KR20090060426A - Ｇｋ 활성화 작용을 갖는 2-피리딘카르복사미드 유도체 - Google Patents

Ｇｋ 활성화 작용을 갖는 2-피리딘카르복사미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20090060426A
KR20090060426A KR1020097006965A KR20097006965A KR20090060426A KR 20090060426 A KR20090060426 A KR 20090060426A KR 1020097006965 A KR1020097006965 A KR 1020097006965A KR 20097006965 A KR20097006965 A KR 20097006965A KR 20090060426 A KR20090060426 A KR 20090060426A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
thio
pyridine
carboxamide
triazol
Prior art date
Application number
KR1020097006965A
Other languages
English (en)
Inventor
노리아키 하시모토
유후 사가라
마사노리 아사이
데루유키 니시무라
Original Assignee
반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20090060426A publication Critical patent/KR20090060426A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은, 글루코키나제 활성화 작용을 가짐으로써 당뇨병 또는 비만증의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009020373468-PCT00058
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬기이고,
X1은, 화학식 II-1의 기이다.
[화학식 II-1]
Figure 112009020373468-PCT00059
상기 화학식 II-1에서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R11, R12 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환(당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 탄소원자 중 하나는 산소원자로 치환될 수 있다)을 형성하거나, 또는 (CH2)m의 임의의 탄소원자와 R11 또는 R12가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환 등을 형성하고, m은 1 내지 3의 정수이다.
글루코키나제 활성화 작용, 2-피리딘카르복사미드 유도체, 당뇨병, 비만

Description

ＧＫ 활성화 작용을 갖는 2-피리딘카르복사미드 유도체{2-Pyridinecarboxamide derivative having GK-activating activity}
본 발명은 2-피리딘카르복사미드 유도체를 유효성분으로서 함유하는 글루코키나제 활성화제에 관한 것이다. 또한, 신규한 2-피리딘카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
글루코키나제(GK)(ATP: D-헥소스 6-포스포트랜스퍼라제, EC2.7.1.1)는, 포유류의 4종의 헥소키나제중의 하나(헥소키나제 IV)이다. 헥소키나제는, 해당계의 제일 처음 단계의 효소로서 글루코스로부터 글루코스6인산으로의 반응을 촉매한다. 글루코키나제는, 주로 간장과 췌장 베타 세포에 발현이 국한되어 있고, 이러한 세포의 글루코스 대사의 속도제한단계를 제어함으로써, 몸 전체의 당 대사에 중요한 역할을 하고 있다. 간장과 췌장 베타 세포의 글루코키나제는, 각각 스플라이싱의 차이에 의해 N말단의 15개 아미노산의 배열이 다르지만, 효소학적 성질은 동일하다. 글루코키나제 이하의 3개의 헥소키나제(I, II, III)는, 1mM 이하의 글루코스 농도에서 효소-활성이 포화되지만, 글루코키나제의 글루코스에 대한 Km은, 8mM으로 생리적인 혈당치에 가깝다. 따라서, 정상 혈당(5mM)으로부터 식후 혈당 상승(10-15mM)의 혈당 변화에 호응한 형태로, 글루코키나제를 통한 세포내 글루코스 대사의 항진이 일어난다.
10년정도 전부터, 글루코키나제는 췌장 베타 세포나 간장의 글루코스 센서로서 작용한다고 하는 가설이 제창되었다[참조: Garfinkel D et. al., 「Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells)」, American Journal Physiology, vol.247(3Pt2) 1984, p527-536]. 최근의 글루코키나제 유전자 조작 마우스의 결과로부터, 실제로 글루코키나제는 전신의 글루코스 항상성에 중요한 역할을 담당하는 것이 분명해졌다. 글루코키나제 유전자를 파괴한 마우스는 생후 얼마되지 않아 사망했는데[참조: Grupe A. et. al., Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis」, Cell, vol.83, 1995, p69-78], 한편 글루코키나제를 과잉 발현시킨 정상 및 당뇨병 마우스는 혈당치가 낮아진다[참조: Ferre T et. al., 「Correction of diabetic alterations by glucokinase」, Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.), vol.93, 1996, p7225-7230]. 글루코스 농도 상승에 대해, 췌장 베타 세포와 간 세포의 반응은 다르지만 어느 것이나 혈당을 저하시키는 방향으로 대응한다. 췌장 베타 세포는, 보다 많은 인슐린을 분비하게 되고, 간장은 당을 도입하여 글리코겐으로서 저장하는 동시에 당방출도 저하시킨다.
이와 같이 글루코키나제 효소 활성의 변동은, 간장 및 췌장 베타 세포를 통 한 포유류의 글루코스항상성에 있어서 중요한 역할을 하고 있다. MODY2(maturity-onset diabetes of the young)라고 불리는 소아 당뇨병 증례에 있어서 글루코키나제 유전자의 돌연변이가 발견되어, 글루코키나제 활성의 저하가 혈당 상승의 원인이 되고 있다[참조: Vionnet N et. al., 「Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus, Nature Genetics, vol.356, 1992, p721-722]. 한편 글루코키나제 활성을 상승시키는 돌연변이를 갖는 가계도 발견되고 있고, 이러한 사람들은 저혈당 증상을 나타낸다[참조: Glaser B et. al., 「Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation」, New England Journal Medicine, vol.338, 1998, p226-230].
이러한 것으로부터 글루코키나제는 사람에서도 글루코스 센서로서 작용하여, 글루코스 항상성에 중요한 역할을 하고 있다. 한편, 많은 II형 당뇨병 환자에서 글루코키나제 센서 시스템을 이용한 혈당 조절은 가능하다고 생각된다. 글루코키나제 활성화 물질은 췌장 베타 세포의 인슐린 분비 촉진 작용과 간장의 당 도입 항진 및 당 방출 억제 작용을 기대할 수 있기 때문에, II형 당뇨병 환자의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
최근, 췌장 베타 세포형 글루코키나제가 래트 뇌의, 이 중에서도 특히 섭식 중추(복내측 시상하부; VMH)에 국한하여 발현되고 있는 것이 분명해졌다. VMH의 약 20%의 신경 세포는, 글루코스 반응성 뉴런이라고 불리고, 종래부터 체중 제어에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되어 왔다. 래트의 뇌내에 글루코스를 투여하면 섭식량이 저하되지만, 글루코스 유사체인 글루코사민의 뇌내 투여에 의해 글루코스 대사 억제하면 과식이 된다. 전기생리학적 실험으로부터 글루코스 반응성 뉴런은 생리적인 글루코스 농도 변화(5-20mM)에 따라 활성화되지만 글루코사민 등으로 글루코스 대사를 억제하면 활성 억제가 확인된다. VHM의 글루코스 농도 감지 시스템에는 췌장 베타 세포의 인슐린 분비와 동일한 글루코키나제를 통한 메커니즘이 상정되어 있다. 따라서 간장, 췌장 베타 세포 외에도 VHM에서 글루코키나제 활성화를 실시하는 물질에는 혈당 교정 효과 뿐만아니라, 많은 II형 당뇨병 환자에서 문제가 되고 있는 비만도 해결할 수 있을 가능성이 있다.
상기의 기재로부터, 글루코키나제 활성화 작용을 갖는 화합물은, 당뇨병의 치료제 및/또는 예방제로서, 또는, 망막증, 신증, 신경증, 허혈성 심장질환, 동맥 경화 등의 당뇨병의 만성 합병증의 치료제 및/또는 예방제로서, 또한 비만의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
본 발명에 따르는 2-피리딘카르복사미드 유도체와 구조상 유사한 화합물로서는, 예를 들면, 하기 화학식 A의 화합물이 개시되어 있다[참조: WO2004/081001호].
Figure 112009020373468-PCT00001
화학식 A의 화합물은, 트리아졸기의 4번 위치에 메틸기, 및 티아디아졸기의 3번 위치에 메틸기를 갖는 점에서 유사하지만, 본원 발명에 따르는 화합물은, 페닐기 위에 하이드록시알킬기를 갖고 있지 않다.
또한, 특허문헌 1에는, 트리아졸기의 4번 위치에 메틸기를 가지며, 티아디아졸기의 3번 위치에 메틸기를 갖는 구체적 화합물은, 화학식 A 이외에는 개시되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 글루코키나제에 결합하여, 글루코키나제의 활성을 상승시키는 당뇨병의 치료제 및/또는 예방제를 제공하는 것, 및 글루코키나제를 활성화시킴으로써, 만복 중추를 자극하여 작용하는 항비만제를 제공하는 것이다. 또한, 약효 외에, 의약으로서 보다 좋은 물성을 구비한 화합물도 제공하는 것을 목적으로 하며, 예의 검토를 한 결과, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이, 기존의 당뇨병약보다 우수한 약효를 갖고 있는 것, 또한, 기존의 2-피리딘카르복사미드 유도체보다도 용해도 및/또는 약효의 관점에서, 대폭 개선되는 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
Figure 112009020373468-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 저급 알킬기이고,
X1은, 화학식 II-1의 기, 또는 화학식 II-2의 기를 나타낸다.
[화학식 II-1]
Figure 112009020373468-PCT00003
[화학식 II-2]
상기 화학식 II-1에서, R11 및 R12는, 각각 독립적으로, 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R11, R12 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환(당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 탄소원자 중 하나는 산소원자로 치환될 수 있다)을 구성하거나, 또는, (CH2)m의 임의의 탄소원자와 R11 또는 R12가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성할 수 있으며, 또한 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환은, 옥소기로 치환될 수 있으며, R11 및 R12가 서로 결합하는 질소원자에는, 산소가 부가될 수 있으며, (CH2)m 중의 임의의 탄소원자는, 저급 알킬기로 치환될 수 있으며, 또한, m은, 1 내지 3의 정수를 나타낸다.
상기 화학식 II-2에서, R21 및 R22는, 각각 독립적으로, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는, R21, R22 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족을 형성할 수 있고, 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환은 옥소기로 치환될 수 있고, (CH2)n 중의 임의의 탄소원자는, 저급 알킬기로 치환될 수 있으며, n은 0 또는 1의 정수이다.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 또는 비만의 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM, insulin dependent diabetes mellitus)와 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus)의 어느 타입의 당뇨병에도 적응 가능하다.
여기에서, 당뇨병의 합병증이란, 당뇨병을 발증함으로써 병발하는 질병이고, 당해 당뇨병의 합병증으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증, 당뇨병성 동맥 경화증 등을 들 수 있다.
이하에 본 명세서에 있어서 사용되는 용어의 의미에 관해서 설명하고, 본 발명에 따르는 화합물에 관해서 더욱 상세하게 설명한다.
「할로겐원자」로는, 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 들 수 있다.
「저급 알킬기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분기를 갖는 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 이소아밀기, 네오펜틸기, 이소펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다.
「알콕시기」란, 하이드록시기의 수소원자가 상기 저급 알킬기로 치환된 기를 의미하여, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 2급-부톡시기, 3급-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물에 관해서, 더욱 구체적으로 개시하기 위해서, 화학식 I에 있어서 사용되는 각종 기호에 관해서, 구체예를 들어 설명한다.
[화학식 I]
Figure 112009020373468-PCT00005
상기 화학식 I에서,
각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 저급 알킬기를 나타낸다.
R1 및 R2가 나타내는 「저급 알킬기」로서는, 상기 정의의「저급 알킬기」와 동일한 기를 들 수 있으며, 이 중, R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기인 경우가 바람직하고, R1 및 R2가, 각각 독립적으로, 메틸기 또는 에틸기인 경우가 보다 바람직하고, R1 및 R2가 모두 메틸기인 경우가 특히 바람직하다.
X1은, 화학식 II-1의 기, 또는 화학식 II-2의 기를 나타낸다.
[화학식 II-1]
Figure 112009020373468-PCT00006
[화학식 II-2]
Figure 112009020373468-PCT00007
상기 화학식 II-1 및 II-2에서,
각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
화학식 II-1의 기에 관해서 설명한다.
R11 및 R12는, 각각 독립적으로, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
R11 및 R12가 나타내는 「저급 알킬기」란, 상기 정의의「저급 알킬기」와 동일한 기를 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-프로필기 등을 들 수 있다.
R11 및 R12가, 각각 독립적으로, 수소원자 또는 저급 알킬기인 경우의 하기 화학식
Figure 112009020373468-PCT00008
의 기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸메틸아미노기 등을 들 수 있다.
또한, R11 및 R12가, 각각 독립적으로, 수소원자 또는 저급 알킬기인 경우에는, R11 및 R12가 서로 결합하는 질소원자에는, 산소원자가 부가될 수 있다.
산소원자가 부가된 하기 화학식
Figure 112009020373468-PCT00009
의 기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 디메틸니트로릴기, 디에틸니트로릴기, 에틸메틸니트로릴기 등을 들 수 있다.
또한, R11 및 R12는, 이들이 서로 결합하는 질소원자와 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성할 수 있으며, 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 탄소원자 중 하나는 산소원자로 치환될 수 있다.
R11 및 R12가, 이들이 서로 결합하는 질소원자와 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 경우에는, R11 및 R12의 결합 가능한 임의의 위치에 결합할 수 있다.
또한, R11 또는 R12 중 하나가, 화학식 II-1의 (CH2)m 중의 임의의 탄소원자와 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성할 수 있다.
R11 및 R12가, 이들이 서로 결합하는 질소원자와 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환(당해 환을 구성하는 탄소원자 중 하나는 산소원자로 치환될 수 있다)을 구성하는 경우의「4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환」으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, (2R)-2-메틸피롤리딘-1-일기, (2S)-2-메틸피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 헥사메틸렌이민-1-일기, 모르폴린-4-일기 등을 들 수 있다.
R11 또는 R12 중 하나가, 화학식 II-1의 (CH2)m 중의 임의의 탄소원자와 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 경우의 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 1-메틸아제티딘-3-일기, 1-에틸아제티딘-3-일기, 1-이소프로필아제티딘-3-일기, 1-이소프로필피롤리딘-3-일기, 1-메틸피롤리딘-2-일기, 피롤리딘-3-일기, 1-메틸피롤리딘-3-일기, 1-에틸피롤리딘-3-일기, 1-메틸피페리딘-4-일기 등을 들 수 있다.
화학식 II-1 중의 하기 화학식
Figure 112009020373468-PCT00010
에 있어서, R11, R12 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 형성하는 경우, 또는 하기 화학식
Figure 112009020373468-PCT00011
에 있어서, (CH2)m의 임의의 탄소원자와 R11 또는 R12가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 경우에는, 이들 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환은, 옥소기로 치환될 수 있으며, 또한, 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 질소원자에는, 산소원자가 부가될 수 있다.
옥소기로 치환된 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환으로서는, 예를 들면, 2-옥소피롤리딘-1-일기, 2-옥소피페리딘-1-일기, 2-옥소헥사메틸렌이민-1-일기 등을 들 수 있다.
당해 산소원자가 부가된 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 2-메틸-1-옥사이드피롤리딘-1-일기 등을 들 수 있다.
또한, (CH2)m 중의 임의의 탄소원자는, 상기 정의의 저급 알킬기로 치환될 수 있다.
m은, 1 내지 3의 정수를 나타낸다.
이상으로부터, 화학식 II-1의 기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 1-메틸아제티딘-3-일옥시기, (1-에틸아제티딘-3-일)옥시기, (1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시기, 2-아제티딘-1-일에톡시기, 2-피롤리딘-1-일에톡시기, 2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시기, 2-((2S)-메틸피롤리딘-1-일)에톡시기, 2-((2R)-2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시기, 피롤리딘-3-일옥시기, (3R)-피롤리딘-3-일옥시기, (1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시기, ((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시기, ((2S)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시기, (1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시기, ((3S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시기, ((3S)-1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시기, (1-메틸피롤리딘-3-일)옥시기, ((3S)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시기, ((3R)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시기, 피롤리딘-3-일옥시기, (1-이소프로필피롤리딘-3-일)옥시기, 1-에틸피롤리딘-3-일옥시기, ((3R)-1-에틸피롤리딘-3-일)옥시기, 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시기, (1-메틸피페리딘-4-일)옥시기, 2-피페리딘-1-일에톡시기, 2-(디에틸아미노)에톡시기, 2-(디메틸아미노)에톡시기, 2-(에틸메틸아미노)에톡시기, 2-(메틸아미노)에톡시기, 2-아미노에톡시기, 3-피롤리딘-1-일프로폭시기, 3-(디메틸아미노)-프로폭시기, 2-모르폴린-4-일에톡시기, 2-(디메틸니트로릴)에톡시기, 2-(2-메틸-1-옥사이드피롤리딘-1-일)에톡시기, 2-((2R)2-메틸-1-옥사이드피롤리딘-1-일)에톡시기 등을 들 수 있고, 이 중, (1-에틸아제티딘-3-일)옥시기, (1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시기, 2-피롤리딘-1-일에톡시기, 2-(2-메틸피롤리딘-1-일)에톡시기, (1-메틸피롤리딘-3-일)옥시기, 2-(디메틸아미노)에톡시기가 바람직하다.
다음에, 화학식 II-2의 기에 관해서 설명한다.
R21 및 R22는, 각각 독립적으로, 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나, 또는, R21, R22 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족을 형성할 수 있으며, 또한, 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족은, 옥소기로 치환될 수 있다.
화학식 II-2의 (CH2)n 중의 임의의 탄소원자는, 저급 알킬기로 치환될 수 있다.
n은, 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
화학식 II-2의 기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, (2-옥소피롤리딘-1-일)메틸기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물 중, 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 또한, 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
[화학식 I-1]
Figure 112009020373468-PCT00012
[화학식 I-2]
Figure 112009020373468-PCT00013
상기 화학식 I-1 및 I-2에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
또한, X1 중, 화학식 II-1의 기가 바람직하다.
[화학식 II-1]
Figure 112009020373468-PCT00014
상기 화학식 II-1에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
이상에서 설명한 R1, R2, R11, R12, R21, R22, X1, m 및 n의 바람직한 양태는, 어떠한 바람직한 방식으로도 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물로서는, 구체적으로는, 예를 들면,
3-({4-〔2-(디메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{2-〔(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{〔(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일〕메톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{〔(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일〕메톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-{〔4-(2-아제티딘-1-일에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{〔(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일〕옥시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-[(4-{〔(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일〕옥시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-{[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]티오}피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-〔2-(메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-{〔4-(2-아미노에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-({4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-[(1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-[(4-{[(3R)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-({4-〔(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-〔2-(디메틸니트로릴)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{2-〔에틸(메틸)아미노〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-〔2-(디에틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드,
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드,
3-[(4-{[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]옥시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-({4-〔2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸-1-옥사이드피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드 등을 들 수 있고,
이 중, 3-({4-〔2-(디메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{2-〔에틸(메틸)아미노〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-〔2-(디에틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-〔(4-{2-〔(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
3-({4-〔2-(메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
3-{〔4-(2-아미노에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드가 바람직하다.
다음에, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 관해서 설명한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112009020373468-PCT00015
상기 화학식 I에서,
각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
Figure 112009020373468-PCT00016
상기 반응식에서,
각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
(공정 1)
본 공정은, 디클로로피리딘카복실산(1) 또는 이의 반응성 유도체와 아미노 화합물(2)를 반응시킴으로써, 화합물(3)을 제조하는 방법이다.
본 반응은, 문헌에 기재된 방법[참조: 펩타이드 합성의 기초와 실험, 이즈미야 노부오 외, 마루젠, 1983년, Comprehensive Organic Synthesis, vol.6, Pergamon Press, 1991], 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시하는 통상의 아미드 형성 반응일 수 있으며, 즉, 당업자에게 주지된 축합제를 사용하여 실시하거나, 또는, 당업자가 이용 가능한 에스테르 활성화 방법, 혼합산 무수물법, 산클로라이드법, 카르보디이미드법 등에 의해 실시할 수 있다. 이러한 아미드 형성 시약으로서는, 예를 들면 염화티오닐, 염화옥살릴, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄아이오다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴클로라이드, 디페닐포스포릴아지드, N,N'-디석신이미딜카르보네이트, N,N'-디석신이미딜옥살레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 또는 벤조트리아조-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면 염화티오닐, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, N,N-디사이클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트 등이 적합하다. 또한 아미드 형성 반응에 있어서는, 상기 아미드 형성 시약과 함께 염기, 축합 보조제를 사용할 수 있다.
사용되는 염기로서는, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 등의 3급 지방족 아민; 예를 들면 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 등의 방향족 아민 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면 3급 지방족 아민 등이 바람직하고, 특히 예를 들면 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등이 적합하다.
사용되는 축합 보조제로서는, 예를 들면 N-하이드록시벤조트리아졸 수화물, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 또는 3-하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면 N-하이드록시벤조트리아졸 등이 적합하다.
사용되는 화합물(2)로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 5-아미노-3-메틸-1,2,4-티아디아졸, 5-아미노-3-에틸-1,2,4-티아디아졸, 5-아미노-3-프로필-1,2,4-티아디아졸 등을 들 수 있다.
사용되는 화합물(2)의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 화합물(1) 또는 이의 반응성 유도체 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 염기의 양은, 사용되는 화합물 및 용매의 종류 그 밖의 반응 조건에 따라 다르지만, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들면 불활성 용매를 들 수 있으며, 반응에 지장이 없는 한, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 적합한 반응 온도 확보의 관점에서, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 0.5 내지 96시간, 바람직하게는 3 내지 24시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 용매의 비등 온도, 바람직하게는 실온 내지 80℃이다.
본 공정에서 사용되는 염기, 아미드 형성 시약, 축합 보조제는, 1종 또는 그 이상 조합하여 사용할 수 있다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(3)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 2)
본 공정은 염기의 존재하에, 상기 공정 1에서 수득된 화합물(3)과 티올 화합물(4)를 반응시킴으로써, 화합물(5)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 화합물(4)의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 등의 3급 지방족 아민; 예를 들면 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 등의 방향족 아민; 예를 들면 금속칼륨, 금속나트륨, 금속리튬 등의 알칼리 금속; 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물; 예를 들면 부틸리튬 등의 알칼리금속알킬화물; 예를 들면 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드 등의 알칼리금속알콕사이드; 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리금속수산화물; 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 알칼리금속탄산염 등을 들 수 있고, 이 중에서도 예를 들면 3급 지방족 아민, 알칼리금속수소 화물, 알칼리금속탄산염 또는 알칼리금속알콕사이드가 바람직하고, 특히 예를 들면, 수소화나트륨 또는 탄산칼륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드 등이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 불활성 유기 용매가 바람직하다. 더욱 구체적으로는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 3급-부탄올, 3급-아밀알콜, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 3급-아밀알콜 등이 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 등이 보다 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 40시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 비등 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 비등 온도이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(5)는, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 3)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 2에서 수득된 화합물(5)와 화합물(6)을 반응시킴으로써, 본 발명에 따르는 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 화합물(6)으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티올, 4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티올, 4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티올, 4-(1-메틸에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티올 등을 들 수 있다.
사용되는 화합물(6)의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 상기 공정 2와 동일한 염기를 들 수 있고, 이 중, 칼륨-3급-부톡사이드 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 화합물(5) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 불활성 유기용매가 바람직하다. 더욱 구체적으로는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 3급-아밀알콜, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이 중, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 디메틸아세트아미드가 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 40시간이다.
반응 온도는, 통상 0℃ 내지 용매의 비등 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등 온도이다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물(I-2)는, 예를 들면, 이하의 방법에 의해서 제조할 수 있다.
Figure 112009020373468-PCT00017
상기 반응식에서,
각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
(공정 4)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 1에서 수득된 화합물(3)과 4-하이드록시티오페놀을 반응시킴으로써, 화합물(5-1)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 이 중, 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 탄산세슘, 탄산칼륨 등이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 4-하이드록시티오페놀의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 3급-아밀알콜, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 이소프로판올, 3급-아밀알콜 등이 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 등이 보다 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 40시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 용매의 비등 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등 온도이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(5-1)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 5)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 4에서 수득된 화합물(5-1)과 화합물(6)을 반응시킴으로써, 화합물(7)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 이 중, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 칼륨-3급-부톡사이드가 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 화합물(5-1) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 화합물(6)의 양은, 화합물(5-1) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 10당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 3급-아밀알콜, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 이소프로판올, 3급-아밀알콜 등이 바람직하고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 등이 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 40시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 비등 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 비등 온도이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(7)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 6)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 5에서 수득된 화합물(7)과 브로모아세트알데히드디에틸아세탈을 반응시킴으로써, 화합물(8)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 이 중, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 화합물(7) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 브로모아세트알데히드디에틸아세탈의 양은, 화합물(7) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 40시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 비등 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 비등 온도이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(8)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 7)
본 공정은, 상기 공정 6에서 수득된 화합물(8)을 산에 의해 가수분해함으로써, 화합물(9)를 제조하는 방법이다.
사용되는 산으로서는, 포름산, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
사용되는 산의 양은, 1당량 내지 용매량, 바람직하게는 1 내지 100당량이다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 10시간, 바람직하게는 0.2 내지 5시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 0 내지 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(9)는, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 8)
본 공정은, 상기 공정 7에서 수득된 화합물(9) 및 화합물(10)을, 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 본 발명에 따르는 화합물(I-2)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 화합물(10)의 양은, 화합물(9) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 환원제로서는, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등을 들 수 있다.
사용되는 환원제의 양은, 화합물(9) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
또한, 본 반응계중에, 염화아연, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염화마그네슘, 3플루오르화붕소 등을 가할 수 있으며, 이들의 양은, 화합물(9) 1당량에 대하여, 통상적으로 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 이 중, 예를 들면, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 메탄올 등이 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 1시간 내지 8시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는, 0℃ 내지 40℃이다.
이렇게 하여 수득되는 본 발명에 따르는 화합물(I-2)는, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제할 수 있다.
또한, 상기 화합물(5)는, 예를 들면, 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112009020373468-PCT00018
상기 반응식에서,
각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다.
(공정 10)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 1에서 수득된 화합물(3)과 (4-메톡시페닐)메탄티올을 반응시킴으로써, 화합물(13)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 이 중, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 칼륨-3급-부톡사이드가 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 화합물(3) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 불활성 유기용매가 바람직하다. 더욱 구체적으로는, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 3급-아밀알콜, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이 중, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 또는 디메틸아세트아미드가 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 100시간, 바람직하게는 1 내지 40시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 용매의 비등 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 비등 온도이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(13)은, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 11)
본 공정은, 상기 공정 10에서 수득된 화합물(13)을 산에 의해, 티올의 보호기를 제거하여, 화합물(14)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 산으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 염산 등을 들 수 있다.
사용되는 산의 양은, 화합물(13)에 대하여, 1당량 내지 용매량이다.
사용되는 반응 용매로서는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 클로로포름 등을 들 수 있고, 이 중, 1,4-디옥산, 클로로포름이 바람직하다. 또한, 산으로서, 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우에는, 트리플루오로아세트산을 산 및 용매로서 사용할 수 있다.
반응 시간은, 통상적으로 0.2 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 0 내지 100℃, 바람직하게는, 실온 내지 80℃이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(14)는, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고, 다음 공정으로 처리할 수 있다.
(공정 12)
본 공정은, 염기의 존재하에, 상기 공정 11에서 수득된 화합물(14)와 화합물(15)를 반응시킴으로써, 화합물(5)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 염기로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 수소화나트륨, 칼륨-3급-부톡사이드, 나트륨에톡사이드 또는 나트륨메톡사이드, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 이 중, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은, 화합물(14) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.2 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
또한, 반응계중에 요오드화구리를 가할 수 있으며 요오드화구리의 양은, 화합물(14) 1당량에 대하여, 통상적으로 0.01 내지 5당량, 바람직하게는, 0.1 내지 2당량이다.
반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 3급-아밀알콜, 아세트산에틸에스테르, 아세트산메틸에스테르, 아세토니트릴, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴, 이소프로판올, 3급-아밀알콜 등이 바람직하고, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 아세토니트릴 등이 바람직하다.
반응 시간은, 통상적으로 1시간 내지 8시간, 바람직하게는 1시간 내지 24시간이다.
반응 온도는, 통상적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이다.
이렇게 하여 수득되는 화합물(5)는, 공지의 분리 정제 수단, 예를 들면 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 분리 정제하거나 또는 분리 정제하지 않고, 상기 공정 3의 원료로서 사용함으로써, 본 발명에 따르는 화합물(I)을 제조할 수 있다.
이상에서 설명한 반응에 있어서, X1이, 보호기를 갖고 있는 경우에는, 문헌에 기재된 방법[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, 2nd edtion, John Wiley & Sons, 1991], 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 보호기를 제거하여, 본 발명에 따르는 화합물로 변환할 수 있다.
본 발명에 의해서 제공되는 2-피리딘카르복사미드 유도체는, 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있으며, 당해 염은, 본 발명에 따르는 화합물(I)에 포함되는 상기 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물을 사용하여, 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
구체적으로는, 상기 화학식 I, I-1 또는 I-2의 화합물이, 당해 분자내에 예를 들면 아미노기, 피리딜기 등으로부터 유래하는 염기성기를 갖고 있는 경우에는, 당해 화합물을 산으로 처리함으로써, 상응하는 약학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다.
당해 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 플루오르화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 탄산염 등의 무기산염; 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염 등의 저급 알킬설폰산염; 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 아릴설폰산염; 푸마르산염, 석신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염; 및 글루탐산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산 등의 유기산인 산 부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성기를 당해 분자내에 갖고 있는 경우, 예를 들면 카르복실기 등을 갖고 있는 경우에는, 당해 화합물을 염기로 처리함으로써, 상응하는 약학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 당해 염기 부가염으로서는, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속염, 암모늄염, 구아니딘, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민 등의 유기염기에 의한 염을 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은, 유리 화합물 또는 이의 염의 임의의 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은, 이의 치환기의 양태에 의해서, 광학 이성체, 부분입체 이성체, 기하 이성체 등의 입체 이성체 또는 호변 이성체가 존재하는 경우가 있다. 이러한 이성체는, 모두 본 발명에 따르는 화합물에 포함되는 것은 말할 필요가 없다. 또한, 이러한 이성체의 임의의 혼합물도 본 발명에 따르는 화합물에 포함되는 것은 말할 필요가 없다.
2형 당뇨병 또는 이에 관련된 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조함에 있어서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물과 담체 물질을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 예방 또는 치료를 위한 투여량은, 물론, 치료하는 증상의 성질, 선택하는 특정한 화합물 및 투여 경로에 의해 변동된다.
또한, 연령, 체중 및 각 환자의 감수성에 의해서도 변동된다. 일반적으로, 1일의 투여량은, 단회 또는 복수회의 양으로서, 체중 1kg당, 약 0.001mg 내지 약 100mg이고, 바람직하게는, 체중 1kg당, 약 0.01mg 내지 약 50mg이고, 보다 바람직하게는 약 0.1mg 내지 10mg이다. 이러한 제한을 초과하는 범위에서의 투여량의 사용이 필요한 경우도 있을 수 있다.
적절한 경구 투여량의 예로서는, 1일당, 단회 또는 2 내지 4회의 복수회 투여로서, 적어도 약 0.01mg 내지 많아도 2.0g이다. 바람직하게는, 투여량의 범위는, 1일에 1회 또는 2회의 투여로, 약 1.0mg 내지 약 200mg이다. 보다 바람직하게는, 투여량의 범위는, 1일 1회의 투여로 약 10mg 내지 100mg이다.
정맥내 투여 또는 경구 투여를 사용한 경우에는, 화학식 I의 화합물의 대표적인 투여 범위는, 1일당, 체중 1kg당, 약 0.001mg 내지 약 100mg(바람직하게는 0.01mg 내지 약 10mg)이고, 보다 바람직하게는 1일당, 체중 1kg당, 약 0.1mg 내지 10mg이다.
상기한 바와 같이, 의약 조성물은, 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 「조성물」이라는 용어는, 직접 또는 간접적으로, 2 또는 그 이상의 어떠한 성분을 조합하여 복합시키거나 또는 응집시켜 생성된 것, 1 또는 그 이상의 성분을 해리시킨 결과로 생성된 것, 또는, 성분간의 다른 타입의 작용 또는 상호 작용의 결과에 의해 생성된 것 뿐만아니라, 담체를 구성하는 활성 및 불활성 성분(약학적으로 허용되는 부형제)도 포함한다.
의약상 허용되는 담체와 조합하여, 2형 당뇨병의 치료, 예방 또는 이의 발증을 늦추는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물이 포함되는 조성물이 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물의 효과적인 양을 포유류, 특히 사람에게 투여하기위해서는, 어떠한 적절한 투여 경로도 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 정맥, 안구, 폐, 비강 등을 사용할 수 있다. 투여 형태의 예로서는, 정제, 트로키제, 산제, 현탁액제, 용액제, 캡슐제, 크림제, 에어로졸제 등이 있고, 경구용의 정제가 바람직하다.
경구용의 조성물을 조제함에 있어서는, 통상의 의약용 매질이면, 어떠한 것도 사용할 수 있으며, 이와 같은 예로서는, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료 첨가제, 보존료, 착색료 등이고, 경구용의 액체 조성물을 조제하는 경우에는, 예를 들면, 현탁액제, 엘릭서제 및 용액제를 들 수 있으며, 담체로서는, 예를 들면, 전분, 설탕, 미결정성 셀룰로스, 희석제, 조립제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 들 수 있고, 경구용의 고체 조성물을 조제하는 경우에는, 예를 들면, 산제, 캡슐제, 정제 등을 들 수 있고, 이 중에서도 경구용의 고체 조성물이 바람직하다.
투여가 용이한 점에서, 정제나 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 형태이다. 필요하면, 정제는, 표준의 수성 또는 비수성의 기술로 코팅할 수 있다.
상기의 통상의 투여 형태 외에도, 화학식 I에 따르는 화합물은, 예를 들면, 미국특허번호 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제3,536,809호, 제3,598,123호, 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 기재된 방출 제어 수단 및/또는 전달 장치에 의해서도, 투여할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명에 따르는 의약 조성물로는, 각각이 미리 정해진 양의 활성 성분을, 분말 또는 과립으로서, 또는 수용성의 액체, 비수용성의 액체, 수중 유형의 에멀전 또는 유중 수형의 에멀전으로서 포함하는 캡슐제, 캐슈제(cashew) 또는 정제를 들 수 있다. 이와 같은 조성물은, 약제학상 어떠한 방법을 사용하여 조제할 수 있지만, 모든 방법은, 활성 성분과 1 또는 2 이상의 필요한 성분으로 이루어지는 담체를 함께 하는 방법도 포함된다.
일반적으로, 활성 성분과 액체의 담체 또는 잘 분리된 고체의 담체 또는 둘 모두를 균일하게 충분히 혼합하고, 이어서, 필요하면, 생산물을 적당한 형태로 성형함으로써, 조성물은 조제된다. 예를 들면, 정제는, 압축과 성형에 의해, 필요에 따라서, 1 또는 2 이상의 부성분과 함께 조제된다. 압축 정제는, 적당한 기계로, 필요에 따라서, 결합제, 윤활제, 불활성인 부형제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여, 활성 성분을 분말이나 과립 등의 형태로 자유 자재로 압축함으로써 조제된다.
성형된 정제는, 분말상의 축축한 화합물과 불활성인 액체의 희석제의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 조제된다.
바람직하게는, 각 정제는, 활성 성분을 약 1mg 내지 1g 함유하고, 각 캐슈제 또는 캡슐제는, 활성 성분을 약 1mg 내지 500mg 포함한다.
화학식 I의 화합물에 관한 의약상의 투여 형태의 예는, 다음과 같다.
주사용현탁액 (I.M.)
mg/ml
화학식 I의 화합물 10
메틸셀룰로스 5.0
Tween 80 0.5
벤질알콜 9.0
염화벤즈알코늄 1.0
주사용수를 가하여 1.0ml가 되게 한다.
정제
mg/정
화학식 I의 화합물 25
메틸셀룰로스 415
Tween 80 14.0
벤질알콜 43.5
스테아르산마그네슘 2.5
합계 500mg
캡슐제
mg/캡슐
화학식 I의 화합물 25
락토스분말 573.5
스테아르산마그네슘 1.5
합계 600mg
에어로졸
1용기당
화학식 I의 화합물 24mg
레시틴, NF 액체 농축물 1.2mg
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
화학식 I의 화합물은, 2형 당뇨병과 관련된 질환 또는 증상 뿐만 아니라, 2형 당뇨병의 발증의 치료/예방/지연에 사용되는 기타 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 당해 기타 약제는, 통상적으로 사용되는 투여 경로 또는 투여량으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 별개로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 1 또는 2 이상의 약제와 동시에 사용하는 경우에는, 화학식 I의 화합물과 이러한 다른 약제를 포함한 의약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따르는 의약 조성물은 화학식 I의 화합물 외에, 1 또는 2 이상의 다른 활성 성분도 함유한다. 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용되는 활성 성분의 예는, 이하의 것에 한정되지 않으며, 이들은 별개로 투여하거나, 또는 동일한 의약 조성물로 투여할 수 있다.
(a) 기타 글루코키나제 활성화제
(b) 비구아니드(예, 부포르민, 메트포르민, 펜포르민)
(c) PPAR 효능제(예, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존)
(d) 인슐린
(e) 소마토스타틴
(f) α-글루코시다제 억제제(예, 보글리보스, 미글리톨, 아카르보스),
(g) 인슐린 분비촉진제(예, 아세토헥사미드, 칼부타미드, 클로르프로파미드, 글리봄리드, 글리클라지드, 글리멜피리드, 글리피지드, 글리퀴딘, 글리속세피드, 글리브리드, 글리헥사미드, 글리피나미드, 펜부타미드, 트라자미드, 톨부타미드, 톨시크라미드, 나테글리니드, 레파글리니드, 및
(h) DPP-IV(디펩티딜펩티다제 IV 억제제)
2번째의 활성 성분에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는, 폭넓은 제한 범위내에서 변동하고, 또한, 각 활성 성분의 유효량에 의존한다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 PPAR 효능제와 조합하여 사용하는 경우에는, 화학식 I의 화합물의 PPAR 효능제에 대한 중량비는, 일반적으로, 약 1000:1 내지 1:1000이고, 바람직하게는, 약 200:1 내지 1:200이다. 화학식 I의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은, 상기의 범위내이지만, 어느 경우에도, 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
본 발명에 따르는 화합물이 갖는 글루코키나제 활성화 작용 및 이에 기초하는 혈당 강하 작용은, 예를 들면, 이하에 서술하는 약리 시험예에 의해 증명된다.
약리 시험예 1 ( 글루코키나제 활성화 작용)
다음에 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 나타내는 글루코키나제 활성화능 및 이의 시험방법에 관해서 나타낸다.
상기 화학식 I의 화합물이 갖는 우수한 글루코키나제 활성화 작용의 측정은, 문헌에 기재된 방법[참조: Diabetes, vol.45, p.1671~11677, 1996] 또는 이에 준한 방법에 의해서 실시할 수 있다.
글루코키나제 활성은, 글루코스-6-인산을 직접 측정하는 것이 아니고, 리포터 효소인 글루코스-6-인산데하이드로게나제가 글루코스-6-인산으로부터 포스포글루코노락톤을 생성할 때에 발생하는 Thio-NADH의 양을 측정함으로써, 글루코키나제의 활성화의 정도를 조사한다.
이러한 검정에서 사용하는 재조합 사람 간 GK는 FLAG 융합 단백질로서 이.콜라이(E. coli)에서 발현시켜, ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL[판매원: Sigma]로 정제하였다.
검정은 평저 96-웰 플레이트를 사용하여 30℃에서 실시하였다. 검정 완충액(25mM Hepes 완충액 : pH=7.2, 2mM MgCl2, 1mM ATP, 0.5mM TNAD, 1mM 디티오트레이톨)을 69㎕ 분주하고, 화합물의 DMSO 용액 또는 대조군으로서 DMSO를 1㎕ 가하였다. 다음에, 수중에서 식혀 놓은 효소 혼합물(FLAG-GK, 20U/ml G6PDH) 20㎕를 분주한 후, 기질인 25mM 글루코스를 10㎕ 가하여 반응을 개시시킨다 (최종 글루코스 농도=2.5mM).
반응 개시후, 405nm의 흡광도의 증가를 30초마다 12분간 측정하여, 최초의 5분간의 증가분을 사용하여 화합물의 평가를 하였다. FLAG-GK는 1% DMSO 존재하에서 5분후의 흡광도 증가분이 0.04에서 0.06 사이가 되도록 가하였다.
DMSO 대조군에서의 OD값을 100%로 하고, 평가 화합물의 각 농도에 있어서의 OD값을 측정하였다. 각 농도의 OD값으로부터 Emax(%) 및 EC50(μM)을 산출하여, 화합물의 GK 활성화능의 지표로서 사용하였다.
본 방법에 의해 본 발명에 따르는 화합물의 GK 활성화능을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 기재한다.
화합물 번호 Emax (%) EC50 (μM)
실시예 1 1105 0.09
실시예 4 1263 0.15
실시예 7 1210 0.06
실시예 20 964 0.04
실시예 23 1086 0.06
실시예 24 1074 0.04
실시예 25 1212 0.05
실시예 26 1219 0.07
본 발명에 따르는 화합물은 상기 표에 기재하는 바와 같이, Emax 및 EC50을 지표로 하여, 우수한 GK 활성화능을 갖고 있다.
다음에 본 발명에 따르는 화합물이 갖는 혈당 강하 작용 및 이의 시험방법에 관해서 설명한다.
약리 시험예 2 (개에 있어서의 약효 시험 )
하룻밤 절식시킨 수컷 비글견(체중 9.6-13.8kg)의 요측피정맥으로부터 투여전 채혈을 하였다. 그 후, 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁한 시험 약물을 경구 투여하였다(실시예 1의 화합물은 0.25, 0.5 및 1mg/kg, 실시예 4, 25 및 화합물 B는 1mg/kg). 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액을 경구 투여하였다. 시험 약물 투여 0.5 또는 1시간후 채혈을 하였다. 수득된 혈액으로부터 혈장을 분리하여, 디터미너 GL-E[참조: 쿄와메딕스]를 사용하여 혈장 글루코스값을 측정하였다.
투여 4시간후까지의 대조군에 대한 혈장 글루코스값 AUC의 감소율을 하기에 기재한다.
실시예 번호 용량 (mg/kg) 혈장글루코스값 AUC의 감소율 (%)
실시예 1 0.25 0.5 1 7.9 10.6 15.7
실시예 4 1 26.8
실시예 25 1 42.1
화합물 B 1 7.4
또한, 본 발명에 따르는 화합물과의 대비에 사용한 화합물(B)는, 상기 WO2004/081001호 공보에 기재된 이하의 화학식의 화합물이다.
Figure 112009020373468-PCT00019
이상의 결과로부터, 본 발명에 따르는 화합물은 우수한 약효를 갖고 있다.
다음에, 본 발명에 따르는 화합물과, 기존의 GK 활성화 작용을 갖는 화합물에서, 용해도의 비교를 하였다.
시험예 3 (용해도의 비교 시험)
샘플 1mg에 용매(JP-1, 물, 200mM 인산 완충액)를 1ml 가하고, 1000rpm으로 75분간 진탕하였다. 진탕후 원심하여 HPLC로 상청액의 농도를 측정하였다.
사용한 용매는, 하기와 같이 제조하였다.
JP-1: 염화나트륨 2.0g에 염산 7.0ml 및 물을 가하여 용해시켜 1000ml로 하였다(pH는 약 1.2).
200mM 인산 완충액(pH 7.4): 200mM의 K2HPO4aq.와 KH2PO4aq.를 혼합하여 pH 7.4로 제조하였다.
용해도(㎍/ml)의 결과를 하기에 나타낸다.
사용한 화합물 JP-1에 대한 용해도 200mM 인산 완충액에 대한 용해도 물에 대한 용해도
화합물 A 6.2 3.4 2.4
실시예 1 > 1000 17.5 15.2
실시예 4 > 1000 47.3 47.4
실시예 7 > 1000 307.8 582.9
실시예 20 > 1000 86.8 126.9
실시예 23 > 1000 122.4 208.1
실시예 24 > 1000 298.2 230.3
실시예 25 > 1000 13.8 16.4
실시예 26 > 1000 239.4 175.6
또한, 본 발명에 따르는 화합물과의 대비에 사용한 화합물(A)는, 상기 WO2004/081001호 공보에 기재된 이하의 화학식의 화합물이다.
Figure 112009020373468-PCT00020
이상의 결과로부터, 본 발명에 따르는 화합물은, 용해도에 있어서, 대폭적인 향상이 나타나고, 의약으로서 보다 우수하다.
이하에 있어서, 제제예, 실시예, 참고예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해서 조금도 한정되는 것이 아니다.
제제예 1
실시예 1의 화합물 10부, 중질 산화마그네슘 15부 및 락토스 75부를 균일하게 혼합하여, 350㎛ 이하의 분말상 또는 미립상의 산제로 한다. 당해 산제를 캡슐 용기에 넣어 캡슐제로 한다.
제제예 2
실시예 1의 화합물 45부, 전분 15부, 락토스 16부, 결정성 셀룰로스 21부, 폴리비닐알콜 3부 및 증류수 30부를 균일하게 혼합한 후, 파쇄 조립하여 건조시키고, 이어서 체로 분리하여 직경 1410 내지 177㎛의 크기의 과립제로 한다.
제제예 3
제제예 2와 동일한 방법으로 과립제를 제조한 후, 당해 과립제 96부에 대하여 스테아르산칼슘 3부를 가하여 압축 성형하여 직경 10mm의 정제를 제조한다.
제제예 4
제제예 2의 방법으로 수득된 과립제 90부에 대하여 결정성 셀룰로스 10부 및 스테아르산칼슘 3부를 가하여 압축 성형하여, 직경 8mm의 정제로 한 후, 여기에 시럽 젤라틴, 침강성 탄산칼슘 혼합 현탁액을 가하여 당의정을 제조한다.
실시예의 박층 크로마토그래피는, 플레이트로서 Silicagel 60F245[판매원: Merck]를, 검출법으로서 UV 검출기를 사용하였다. 칼럼용 실리카 겔로서는, WakogelTM C-300[판매원: 와코준야쿠]을, 역상 칼럼용 실리카 겔로서는, LC-SORBTM SP-B-ODS[판매원: Chemco] 또는 YMC-GELTM ODS-AQ 120-S50[판매원: 야마무라가가쿠켄큐쇼]을 사용하였다.
하기의 실시예에 있어서의 약어의 의미를 이하에 나타낸다.
i-Bu: 이소부틸기
n-Bu: n-부틸기
t-Bu: t-부틸기
Me: 메틸기
Et: 에틸기
Ph: 페닐기
i-Pr: 이소프로필기
n-Pr: n-프로필기
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
DMSO-d6: 중디메틸설폭사이드
하기에 핵 자기 공명 스펙트럼에 있어서의 약어의 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛
d: 더블렛
dd: 더블더블렛
t: 트리플렛
m: 멀티플렛
br: 브로드
brs: 브로드 싱글렛
q: 쿼텟
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
참고예
3-〔(4-하이드록시페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00021
(공정 1) 3,6-디클로로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-카르복사미드의 합성
3,6-디클로로-2-피리딘카복실산 21g의 클로로포름 500ml 용액에, 5-아미노-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 12g, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물 21.1g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 29.8g을 차례로 가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 또한 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 0.2N 염산 수용액, 물, 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사에 아세트산에틸을 가하여 결정화함으로써, 표제 화합물 22.7g을 백색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 6-클로로-3-〔(4-하이드록시페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-카르복사미드의 합성
3,6-디클로로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-카르복사미드 15g의 디메틸포름아미드 150ml 용액에 4-하이드록시티오페놀 12g 및 탄산칼륨 16g을 가하고, 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 클로로포름, 물을 가하고, 2N 염산 수용액으로 pH 3으로 제조하였다. 클로로포름으로 추출후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, t-부틸메틸에테르 300ml를 가하고, 생성된 고체를 여과시켜 표제 화합물 14.1g을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 3) 3-〔(4-하이드록시페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
6-클로로-3-〔(4-하이드록시페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-카르복사미드 13g의 디메틸아세트아미드 130ml 용액에 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 20g 및 칼륨 t-부톡사이드 19g을 가하고, 160℃에서 8시간 동안 가열 교반하였다. 실온에서 클로로포름, 물을 가하여, 1N 염산 수용액으로 pH 3으로 제조하였다. 클로로포름으로 추출후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물 10.0g을 황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.54 (3H, s), 3.64 (3H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.85 (1H, s), 13.0 (1H, br).
ESI-MS(m/e): 458[M+H]+.
실시예 1
3-({4-〔2-(디메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00022
(공정 1) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-옥소에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드의 합성
참고예(공정 3)에서 수득된 3-〔(4-하이드록시페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드 0.5g의 디메틸포름아미드 10ml 용액에 브로모아세트알데히드디에틸아세탈 0.42ml 및 탄산세슘 1.07g을 가하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하여 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여 황색 고체 0.48g을 수득하였다.
수득된 황색 고체 0.48g에 물 1ml 및 트리플루오로아세트산 5ml를 가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 클로로포름 및 포화식염수를 가하고, 중조수로 중화하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물 0.35g을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 3-({4-〔2-(디메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
공정 1에서 수득된 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-옥소에톡시)페닐〕티오}-피리딘-2-카르복사미드 166mg의 테트라하이드로푸란 용액에 디메틸아민 2M 테트라하이드로푸란 용액 0.25ml 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 0.21mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 클로로포름 및 포화식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조), 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로 정제하였다. 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물 190mg을 트리플루오로아세트산염으로서 수득하였다. 수득된 염을 중화후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압 증류 제거하여, 분취용 박층 크로마토그래피[NH-PLC05(후지실리시아가가쿠 제조), 클로로포름/메탄올=95/5]로 정제하여, 표제 화합물 115mg을 황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.36 (6H, s), 2.61 (3H, s), 2.77 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.73 (3H, s), 4.11 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 529[M+H]+.
실시예 2
3-({4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00023
(공정 1) 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트의 합성
3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 107mg의 클로로포름 1ml 용액에, 트리에틸아민 102㎕ 및 염화메탄설포닐 57㎕를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 실온에서, 아세트산에틸, 염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출후, 유기층을 물과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물의 조정제물 150mg을 무색 오일로서 수득하였다.
(공정 2) 3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)페닐]티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5- 일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
공정 1에서 수득된 3급-부틸 3-[(메틸설포닐)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 150mg와 참고예(공정 3)에서 수득된 3-〔(4-하이드록시페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드 100mg의 디메틸포름아미드 600㎕ 용액에 탄산세슘 287mg을 가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조), 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로 정제하였다. 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거하여, 황색 고체 99mg을 수득하였다. 수득된 99mg에 4N 염화수소디옥산 용액 1ml를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 클로로포름 및 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=9로 하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물 67mg을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 3) 3-({4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
공정 2에서 수득된 3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)페닐]티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드 13mg의 메탄올 0.40ml 용액에 37% 포름알데히드 수용액 0.20ml 및 0.3M 염화아연- 시아노트리하이드로붕산나트륨메탄올 용액[참조: J. 0rg. Chem. 1985, 50, 1927-1932.] 0.10ml를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피[NH-PLC05(후지시리시아가가쿠 제조), 클로로포름/메탄올=95/5]로 정제하여, 표제 화합물 12mg을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3.0H, s), 2.61 (3.0H, s), 3.19-3.25 (2.0H, m), 3.74 (3.0H, s), 3.87-3.94 (2.0H, m), 4.77-4.84 (1.0H, m), 6.86 (2.0H, d, J=8.2 Hz), 7.05 (1.0H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1.0H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (2.0H, d, J=8.2 Hz), 8.44 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 527[M+H]+.
실시예 3
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00024
피롤리딘을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.85 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.69 (4H, m), 2.97 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.18 (2H, t, J=5.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 555[M+H]+.
실시예 4
3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00025
(R)-2-메틸피롤리딘염산염을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.18 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.49 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.18 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 569[M+H]+.
실시예 5
3-〔(4-{2-〔(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00026
(S)-2-메틸피롤리딘염산염을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.46 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.96 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.15 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 569[M+H]+.
실시예 6
3-〔(4-{〔(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일〕메톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00027
t-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(Boc-D-프롤리놀)를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.82 (3H, m), 2.05 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.72 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.94 (1H, m), 4.05 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 555[M+H]+.
실시예 7
3-〔(4-{〔(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일〕메톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00028
t-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(Boc-L-프롤리놀)를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.82 (3H, m), 2.05 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.72 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.94 (1H, m), 4.03 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 555[M+H]+.
실시예 8
3-{〔4-(2-아제티딘-1-일에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00029
아제티딘을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.13 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.84 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.99 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 541[M+H]+.
실시예 9
3-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 -5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00030
t-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발 원료로 하여 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.70 (1.0H, m), 2.05-2.18 (1.0H, m), 2.41 (3.0H, s), 2.53-2.59 (2.0H, m), 2.62 (3.0H, s), 2.64-2.78 (3.0H, m), 3.73 (3.0H, s), 3.92-3.95 (2.0H, m), 6.98 (2.0H, d, J=8.2 Hz), 7.05 (1.0H, dd, J=8.8, 0.6 Hz), 7.12 (1.0H, dd, J=8.8, 0.6 Hz), 7.44 (2.0H, d, J=8.2 Hz), 8.40 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 555[M+H]+.
실시예 10
3-[(4-{[(3R)-1- 메틸피롤리딘 -3-일] 메톡시 } 페닐 ) 티오 ]-N-(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-6-[(4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일) 티오 ]피리딘-2- 카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00031
t-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발 원료로서 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.71 (1.0H, m), 2.07-2.18 (1.0H, m), 2.42 (3.0H, s), 2.54-2.61 (2.0H, m), 2.62 (3.0H, s), 2.66-2.80 (3.0H, m), 3.73 (3.0H, s), 3.92-3.96 (2.0H, m), 6.98 (2.0H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2.0H, d, J=8.4 Hz), 8.41 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 555[M+H]+.
실시예 11
3-〔(4-{〔(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일〕옥시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티이디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00032
t-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.04 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.46 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.85 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.86 (1H, m), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 541[M+H]+.
실시예 12
3-〔(4-{〔(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일〕옥시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00033
t-부틸(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.04 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.46 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.85 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.86 (1H, m), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e):541[M+H]+.
실시예 13
3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00034
(공정 1) t-부틸 4-[(메틸설포닐)옥시] 피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
t-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84-1.92 (2.0H, m), 2.01-2.08 (2.0H, m), 2.29-2.35 (2.0H, m), 2.33 (3.0H, s), 2.61 (3.0H, s), 2.68-2.76 (2.0H, m), 3.73 (3.0H, s), 4.35-4.42 (1.0H, m), 6.99 (2.0H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2.0H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e):555[M+H]+.
실시예 14
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-{[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]티오}피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00035
(공정 1) 1-(3-브로모프로필)피롤리딘·브롬산염의 합성
3-피롤리딘-1-일프로판-1-올 1.833g을 5.1M 브롬화수소-아세트산 용액 8.4ml에 용해시키고 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 아세트산에틸로 현탁한 후 생성된 고체를 여과시켜, 아세트산에틸로 세정하고 나서 감압하에 건조시켰다. 상기의 조작을 3회 반복함으로써 표제 화합물 2.92g을 백색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 티오]-3-{[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]티오}피리딘-2-카르복사미드의 합성
참고예(공정 3)에서 수득된 3-〔(4-하이드록시페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드 19mg 및 공정 1에서 수득된 1-(3-브로모프로필)피롤리딘브롬산염 13mg을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합하여, 표제 화합물 4mg을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.84 (4.0H, m), 2.01-2.08 (2.0H, m), 2.54-2.58 (4.0H, m), 2.61 (3.0H, s), 2.66 (2.0H, t, J=7.6 Hz), 3.73 (3.0H, s), 4.08 (2.0H, t, J=6.3 Hz), 6.97-7.00 (2.0H, m), 7.05 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.42-7.46 (2.0H, m), 8.40 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e):569[M+H]+.
실시예 15
3-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00036
3-(디메틸아미노)프로판-1-올 2.59g을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합하여, 표제 화합물 3.4mg을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96-2.03 (2.0H, m), 2.27 (6.0H, s), 2.48 (2.0H, t, J=7.3 Hz), 2.61 (3.0H, s), 3.73 (3.0H, s), 4.06 (2.0H, t, J=6.6 Hz), 6.97-7.01 (2.0H, m), 7.05 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.42-7.46 (2.0H, m), 8.40 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 543[M+H]+.
실시예 16
3-({4-〔2-(메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00037
메틸아민(2.0M 테트라하이드로푸란 용액)을 사용하여, 실시예 2(공정 3)와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.53 (3.0H, s), 2.61 (3.0H, s), 3.02 (2.0H, t, J=5.1 Hz), 3.73 (3.0H, s), 4.12 (2.0H, t, J=5.1 Hz), 7.00 (2.0H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2.0H, d, J=8.6 Hz), 8.40 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 515[M+H]+.
실시예 17
3-{〔4-(2-아미노에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00038
아세트산암모늄을 사용하여, 실시예 2(공정 3)와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3.0H, s), 3.24 (2.0H, t, J=5.3 Hz), 3.62 (3.0H, s), 4.21 (2.0H, t, J=5.3 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.51 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.82 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 501[M+H]+.
실시예 18
N-(3-메타-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-({4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00039
t-부틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 2(공정 1-2)와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96-2.05 (1.0H, m), 2.10-2.21 (1.0H, m), 2.61 (3.0H, s), 2.81-3.62 (4.0H, m), 3.73 (3.0H, s), 4.85-4.91 (1.0H, m), 6.95 (1.8H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (1.0H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (1.0H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2.0H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 527[M+H]+.
실시예 19
3-({4-[(1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00040
실시예 2(공정 2)에서 수득된, 3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)페닐]티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드를 출발 원료로 하고, 아세톤을 사용함으로써, 실시예 2(공정 3)와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (6.0H, d, J=6.3 Hz), 2.44-2.52 (1.0H, m), 2.62 (3.0H, s), 3.15-3.21 (2.0H, m), 3.73 (3.0H, s), 3.86-3.92 (2.0H, m), 4.79-4.86 (1.0H, m), 6.87 (2.0H, d, J=8.3 Hz), 7.03 (1.0H, d, J=8.7 Hz), 7.14 (1.0H, d, J=8.7 Hz), 7.44 (2.0H, d, J=8.3 Hz), 8.40 (1.0H, s), 10.79-11.23 (1.0H, m).
ESI-MS(m/e): 555[M+H]+.
실시예 20
3-[(4-{[(3R)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합 성
Figure 112009020373468-PCT00041
실시예 18에서 수득된 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-({4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드를 출발 원료로 하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.23 (6.0H, m), 1.98-3.29 (7.0H, m), 2.62 (3.0H, s), 3.73 (3.0H, s), 4.85-4.92 (1.0H, m), 6.94 (2.0H, d, J=8.5 Hz), 7.05 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2.0H, d, J=8.5 Hz), 8.40 (1.0H, s), 11.01 (1.0H, brs).
ESI-MS(m/e): 569[M+H]+.
실시예 21
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-({4-〔(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00042
(공정 1) 1-〔4-(메틸설피닐)페닐〕피롤리딘-2-온
4-(메틸티오)벤즈알데히드 2g의 클로로포름 용액에 4-아미노부티르산메틸염산염 3g 및 트리에틸아민 2.8ml를 가하고, 또한 트리아세톡시수소화붕소나트륨 8.4g을 가하여, 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-〔4-(메틸티오)페닐〕피롤리딘-2-온 2.88g을 무색 오일로서 수득하였다.
수득된 오일 2.88g의 클로로포름 30ml 용액에, 빙냉하에, m-클로로과벤조산 2.9g을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 클로로포름으로 희석후, 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표제 화합물 3.17g을 백색 결정으로서 수득하였다.
(공정 2) 6-클로로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-({4-〔(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드의 합성
공정 1에서 수득된 1-〔4-(메틸설피닐)페닐〕피롤리딘-2-온 500mg의 클로로포름 7ml 용액에 빙냉하에, 2,6-루티딘 0.98ml 및 트리플루오로아세트산무수물 1.16ml를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거후, 메탄올 4ml 및 트리에틸아민 4ml를 가하고, 30분간 가열 환류하였다. 감압 증류 제거후, 디메틸포름아미드 7ml 희석하여, 참고예(공정 1)에서 수득된 3,6-디클로로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-2-카르복사미드 318mg 및 탄산칼륨 290mg을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 클로로포름을 가하여, 1N 염산 수용액으로 중화하여, 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 360mg을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 3)
6-클로로-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-3-({4-〔(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드를 사용하여, 참고예(공정 3)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.07 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.48 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.61 (3H, s), 3.35 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.75 (3H, s), 4.51 (2H, s, 3H), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.43 (1H, s), 11.1 (1H, br).
ESI-MS(m/e): 539[M+H]+.
실시예 22
3-({4-〔2-(디메틸니트로릴)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00043
실시예 1에서 수득된 3-({4〔2-(디메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드 20mg의 클로로포름 용액에 0℃에서 m-클로로과벤조산 9.2mg을 가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 아황산나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조), 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로 정제하여, 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물 17.5mg을 황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 3.65 (6H, s), 3,75 (3H, s), 4.22 (2H, m), 4.60 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.49 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 545[M+H]+.
실시예 23
3-〔(4-{2-〔에틸(메틸)아미노〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00044
N-에틸메틸아민을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.61 (3H, s), 2.85 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.73 (3H, s), 4.13 (2H, t, J=5.7 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 543[M+H]+.
실시예 24
3-({4-〔2-(디에틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00045
디에틸아민을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.09 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.61 (3H, s), 2.67 (4H, q, J=7.0 Hz), 2.92 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.73 (3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 557[M+H]+.
실시예 25
3-({4-[1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)- 6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00046
실시예 2(공정 2)에서 수득된, 3-{[4-(아제티딘-3-일옥시)페닐]티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드를 출발 원료로 하여, 아세틸알데히드를 사용함으로써, 실시예 2(공정 3)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (3.0H, t, J=7.1 Hz), 2.57 (2.0H, q, J=7.1 Hz), 2.62 (3.0H, s), 3.09-3.14 (2.0H, m), 3.73 (3.0H, s), 3.81-3.87 (2.0H, m), 4.79-4.86 (1.0H, m), 6.86 (2.1H, d, J=8.4 Hz), 7.03 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2.0H, d, J=8.4 Hz), 8.40 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 541[M+H].
실시예 26
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00047
피페리딘을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.46 (2H, m), 1.63 (4H, m), 2.53 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 569[M+H]+.
실시예 27
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00048
모르폴린을 사용하여, 실시예 1(공정 2)과 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.60 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.84 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.74 (3H, s), 3.76 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=5.4 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 571[M+H]+.
실시예 28
3-[(4-{[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]옥시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00049
실시예 18에서 수득된 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-({4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드를 출발 원료로 하여, 실시예 25와 동일한 방법으로 표제 화합물을 담황 색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (3.0H, t, J=7.2 Hz), 1.98-2.08 (1.0H, m), 2.31-2.41 (1.0H, m), 2.53-2.64 (3.0H, m), 2.61 (3.0H, s), 2.83-2.97 (3.0H, m), 3.73 (3.0H, s), 4.86 (1.0H, s), 6.94 (2.0H, d, J=8.5 Hz), 7.05 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1.0H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2.0H, d, J=8.5 Hz), 8.40 (1.0H, s).
ESI-MS(m/e): 555[M+H]+.
실시예 29
N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-({4-〔2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00050
실시예 1(공정 1)에서 수득된 N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-옥소에톡시)페닐〕티오}-피리딘-2-카르복사미드 16mg의 클로로포름 0.3ml 용액에 4-아미노부티르산메틸염산염 9mg 및 트리에틸아민 9㎕를 가하고, 또한 트리아세톡시수소화붕소나트륨 27mg을 가하고, 밤 새 교반하였다. 포화식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조), 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로 정제하여, 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물 10.8mg을 황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 2.05 (2H, m), 2.41 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.16 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s), 11.0 (1H, br).
ESI-MS(m/e): 569[M+H]+.
실시예 30
3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸-1-옥사이드피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드의 합성
Figure 112009020373468-PCT00051
실시예 4에서 수득된 3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드를 사용하여, 실시예 22와 동일한 방법, 이것에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, d, J=6.5 Hz), 2.04-2.20 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.70-3.80 (3H, m), 4.30-4.48 (3H, m), 4.86 (1H, m), 7.00-7.14 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.51 (1H, s).
ESI-MS(m/e): 585[M+H]+.
화학식 I의 본 발명에 따르는 2-피리딘카르복사미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 우수한 글루코키나제 활성화 작용을 나타내는 점에서, 의약의 분야에서, 당뇨병, 당뇨병의 합병증 또는 비만의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure 112009020373468-PCT00052
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는, 각각 독립적으로, 저급 알킬기이고,
    X1은, 화학식 II-1의 기, 또는 화학식 II-2의 기를 나타낸다.
    [화학식 II-1]
    Figure 112009020373468-PCT00053
    [화학식 II-2]
    Figure 112009020373468-PCT00054
    상기 화학식 II-1에서, R11 및 R12는, 각각 독립적으로, 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, R11, R12 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환(당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성하는 탄소원자 중 하나는 산소원자로 치환될 수 있다)을 구성하거나, 또는, (CH2)m의 임의의 탄소원자와 R11 또는 R12가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환을 구성할 수 있으며, 또한 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환은 옥소기로 치환될 수 있으며, R11 및 R12가 서로 결합하는 질소원자에는 산소원자가 부가될 수 있으며, (CH2)m 중의 임의의 탄소원자는 저급 알킬기로 치환될 수 있으며, 또한, m은 1 내지 3의 정수이다.
    상기 화학식 II-2에서, R21 및 R22는, 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는, R21, R22 및 이들이 서로 결합하는 질소원자가 함께 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족을 형성할 수 있으며, 당해 4원 내지 7원의 질소 함유 지방족환은 옥소기로 치환될 수 있고, (CH2)n 중의 임의의 탄소원자는 저급 알킬기로 치환될 수 있으며, n은 0 또는 1의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I이 화학식 I-1에 의해 나타내어지는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I-1]
    Figure 112009020373468-PCT00055
    상기 화학식 I-1에서,
    각 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 모두 메틸기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, X1이 화학식 II-1의 기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 II-1]
    Figure 112009020373468-PCT00056
    상기 화학식 II-1에서,
    각 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  5. 제3항에 있어서, X1이 화학식 II-2의 기인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    [화학식 II-2]
    Figure 112009020373468-PCT00057
    상기 화학식 II-2에서,
    각 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이,
    3-({4-〔2-(디메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-[(1-메틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드,
    3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-〔(4-{2-〔(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르 복사미드,
    3-〔(4-{〔(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일〕메톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-{(4-{〔(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일〕메톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-{〔4-(2-아제티딘-1-일에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    3-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    3-〔(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일〕옥시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-〔(4-{〔(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일〕옥시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아 졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-{[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]티오}피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-〔2-(메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-{〔4-(2-아미노에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]-3-({4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-[(1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    3-[(4-{[(3R)-1-이소프로필피롤리딘-3-일]옥시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-({4-〔(2-옥소피롤리딘-1-일)메틸〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-〔2-(디메틸니트로릴)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-〔(4-{2-〔에틸(메틸)아미노〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-〔2-(디에틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드,
    3-({4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드,
    N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-{〔4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐〕티오}피리딘-2-카르복사미드,
    3-[(4-{[(3R)-1-에틸피롤리딘-3-일]옥시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드,
    N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕-3-({4-〔2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시〕페닐}티오)피리딘-2-카르복사미드, 또는
    3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸-1-옥사이드피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-({4-〔2-(디메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-〔(4-{2-〔에틸(메틸)아미노〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-({4-〔2-(디에틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-〔(4-{2-〔(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-〔(4-{2-〔(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일〕에톡시}페닐)티오〕-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4- 트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-({4-[(1-에틸아제티딘-3-일)옥시]페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸 5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-[(4-{[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-[(4-{[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)티오]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-[(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-({4-〔2-(메틸아미노)에톡시〕페닐}티오)-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 3-{〔4-(2-아미노에톡시)페닐〕티오}-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-6-〔(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오〕피리딘-2-카르복사미드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 당뇨병 또는 비만의 치료제 및/또는 예방제.
KR1020097006965A 2006-10-06 2007-10-05 Ｇｋ 활성화 작용을 갖는 2-피리딘카르복사미드 유도체 KR20090060426A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006275824 2006-10-06
JPJP-P-2006-275824 2006-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090060426A true KR20090060426A (ko) 2009-06-12

Family

ID=39282963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097006965A KR20090060426A (ko) 2006-10-06 2007-10-05 Ｇｋ 활성화 작용을 갖는 2-피리딘카르복사미드 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8338460B2 (ko)
EP (1) EP2077266B1 (ko)
JP (1) JP5292100B2 (ko)
KR (1) KR20090060426A (ko)
CN (1) CN101522673A (ko)
AR (1) AR063028A1 (ko)
AU (1) AU2007307560B2 (ko)
BR (1) BRPI0716590A2 (ko)
CA (1) CA2667068C (ko)
CL (1) CL2007002890A1 (ko)
CO (1) CO6180507A2 (ko)
CR (1) CR10673A (ko)
GT (1) GT200900065A (ko)
IL (1) IL197714A0 (ko)
MA (1) MA30813B1 (ko)
MX (1) MX2009003073A (ko)
NO (1) NO20091793L (ko)
PE (1) PE20081195A1 (ko)
RU (1) RU2009117209A (ko)
SV (1) SV2009003196A (ko)
TW (1) TW200831504A (ko)
WO (1) WO2008044777A1 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4400563B2 (ja) * 2003-02-13 2010-01-20 萬有製薬株式会社 新規２−ピリジンカルボキサミド誘導体
AR063028A1 (es) 2006-10-06 2008-12-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos de piridin-2-carboxamida activadores de glucoquinasas, utiles para el tratamiento de diabetes y obesidad y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP5301456B2 (ja) 2007-11-12 2013-09-25 Ｍｓｄ株式会社 ヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体
CA2733646A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Acetyl pyrrolidinyl indole derivative
JP2012501295A (ja) * 2008-08-29 2012-01-19 Ｍｓｄ株式会社 オキソテトラヒドロフラン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2931718B1 (en) 2012-12-17 2019-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives, compositions containing such compounds, and methods of treatment
CN113045546A (zh) * 2021-03-25 2021-06-29 浙江天宇药业股份有限公司 一种吡咯替尼杂质、其制备方法及用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
GB2277930A (en) 1993-05-11 1994-11-16 Shell Int Research Herbicidal picolinamide derivatives
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
SE0102300D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE519859C2 (sv) 2001-08-17 2003-04-15 Novacast Ab Anordning för behandling av järnlegeringar i ett kärl
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
DE60328671D1 (de) * 2002-03-26 2009-09-17 Banyu Pharma Co Ltd Neue aminobenzamidderivate
JP4400563B2 (ja) 2003-02-13 2010-01-20 萬有製薬株式会社 新規２−ピリジンカルボキサミド誘導体
CN101712657A (zh) 2003-02-26 2010-05-26 万有制药株式会社 杂芳基氨基甲酰基苯衍生物
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
US20050176767A1 (en) 2003-10-30 2005-08-11 Laval Chan Chun Kong Pyridine carboxamide and methods for inhibiting HIV integrase
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
GB0412468D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100716891B1 (ko) 2005-11-01 2007-05-09 (주)아모레퍼시픽 피리딘 티아졸 카복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 피부 미백용 조성물
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
EP1849785A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Neuropharma, S.A. N-(2-Thiazolyl)-amide derivatives as GSK-3 inhibitors
AR063028A1 (es) 2006-10-06 2008-12-23 Banyu Pharma Co Ltd Derivados heterociclicos de piridin-2-carboxamida activadores de glucoquinasas, utiles para el tratamiento de diabetes y obesidad y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2008044777A1 (ja) 2010-02-18
PE20081195A1 (es) 2008-09-04
CA2667068C (en) 2012-03-27
US20080090799A1 (en) 2008-04-17
AU2007307560A1 (en) 2008-04-17
IL197714A0 (en) 2009-12-24
AU2007307560B2 (en) 2012-10-04
EP2077266B1 (en) 2012-07-25
MX2009003073A (es) 2009-04-02
NO20091793L (no) 2009-05-05
WO2008044777A1 (en) 2008-04-17
MA30813B1 (fr) 2009-10-01
EP2077266A4 (en) 2010-07-07
GT200900065A (es) 2010-04-28
US8338460B2 (en) 2012-12-25
SV2009003196A (es) 2009-07-28
CO6180507A2 (es) 2010-07-19
RU2009117209A (ru) 2010-11-20
CR10673A (es) 2009-09-03
CL2007002890A1 (es) 2008-01-18
TW200831504A (en) 2008-08-01
BRPI0716590A2 (pt) 2012-12-25
AR063028A1 (es) 2008-12-23
CN101522673A (zh) 2009-09-02
CA2667068A1 (en) 2008-04-17
EP2077266A1 (en) 2009-07-08
JP5292100B2 (ja) 2013-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090060426A (ko) Ｇｋ 활성화 작용을 갖는 2-피리딘카르복사미드 유도체
EP1935890B1 (en) 2-heteroaryl-substituted indole derivative
EP1600442B1 (en) Heteroarylcarbamoylbenzene derivative
EP2686312B1 (en) N-cyclopropyl-n-piperidinylbenzamides as gpr119 modulators
ES2493593T3 (es) Derivado de heteroariloxi quinazolina
JPWO2009081782A1 (ja) Ｎ−ピラゾール−２−ピリジンカルボキサミド誘導体
EP1762568A1 (en) Pyrazole derivatives
US8609699B2 (en) Oxotetrahydrofuran-2-yl-benzimidazole derivative

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid