブトキシド又は 1， 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン（DBU) が好ましい。

用いられる塩基の量は、化合物（5) 1当量に対して、通常 0. 2乃至 10当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジメチノレホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、アセトン、エタノ一ノレ、イソプロパノール、 t e r t—ブタノ一ノレ、 t e r t—ァミルアルコーノレ、酢酸ェチノレエステル、酔酸メチルエステル、ァセトニトリノレ、ベンゼン、キシレン、トルエン、 1, 4 _ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、又はジメチルァセトアミドが好ましい。

反応時間は、通常 0 . 2乃至 1 0 0時間、好ましくは 1乃至 4 0時間である。反応温度は、通常 0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。

このようにして得られる本発明に係る化合物（I ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る（1—2 ) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

[式中、各記号は前記に同じ]

(工程 4 ) 本工程は、塩基の存在下、前記工程 1で得られた化合物（3 ) と 4一ヒドロキシチォフエノールとを反応させることにより、化合物（5— 1 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、水素化ナトリゥム、カリゥム一 t e r tーブトキシド、ナトリゥムエトキシド又はナトリゥムメトキシド、水酸化カリウム、水酸ィ匕ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、カリウム一 t e r t—ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が好ましい。

用いられる塩基の量は、化合物（3 ) 1当量に対して、通常 0 . 2乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

用いられる 4—ヒドロキシチオフェノールの量は、化合物（3 ) 1当量に対して、通常 0 . 2乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 3当量である。

本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタン、トリクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトン、エタノール、ィソプロパノ一ル、 t e r t—ブタノール、 t e r t—ァミルアルコール、酢酸ェチルエステル、酢酸メチルエステノレ、ァセトニトリ^/、ベンゼン、キシレン、ト^/ェン、 1 , 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、イソプロパノール、 t e r t—ァミルアルコール等が好ましく、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等がより好ましい。

反応時間は、通常 0 . 2乃至 1 0 0時間、好ましくは、 1乃至 4 0時間である。反応温度は、通常 0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。

このようにして得られる化合物（5— 1 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。

(工程 5 )

本工程は、塩基の存在下、前記工程 4で得られた化合物（5— 1 ) と化合物 ( 6 ) とを反応させることにより、化合物（7 ) を製造する方法である。本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン（DBU) 、 1, 5—ァザビシク口 [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン（DBN) 、水素化ナトリウム、カリウム一 t e r t—ブトキシド、ナトリゥムエトキシド又はナトリゥムメトキシド、水酸ィ匕力リゥム、水酸化ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン（DBU) 、カリゥムー t e r t—ブトキシドが好ましい。

用いられる塩基の量は、化合物（5— 1) 1当量に対して、通常 0. 2乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

用いられる化合物（6) の量は、化合物（5— 1) 1当量に対して、通常 0. 2乃至 20当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。

本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トリクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトン、ェタノ一ル、ィソプロパノ一ノレ、 t e r t—ブタノール、 t e r t—アミルアルコール、酢酸ェチルエステル、酢酸メチルエステル、ァセトニトリノレ、ベンゼン、キシレン、トルエン、 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、イソプロパノール、 t e r t—アミルアルコール等が好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等が好ましい。

反応時間は、通常 0. 2乃至 100時間、好ましくは、 1乃至 40時間である。反応温度は、通常— 20度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは 0度乃至溶媒の沸点温度である。

このようにして得られる化合物（7) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマドグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。 (工程 6 )

本工程は、塩基の存在下、前記工程 5で得られた化合物（7 ) とプロモアセトアルデヒドジェチルァセタールとを反応させることにより、化合物（8 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、水素化ナトリゥム、力リゥム一 t e r t—ブトキシド、ナトリゥムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸ィ匕ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好ましい。

用いられる塩基の量は、化合物（7 ) 1当量に対して、通常 0 . 2乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

用いられるブロモアセトアルデヒドジェチルァセタールの量は、化合物（7 ) 1 当量に対して、通常 1乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応時間は、通常 0 . 2乃至 1 0 0時間、好ましくは、 1乃至 4 0時間である。反応温度は、通常一 2 0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは 0度乃至溶媒の沸点温度である。

このようにして得られる化合物 ( 8 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 7 )

本工程は、前記工程 6で得られた化合物（8 ) を酸により加水分解することにより、化合物（9 ) を製造する方法である。

用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられる。用いられる酸の量は、 1乃至溶媒量、好ましくは、 1乃至 1 0 0当量である。反応時間は、通常 0 . 2乃至 1 0時間、好ましくは、 0 . 2乃至 5時間である。反応温度は、通常 0度乃至 6 0度、好ましくは 0乃至室温である。

このようにして得られる化合物 ( 9 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 8 )

本工程は、前記工程 7で得られた化合物（9 ) 及び化合物（1 0 ) を、還元剤の存在下反応させることにより、本発明に係る化合物（I 一 2 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる化合物（1 0 ) の量は、化合物（9 ) 1当量に対して、通常 1乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

用いられる還元剤としては、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シァノホウ素ナトリゥム等が挙げられる。

用いられる還元剤の量は、化合物（9 ) 1当量に対して、通常 1乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

また、本反応系中に、塩化亜鉛、酢酸、トリフルォロ酢酸、塩化マグネシウム、三フッ化ホウ素等を加えてもよく、これらの量は、化合物（9 ) 1当量に対して、通常 1乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 3当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノーノレ、エタノーノレ、酢酸、テトラヒドロフラン、クロロホノレム、ジクロロメタン等が挙げられ、これらのうち、例えば、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、メタノール等が好ましい。

反応時間は、通常 1時間乃至 2 4時間、好ましくは、 1時間乃至 8時間である。反応温度は、通常 0度乃至 1 0 0度、好ましくは、 0度乃至 4 0度である。このようにして得られる本発明に係る化合物（1—2 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、前記化合物（5 ) は、例えば、以下の方法によっても製造することがでさる。

[式中、各記号は前記に同じ]

(工程 10)

本工程は、塩基の存在下、前記工程 1で得られた化合物（3) と（4ーメトキシフエニル）メタンチオールとを反応させることにより、化合物（13) を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン（DBU) 、 1, 5—ァザビシク口 [4. 3. 0] ノナ一5—ェン（DBN) 、水素化ナトリウム、カリウム一 t e r t—ブトキシド、ナトリゥムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン（DBU) 、カリゥム一 t e r t—ブトキシドが好ましい。

用いられる塩基の量は、化合物（3) 1当量に対して、通常 0. 2乃至 10当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジメチノレホノレムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、アセトン、エタノール、イソプロパノ一ノレ、 t e r t—ブタノール、 t e r t—ァミルアルコ一ノレ、酢酸ェチノレエステノレ、酢酸メチルエステル、ァセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、 1， 4一ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、又はジメチルァセトアミドが好ましい。

反応時間は、通常 0. 2乃至 100時間、好ましくは 1乃至 40時間である。反応温度は、通常 0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。

このようにして得られる化合物（1 3) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 1 1)

本工程は、前記工程 10で得られた化合物（13) を酸により、チオールの保護基を除去して、化合物（14) を製造する方法である。

本工程において用いられる酸としては、具体的には、例えば、トリフルォロ酢酸、塩酸等が挙げられる。 '

用いられる酸の量は、化合物（13) に対して、 1当量乃至溶媒量である。用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、 1， 4_ジォキサン、クロ口ホルム等が挙げられ、これらのうち、 1, 4—ジォキサン、クロ口ホルムが好ましい。また、酸として、トリフルォロ酢酸を用いる場合には、トリフルォロ酢酸を酸及び溶媒として用いてもよレ、。

反応時間は、通常 0. 2乃至 10時間、好ましくは、 1乃至 5時間である。反応温度は、通常 0度乃至 100度、好ましくは、室温乃至 80度である。このようにして得られる化合物（14) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 12)

本工程は、塩基の存在下、前記工程 1 1で得られた化合物（14) と化合物 (15) とを反応させることにより、化合物（5) を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン、水素化ナトリゥム、力リゥム一 t e r t—ブトキシド、ナトリゥムェトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい。

用いられる塩基の量は、化合物（14) 1当量に対して、通常 0. 2乃至 10 当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

また、反応系中にヨウ化銅を加えてよく、ヨウ化銅の量は、化合物（14) 1 当量に対して、通常 0. 01乃至 5当量、好ましくは、 0. 1乃至 2当量である。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、トリクロロェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルピロリドン、アセトン、エタノール、イソプロパノール、 t e r t—ブタノ一ノレ、 t e r t—アミノレアルコール、酢酸ェチルエステル、酢酸メチルエステル、ァセトニトリノレ、ベンゼン、キシレン、トルエン、 1, 4—ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトァミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル、ィソプロパノ一ル、 t e r t—アミルアルコール等が好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトァミド、 N—メチルピロリドン、ァセトニトリル等が好ましい。

反応時間は、通常 1時間乃至 8時間、好ましくは、 1時間乃至 24時間である。反応温度は、通常 0度乃至 150度、好ましくは、 0度乃至 100度である。このようにして得られる化合物（5) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、前記工程 3の原料として用いることにより、本発明に係る化合物（I) を製造することができる。

以上で説明した反応において、に、保護基を有している場合には、文献記載の方法（例えばプロテクティブグループスインオーガニックシンセシス (P r o t e c t i v e r o u p s i n Or g a n i c Sy n t h e s i s) 、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J o hn Wi l e y&S o n s 社、 1 9 9 1年、等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、保護基を除去して、本発明に係る化合物へと変換することができる。本発明によって提供される 2 _ピリジンカルボキサミド誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（I ) に包含される前記式（I 一 1 ) 又は（I 一 2 ) で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。

具体的には、上記式（I ) 、（I 一 1 ) 又は（I一 2 ) の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。

当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、ェタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p - トノエンスルホン酸塩等のァリ一ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シュゥ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及ぴグルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えば力ルポキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによつても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシゥム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、グァニジン、トリェチルァミン、ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。

また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。

2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式（I) の化合物は、式（I) の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。

本発明に係る式（I) の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。

また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、 1日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重 1 k gあたり、約 0. O O lmg力ら約 10 Omgであり、好ましくは、体重 1 k gあたり、約 0. 0 lmgから約 5 Omgであり、より好ましくは約 0. 1 mgから 1 Omgである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。

適切な経口投与量の例としては、単回又は 1日あたり、 2乃至 4回の複数回投与としては、少なくとも約 0. O lmgから多くとも 2. O gである。好ましくは、投与量の範囲は、 1日に 1回又は 2回の投与で、約 1. Omgから約 200 mgである。より好ましくは、投与量の範囲は、 1日 1回の投与で約 1 Omgから 10 Om gである。

静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、 1日あたり、体重 1 k gあたり、式（ I ) の化合物を約 0. 001 m gから約 100 m g (好ましくは 0. 01 mg力ら約 1 Omg) であり、より好ましくは 1日あたり、体重 1 k gあたり、式（I) の化合物を約 0. 1 mgから 1 Omgである。

上述したように、医薬組成物は、式（I) の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、 2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、 1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬学的に許容ざれる賦形剤）も含む。

医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（I) の化合物が含まれる組成物が好ましい。

本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。

経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、ォィル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。

投与のしゃすさから、锭剤ゃカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。

上記の通常の投与形態に加えて、式（I) に係る化合物は、例えば、 U. S. 特許番号 3, 845, 770、 3， 916, 899、 3, 536, 809、 3, 598, 123、 3, 630, 200及び 4, 008, 719に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与することができる。

経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のェマルジヨン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュ一剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と 1 又は 2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。

一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、 1又は 2以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。成形された锭剤は、パゥダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。

好ましくは、各錠剤は、活性成分を約 lmg乃至 1 g含み、各カシュ一剤又は力プセル剤は、活性成分を約 lmg乃至 500mg含む。

式（I) の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。

[¾1]

ほ 2]

[表 3]

[¾4]

エアロゾーノレ

1容器あたり

式（ I ) の化合物 24mg レシチン、 NF L i q. Co n

1.2 mg

c .

トリクロロフノレオロメタン、 NF 4.025g

ジクロロジフルォロメタン、 NF 12.15 g 式（I) の化合物は、 2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、 2型糖尿病の発症の治療/予防 Z遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（I) の化合物と同時に又は別々に投与することができる。

式（ I ) の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式 (I) の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（I) の化合物に加えて、 1又は 2以上の他の活性成分も含む。式（I) の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。

(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤

(b) ビグアニド（例、ブホルミン、メトホノレミン、フェンホ^/ミン）

(c) P PARァゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）

(d) インスリン

(e) ソマトスタチン

( f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ミグリトール、ァカルボース）、

(g) インスリン分泌促進剤（例、ァセトへキサミド、カルプタミド、クロルプロパミド、ダリボムリド、ダリクラジド、ダリメルピリド、グリピジド、グリキジン、ダリソキセピド、グリブリド、ダリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルプタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レバダリニド）、及び

(h) DP P- I V (ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤）

2番目の活 '14成分に対する式（I) の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（I ) の化合物を P PARァゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（I ) の化合物の P PARァゴニストに対する重量比は、一般的に、約 1 0 0 0 ： 1乃至 1 ： 1 0 00であり、好ましくは、約 2 0 0 ： 1乃至 1 ： 2 00である。式（ I ) の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。

本発明に係る化合物が有するダルコキナーゼ活性ィヒ作用及びそれに基づく血糖降下作用は、例えば、以下に述べる薬理試験例により証明される。

薬理試験例 1 (ダルコキナーゼ活性化作用）

次に本発明に係る化合物（I ) で表される化合物が示すダルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。

前記式（I ) で表される化合物の有する優れたダルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアべテス（D i a b e t e s ) 、第 4 5卷、第 1 6 7 1頁— 1 6 7 7頁、 1 9 9 6年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。

ダルコキナーゼ活性は、グノレコース— 6—リン酸を直接測定するのではなく、リポーターェンザィムであるグルコース一 6―リン酸デヒドロゲナーゼがダルコース一 6—リン酸からホスホダルコノラクトンを生成する際に、生じる Th i o—NADHの量を測定することによって、ダルコキナーゼの活性化の程度を調ベる。

のゾッセィで使用す r e c o mb i n a n t h um a n l i v e r GKは F LAG f u s i o n 1： 0 1 6 1 11として£. c o 1 iに発現させ、 ANT I F LAG M2 AF F I N I TY G E L ( S i g m a ) で精製した。アツセィは平底 9 6— w e 1 1 p l a t eを用いて 3 0°Cで行った。 A s s a y b u f f e r (2 5 mM H e p e s B u f f e r ： p H= 7. 2、 2 mM Mg C l ₂、 1 mM AT P、 0. 5 mM TNAD、 1 mM d i t h i o t h r e i t o l ) を 6 9 μ 1分注し、化合物の DMS O溶液またはコントロールとして DMSOを 1 μ 1加えた。次に、氷中で冷やしておいた E n z y m e m i x t u r e (F LAG— GK：、 2 0 U/m 1 G 6 PDH) 2 0 μ lを分注した後、基質である 2 5 mMグルコースを 1 0 μ 1加え、反応を開始させる (最終グルコース濃度 = 2. 5mM) 。

反応開始後、 4 0 5 nmの吸光度の増加を 3 0秒ごとに 1 2分間測定し、最初の 5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。 F LAG— GKは 1 %DM S O存在下で 5分後の吸光度増加分が 0. 04から0. 0 6の間になるように加えた。

DMSOコントロールでの OD値を 1 0 0%とし、評価化合物の各濃度における OD値を測定した。各濃度の OD値より、 Em a x (%) 及び E C 5 0 (μ Μ) を算出し、化合物の GK活性化能の指標として用いた。

本方法により本発明に係る化合物の GK活性化能を測定した。その結果を下記表 5に示す。

5]

本発明に係る化合物は上記表に示したように、 Ema X及ぴ EC 5 0を指標として、優れた GK活性化能を有している。次に本発明に係る化合物が有する血糖降下作用及びその試験方法について説明する。

薬理試験例 2 (犬における薬効試験）

ー晚絶食した雄性のビーグル犬（体重 9. 6 - 1 3. 8 k g) の橈側皮静脈より投与前採血を行った。その後、 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した（実施例 1の化合物は 0. 2 5, 0. 5および 1 mg Zk g、実施例 4、 2 5及び化合物 Bは 1 mgZk g) 。対照群には、 0. 5%メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬投与 0. 5もしくは 1時間毎に採血を行った。得られた血液より血漿を分離し、デタミナ一 GL— E (共和メディックス）を用いて血漿グルコース値を測定した。

投与 4時間後までの対照群に対する血漿グルコース値 A U Cの減少率を下記に記す。

[表 6]

実施例番号用直 (mg/kg) 血號グルコース値 AUCの減少率

(%)

実施例 1 0.25 7.9

0.5 10.6

1 15.7

実施例 4 1 26.8

実施例 25 1 42.1

化合物 B 1 7.4 なお、本発明に係る化合物との対比に用いた化合物（B) は、前記 WO200 4/081001号公報に記載された以下の式

で表される化合物である。

以上の結果より、本発明に係る化合物は、優れた薬効を有している。

次に、本発明に係る化合物と、既存の GK活性化作用を有する化合物とで、溶解度の比較を行った。

試験例 3 (溶解度の比較試験）

サンプノレ 1 m gに溶媒（J P— 1、水、 200 mMリン酸緩衝液）を 1 m 1加え、 1000 r pmで 75分間振とうした。振とう後、遠心し、 HP LCにて上澄み液の濃度を測定した。

用いた溶媒は、下記のように調製した。

J P_ 1 ：塩化ナトリウム 2. O gに塩酸 7. Om 1及び水を加えて溶かし 1000 m 1 とした（ p Hは約 1. 2 ) 。

20 OmMリン酸緩衝液（pH 7. 4) ： 200 mMの K₂H P O₄ a q . と KH₂PO₄ a q. を混合し pH7. 4に調製した。

溶解度（/z g/ml) の結果を下記に示す。

7]

なお、本発明に係る化合物との対比に用いた化合物（A) は、前記 WO2004 /081001号公報に記載された以下の式

で表される化合物である。

以上の結果より、本発明に係る化合物は、溶解度において、大幅な向上が見られ、医薬としてより優れている。実施例

以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

製剤例 1

実施例 1の化合物 10部、重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部を均一に混合して、 350 πι以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。

製剤例 2

実施例 1の化合物 45部、澱粉 1 5部、乳糖 16部、結晶性セルロース 21部、ポリビニルアルコール 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、破碎造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1410乃至 1 77 μπιの大きさの顆粒剤とする。製剤例 3

製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 96部に対してステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し直径 1 Ommの錠剤を作製する。製剤例 4

製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びステアリン酸カルシウム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8 mmの錠剤とした後、これにシ口ップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。

実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとして S i 1 i c a g e 1 60

F ₂₄₅ (Me r c k) を、検出法として UV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 ^TM C— 300 (和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、 LC— SORB^TM S P-B-OD S (Ch emc o) 又は YMC— GEL^TM OD S-AQ 1 20— S 50 (山村化学研究所）を用いた。

下記の実施例における略号の意味を以下に示す。

i -B u ：イソブチル基

n-B u ： n—ブチル基

t -B u ： t—ブチル基 M e ：メチル基

E t ：ェチル基

P h ：フエニル基

i一 P r ：ィソプロピル基

n— P r : n—プロピル基

CDC 13：重クロロホルム

CD₃OD ：重メタノール

DMS O- d ₆ ：重ジメチノレスルホキシド

下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。

s ：シングレツト

d ：ダブレツト

d d ：ダブノレダブレツト

t ：トリプレット

m ：マノレチプレツト

b r ：ブロード

b r s ：ブロードシングレツト

q ：カノレテッ卜

J ：カップリング定数

H z ：ヘルツ

参考例

3— 〔（4—ヒドロキシフエニル）チォ〕 _N_ (3—メチル一1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィル）一 6— 〔（4一メチル一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ] ピリジン— 2—カルボキサミドの合成

(工程 6—ジクロロー N— (3—メチル一 1, 2， 4—チアジアゾル—5—ィル）ピリジン一 2—カルボキサミドの合成 3, 6—ジクロロー 2—ピリジンカルボン酸 21 gのクロ口ホルム 500m l 溶液に、 5—ァミノ一 3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾール 12 g、 N—ヒドロロキシベンゾトリアゾール水和物 21. 1₈及び1— (3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 29. 8 gを順次加えた後、室温で 1時間攪拌し、さらに 50 °Cで終夜攪拌した。反応液をク口口ホルムで希釈し、 0. 2 N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸ェチルをくわえ、結晶化することにより、表題化合物 22. 7 gを白色固体として得た。

(工程 2) 6—クロ口一 3— 〔（4ーヒドロキシフエニル）チォ〕一 N— (3—メチル— 1, 2， 4—チアジアゾール一5—ィル）ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

3, 6—ジクロロ一 N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）ピリジン _ 2—カルボキサミド 15 gのジメチルホルムアミド 15 Om 1溶液に 4—ヒドロキシチオフェノール 1 2 g及ぴ炭酸力リウム 1 6 gを加え、 5 0°Cで 1. 5時間攪拌した。室温でクロ口ホルム、水を加え、 2 N塩酸水溶液で pH3に調製した。クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 t一ブチルメチルエーテル 3 00m lを加え、生じた固体をろ取し、表題化合物 14. l gを黄色固体として得た。

(工程 3) 3 - 〔（4—ヒドロキシフエニル）チォ〕一 N— (3—メチル一 1,

2 , 4—チアジアゾール一 5 _ィル） _6— 〔（4—メチル— 4H— 1, 2, 4 _トリァゾール— 3—ィル）チォ〕. ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

6—クロロー 3— 〔（4—ヒドロキシフエニル）チォ〕一N— (3—メチルー 1, 2, 4ーチアジアゾール _ 5—ィル）ピリジン一 2—カルボキサミド 1 3 g のジメチルァセトアミド 1 3 Om 1溶液に 4—メチル _4H_ 1, 2, 4一トリァゾールー 3—チオール 20 g及び力リウム t一ブトキシド 19 gを加え、 16 0°Cで 8時間加熱攪拌した。室温でクロ口ホルム、水を加え、 1N塩酸水溶液で pH 3に調製した。クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：クロ口ホルムメタノール）で精製し、表題化合物

10. 0 gを黄色固体として得た。

^JHNMR (DMS O- d ₆) δ ： 2. 54 ( 3 Η, s ) , 3. 64 (3Η, s ) ， 6. 90 (2 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 01 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 37 (2H， d , J = 8. 8Hz) , 8. 34 (1H, s ) ， 8. 85 ( 1 H, s ) , 13. 0 ( 1 H b r)

E S I一 MS (m/e) : 458 〔M+H〕 +

実施例 1

3 - ( { 4 - 〔2— （ジメチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N—

(3_メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1， 2, 4— トリァゾール一 3—ィノレ）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

(工程 1) N— (3—メチル— 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一

6 - 〔（4—メチル一 4H— 1, 2， 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕一 3 - { 〔4_ (2—ォキソエトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

参考例（工程 3) で得られた 3— 〔（4—ヒドロキシフヱニル）チォ〕一 N— (3_メチルー 1 , 2， 4—チアジアゾールー 5—ィル） _6_ 〔（4—メチルー 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン— 2—カルボキサミド 0. 5 gのジメチルホルムアミド 1 Om 1溶液にブロモアセトァノレデヒドジェチルァセタール 0. 42m 1及び炭酸セシウム 1. 07 gを加え、 90°C で 6時間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルムメタノール）で精製し、黄色固体 0. 4 8 gを得た。

得られた黄色固体 0. 4 8 gに水 l m l及ぴトリフルォロ酢酸 5 m l加え、室温で 1 5分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロ口ホルム及び飽和食塩水を加え、重曹水で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルムメタノール）で精製し、表題化合物 0. 3 5 gを黄色固体として得た。

(工程 2) 3— ( { 4 - 〔2— （ジメチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N— ( 3—メチル一 1， 2 , 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4ーメチル_ 4 ^1— 1 , 2 , 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン— 2—カルボキサミドの合成

工程 1で得られた N_ ( 3 _メチル— 1， 2 , 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4 _メチル一411_ 1 , 2, 4 _トリァゾール一 3—ィル）チォ〕 _ 3— { 〔4一（2—ォキソエトキシ）フエニル〕チォ } —ピリジン一 2— カルボキサミド 1 6 6mgのテトラヒドロフラン溶液にジメチルァミン 2Mテトラヒドロフラン溶液 0. 2 5 m 1及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム 0. 2 1 mgをカ卩え、室温で 3 0分間攪拌した。クロ口ホルム及び飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [OD S—AS— 3 6 0 _CC (YMC社製）移動相：水—ァセトニトリル— 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物 1 9 0mgをトリフルォロ酢酸塩として得た。得られた塩を中和後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー（NH— P L C 0 5 (富士シリシァ化学製）、クロ口ホルムメタノール = 95Z 5) にて精製し、表題化合物 1 1 5m gを黄色固体として得た。

iHNMR (CDC 1 ₃) δ ： 2. 3 6 (6Η, s ) , 2. 6 1 (3 Η, s ) , 2. 7 7 (2H， t , J = 5. 5 H z) , 3. 7 3 (3 H， s ) ， 4. 1 1 (2 H, t， J = 5. 5H z) , 7. 0 1 (2H, d, J = 8. 4 H z) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 12 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 4H z) , 8. 41 ( 1 H, s)

ES I -MS (m/e) : 529 〔M+H〕 +

実施例 2

3 - ( { 4 - [ ( 1—メチルァゼチジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ）一N— (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール 5 _ィル）一 6— [ (4—メチル— 4H— 1, 2， 4 _トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

(工程 1) t e r t—ブチル 3_ [ (メチルスルフォニル）ォキシ] ァゼチジン一 1 _カルボキシレートの合成

t e r t—ブチル 3—ヒドロキシァゼチジン一 1一力ノレボキシレート 107 _mgのクロロホルム 1 m 1溶液に、トリェチルァミン 102 μ 1及び塩化メタンスルホニル 57 1をカ卩え、室温で 30分撹拌した。室温で、酢酸ェチル、塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗精製物 150 m gを無色オイルとして得た。

(工程 2) 3 - { [4 - (ァゼチジン— 3—ィルォキシ）フエニル] チォ } 一 N- (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ一ル— 3—ィル）チォ] ピリジン一 2 _カルボキサミドの合成

工程 1で得られた t e r t—ブチル 3— [ (メチルスルフォニル）ォキシ] ァゼチジン— 1—カルボキシレート 1 5 Omgと参考例（工程 3) で得られた 3 - 〔（4—ヒドロキシフエニル）チォ〕一N— (3_メチル一 1， 2， 4—チアジアゾール一5—ィル）一 6— 〔（4ーメチルー 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン— 2—カルボキサミド 10 Omgのジメチルホルムアミド 600 1溶液に炭酸セシウム 287mgを加え、 90°Cで 4時間攪拌した。室温で飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS—AS— 360— CC (YMC社製）移動相：水一ァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製した。得られたフラクシヨンの溶媒を減圧留去し、黄色固体 99 m gを得た。得られた 99m gに 4 N塩化水素ジォキサン溶液 lm 1を加え、室温で 30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロ口ホルム及び 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え pH= 9とし、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 67m gを黄色固体として得た。

(工程 3) 3- ( {4- [ (1—メチルァゼチジン一 3—^ Tル）ォキシ] フエ二ル} チォ）一 N— （3—メチル— 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一

6— [ (4—メチルー 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

工程 2で得られた 3 _ { [4- (ァゼチジン一 3—ィルォキシ）フエニル] チォ} -N- (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— [ (4—メチル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3 _ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド 131118のメタノール0. 40m 1溶液に 37%ホルムアルデヒド水溶液 0. 20ml及び 0. 3 M塩化亜鉛一シァノトリヒドロホウ酸ナトリウムメタノール溶液（J. O r g. Ch em. 1 985, 50, 1 92

7- 1932. ) 0. 10mlを加え、室温で 30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（NH—PLC 05 (富士シリシァ化学製）、クロ口ホルムメタノール =95Z5) にて精製し、表題化合物 12m gを黄色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 2. 47 (3. OH, s) , 2. 61 (3. 0 H, s) , 3. 19-3. 25 (2. OH, m) , 3. 74 (3. OH, s) , 3. 87-3. 94 (2. OH, m) , 4. 77— 4. 84 (1. OH, m) ， 6. 8 6 (2. OH, d, J = 8. 2 H z ) , 7. 0 5 ( 1. OH, d, J = 8. 6 H z) , 7. 1 3 (1. OH, d, J = 8. 6 H z) , 7. 4 5 (2. OH, d, J = 8. 2H z) , 8. 44 ( 1. OH, s ) .

E S I —MS (m/e) : 5 2 7 〔M+H〕 +

実施例 3

N- (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール一5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4 H— 1 , 2 , 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕一 3— { [4 - (2—ピロリジン一 1—ィルェトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一 2—カルボ

ピロリジンを用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^NMR (CDC 1 ₃) δ ： 1. 8 5 (4H， m) , 2. 6 1 (3Η, s ) ， 2. 6 9 (4H， m) ， 2. 9 7 (2H, t , J = 5. 8H z) , 3. 7 3 (3 H, s ) , 4. 1 8 (2H, t， J = 5. 8 H z ) ， 7. 0 1 (2H, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 04 (1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 44 (2 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 4 0 ( 1 H, s )

E S I -MS (m/e) : 5 5 5 〔M + H〕 +

実施例 4

3一〔 (4一 { 2 - 〔（2 R) — 2—メチルピロリジン一 1 —ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕 ― N— ( 3—メチル一 1， 2， 4—チア: ァゾ , ルー 5ーィル）一 6— 〔 (4 -メチル _ 4 H— 1 , 2 , 4 _トリァゾ —ル一 3一ィル）チォ〕ピリジン _ 2—カルボキサミドの合成 5γ ί_{Μ Ν}' ，

W、_c

(R) _ 2—メチルピロリジン塩酸塩を用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

'HNMR (CDC 1 ₃) δ ： 1. 1 8 (3Η, d, J = 6. 1 Hz) , 1. 4 9 ( 1 H, m) , 1. 80 (1 H, m) , 1. 85 ( 1 H, m) ， 1. 9 7 ( 1 H, m) , 2. 3 5 ( 1 H, m) , 2. 5 2 ( 1 H, m) , 2. 6 0 ( 1 H, m) ， 2. 6 1 (3 H, s ) , 3. 26 (2H, m) ， 3. 73 (3 H, s ) , 4. 1 8 (2H, m) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 1 2 (1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 44 (2H, d, J = 8. 8H z) , 8. 4 1 ( 1 H, s )

E S I一 MS (m/e) : 56 9 〔M+H〕 +

実施例 5

3 - C (4— { 2_—〔 (2 S) _ 2—メチルピロリジン一 1ニイル〕エトキシ } フエニル）チォ〕 -N- (3ーメチル一 1 , 2, 4—チア、: ァゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4 —メチルー 4 H - 1 , 2 , 4一 - トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

(S) —2—メチルピロリジン塩酸塩を用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。 'HNMR (CDC 1₃) δ ： 1. 1 5 (3H, d, J = 6. 1Hz) , 1. 4 6 (1H, m) , 1. 77 (1H, m) , 1. 83 (1H, m) , 1. 96 ( 1 H， m) ， 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 44 ( 1 H, m) , 2. 58 ( 1 H, m) , 2. 62 (3H, s ) ， 3. 26 (2H, m) , 3. 74 (3 H, s ) ， 4. 15 (2H, m) , 7. 00 (2H, d, J =8. 8H z) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 12 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 44

(2H, d, J =8. 8Hz) , 8. 41 ( 1 H， s )

E S I -MS (m/e) : 569 〔M + H〕 +

実施例 6

3 - 〔（4— { 〔 (2 R) 一 1—メチルピロリジン一 2—ィル〕メトキシ} フエニル）チォ〕一 N_ (3—メチル一1, 2， 4—チアジアゾールー 5—ィル） ― 6 - 〔（4—メチルー 4H— 1, 2, 4 _トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン二 2—カルボキサミドの合成

t_プチル（2R) - 2 - (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1—カルボキシレート（B o c _D—プロリノール）を用いて、実施例 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^XHNMR (CDC 1₃) δ ： 1. 82 (3Η, m) ,- 2. 05 ( 1 H, m) ， 2. 36 ( 1 H, m) , 2. 51 (3H, s ) , 2. 61 (3H, s) , 2. 7 2 ( 1 H, m) , 3. 15 ( 1 H, m) , 3. 73 (3H， s ) ， 3. 94 ( 1 H, m) , 4. 05 ( 1 H, m) , 7. 01 (2 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 12 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 44 (2H, d, J = 8. 8H z) , 8. 41 (1 H, s ) E S I -MS (m/e) : 555 〔M + H〕 ⁺

実施例 7

3 - 〔（4— { 〔 (2 S) — 1—メチルピロリジン一 2—ィル〕メトキシ} フエニル）チォ〕 _N_ (3—メチル一 1， 2， 4ーチアジアゾールー 5 _ィル）一 6 - 〔（4_メチル_411—1, 2, 4ートリアゾール一3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

t—ブチル（2 S) -2- (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1一カルボキシレート（B o c—L—プロリノール）を用いて、実施例 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

iHNMR (CDC 1₃) δ ： 1. 82 (3Η, m) , 2. 05 ( 1 H, m) , 2. 35 ( 1 Η, m) , 2. 50 (3 Η, s ) , 2. 61 (3Η, s) , 2. 7 2 ( 1 Η, m) , 3. 15 (1 Η, m) , 3. 73 (3Η, s ) ， 3. 94 ( 1 H， m) ， 4. 03 (1Η, m) , 7. 01 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 12 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 8H z) , 8. 41 ( 1 H, s )

E S I -MS (m/e) : 555 〔M + H〕 +

実施例 8

3 - { [4 - (2—ァゼチジン一 1ーィルエトキシ）フエニル〕チォ } -N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一6— 〔（4—メチルー 4H— 1, 2, 4 _トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

ァゼチジンを用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^NMR (CDC 1₃) δ ： 2. 13 (2Η, m) , 2. 61 (3H， s ) , 2. 84 (2Η, m) , 3. 33 (4Η， m) , 3. 73 (3 Η, s) , 3. 9 9 (2Η, m) , 6. 99 (2Η, d , J = 8. 8Ηζ) , 7. 03 (1 Η, d J = 8. 8Hz) ， 7. 12 ( 1 Η, d, J = 8. 8 Η ζ) , 7. 43 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 8. 40 ( 1 Η, s )

Ε S I -MS (m/e) : 541 〔Μ + Η〕 +

実施例 9

3 - [ (4- { [ (3 S) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] — Ν— (3—メチル _1， 2， 4ーチアジアゾール一 5—ィル） - 6 - [ (4—メチル一 4Η— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン— 2—カルボキサミドの合成

t—プチル（3 S) - 3 - (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1—カルボキシレートを出発原料として実施例 2と同様の方法により、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 59— 1. 70 (1. OH, m) , 2. 0 5-2. 18 (1. OH, m) ， 2. 41 (3. OH, s ) ， 2. 53-2. 5 9 (2. OH, m) , 2. 62 (3. OH, s ) ， 2. 64— 2. 78 (3. 0 H, m) ， 3. 73 (3. OH, s ) , 3. 92— 3. 95 (2. OH, m) ,

6. 98 (2. OH, d, J = 8. 2H z) ， 7. 05 (1. OH, d d, J = 8. 8, 0. 6H z) , 7. 12 (1. OH, d d, J = 8 8, 0. 6Hz)

7. 44 (2. OH, d， J = 8. 2H z) ， 8. 40 (1 OH, s ) . E S I -MS (m/e) : 555 〔M+H〕 +

実施例 10

3 - C (4— { [ (3 R) — 1—メチルピロリジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] —N— (3_メチルー1， 2, 4—チアジアゾールー 5 _ィル）一 6 - [ (4一メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン二 2—カルボキサミドの合成

t—ブチル (3 R) —3— (ヒドロキシメチル）ピロリジン一 1一カルボキシレートを出発原料として実施例 2と同様の方法により、表題化合物を黄色固体として得た。

H-NMR (CDC 1 J 6 ： 6 71 (1. OH, m) , 2. 0

7— 2. 18 (1. OH, m) , 2. 42 (3. OH, s) ， 2. 54— 2. 6 1 (2. OH, m) , 2. 62 (3. OH, s) , 2. 66— 2. 80 (3. 0 H, m) , 3. 73 (3. OH, s ) , 3. 92-3. 96 (2. OH, m) , 6. 98 (2. OH, d， J = 8. 4Hz) , 7. 05 (1. OH, d， J = 8

8 H z ) , 7. 12 (1. OH, d, J = 8. 8H z) , 7. 44 (2. OH, d, J = 8. 4Hz) , 8. 41 (1. OH, s ) .

E S I -MS (m/e) : 555 [M+H] +

実施例 1 1 3— 〔（4一 { 〔 (3 S) — 1 _メチルピロリジン一 3—ィル〕ォキシ } フエ二ル）チォ〕一N— (3—メチル_ 1， 2， 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4一メチル一4H— 1， 2, 4—トリァゾール— 3—ィル）チォ〕ピリジン一2—カルボキサミドの合成

t _ブチル（3 R) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシレートを用いて、実施例 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^NMR (CDC 1 ₃) δ ： 2. 04 ( 1 Η, m) ， 2. 3 6 ( 1 H, m) , 2. 4 3 (3Η, s) ， 2. 4 6 ( 1 H, m) , 2. 6 1 (3H, s ) , 2. 8

5 (3H, m) , 3. 74 (3 H, s) ， 4. 8 6 (l H， m) ， 6. 94 (2 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 0'5 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 1 3

( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 4 3 (2H， d, J = 8. 8H z) , 8. 4 1 ( 1 H, s )

E S I -MS (m/e) : 54 1 〔M+H〕 +

実施例 1 2

3 - 〔（4— { 〔 (3 R) _ 1 _メチルピロリジン _ 3 _ィル〕ォキシ } フエ二ル）チォ〕一 N— (3 _メチルー 1， 2， 4—チアジアゾール _ 5 _ィル）一

6 - 〔（4—メチル一 4H— 1 , 2, 4—トリアゾール _ 3—ィル）チォ〕ピリジン _ 2—カルボキサミドの合成

t—ブチル（3 S) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシレートを用いて、実施例 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題ィヒ合物を淡黄色固体として得た。

'HNMR (CDC 1₃) δ ： 2. 04 ( 1 Η, m) ， 2. 36 (1 H, m) , 2. 43 (3Η, s) , 2. 46 (1 H, m) , 2. 61 (3H, s) , 2. 8 5 (3H, m) , 3. 74 (3H, s ) , 4. 86 ( 1 H， m) , 6. 94 (2 H， d， J = 8. 8H z) ， 7. 05 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 13 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 43 (2H, d , J = 8. 8Hz) ， 8. 41 ( 1 H, s )

E S I -MS (m/e) : 541 〔M+H〕 +

実施例 13

3 - ( { 4 - C ( 1—メチルビペリジン一 4 _ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ） — N— (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル） — 6— [ (4—メチル一 4H— 1， 2 , 4—トリァゾール一 3 Tル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

(工程 1) t _ブチル 4一 [ (メチルスルホニル）ォキシ] ピぺリジン— 1—カルボキシレートの合成

t _プチル 4—ヒドロキシピペリジン一 1—カルボキシレートを用いて、実施例 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 84— 1. 92 (2. OH, m) , 2. 0

1 -2. 08 (2. OH, m) ， 2. 29-2. 35 (2. OH, m) , 2. 3 3 (3. OH ， s) , 2. 61 (3. OH, s) , 2. 68 -2. 76 (2. 0

Η， m) , 3 . 73 (3. OH, s) , 4. 35-4. 42 (1. OH, m) ,

6. 99 (2 • OH ， d, J = 8. 8Hz) , 7. 07 (1 . OH, d, J = 8

8Hz) ， 7 . 1、4 (1. OH, d, J = 8. 8Hz) , 7 . 43 (2. OH, d, J = 8. 8H z ) , 8 . 41 (1. OH, s) .

ES I -MS (mZe) : 555 〔M+H〕 +

実施例 14

N- (3_メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4—メチル— 4H— 1 , 2 , 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ] 一 3— { [4— (3二ピロリジン二 1一 _ィルプロポキシ）フエニル] チォ } ピリジン _ 2—カルボキサミドの合成

(工程 1) 1— ( 3 _ブロモプロピル）ピロリジン '臭素酸塩の合成

3—ピロリジン一 1—ィルプロパン _ 1 _オール 1. 833 gを 5. 1M臭化水素一酢酸溶液 8. 4m lに溶かし、 100°Cにて終夜撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルで懸濁したのち生じた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄してから減圧下乾燥した。上記の操作を 3回繰り返すことにより表題化合物 2. 92 gを白色固体として得た。

(工程 2) N- (3 _メチル_ 1, 2, 4—チアジアゾール— 5—ィル）一 6— [ (4ーメチル—411— 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 3 _ィル）チォ] ― 3 - { [4- (3—ピロリジン一 1ーィルプロポキシ）フエニル] チォ } ピリジンー 2—カルボキサミドの合成

参考例（工程 3) で得られた 3— 〔（4ーヒドロキシフエ,ニル）チォ〕 — N—

(3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾールー 5 _ィル）一 6— 〔（4—メチルー 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一2—カルボキサミド 19mgおよび工程 1で得られた 1一（3—ブロモプロピル）ピロリジン臭素酸塩 13mgを用いて、実施例 2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ、表題化合物 4 m gを淡黄色固体として得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 79— 1. 84 (4. OH, m) , 2. 0 1 -2. 08 (2. OH, m) ， 2. 54— 2. 58 (4. OH, m) , 2. 6 1 (3. 0 H, s ) , 2. 66 (2. OH, t , J = 7. 6 H z ) , 3. 73

(3. OH, s) , 4. 08 (2. OH, t , J = 6. 3Hz) , 6. 97— 7. 00 (2. OH, m) , 7. 05 (1. OH, d, J = 8. 8Hz) , 7. 12

(1. OH, d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 42- 7. 46 (2. OH, m) , 8.

40 (1. OH, s ) .

E S I -MS (m/e) : 569 [M + H] +

実施例 15

3 - ( {4— [3 - (ジメチルァミノ）プロボキシ] フエ二ル} チォ）一 N— (3_メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5 _ィル）一 6— [ (4—メチル一 4H— 1, 2, 4_トリァゾールー 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

3 - (ジメチルァミノ）プロパン一 1一オール 2. 59 gを用レヽ、実施例 14 と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ、表題化合物 3. 4m gを淡黄色固体として得た。 'H-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 1. 9 6 - 2. 0 3 (2. OH, m) , 2. 2 7 (6. O H, s ) , 2. 4 8 (2. O H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 6 1 (3. OH, s ) , 3. 7 3 (3. OH, s ) , 4. 0 6 (2. OH, t , J = 6. 6 H z ) , 6. 9 7 - 7. 0 1 (2. OH, m) , 7. 0 5 ( 1. OH, d J = 8. 8 H z) , 7. 1 2 (1. OH, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 4 2— 7 46 (2. OH, m) , 8. 40 (1. OH, s ) .

E S I -MS (m/e ) : 54 3 〔M+H〕 +

実施例 1 6

3 - ( {4 - [2 - (メチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ） __N— (3— メチル一 2 4—チアジアソール一 5—ィル）一 6— _〔（4—メチル一 4

H- 1 , 2, 4一トリァゾール— 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサドの合成

メチルァミン（2. 0Mテトラヒドロフラン溶液）を用いて、実施例 2 (工程 3) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^JHNMR (CDC 1 ₃) δ ： 2. 5 3 (3. OH, s ) , 2. 6 1 (3. OH, s ) ， 3. 0 2 (2. OH, t , J = 5. 1 H z ) , 3. 7 3 (3. OH, s ) , 4. 1 2 (2. OH, t , J = 5. 1 H z) , 7. 00 (2. OH, d, J = 8. 6H z ) , 7. 0 5 ( 1. OH, d, J = 8. 8 H z) , 7. 1 3 ( 1. OH, d, J = 8. 8 H z) , 7. 4 5 (2. OH, d, J = 8. 6 H z) , 8. 4 0 ( 1. OH, s ) .

E S I -MS (m/e) : 5 1 5 〔M+H〕 +

実施例 1 7

3— { 〔4一—（2—アミノエトキシ）フエニル〕チォ } -N- (3—メチノレ一. 4—トリァゾール— 3—ィル) チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

酢酸アンモニゥムを用いて、実施例 2 (工程 3) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^NMR (DMSO- d₆) δ ： 2. 53 (3. OH, s ) ， 3. 24 (2. OH, t , J = 5. 3Hz) ， 3. 62 (3. OH, s ) , 4. 21 (2. 0 H， t , J = 5. 3Hz) , 7. 01 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 0 8-7. 13 (3H, m) ， 7. 51 (2H， d， J = 8. 6Hz) ， 8. 82

(1H, s)

E S I -MS (m/e) : 501 〔M + H〕 +

実施例 18

N_— (3—メチル一 1， 4—チアジアゾール一5—ィル） _— 6— し（4—メチルー 4H— 1 , 2， 4一トリァゾールー 3—ィル）チォ] 3 ( {4

[ (3R) —ピロリジン _ 3 _ィルォキシ] フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—力ルポキサミドの合成

t—ブチル（3 S) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1—カルボキシレートを用いて、実施例 2 (工程 1— 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。 1 H-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 96— 2. 05 (1. OH, m) , 2. 10-2. 21 (1. OH, m) , 2. 61 (3. OH, s ) , 2. 81— 3. 62 (4. OH, m) , 3. 73 (3. OH, s ) ， 4. 85— 4. 91 (1. OH, m) , 6. 95 (2. OH, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 06 (1. OH, d, J = 8. 7H z) , 7. 14 (1. OH, d， J = 8. 7H z) , 7. 44

(2. OH, d, J = 8. 8Hz) , 8. 40 (1. OH, s ) .

E S I -MS (m/e) : 527 [M + H] +

実施例 19

3 - ( {4_ C (1—イソプロピルァゼチジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ） —N— (3—メチル _ 1， 2, 4—チアジアゾール 5 _ィル）一 6— [ (4_メチル_4^1— 1,— 2._ 4—トリアゾール一3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

実施例 2 (工程 2) で得られた、 3_ { [4- (ァゼチジン— 3—ィルォキシ）フエニル] チォ } -N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一5— ィル）一 6— [ (4—メチル—4H—1, 2, 4ートリアゾール _ 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドを出発原料とし、アセトンを用いることにより、実施例 2 (工程 3) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 02 (6. OH, d, J = 6. 3H z) ,

2. 44-2. 52 (1. OH, m) ， 2. 62 (3. OH, s) , 3. 15—

3. 2 1 (2. OH, m) , 3. 73 (3. OH, s ) ， 3. 86— 3. 92 (2. OH, m) , 4. 79-4. 86 (1. OH, m) , 6. 87 (2. OH, d, J = 8. 3Hz) , 7. 03 (1. OH, d, J = 8. 7H z) , 7. 14 ( 1. OH, d, J = 8. 7Hz) , 7. 44 (2. OH, d， J = 8. 3H z) , 8. 40 (1. OH, s) ， 10. 79- 1 1. 23 (1. OH, m) . E S I -MS (m/e) : 555 〔M+H〕 +

実施例 20

3 - [ (4一 { [ (3 R) — 1一イソプロピルピロリジン一 3—ィル] ォキシ } フエニル）チォ] 一 N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール 5—ィル）一6— [ (4—メチル—4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ]—ピリジン一 _2—カルボキサミドの合成

実施例 18で得られた N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾ一ルー 5— ィル） — 6— [ (4—メチルー 4H— 1, 2, 4— トリァゾールー 3—ィル）チォ] —3— ( {4— [ (3 R) —ピロリジン一 3—ィルォキシ] フエ二ル} チォ）ピリジン一2 _カルボキサミドを出発原料とし、実施例 19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 15-1. 23 (6. OH, m) , 1. 9 8-3. 29 (7. OH, m) , 2. 62 (3. OH, s ) , 3. 73 (3. 0 H， s ) ， 4. 85-4. 92 (1. OH, m) ， 6. 94 (2. OH, d, J =8. 5Hz) , 7. 05 (1. OH, d, J = 8. 8Hz) , 7. 14 (1. OH, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 44 (2. OH, d, J = 8. 5Hz) , 8. 40 (1. OH, s) , 1 1. 01 (1. OH, b r s) .

E S I -MS (m/e) : 569 〔M+H〕 +

実施例 21

N- (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一6— 〔（4ーメチル一 4H— 1._ 2._ 4—トリァゾール— _3—ィル）チォ〕一 3— ( { 4— 〔（2—ォキソピロリジン一 1一ィル）メチル〕フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

(工程 1) 1 _ 〔4一（メチルスルフィニル）フエニル〕ピロリジン一 2—ォ

4— (メチルチオ）ベンズアルデヒド 2 gのクロ口ホルム溶液に 4一アミノ酪酸メチル塩酸塩 3 g及びトリェチルァミン 2. 8mlを加え、さらにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 8. 4 gを加え、終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 1一〔4_ (メチルチオ）フエニル〕ピ口リジン _ 2 _オン 2. 88 gを無色油状物として得た。

得られた油状物 2. 88 gのクロ口ホルム 3 Om 1溶液に、氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 2. 9 gを加え、 2時間攪拌した。グロ口ホルムで希釈後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物 3. 1 7 gを白色結晶として得た。

(工程 2) 6—クロ口一 N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一3— ( {4一〔（2—ォキソピロリジン一 1一ィル）メチル〕フエ二ル} チォ）ピリジン _ 2 _カルボキサミドの合成

工程 1で得られた 1— 〔4一（メチルスルフィニル）フヱニル〕ピロリジン一 2—オン 50 Omgのクロ口ホルム 7ml溶液に氷冷下、 2, 6—ルチジン 0. 98m l及びトリフルォロ酢酸無水物 1. 16 m 1を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、メタノール 4 ml及ぴトリエチルァミン 4 m lを加え、 30分間加熱還流した。減圧留去後、ジメチルホルムアミド 7m l希釈し、参考例（工程 1) で得られた 3, 6—ジクロ口一 N— (3—メチル一 1, 2， 4ーチアジアゾール一5—ィル）ピリジン— 2—カルボキサミド 318mg及び炭酸力リウム 29 Omgをカ卩え、室温で終夜攪拌した。クロ口ホルムを加え、 1N塩酸水溶液で中和し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物 360 m gを黄色固体として得た。

(工程 3) 6—クロロー N— (3—メチル一 1, 2， 4—チアジアゾール一 5—ィル）一3— ( {4— 〔（2—ォキソピロリジン一 1—ィル）メチル〕フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—カルボキサミドを用いて、参考例（工程 3) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^JHNMR (CDC 1₃) δ ： 2. 07 (2Η, t , J = 7. 4Hz) , 2. 4 8 (2H， t , J = 7. 4H z) , 2. 61 (3H, s) , 3. 35 (2H， t _; J = 7. 4H z) ， 3. 75 (3 H, s ) , 4. 51 (2H, s , 3 H) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 3 ( 1 H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 35 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 5 1 (2H, d, J = 8. 8H z) , 8. 43 ( 1 H, s) ， 1 1. 1 ( 1 H, b r )

E S I -MS (m/e) : 539 [M + H] +

実施例 22

3 - ( {4- [2 - (ジメチルニトロリル）エトキシ〕フエ二ル} チォ） _N_ (3—メチルー 1， 2 , 4—チアジアゾールー 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3—ィル）チォ〕ピリジン一2—カルボキサミドの合成

実施例 1で得られた 3— ( {4— 〔2— (ジメチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6 - 〔（4—メチルー 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド 2 Omgのクロ口ホルム溶液に 0°Cで m—クロ口過安息香酸 9. 2 m gを加え、 0でで 30分間攪拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルム抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 36 O-CC (YMC社製）移動相：水—ァセトニトリル一 0. 1%トリフノレオ口酢酸] にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物 1.7. 5 mgを黄色固体として得た。

XHNMR (CDC 1₃) δ ： 2. 61 (3Η, s) , 3. 65 (6H， s) ， 3, 75 (3Η, s ) , 4. 22 (2H, m) , 4. 60 (2H, m) , 7. 0 3 (2H, d, J =8. 8Hz) , 7. 04 ( 1 H, d , J = 8. 8Hz) , 7. 1 2 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 50 (2 H, d , J = 8. 8Hz) , 8. 49 (1 H, s )

ES I— MS (m/e) : 545 〔M+H〕 +

実施例 23

3- 〔（4— {2- 〔ェチル（メチル）ァミノ〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

N—ェチルメチルァミンを用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^NMR (CDC 1 J δ ： 1. 21 (3Η, t， J = 7. 2Hz) , 2. 3 7 (3 H, s ) , 2. 58 (2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 2. 6 1 (3H, s ) ， 2. 85 (2H, t , J = 5. 7H z) , 3. 73 (3H, s) , 4. 1

3 (2 H, t , J = 5. 7 H z ) , 7. 00 (2H, d, J = 8. 8Hz) , .7.

04 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 44 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 41 ( 1 H, s )

E S I -MS (m/e) : 543 〔M+H〕 +

実施例 24

3 - ( { 4 - [ 2 - (ジェチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ） _N_ (3—メチル一 1， 2， 4—チアジアゾール— 5—ィル）一 6— 〔（4—メチル— 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2 _カルボキサミドの合成

ジェチルァミンを用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 09 (6Η, t , J = 7. OH z) , 2. 6 1 (3H, s ) , 2. 67 (4H, q， J = 7. OH z) , 2. 92 (2H, t J = 6. 2H z) ， 3. 73 (3H, s ) ， 4. 10 (2H, t , J = 6. 2H z) , 6. 99 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 12 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 44 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 41 (1 H, s)

E S I -MS (m/e) : 557 [M + H] +

実施例 25

3 - ( { 4 - [ ( 1一ェチルァゼチジン一 3—ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ） — N— (3—メチル一 1 2_l 4—チアジアゾール 5 _ィル）一 6— [ (4—メチルー 4 H— 1, 2, 4—トリァゾール _ 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

実施例 2 (工程 2) で得られた、 3_ { [4- (ァゼチジン— 3—ィルォキシ）フエニル] チォ } -N- (3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾール一5— ィル）一 6— [ (4_メチル_411—1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2 _カルボキサミドを出発原料とし、ァセトアルデヒドを用いることにより、実施例 2 (工程 3) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 01 (3. OH, t , J = 7. 1Hz) , 2. 57 (2. OH, q, J = 7. 1Hz) , 2. 62 (3. OH, s) , 3. 09— 3. 14 (2. OH, m) , 3. 73 (3. OH, s) , 3. 81 -3. 87 (2. OH, m) , 4. 79-4. 86 (1. OH, m) , 6. 86 (2. 1H, d, J = 8. 4H z) , 7. 03 (1. OH, d , J = 8. 8 H z ) ， 7. 14 (1. OH, d， J = 8. 8Hz) , 7. 44 (2. OH, d, J = 8. 4 Hz) , 8. 40 (1. OH, s) .

ES I—MS (m/e) : 541 〔M+H〕

実施例 26

N- (3_メチル一1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕 — 3— { 〔4 _ (2—ピペリジン _1 Tルエトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一 2 _カルボキサミドの合成

ピぺリジンを用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 46 (2Η, m) , 1. 63 (4Η, m) ， 2. 53 (4H， m) , 2. 61 (3H, s) , 2. 81 (2H， t , J = 5. 8Hz) ， 3. 73 (3H, s) ， 4. 15 (2H, t , J = 5. 8Hz) , 6. 99 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 05 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) ,

7. 1 2 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 44 (2H， d, J = 8. 8 H z) , 8. 41 (1H, s)

E S I -MS (m/e) : 569 〔M + H〕

実施例 27

N- (3—メチル- - 1 ， 2, 4ーチアジアゾ、 —ルー 5—ィル） — 6— 〔 (4—メチル - 4 H— 1 , 2, 4— トリァゾール一 3一ィル）チォ〕 — 3— { [4-

(2- -モノレホリン- -4一ィルェトキシ）フエ,ニル〕チォ } ピリジン一 2一力ノレボキサミドの合成

モルホリンを用いて、実施例 1 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

'HNMR (CDC 1 ₃) 6 ： 2. 6 0 (4H, m) , 2. 6 1 (3 H, s ) , 2. 84 (2H, t , J = 5. 4H z) , 3. 74 (3 H, s ) , 3. 7 6 (4 H, m) , 4. 1 5 (2H, t , J = 5. 4 H z) , 7. 0 0 (2H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 4 5 (2H， d, J = 8. 8 H z) , 8. 4 1 ( 1 H, s )

E S I -MS (m e) : 5 7 1 〔M + H〕 +

実施例 2 8

3— [ _( 4 - _{ [ _(3 R) — 1—ェチルピロリジン二 3—ィル 1 ォキシ } フエ二ル) チォ] — N— (3—メチルー - 1， 2， 4—チアジアゾーノレ 5 - -ィル）一6—

C (4—メチル一 4 H- 1 , 2 , 4一トリァゾ —ル一 3—ィル）チォ] ピリジン _ 2 _カルボキサミドの合成

実施例 1 8で得られた N_ (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール一5— ィル）一 6— [ (4—メチルー 4 H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ] — 3— ( {4— [ (3 R) —ピロリジン一 3—ィルォキシ] フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—カルボキサミドを出発原料とし、実施例 2 5と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。

^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ ： 1. 1 7 (3. OH, t , J = 7. 2H z) ， 1. 9 8 - 2. 0 8 ( 1. OH, m) , 2. 3 1— 2. 4 1 ( 1. OH, m) , 2. 5 3 - 2. 6 4 (3. OH, m) , 2. 6 1 (3. OH, s ) ， 2. 8 3— 2. 9 7 (3. OH, m) , 3. 7 3 (3. OH, s ) , 4. 8 6 ( 1. OH, s ) , 6. 94 (2. OH, d, J = 8. 5 H z) , 7. 0 5 ( 1. OH, d, J = 8. 8H z) ， 7. 13 (1. 0 H, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 43 (2. OH, d， J =8. 5H z) ， 8. 40 (1. OH, s ) .

E S I -MS (m/e) : 555 〔〔M + H〕 +

実施例 29

N- (3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4 H— 1 , 2 , 4 _トリァゾールー 3—ィル）チォ〕一 3— ( { 4 - 〔2^_(2—ォキソピロリジン一 1—ィル） _エトキシ〕フエ二ル} チォ）ピリジン— 2—カルボキサミドの合成

実施例 1 (工程 1) で得られた N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル） — 6— 〔（4一メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3— ィル）チォ〕一3— { [4- (2—ォキソエトキシ）フエニル〕チォ } —ピリジン一 2—カルボキサミド 16mgのクロ口ホルム 0. 3m 1溶液に 4 _アミノ酪酸メチル塩酸塩 9mg及びトリェチルァミン 9 μ 1を加え、さらにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 27m gを加え、終夜攪拌した。飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 360_CC (YMC社製）移動相：水—ァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物 10.8mgを黄色固体として得た。

^JHNMR (CDC 1₃) δ ： 2. 05 (2Η, m) ， 2. 41 (2H, m) , 2. 62 (3Η, s ) , 3. 60 (2 H, m) , 3. 72 (2H， m) , 3. 7 4 ( 3 H, s ) , 4. 1 6 ( 2 H, m) , 6. 98 (2H, d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 45 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 41 (1H， s ) , 1 1. 0 ( 1 H, b r )

E S I -MS (m/e) : 569 〔M+H〕 +

実施例 30

3 - [ (4 - {2- 〔 (2 R) —2—メチル一 1ーォキシドピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕 — N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6_ 〔（4—メチル一 4H—1, 2, 4一トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドの合成

実施例 4で得られた 3— 〔 (4- {2- 〔（2R) —2—メチルピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチル一 1, 2, 4_チアジァゾール一 5—ィル） — 6_ 〔（4_メチル_41¾_ 1， 2， 4—トリァゾールー 3—^ Tル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドを用いて、実施例 22と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

'HNMR (CDC 1₃) δ ： 1. 56 (3 Η, d, J = 6. 5Hz) , 2. 0 4-2. 20 (2H， m) ， 2. 25— 2. 40 (2H, m) , 2. 61 (3H, s) ， 3. 75 (3H, s) , 3. 70— 3. 80 (3H, m) , 4. 30— 4. 48 (3H， m) , 4. 86 ( 1 H, m) , 7. 00— 7. 14 (4H, m) , 7. 48 (2 H, d, J = 8. 4H z) , 8. 51 ( 1 H, s )

E S I -MS (m/e) : 585 〔M + H〕 + 産業上の利用可能性

式（I) で表される本発明に係る 2—ピリジンカルボキサミド誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたダルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及びノ又は予防に有用である。

Claims

の範囲

• 式（I) 一口一一一主冃求

(I)

[式中、

1^及び1^²は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、

X iは、式（I I _ 1 )

(式中、 R ¹¹及び R ¹²は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、 RH、 R ¹²及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になつて、 4 乃至 7員の含窒素脂肪族環（該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の 1つが、酸素原子に置き換わっていてもよい）を構成するか、或いは、（CH ₂) _mの任意の炭素原子と R¹¹又は R¹²とが一緒になつて、 4乃至 7員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、さらに、該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環は、ォキソ基で置換されていてもよく、 R ¹¹及び R ¹²が互いに結合する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよく、（CH₂) _m中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、また、 mは、 1乃至 3の整数を示す）で表される基、

式（ I I— 2)

(式中、 R ²¹及び R ²²は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、 R²¹、 R²²及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、 4乃至 7員の含窒素脂肪族を形成していてもよく、該 4乃至 7員の含窒素脂肪族環は、ォキソ基で置換されていてもよい）で表される基を示し、（CH ₂) _n中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、 nは 0 又は 1の整数を示す）で表される基を示す] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

2. 式（ I ) が式（ I— 1 )

[式中、各記号は前記に同じ] で表される化合物である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

3. 1 ¹及び1 ²が、共に、メチル基である請求項 2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

4. が式（I 1— 1)

[式中、各記号は前記に同じ] で表わされる基である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

5. が式（I 1—2)

_R21

—— (Ch₂)_n ^— (Π-2)

R²²

6. 式（I) で表される化合物が、

3— ( { 4 - [2 - (ジメチルァミノ）エトキシ〕フヱニル} チォ）一 N— (3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 5—ィノレ）一 6— 〔（4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3—^ fル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [ ( 1一メチルァゼチジン一 3 _ィル）ォキシ] フヱニル} チォ）一N— (3—メチル— 1 , 2, 4—チアジアゾール 5—ィル）一 6— [ (4—メチル _4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール _ 3—ィノレ）チォ〕 — 3— { [4 - (2 _ピロリジン— 1—ィルエトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - 〔（4— {2— 〔 (2 R) — 2—メチルピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕 — N— (3—メチル _ 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1， 2, 4一トリァゾール一 3 _ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - 〔（4— {2- 〔 (2 S) _2_メチルピロリジン _ 1 _ィル〕エトキシ } フエニル）チォ] — N— (3_メチル_ 1, 2， 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6_ 〔（4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— 〔（4— { 〔（2R) — 1 _メチルピロリジン一 2—ィル〕メトキシ} フヱニル）チォ〕一N— (3—メチル— 1, 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6 - 〔（4—メチルー 4H— 1, 2, 4 _トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2 _カルボキサミド、

3 - 〔（4— { 〔 (2 S) 一 1—メチルピロリジン一 2—ィル〕メトキシ} フエニル）チォ〕 _N_ (3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル） ― 6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— { 〔4— (2—ァゼチジン一 1ーィルエトキシ）フエニル〕チォ } -N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール— 3 fル）チォ〕ピリジン一2—カルボキサミド、

3- [ (4- { [ (3 S) - 1一メチルピロリジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] 一 N— (3_メチル_1， 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6- [ (4—メチル一4 H— 1, 2, 4ートリアゾール一3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - [ (4— { [ (3 R) — 1 _メチルピロリジン一 3—ィル] メトキシ} フヱニル）チォ] — N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾ一ル一 5—ィノレ） - 6 - [ (4—メチル一 4H—1, 2， 4一トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3- [ (4- { [ (3 S) — 1一メチルピロリジン一 3 _ィル〕ォキシ } フエ二ル）チォ〕 _N_ (3_メチル_ 1, 2， 4—チアジアゾール一5—ィル）一 6— 〔（4ーメチルー 4H_1， 2, 4—トリアゾール一3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— 〔（4_ { 〔（3R) — 1—メチルピロリジン一 3 _ィル〕ォキシ } フエ二ル）チォ〕一 N— (3_メチル_ 1, 2, 4—チアジアゾール _ 5 _ィル）一 6— 〔（4_メチル一411— 1， 2, 4_トリァゾール一 3 _ィル）チォ〕ピリジン— 2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [ 2 - (ジメチルァミノ）一 2—ォキソェチル] フエ二ル} チォ） — N— （3 _メチル_ 1 , 2， 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6— [ (4—メチルー 4H— 1, 2， 4ートリアゾール _ 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - ( {4— [ ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル）ォキシ] フヱニル} チォ） — N— (3—メチル一 1 , 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— [ (4一メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾ一ルー 3 _ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

N— (3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4ーメチル— 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール— 3—ィル）チォ] _ 3 _ { [4一 (3—ピロリジン一 1—ィルプロポキシ）フエニル] チォ } ピリジン一2—カルボキサミド、

3— ( {4- [3— (ジメチルァミノ）プロボキシ] フエ二ル} チォ） _N— (3—メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリアゾール _ 3 fル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

3— ( {4- 〔2— (メチルァミノ）エトキシ〕フエ-ル} チォ）一 N— (3— メチル一 1， 2, 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6_ 〔（4—メチル一4 H- 1 , 2, 4—トリァゾール一3—ィル）チォ〕ピリジン _ 2—カルボキサミド'、

3 - { 〔4— (2—アミノエトキシ）フエニル〕チォ } -N- (3—メチル一 1 2， 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4—メチル一 4H— 1， 2， 4_トリァゾール一 3 _ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

N— (3—メチル一 1, 2， 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— [ (4—メチルー 4H— 1 , 2， 4一トリァゾールー 3—ィル）チォ] — 3— ( { 4 - [ (3R) —ピロリジン一 3 _ィルォキシ] フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—力ルボキサミド、

3— ( {4- [ ( 1 _イソプロピルァゼチジン一 3—ィル）ォキシ] フエ-ル} チォ）一 N— (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾール 5—ィル）一 6— [ (4_メチル_411— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジンー 2—カルボキサミド、

3 - [ (4— { [ (3 R) 一 1—イソプロピルピロリジン一 3—ィル] ォキシ } フエニル）チォ] — N— (3 _メチル— 1， 2， 4ーチアジアゾール 5—ィル） —6— [ (4—メチルー 4H— 1， 2， 4 _トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一2—カルボキサミド、

N- (3—メチルー 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4H— 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕 — 3— ( { 4 - 〔（2—ォキゾピロリジン一 1一ィル）メチル〕フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - ( {4- 〔2— (ジメチルニトロリル）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一6— 〔（4ーメチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド、

3 - 〔（4— {2- 〔ェチル（メチル）ァミノ〕エトキシ } フヱニル）チォ〕一 N- (3—メチル一 1， 2， 4ーチアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4—メチルー 4H— 1， 2， 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン一2—力ノレボキサミド、

3 - ( { 4 - 〔2— （ジェチルァミノ）エトキシ〕フヱニル} チォ）一 N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチルー 4H— 1, 2, 4 _トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン _ 2—カルボキサミド、

3 - ( { 4 - [ ( 1 _ェチルァゼチジン一 3 _ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチル一 1 , 2， 4—チアジアゾール 5—ィル）一 6—

[ (4一メチル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミド、

N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル— 4H_ 1， 2， 4—トリァゾール— 3—ィル）チォ〕一 3— { 〔4一

(2—ピぺリジン一 1—ィルエトキシ）フエニル〕チォ } ピリジン一 2—カルボキサミド、

N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4ーメチル— 4H— 1 , 2, 4 _トリァゾ一ルー 3—ィル）チォ〕 — 3— { 〔4— (2—モルホリン一 4ーィルエトキシ）フエ二ノレ〕チォ } ピリジン一 2—カルボキサミド、

3- [ (4- { [ (3R) — 1—ェチルピロリジン一 3—ィル] ォキシ } フヱニル）チォ] 一 N— (3—メチル一 1， 2, 4ーチアジアゾール 5—^ fル）一6— [ (4一メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3 _ィル）チォ] ピリジンー 2—カルボキサミド、

N- (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4 H- 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕一 3— ( { 4 - 〔2— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル）エトキシ〕フエ二ル} チォ）ピリジン一 2—カルボキサミド、又は

3- 〔（4— {2— 〔 (2 R) —2—メチルー 1ーォキシドピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチル_ 1， 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6— 〔（4—メチルー 4 H— 1, 2， 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン _ 2 _カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

7. 式（I) で表される化合物が、 3— ( {4_ 〔2— （ジメチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチル一 1, 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4—メチル— 4H— 1， 2， 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

8. 式（I) で表される化合物が、 3— 〔（4— {2- 〔ェチル（メチル）アミノ〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— （3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾール一5—ィノレ）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2， 4—トリァゾールー 3—ィル）チォ〕ピリジン _ 2 _カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

9. 式（I) で表される化合物が、 3— ( {4- [2- (ジェチルァミノ）エトキシ〕フエ二ノレ } チォ）一N— (3—メチルー 1, 2, 4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6— 〔（4—メチル— 4H— 1, 2， 4一トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2 _カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

10. 式（I) で表される化合物が、 3— 〔 (4- (2- 〔 (2R) 一 2—メチノレピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエ二ノレ）チォ〕一 N— (3—メチル一 1 2, 4—チアジアゾール一 5—ィル）一 6— 〔（4一メチル—4 H— 1， 2， 4_トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

1 1. 式（I) で表される化合物が、 3- 〔（4— {2- 〔 (2 S) 一 2—メチルピロリジン一 1—ィル〕エトキシ } フエニル）チォ〕一 N— (3—メチル一 1 2， 4—チアジアゾール _ 5—ィル）一 6— 〔（4ーメチルー 4 H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミド

である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

12. 式（I) で表される化合物が、 3— ( {4— [ (1—ェチルァゼチジン一 3_ィル）ォキシ] フエ二ル} チォ） _N_ (3—メチル一 1， 2， 4ーチアジァゾール 5—ィル）一 6— [ (4—メチルー 4H—1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ] ピリジン一 2—カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

13. 式（I) で表される化合物が、 3_ [ (4— { [ (3 S) _ 1—メチルビ口リジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] — N— (3—メチルー 1， 2

4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6— [ (4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリアゾール一3—ィル）チォ] ピリジン— 2—カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

14. 式（I) で表される化合物が、 3_ [ (4- { [ (3R) _1—メチルビ口リジン一 3—ィル] メトキシ} フエニル）チォ] — N— (3—メチル一 1, 2:

4—チアジアゾールー 5—ィル）一 6— [ (4—メチル— 4H— 1, 2, 4—トリアゾール一3—ィル）チォ] ピリジン一2_カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

15. 式（I) で表される化合物が、 3— ( {4- 〔2— (メチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} チォ）一 N— (3—メチル一 1， 2， 4—チアジアゾール一

5—ィル）一6— 〔（4—メチル一 4H— 1, 2, 4—トリァゾール一 3—ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

16. 式（I) で表される化合物が、 3— { [4- (2—アミノエトキシ）フエニル〕チォ } — N— （3—メチル一 1, 2， 4—チアジアゾール一5—ィル）一

6— 〔（4一メチル一4H— 1, 2, 4—トリアゾール— 3 _ィル）チォ〕ピリジン一 2—カルボキサミドである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

1 7 . 請求項 1乃至 1 6のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。

1 8 . 請求項 1乃至 1 6のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の治療及びノ又は予防剤。