WO2008007766A1 - Cristal de dÉrivÉ de benzoxadiazole - Google Patents

Cristal de dÉrivÉ de benzoxadiazole

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WO2008007766A1
WO2008007766A1 PCT/JP2007/063960 JP2007063960W WO2008007766A1 WO 2008007766 A1 WO2008007766 A1 WO 2008007766A1 JP 2007063960 W JP2007063960 W JP 2007063960W WO 2008007766 A1 WO2008007766 A1 WO 2008007766A1
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WO
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crystal
isopropyl
pyridyl
pharmaceutical composition
phenol
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Application number
PCT/JP2007/063960
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English (en)
French (fr)
Inventor
Noritaka Hamada
Ryo Mizoguchi
Kuniyuki Sano
Takaaki Sakaida
Yuji Awamura
Yu Iwakawa
Takahiko Tobe
Takashi Sugane
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to 4 [3-isopropyl-5- (6-ferro-3-pyridyl) -411 1, 2, 4 triazole-4 yl] 2, 1, 3 benzoxaziazole (hereinafter, It may be simply referred to as “Compound A”). More specifically, a single crystal having a certain quality can be obtained with good reproducibility and can be stably supplied as a crystal of a drug substance used in the manufacture of a pharmaceutical, and is suitable for mass synthesis in industrial production.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful as an agent or a therapeutic agent for schizophrenia.
  • the inventors of the present invention have the following chemical structural formula: 4 [3 isopropyl-5- (6 phenol-3 pyridyl) 4 ⁇ - 1, 2, 4 triazole-4-yl] -2, 1, 3 Benzoxadiazole (I compound) It has been reported that it is useful as a drug, particularly a glycine transporter activity inhibitor, for example, as a therapeutic agent for dementia and schizophrenia (Patent Document 1: See Example 2).
  • Example 2 of Patent Document 1 compound ⁇ is converted into 4- [3-isopropyl-5- (6-phenolpyridine-3-yl) 4H-1, 2, 4 triazole-4-yl].
  • —2 1, 3 Benzoxaziazole, a force named as 4— [3-Isopropyl 5- (6-Feryl 3-pyridyl) 4H— 1, 2, 4 Triazole 4— Yl] -2,1,3 benzoxaziazole, and all the designations represent the following compounds:
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2001Z87855
  • Example 2 of Patent Document 1 a white crystal of Compound A having a melting point of 107 to 108 ° C is described, but other crystal polymorphs are not described at all.
  • the present inventors have found that Compound A has the oc (alpha) form, ⁇ (beta one) form, y (gamma one) form, and ⁇ (delta) form. The presence of a total of four crystal polymorphs was confirmed.
  • the white crystal of Compound A described as having a melting point of 107 to 108 ° C. is a ⁇ -type crystal.
  • the ⁇ -form crystal of compound ⁇ can be obtained on a small scale, but in the manufacturing process of a drug substance for mass synthesis, a target single crystal It was found that it was technically difficult to obtain this with good reproducibility. In addition, it has been technically difficult to stably supply crystals of a drug substance with a certain quality, and it has been quite difficult to supply them stably. Furthermore, the ⁇ -form crystal has a hygroscopic property and is unstable to light. Therefore, there is a problem that it is practically impossible to use the ⁇ form crystal of Compound A as a drug substance in the manufacture of a medicine.
  • the present invention has been made to solve the above-described problems. Specifically, a single crystal having a certain quality can be obtained with good reproducibility, and the drug substance used in the manufacture of a drug can be obtained. It can be stably supplied as crystals and is suitable for mass production in industrial production. It is difficult to show hygroscopicity. Especially, it has excellent photostability, and it has excellent storage stability.
  • the object is to provide ⁇ -form crystals, ⁇ -form crystals, and oc-form crystals.
  • the present inventors have conducted extensive research on the crystal polymorph of compound ⁇ , and as a result, in the case of ⁇ -form crystal, ⁇ -form crystal, and a-form crystal of Compound A, certain products are obtained.
  • Single crystals with high quality can be obtained with good reproducibility, can be stably supplied as crystals of the drug substance used in the manufacture of pharmaceuticals, can avoid hygroscopicity, and have excellent light stability.
  • a pharmaceutical composition comprising the crystal form 13 according to any one of [1] to [4] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the ⁇ -form crystal according to any one of [9] to [12] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the ⁇ -form crystal according to any one of [17] to [20] as an active ingredient.
  • a single crystal having a certain quality can be obtained with good reproducibility, and can be stably supplied as a crystal of a drug substance used in the manufacture of a medicine, thereby avoiding hygroscopicity.
  • it is useful as a therapeutic agent for dementia or schizophrenia, which is a novel 13-type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal of compound ⁇ that is particularly excellent in photostability, and contains these as active ingredients.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention ⁇ -form crystal 4- [3-Isopropyl-5- (6-phenol-3 pyridyl) -4H-1,2,4 triazole-4-yl] -2,1,3-benzoxaziazole j8 form of the present invention Crystals, ⁇ -form crystals, and ⁇ -form crystals (hereinafter sometimes referred to as “the present invention ⁇ -form crystal”, “the present invention ⁇ -form crystal”, and “the present invention ⁇ -form crystal”) are as described above. Unlike the known ⁇ -type crystal, a single crystal having a certain quality can be obtained with good reproducibility. In addition, these can be stably supplied as crystals of the drug substance used in the manufacture of pharmaceuticals, can avoid hygroscopicity, and are particularly excellent in light stability. These crystal form differences are distinguished in particular by differential scanning calorimetry analysis (DSC analysis) and powder X-ray diffraction.
  • DSC analysis differential scanning calorimetry analysis
  • powder X-ray diffraction
  • the ⁇ -form crystal of the present invention has an endothermic peak at 145 to 150 ° C. by differential scanning calorimetry analysis (DSC analysis), and 2 ⁇ (°) 9. by Z or powder X-ray diffraction. 8, 11. 1, 12. 8, 13 .3, 17.1, 20.2, 21.2, and 22.3.
  • the ⁇ -form crystal of the present invention has an endothermic peak at 149 to 154 ° C by differential scanning calorimetry analysis (DSC analysis) and / or 2 ⁇ (°) 8.3, 16 by powder X-ray diffraction. 7, 18. 9, 21.4, 2 2. 2, 23.0, 24.6, 24.9, and 25.6 have peaks.
  • the ⁇ -form crystal of the present invention has an endothermic peak at 168 to 173 ° C. by differential scanning calorimetry analysis (DSC analysis) and / or 2 ⁇ (°) 9. 1, 10 by powder X-ray diffraction. .4, 13.0, 13.7, 19.3, 20.8, 22.9, 25.2, and 25.9 have peaks.
  • the known ⁇ -form crystal has a broad endothermic peak near 100 ° C by differential scanning calorimetry analysis (DSC analysis), and 2 ⁇ (°) 6.6 by X or powder X-ray diffraction. 8. 0, 12. 7, 1 5. 3, 18. 0, 20. 0, and 23.0.
  • Table 1 shows the diffraction angle (20 (°;)) and relative intensity in the powder X-ray diffraction spectrum of the ⁇ -form crystal, ⁇ -form crystal, and (form X-form crystal and known ⁇ -form crystal) of the present invention.
  • the four types of crystals are distinguished from each other by the diffraction angle and relative intensity.
  • Powder X-ray diffraction is based on the nature of the data, and the overall pattern of the crystal lattice spacing is important in determining the identity of the crystal.
  • the relative intensity depends somewhat on the crystal growth direction, particle size, and measurement conditions. Is a variable and should not be interpreted strictly.
  • the temperature was measured at 25 ° C., the measurement range was 5 to 95% relative humidity, and the measurement interval was 5% relative humidity.
  • the amount of impurities was measured by HPLC using a light stability tester LTL-200D3J-15 so that the accumulated illuminance was 1.2 million lux (temperature: 25 ° C).
  • the ⁇ -type crystal of the present invention can be produced from the composite compound described in Example 2 of Patent Document 1 by, for example, the following method.
  • the precipitated crystals are filtered, washed with a mixture of ethanol and water, and dried under reduced pressure to give 4— [3-Isopropyl-5- (6-Ferrolu 3-pyridyl) — 4H —1, 2, 4 Triazole- 4 yl] 2, 1, 3 j8-type crystals of benzoxaziazole can be obtained.
  • the ⁇ -type crystal of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the ⁇ -form crystal of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains the above-mentioned ⁇ -form crystal, ⁇ -form crystal, and ⁇ -form crystal of the present invention, or any combination thereof as an active ingredient, and further a pharmaceutical composition. And is useful as an inhibitor of glycine transporter activity. In particular, it is useful as a therapeutic agent for dementia or a therapeutic agent for schizophrenia.
  • a pharmaceutical composition containing one or more of the crystals of the present invention as an active ingredient is a tablet, powder, or the like using a carrier or excipient for pharmaceutical preparations or other additives that are commonly used. It is prepared into fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc. and is administered orally or parenterally.
  • the clinical dose of the crystals of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, body weight, age and sex, etc., but is usually 0.1 to 500 mg orally per day for an adult, parenterally. 0. 01-: LOOmg, administered in one or several divided doses. Since the dosage varies depending on various conditions, it may be less than the above dosage range and may be sufficient.
  • solid compositions for oral administration of the crystals of the present invention tablets, powders, granules and the like are used. I can.
  • one or more active substance forces at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly It is mixed with bull pyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition comprises additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium glycolate, a stabilizer such as ratatose, It may contain a solubilizing agent or solubilizing agent such as gnoretamic acid or aspartic acid. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
  • a lubricant such as magnesium stearate
  • a disintegrant such as calcium glycolate
  • a stabilizer such as ratatose
  • solubilizing agent or solubilizing agent such as gnoretamic acid or aspartic acid.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, commonly used inert diluents, Examples include purified water and ethyl alcohol.
  • This composition may contain solubilizers, solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, preservatives in addition to the inert diluent. Good.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solution and suspension diluent include distilled water for injection and physiological saline.
  • diluents for non-aqueous solutions and suspensions include, for example, vegetable oils such as propylene glycol, polyethylene glycol and olive oil; alcohols such as ethyl alcohol; polysorbate 80 (trade name).
  • Such a composition further comprises an isotonic agent, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer.
  • Additives such as (eg, ratatoses), solubilizers or solubilizers may be included. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Fig. 1 shows the differential scanning calorimeter analysis diagram (DSC analysis diagram) of the ⁇ 8 crystal
  • Fig. 2 shows the powder X-ray diffraction pattern.
  • Fig. 3 shows the differential scanning calorimeter analysis diagram (DSC analysis diagram) of the bowl-shaped crystal
  • Fig. 4 shows the powder X-ray diffraction pattern.
  • Fig. 7 shows the differential scanning calorimeter analysis diagram (DSC analysis diagram) of the a-form crystal
  • Fig. 8 shows the powder X-ray diffraction pattern.
  • Example 2 of Patent Document 1 the title ⁇ -form crystal was obtained.
  • FIG. 5 shows a differential scanning calorimeter analysis diagram (DSC analysis diagram) of the ⁇ -form crystal
  • FIG. 6 shows a powder X-ray diffraction diagram.
  • the crystal of the present invention is excellent in storage stability due to its excellent light stability, which is difficult to show hygroscopicity, and as an inhibitor of glycine transporter activity, for example, dementia, schizophrenia, cognition It is useful as a therapeutic agent for spasticity associated with disorder, cognitive impairment associated with various diseases such as Aruno, Imah's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, or diseases such as neurodegenerative disease and cerebrovascular disorder.
  • the ⁇ -form crystal and ⁇ -form crystal of the present invention are not hygroscopic, and the a-form crystal is also a known ⁇ -form crystal It has been confirmed by the hygroscopic test shown below that it has no hygroscopicity!
  • the hygroscopicity was measured using VTI SGA-100 under the conditions of temperature: 25 ° C, measurement range: relative humidity 5 to 95%, measurement interval: relative humidity 5%.
  • FIG. 9 shows a hygroscopic curve of a known ⁇ -type crystal.
  • the known ⁇ -type crystals gradually absorb moisture from a relative humidity of about 50%, show a sudden weight increase from a relative humidity of about 80%, and about 2% at a relative humidity of 95%. Retaining moisture, it was a part of it.
  • the ⁇ -form crystal and the ⁇ -form crystal of the present invention show almost no hygroscopicity with a change in weight from low humidity to high humidity (see FIGS. 9 and 10: relative humidity 5% To a relative humidity of 95%, the water retention is 0.2% or less for each.)
  • the ⁇ -form crystal of the present invention also shows a certain hygroscopicity, it was found that the hygroscopicity was lower than that of the known ⁇ -form crystal (see FIG. 12).
  • 8-type crystal, ⁇ -type crystal, and ⁇ -type crystal of the present invention were particularly excellent in light stability, which was confirmed by the light stability test shown below.
  • the accumulated illuminance is 1.2 million lux (temperature: 25 ° C).
  • the amount of impurities in the stored sample was measured by HPLC.
  • Table 2 below shows the amount of increase in impurities after storage of the ⁇ -form crystal, ⁇ -form crystal, a-form crystal and the known ⁇ -form crystal of the present invention.
  • the 13-type crystal, the ⁇ -type crystal, and the ⁇ -type crystal of the present invention do not require light shielding, and improve the convenience as a formulation and do not employ a special formulation process such as production under light shielding. There is a great advantage.
  • 8 crystal, ⁇ crystal, and ⁇ crystal of the present invention are excellent glycine transporter inhibitors. It has been confirmed by the following pharmacological tests that it has harmful effects.
  • Rats expressing the glycine transporter subtype GLYT1 (J. omeza, F. Zafra, L. Olivares, J. Jimenez, C. Aragon, Regulation by pnorool est ers of the glycine transporter (GLYTl ) in glioolastoma cells., Biochim. Biophys. Acta., 1233,41-46, 1995).
  • C6 Dario cell culture (American Type Culture Collection) uses DMEM (Dulbecco ⁇ s Modine d Eagle ⁇ s Medium) containing 10% fetal bovine serum and 100 units / ml penicillin 0.1 mg / ml streptomycin sulfate. Incubate in a CO incubator at
  • [ 3 H] glycine uptake was performed according to the method of Gomeza et al. (J. Gomeza, F. Zafra, L. Olivares, C. Gi menez, C. Aragon, Biochim. Biophys. Acta., 1233,41-46, 1995) went.
  • C6 Dario cell cells were seeded on 96-well plates (Culturplate, PerkinElmer) at a concentration of 2 ⁇ 10 4 cells Z-well and cultured for 2 days, and then [] glycine uptake experiments were performed. Cells were buffered (150 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl, 1 mM MgCl, 10 mM Gluco
  • crystal 1 is a differential scanning calorimeter analysis diagram (DSC analysis diagram) of (crystal of the present invention).
  • FIG.2 4- [3-Isopropyl-5- (6-Phenol-3-pyridyl) 4H— 1, 2, 4 Triazole- 4 yl] 2, 1, 3 Benzoxadiazole j8 form 1 is a powder X-ray diffraction pattern of a crystal (crystal of the present invention).
  • FIG.3 4- [3-Isopropyl-5- (6-Phenol-3-pyridyl) 4H— 1, 2, 4 Triazole-4-yl] —2, 1, 3 ⁇ -form crystal of benzoxaziazole 1 is a differential scanning calorimeter analysis diagram (DSC analysis diagram) of (crystal of the present invention).
  • FIG.4 4- [3-Isopropyl-5- (6-Phenol-3-pyridyl) 4 ⁇ - 1, 2, 4 Triazol 4-yl] -2, 1, 3 ⁇ form of benzoxaziazole 1 is a powder X-ray diffraction pattern of a crystal (crystal of the present invention).
  • FIG.7 4- [3-Isopropyl-5- (6-Phenol-3Pyridyl) 4 ⁇ - 1, 2, 4 Triazole-4 yl] 2, 1, 3 Benzoxadiazole ⁇ -form crystals 1 is a differential scanning calorimeter analysis diagram (DSC analysis diagram) of (crystal of the present invention).
  • FIG. 4 is a hygroscopic curve of a crystal (crystal of the present invention).
  • FIG. 4 is a hygroscopic curve of a crystal (crystal of the present invention).

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Description

ベンゾォキサジァゾール誘導体の結晶
技術分野
[0001] 本発明は、 4 [3—ィソプロピルー5—（6—フェ-ルー3—ピリジル）ー411 1, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾール（以下、単に「化合 物 A」ということがある）の新規結晶に関する。さらに詳しくは、一定の品質を有する単 一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に 供給することが可能で、工業生産における大量合成に好適な、吸湿性を示しにくく、 光安定性に優れた、化合物 Aの新規 13形結晶、 γ形結晶、及び α形結晶、並びにこ れらを有効成分として含有するグリシントランスポーター阻害剤、特に認知症治療剤 、又は統合失調症治療剤として有用な医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 本発明者等は、下記化学構造式で示される、 4 [3 イソプロピルー5—（6 フエ -ル— 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリァゾール— 4—ィル]—2, 1, 3 ベンゾォ キサジァゾール (ィ匕合物 Α)力 医薬、特にグリシントランスポーター活性阻害剤として 、例えば、痴呆、精神***症の治療薬として有用であることを報告している (特許文 献 1 :実施例 2参照)。
なお、特許文献 1の実施例 2では、化合物 Αを、 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ -ルピリジン— 3—ィル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾール— 4—ィル]—2, 1, 3 ベン ゾォキサジァゾール、と命名している力 それは、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フ ェ-ル 3 ピリジル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾールー 4—ィル]—2, 1, 3 ベンゾ ォキサジァゾール、と同じ化合物であり、何れの命名も下記化合物を表すものである
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] 特許文献 1：国際公開第 2001Z87855号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 特許文献 1の実施例 2には、融点が 107〜108°Cである化合物 Aの白色結晶が記 載されているものの、その他の結晶多形は全く記載されていない。本発明者等は化 合物 Aの結晶多形について鋭意研究した結果、化合物 Aには、 oc (アルファ)形、 β ( ベータ一）形、 y (ガンマ一）形、及び δ (デルタ)形の計 4種類の結晶多形の存在が 確認された。そして、上述した特許文献 1の実施例 2において、融点が 107〜108°C として記載された化合物 Aの白色結晶は、 δ形結晶であることが明ら力となった。 そして化合物 Αの δ形結晶は、国際公開第 2001Z87855号パンフレットの実施例 2に示した通り、少量スケールでは得られるものの、大量合成を行う原薬の製造工程 においては、目的とする単一の結晶を再現性よく得ることは技術的に困難であること がわかった。また、一定の品質を有する原薬の結晶を安定的に供給することも技術 的に困難であり、安定的に供給するためには相当の費用を伴うことがわ力つた。さら に、 δ形結晶は吸湿性を有し、光に不安定であることもわ力つた。従って、化合物 A の δ形結晶を医薬の製造における原薬として用いることは、事実上不可能であるとい う問題があった。
[0006] 本発明は、上述問題を解決するためになされたものであり、具体的には一定の品 質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製造に用いられる原薬の結晶と して安定的に供給することが可能で、工業生産における大量合成に好適な、吸湿性 を示しにくぐ特に光安定性が優れていることにより保存安定性に優れる化合物 Αの β形結晶、 γ形結晶、及び oc形結晶を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0007] 上述の目的を達成するため、本発明者等は、化合物 Αの結晶多形について鋭意 研究した結果、化合物 Aの β形結晶、 γ形結晶、及び a形結晶の場合、一定の品 質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製造に用いられる原薬の結晶と して安定的に供給することが可能で、吸湿性を回避でき、光安定性に優れることを見 出し、本発明を完成させた。すなわち、上記目的を達成するため、本発明によれば、 以下の化合物 Aの新規 β形結晶、 γ形結晶、及び a形結晶、並びにこれらを有効 成分として含有するグリシントランスポーター阻害剤、特に認知症治療剤、又は統合 失調症治療剤として有用な医薬組成物が提供される。以下本発明の好ま U、態様を 記載する。
[0008] [1] 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 1, ベンゾォキサジァゾールの 形結晶。
[2] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 145〜150°Cに吸熱ピークを有する、 4一 [ 3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ルー 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾール 4ーィル ]ー2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶。
[3] 粉末 X線回折で 2 0 (° ) 9. 8、 11. 1、 12. 8、 13. 3、 17. 1、 20. 2、 21. 2、及 び 22. 3にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） — 4H— 1 , 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8 形結晶。
[4] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 145〜150°Cに吸熱ピークを有し、粉末 X 線回折で 2 0 (° ) 9. 8、 11. 1、 12. 8、 13. 3、 17. 1、 20. 2、 21. 2、及び 22. 3に ピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ルー 3 ピリジル） 4H— 1
, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1 , 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶。
[5] [1]〜[4]のいずれかに記載の 13形結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
[6] 製薬学的に許容される担体をさらに含有する [5]に記載の医薬組成物。
[7] グリシントランスポーター阻害剤である [5]に記載の医薬組成物。
[8] 認知症治療剤、又は統合失調症治療剤である [5]に記載の医薬組成物。 [0009] [9] 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリ ァゾールー 4—ィル]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ开結晶。
[10] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 149〜154°Cに吸熱ピークを有する、 4
— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾー ノレ 4ーィノレ 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾーノレの 开結晶。
[11] 粉末 X線回折で 2 0 (° ) 8. 3、 16. 7、 18. 9、 21. 4、 22. 2、 23. 0、 24. 6、
24. 9、及び 25. 6にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ルー 3 —ピリジル） 4H— 1, 2, 4 トリァゾーノレー4ーィノレ ]ー 2, 1, 3 ベンゾォキサジァ ゾールの γ形結晶。
[12] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 149〜154°Cに吸熱ピークを有し、粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 8. 3、 16. 7、 18. 9、 21. 4、 22. 2、 23. 0、 24. 6、 24. 9、及 び 25. 6にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル) -4H- 1, 2, 4 トリァゾールー 4ーィル ]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ 形結晶。
[13] [9]〜[12]のいずれかに記載の γ形結晶を有効成分として含有する医薬組成 物。
[14] 製薬学的に許容される担体をさらに含有する [13]に記載の医薬組成物。
[15] グリシントランスポーター阻害剤である [13]に記載の医薬組成物。
[16] 認知症治療剤、又は統合失調症治療剤である [13]に記載の医薬組成物。
[0010] [17] 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ルー 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 ト リアゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶。
[18] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 168〜173°Cに吸熱ピークを有する、 4
— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾー ルー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶。
[19] 粉末 X線回折で 2 0 (° ) 9. 1、 10. 4、 13. 0、 13. 7、 19. 3、 20. 8、 22. 9、
25. 2、及び 25. 9にピークを有する、 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ-ル— 3 —ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリァゾーノレー4ーィノレ ]ー 2, 1, 3 ベンゾォキサジァ ゾールの α形結晶。 [20] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 168〜173°Cに吸熱ピークを有し、粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 9. 1、 10. 4、 13. 0、 13. 7、 19. 3、 20. 8、 22. 9、 25. 2、及 び 25. 9にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） -4H- 1, 2, 4 トリァゾールー 4ーィル ]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α 形結晶。
[21] [17]〜[20]のいずれかに記載の α形結晶を有効成分として含有する医薬組 成物。
[22] 製薬学的に許容される担体をさらに含有する [21]に記載の医薬組成物。
[23] グリシントランスポーター阻害剤である [21]に記載の医薬組成物。
[24] 認知症治療剤、又は統合失調症治療剤である [21]に記載の医薬組成物。 発明の効果
[0011] 本発明によって、一定の品質を有する単一の結晶が再現性よく得られ、医薬の製 造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性を回避で き、特に光安定性に優れる化合物 Αの新規 13形結晶、 γ形結晶、及び α形結晶、並 びにこれらを有効成分として含有する、特に認知症治療剤、又は統合失調症治療剤 として有用な医薬組成物が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下、本発明を実施するための最良の形態を具体的に説明する。
本発明の 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ-ル— 3 ピリジル）—4H—1, 2, 4 トリァゾールー 4ーィル ]—2, 1, 3—ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶、 γ形結 晶、及び α形結晶（以下、それぞれ「本発明 β形結晶」、「本発明 γ形結晶」、「本発 明 α形結晶」ということがある）は、上述のように、公知の δ形結晶とは異なり、一定の 品質を有する単一の結晶が再現性よく得られる。また、これらは医薬の製造に用いら れる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性を回避でき、特に光 安定性に優れるものである。これらの結晶形の相違は、特に、示差走査熱量計分析（ DSC分析)及び粉末 X線回折によって区別される。
[0013] すなわち、本発明 β形結晶は、示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 145〜150°C に吸熱ピークを有し、及び Z又は、粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 9. 8、 11. 1、 12. 8、 13 . 3、 17. 1、 20. 2、 21. 2、及び 22. 3付近にピークを有するものである。
また、本発明 γ形結晶は、示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 149〜154°Cに吸熱 ピークを有し、及び/又は、粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 8. 3、 16. 7、 18. 9、 21. 4、 2 2. 2、 23. 0、 24. 6、 24. 9、及び 25. 6付近にピークを有するものである。
また、本発明 α形結晶は、示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 168〜173°Cに吸熱 ピークを有し、及び/又は、粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 9. 1、 10. 4、 13. 0、 13. 7、 1 9. 3、 20. 8、 22. 9、 25. 2、及び 25. 9付近にピークを有するものである。
一方公知の δ形結晶は、示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 100°C付近にブロー ドな吸熱ピークを有し、及び Z又は、粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 6. 6、 8. 0、 12. 7、 1 5. 3、 18. 0、 20. 0、及び 23. 0付近にピークを有するものである。
表 1に、本発明の β形結晶、 γ形結晶、及び (X形結晶、並びに公知の δ形結晶の 粉末 X線回折スペクトルにおける回折角（2 0 (° ；) )及び相対強度を記載する。 4種 類の結晶は、回折角及び相対強度により、お互いに区別されるものである。
なお、粉末 X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては結晶格子間 隔ゃ全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、 測定条件によって多少は変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
[表 1]
Figure imgf000007_0001
「粉末 X線回折」、「示差走査熱量計分析 (DSC分析)」、「吸湿性」、及び「光安定性 」は、それぞれ以下の条件で測定した。 (粉末 X線回折）
「MAC Science MXP18TAHF22Jを用い、管球： Cu、管電流： 40mA、管電圧： 40 又は 200kV、サンプリング幅： 0. 020° 、走査速度： 3° Zmin、波長： 1. 54056A 、測定回折角範囲（2 Θ )： 3又は 5〜40° の条件で測定した。
「Bruker D8 with GADDS」を用い、管球： Cu、管電流： 40 mA、管電圧： 40 kV、波 長： 1.54056A、 0 1: 5。 、 0 2: 10° 、コリメータ： 0.3 πιπι φ、検出器距離： 25 cm、測 定時間： 180 s、積分範囲： 5° 〜 26° で測定した。
(示差走査熱量計分析 (DSC分析) )
「TA Instrument TA 5000」又は「TA Instrument Q- 1000」を用い、室温〜 300°C (1 0又は 30°CZmin)、 N (50ml/min)、アルミニウム製サンプルパンの条件で測定
2
した。
(吸湿性）
「DVS」又は「SGA-100」を用い、温度： 25°C、測定範囲：相対湿度 5〜 95 %、測定 間隔:相対湿度 5 %の条件で測定した。
(光安定性）
光安定性試験器 LTL-200D3J-15にて、積算照度 120万ルクス時 (温度: 25°C)となる ように、保存した試料を HPLCにて不純物量を測定した。
(製造法）
本発明の β形結晶は、特許文献 1の実施例 2に記載されたィ匕合物 Αから、例えば 下記方法によって製造することができる。
国際公開第 2001Z87855号パンフレットの実施例 2と同様に合成したィ匕合物 Aを、 8〜61倍量のエタノール水混液（2:1〜1:2)又はトルエン中で完全に溶解するまでカロ 熱撹拌する。この溶液を熱時ろ過し、エタノール水混液又はトルエンの混媒で洗い込 んだ後、冷却する。結晶が析出してから 20〜30°Cで 1〜2時間撹拌した後、 0〜5°C で 8〜24時間撹拌する。析出した結晶をろ過し、エタノールと水の混媒で洗浄後、減 圧下乾燥することで、 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ-ルー 3—ピリジル）— 4H —1, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結 晶を得ることができる。 また、本発明の γ形結晶は、例えば下記方法によって製造することができる。
国際公開第 2001Z87855号パンフレットの実施例 2と同様に合成したィ匕合物 Αの 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した後、得られた残渣に適当 な混合比率のへキサン—酢酸ェチル混合溶液を加え、 20〜30°Cにて 1〜2時間撹 拌する。析出した結晶をろ過し、へキサン—酢酸ェチル混合溶液にて洗浄した後、 減圧下乾燥することで、 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ-ルー 3—ピリジル） 4H- 1, 2, 4 トリァゾールー 4—ィル]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ开 結晶を得ることができる。
また、本発明の α形結晶は、例えば下記方法によって製造することができる。
[0016] 特許文献 1の実施例 2に記載の方法により得られたィ匕合物 Αにエタノール:水 = 1： 2 〜1 :4を加え、完全に溶解するまで加熱撹拌する。この混合物を室温まで放冷し、析 出した結晶を濾過し、ェタノール:水= 1 : 3〜1 : 5にて洗浄した後、減圧下乾燥する ことで、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 ト リアゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶を得ることが できる。
[0017] 本発明の医薬組成物は、上述の本発明 β形結晶、 γ形結晶、及び α形結晶、若 しくはそれらの任意の組み合わせを有効成分として含有するものであり、さらに製薬 学的に許容される担体を含有し、グリシントランスポーター活性の阻害剤として有用 である。また特に、認知症治療剤、又は統合失調症治療剤として有用なものである。
[0018] 本発明結晶の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用 いられている製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒 剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。
本発明結晶のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性 別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人 1日当たり経口で 0. l〜500mg、非経 口で 0. 01〜： LOOmgであり、これを 1回或いは数回に分けて投与する。投与量は種 々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少な!、量で十分な場合もある。
[0019] 本発明結晶の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添 加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシ ゥムのような崩壊剤、ラタトースのような安定化剤、グノレタミン酸又はァスパラギン酸の ような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等の糖衣又は胃溶性、若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ 、。
[0020] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶 解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含 有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留 水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例え ばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油；ェチル アルコールのようなアルコール類；ポリソルベート 80 (商品名）等がある。
[0021] このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
(例えば、ラタトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。こ れらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって 無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌 の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
実施例
[0022] 以下本発明を実施例によって具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例によ つて何ら限定されるものではない。また、化合物 Aの δ形結晶を比較例において説 明する。 [0023] (実施例 1)
4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶
国際公開第 2001Z87855号パンフレット (特許文献 1)の実施例 2と同様に合成した 化合物 A (27. 96kg)をエタノール（154L)及び水（77L)中で完全に溶解するまで 加熱撹拌した。この溶液を熱時ろ過し、エタノール（14L)と水（7L)の混媒で洗 ヽ込 んだ後、冷却した。結晶が析出してから 20°Cで 1. 5時間撹拌した後、 0°Cでー晚撹 拌した。析出した結晶をろ過し、エタノールと水の混媒で洗浄後、減圧下 60°Cで乾 燥し、 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ-ル— 3 ピリジル）—4H—1, 2, 4 トリ ァゾール— 4—ィル]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶（25. 64kg) を得た。
ι8形結晶の示差走査熱量計分析図 (DSC分析図)を図 1に、粉末 X線回折図を図 2 に示す。
[0024] (実施例 2)
4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ形結晶
特許文献 1の実施例 2に記載の方法により得られた 4 [3 イソプロピル 5—（6— フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリァゾールー 4—ィル]—2, 1, 3 ベン ゾォキサジァゾール粗精製物（6. 22g)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒：クロロホルム〜クロロホルム7メタノール= 10071〜5071〜30 1)にて精製 した。得られた残渣にへキサン:酢酸ェチル = 15 : 1 (50mL)をカ卩え、室温にて 1時 間撹拌し、析出した結晶を濾過し、へキサン:酢酸ェチル = 50 : 1にて洗浄した後、 減圧下 40°Cにて乾燥して表題の γ形結晶（5. 31g)を得た。
Ύ形結晶の示差走査熱量計分析図 (DSC分析図)を図 3に、粉末 X線回折図を図 4 に示す。
[0025] (実施例 3)
4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶 特許文献 1の実施例 2に記載の方法により得られた 4 [3 イソプロピル 5—（6— フエ-ル一 3 ピリジル） 4H— 1 , 2, 4 トリァゾールー 4—ィル]—2, 1 , 3 ベン ゾォキサジァゾール（17. 8g)にエタノール：水 = l : 2 ( 1000mL)を加え、完全に溶 解するまで加熱撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、析出した結晶を濾過し、ェ タノール:水 = 1： 5にて洗浄した後、減圧下 40°Cにて乾燥して、表題の a形結晶（1 6. 5g)を得た。
a形結晶の示差走査熱量計分析図 (DSC分析図)を図 7に、粉末 X線回折図を図 8 に示す。
[0026] (比較例）
4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1 , 2, 4 トリァゾ 一ルー 4 ィル] 2, 1 , 3 ベンゾォキサジァゾールの δ形結晶
特許文献 1の実施例 2を追試して、表題の δ形結晶を得た。
また、 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ-ル— 3 ピリジル）—4H—1 , 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1 , 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶 150mgにシク 口へキサン Zメチルェチルケトン混液（7： 3) 5mLをカ卩えて溶けるまで加温し、シクロ へキサン 15mLを力卩ぇ氷冷後、結晶を濾取し、 4— [3—イソプロピル— 5— (6—フエ -ル— 3 ピリジル） 4H— 1 , 2, 4 トリァゾール— 4—ィル]—2, 1 , 3 ベンゾォ キサジァゾールの δ形結晶を得た。
[0027] δ形結晶の示差走査熱量計分析図 (DSC分析図）を図 5に、粉末 X線回折図を図 6 に示す。
産業上の利用可能性
[0028] 本発明結晶は、吸湿性を示しにくぐ特に光安定性が優れていることにより保存安 定性に優れるとともに、グリシントランスポーター活性の阻害剤として、例えば、認知 症、統合失調症、認知障害、又はアルッノ、イマ一病、パーキンソン病、ハンチントン 病などの種々の疾病に伴う認知障害、或いは、神経変性疾患、脳血管障害などの疾 病に伴う痙縮の治療薬として有用である。 本発明の β形結晶及び γ形結晶が吸湿性を有さず、 a形結晶も公知の δ形結晶と 比較して吸湿性を有しな!/ヽと ヽぅ優れた特性を有することは、以下に示す吸湿性試 験により確認された。
[0029] (吸湿性試験）
吸湿性の測定には、 VTI SGA-100を用い、温度： 25°C、測定範囲：相対湿度 5〜 95 %、測定間隔:相対湿度 5 %の条件で測定した。
本発明の j8形結晶、 γ形結晶、 α形結晶の吸湿性曲線図を、図 9、図 10及び図 12 に示す。また、公知の δ形結晶の吸湿性曲線図を図 11に示す。
図 11から明らかな通り、公知の δ形結晶は、相対湿度約 50%から徐々に吸湿性を 示し、相対湿度約 80%から急激な重量の増加を示し、相対湿度 95%では約 2%も の水分を保持して 、ることが分力つた。
一方、本発明の β形結晶、及び γ形結晶は、低湿度から高湿度まで重量の変化は ほとんどなぐ吸湿性を示さないことが明かとなった（図 9及び図 10参照:相対湿度 5 %から相対湿度 95%の全範囲において、水分保持量は、それぞれ 0.2%以下)。 また、本発明の α形結晶も一定の吸湿性を示すものの、公知の δ形結晶より吸湿性 が低 、ことが分力つた（図 12参照)。
[0030] 我が国においては、湿度が 50%を越えることが多々あり、その際に吸湿性を示す結 晶形を医薬品の製造原体に用いることは極めて不適当である。第一に医薬品の製剤 原料として大量合成を行うに際して、水分を含まない製剤原料、若しくは含量が一定 に規制された水分を含む均一な製剤原料を得ることが極めて困難である。第二に、 水分の含有状態により、結晶の物理的化学的性質や安定性などの物性が変化する ことが予想される。第三に結晶の保存、運搬、製剤化工程においても吸湿性を示すと 考えられ、特殊な製剤化工程を採用しなければならず、種々の制約が生じる。第四 に製剤化後にお 、ても、吸湿性を示し製剤の安定性が悪 、ことが容易に予想される
[0031] 本発明の |8形結晶、 γ形結晶、及び α形結晶が光安定性に特に優れていることは、 以下に示す光安定性試験により確認された。
(光安定性試験）
光安定性試験器 LTL-200D3J-15にて、積算照度 120万ルクス時 (温度: 25°C)となる ように、保存した試料を HPLCにて不純物量を測定した。
(HPLC条件）機器： Agilent製 LC 1100 (LC- 5)
移動相 ： A:0.01 mol/L NaC104 buffer (pH 2.5) B:MeCN
流量： 0.2 mL/min
カラム： Inertsil ODS— 3 3um (2.1mm X 100mm)
カラム温度： 40°C
グラジェント条件： Bconc. 20-90%(0-18min), 90%(18-23min), 20%(23. l-33min) 注入量 : 1 ιι \,
オートサンプラー温度: 5°C
検出波長： 254nm
本発明の β形結晶、 γ形結晶、 a形結晶ならびに、公知の δ形結晶の保存後の不 純物増加量を以下の表 2に示す。
[表 2]
Figure imgf000014_0001
120万ルクス時の積算照度での光安定性は、 ICHガイドラインの光安定性試験で指定 されており、光分解物の同定、安全性の確認ならびに遮光保存の必要性を判断する 重要な指針である。公知の δ形結晶では、保存後 1.0%の不純物増加が見られること に対し、本発明の β形結晶、 γ形結晶、及び a形結晶においては不純物増加量は 0 .0%であった。 ICHガイドラインにおいて、特別な要件 (構造決定、安全性確認)がある 不純物基準が 0.1%であることを考えると 1.0%は非常に大きな値であり、公知の δ形結 晶では遮光保存が必須である。一方で本発明の 13形結晶、 γ形結晶、及び α形結 晶では遮光は不要となり、製剤としての利便性の向上の他、遮光下での製造など特 殊な製剤化工程を採用しなくても良いという大きな利点がある。
本発明の |8形結晶、 γ形結晶、及び α形結晶が優れたグリシントランスポーター阻 害作用を有することは、以下に示す薬理試験により確認された。
(薬理試験）
グリシントランスポーター (GLYT)活性阻害作用の確認試験
1)細胞培養
グリシントランスポーターのサブタイプ GLYT1を発現しているラット C6ダリオ一マ細 (J. omeza, F.Zafra, L.Olivares, し. Jimenez, C.Aragon, Regulation by pnorool est ers of the glycine transporter (GLYTl) in glioolastoma cells., Biochim.Biophys.Acta. , 1233,41-46, 1995を参照）を使用した。
C6ダリオ一マ細胞（American Type Culture Collection)は 10%胎児牛血清、 100 units /ml penicillin 0.1 mg/ml streptomycin sulfateを含む DMEM(Dulbecco≡ s Modine d Eagle≡s Medium)を用い 5 %CO 、 37°Cの条件で COインキュベータ内で培養し
2 2
た。
2) [3H]グリシン取り込み
[3H]グリシン取り込みは、 Gomezaらの方法（J.Gomeza, F.Zafra, L.Olivares, C.Gi menez, C.Aragon, Biochim.Biophys.Acta., 1233,41- 46, 1995)に従って行った。
C6ダリオ一マ細胞を 2 X 104 細胞 Zゥエルの濃度で 96ゥエルプレート（Culturplate , PerkinElmer社）に播種し、 2日間培養後、 [ ]グリシン取り込み実験を行った。細 胞をバッファー（150 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl , 1 mM MgCl , 10 mM Gluco
2 2
se, 5 mM L- alanine, 10 mM Hepes- Na, pH 7.4)で 1回洗い、その後再度バッファー をカロえ 10分間、 37°Cでインキュベートした。
インキュベート後、バッファーを [3H]グリシン（約 0.14 ^ M, 50-60 Ci/mmol,Perkin Elmer社)及び評価化合物を加えた反応バッファーに交換し、更に 20分間、 37°Cで インキュベートした。 20分間の反応後、氷冷した PBS (phosphate buffered saline)で 洗浄した。細胞を 0. IN NaOH溶液で溶解し、取り込まれた放射能量を液体シン チレーシヨンカウンタ一により測定した。特異的取り込みは全取り込み量のうち 3 m M Sarcosineによって置換された部分とした。試験化合物の評価は、特異的取り込 みに及ぼす取り込み阻害率を求めて行った。
その結果、本発明の β形結晶、 γ形結晶、及び a形結晶は、特許文献 1の表にお ける実施例 2として示した値 (0. 10 M)と同等の [ ]グリシン取り込みに対する強 い阻害作用を示した。
図面の簡単な説明
[図 1]4— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） 4H— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶（本発明結晶） の示差走査熱量計分析図 (DSC分析図)である。
[図 2]4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶（本発明結晶） の粉末 X線回折図である。
[図 3]4— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） 4H— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4ーィル ]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ形結晶（本発明結晶） の示差走査熱量計分析図 (DSC分析図)である。
[図 4]4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4ーィル ]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ形結晶（本発明結晶） の粉末 X線回折図である。
[図 5]4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの δ形結晶（公知結晶）の 示差走査熱量計分析図 (DSC分析図)である。
[図 6]4— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの δ形結晶（公知結晶）の 粉末 X線回折図である。
[図 7]4— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶（本発明結晶） の示差走査熱量計分析図 (DSC分析図)である。
[図 8]4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶（本発明結晶） の粉末 X線回折図である。
[図 9，4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶（本発明結晶) の吸湿性曲線図である。
[図 10]4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H— 1, 2, 4 ト リアゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ形結晶（本発明結 晶）の吸湿性曲線図である。
[図 11]4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 ト リアゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの δ形結晶（公知結晶） の吸湿性曲線図である。
[図 12]4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4Η— 1, 2, 4 ト リアゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶（本発明結 晶）の吸湿性曲線図である。

Claims

請求の範囲
4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 4 ィル] 2, 1, 3—ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶。
示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 145〜150°Cに吸熱ピークを有する、 4 [3 —イソプロピル一 5— (6 フエ-ルー 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3—ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶。
粉末 X線回折で 2 0 (° ) 9. 8、 11. 1、 12. 8、 13. 3、 17. 1、 20. 2、 21. 2、及び 22. 3にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） - 4H- 1, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形 結曰曰 o
示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 145〜 150°Cに吸熱ピークを有し、粉末 X線 回折で 2 0 (° ) 9. 8、 11. 1、 12. 8、 13. 3、 17. 1、 20. 2、 21. 2、及び 22. 3にピ ークを有する、 4— [ 3 イソプロピル 5— ( 6 フエ-ル 3 ピリジル） -4H- 1, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの j8形結晶。 請求項 1〜4のいずれかに記載の 13形結晶を有効成分として含有する医薬組成物 製薬学的に許容される担体をさらに含有する請求項 5に記載の医薬組成物。
グリシントランスポーター阻害剤である請求項 5に記載の医薬組成物。
認知症治療剤、又は統合失調症治療剤である請求項 5に記載の医薬組成物。 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ノレ 4ーィノレ] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾーノレの 开結晶。
示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 149〜154°Cに吸熱ピークを有する、 4 [3
—イソプロピル一 5— (6 フエ-ルー 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾールー
4—ィル]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの γ开結晶。
粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 8. 3、 16. 7、 18. 9、 21. 4、 22. 2、 23. 0、 24. 6、 24.
9、及び 25. 6にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ルー 3 ピリ ジル） 4Η— 1, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾー ルの γ形結晶。 [12] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 149〜154°Cに吸熱ピークを有し、粉末 X線 回折で 2 Θ (° ) 8. 3、 16. 7、 18. 9、 21. 4、 22. 2、 23. 0、 24. 6、 24. 9、及び 25
. 6にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3—ピリジル） 4 H—1, 2, 4 トリァゾールー 4ーィル ]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの 开 ホ吉晶。
[13] 請求項 9〜12のいずれかに記載の γ形結晶を有効成分として含有する医薬組成 物。
[14] 製薬学的に許容される担体をさらに含有する請求項 13に記載の医薬組成物。
[15] グリシントランスポーター阻害剤である請求項 13に記載の医薬組成物。
[16] 認知症治療剤、又は統合失調症治療剤である請求項 13に記載の医薬組成物。
[17] 4— [3—イソプロピル一 5— (6 フエ-ル一 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶。
[18] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 168〜173°Cに吸熱ピークを有する、 4 [3
—イソプロピル一 5— (6 フエ-ルー 3 ピリジル） 4H—1, 2, 4 トリァゾールー
4ーィル ] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形結晶。
[19] 粉末 X線回折で 2 Θ (° ) 9. 1、 10. 4、 13. 0、 13. 7、 19. 3、 20. 8、 22. 9、 25.
2、及び 25. 9にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3 ピリ ジル） 4Η— 1, 2, 4 トリァゾールー 4 ィル] 2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾー ルの α形結晶。
[20] 示差走査熱量計分析 (DSC分析)で 168〜173°Cに吸熱ピークを有し、粉末 X線 回折で 2 0 (° ) 9. 1、 10. 4、 13. 0、 13. 7、 19. 3、 20. 8、 22. 9、 25. 2、及び 25
. 9にピークを有する、 4— [3—イソプロピル一 5— (6—フエ-ル一 3—ピリジル） 4 H—1, 2, 4 トリァゾールー 4ーィル ]—2, 1, 3 ベンゾォキサジァゾールの α形 ホ吉晶。
[21] 請求項 17〜20のいずれかに記載の α形結晶を有効成分として含有する医薬組成 物。
[22] 製薬学的に許容される担体をさらに含有する請求項 21に記載の医薬組成物。
[23] グリシントランスポーター阻害剤である請求項 21に記載の医薬組成物。 [24] 認知症治療剤、又は統合失調症治療剤である請求項 21に記載の医薬組成物。
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