WO2008011836A2 - Soluciones oftálmicas - Google Patents

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WO2008011836A2
WO2008011836A2 PCT/CR2007/000001 CR2007000001W WO2008011836A2 WO 2008011836 A2 WO2008011836 A2 WO 2008011836A2 CR 2007000001 W CR2007000001 W CR 2007000001W WO 2008011836 A2 WO2008011836 A2 WO 2008011836A2
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sodium
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PCT/CR2007/000001
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Joaquina Faour
Ana C. Pastini
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Osmotica Corp.
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
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Definitions

  • the present invention relates to ophthalmic solutions.
  • this invention relates to ophthalmic solutions that contain a combination of polymers that have a synergistic effect on viscosity and provide a statistically significant improvement over prior art formulations.
  • Polymeric ingredients are used to increase the viscosity of ophthalmic solutions. It is known that certain combinations of polymers used in ophthalmic solutions provide synergistic effects on viscosity.
  • Chowhan et al. (Publication of US Patent Application No. 20040253202) reveal combinations of three polymers that are reported to have a synergistic effect on viscosity, for example Mdroxypropylmethicellulose (HPMC), guar gum and a carboxyvinyl polymer; HPMC, guar gum and hydroxyethylcellulose, HPMC, guar gum and dextran; HPMC, tadroxyethylcellulose and a carboxyvinyl polymer, and HPMC, dextran and a polymer carboxyvinyl.
  • HPMC Mdroxypropylmethicellulose
  • HPMC guar gum and a carboxyvinyl polymer
  • HPMC guar gum and hydroxyethylcellulose
  • HPMC guar gum and dextran
  • HPMC tadroxyethylcellulose and a carboxyvinyl polymer
  • HPMC dextran and a polymer carboxyvinyl.
  • Hyaluronan is a mucopohsaccharide that is found naturally in the skin, in synovial fluid, and in the vitreous humor of the eye of humans and other animals.
  • the term hyaluronan encompasses hyaluronic acid as well as salts of hyaluronic acid, such as sodium hyaluronate.
  • the repetitive disaccharide unit of hyaluronan consists of alternating units of glucuronic acid and N-acetylglucosamine, which are repeated over and over again to form long chains. Each repetition of the disaccharide unit has a carboxylate group, 4 hydroxyl groups, and an acetamido group.
  • Hyaluronan belongs to a group of polysaccharides known as glycosaminoglycans.
  • ophthalmic solutions have been formulated for the treatment of dry eye and / or eye discomfort containing sodium hyaluronate, for example Dropstar ® TG (Farmigea, Italy), Vismed ® (Chemedica, Switzerland), Vishibe ® (Thea, United States) ; Chemedica, Switzerland), Hyasol (manufactured by Lab.
  • Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb Argentina) is formulated containing polyvinyl alcohol (0.5% w / v), povidone (0.6% w / v), potassium chloride (0.12% w / v), sodium chloride (0.8% w / v), potassium sorbate (0.18% w / v) and sodium hyaluronate (0.15% w / v).
  • Hyaluronate eye drops reportedly are beneficial for the treatment of severe dry eye in patients with Sjogren's syndrome (Br. J. Ophthalmol (Aug 20Q2), 86 (8), 879-84).
  • EP0323522 of Iwao et al. It reveals an artificial tear and a therapeutic agent for xerosis of the cornea that contains sodium hyaluronate, which is useful as a tear supplement.
  • the composition essentially contains sodium hyaluronate, sodium chloride, preservatives and buffers.
  • 5,770,628 issued to Cantero discloses an ophthalmic preparation for use as an artificial tear containing hyaluronate as a viscosity thickener, preferably in the form of sodium salt and having a molecular weight of 500,000 to 4,000,000 Daltons , in a concentration of 0.05 to 2% by weight, in addition to the following minimum amounts of ionic species: 40 mmol / 1 sodium ion, 12 ranol / 1 potassium ion, 0.4 mmol / i ion. calcium, 0.4 mmol / 1 magnesium ion, 50 mmol / 1 chloride ion, 7 mmol / 1 phosphate ion and preferably 0.7 mmol / 1 citrate ion.
  • US Patent No. 6,528,465 issued to Cantoro discloses an ophthalmic solution with increased viscosity and detergent properties for contact lenses.
  • the solution contains one or more physiologically acceptable agents that increase viscosity in an aqueous solution that has a non-Newtonian Theological behavior, and one or more non-ionic physiologically acceptable surfactants.
  • the viscosity increasing agent is hyaluronic acid or its alkali or alkaline earth metal salts, and the non-ionic surfactant is poloxamer.
  • a liquid preparation to instill in the eye, which comprises an agent that increases the viscosity which can be sodium hyaluronate and / or chondro ⁇ tin sulfate, a preservative (polyhexanide), and one or more carriers in which the agent and the preservative are dispersed.
  • an agent that increases the viscosity which can be sodium hyaluronate and / or chondro ⁇ tin sulfate
  • a preservative polyhexanide
  • carriers in which the agent and the preservative are dispersed.
  • the composition may also contain a demulcent polyol such as glycerin, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polysorbate 80 and propylene glycol, or a cellulose-derived demulcent such as sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylnethyl cellulose and methyl cellulose.
  • a demulcent polyol such as glycerin, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polysorbate 80 and propylene glycol
  • a cellulose-derived demulcent such as sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylnethyl cellulose and methyl cellulose.
  • Chang et al. discloses ophthalmic compositions containing an acceptable carrier component, for example, an aqueous-based carrier and a plurality of portions of poUanionic components having different molecular weights.
  • an acceptable carrier component for example, an aqueous-based carrier and a plurality of portions of poUanionic components having different molecular weights.
  • One class Useful particles of polyanionic components are one or more polymeric materials that possess multiple anionic charges such as hyaluronic acid.
  • WO 1991/12808 discloses an artificial tear composition for use in the treatment or prevention of dry eye syndrome, or irritated eyes.
  • the solutions contain a phospholipid, and optionally hyaluronic acid or its salts, in an appropriate carrier.
  • the carrier is preferably an isotonic salt solution such as saline or also propylene glycol.
  • PCT International Patent Application Publication No. WO 2003/011305 by Bab ⁇ ole Saunier et al. reveals an ophthalmic pharmaceutical composition for the treatment of dry eye symptoms.
  • the solution contains a hyaluronate and hydrogen peroxide.
  • PCT International Patent Application Publication No. WO 2003/049747 of Gross et al. discloses a pharmaceutical composition containing at least panthenol and / or pantothenic acid and hyaluronic acid and / or hyaluronate and optionally pharmaceutical adjuvants.
  • Russian Patent No. 2163123 issued to Aznabaev et al. reveals ophthalmic drops containing high molecular weight hyaluronic acid of 95% purity isolated from the human umbilical cord as a biologically active substance and physiological solution.
  • Japanese Patent No. JP4069342 issued to Ushio et al. It reveals a stable aqueous medicinal preparation that possesses antiseptic properties and contains benzalkonium chloride and boric acid as a preservative in an aqueous solution of hyaluronic acid.
  • Japanese Patent No. JP5320055 issued to Mitsuno et al. reveals a therapeutic allergy agent that does not have adverse action but has an excellent antiallergic action different from those conventional allergy therapeutic agents.
  • This therapeutic allergy agent contains hyaluronic acid and / or its non-toxic salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt as an active ingredient.
  • Japanese Patent No. JP2002020279 issued to Egami discloses an eye lotion for the treatment of ectocorneal disorder.
  • the eye lotion contains 0.05-0.3% w / v; hyaluronic acid or salt thereof, and 1.0-3.0% w / v taurine.
  • Japanese Patent No. JP2002255829 issued to Okada et al. It reveals a composition of eye drops solution that has a tear layer protective effect and contains hyaluronic acid or its salts.
  • Japanese Patent No. JP2005187354 issued to Odaka discloses a composition of an external aqueous preparation, especially an ophthalmic composition, which contains one or more compounds selected from hyaluronic acid or its salts, aminoethylsulfonic acid, L-aspartic acid, epsil-aminocaproic acid, Chondroitin sulfate, and its salts.
  • the solution as reported, has excellent antiseptic properties and does not irritate the eyes or nasal mucosa.
  • the solution contains an alcohol derivative as an antiseptic agent and a liquid containing hyaluronic acid or its salts, and one or more compounds selected from L-aspartate, epsilon-aminocaproic acid, and chondroitin sulfate.
  • An object of the invention is to provide ophthalmic solutions, suitable for ophthalmic administration that overcome the disadvantages of prior art formulations and provide a statistically significant improvement over said formulations.
  • the present invention provides ophthalmic solutions containing a combination of hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. sodium hyaluronate and polyvinyl alcohol.
  • the solutions have an increased viscosity and lubricating properties and provide a statistically significant improvement over prior art formulations.
  • Another object of the invention is to provide ophthalmic solutions that are easily administrable in the form of drops and have an appreciable duration of action.
  • the invention provides an aqueous ophthalmic solution comprising an amount of the combination of increased viscosity of 0.05 to 0.4% w / v hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 0.25 to 4.0% w / v of polyvinyl alcohol, and a viscosity of 20 to 150 centistokes.
  • the invention also provides an aqueous ophthalmic solution comprising an amount of the combination of increased viscosity of 0.05 to 0.4% w / v hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and 0.25 to 4.0% p / v of polyvinyl alcohol, where the solution has less than 0.6% w / v of one or more ionic tonicity agents and a viscosity of 20 to 150 centistokes.
  • Another object of the invention is to provide an ophthalmic solution that is useful as an artificial tear and is effective in the treatment of dry eye syndrome and eye discomfort.
  • Another object of the invention is to provide ophthalmic solutions that are useful for the treatment of rhinological allergic complications.
  • the invention also provides a method for the treatment of selected conditions of a group consisting of dry eye syndrome, dry keratitis, xerophthalmia, dry keratoconjunctivitis , eye discomfort, rhinological allergic complications, Sjogren's syndrome and Stevens Johnson syndrome comprising the step of administering an ophthalmic solution of the invention.
  • the invention also provides ophthalmic solutions that are useful as a platform for releasing active agents such as 1) anti-glaucoma agents, 2) anti-infective agents, 3) anti-inflammatory agents, 4) antiMstamines, 5) anti-allergic agents, 6) decongestants, T) hormones, B) vitamins, 9) growth factors, 10) cytokines, 11) mucins, 12) surface stimulating drugs, 13) immunomodulators, 14) immune response modifiers, 15) cytokine modifying agents, 16) agents immunosuppressants, 17) antineoplastic agents, 18) anti-angiogenesis agents, 19) eyelash growth stimulants and other medications and mixtures thereof.
  • active agents such as 1) anti-glaucoma agents, 2) anti-infective agents, 3) anti-inflammatory agents, 4) antiMstamines, 5) anti-allergic agents, 6) decongestants, T) hormones, B) vitamins, 9) growth factors, 10) cytokines, 11) mucins, 12
  • the anti-glaucoma agent is a beta blocker
  • the beta blocker is selected from the group consisting of timolol, betaxolol, levobetaxoloj, carteolol, roetipranolol, levobunolol
  • the anti-glaucoma agent is a miotic
  • the miotic is pilocarpine
  • anti-glaucoma agent is a carbonic anhydrase inhibitor
  • the carbonic anhydrase inhibitor is selected from the group consisting of dorzolamide, brinzolamide
  • T) the anti-glaucoma agent is a prostaglandin
  • prostaglandin is selected from the group consisting of travoprost, latanoprost, bimatoprost
  • the anti-glaucoma agent is a serotonergic
  • 10) the anti-glaucoma agent is a muscarinic
  • the aqueous ophthalmic solutions of this invention can be directly applied to the ocular surface of a patient.
  • the solutions comprise a combination of hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. sodium hyaluronate and polyvinyl alcohol (PVA).
  • Hyaluronan for example the sodium salt of hyaluronic acid, and PVA together provide a synergistic effect on viscosity.
  • the compositions of the invention comprise hyaluronan.
  • the term hyaluronan encompasses hyaluronic acid as well as salts of hyaluronic acid, such as sodium hyaluronate.
  • NaHA sodium salt of hyaluronic acid
  • Hyaluron Inc. Hyaluron Inc.
  • Naha is described in the Merck Index, 1 L ava edition (Merck Index, 11 * Edition) (Merck Index No .: 12.4793) and is described in the European Pharmacopoeia 3rd edition (European Pharmacopeia, 3rd Edition) (Supplement 2000, pages 1190-1193, Appendix 3).
  • No. CAS registration for sodium hyaluronate is 9067-32-7.
  • Some approximate ranges of average molecular weight for hyaluronic acid are: 200,000 to 4,000,000 Daltons, 750,000 to 2,000,000 Daltons, 800,000 to 1,750,000 Daltons, 900,000 to 1,500,000 Daltons, or 1,000 .000 from Daltons.
  • the content of hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. Sodium hyaluronate in the ophthalmic solutions of this invention preferably ranges from 0.05 to 0.4 or from 0.05 to 0.3 or from 0.1 to 0.3 or is about 0.2% (w / v ).
  • Povinvinic alcohol (PVA) is a water soluble polymer produced by the polymerization of vinyl acetate followed by the hydrolysis of the polyvinyl acetate polymer. The degree of polymerization determines the molecular weight and the viscosity in solution. PVA can be obtained from companies such as Jiangsu Dongzhan Chemical Co., Ltd (China).
  • the content of polyvinyl alcohol in the ophthalmic solutions of this invention preferably ranges from 0.25 to 4 or 0.25 to 3% (w / v).
  • Solution A of example 1 comprises sodium hyaluronate (0.1% w / v), polyvinyl alcohol (2.0% w / v), a wetting agent (1.0% w / v), a lubricating agent (0.4% w / v), a tonicity agent (0.38% w / v), buffer agent (0.2% w / v + 0.05% w / v) and a preservative agent (0.001% w / v).
  • Solution B of example 1 comprises the same components as solution A except sodium hyaluronate.
  • Solution C of example 1 comprises the same components, as solution A except polyvinyl alcohol.
  • the viscosity of solution A 20.19 cSt, is greater than 90% of the simple sum of the viscosity of solution B, 6.59 cSt, and C, 3.74 cSt.
  • Solution D of Example 2 comprises sodium hyaluronate (0.2% w / v), polyvinyl alcohol (2.0% w / v), a wetting agent (1.0% w / v), a lubricating agent (0 , 4% w / v), a buffer agent (0.2% w / v + 0.05% w / v) and a preservative agent (0.01% w / v).
  • Solution E of Example 2 comprises the same components that solution D except sodium hyaluronate.
  • Solution F of Example 2 comprises the same components as solution D except polyvinyl alcohol.
  • the viscosity of solution D, 74.50 cSt is greater than 140% of the simple sum of the viscosity of solution E, 6.81 cSt, and F, 23.57 cSt.
  • Solution G of Example 3 comprises sodium hyaluronate (0.2% w / v), polyvinyl alcohol (2.0% w / v), a wetting agent (1.0% w / v), a lubricating agent (0 , 4% w / v), a tonicity agent (0.1% w / v), a buffer agent (0.05% w / v) and a preservative agent (0.18% w / v).
  • Solution H of example 3 comprises the same components as solution G except sodium hyaluronate.
  • Solution I of example 3 comprises the same components as solution G except polyvinyl alcohol.
  • the viscosity of solution G, 64.42 cSt is greater than 105% of the simple sum of the viscosity of solution H, 7, 16 cSt, e 1, 23.44 cSt.
  • Panoptic Lagrimas ophthalmic solution (Bausch & Lomb Argentina) is formulated containing polyvinyl alcohol (0.5% w / v), povidone (0.6% w / v), potassium chloride (0.12% w / v), sodium chloride (0.8% w / v), potassium sorbate (0.18% w / v) and sodium hyaluronate (0.15% w / v), and has an average viscosity of 9.67 cSt, an average osmolality of 331 mOsrn / kg, and an average pH value of 6.09 (all measured three times).
  • Panoptic Lagrimas comprises a combination of sodium hyaluronate and polyvinyl alcohol, said solution has a viscosity of 9.67 cSt compared to 74.50 cSt of solution D of the invention.
  • the high viscosity of the solutions of the present invention would result in a prolonged retention time and would contribute significantly to lessening epithelial surface damage and, therefore, would be advantageous.
  • the solution may include one or more pharmaceutically acceptable buffer agents, preservatives (including preservative adjuvants), tonicity regulating agents, surfactants, solubilizing agents, stabilizing agents, comfort increasing agents, emollients, pH adjusting agents, demulcent and / or lubricants
  • Wetting agents that can be added to the solution of the invention are selected from the group comprising giicerine, propylene glycol, Mdroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene oxide, polyethylene glycol, polyacrylic acid mixtures.
  • Wetting agents are used in effective amounts to lubricate the surfaces of the mucous membrane and to relieve dryness and irritation.
  • Propylene glycol is used from about 0.2 to about 1.5%, but preferably about 1% (w / w).
  • a lubricant can be added to the solution of the invention.
  • Non-limiting examples of compounds are selected from the group consisting of polyethylene glycol, cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, bidroxypropyl methylcellulose and methyl cellulose.
  • Other examples of lubricants include dextran 70, gelatin, glycerin, polysorbate 80, propylene glycol, povidone and mixtures thereof.
  • Appropriate tonicity regulating agents that may be employed in the ophthalmic compositions of the invention include, by way of example and without limitation, one or more inorganic salts, electrolytes, sodium chloride, potassium chloride, sodium phosphate, phosphate. potassium, sodium and potassium sulfates, sodium and potassium bicarbonates and alkaline earth metal salts, such as inorganic salts of alkaline earth metals, for example, calcium salts, and magnesium, mannitol, dextrose, glycerin, propylene glycol salts and mixtures of the same.
  • inorganic salts such as inorganic salts of alkaline earth metals, for example, calcium salts, and magnesium, mannitol, dextrose, glycerin, propylene glycol salts and mixtures of the same.
  • the composition can be adapted with a variety of different osmolalities: iso-osmolal (with respect to eye fluids) solutions with osmolalities that typically range from about 175 to about 330 mOsm / kg, but more preferably from about 280 to about 320 mOsm / kg; Hypotonic solutions, for example, about 130-150 mOsm / kg.
  • ionic agents that regulate tonicity such as sodium chloride
  • Buffer agents include, by way of example and without limitation, boric acid, sodium dibasic phosphate, sodium monobasic phosphate, hydrochloric acid, sodium hydroxide, tós (Mdroxymethyl) aminomethane, bis (2-Mdroxiet ⁇ ) irnmo-tris- ( Mdroxymethyl) methane, and sodium hydrogen carbonate and others known to those with common knowledge in the art, which can be used to regulate pH. Buffers are commonly used to regulate the pH to a desirable range for ophthalmic use.
  • Preservatives are selected from the group comprising benzalkonium chloride, per-salts, such as perborates, percarbonates, and the like; alcohols such as benzyl alcohol, chlorobutanol and the like; peroxides, such as very low concentrations of, for example, about 50 to about 200 ppm (w / v) hydrogen peroxide and the like; preservative agents containing quaternary ammonium salts such as polyquarterium; preservatives containing biguanide such as polyhexamethylene biguanide (available from Arch, such as Cosmocil TM CQ); chlorine dioxide precursors including stabilized chlorine dioxide (SCD) 5 metal chlorites, such as alkali metal chlorites and alkaline earth metal chlorites and the like; sorbic acid and ophthalmically acceptable salts thereof such as potassium sorbate and mixtures thereof.
  • SCD stabilized chlorine dioxide
  • the amount of preservative agents included in the present solutions they contain, said components varies in a relatively wide range, depending on the specific preservative agent employed.
  • the amount of such agents is preferably in the range of about 0.000001% to about 0.05% w / v or more of the compositions of the invention.
  • Benzalkonium chloride is typically used in concentrations from about 0.01% to about 0.10% (w / w).
  • Potassium sorbate is typically used in concentrations from about 0.10 to about 0.20% (w / w).
  • the ophthalmic solution can be used as single dose type eye drops, in which the ophthalmic solution is applied in one administration.
  • the ophthalmic solution can be used as multidose type eye drops contained in a container provided with a filter attached to a spout spout of the container, to dispense the eye drops.
  • ophthalmic demulcents are described in the US ophthalmic demulcent monograph (See 21 CFR 349.12 (2003)). Additional suitable demulcents include, but are not limited to, cellulose derivatives, in a range from about 0.2 to about 2.5% such as sodium carboxymethyl cellulose, bidroxyethyl cellulose, hydroxypropylnethyl cellulose and methyl cellulose; gelatin in about 0.01%; polyols in about 0.05 to about 1%, also including about 0.2 to about 1%, such as glycerin, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polysorbate 80 and propylene glycol; polyvinyl alcohol from about 0.1 to about 4%; povidone from about 0.1 to about 2%; and dextran 70 from about 0.1% when used with another polymeric demulcent described herein.
  • cellulose derivatives in a range from about 0.2 to about 2.5% such as sodium carboxymethyl cellulose, bidroxyethyl cellulose, hydroxypropylneth
  • the ophthalmic solutions of the invention can also be used as a platform to release active agents.
  • Active ingredients that could be used include 1) anti-glaucoma agents, such as a) beta blockers that include timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, metipranolol, levobunolol, b) miotics that include pilocarpine, c) carbonic anhydrase inhibitors that include dorzolamide, brinzolamide, d) prostaglandins including travoprost, latanoprost, bimatoprost, e) serotonergic, f) muscarinic, g) dopamine agonists, h) adrenergic agonists that include apraclonidine, brimonidine, dipivephrine, 2) anti-infective agents such as a) they include ciprofloxacin, ofloxacin, moxifloxaci
  • the active agents may be present in their neutral, ionic form, such as salt, basic, acid, natural, synthetic, diastereomeric, isomeric, enantiomerically pure, racemic, such as hydrate, solvate, chelate, complex, derivative, analog, pro-drug, amorphous, polymorph, raw, crystalline or other common forms. Unless otherwise specified, when referring to a drug by name, that reference includes all known forms of the drug.
  • the amount of the drug included in the compositions of the present invention will be any amount that is therapeutically effective and will depend on a number of factors, including the identity and potency of the drug chosen, the disorder to be treated, the health of the subject to be treated and other factors common to the pharmaceutical industry for the prescription of drugs to a subject.
  • the drugs will be administered generally according to its known dosage regimens such as those disclosed in the Pharmaceutical Desk Reference or those recognized as appropriate by the Food and Drug Administration (United States), the European Medicines Agency (European Medicines Agency) (Europe), National Institute of Health Sciences (National University of Health Sciences) (Japan) and the National Administration of Medicines, Food and Medical Technology (Argentina).
  • the ophthalmic solutions of the invention can be used for the treatment of dry eye syndrome, also referred to as dry keratitis, xerophthalmia and dry keratoconjunctivitis (KCS), eye discomfort, and rhinological allergic complications such as allergic inflammation of the conjunctiva.
  • the solutions can be administered whenever the use of artificial tears is recommended.
  • a non-randomized, double-blind, observational clinical trial is conducted in humans to compare formulation G of Example 3 with Panoptic Tears (Bausch & Lomb, Argentina) according to Example 4.
  • Administration of the formulation of the formulation is expected.
  • invention provides statistically significant longer tear stability measured by non-invasive rupture time (NIBUT), significantly improved symptoms such as ocular comfort, eye sensitivity, red eye, blurred vision, pruritus, and foreign body symptoms evaluated by the dry eye questionnaire, statistically significant reduction of corneal and / or conjunctive surface damage measured by fluorescein staining, statistically significant reduction of ocular surface staining measured by staining with Msamine green, and / or a statistically significant improvement of visual acuity measured by the visual acuity test.
  • the patients showed a statistically significant improvement in the
  • the preparations of this invention may be liquid solutions, gels, creams, or any other usable form.
  • the preparations of this invention can be used for a variety of medical and non-medical applications (for example domestic or industrial use), including topical administration in the eye (for example, to hydrate the eye, treat dry eye, promote scarring of the cornea, facilitate re-epithelialization due to non-infectious corneal erosion, management of dry eye syndrome, allergic conjunctivitis, and use of contact lenses, etc.), topical administration (for example, to hydrate the skin, to treat Ia dry skin or dermatological disorders), lubrication of body tissues or body holes, lubrication of devices (for example catheters, scopes, instruments, etc.), application to tissues during surgery to prevent the formation of post-surgical adhesion , etc.
  • topical administration in the eye for example, to hydrate the eye, treat dry eye, promote scarring of the cornea, facilitate re-epithelialization due to non-infectious corneal erosion, management of dry eye syndrome
  • the preparations of the invention can be used to treat diseases of the ocular surface such as dry eye syndrome where dry eye syndrome ranges from a mere sensation, for example, itching, itching, grit, eye fatigue, redness, burning and tearing, to a pathological dry eye, for example, Sjogren's syndrome, dry keratoconjunctivitis, and Stevens Johnson syndrome.
  • diseases of the ocular surface such as dry eye syndrome where dry eye syndrome ranges from a mere sensation, for example, itching, itching, grit, eye fatigue, redness, burning and tearing, to a pathological dry eye, for example, Sjogren's syndrome, dry keratoconjunctivitis, and Stevens Johnson syndrome.
  • Dorzolamide hydrochloride a carbonic anhydrase inhibitor, is indicated for the treatment of elevated infraocular pressure in patients with ocular hypertension or open-angle glaucoma.
  • the chemical name of dorzolamide hydrochloride is (4S-1rans) -4- (ethylamino) -5,6-dihydro-6-rnetyl-4H-thieno- [2,3-b] thiopiran 7,7-dioxide hydrochloride -2-sulfonamide,
  • Solution J of Example 5 describes an ophthalmic solution comprising dorzolamide hydrochloride and an amount of the combination of increased viscosity of sodium hyaluronate and PVA.
  • Solution J comprises dorzolamide hydrochloride (2.23% w / v), sodium hyaluronate (0.2% w / v), polyvinyl alcohol (2.0% w / v), a wetting agent (1.0% w / v), a lubricating agent (0.4% w / v), a tonicity agent (0.1% w / v), a buffering agent (0.05% w / v) and a preservative agent (0 , 18% w / v).
  • the K solution of Example 5 comprises the same components as solution J except sodium hyaluronate.
  • Solution L of example 5 comprises the same components as solution J except polyvinyl alcohol.
  • the viscosity of solution J, 53.62 cSt, is greater than 150% of the simple sum of the viscosity of solution K, 6.73 cSt, and L, 14.10 cSt.
  • Ophthalmic solutions were prepared as described below containing the following ingredients in the amounts indicated in Table 1:
  • Polyvinyl alcohol was added slowly to the purified water, using about 80% of the desired batch volume, and allowed to hydrate for approximately 5 hours with continuous stirring. Then the mixture was heated at 8O 0 C with continuous mixing. The solution was cooled to room temperature (22-25 0 C) with constant stirring. Then, the following ingredients were slowly incorporated at room temperature with continuous mixing, waiting until each ingredient dissolves before adding the next one: sodium hyaluronate, NaH 2 PO 4 -H 2 O, Na 2 HPO 4 -HH 2 O, propylene glycol, polyethylene glycol 400, NaCl and finally Cosmocil CQ. Then, the pH was adjusted with a 10% w / v NaOH solution, and the remaining amount of purified water was added. The solutions were prepared independently 3 times each, and the pH, osmolality, density and viscosity were measured. The results averages for each solution are shown in the table below.
  • Viscosity values were measured with Fenske Routine Truck viscometers, sizes 100 and 150 (measuring ranges: 3-15 and 7-35 cSt, respectively).
  • Polyvinyl alcohol was added slowly to the purified water, using about 80% of the desired batch volume, and allowed to hydrate for approximately 5 hours with continuous stirring. Then the mixture was heated to 8O 0 C with continuous mixing. The solution was headed at room temperature (22-25 0 C) with constant stirring. Then, the following ingredients were slowly incorporated at room temperature with continuous mixing, waiting until each ingredient dissolves before adding the next one: sodium hyaluronate, NaH 2 PO 4 -H 2 O, Na 2 HPO 4 .12H 2 O, propylene glycol, polyethylene glycol 400 and finally benzalkonium chloride. Then, the pH was adjusted with a 10% w / v NaOH solution, and the remaining amount of purified water was added. The solutions were prepared independently 3 times each, and the pH, osmolality, density and viscosity were measured. The results averages for each solution are shown in the table below.
  • Viscosity values were measured with Cannon Fenske Routine type viscometers, of sizes 100, 150 and 200 (measuring ranges: 3-15 cSt, 7-35 cSt and 20-100 cSt respectively).
  • Polyvinyl alcohol was added slowly to the purified water, using about 80% of the desired batch volume, and allowed to hydrate for approximately 5 hours with continuous stirring. Then the mixture was heated to 8O 0 C with continuous mixing. Then, the solution was cooled to room temperature (between 22-25 ° C) with constant stirring. Then, the following ingredients were slowly incorporated at room temperature with continuous mixing, waiting until each ingredient dissolves before adding the next one: sodium hyaluronate, NaH 2 PO 4 -H 2 O, propylene glycol, polyethylene glycol 400, sodium chloride and finally potassium sorbate. Then, the pH was adjusted with a 10% w / v HCl solution, and the remaining amount of purified water was added. The solutions were prepared independently 3 times each, and the pH, osmolality, density and viscosity were measured. Solution G was filtered through a 0.2 ⁇ m membrane to obtain an aseptic solution. The results averages for each solution are shown in the table below.
  • a non-randomized, double-blind, observational clinical trial is carried out in a simple group of 36 patients to compare formulation G of Example 3 with Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb, Argentina). Male and female patients aged 21 to 70 years were admitted with mild to moderate dry eye syndrome. Dry eye intensity is assessed by the severity of dry eye in recruited patients (mild or moderate KCS), patient questionnaire (none, mild, moderate), clinical report (none, mild, moderate) and quantitative measurement tests in Each visit of the patient. Each patient is treated with two drops per day for 30 days of formulation G of Example 3 in the right eye and Panoptic Tears in the left eye.
  • the following tests are performed: visual acuity, Scbirmer test (without anesthesia), slit lamp examination, Texas Eye Research and Technology Center dry eye symptoms questionnaire (TERTC-DEQ), non-invasive time test tear rupture, staining with lysamine green and staining with fhiorescein.
  • the following pathologies are evaluated before and after treatment: corneal hyperemia, conjunctival hyperemia, disjunction of the meibomian gland, pterygium, pinguecula, blepharitis, phimosis of the lacrimal point, occlusion of the lacrimal point, canalicular occlusion, vascularization of the cornea, scars of the cornea, corneal abrasion, and corneal ulcers.
  • the TERTC-DEQ is registered at the beginning and 30 days later. Symptoms and signs are recorded at the beginning, 7 days, 21 days and 30 days.
  • Ophthalmic solutions were prepared as described below that contain the ingredients in the amounts indicated in Table 4:
  • Polyvinyl alcohol was added slowly to the purified water, using about 80% of the desired batch volume, and allowed to hydrate for approximately 5 hours with continuous stirring. The mixture was then heated at 80 0 C with continuous mixing. Then, the solution was enlisted at room temperature (between 22-25 ° C) with constant stirring. Then, the following ingredients were slowly incorporated at room temperature with continuous mixing, waiting until each ingredient dissolves before adding the next one: sodium hyaluronate, NaH 2 PO 4 -H 2 O, propylene glycol, polyethylene glycol 400, sodium chloride, potassium sorbate and dorzolamide hydrochloride. Then, the pH was adjusted with a 10% w / v NaOH solution, and the remaining amount of purified water was added.
  • the solutions were prepared independently 3 times each, and the pH, osmolality, density and viscosity were measured. The averages of the results for each solution are shown in the table below.
  • the solutions were filtered through a 0.2 ⁇ m membrane to obtain aseptic solutions. The results averages for each solution are shown in the table below.

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Abstract

Se revelan soluciones oftálmicas acuosas que contienen una combinación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por. ej. hialuronato de sodio y alcohol polivinflico. Estas soluciones poseen un efecto sinérgico en la viscosidad y proveen una mejora estadísticamente significativa sobre las formulaciones del arte previo. tas soluciones se utilizan como lágrima artificial para el tratamiento del ojo seco y molestias oculares y pueden administrarse siempre que sea recomendable el uso de lágrimas artificiales. Las soluciones también son adecuadas para utilizar como vehículo para drogas oftálmicas.

Description

SOLUCIONES OFTÁLMICAS
INVENTORES
Joaquina Faour y Ana C. Pastini
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con soluciones oftálmicas, En particular, esta invención se relaciona con soluciones oftálmicas que contienen una combinación de polímeros que poseen un efecto sinérgico sobre la viscosidad y proveen una mejora estadísticamente significativa sobre las formulaciones del arte previo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los ingredientes poliméricos se utilizan para incrementar la viscosidad de las soluciones oftálmicas. Se conoce que ciertas combinaciones de polímeros utilizadas en soluciones oftálmicas proveen efectos sinérgicos en la viscosidad.
La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20040253280 de Chowhan y col. revela varias combinaciones de dos polímeros que, según se reporta, poseen un efecto sinérgico sobre la viscosidad, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa y un polímero de carboxivinilo, un polímero de carboxivinilo y goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa, ácido hialurónico e hidroxipropilmetilcelulosa, y ácido hialurónico y goma guar. Sin embargo, varias de las combinaciones de dos polímeros se revelaron como combinaciones carentes de un efecto sinérgico sobre la viscosidad, por ejemplo: alcohol polivinílico y sulfato de condroitina; alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona; sulfato de condroitina y polivinilpirrolidona; alcohol poljvinílico y carbómero; sulfato de condroitina y carbómero; poEvínilpirrolidona y carbómero; hidroxipropihnetílcelulosa y dextrano; guar y dextrano; y carbórnero y dextrano.
De un mismo modo, Chowhan y col. (Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20040253202) revelan combinaciones de tres polímeros que, según se reporta, poseen un efecto sinérgico sobre la viscosidad, por ejemplo Mdroxipropilmetiiceluϊosa (HPMC), goma guar y un polímero carboxivinílico; HPMC, goma guar e hidroxietilcelulosa, HPMC, goma guar y dextrano; HPMC, tadroxietilceluiosa y un polímero carboxivinílico, y HPMC, dextrano y un polímero carboxivinílico. Sin embargo, varias de las combinaciones de tres polímeros se revelaron como combinaciones carentes de un efecto sinérgico en la viscosidad, por ejemplo: alcohol polivinílico, sulfato de condroitina y polivínilpirrolidona; alcohol polivinílico, sulfato de condroitina y carbómero; alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y carbómero; y sulfato de condroitina, polivinilpirrolidona y carbómero.
El hialuronano es un mucopohsacárido que se encuentra naturalmente en la piel, en el fluido sinovial, y en el humor vitreo del ojo de los humanos y otros animales. El término hialuronano abarca ácido hialurónico así como sales de ácido hialurónico, tales como el hialuronato de sodio. La unidad repetitiva de disacárido del hialuronano consiste en unidades alternadas de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina, que se repiten una y otra vez para formar largas cadenas. Cada repetición de la unidad de disacárido tiene un grupo carboxilato, 4 grupos hidroxilo, y un grupo acetamido. El hialuronano pertenece a un grupo de polisacáridos conocido como glicosaminoglicanos. Se han formulado varias soluciones oftálmicas para el tratamiento del ojo seco y/o malestar del ojo que contienen hialuronato de sodio, por ejemplo Dropstar® TG (Farmigea, Italia), Vismed® (Chemedica, Suiza), Vishibe® (Thea, Estados Unidos; Chemedica, Suiza), Hyasol (manufacturado por Lab. Pablo Cassará S.R.L. para Bausch & Lomb Argentina S.R.L.), Hyalistíl (Sifi, Italia), Ialurex Ipotonico (Fidia, Italia), Hialudorf (PJbaπnaDorf, Argentina), Qxyal (Santen, Alemania), Lacripharma (ICN Argentina), Dunason® que también contiene sulfato de condroitina como principio activo (Alcon Laboratorios Do Brasil, Ltd.), y Maxus que también contiene sulfato de condroitina como principio activo (Bausch & Lomb Argentina). Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb Argentina) se formula conteniendo alcohol polivinílico (0,5% p/v), povidona (0,6% p/v), cloruro de potasio (0,12% p/v), cloruro de sodio (0,8% p/v), sórbate de potasio (0,18% p/v) y hialuronato de sodio (0,15% p/v).
Las gotas de ojos con hialuronato según se reporta son beneficiosas para el tratamiento del ojo seco severo en pacientes con síndrome de Sjogren (Br. J. Ophthalmol(20Q2 Aug),86(8), 879-84).
La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nro. EP0323522 de Iwao y col. revela una lágrima artificial y un agente terapéutico para la xerosis de la córnea que contiene hialuronato de sodio, la cual es útil como un suplemento de lágrima. La composición contiene esencialmente hialuronato de sodio, cloruro de sodio, conservantes y buffers. La Patente Estadounidense Nro. 5.770.628 otorgada a Cantero revela una preparación oftálmica para utilizar como lágrima artificial que contiene hialuronato como espesante de la viscosidad, preferentemente en la forma de sal sódica y que posee un peso molecular de 500.000 a 4.000.000 de Daltons, en una concentración de 0,05 a 2 % en peso, además de las siguientes cantidades mínimas de especies iónicas: 40 mmol/1 de ion sodio, 12 rarnol/1 de ion potasio, 0,4 mmol/i de ion. calcio, 0,4 mmol/1 de ion magnesio, 50 mmol/1 de ion cloruro, 7 mmol/1 de ion fosfato y, preferentemente, 0,7 mmol/1 de ion citrato.
La Patente Estadounidense Nro. 6.528.465 otorgada a Cantoro revela una solución oftálmica con viscosidad aumentada y propiedades detergentes para lentes de contacto. La solución contiene uno o más agentes fisiológicamente aceptables que aumentan la viscosidad en una solución acuosa que posee un comportamiento Teológico no- newtoniano, y uno o más surfactantes no iónicos fisiológicamente aceptables. El agente que aumenta la viscosidad es ácido hialurónico o sus sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, y el surfactante no iónico es poloxámero.
La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20050152951 de Lloyd revela una preparación líquida, para instilar en el ojo, que comprende un agente que aumenta la viscosidad que puede ser hialuronato de sodio y/o sulfato de condroϊtina, un conservante (polihexanida), y uno o más portadores en los cuales se dispersan el agente y el conservante.
Las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Estadounidenses Nro. 20040137079, Nro. 20P5026O280, y Nro, 20050266089, de Cook y col. revelan una composición oftálmica estable que, según se reporta, es confortable a la constitución del ojo humano. La composición contiene aproximadamente de 0,1% a aproximadamente 0,6% p/v de ácido hialurónico; y aproximadamente de 0,0020% a aproximadamente 0,02% p/v del complejo de oxicloro estabilizado. La composición puede también contener un poliol demulcente tal como glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80 y propilenglicol, o un demulcente derivado de celulosa tal como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropihnetilcelulosay metilcelulosa. La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20060008443 de
Chang y col. revela composiciones oftálmicas que contienen un componente de portador aceptable, por ejemplo, un portador en base acuosa y una pluralidad de porciones de componentes poUaniónicos que poseen diferentes pesos moleculares. Una clase particulaπnente útil de componentes polianiónicos son uno o más materiales poliméricos que poseen múltiples cargas aniónicas tal como el ácido hialurónico.
La Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 20060029571 de Karageozian y col. revela preparaciones de hialuronato estabilizadas donde el hialuronato se combina con un poliglicol, tal como polietilenglicol.
La Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT Nro. WO 1991/12808 de Hills revela una composición de lágrima artificial para utilizar en el tratamiento o prevención del síndrome del ojo seco, u ojos irritados. Las soluciones contienen un fosfolfpido, y opcionalmente ácido hialurónico o sus sales, en un portador apropiado. El portador es preferentemente una solución isotónica de sal tal como la solución salina o también propilenglicol.
La Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT Nro. WO 2003/011305 de Babϊole Saunier y col. revela una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de los síntomas del ojo seco. La solución contiene un hialuronato y peróxido de hidrógeno.
La Publicación de Solicitud de Patente Internacional PCT Nro. WO 2003/049747 de Gross y col. revela una composición farmacéutica que contiene al menos pantenol y/o ácido pantoténico y ácido hialurónico y/o hialuronato y opcionahnente adyuvantes farmacéuticos. La Patente Rusa Nro. 2163123 otorgada a Aznabaev y col. revela gotas oftálmicas que contienen ácido hialurónico de alto peso molecular de 95% de pureza aislado del cordón umbilical humano como sustancia biológicamente activa y solución fisiológica.
La Patente Japonesa Nro. JP4069342 otorgada a Ushio y col. revela una preparación medicinal acuosa estable que posee propiedades antisépticas y contiene cloruro de benzalconio y ácido bórico como conservante en una solución acuosa de ácido hialurónico.
La Patente Japonesa Nro. JP5320055 otorgada a Mitsuno y col. revela un agente terapéutico para la alergia que no posee acción adversa sino que posee una acción antialérgica excelente diferente de aquellos agentes terapéuticos para la alergia convencionales. Este agente terapéutico para la alergia contiene ácido hialurónico y/o sus sales no tóxicas tales como la sal de sodio, la sal de potasio o la sal de calcio como ingrediente activo. La Patente Japonesa Nro. JP2002020279 otorgada a Egami revela una loción para el ojo para el tratamiento del trastorno de la ectocórnea. La loción para el ojo contiene 0,05-0,3% p/v; ácido hialurónico o sal del mismo, y 1,0-3,0% p/v de taurina.
La Patente Japonesa Nro. JP2002255829 otorgada a Okada y col. revela una composición de solución de colirio que posee un efecto protector de capa de lágrima y contiene ácido hialurónico o sus sales.
La Patente Japonesa Nro. JP2005187354 otorgada a Odaka revela una composición de una preparación acuosa externa, especialmente una composición oftálmica, que contiene uno o más compuestos seleccionados de ácido hialurónico o sus sales, ácido aminoetilsulfónico, ácido L-aspártico, ácido épsiion-aminocaproico, sulfato de condroitina, y sus sales. La solución, según se reporta, tiene excelentes propiedades antisépticas y no irrita los ojos o la mucosa nasal. La solución contiene un derivado de alcohol como agente antiséptico y un líquido que contiene ácido hialurónico o sus sales, y uno o más compuestos seleccionados de L-aspartato, ácido épsilon-aminocaproico, y sulfato de condroitina.
Ninguna de las soluciones oftálmicas del arte previo revela una combinación, que contiene ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ej. hialuronato de sodio, como ingrediente activo y alcohol polivinflico que posee un efecto sinérgico en la viscosidad que provee tiempos de retención prolongados y contribuye considerablemente a disminuir el daño a la superficie epitelial.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Un objeto de la invención es proveer soluciones oftáhnicas, apropiadas para la administración oftálmica que superen las desventajas de las formulaciones del arte previo y proporcionen una mejora estadísticamente significativa sobre dichas formulaciones.
La presente invención provee soluciones oftálmicas que contienen una combinación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ej. hialuronato de sodio y alcohol polivinflico. Las soluciones poseen una viscosidad aumentada y propiedades lubricantes y proveen una mejora estadísticamente significativa sobre las formulaciones del arte previo.
Otro objeto de la invención es proveer soluciones oftáhnicas que son fácilmente administrables en forma de gotas y que tienen una duración de acción apreciable. La invención provee una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de 0,05 a 0,4 % p/v de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 0,25 a 4,0 % p/v de alcohol polivinílico, y una viscosidad de 20 a 150 centistokes. La invención también provee una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de 0,05 a 0,4 % p/v de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 0,25 a 4,0 % p/v de alcohol polivimlico, donde la solución posee menos de 0,6 % p/v de uno o más agentes de tonicidad iónicos y una viscosidad de 20 a 150 centistokes. Otro objeto de la invención es proveer una solución oftálmica que es útil como una lágrima artificial y es efectiva en el tratamiento del síndrome del ojo seco y del malestar ocular.
Otro objeto de la invención es proveer soluciones oftálmicas que son útiles para el tratamiento de las complicaciones alérgicas rinológicas, La invención también provee un método para el tratamiento de condiciones seleccionadas de un grupo consistente en síndrome del ojo seco, queratitis seca, xeroftalmia, queratoconjuntivitis seca, malestar ocular, complicaciones alérgicas rinológicas, síndrome de Sjogren y síndrome de Stevens Johnson que comprende la etapa de administrar una solución oftálmica de la invención.
La invención también provee soluciones oftálmicas que son útiles como una plataforma para liberar agentes activos tales como 1) agentes anti-glaucoma, 2) agentes antíinfecciosos, 3) agentes antiinflamatorios, 4) antMstaminas, 5) agentes antialérgicos, 6) descongestivos, T) hormonas, B) vitaminas, 9) factores de crecimiento, 10) citoquinas, 11) mucinas, 12) drogas estimulantes de la superficie, 13) inmunomoduladores, 14) modificadores de la respuesta inmune, 15) agentes modificadores de citoquinas, 16) agentes immunosupresores, 17) agentes antíneoplásicos, 18) agentes anti-angiogénesis, 19) estimuladores del crecimiento de pestañas y otros medicamentos y mezclas de los mismos.
Otras realizaciones de la invención incluyen aquellas donde: 1) el agente anti- glaucoma es un betabloqueante 2) el betabloqueante se selecciona del grupo que consiste en timolol, betaxolol, levobetaxoloj, carteolol, roetipranolol, levobunolol, 3) el agente anti- glaucoma es un miótico, 4) el miótico es pilocarpina, 5) agente anti-glaucoma es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, 6) el inhibidor de la anhidrasa carbónica se selecciona del grupo que consiste en dorzolamida, brinzolamida, T) el agente anti-glaucoma es una prostaglandina, 8) la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en travoprost, latanoprost, bimatoprost, 9) el agente anti-glaucoma es un serotonérgico, 10) el agente anti-glaucoma es un muscarínico, 11) el agente anti-glaucoma es un agonista dopaminérgico, 12) el agente anti-glaucoma es un agonista adrenérgico, 13) el agonista adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en apraclonidina, brimonidina, dipivefiina, 14) el agente antiinfeccioso es un antibiótico, 15) el antibiótico se selecciona del grupo que consiste en ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, tobramicina, gentamicina, sulfacetamida, trimetoprima, polimixina B, 16) el agente antiinfeccioso es un péptido antimicrobiano, 17) el agente antiinfeccioso es un antiviral, 18) el antiviral es trifluridina, 19) el agente antünfeccioso es un antiparasitario, 20) el agente antiinfeccioso es un antifüngico, 21) el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio no esteroide, 22) el agente antiinflamatorio no esteroide se selecciona del grupo que consiste en suprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ketorolac, 23) el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio esteroide, 24) el agente antiinflamatorio esteroide se selecciona del grupo que consiste en rimexolona, tetrabidrocortisol, prednisolona, dexametasona, 25) el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en olopatadina, cromolín, lodoxamida, emedastina, epinastina, 26) el descongestivo se selecciona del grupo que consiste en nafazolina, fenilefrina, 27) la hormona es un andrógeno, 28) el factor de crecimiento es factor de crecimiento epidérmico (EGF).Otras características, ventajas y realizacio.nes de la invención se harán evidentes para aquellos con conocimientos en el arte a través de la siguiente descripción y ejemplos que la acompañan.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Las soluciones oftálmicas acuosas de esta invención pueden ser directamente aplicadas en la superficie ocular de un paciente. Las soluciones comprenden una combinación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ej. hialuronato de sodio y alcohol polivinílico (PVA). El hialuronano, por ejemplo la sal de sodio del ácido hialurónico, y el PVA juntos proporcionan un efecto sinérgico en la viscosidad. Las composiciones de la invención comprenden hialuronano. El término hialuronano abarca ácido hialurónico así como sales de ácido hialurónico, tales como el hialuronato de sodio. El hialuronato de sodio (NaHA, sal de sodio del ácido hialurónico) es un polímero hidrofilico altamente lubricante, que proporciona un efecto protector contra la sequedad del ojo. Genzyme Corp. (Cambridge, MA) y Hyaluron Inc. (Burlington, MA), entre otras compañías, venden hialuronato de sodio con pesos moleculares que oscilan desde 0,5 a más de 3,0 millones de Daltons. El NaHA se describe en el índice Merck, 1 lava edición (Merck Index, 11* edition) (Merck Index No.: 12,4793) y se describe en la Farmacopea Europea 3ra edición (European Pharmacopeia, 3rd Edition), (Supplement 2000, pages 1190-1193, Appendix 3). El nro. de registro del CAS para hialuronato de sodio es 9067-32-7. Algunos rangos aproximados de peso molecular promedio para el ácido hialurónico son: de 200.000 a 4.000.000 de Daltons, de 750.000 a 2.000.000 de Daltons, de 800.000 a 1.750.000 Daltons, de 900.000 a 1.500.000 Daltons, o de 1.000.000 de Daltons.
El contenido de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ej. hialuronato de sodio en las soluciones oftálmicas de esta invención oscila preferentemente desde 0,05 a 0,4 o desde 0,05 a 0,3 o desde 0,1 a 0,3 o es de aproximadamente 0,2 % (p/v). El alcohol poHvinüico (PVA) es un polímero soluble en agua producido por la polimerización del acetato de vinilo seguido por la hidrólisis del polímero de acetato de poEvinilo. El grado de polimerización determina el peso molecular y Ia viscosidad en solución. El PVA se puede obtener de compañías tales como Jiangsu Dongzhan Chemical Co., Ltd (China). El contenido del alcohol polivinílico en las soluciones oftálmicas de esta invención oscila preferentemente entre 0,25 a 4 o 0,25 a 3 % (p/v).
EI efecto sinérgico sobre Ia viscosidad proporcionado por la combinación de hialuronato de sodio y alcohol polivinílico se revela en los ejemplos 1, 2 y 3. La solución A del ejemplo 1 comprende hialuronato de sodio (0,1% p/v), alcohol poHvinílico (2,0% p/v), un agente humectante (1,0% p/v), un agente lubricante (0,4% p/v), un agente de tonicidad (0,38% p/v), agente buffer (0,2% p/v + 0,05% p/v) y un agente conservante (0,001% p/v). La solución B del ejemplo 1 comprende los mismos componentes que la solución A excepto hialuronato de sodio. La solución C del ejemplo 1 comprende los mismos componentes, que la solución A excepto alcohol polivinílico. La viscosidad de la solución A, 20,19 cSt, es mayor que el 90% de la simple suma de Ia viscosidad de la solución B, 6,59 cSt, y C, 3,74 cSt. La solución D del ejemplo 2 comprende hialuronato de sodio (0,2% p/v), alcohol polivinílico (2,0% p/v), un agente humectante (1,0% p/v), un agente lubricante (0,4% p/v), un agente buffer (0,2 % p/v + 0,05 % p/v) y un agente conservante (0,01% p/v). La solución E del ejemplo 2 comprende los mismos componentes que la solución D excepto hialuronato de sodio. La solución F del ejemplo 2 comprende los mismos componentes que la solución D excepto alcohol polivinílico. La viscosidad de la solución D, 74,50 cSt, es mayor que el 140% de la simple suma de la viscosidad de la solución E, 6,81 cSt, y F, 23,57 cSt. La solución G del ejemplo 3 comprende hialuronato de sodio (0,2% p/v), alcohol polivinílico (2,0% p/v), un agente humectante (1,0% p/v), un agente lubricante (0,4% p/v), un agente de tonicidad (0,1% p/v), un agente buffer (0,05% p/v) y un agente conservante (0,18% p/v). La solución H del ejemplo 3 comprende los mismos componentes que la solución G excepto hialuronato de sodio. La solución I del ejemplo 3 comprende los mismos componentes que la solución G excepto alcohol polivinílico, La viscosidad de la solución G, 64,42 cSt, es mayor que el 105% de la simple suma de la viscosidad de la solución H, 7,16 cSt, e 1, 23,44 cSt.
Las solución oftálmica Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb Argentina) es formulada conteniendo alcohol polivinílico (0,5% p/v), povidona (0,6 % p/v), cloruro de potasio (0,12 % p/v), cloruro de sodio (0,8 % p/v), sórbate de potasio (0,18 % p/v) y hialuronato de sodio (0,15% p/v), y posee una viscosidad promedio de 9,67 cSt, una osmolalidad promedio de 331 mOsrn/kg, y un valor de pH promedio de 6,09 (todos medidos tres veces). Aunque Panoptic Lagrimas comprende una combinación de hialuronato de sodio y alcohol polivinílico, dicha solución posee una viscosidad de 9,67 cSt comparada con 74,50 cSt de la solución D de la invención. La alta viscosidad de las soluciones de la presente invención resultaría en un tiempo de retención prolongado y contribuiría considerablemente a disminuir el daño de la superficie epitelial y, por consiguiente, sería ventajosa.
La solución puede incluir uno o más agentes buffer farmacéuticamente aceptables, conservantes (incluyendo adyuvantes conservantes), agentes reguladores de tonicidad, surfactantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes que aumentan el confort, emolientes, agentes para ajustar el pH, demulcentes y/o lubricantes.
Los agentes humectantes (demulcentes) que se pueden agregar a la solución de la invención se seleccionan del grupo que comprende giicerina, propilenglicol, Mdroxipropilmetücelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilenglicol, ácido poliacrílico y mezclas de los mismos. Los agentes humectantes se utilizan en cantidades efectivas para lubricar las superficies de la membrana mucosa y para aliviar la sequedad y la irritación. Por ejemplo, el propilenglicol se usa desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 1,5%, pero preferentemente aproximadamente 1% (p/p).
Puede agregarse un lubricante a la solución de la invención. Ejemplos, no limitantes, de compuestos se seleccionan del grupo que consiste en polietilenglicol, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, bidroxipropilmetilcelulosa y metücelulosa. Otros ejemplos de lubricantes incluyen dextrano 70, gelatina, glicerina, polisorbato 80, propilenglicol, povidona y mezclas de los mismos.
Los agentes reguladores de la tonicidad apropiados que pueden ser empleados en las composiciones oftálmicas de la invención incluyen a modo de ejemplo y sin ser limitantes, uno o más sales inorgánicas, electrolitos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfates de sodio y potasio, bicarbonatos de sodio y potasio y sales de metales alcalinotérreos, tales como sales inorgánicas de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio, y sales de magnesio, manitol, dextrosa, glicerina, propilenglicol y mezclas de los mismos. La composición se puede adaptar con una variedad de diferentes osmolalidades: iso-osmolal (con respecto a los fluidos del ojo) soluciones con osmolalidades que típicamente oscilan desde aproximadamente 175 hasta aproximadamente 330 mOsm/kg, pero más preferentemente desde aproximadamente 280 hasta aproximadamente 320 mOsm/kg; soluciones hipotónicas, por ejemplo, alrededor de 130-150 mOsm/kg. El aumento de la cantidad de los agentes iónicos reguladores de la tonicidad, tales como el cloruro de sodio, posee el efecto de disminuir la viscosidad de las soluciones de la invención.
Los agentes buffer incluyen a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido bórico, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tós(Mdroximetil)aminometano, bis(2-Mdroxietñ)irnmo-tris-(Mdroximetil)metano, e hidrógeno carbonato de sodio y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte, que pueden ser utilizados para regular el pH. Los buffers se emplean comúnmente para regular el pH a un rango deseable para uso oftálmico. Usualmente se desea un pH de alrededor de 5 a 9,5, 8,6 a 7,4, 6,5 a 7,5, o 6,9 a 7,4, sin embargo éste puede necesitar ser regulado debido a otros factores como la estabilidad o la solubilidad del agente terapéuticamente activo o de otros excipientes.
Los agentes conservantes se seleccionan del grupo que comprende cloruro de benzalconio, per-sales, tales como perboratos, percarbonatos, y similares; alcoholes, tales como alcohol bencílico, clorobutanol y similares; peróxidos, tales como muy bajas concentraciones de, por ejemplo, aproximadamente 50 a aproximadamente 200 ppm (p/v) de peróxido de hidrógeno y similares; agentes conservantes que contienen sales de amonio cuaternario tales como polyquarterium; conservantes que contienen biguanida tales como polihexametileno biguanida (disponible de Arch, como Cosmocil™ CQ); precursores de dióxido de cloro que incluyen dióxido de cloro estabilizado (SCD)5 cloritos de metal, como cloritos de metal alcalino y cloritos de metal alcalinotérreo y similares; ácido sórbico y sales oftálmicamente aceptables del mismo tales como sorbato de potasio y mezclas de los mismos. La cantidad de agentes conservantes incluida en las presentes soluciones que contienen, dichos componentes varía en un rango relativamente amplio, dependiendo del agente conservante específico empleado. La cantidad de tales agentes preferentemente está en el rango de aproximadamente 0,000001 % a aproximadamente 0,05 % p/v o más de las composiciones de la invención. El cloruro de benzalconio, típicamente se utiliza en concentraciones desde aproximadamente 0,01 % hasta aproximadamente 0,10% (p/p). El sorbato de potasio típicamente se utiliza en concentraciones desde aproximadamente 0,10 hasta aproximadamente 0,20% (p/p). Si no se agregan los conservantes a la solución oftálmica, la solución oftálmica se puede utilizar como gotas de ojos de tipo dosis única, en las cuales la solución oftálmica se aplica en una administración. Por otro lado, la solución oftálmica se puede utilizar como gotas de ojos de tipo multidosis contenidas en un envase provisto con un filtro adosado a un pico vertedor del envase, para dispensar las gotas de ojos.
En la monografía de demulcentes oftálmicos de Estados Unidos se describen ejemplos apropiados de demulcentes oftálmicos (Ver 21 CFR 349.12(2003)). Demulcentes adicionales apropiados incluyen, pero no están limitados a, derivados de celulosa, en un rango desde aproximadamente 0,2 hasta aproximadamente 2,5 % tales como carboximetilcelulosa de sodio, bidroxietilcelulosa, hidroxipropihnetilcelulosa y metilcelulosa; gelatina en aproximadamente 0,01%; polioles en aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 1%, incluyendo también aproximadamente desde 0,2 hasta aproximadamente 1%, tales como glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80 y propilenglicol; alcohol poliviníEco desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 4 %; povidona desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 2%; y dextrano 70 desde aproximadamente 0,1 % cuando se utiliza con otro demulcente polimérico descrito aquí. Las soluciones oftálmicas de la invención, se pueden emplear también como una plataforma para liberar agentes activos. Los ingredientes activos que se podrían utilizar incluyen 1) agentes anti-glaucoma, tales como a) betabloqueantes que incluyen timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, metipranolol, levobunolol, b) mióticos que incluyen pilocarpina, c) inhibidores de la anhidrasa carbónica que incluyen dorzolamida, brinzolamida, d) prostaglandinas que incluyen travoprost, latanoprost, bimatoprost, e) serotonérgicos, f) muscarínicos, g) agonistas dopaminérgicos, h) agonistas adrenérgicos que incluyen apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, 2) agentes antiinfecciosos tales como a) antibióticos que incluyen ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, tobramicina, gentamicina, sulfacelamida, trimetoprima, poliraixina B, b) péptidos antimicrobianos, c) antivirales que incluyen trifluridina, d) antiparasitarios, e) antifungicos, 3) agentes antiinflamatorios tales como a) agentes antiinfiamatorios no esteroides que incluyen suprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ketorolac, b) agentes antiinflamatorios esteroides que incluyen rimexojona, tetrahidrocortisol, prednisolona, dexametasona, 4) antihistaminas, 5) agentes antialérgicos que incluyen olopatadina, cromolín, lodoxamida, emedastina, epinastina, 6) descongestivos que incluyen nafazolina, fenileftina, 7) hormonas tales como andrógenos y otras, 8) vitaminas, 9) factores de crecimiento que incluyen factor de crecimiento epidérmico (EGF), 10) citoquinas, 11) mucinas, 12) drogas estimulantes de la superficie, 13) inmunomoduladores, 14) modificadores de la respuesta inmune, 15) agentes modificadores de citoquinas, 16) agentes immunosupxesores, 17) agentes antineoplásicos, 18) agentes anti-angiogénesis, 19) estimuladores del crecimiento de pestañas y otros medicamentos y mezclas de los mismos.
Los agentes activos pueden estar presentes en su forma neutra, iónica, como sal, básica, acida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, como hidrato, solvato, quelato, complejo, derivado, análogo, pro-droga, amorfa, polimorfa, cruda, cristalina u otras formas comunes. A menos que se especifique de otra manera, cuando se hace referencia a una droga por su nombre, dicha referencia incluye todas las formas conocidas de la droga.
La cantidad de la droga incluida en las composiciones de la presente invención será cualquier cantidad que sea terapéuticamente efectiva y dependerá de un número de factores, incluyendo la identidad y la potencia de la droga elegida, el trastorno a ser tratado, la salud del sujeto a ser tratado y otros factores comunes a la industria farmacéutica para la prescripción de drogas a un sujeto. Las drogas serán administradas generalmente de acuerdo a sus regímenes de dosificación conocidos tales como aquellos revelados en Pharmaceutical Desk Reference o aquellos reconocidos como apropiados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration) (Estados Unidos), la Agencia Europea de Medicinas (European Medicines Agency) (Europa), Instituto Nacional de Ciencias de la Salud (National üistitute of Health Sciences) (Japón) y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (Argentina).
Las soluciones oftálmicas de la invención se pueden usar para el tratamiento del síndrome del ojo seco, también referido como queratitis seca, xeroftalmia y queratoconjuntivitis seca (KCS), malestar ocular, y complicaciones alérgicas rinológicas tales como la inflamación alérgica de la conjuntiva. Las soluciones se pueden administrar siempre que se recomiende el uso de lágrimas artificiales.
Se lleva a cabo un ensayo clínico observacional no randomizado, doble-ciego en humanos para comparar la formulación G del ejemplo 3 con Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb, Argentina) de acuerdo al ejemplo 4. Se espera que la administración de la formulación de la invención proporcione una estabilidad de la lágrima más prolongada estadísticamente significativa medida por el tiempo de ruptura no invasivo (NIBUT), síntomas significativamente mejorados tales como confort ocular, sensibilidad ocular, ojo rojo, visión borrosa, prurito, y síntomas de cuerpo extraño evaluados por el cuestionario del ojo seco, reducción estadísticamente significativa del daño de la superficie corneal y/o conjuntiva medido por tinción con fluoresceíαa, reducción estadísticamente significativa de la tinción de la superficie ocular medida por tinción con verde de Msamina, y/o una mejora estadísticamente significativa de la agudeza visual medida por el examen de agudeza visual. Los pacientes mostraron una mejora estadísticamente significativa en el test de
Schirmer desde el comienzo hasta el final del tratamiento con la formulación G (p= 0,008). La tinción con verde de lisamina mostró una mejora estadísticamente significativa desde el comienzo para ambos grupos de tratamiento en la visita del día 30, y una diferencia estadísticamente significativa en la visita del día 30 favoreciendo a la formulación G sobre Panoptic Lagrimas (p= 0,043). Se observaron mejoras en el NIBUT con la formulación G comparada con Panoptíc Lagrimas, pero no se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa. Para la tinción con fluoresceína los valores se acercaron a una diferencia estadísticamente significativa pero no se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa al final del tratamiento (p=0,063). El cuestionario de síntomas del ojo seco de Texas Eye Research and Technology Center (TERTC-DEQ) entre tratamientos mostró una mejor tendencia para el alivio de la sintomatología con la formulación G. Los datos de seguridad demostraron que ambas, la formulación G del ejemplo 3 y Panoptic Lagrimas, fueron seguras y bien toleradas por los sujetos con ojo seco.
Las preparaciones de esta invención pueden ser soluciones líquidas, geles, cremas, o cualquier otra forma utilizable. Las preparaciones de esta invención pueden ser utilizadas por una variedad de aplicaciones médicas y no-médicas (por ejemplo uso doméstico o industrial), incluyendo la administración tópica en el ojo (por ejemplo, para hidratar el ojo, tratar el ojo seco, promover la cicatrización de la córnea, facilitar la reepitelización por la erosión corneal no infecciosa, manejo del síndrome del ojo seco, conjuntivitis alérgica, y uso de lentes de contacto, etc.), administración tópica (por ejemplo, para hidratar la piel, para tratar Ia piel seca o trastornos dermatológicos), lubricación de los tejidos del cuerpo u orificios del cuerpo, lubricación de dispositivos (por ejemplo catéteres, escopios, instrumentos, etc.), aplicación a los tejidos durante la cirugía para impedir la formación de adhesión post-quirúrgica, etc.
Las preparaciones de la invención pueden ser utilizadas para tratar enfermedades de la superficie ocular tales como el síndrome del ojo seco donde el síndrome del ojo seco va desde una mera sensación, por ejemplo, prurito, picazón, arenilla, cansancio ocular, enrojecimiento, ardor y lagrimeo, a un ojo seco patológico, por ejemplo, síndrome de Sjogren, queratoconjuntivivjtis seca, y síndrome de Stevens Johnson.
El clorhidrato de dorzolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, se indica para el tratamiento de presión infraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. El nombre químico del clorhidrato de dorzolamida es monoclorhidrato de 7,7-dióxido de (4S-1rans)-4-(etilamino)-5,6-dihidro-6-rnetil-4H-tieno- [2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida,
La solución J del ejemplo 5 describe una solución oftálmica que comprende clorhidrato de dorzolamida y una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de hialuronato de sodio y PVA. La solución J comprende clorhidrato de dorzolamida (2,23 % p/v), hialuronato de sodio (0,2% p/v), alcohol polivinílico (2,0% p/v), un agente humectante (1,0% p/v), un agente lubricante (0,4% p/v), un agente de tonicidad (0,1% p/v), un agente buffer (0,05% p/v) y un agente conservante (0,18% p/v). La solución K del ejemplo 5 comprende los mismos componentes que la solución J excepto hialuronato de sodio. La solución L del ejemplo 5 comprende los mismos componentes que la solución J excepto alcohol polivinílico. La viscosidad de la solución J, 53,62 cSt, es mayor que el 150% de la simple suma de la viscosidad de la solución K, 6,73 cSt, y L, 14,10 cSt.
Los siguientes ejemplos no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de sólo algunas de las muchas realizaciones contempladas por la presente invención. Se pueden seguir los métodos aquí descriptos para preparar soluciones oftálmicas de acuerdo a la invención.
EJEMPLO 1
Se prepararon soluciones oftálmicas según se describe debajo conteniendo los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas en la tabla 1 :
Figure imgf000016_0001
El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 8O0C con mezclado continuo. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente (entre 22-250C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2PO4-H2O, Na2HPO4-HH2O, propilenglicol, polietilenglicol 400, NaCl y finalmente Cosmocil CQ. Luego, se ajustó el pH con una solución de NaOH al 10 % p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midieron el pH, la osmolalidad, la densidad y la viscosidad. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la tabla debajo.
Figure imgf000017_0001
*Los valores de la viscosidad se midieron con viscosímetros de tipo Camión Fenske Routine, de tamaños 100 y 150 (rangos de medición: 3-15 y 7-35 cSt, respectivamente).
EJEMPLO 2
Se preparó una solución oftálmica según se describe debajo que contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas en la tabla 2:
Figure imgf000017_0002
El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 8O0C con mezclado continuo. Después, la solución se enfiló a temperatura ambiente (entre 22-250C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2PO4-H2O, Na2HPO4.12H2O, propilenglicol, polietilenglicol 400 y finalmente cloruro de benzalconio. Luego, se ajustó el pH con una solución de NaOH al 10 % p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midieron el pH, la osmolalidad, la densidad y la viscosidad. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la tabla debajo.
Figure imgf000018_0001
**Los valores de la viscosidad se midieron con viscosímetros de tipo Cannon Fenske Routine, de tamaños 100, 150 y 200 (rangos de medición: 3-15 cSt, 7-35 cSt y 20- 100 cSt respectivamente).
EJEMPLO 3
Se preparó una solución, oftálmica según se describe debajo que contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas en la tabla 3 :
Figure imgf000019_0001
El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 8O0C con mezclado continuo. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente (entre 22-25°C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2PO4-H2O, propilenglicol, polietjlenglicol 400, cloruro de sodio y finalmente sorbato de potasio. Luego, se ajustó el pH con una solución de HCl al 10 % p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midieron el pH, la osmolalidad, la densidad y la viscosidad. La solución G se filtró a través de una membrana de 0,2 μm para obtener una solución aséptica. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la tabla debajo.
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EJEMPLO 4
Se lleva a cabo un ensayo clínico observacional no randomizado, doble-ciego en un grupo simple de 36 pacientes para comparar la formulación G del ejemplo 3 con Panoptic Lagrimas (Bausch & Lomb, Argentina). Se recluían pacientes masculinos y femeninos de 21 a 70 años con leve a moderado síndrome del ojo seco. La intensidad del ojo seco se evalúa por la severidad del ojo seco en los pacientes reclutados (KCS leve o moderada), cuestionario del paciente (ninguna, leve, moderada), reporte clínico (ninguna, leve, moderada) y tests de mediciones cuantitativas en cada visita del paciente. Cada paciente se trata con dos gotas por día durante 30 días de la formulación G del ejemplo 3 en el ojo derecho y Panoptic Lagrimas en el ojo izquierdo. Se llevan a cabo los siguientes análisis: agudeza visual, test de Scbirmer (sin anestesia), examen en lámpara de hendidura, cuestionario de síntomas del ojo seco de Texas Eye Research and Technology Center (TERTC-DEQ), prueba no invasiva de tiempo de ruptura lagrimal, tinción con verde de lisamina y tinción con fhioresceína. Se evalúan las siguientes patologías antes y después del tratamiento: hiperemia de la córnea, hiperemia conjuntival, disyunción de la glándula meibomiana, pterigión, pinguécula, blefaritis, fimosis del punto lagrimal, oclusión del punto lagrimal, oclusión canalicular, vascularización de la córnea, cicatrices de la córnea, abrasión de la córnea, y úlceras de la córnea. Se registra el TERTC-DEQ al comienzo y a los 30 días. Se registran los síntomas y signos en el comienzo, 7 días, 21 días y 30 días.
Para todas las variables cuantitativas se utiliza un análisis de varianza (ANOVA) para detectar diferencias entre los grupos de tratamiento con la formulación G del ejemplo 3 y Panoptic Lagrimas. Se asume una diferencia estadísticamente significativa en el nivel de confianza del 95 % en presencia de un valor de p<0,05. - -
EJEMPLO 5
Se prepararon soluciones oftálmicas según se describe debajo que contienen los ites ingredientes en las cantidades indicadas en Ia tabla 4:
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***2,23% p/v de clorhidrato de dorzolamida es equivalente a 2% p/v de dorzolamida base.
El alcohol polivinílico se agregó lentamente al agua purificada, utilizando alrededor del 80% del volumen del lote deseado, y se dejó hidratar durante aproximadamente 5 horas con agitación continua. Luego la mezcla se calentó a 800C con mezclado continuo. Después, la solución se enfiló a temperatura ambiente (entre 22-25°C) con constante agitación. Luego, se incorporaron lentamente los siguientes ingredientes a temperatura ambiente con mezclado continuo, esperando hasta que cada ingrediente se disuelva antes de agregar el próximo: hialuronato de sodio, NaH2PO4-H2O, propilenglicol, polietilenglicol 400, cloruro de sodio, sorbato de potasio y clorhidrato de dorzolamida. Luego, se ajustó el pH con una solución de NaOH al 10 % p/v, y se agregó la cantidad restante de agua purificada. Las soluciones se prepararon independientemente 3 veces cada una, y se midieron el pH, la osmolalidad, la densidad y la viscosidad. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la tabla a continuación. Las soluciones se filtraron a través de una membrana de 0,2 μm para obtener soluciones asépticas. Los promedios de los resultados para cada solución se muestran en la tabla debajo.
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Lo que antecede es una descripción detallada de realizaciones particulares de la invención. Se reconoce que se pueden hacer cambios en las realizaciones reveladas dentro del alcance de la invención y que a una persona con conocimientos en el arte se le ocurrirán modificaciones obvias. Aquellos con conocimientos en el arte apreciarán, a la luz de la presente descripción, que pueden hacerse muchos cambios en las realizaciones específicas que aquí se revelan y aún obtener un resultado igual o similares sin apartarse del espíritu y del alcance de la invención. Todas las realizaciones aquí reveladas y reivindicadas se pueden realizar y ejecutar sin excesiva experimentación y bajo la luz de la presente descripción.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una solución oftálmica acuosa que comprende una cantidad de la combinación de viscosidad aumentada de 0,05 a 0,4 % p/v de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 0,25 a 4,0 % p/v de alcohol polivinüico, donde la solución posee una viscosidad de 20 a 150 centistokes y está regulada a un pH de 5,0 a 8,5.
2. La solución de la reivindicación 1, donde la solución posee menos de 0,6 % p/v de uno o más agentes de tonicidad iónicos.
3. La solución de las reivindicaciones 1 o 2, donde la sal farmacéuticamente aceptable del ácido hialurónico es hialuronato de sodio.
4. La solución de la reivindicación 3, donde el contenido de hialuronato de sodio va desde 0,05 a 0,3 % p/v.
5. La solución de la reivindicación 4, donde el contenido de hialuronato de sodio va desde 0,1 a 0,3 % p/v.
6. La solución de la reivindicación 5, donde el contenido de hialuronato de sodio es aproximadamente 0,1 % p/v.
7. La solución de la reivindicación 5, donde el contenido de hialuronato de sodio es aproximadamente 0,2 % p/v.
8. La solución de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el contenido de alcohol polivinüico va desde 0,25 a 3 % p/v.
9. La solución de la reivindicación 8, donde el contenido de alcohol polivinílico es aproximadamente 2 % p/v.
10. La solución de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que además comprende uno o más agentes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en agentes buffer, agentes conservantes, adyuvantes conservantes, surfactantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes que aumentan el confort, emolientes, agentes para ajustar el pH, demulcentes, lubricantes y mezclas de los mismos.
11. La solución de la reivindicación 10, donde el agente buffer se selecciona del grupo que consiste en ácido bórico, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio, tós(tadroximetil)aminometano, bis(2- Mdroxietil)irnmo-tris-(hidroximetil)metano, hidrógeno carbonato de sodio y mezclas de los mismos.
12. La solución de la reivindicación 11, donde el contenido de fosfato monobásico de sodio es aproximadamente 0,05 % p/v.
13. La solución de la reivindicación 10, donde el agente conservante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, per-sales, alcoholes, peróxidos, agentes conservantes que contienen sales de amonio cuaternario, conservantes que contienen biguanida, precursores de dióxido de cloro, cloritos de metal, ácido sórbico y sales oftáhnicamente aceptables del mismo y mezclas de los mismos.
14. La solución de la reivindicación 13, donde el conservante que contiene biguanida es polihexametileno biguanida.
15. La solución de la reivindicación 14, donde el contenido de polihexametileno biguanida es aproximadamente 0,001% p/v.
16. La solución de la reivindicación 13, donde el agente conservante es cloruro de benzalconio.
17. La solución de la reivindicación 16, donde el contenido de cloruro de benzalconio va desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,10 % p/v.
18. La solución de la reivindicación 17, donde el contenido de cloruro de benzalconio es aproximadamente 0,01 % p/v.
19. La solución de la reivindicación 13, donde la sal oftálmicamente aceptable de ácido sórbico es sorbato de potasio.
20. La solución de la reivindicación 19, donde el contenido de sorbato de potasio va desde aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,20 % p/v.
21. La solución de la reivindicación 20, donde el contenido de sorbato de potasio es aproximadamente 0,18 % p/v.
22. La solución de la reivindicación 1, que además comprende un agente de tonicidad.
23. La solución de la reivindicación 22, donde el agente de tonicidad se selecciona del grupo que consiste en sales inorgánicas, electrolitos, cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfates de sodio y de potasio, bicarbonatos de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos, manitol, dextrosa, glicerina, propilenglicol y mezclas de los mismos.
24. La solución de la reivindicación 2, donde el agente de tonicidad iónico es cloruro de sodio.
25. La solución de la reivindicación 24, donde el contenido de cloruro de sodio es aproximadamente 0,38 % p/v.
26. La solución de la reivindicación 24, donde el contenido de cloruro de sodio es aproximadamente 0,1 % p/v.
27. La solución de la reivindicación 10, donde el demulcente se selecciona del grupo que consiste en glicerina, propilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, bidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilenglicol, ácido poliacrílico, y mezclas de los mismos.
28. La solución de la reivindicación 27, donde el demulcente es propilenglicol.
29. La solución de la reivindicación 28, donde el contenido de propilenglicol es aproximadamente 1,0 % p/v.
30. La solución de la reivindicación 10, donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, derivados de celulosa, dextrano 70, gelatina, glicerina, polisorbato 80, propilenglicol, povidona y mezclas de los mismos.
31. La solución de la reivindicación 30, donde el lubricante es polietilenglicol.
32. La solución de la reivindicación 31, donde el contenido de polietilenglicol es aproximadamente 0,4 % p/v.
33. La solución de cualquiera de las reivindicaciones 1-32, que además comprende uno o más agentes activos.
34. La solución de la reivindicación 33, donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agente anti-glaucoma, agente antiinfeccioso, agente antiinflamatorio, antihistamina, agente antialérgico, descongestivo, hormona, vitamina, factor de crecimiento, citoquina, mucina, droga estimulante de la superficie, inmunomodulador, modificador de la respuesta inmune, agente modificador de citoquinas, agente immunosupresor, agente antineopiásico, agente anti-angiogénesis, estimulador del crecimiento de pestañas y combinaciones de los mismos.
35. La solución de la reivindicación 34, donde el agente anti-glaucoma es un betabloqueante.
36. La solución de la reivindicación 35, donde el betabloqueante se selecciona del grupo que consiste en timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, metipranolol, levobunolol y mezclas de los mismos.
37. La solución de la reivindicación 34 donde el agente anti-glaucoma es un miótico.
38. La solución de la reivindicación 37, donde el miótico es pilocarpina.
39. La solución de la reivindicación 34, donde el agente anti-glaucoma es un inhibidor de la anhidrasa carbónica.
40. La solución de Ia reivindicación 39, donde el inhibidor de la anhidrasa carbónica se selecciona del grupo que consiste en dorzolamida, brinzolamida y mezclas de los mismos.
41. La solución de la reivindicación 40, donde el inhibidor de la anhidrasa carbónica es clorhidrato de dorzolamida.
42. La solución de la reivindicación 34, donde el agente anti-glaucoma es una prostaglandina.
43. La solución de la reivindicación 42, donde la prostaglandina se selecciona del grupo que consiste en travoprost, latanoprost, bimatoprost y mezclas de los mismos.
44. La solución de la reivindicación 34, donde el agente anti-glaucoma es un serotonérgico.
45. La solución de la reivindicación 34, donde el agente anti-glaucoma es un muscarínico.
46. La solución de la reivindicación 34, donde el agente anti-glaucoma es un agonista dopaminérgico.
47. La solución de la reivindicación 34, donde el agente anti-glaucoma es un agonista adrenérgico.
48. La solución de la reivindicación 47, donde el agonista adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en apraclonidina, brimonidina, dipivefrina y mezclas de los mismos.
49. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antiinfeccioso es un antibiótico.
50. La solución de la reivindicación 49, donde el antibiótico se selecciona del grupo que consiste en ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, tobramicina, gentamicina, sulfacetamida, trimetoprima, polϊmixina B y mezclas de los mismos.
51. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antiinfeccioso es un péptido antimicrobiano.
52. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antiinfeccioso es un antiviral.
53. La solución de la reivindicación 52, donde el antiviral es trifluridina.
54. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antiinfeccioso es un antiparasitario.
55. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antiinfeccioso es un antifungico.
56. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio no esteroide.
57. La solución de la reivindicación 56, donde el agente antiinflamatorio no esteroide se selecciona del grupo que consiste en suprofeno, flurbiprofeno, diclofenac, ketorolac y mezclas de los mismos.
58. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antiinflamatorio es un agente antiinflamatorio esteroide.
59. La solución de la reivindicación 58, donde el agente antiinflamatorio esteroide se selecciona del grupo que consiste en rimexolona, tetrahidrocortisol, prednisolona, dexametasona y mezclas de los mismos.
60. La solución de la reivindicación 34, donde el agente antialérgico se selecciona del grupo que consiste en olopatadina, cromolín, lodoxamida, emedastina, epinastina y mezclas de los mismos.
61. La solución de la reivindicación 34, donde el descongestivo se selecciona del grupo que consiste en nafazolina, fenilefrina y mezclas de los mismos.
62. La solución de la reivindicación 34, donde la hormona es un andrógeno.
63. La solución de la reivindicación 34, donde el factor de crecimiento es factor de crecimiento epidérmico.
64. Una solución oftálmica que comprende los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000029_0001
65. Un método para tratar condiciones seleccionadas del grupo que consiste en síndrome del ojo seco, queratitis seca, xeroftalrnia, queratoconjuntivitis seca, malestar ocular, complicaciones alérgicas rinológicas, síndrome de Sjogren y síndrome de Stevens Johnson que comprende la etapa de administrar una solución de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 o 64.
66. Un método de lubricación de un ojo que comprende la etapa de administrar una solución de cualquiera de las reivindicaciones 1-32 o 64.
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