WO2012176865A1 - ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液 - Google Patents

ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液 Download PDF

Info

Publication number
WO2012176865A1
WO2012176865A1 PCT/JP2012/065957 JP2012065957W WO2012176865A1 WO 2012176865 A1 WO2012176865 A1 WO 2012176865A1 JP 2012065957 W JP2012065957 W JP 2012065957W WO 2012176865 A1 WO2012176865 A1 WO 2012176865A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ophthalmic solution
concentration
propylene glycol
amount
hyaluronic acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2012/065957
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孝司 稲垣
敏弘 小川
吉偉 堀部
敦義 堂田
敬 長野
雅胤 中村
雄一郎 中田
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MX2013015273A priority Critical patent/MX345216B/es
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to NZ618822A priority patent/NZ618822B2/en
Priority to CA2839822A priority patent/CA2839822A1/en
Priority to EP12802671.3A priority patent/EP2684560A4/en
Priority to KR1020137034299A priority patent/KR101906631B1/ko
Priority to AU2012274367A priority patent/AU2012274367A1/en
Priority to CN201280029945.5A priority patent/CN103608000B/zh
Priority to EA201490127A priority patent/EA025078B1/ru
Priority to US14/116,459 priority patent/US20140088039A1/en
Priority to BR112013033060A priority patent/BR112013033060A2/pt
Publication of WO2012176865A1 publication Critical patent/WO2012176865A1/ja
Priority to HK14103291.4A priority patent/HK1190089A1/zh
Priority to AU2017203905A priority patent/AU2017203905B2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing hyaluronic acid or a salt thereof in a concentration of 0.03-0.5% (w / v) and propylene glycol in a concentration of 0.1-1.0% (w / v).
  • the ophthalmic solution contains benzalkonium chloride at a concentration of 0.001 to 0.002% (w / v) as the only preservative, and the osmotic pressure ratio of the ophthalmic solution is 0.9 to
  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing an ionic tonicity agent having a concentration of 1.1.
  • the present invention also improves the preservative efficacy of eye drops containing sodium hyaluronate at a concentration of 0.1 or 0.3% (w / v) and benzalkonium chloride as the only preservative, A method for setting the kinematic viscosity of an ophthalmic solution to 3.0 to 4.0 or 17 to 30 mm 2 / s, and preventing dripping of the ophthalmic solution, wherein the concentration in the ophthalmic solution is 0.1 or 0.1.
  • Dry eye is a disease that begins with symptoms of discomfort such as dry eyes and bloating, and when it gets worse, it causes great problems in daily life.
  • the number of dry eye patients is increasing year by year with the arrival of an aging society and the increase of VDT (video display terminal) work for personal computers, etc.
  • the estimated number of patients in the United States is more than 10 million, and 800 in Japan. It is said that there are more than 10,000 people.
  • eye drops are the most common dry eye treatment.
  • eye drops containing sodium hyaluronate are widely used for dry eye treatment.
  • the ophthalmic solution containing sodium hyaluronate (hereinafter also simply referred to as “sodium hyaluronate ophthalmic solution”) is intended to be used multiple times and can be opened and resealed freely.
  • Dosage type (Hirayan (registered trademark) ophthalmic solution 0.1%, Hirayan (registered trademark) ophthalmic solution 0.3%, etc.), and unit dose type (Hirayane (registered trademark) mini ophthalmic solution for single use ) 0.1%, such as Hyalein (registered trademark) mini ophthalmic solution 0.3%) is present.
  • benzalkonium chloride is added as a preservative because the cap is opened and resealed, while the unit dose type is a single use (use up) As such, no preservatives are added.
  • preservatives such as benzalkonium chloride have a risk of inducing corneal damage.
  • corneal epithelial damage may be caused in a concentration-dependent manner.
  • unit dose type sodium hyaluronate ophthalmic solution is used for severe dry eye patients.
  • JP 2004-359629 A Patent Document 1
  • JP 2009-196903 A Patent Document 2
  • JP 2009-161454 A Patent Document 3
  • sodium hyaluronate benzalkonium.
  • eye drops containing chloride and propylene glycol have been disclosed, the benzalkonium chloride concentration in the eye drops is 0.0025% or less, and has sufficient storage efficacy and is a conventional hyaluron What has the same physicochemical properties as sodium acid ophthalmic solution is not described at all.
  • the inventors of the present invention cannot obtain sufficient storage efficacy with sodium hyaluronate ophthalmic solution to which 0.002% (w / v) benzalkonium chloride is added, whereas when propylene glycol is added, It has been found that sufficient preservation efficacy can be obtained even when the ruconium chloride concentration is reduced to 0.001% (w / v).
  • the present inventors have also found that the propylene glycol-containing sodium hyaluronate ophthalmic solution is difficult to drip and has the effect of protecting the corneal epithelial cells from drying, as will be described later.
  • the present invention provides an aqueous solution containing hyaluronic acid or a salt thereof at a concentration of 0.03-0.5% (w / v) and propylene glycol at a concentration of 0.1-1.0% (w / v).
  • Ophthalmic solution which contains benzalkonium chloride at a concentration of 0.001 to 0.002% (w / v) as the only preservative, and has an osmotic pressure ratio of 0.
  • An ophthalmic solution containing an ionic tonicity agent having a concentration of 9 to 1.1 hereinafter also simply referred to as “the present ophthalmic solution”).
  • Another aspect of the present invention is the present ophthalmic solution containing a buffer and a pH adjuster in an amount to adjust the pH to 6.0 to 7.0.
  • Another aspect of the present invention is the present ophthalmic solution containing edetate at a concentration of 0.001 to 0.1% (w / v).
  • Another aspect of the present invention is the present ophthalmic solution in which the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof is 0.1 to 0.3% (w / v).
  • Another aspect of the present invention is the ophthalmic solution having a propylene glycol concentration of 0.25 to 0.75% (w / v).
  • Another aspect of the present invention is the present ophthalmic solution having a benzalkonium chloride concentration of 0.001 to 0.0015% (w / v).
  • the present invention also improves the storage efficacy of aqueous eye drops containing sodium hyaluronate at a concentration of 0.1 or 0.3% (w / v) and benzalkonium chloride as the only preservative,
  • benzalkonium chloride in an amount of 0.001 to 0.002% (w / v) in the ophthalmic solution
  • Propylene glycol in an amount of 0.1 to 1.0% (w / v) and an ionic tonicity agent in an amount of osmotic pressure ratio of the ophthalmic solution of 0.9 to 1.1 are mixed.
  • Step (a), adjusting the pH of the ophthalmic solution to 6.0-7.0 b), and comprising the step (c) of the ophthalmic solution is filled into eye drop container (hereinafter simply collectively referred to also referred to as "the present method") is also.
  • step (a) of the present method it is preferable to further mix edetate in an amount such that the concentration in the ophthalmic solution is 0.001 to 0.1% (w / v).
  • step (a) of the present method it is preferable to mix propylene glycol in such an amount that the concentration in the ophthalmic solution is 0.25 to 0.75% (w / v).
  • step (a) of the present method it is preferable to mix benzalkonium chloride in an amount such that the concentration in the ophthalmic solution is 0.001 to 0.0015% (w / v).
  • this ophthalmic solution has a benzalkonium chloride concentration in the ophthalmic solution of 0.002% (w / v) or less, it exhibits sufficient storage efficacy by containing propylene glycol, It has an acceptable kinematic viscosity and osmotic pressure ratio as an ophthalmic solution containing hyaluronic acid or a salt thereof (hereinafter also simply referred to as “hyaluronic acid ophthalmic solution”). Further, as is apparent from the results of the liquid dripping confirmation test and the corneal epithelial cell protective action confirmation test described later, this ophthalmic solution is difficult to dripping and also has the effect of protecting the corneal epithelial cells from drying.
  • This ophthalmic solution is an aqueous ophthalmic solution containing hyaluronic acid or a salt thereof at a concentration of 0.03-0.5% (w / v) and propylene glycol at a concentration of 0.1-1.0% (w / v).
  • the ophthalmic solution contains benzalkonium chloride at a concentration of 0.001 to 0.002% (w / v) as the only preservative, and the osmotic pressure ratio of the ophthalmic solution is 0.9. It is characterized by containing an ionic tonicity agent at a concentration of -1.1.
  • aqueous eye drop means an eye drop based on water.
  • This ophthalmic solution is used not only for keratoconjunctival epithelial disorders associated with intrinsic diseases such as dry eye (dry eye syndrome), Sjogren's syndrome, and Stevens-Johnson syndrome, but also for external causes caused by postoperative, drug-related, trauma, contact lens wear It can also be used to treat keratoconjunctival epithelial disorders associated with sexually transmitted diseases.
  • Such an ophthalmic solution has a sufficient preservative effect by containing propylene glycol even though the benzalkonium chloride concentration in the ophthalmic solution is 0.002% (w / v) or less.
  • this ophthalmic solution is difficult to drip and has the effect of protecting the corneal epithelial cells from drying.
  • the hyaluronic acid in the present invention is a compound represented by the following general formula (1).
  • hyaluronic acid Preferred as the “hyaluronic acid” in the present invention is hyaluronic acid having an average molecular weight of 500,000 to 3.9 million, and more preferred is hyaluronic acid having an average molecular weight of 500,000 to 1,200,000.
  • the salt of hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid Acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid Organic acids such as oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl s
  • the “hyaluronic acid salt” in the present invention is preferably a sodium salt represented by the following general formula (2) (hereinafter also referred to as “sodium hyaluronate”).
  • hyaluronic acid or a salt thereof may take the form of a hydrate or a solvate.
  • crystal polymorphs and crystal polymorph groups (crystal polymorph systems) exist in hyaluronic acid or a salt, hydrate or solvate thereof
  • crystal polymorphs and crystal polymorph groups (crystal polymorphs) System) is also included within the scope of the present invention.
  • the crystal polymorphism group means that the crystal form changes depending on the conditions and state of production, crystallization and storage of these crystals (including the formulated state in this state). Means the individual crystal forms at each stage and the whole process.
  • Hyaluronic acid or a salt thereof can be produced according to a usual method in the field of synthetic organic chemistry, or can be produced according to the method described in JP-A-1-115902.
  • the “hyaluronic acid or a salt thereof” of the present invention may be one commercially available from Sigma, for example, “sodium hyaluronate” is commercially available from Sigma (catalog number: H5388). .
  • the ophthalmic solution may contain an active ingredient other than “hyaluronic acid or a salt thereof”, but preferably contains “hyaluronic acid or a salt thereof” as the only active ingredient.
  • the concentration of “hyaluronic acid or a salt thereof” in this ophthalmic solution is 0.03-0.5% (w / v), preferably 0.1-0.3% (w / v), More preferably, it is 0.1% (w / v) or 0.3% (w / v).
  • concentration of hyaluronic acid or a salt thereof means both the concentrations of “hyaluronic acid (free form)” and “salt of hyaluronic acid”.
  • concentration of “hyaluronic acid (free body)” in the ophthalmic solution is 0.1% (w / v) It means both when the concentration of “hyaluronic acid salt” is 0.1% (w / v).
  • the concentration of “propylene glycol” in the ophthalmic solution is 0.1 to 1.0% (w / v), preferably 0.25 to 0.75% (w / v).
  • Benzalkonium chloride is a compound represented by the following general formula (3).
  • R represents an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms.
  • the “benzalkonium chloride” of the present invention is preferably one in which R represents “C 12 H 25 ” in the general formula (3) (hereinafter also referred to as “benzalkonium chloride (C12)”). is there.
  • the concentration of “benzalkonium chloride” in the ophthalmic solution is 0.001 to 0.002% (w / v), preferably 0.001 to 0.0015% (w / v).
  • containing benzalkonium chloride as the only preservative means that the ophthalmic solution contains benzalkonium chloride, while benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, parabens, sorbine It means not containing any of acids and salts thereof, chlorobutanol, boric acid, borax and chlorite.
  • “contains an ionic tonicity agent at a concentration of 0.9 to 1.1 for the osmotic pressure ratio of the ophthalmic solution” means that, in addition to propylene glycol, etc. It means that the osmotic pressure ratio of the ophthalmic solution is adjusted to the range of “0.9 to 1.1” by further adding a tonicity agent.
  • the osmotic pressure ratio of the present ophthalmic solution can be easily measured using an automatic osmotic pressure analyzer.
  • the ionic tonicity agent used in the present invention means ionic tonicity agents such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride.
  • the ophthalmic solution preferably contains an amount of a buffer and a pH adjuster that adjust the pH of the ophthalmic solution to 6.0 to 7.0.
  • “contains a buffer and a pH adjuster in such an amount that the pH of the ophthalmic solution is 6.0 to 7.0” means that by adding the buffer and the pH adjuster to the ophthalmic solution, This means that the pH of the ophthalmic solution is adjusted to the range of “6.0 to 7.0”, and if the pH of the ophthalmic solution can be adjusted to the range, the buffering agent and the pH adjusting agent
  • the addition amount (concentration) is not particularly limited.
  • the “buffering agent” in the present invention include sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid, etc., but epsilon-aminocaproic acid is particularly preferable. .
  • boric acid and borax are not included in the “buffering agent” in the present invention.
  • the “pH adjusting agent” in the present invention is not particularly limited as long as it can adjust the pH of the ophthalmic solution, and specific examples include dilute hydrochloric acid and sodium hydroxide.
  • This ophthalmic solution has a kinematic viscosity comparable to that of conventional sodium hyaluronate ophthalmic solutions.
  • concentration of hyaluronic acid or a salt thereof of the present ophthalmic solution is 0.1% (w / v)
  • the kinematic viscosity, Hyalein ® ophthalmic solution 0.1% or Hyalein (TM) Mini Ophthalmic solution 0.1% It is within the range of “3.0 to 4.0 mm 2 / s” described in the pharmaceutical interview form.
  • the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof in the ophthalmic solution is 0.3% (w / v)
  • the kinematic viscosity is 0.3% of Hyalein (registered trademark) ophthalmic solution or Hyalein (registered trademark) Mini.
  • Ophthalmic solution 0.3% It is within the range of “17-30 mm 2 / s” described in the pharmaceutical interview form.
  • the ophthalmic solution preferably contains edetate in a concentration of 0.001 to 0.1% (w / v).
  • the “edetate” in the present invention is a salt of edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid) such as monosodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and hydrates thereof.
  • Means. Preferred as the “edetate” of the present invention is disodium edetate dihydrate (hereinafter also referred to as “sodium edetate hydrate”).
  • a pharmaceutically acceptable additive can be added to the ophthalmic solution as needed, but the ophthalmic solution is preferably an additive that is not specified to be contained, It does not contain anything that affects the effect of the present ophthalmic solution, and more preferably does not contain additives that are not explicitly stated to be contained.
  • the present invention provides a preferred embodiment of the ophthalmic solution described above, hyaluronic acid or a salt thereof at a concentration of 0.03-0.5% (w / v), 0.1-1.0% (w / v) Propylene glycol at a concentration, benzalkonium chloride at a concentration of 0.001 to 0.002% (w / v), and an ionic tonicity agent at a concentration such that the osmotic pressure ratio of the ophthalmic solution is 0.9 to 1.1
  • An aqueous solution consisting essentially of a buffer and pH adjuster in an amount to bring the pH of the ophthalmic solution to 6.0-7.0, and edetate in a concentration of 0.001-0.1% (w / v) Provide eye drops.
  • the concentration of hyaluronic acid or a salt thereof is 0.1 to 0.3% (w / v), and the concentration of propylene glycol is 0.25 to 0.75% (w / v).
  • the concentration of benzalkonium chloride is preferably 0.001 to 0.0015% (w / v).
  • “improving storage efficacy” means increasing the amount of preservative added for sodium hyaluronate ophthalmic solution containing benzalkonium chloride at a concentration of 0.002% (w / v) or less. This means that the ophthalmic solution is allowed to pass a prescribed preservation efficacy test (for example, the preservation efficacy test of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia).
  • “to prevent dripping” means that when an eye drop operation is performed after filling a sodium hyaluronate eye drop into an eye drop container, compared to sodium hyaluronate eye drop that does not contain propylene glycol, This means that the frequency of occurrence of a phenomenon (liquid dripping) in which the ophthalmic solution is drawn from the tip of the ophthalmic container to the outside is reduced.
  • ingredients other than sodium hyaluronate, benzalkonium chloride, propylene glycol and ionic tonicity agent can be mixed, and in particular, the concentration in sodium hyaluronate ophthalmic solution
  • edetate is mixed in an amount of 0.001 to 0.1% (w / v).
  • Step (b) of the present method means adding a buffer and a pH adjuster to the sodium hyaluronate ophthalmic solution to adjust the pH to a range of “6.0 to 7.0”.
  • the addition amount (concentration) of the buffer and the pH adjuster is not particularly limited.
  • the ophthalmic container filled with sodium hyaluronate ophthalmic solution is not particularly limited as long as it is normally used as an ophthalmic container, but a polyethylene eye drop container is particularly preferable.
  • steps other than steps (a), (b) and (c) can be included.
  • Example preparation ⁇ Comparison prescription 1, 2> Sodium hyaluronate 0.3g, sodium chloride 0.7g, potassium chloride 0.15g, epsilon-aminocaproic acid 0.2g, sodium edetate hydrate 0.01g and benzalkonium chloride (C12) 0.0025g in water Dissolved in 100 to 100 mL, and diluted with hydrochloric acid and / or sodium hydroxide to pH 6.0 was set as Comparative Formula 1 and pH 7.0 was set as Comparative Formula 2.
  • ⁇ Prescription 2> It was prepared in the same manner as in Formula 1 except that the amount of sodium hyaluronate added was 0.1 g and the amount of benzalkonium chloride (C12) added was 0.0012 g.
  • the preservation efficacy test was conducted in accordance with the preservation efficacy test method of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia (hereinafter, also simply referred to as “Japanese Pharmacopoeia”).
  • Escherichia Coli E. coli
  • Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa
  • Staphylococcus aureus S. aureus
  • Candida albicans C. albicans
  • Candida albicans C. albicans
  • Candida albicans C. albicans
  • Test results The test results are shown in Table 1. In Table 1, “ND” indicates that no bacteria were detected.
  • Example preparation ⁇ Comparison prescription> Sodium hyaluronate 0.3 g, epsilon-aminocaproic acid 0.2 g, sodium chloride 0.8 g, benzalkonium chloride (C12) 0.0015 g and edetate sodium hydrate 0.01 g are dissolved in water to make 100 mL.
  • a comparative formulation was prepared by adding dilute hydrochloric acid and / or sodium hydroxide to a pH of 6.5 and an osmotic pressure ratio of 1.0.
  • ⁇ Prescription 1-5> It was prepared in the same manner as in the comparative formulation except that the osmotic pressure ratio was adjusted to 1.0 by appropriately changing the addition amounts of sodium chloride and propylene glycol (see Table 2).
  • the osmotic pressure ratio and kinematic viscosity tolerance range of 0.3% (w / v) sodium hyaluronate ophthalmic solution are “0.9 to 1.1” and “17 to 30 mm 2 , respectively. / S ". Therefore, after adjusting the osmotic pressure ratio of sodium hyaluronate ophthalmic solution to “0.9 to 1.1” using propylene glycol and an ionic tonicity agent, the kinematic viscosity of the ophthalmic solution was measured. In the kinematic viscosity measurement test, the kinematic viscosity at a measurement temperature of 30 ° C.
  • the blending concentration of propylene glycol is 1% (w / v) or less
  • the kinematic viscosity of 0.1% (w / v) sodium hyaluronate ophthalmic solution is within an allowable range (3.0 to 4.0 mm 2 / s). From the above, it was shown that when propylene glycol is blended with hyaluronic acid ophthalmic solution, the blending concentration needs to be 1.0% (w / v) or less.
  • a polyethylene eye drop container was filled with 5 mL of a propylene glycol-free formulation or propylene glycol-containing formulation, and the same operation as that performed by five healthy subjects during instillation was performed 6 times each. For each operation, it was evaluated whether or not a liquid sag (a phenomenon in which the ophthalmic solution was drawn from the tip of the ophthalmic container to the outside) occurred.
  • a liquid sag a phenomenon in which the ophthalmic solution was drawn from the tip of the ophthalmic container to the outside
  • SV40 immortalized human corneal epithelial cells (HCE-T: RIKEN, BioResource Center, Cell No .: RCB2280) were seeded in a 96-well plate (1 ⁇ 10 4 cells / well) and cultured for one day in SHEM medium .
  • the medium was 0.25% (w / v) propylene glycol, 0.03% (w / v) sodium hyaluronate or 0.25% (w / v) propylene glycol and 0.03% (w / v)
  • the corneal epithelial cells were cultured for 1 hour (hereinafter referred to as “propylene glycol alone group”, “hyaluronic acid alone group” or “propylene glycol / hyaluronic acid combination respectively”, respectively. Also referred to as a group).
  • the group in which the corneal epithelial cells were cultured for 1 hour after changing to a test substance-free D-MEM / F12 medium was defined as a “base group”. After the culture, the medium of each group was replaced with a test substance-free D-MEM / F12 medium, and then a dry load was applied for 7.5 minutes. After loading, live cell activity (corresponding to absorbance at 490 nm) was measured using Cell Proliferation Assay Kit (Promega, catalog number: G3580).
  • formulation example The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
  • the hyaluronic acid ophthalmic solution of the present invention contains propylene glycol in spite of the benzalkonium chloride concentration in the ophthalmic solution being 0.002% (w / v) or less. On the other hand, it has an acceptable osmotic pressure ratio and kinematic viscosity as hyaluronic acid ophthalmic solution. Furthermore, since the hyaluronic acid ophthalmic solution of the present invention is difficult to dripping and has the effect of protecting corneal epithelial cells from drying, it is expected to be an ophthalmic solution that can treat dry eye more effectively.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩および０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコールを含有する水性点眼液であって、該点眼液が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物を唯一の防腐剤として含有し、且つ該点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤を含有する点眼液。

Description

ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液
　本発明は、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩および０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコールを含有する水性点眼液であって、該点眼液が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物を唯一の防腐剤として含有し、且つ該点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤を含有する水性点眼液に関する。また、本発明は、０．１または０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムおよび唯一の防腐剤としてベンザルコニウム塩化物を含有する点眼液の保存効力を向上させると共に、該点眼液の動粘度を３．０～４．０または１７～３０ｍｍ２／ｓとし、且つ該点眼液の液ダレを防止する方法であって、該点眼液中の濃度が０．１または０．３％（ｗ／ｖ）となる量のヒアルロン酸ナトリウム、該点眼液中の濃度が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）となる量のベンザルコニウム塩化物、該点眼液中の濃度が０．１～１．０％（ｗ／ｖ）となる量のプロピレングリコール、および該点眼液の浸透圧比が０．９～１．１となる量のイオン性等張化剤を混合するステップ（ａ）、該点眼液のｐＨを６．０～７．０に調整するステップ（ｂ）、および該点眼液を点眼容器に充填するステップ（ｃ）を含む方法にも関する。
　ドライアイは目が乾く、ゴロゴロするという不快感程度の症状から始まり、悪化すると日常生活に多大な支障をきたす疾患である。ドライアイ患者数は、高齢化社会の到来やパソコンなどのＶＤＴ（ｖｉｄｅｏ　ｄｉｓｐｌａｙ　ｔｅｒｍｉｎａｌ）作業の増大に伴い年々増加しており、米国内の推定患者数は１，０００万人以上、わが国においても８００万人以上と言われている。
　ドライアイの病態については完全には明らかとなっていないものの、ドライアイは角結膜上皮障害を引き起こし、究極的には視覚異常が生じることが知られている。したがってドライアイによる角結膜上皮障害を早期且つ適切に治療することは極めて重要である。
　現在、ドライアイの治療法としては点眼治療が最も一般的であり、我が国においては、ヒアルロン酸ナトリウムを含有する点眼液がドライアイ治療に汎用されている。
　ヒアルロン酸ナトリウムを含有する点眼液（以下、単に「ヒアルロン酸ナトリウム点眼液」ともいう）については、複数回にわたり使用することを目的とし、キャップなどの開封および再封を自由に行うことができるマルチドーズ型（ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％、ヒアレイン（登録商標）点眼液０．３％など）、および単回の使用を目的としたユニットドーズ型（ヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．１％、ヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．３％など）が存在する。
　マルチドーズ型のヒアルロン酸ナトリウム点眼液については、キャップの開封および再封を行うことから防腐剤としてベンザルコニウム塩化物が添加されている一方、ユニットドーズ型は単回の使用（使いきり）であるので、防腐剤は添加されていない。
　ベンザルコニウム塩化物などの防腐剤は角膜障害を誘発する危険性が指摘されており、例えば、ベンザルコニウム塩化物については、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，　３２，　１８０－１８４（２００４）（非特許文献１）に開示されているように、濃度依存的に角膜上皮障害を引き起こす可能性があることが知られている。前述したようにドライアイがそもそも角膜上皮障害を伴う疾患であることから、重篤なドライアイ患者にはユニットドーズ型のヒアルロン酸ナトリウム点眼液が用いられている。一方で、生産コストの問題などから、全てのドライアイ患者にユニットドーズ型のヒアルロン酸ナトリウム点眼液を処方することは困難であるため、マルチドーズ型の点眼液中の防腐剤濃度を減少させることで角膜上皮障害の発生リスクを低減化することも考えられる。しかしながら、実際には、点眼液中の防腐剤濃度を減少させればマルチドーズ型として使用するのに十分な保存効力が得られず、また、防腐剤の低減化に伴う配合成分の変化により、該点眼液の物理化学的性質が従来のヒアルロン酸ナトリウム点眼液から異なるものとなることも危惧される。
　ところで、特開２００４－３５９６２９号公報（特許文献１）、特開２００９－１９６９０３号公報（特許文献２）、特開２００９－１６１４５４号公報（特許文献３）には、ヒアルロン酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物およびプロピレングリコールを含有する点眼剤が開示されてはいるが、該点眼液中のベンザルコニウム塩化物濃度が０．００２５％以下でありながら十分な保存効力を有し、且つ従来のヒアルロン酸ナトリウム点眼液と同じ物理化学的性質を有するものについては、一切記載されていない。
特開２００４－３５９６２９号公報 特開２００９－１９６９０３号公報 特開２００９－１６１４５４号公報
Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，　３２，　１８０－１８４（２００４）
　以上のように、ベンザルコニウム塩化物濃度を減少させつつも十分な保存効力を有し、且つ従来のヒアルロン酸ナトリウム点眼液と同じ物理化学的性質を有する点眼液を探索することは興味深い課題である。
　本発明者らは、０．００２％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物が添加されたヒアルロン酸ナトリウム点眼液では十分な保存効力が得られない一方、プロピレングリコールを添加した場合には、ベンザルコニウム塩化物濃度を０．００１％（ｗ／ｖ）まで低減化しても十分な保存効力が得られることを見出した。
　一方で、本発明者らは、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液に添加するプロピレングリコールを１％（ｗ／ｖ）超とすると、「２０１０年１１月（改訂第７版）　ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％、ヒアレイン（登録商標）点眼液０．３％、ヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．１％、ヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．３％　医薬品インタビューフォーム（以下、「ヒアレインインタビューフォーム」ともいう）」に記載のヒアルロン酸ナトリウム点眼液の動粘度および／または浸透圧比の許容幅を超えることを見出し、プロピレングリコールの添加量の上限を１％（ｗ／ｖ）とする本発明を完成させるに至った。
　さらに、本発明者らは、後述するように、プロピレングリコール含有ヒアルロン酸ナトリウム点眼液が液ダレし難く、また角膜上皮細胞を乾燥から保護するという効果を併せもつことをも見出した。
　すなわち、本発明は、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩および０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコールを含有する水性点眼液であって、該点眼液が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物を唯一の防腐剤として含有し、且つ該点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤を含有する点眼液（以下、単に「本点眼液」ともいう）である。
　また、本発明の他の態様は、ｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤を含有する本点眼液である。
　また、本発明の他の態様は、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエデト酸塩を含有する本点眼液である。
　また、本発明の他の態様は、ヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である本点眼液である。
　また、本発明の他の態様は、プロピレングリコールの濃度が０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）である本点眼液である。
　また、本発明の他の態様は、ベンザルコニウム塩化物の濃度が０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）である本点眼液である。
　また、本発明の他の態様は、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩、０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコール、０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物、点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤、点眼液のｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤、並びに０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエデト酸塩から実質的になる水性点眼液、である。
　また、本発明の他の態様は、０．１～０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩、０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコール、０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物、点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤、点眼液のｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤、並びに０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエデト酸塩から実質的になる水性点眼液、である。
　また、本発明は、０．１または０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムおよび唯一の防腐剤としてベンザルコニウム塩化物を含有する水性点眼液の保存効力を向上させると共に、該点眼液の同粘度を３．０～４．０または１７～３０ｍｍ２／ｓとし、且つ該点眼液の液ダレを防止する方法であって、該点眼液中の濃度が０．１または０．３％（ｗ／ｖ）となる量のヒアルロン酸ナトリウム、該点眼液中の濃度が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）となる量のベンザルコニウム塩化物、該点眼液中の濃度が０．１～１．０％（ｗ／ｖ）となる量のプロピレングリコール、および該点眼液の浸透圧比が０．９～１．１となる量のイオン性等張化剤を混合するステップ（ａ）、該点眼液のｐＨを６．０～７．０に調整するステップ（ｂ）、および該点眼液を点眼容器に充填するステップ（ｃ）を含む方法（以下、これらを総称して単に「本方法」ともいう）でもある。
　また、本方法のステップ（ａ）においては、さらに該点眼液中の濃度が０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）となる量のエデト酸塩を混合することが好ましい。
　また、本方法のステップ（ａ）においては、該点眼液中の濃度が０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）となる量のプロピレングリコールを混合することが好ましい。
　また、本方法のステップ（ａ）においては、該点眼液中の濃度が０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）となる量のベンザルコニウム塩化物を混合することが好ましい。
　本点眼液は、該点眼液中のベンザルコニウム塩化物濃度が０．００２％（ｗ／ｖ）以下であるにも関らず、プロピレングリコールを含有することで十分な保存効力を奏する一方、ヒアルロン酸またはその塩を含有する点眼液（以下、単に「ヒアルロン酸点眼液」ともいう）として許容される動粘度および浸透圧比を有する。さらに、後述する液ダレ確認試験および角膜上皮細胞保護作用確認試験の結果から明らかなように、本点眼液は液ダレし難く、また角膜上皮細胞を乾燥から保護するという効果をも併せもつ。
プロピレングリコール含有ヒアルロン酸ナトリウム点眼液が乾燥負荷による角膜上皮細胞障害に及ぼす影響を示すグラフであり、縦軸は生細胞活性である。
　本点眼液は、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩および０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコールを含有する水性点眼液であって、該点眼液が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物を唯一の防腐剤として含有し、且つ該点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤を含有することを特徴とする。なお、本発明において「水性点眼液」とは水を基剤とする点眼液を意味する。
　本点眼液は、ドライアイ（眼球乾燥症候群）、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群などの内因性疾患に伴う角結膜上皮障害のみならず、術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用などによる外因性疾患に伴う角結膜上皮障害の治療にも用いることができる。このような本点眼液は、該点眼液中のベンザルコニウム塩化物濃度が０．００２％（ｗ／ｖ）以下であるにも関らず、プロピレングリコールを含有することで十分な保存効力を奏する一方、ヒアルロン酸点眼液として許容される動粘度および浸透圧比を有する。さらに本点眼液は、液ダレし難く、また角膜上皮細胞を乾燥から保護するという効果をも併せもつ。
　本発明におけるヒアルロン酸は、下記一般式（１）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　［式中、ｎは自然数を示す］
　本発明における「ヒアルロン酸」として好ましいのは、平均分子量が５０万～３９０万のヒアルロン酸であり、さらに好ましいのは、平均分子量が５０万～１２０万のヒアルロン酸である。
　ヒアルロン酸の塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；鉄、亜鉛などとの金属塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
　本発明における「ヒアルロン酸の塩」としては、下記一般式（２）で示されるナトリウム塩（以下、「ヒアルロン酸ナトリウム」ともいう）が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　［式中、ｍは自然数を示す］
　本発明における「ヒアルロン酸またはその塩」は、水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　ヒアルロン酸に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、当該異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。また、ヒアルロン酸にプロトン互変異性が存在する場合には、当該互変異性体またはそれらの塩も本発明の範囲に含まれる。
　ヒアルロン酸またはその塩、水和物もしくは溶媒和物に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態（なお、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
　「ヒアルロン酸またはその塩」は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、特開平１－１１５９０２号公報に記載された方法に従って製造することもできる。また、本発明の「ヒアルロン酸またはその塩」は、Ｓｉｇｍａ社などにより市販されているものを用いることもでき、例えば、「ヒアルロン酸ナトリウム」はＳｉｇｍａ社から市販されている（カタログ番号：Ｈ５３８８）。
　本点眼液は「ヒアルロン酸またはその塩」以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、「ヒアルロン酸またはその塩」を唯一の有効成分として含有する。
　本点眼液中の「ヒアルロン酸またはその塩」の濃度は、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．１～０．３％（ｗ／ｖ）であり、さらに好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）または０．３％（ｗ／ｖ）である。
　前記「ヒアルロン酸またはその塩の濃度」は、「ヒアルロン酸（フリー体）」および「ヒアルロン酸の塩」の濃度の両方を意味するものとする。例えば、「０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸またはその塩」とは、点眼液中の「ヒアルロン酸（フリー体）」の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）である場合と、「ヒアルロン酸の塩」の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）である場合の両方を意味する。
　本点眼液中の「プロピレングリコール」の濃度は、０．１～１．０％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）である。
　ベンザルコニウム塩化物は、下記一般式（３）で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　［式中、Ｒは炭素数８～１８のアルキル基を示す。］
　本発明の「ベンザルコニウム塩化物」として好ましいのは、上記一般式（３）においてＲが「Ｃ１２Ｈ２５」を示すもの（以下、「ベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）」ともいう）である。
　本点眼液中の「ベンザルコニウム塩化物」の濃度は、０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）であり、好ましくは０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）である。
　本発明において、「ベンザルコニウム塩化物を唯一の防腐剤として含有する」とは、本点眼液がベンザルコニウム塩化物を含有する一方で、ベンゼトニウム塩化物、クロルヘキシジングルコン酸塩、パラベン類、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ホウ酸、ホウ砂ならびに亜塩素酸塩のいずれをも含有しないことを意味する。
　本発明において、「点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤を含有する」とは、本点眼液に、プロピレングリコールなどに加えて、イオン性等張化剤をさらに添加することで、本点眼液の浸透圧比が「０．９～１．１」の範囲に調整されることを意味する。なお、本点眼液の浸透圧比は自動浸透圧分析装置を用いて容易に測定することができる。
　本発明に用いられるイオン性等張化剤とは、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどのイオン性の等張化剤を意味する。
　本点眼液は、該点眼液のｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤を含有することが好ましい。本発明において、「点眼液のｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤を含有する」とは、本点眼液に緩衝剤およびｐＨ調節剤を添加することで、本点眼液のｐＨが「６．０～７．０」の範囲に調整されることを意味しており、本点眼液のｐＨを該範囲に調整できるのであれば、緩衝剤およびｐＨ調節剤の添加量（濃度）は特に限定されない。
　本発明における「緩衝剤」の具体例としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などを挙げることができるが、イプシロン－アミノカプロン酸が特に好ましい。ただし、ホウ酸およびホウ砂は本発明における「緩衝剤」には含まれない。
　本発明における「ｐＨ調節剤」としては、本点眼液のｐＨを調節できるものであれば特に限定されないが、具体例としては、希塩酸、水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
　本点眼液は、従来のヒアルロン酸ナトリウム点眼液と同程度の動粘度を有する。例えば、本点眼液中のヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）の場合、その動粘度は、ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％またはヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．１％　医薬品インタビューフォームに記載された「３．０～４．０ｍｍ２／ｓ」の範囲内にある。また、本点眼液中のヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．３％（ｗ／ｖ）の場合、その動粘度は、ヒアレイン（登録商標）点眼液０．３％またはヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．３％　医薬品インタビューフォームに記載された「１７～３０ｍｍ２／ｓ」の範囲内にある。
　本点眼液は、０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエデト酸塩を含有することが好ましい。ここで、本発明における「エデト酸塩」とは、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウムなどのエデト酸（エチレンジアミン四酢酸）の塩およびこれらの水和物を意味する。本発明の「エデト酸塩」として好ましいのは、エデト酸二ナトリウム二水和物（以下、「エデト酸ナトリウム水和物」ともいう）である。
　本点眼液には、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができるが、本点眼液は、好ましくは、含有されることが明記されていない添加剤であって、本点眼液の効果に影響を及ぼすものを含有せず、さらに好ましくは、含有されることが明記されていない添加剤を含有しない。
　本発明は、上述した本点眼液の好ましい態様として、０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩、０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコール、０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物、点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤、点眼液のｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤、並びに０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエデト酸塩から実質的になる水性点眼液を提供する。本態様の水性点眼液においても、ヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）であり、プロピレングリコールの濃度が０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）であり、ベンザルコニウム塩化物の濃度が０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）であることが好ましい。
　本方法において、「保存効力を向上させる」とは、０．００２％（ｗ／ｖ）以下の濃度のベンザルコニウム塩化物を含有するヒアルロン酸ナトリウム点眼液について、防腐剤の添加量を増大させることなしに、該点眼液を規定の保存効力試験（例えば、第十五改正日本薬局方の保存効力試験）に合格せしめることを意味する。
　本方法において、「液ダレを防止する」とは、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を点眼容器に充填した後、点眼操作を行った場合に、プロピレングリコールを含有しないヒアルロン酸ナトリウム点眼液と比較して、点眼液が点眼容器の先端から外部につたってしまう現象（液ダレ）の発生頻度を低減せしめることを意味する。
　本方法のステップ（ａ）においては、ヒアルロン酸ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物、プロピレングリコールおよびイオン性等張化剤以外の成分を混合することもできるが、特に、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液中の濃度が０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）となる量のエデト酸塩を混合することが好ましい。
　本方法のステップ（ｂ）は、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液に緩衝剤およびｐＨ調節剤を添加して、そのｐＨを「６．０～７．０」の範囲に調整することを意味する。ヒアルロン酸ナトリウム点眼液のｐＨを該範囲に調整できるのであれば、緩衝剤およびｐＨ調節剤の添加量（濃度）は特に限定されない。
　本方法のステップ（ｃ）において、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を充填する点眼容器は、通常、点眼容器として用いられる容器であれば特に限定されないが、ポリエチレン製点眼容器が特に好ましい。
　本方法においては、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）以外のステップを含むこともできる。
　以下に、保存効力試験、動粘度測定試験、液ダレ確認試験および角膜上皮細胞保護作用確認試験の結果ならびに製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
　［保存効力試験］
　プロピレングリコールがヒアルロン酸点眼液の保存効力に与える影響を確認するため、保存効力試験を行った。
　（試料調製）
　＜比較処方１、２＞
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸０．２ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．０１ｇおよびベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）０．００２５ｇを水に溶解して１００ｍＬとし、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．０としたものを比較処方１、ｐＨ７．０としたものを比較処方２とした。
　＜比較処方３、４＞
　ベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）の添加量を０．００２ｇとした点を除いては上記比較処方１および２と同様にして調製された。
　＜処方１＞
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、塩化ナトリウム０．７ｇ、プロピレングリコール０．２５ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸０．２ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．０１ｇおよびベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）０．００１ｇを水に溶解して１００ｍＬとし、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．０とした。
　＜処方２＞
　ヒアルロン酸ナトリウムの添加量を０．１ｇ、ベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）の添加量を０．００１２ｇとした点を除いては上記処方１と同様にして調製された。
　（試験方法）
　保存効力試験は、第十五改正日本薬局方（以下、単に「日本薬局方」ともいう）の保存効力試験法に準拠して行った。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ（Ａ．ｎｉｇｅｒ）を用いた。
　（試験結果）
　試験結果を表１に示す。表１中、「Ｎ．Ｄ．」は、菌が検出されなかったことを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　（考察）
　表１に示された通り、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は、０．００２５％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物存在下では許容されるｐＨの範囲内（ｐＨ６．０および７．０）において、「日本薬局方　参考情報　保存効力試験　カテゴリーＩＡ」の判定基準に適合したが、０．００２％（ｗ／ｖ）ベンザルコニウム塩化物存在下ではｐＨ６．０において同判定基準に不適合であり、十分な保存効力を有さないことが明らかとなった。次いで、０．２５％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール存在下で、保存効力がより弱くなるｐＨ６．０における保存効力を評価したところ、０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液では、ベンザルコニウム塩化物濃度０．００１２％（ｗ／ｖ）で「日本薬局方　参考情報　保存効力試験　カテゴリーＩＡ」の判定基準に適合し、また、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液では、ベンザルコニウム塩化物濃度０．００１％（ｗ／ｖ）でも同基準に適合し、それぞれ十分な保存効力を有することが明らかとなった。以上から、ヒアルロン酸点眼液では、プロピレングリコールを添加することで、ベンザルコニウム塩化物濃度を０．００２％（ｗ／ｖ）以下としても十分な保存効力を奏することが示された。
　［動粘度測定試験］
　プロピレングリコールを配合したヒアルロン酸点眼液の浸透圧比を０．９～１．１に調整した場合の該点眼液の動粘度を確認するため、動粘度測定試験を行った。
　（試料調製）
　＜比較処方＞
　ヒアルロン酸ナトリウム０．３ｇ、イプシロン－アミノカプロン酸０．２ｇ、塩化ナトリウム０．８ｇ、ベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）０．００１５ｇおよびエデト酸ナトリウム水和物０．０１ｇを水に溶解して１００ｍＬとし、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５、浸透圧比１．０としたものを比較処方とした。
　＜処方１～５＞
　塩化ナトリウムとプロピレングリコールの添加量を適宜変化させて浸透圧比を１．０に調整した点（表２参照）を除いては、上記比較処方と同様にして調製された。
　（試験方法）
　ヒアレインインタビューフォームの４頁には、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の浸透圧比および動粘度の許容幅が、それぞれ「０．９～１．１」および「１７～３０ｍｍ２／ｓ」であることが記載されている。そこで、プロピレングリコールおよびイオン性等張化剤を用いてヒアルロン酸ナトリウム点眼液の浸透圧比を「０．９～１．１」に調整した後、該点眼液の動粘度を測定した。なお、動粘度測定試験は、「日本薬局方　一般試験法　粘度測定法　第１法　毛細管粘度計法」に従い、測定温度３０℃における動粘度を測定した。また、浸透圧比は、「日本薬局方　一般試験法　浸透圧測定法」に従い、自動浸透圧分析装置（アークレイ社製）を用いて測定した。
　（結果）
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　（考察）
　表２から明らかなように、プロピレングリコールの配合濃度が１％（ｗ／ｖ）以下では、０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の動粘度が許容範囲内（１７～３０ｍｍ２／ｓ）となった一方、それ以上の濃度では動粘度の許容範囲を超えることが示された。また、上記結果より、プロピレングリコールの配合濃度が１％（ｗ／ｖ）以下であれば、０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の動粘度も許容範囲内（３．０～４．０ｍｍ２／ｓ）となるものと推測される。以上より、ヒアルロン酸点眼液にプロピレングリコールを配合する場合、その配合濃度を１．０％（ｗ／ｖ）以下とする必要性があることが示された。
　［液ダレ確認試験］
　プロピレングリコールがヒアルロン酸点眼液の液ダレに及ぼす影響を確認するため、液ダレ確認試験を行った。
　（試薬調製）
　・プロピレングリコール非含有処方
　市販の「ヒアレイン（登録商標）点眼液０．１％」を使用した。
　・プロピレングリコール含有処方
　ヒアルロン酸ナトリウム（０．１ｇ）、緩衝剤（イプシロン－アミノカプロン酸）、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）およびエデト酸ナトリウム水和物を水に溶解して１００ｍＬ（浸透圧比：０．９～１．１）とし、希塩酸および／または水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６．５とした。
　（試験方法）
　ポリエチレン製点眼容器にプロピレングリコール非含有処方またはプロピレングリコール含有処方５ｍＬを充填し、健常人５名が点眼時に行うのと同じ操作を６回ずつ実施した。操作毎に、液ダレ（点眼液が点眼容器の先端から外部につたってしまう現象）が生じたか否かを評価した。
　（結果）
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　（考察）
　表３から明らかなように、プロピレングリコール非含有処方では液ダレする場合があったのに対し、プロピレングリコール含有処方では液ダレは全く認められなかった。以上から、本点眼液では従来のプロピレングリコールが配合されていないヒアルロン酸点眼液に比べ、液ダレ性が改善していることが示された。
　［角膜上皮細胞保護作用確認試験］
　プロピレングリコール含有ヒアルロン酸点眼液が乾燥負荷による角膜上皮細胞障害に及ぼす影響を検討するため、角膜上皮細胞保護作用確認試験を行った。
　（試験方法）
　ＳＶ４０不死化ヒト角膜上皮細胞：（ＨＣＥ－Ｔ：理化学研究所、バイオリソースセンター、Ｃｅｌｌ　Ｎｏ．：ＲＣＢ２２８０）を９６ウエルプレートに播種（１×１０４細胞／ウエル）し、ＳＨＥＭ培地で１日培養した。翌日、培地を０．２５％（ｗ／ｖ）プロピレングリコール、０．０３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウムまたは０．２５％（ｗ／ｖ）プロピレングリコールおよび０．０３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム含有Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ１２培地に交換した後、前記角膜上皮細胞を１時間培養した（以下、それぞれ、「プロピレングリコール単独群」、「ヒアルロン酸単独群」または「プロピレングリコール／ヒアルロン酸併用群」ともいう）。なお、被験物質不含有Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ１２培地に交換した後、前記角膜上皮細胞を１時間培養した群を「基剤群」とした。培養後、各群の培地を被験物質不含有Ｄ－ＭＥＭ／Ｆ１２培地に交換してから、乾燥負荷を７．５分間行った。負荷後、Ｃｅｌｌ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ）（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、カタログ番号：Ｇ３５８０）を用いて、生細胞活性（４９０ｎｍの吸光度に相当する）を測定した。
　（結果）
　試験結果を図１に示す。
　（考察）
　図１から明らかなように、乾燥負荷による角膜上皮細胞の生細胞活性の低下（基剤群参照）は、プロピレングリコールまたはヒアルロン酸の単独処置では十分には抑制されなかった（プロピレングリコール単独群、ヒアルロン酸単独群参照）。一方で、プロピレングリコール／ヒアルロン酸ナトリウム併用群においては、驚くべきことに該生細胞活性の低下が有意に抑制されることが確認された。以上の結果より、プロピレングリコール含有ヒアルロン酸点眼液は、角膜上皮細胞を乾燥から保護する作用を有するものと考えられる。
　［製剤例］
　製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
　（処方例１）
　点眼剤（０．１％（ｗ／ｖ））　　１００ｍｌ中
　　ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ
　　イプシロンアミノカプロン酸　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．６ｇ
　　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）　０．００１～０．００２ｇ
　　エデト酸ナトリウム水和物　　　　　　　０．００１～０．１ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、ｐＨ６．０～７．０、浸透圧比０．９～１．１である０．１％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
　（処方例２）
　点眼剤（０．３％（ｗ／ｖ））　　１００ｍｌ中
　　ヒアルロン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　イプシロンアミノカプロン酸　　　　　　　　　　　　０．２ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ
　　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　０．７５ｇ
　　ベンザルコニウム塩化物（Ｃ１２）　０．００１～０．００２ｇ
　　エデト酸ナトリウム水和物　　　　　　　０．００１～０．１ｇ
　　希塩酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水にヒアルロン酸ナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで、ｐＨ６．０～７．０、浸透圧比０．９～１．１である０．３％（ｗ／ｖ）ヒアルロン酸ナトリウム点眼液を調製できる。
　本発明のヒアルロン酸点眼液は、該点眼液中のベンザルコニウム塩化物濃度が０．００２％（ｗ／ｖ）以下であるにも関らず、プロピレングリコールを含有することで十分な保存効力を奏する一方、ヒアルロン酸点眼液として許容される浸透圧比および動粘度を有する。さらに、本発明のヒアルロン酸点眼液は液ダレし難く、また角膜上皮細胞を乾燥から保護するという効果をも併せもつため、より有効にドライアイを治療できる点眼液となることが期待される。

Claims (13)

  1. 　０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩および０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコールを含有する水性点眼液であって、該点眼液が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物を唯一の防腐剤として含有し、且つ該点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤を含有する、点眼液。
  2. 　該点眼液のｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤を含有する、請求項１に記載の点眼液。
  3. 　０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエデト酸塩を含有する、請求項１または２に記載の点眼液。
  4. 　ヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の点眼液。
  5. 　プロピレングリコールの濃度が０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の点眼液。
  6. 　ベンザルコニウム塩化物の濃度が０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の点眼液。
  7. 　０．０３～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸またはその塩、０．１～１．０％（ｗ／ｖ）の濃度のプロピレングリコール、０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）の濃度のベンザルコニウム塩化物、点眼液の浸透圧比を０．９～１．１とする濃度のイオン性等張化剤、点眼液のｐＨを６．０～７．０とする量の緩衝剤およびｐＨ調節剤、並びに０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のエデト酸塩から実質的になる水性点眼液。
  8. 　ヒアルロン酸またはその塩の濃度が０．１～０．３％（ｗ／ｖ）であり、プロピレングリコールの濃度が０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）であり、ベンザルコニウム塩化物の濃度が０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）である、請求項７に記載の点眼液。
  9. 　０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムおよび唯一の防腐剤としてベンザルコニウム塩化物を含有する水性点眼液の保存効力を向上させると共に、該点眼液の動粘度を３．０～４．０ｍｍ２／ｓとし、且つ該点眼液の液ダレを防止する方法であって、
    　該点眼液中の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）となる量のヒアルロン酸ナトリウム、該点眼液中の濃度が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）となる量のベンザルコニウム塩化物、該点眼液中の濃度が０．１～１．０％（ｗ／ｖ）となる量のプロピレングリコール、および該点眼液の浸透圧比が０．９～１．１となる量のイオン性等張化剤を混合するステップ（ａ）；
    　該点眼液のｐＨを６．０～７．０に調整するステップ（ｂ）；および
    　該点眼液を点眼容器に充填するステップ（ｃ）を含む、方法。
  10. 　０．３％（ｗ／ｖ）の濃度のヒアルロン酸ナトリウムおよび唯一の防腐剤としてベンザルコニウム塩化物を含有する水性点眼液の保存効力を向上させると共に、該点眼液の動粘度を１７～３０ｍｍ２／ｓとし、且つ該点眼液の液ダレを防止する方法であって、
    　該点眼液中の濃度が０．３％（ｗ／ｖ）となる量のヒアルロン酸ナトリウム、該点眼液中の濃度が０．００１～０．００２％（ｗ／ｖ）となる量のベンザルコニウム塩化物、該点眼液中の濃度が０．１～１．０％（ｗ／ｖ）となる量のプロピレングリコール、および該点眼液の浸透圧比が０．９～１．１となる量のイオン性等張化剤を混合するステップ（ａ）；
    　該点眼液のｐＨを６．０～７．０に調整するステップ（ｂ）；および
    　該点眼液を点眼容器に充填するステップ（ｃ）を含む、方法。
  11. 　ステップ（ａ）において、さらに該点眼液中の濃度が０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）となる量のエデト酸塩を混合する、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 　ステップ（ａ）において、該点眼液中の濃度が０．２５～０．７５％（ｗ／ｖ）となる量のプロピレングリコールを混合する、請求項９または１０に記載の方法。
  13. 　ステップ（ａ）において、該点眼液中の濃度が０．００１～０．００１５％（ｗ／ｖ）となる量のベンザルコニウム塩化物を混合する、請求項９または１０に記載の方法。
PCT/JP2012/065957 2011-06-23 2012-06-22 ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液 WO2012176865A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2012274367A AU2012274367A1 (en) 2011-06-23 2012-06-22 Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
NZ618822A NZ618822B2 (en) 2011-06-23 2012-06-22 Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
CA2839822A CA2839822A1 (en) 2011-06-23 2012-06-22 Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
EP12802671.3A EP2684560A4 (en) 2011-06-23 2012-06-22 OPHTHALMIC SOLUTION WITH HYALURONIC ACID OR A SALT AND PROPYLENE GLYCOL
KR1020137034299A KR101906631B1 (ko) 2011-06-23 2012-06-22 히알루론산 또는 그의 염 및 프로필렌글리콜을 함유하는 점안액
MX2013015273A MX345216B (es) 2011-06-23 2012-06-22 Solucion oftalmica que contiene acido hialuronico o sal del mismo y propilenglicol.
CN201280029945.5A CN103608000B (zh) 2011-06-23 2012-06-22 含有透明质酸或其盐以及丙二醇的滴眼液
BR112013033060A BR112013033060A2 (pt) 2011-06-23 2012-06-22 solução oftálmica contendo ácido hialurônico ou sal deste e propileno glicol
US14/116,459 US20140088039A1 (en) 2011-06-23 2012-06-22 Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
EA201490127A EA025078B1 (ru) 2011-06-23 2012-06-22 Офтальмологический раствор, содержащий гиалуроновую кислоту или ее соль и пропиленгликоль
HK14103291.4A HK1190089A1 (zh) 2011-06-23 2014-04-04 含有透明質酸或其鹽以及丙二醇的滴眼液
AU2017203905A AU2017203905B2 (en) 2011-06-23 2017-06-09 Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011139566 2011-06-23
JP2011-139566 2011-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012176865A1 true WO2012176865A1 (ja) 2012-12-27

Family

ID=47422693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2012/065957 WO2012176865A1 (ja) 2011-06-23 2012-06-22 ヒアルロン酸またはその塩およびプロピレングリコールを含有する点眼液

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20140088039A1 (ja)
EP (1) EP2684560A4 (ja)
JP (1) JP5981783B2 (ja)
KR (1) KR101906631B1 (ja)
CN (1) CN103608000B (ja)
AU (2) AU2012274367A1 (ja)
BR (1) BR112013033060A2 (ja)
CA (1) CA2839822A1 (ja)
EA (1) EA025078B1 (ja)
GE (1) GEP20166459B (ja)
HK (1) HK1190089A1 (ja)
MX (1) MX345216B (ja)
MY (1) MY176112A (ja)
SG (1) SG10201605080VA (ja)
TW (2) TW201309306A (ja)
WO (1) WO2012176865A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016166195A (ja) * 2015-03-06 2016-09-15 参天製薬株式会社 眼科用組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3395348A4 (en) * 2015-12-22 2019-08-14 NOF Corporation STABILIZER FOR LACRIMALE OILY LAYER AND EYE DROPS WITH IT
FR3063649B1 (fr) 2017-03-07 2021-05-21 Laboratoire De Rhumatologie Appliquee Nouvelle solution visco-elastique et son utilisation en rhumatologie
KR102268002B1 (ko) 2018-12-26 2021-06-23 (주)휴온스 효과 지속성 점안제 조성물
KR20230126522A (ko) * 2022-02-23 2023-08-30 주식회사 스카이테라퓨틱스 고분자 히알루론산의 구조체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 점안 조성물

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01115902A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Showa Sangyo Co Ltd ヒアルロン酸の製造法
JP2002193815A (ja) * 2000-12-25 2002-07-10 Ophtecs Corp 眼手術用角膜乾燥防止点眼剤
JP2003002837A (ja) * 2001-06-21 2003-01-08 Lion Corp 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法
JP2004359629A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
JP2009161454A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp 眼科用組成物
JP2009196903A (ja) 2008-02-19 2009-09-03 Lion Corp 眼科用組成物
JP2010229159A (ja) * 2010-07-09 2010-10-14 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5322667A (en) * 1987-03-31 1994-06-21 Sherman Pharmaceuticals, Inc. Preservative system for ophthalmic and contact lens solutions and method for cleaning disinfecting and storing contact lenses
JP2530491B2 (ja) * 1988-12-20 1996-09-04 参天製薬株式会社 ヒアルロン酸点眼液
JPH1072376A (ja) * 1996-09-02 1998-03-17 Ofutekusu:Kk ヒアルロン酸含有点眼水溶液
KR20020069224A (ko) * 1999-12-27 2002-08-29 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 누액층의 안정화 시스템
DK1339418T3 (da) * 2000-11-08 2009-12-14 Fxs Ventures Llc Forbedret ophthalmiske og kontaktlinseoplösninger indeholdende simple saccharider som konserverende forstærkere
PL2522365T3 (pl) * 2004-11-24 2017-05-31 Meda Pharmaceuticals Inc. Kompozycje zawierające azelastynę i sposoby ich zastosowania
CN1939534B (zh) * 2005-09-27 2010-12-01 长春金赛药业股份有限公司 含有人生长激素或人粒细胞巨噬细胞刺激因子的用于治疗损伤和溃疡的外用制剂
WO2007074904A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. 水性医薬組成物
BRPI0714587A2 (pt) * 2006-07-25 2013-05-07 Osmotica Corp suluÇço oftÁlmica aquosa e uso da nesna
KR20090064572A (ko) * 2006-10-12 2009-06-19 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 가티플록사신을 포함하는 수성 액제
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01115902A (ja) 1987-10-30 1989-05-09 Showa Sangyo Co Ltd ヒアルロン酸の製造法
JP2002193815A (ja) * 2000-12-25 2002-07-10 Ophtecs Corp 眼手術用角膜乾燥防止点眼剤
JP2003002837A (ja) * 2001-06-21 2003-01-08 Lion Corp 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法
JP2004359629A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物
JP2009161454A (ja) 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp 眼科用組成物
JP2009196903A (ja) 2008-02-19 2009-09-03 Lion Corp 眼科用組成物
JP2010229159A (ja) * 2010-07-09 2010-10-14 Rohto Pharmaceut Co Ltd 粘膜適用液状組成物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Iyakuhin Interview Form Kakuketsumaku Johi Shogai Chiryoyo Tenganzai Hyaluronic Acid Na Tengan'eki 0.1% 'Nisshin'", HYALURONIC ACID NA MINI TENGAN'EKI 0.3% 'NISSHIN', November 2010 (2010-11-01), XP008171379 *
"Japanese Pharmacopoeia"
CLINICAL AND EXPERIMENTAL OPHTHALMOLOGY, vol. 32, 2004, pages 180 - 184
JAPANESE PHARMACOPOEIA

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016166195A (ja) * 2015-03-06 2016-09-15 参天製薬株式会社 眼科用組成物
WO2016143708A1 (ja) * 2015-03-06 2016-09-15 参天製薬株式会社 眼科用組成物
JP2020138979A (ja) * 2015-03-06 2020-09-03 参天製薬株式会社 眼科用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN103608000A (zh) 2014-02-26
CA2839822A1 (en) 2012-12-27
TWI704931B (zh) 2020-09-21
GEP20166459B (en) 2016-04-11
AU2012274367A1 (en) 2014-01-23
KR101906631B1 (ko) 2018-10-10
BR112013033060A2 (pt) 2017-01-24
NZ618822A (en) 2015-07-31
EA201490127A1 (ru) 2014-04-30
AU2017203905B2 (en) 2019-07-11
JP2013028599A (ja) 2013-02-07
JP5981783B2 (ja) 2016-08-31
US20140088039A1 (en) 2014-03-27
MX2013015273A (es) 2014-04-14
SG10201605080VA (en) 2016-08-30
TW201309306A (zh) 2013-03-01
AU2017203905A1 (en) 2017-06-29
EP2684560A4 (en) 2014-08-06
KR20140041586A (ko) 2014-04-04
EA025078B1 (ru) 2016-11-30
MX345216B (es) 2017-01-18
CN103608000B (zh) 2016-05-11
EP2684560A1 (en) 2014-01-15
HK1190089A1 (zh) 2014-06-27
MY176112A (en) 2020-07-24
TW201742620A (zh) 2017-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10632139B2 (en) Ophthalmic solution comprising diquafosol
AU2017203905B2 (en) Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
KR102607126B1 (ko) 안과용 조성물
TWI709405B (zh) 水性點眼液及其應用
JP6683622B2 (ja) 眼科用水性組成物
WO2016195073A1 (ja) 水性点眼液
EP2800573B1 (en) Ophthalmic composition
JP5969872B2 (ja) フラビンアデニンジヌクレオチドまたはその塩を有効成分として含有する角膜上皮細胞死の抑制剤
KR20120046026A (ko) 소프트 콘택트 렌즈용 안과 조성물
NZ618822B2 (en) Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol
WO2022107791A1 (ja) ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液
JP5548434B2 (ja) 皮膚外用薬組成物
JP2022103144A (ja) ジクアホソルまたはその塩、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201280029945.5

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12802671

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012802671

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14116459

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2839822

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2013/015273

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137034299

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201490127

Country of ref document: EA

Ref document number: A201400626

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012274367

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20120622

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13357

Country of ref document: GE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013033060

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013033060

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20131220