WO2007119624A1 - 抗ヘルペスウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体 - Google Patents

抗ヘルペスウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体 Download PDF

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WO2007119624A1
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amino
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Satoshi Ichikawa
Masahiro Fujimuro
Akira Matsuda
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National University Corporaton Hokkaido University
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/173—Purine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • the present invention relates to a drug for preventing or treating a herpesvirus infection.
  • Herpes viruses include herpes simplex virus (HSV), cytomegalovirus (CMV), Epstein's virus (EBV), which is already infected by 95% of Japanese people, chicken pox and Herpes zoster virus (HHV3), which causes herpes zoster, and Kaposi s Sarcoma-associated Herpesvirus (KSHV).
  • Antiviral drugs such as acyclovir, ganciclovir, and interferon are used to treat these viral infections.
  • these antiviral agents are not effective against EBV and KSHV. To date, no effective treatment has been established for EBV or KSHV infection.
  • EBV is a virus isolated from a Burkitt lymphoma patient. Infection with EBV is generally subclinical, but an association with malignant tumors has been suggested. For opportunistic infections caused by EBV after organ transplantation, immunotherapy, which has no effective treatment, has been attempted. KSHV is the causative virus for force-positive sarcoma. Infection with KSHV causes canceration of infected cells, and is known to cause force positive sarcoma and phosphorus tumors, especially in humans who use immunosuppressants. For this reason, KSHV infection is a serious problem not only for opportunistic infections in AIDS patients, but also for organ transplantation.
  • nucleoside derivatives having antiviral activity for example, the following are known: AZT (anti-HIV agent) Antimicrobial agents and chemotherapy 1987 31 (2) 274-280, acyclovir (anti-herpes Antiviral research 1984 4 (3) 99-117, BVDU (Anti-health Antimicrobial agents and chemotherapy 1980 17 (1) 8—12.
  • AZT anti-HIV agent
  • acyclovir anti-herpes Antiviral research 1984 4 (3) 99-117
  • BVDU Anti-health Antimicrobial agents and chemotherapy 1980 17 (1) 8—12.
  • compounds with anti-EBV activity or anti-KSHV activity have been known so far.
  • Non-patent literature 1 Antimicrobial agents and chemotherapy 1987 31 (2) 274-280
  • Non-patent literature 2 Antiviral research 1984 4 (3) 99-117
  • Non-Patent Document 3 Antimicrobial agents and chemotherapy 1980 17 (1) 8-12 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a drug effective for the prevention or treatment of herpesvirus infections such as EBV and KSHV, and a method for treating herpesvirus infections.
  • the present inventors have found that certain nucleoside analogs exhibit cytocidal activity specifically for cells infected with herpes virus.
  • the present invention provides a compound of formula I:
  • R is hydroxy, C alkoxy, halogen, NI ⁇ R 2 (where IT and R 2
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating herpes virus infection, comprising the compound of formula I or a salt thereof as an active ingredient.
  • R is hydroxy, C alkoxy, halogen or amino.
  • the compound of formula I is 2-amino-9- (2-C-cyan-2-deoxy-j8-D-arabinofurfuranosyl) -6-methoxypurine (la), 9- ( 2-C-ciano-2-deoxy-13-D-arabinofurfuranosyl) -2,6-diaminopurine (lb), 2-amino-9- (2-C-cyano-2-deoxy- j8- D-arabinobentfuranosyl) -6-chromopurine (lc) and 9- (2-C-cyan-2-deoxy- ⁇ -D-arabinofurfuranosyl) guanine (lg) More selected.
  • the present invention provides a method for preventing or treating herpes virus infection by administering a compound of the above formula I or a salt thereof.
  • FIG. 1 shows the growth inhibitory effect of the compound of the present invention on EBV-infected cells and KSHV-infected cells.
  • R is hydroxy, C alkoxy, halogen, NI ⁇ R 2 (where IT and R 2
  • R is hydroxy, methoxy, black mouth, or amino.
  • the 9- (2C cyano-2-deoxy-1-13-D arabinopentofuranosyl) purine derivative of the formula I of the present invention can be produced as follows. First, guanosine 3 , And 5 'hydroxyl group appropriately protected, and the desired R group was introduced at the 6-position of the purine ring.
  • the guanosine derivatives of formula II can be prepared by known methods starting from guanosine.
  • the compound of formula II (2a) in which R is alkoxy starts from commercially available 2-amino-6-chloropurine riboside and is described in the literature (Org. Biomol. Chem., 2004, 2, 120-126). Therefore, it can be synthesized.
  • the compound of formula II (2b) in which R is amino is synthesized by the method described in the literature (Tetrahedron 2000, 56, 1047-1056) starting from 2-amino-6-chloropurine riboside. Can do.
  • the compound of formula II (2c) in which R is halogen is described in the literature (Can. J.
  • the cyanolated guanosine derivative of the formula ⁇ can be synthesized by introducing a cyano group at the 2 ′ position of the guanosine derivative of the formula II. Briefly, the 2'-hydroxyl group of 6-substituted-2-aminopurine riboside with the 3, -5, -hydroxyl group protected with a tetraisopropyldisiloxane group is acidified to the ketone body. The ketone body is reacted with tetraptylamumcyanide to convert to cyanohydrin, and the resulting hydroxyl group is converted to thionocarbonate. Subsequent radical reduction using triptyrutin hydride allows selective introduction of the cyano group at the 2, ⁇ -position.
  • the cyanated guanosine derivative of formula III can be deprotected to obtain the desired compound of formula I.
  • the compound (lg) of the formula I which is R-force S-hydroxy can be produced by reacting a compound (la) which is R-catoxy with adenosine deaminase.
  • the compound of the present invention has an activity of inhibiting the growth of herpesvirus and is useful for the treatment of herpesvirus infection. As shown in the examples below, the compounds of the present invention can significantly inhibit the growth of EBV and KSHV. Herpes viruses whose growth is inhibited by the compounds of the present invention include HSV, CMV, EBV, HHV3, KSHV and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by methods known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention can be used as a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle, specifically, sterile water or physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspension, surfactant, stabilizer, flavoring agent, excipient Formulations can be made by combining with agents, vehicles, preservatives, binders, etc. as appropriate and admixed in unit dosage forms as required by accepted pharmaceutical practice.
  • lactose white Excipients such as sugar, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystal cell mouth, and key acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, Binders such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polybulurpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, lauryl sulfate Disintegrators such as sodium, stearic acid monoglyceride, starch, lactose; disintegration inhibitors such as sucrose, stearate cocoa butter, hydrogenated oil; absorption accelerators such as quaternary ammonia salt, sodium lauryl sulfate; glycerin, Moisturizer such as starch; starch, lactose, kaolin, Tonai
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be formulated according to usual pharmaceutical practice using a pharmaceutically acceptable vehicle well known in the art.
  • Water-soluble vehicles for injection include, for example, physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants, such as D-sorbitol, D-mannose, D-manntol, and sodium chloride. Can also be used in combination with suitable solubilizers such as alcohols, specifically ethanol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, nonionic surfactants such as polysorbate 80 (TM), HCO-50. Good.
  • suitable solubilizers such as alcohols, specifically ethanol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, nonionic surfactants such as polysorbate 80 (TM), HCO-50. Good.
  • oily vehicles examples include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate or benzyl alcohol as a solubilizing agent.
  • buffering agents such as a phosphate buffer solution, sodium acetate buffer solution, a soothing agent, for example, hydrochloric acid pro-power-in, a stabilizer, for example, benzyl alcohol, phenol, antioxidant.
  • the prepared injection is usually filled in a suitable ampoule.
  • Suitable routes of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, oral, rectal, transmucosal, or enteral administration, or intramuscular, subcutaneous, intramedullary, intrathecal, direct intraventricular, Intravenously, Intravitreal, intraperitoneal, intranasal, or intraocular injection is included.
  • the administration route can be appropriately selected in consideration of the age and medical condition of the patient, other drugs used in combination.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be selected in the range of 0.001 mg to 10 mg / kg body weight per administration. Alternatively, the dose can be selected in the range of 0.1 to 100 mg per dose, but is not necessarily limited to these values.
  • the dose and administration method can be appropriately selected by the doctor in charge considering the patient's weight, age, symptoms, other drugs used in combination, and the like.
  • Nosin deaminase (0.125 mL) was added and incubated at 37 ° C for 24 hours in a thermostatic bath. Activated carbon is added to the reaction solution to adsorb enzymes and products, and then H 0
  • the synthesized CNDAG derivatives la to g were evaluated for KSHV-infected cell proliferation inhibitory effect as follows.
  • DG75 (EBV-KSHV-) and Raji (EBV + KSHV-) cells are at a concentration of 5000 cells / well
  • BC2 (EBV + KSHV +) cells and BC3 (EBV-KSHV +) cells are at a concentration of 10000 cells / well. Seeded on L plate. At the same time of sowing, the compounds were adjusted to their final concentrations.
  • the compound of the present invention is useful for preventing infection at the time of administration of an immunosuppressant during organ transplantation surgery, or for treating opportunistic infections at the onset of AIDS in patients with latent HIV infection.

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Abstract

　式Ｉ ［式中、Ｒは、ヒドロキシ、Ｃ１－６のアルコキシ、ハロゲン、ＮＲ１Ｒ２（ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはＣ１－３のアルキルである）、シアノまたはフェニルである］ で表される化合物またはその塩、および式Ｉの化合物またはその塩を有効成分として含有する、ヘルペスウイルス感染症を予防または治療するための医薬組成物が開示される。

Description

明 細 書
抗ヘルぺスウィルス活性を有するヌクレオシド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ヘルぺスウィルス感染症を予防または治療するための薬剤に関する。
背景技術
[0002] ヘルぺスウィルスには、単純へルぺスウィルス (HSV)、サイトメガロウィルス (CMV) 、 95%の日本人がすでに感染しているエプステイン'バ一'ウィルス（EBV)、水疱瘡や 帯状疱疹を引き起こす水痘帯状疱疹ウィルス (HHV3)、力ポジ肉腫関連ヘルぺスゥ ィノレス (Kaposi s Sarcoma-associated Herpesvirus, KSHV)など力 まれる。これら のウィルス感染症の治療には、ァシクロビルやガンシクロビル、インターフェロン等の 抗ウィルス薬が用いられている。しかしながら、これらの抗ウィルス剤は EBVや KSHV に対しては有効ではなぐ EBVや KSHV感染に対してはこれまでに有効な治療法は 確立されていない。
[0003] EBVは、バーキットリンパ腫患者から単離されたウィルスである。 EBVによる感染は 一般には不顕性感染であるが、悪性腫瘍との関連性が示唆されている。臓器移植後 の EBVによる日和見感染に対しては、有効な治療法がなぐ免疫療法などが試みら れている。 KSHVは、力ポジ肉腫の原因ウィルスである。 KSHVによる感染は、感染細 胞の癌化を引き起こし、特に、免疫抑制剤を使用しているヒトにおいて力ポジ肉腫や リン腫瘍を発症することが知られている。このため、 KSHV感染は、エイズ患者におけ る日和見感染症のみならず、臓器移植において深刻な問題となっている。力ポジ肉 腫の治療に現在用いられている方法は、皮膚病変に対しては切除、選択された部位 の病変に対しては放射線治療または凍結療法である。また、化学療法としては、固形 癌の力ポジ肉腫に対してはアントラサイクリン系の杭がん剤であるドキソルビシンが有 効であるが，この治療法には、骨髄機能抑制や血液毒性等の重篤な副作用が伴う。
[0004] 抗ウィルス活性を持つヌクレオシド誘導体としては、例えば、以下のものが知られて いる： AZT (抗 HIV薬） Antimicrobial agents and chemotherapy 1987 31(2)274-28 0、ァシクロビル（抗ヘルぺス薬） Antiviral research 1984 4(3)99- 117、 BVDU (抗へ ノレぺス薬) Antimicrobial agents and chemotherapy 1980 17(1)8— 12。しかし、これ までに抗 EBV活性または抗 KSHV活性を有する化合物は知られて 、な 、。
[0005] 本明細書において引用される参考文献は以下のとおりである。これらの文献に記載 される内容はすべて本明細書の一部としてここに引用する。これらの文献のいずれか 力 本明細書に対する先行技術であると認めるものではない。
非特許文献 1 : Antimicrobial agents and chemotherapy 1987 31(2)274-280 非特許文献 2 : Antiviral research 1984 4(3)99-117
非特許文献 3 : Antimicrobial agents and chemotherapy 1980 17(1)8-12 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、 EBVや KSHVをはじめとするヘルぺスウィルス感染症の予防また は治療に有効な薬剤、ならびにヘルぺスウィルス感染症の治療方法を提供すること である。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、ある種のヌクレオシド類似体がヘルぺスウィルス感染細胞特異的に 殺細胞活性を示すことを見いだした。本発明は、式 I：
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[式中、 Rは、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ハロゲン、 NI^R2 (ここで、 ITおよび R2
1 -6
は、独立して、水素または C のアルキルである）、シァノまたはフエ-ルである]
1 -3
で表される化合物またはその塩を提供する。本発明はまた、上記式 Iの化合物または その塩を有効成分として含有する、ヘルぺスウィルス感染症を予防または治療する ための医薬組成物を提供する。 [0008] 好ましくは、式 Iにおいて、 Rは、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ハロゲンまたはァミノ
1 -6
である。より好ましくは、式 Iの化合物は、 2-ァミノ- 9-(2-C-シァノ - 2-デォキシ - j8 - D- ァラビノベントフラノシル) -6-メトキシプリン (la)、 9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- 13 - D-ァ ラビノベントフラノシル) -2,6-ジァミノプリン (lb)、 2-ァミノ- 9-(2-C-シァノ - 2-デォキシ- j8 -D-ァラビノベントフラノシル) -6-クロ口プリン (lc)および 9- (2- C-シァノ -2-デォキシ - β -D-ァラビノベントフラノシル)グァニン (lg)力もなる群より選択される。
[0009] さらに別の観点においては，本発明は，上記式 Iの化合物またはその塩を投与する ことにより、ヘルぺスウィルス感染症を予防または治療する方法を提供する。
図面の簡単な説明
[0010] [図 1]図 1は本発明の化合物の EBV感染細胞および KSHV感染細胞の増殖抑制効果 を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明の化合物は、式 I：
[化 2]
Figure imgf000004_0001
[式中、 Rは、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ハロゲン、 NI^R2 (ここで、 ITおよび R2
1 -6
は、独立して、水素または C のアルキルである）、シァノまたはフエ-ルである]
1 -3
で表される 9— (2— C シァノ 2—デォキシ一 1— j8—D—ァラビノベントフラノシ ル）プリン誘導体である。好ましくは、式 Iの化合物において、 Rは、ヒドロキシ、 C の
1 -3 アルコキシ、ハロゲンまたはァミノである。より好ましくは、式 Iの化合物において、 Rは ヒドロキシ、メトキシ、クロ口、またはァミノである。
[0012] 本発明の式 Iの 9— (2 C シァノ 2 デォキシ一 1— 13—D ァラビノペントフ ラノシル)プリン誘導体は、以下のようにして製造することができる。まずグアノシンの 3 ，および 5'のヒドロキシル基を適切に保護し、プリン環の 6位に所望の R基を導入した 式 Π :
[化 3]
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは式 Iで定義したとおりであり、 Pgはヒドロキシル基の保護基である] のグアノシン誘導体を製造する。次に、 2'位にシァノ基を導入して式 III：
[化 4]
Figure imgf000005_0002
のシァノ化 2 'デォキシグアノシン誘導体とし、最後にこれを脱保護することにより製造 することができる。ヌクレオシドの 3，および 5，のヒドロキシル基の種々の保護基、およ びその導入方法および脱保護方法は、当該技術分野においてよく知られている。な お、上記の方法は本発明を限定するものではなぐ有機化学の分野の当業者であれ ば、他の方法を用いて本発明の化合物を容易に合成することができる。
式 IIのグアノシン誘導体は、グアノシンから出発して、公知の方法により製造するこ とができる。 Rがアルコキシである式 IIの化合物（2a)は、市販の 2-ァミノ- 6-クロルプリ ンリボシドから出発して、文献（Org.Biomol.Chem.,2004,2, 120-126)に記載の方法に したがって合成することができる。 Rがァミノである式 IIの化合物 (2b)は、 2-ァミノ- 6-ク ロルプリンリボシドから出発して、文献（Tetrahedron 2000,56, 1047-1056)に記載の方 法により合成することができる。 Rがハロゲンである式 IIの化合物（2c)は、 2-ァミノ- 6- クロルプリンリボシドから出発して、文献（Can. J.Chem., 1983,61, 1911-1920)に記載 の方法により合成することができる。 Rがモノアルキルアミノまたはジアルキルァミノで ある式 IIの化合物 (2d)は、対応する 2-ァミノ- 6-アルキルアミノプリンリボシドに保護基 を付加することにより容易に合成することができる。 Rがシァノまたはフエ-ルである式 IIの化合物は、ハロゲン化化合物（2c)から容易に誘導することができる。
[0014] 式 ΠΙのシァノ化グアノシン誘導体は、式 IIのグアノシン誘導体の 2'位にシァノ基を 導入することにより合成することができる。簡単には、 3，-5，-水酸基をテトライソプロピ ルジシロキサン基にて保護した 6-置換- 2-ァミノプリンリボシドの 2 ' -水酸基を酸ィ匕し ケトン体へと導く。このケトン体に対してテトラプチルアンモ-ゥムシアニドを反応させ シァノヒドリンへと変換し、生じた水酸基をチオノカーボネートイ匕する。続いてトリプチ ルチンヒドリドを用いたラジカル還元を行う事で、 2，- β位選択的にシァノ基を導入で きる。
[0015] 次に、式 IIIのシァノ化グアノシン誘導体を脱保護して、所望の式 Iの化合物を得るこ とができる。また、 R力 Sヒドロキシである式 Iの化合物 (lg)は、 Rカ トキシである化合物（ la)にアデノシンデァミナーゼを作用させることにより製造することができる。
[0016] 本発明の化合物は、ヘルぺスウィルスの増殖を阻害する活性を有し、ヘルぺスウイ ルス感染症の治療に有用である。下記の実施例において示されるように、本発明の 化合物は、 EBVおよび KSHVの増殖を有意に阻害することができる。本発明の化合物 により増殖が阻害されるへルぺスウィルスとしては、 HSV、 CMV、 EBV、 HHV3、 KSHV などが含まれる。
[0017] 本発明の医薬組成物は、当業者に公知の方法で製剤化することができる。例えば 、本発明の化合物を、薬学的に許容しうる担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や 生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベ ヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要 求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
[0018] 経口投与用には、本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知ら れる薬学的に許容しうる担体と混合することにより、錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、 液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することができる。担体としては、 当該技術分野において従来公知のものを広く使用することができ、例えば、乳糖、白 糖、塩ィ匕ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル口 ース、ケィ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、 澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リ ン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒 天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖 等の崩壊剤；白糖、ステアリンカカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤;第 4級ァ ンモ -ゥム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤;グリセリン、澱粉等の保湿 剤;澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤;精製タルク、ス テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を用いることができる。 さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被 包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、あるいは二重錠、多層錠とすることができ る。
[0019] 非経口投与用には、本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知 られる薬学的に許容しうるべヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することが できる。
[0020] 注射剤用の水溶性べヒクルとしては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助 薬を含む等張液、例えば D—ソルビトール、 D—マンノース、 D—マン-トール、塩化 ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノー ル、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン 性界面活性剤、例えばポリソルベート 80 (TM)、 HCO— 50と併用してもよい。
[0021] 油性べヒクルとしてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベン ジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、 酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロ力イン、安定剤、例えばべンジル アルコール、フエノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、 適当なアンプルに充填させる。
[0022] 本発明の医薬組成物の適当な投与経路には、限定されないが、経口、直腸内、経 粘膜、または腸内投与、または筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、 硝子体内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。投与経路は、患者の年齢 や病状、併用する他の薬剤等を考慮して適宜選択することができる。
[0023] 本発明の医薬組成物の投与量としては、 1回投与あたり 0.001mg〜10mg/kg体重の 範囲で選ぶことが可能である。あるいは、 1回投与あたり 0.1〜100mgの範囲で投与量 を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投 与方法は、患者の体重や年齢、症状、併用する他の薬剤など等を考慮して担当の医 師が適宜選択することができる。
[0024] 本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て 本明細書の一部としてここに引用する。また，本出願が有する優先権主張の基礎とな る出願である日本特許出願 2006— 111397号の明細書および図面に記載の内容 は全て本明細書の一部としてここに引用する。
実施例
[0025] 以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によ り限定されるものではない。
[0026] 実施例 1
9-[2-C-シァノ -2-デォキシ- 3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジィル)- j8 -D-ァラビノベントフラノシル] -6-メトキシプリン (3a)の合成
[化 5]
Figure imgf000008_0001
(2a) (3a)
[0027] アルゴン雰囲気下、 CrO 490mg,4.86mmol)及び MS4A(1.3g)を CH CI 16mL)に懸濁
3( 2 2(
させ、 0°Cにてピリジン (0.79mL,9.72mmol)をカ卩ぇ 30分撹拌した。 Ac O(0.92ml,9.72mm
2
ol)をカ卩え更に 20分撹拌した後、 2a(875mg,1.62mmol,Org.Biomol.Chem.,2004,2,120- 126)の CH CI 2mL)溶液を滴下し 15分撹拌した。反応液を Et O(50mL)に滴下し、 Et
2 2( 2 2
0溶液をセライト ·フロリジル濾過した。濾液を 0.1N HC1水溶液、飽和重曹水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた 残渣を CH CI 16mL)に溶解し、 0°C下にて Bu NCN(651mg,2.43mmol)をカ卩ぇ 15分撹
2 2( 4
拌した。反応液を Et 0で希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水
2
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。
[0028] アルゴン雰囲気下、 CH CI 16mL)に DMAP(297mg, 2.43mmol)、 PhOSCCl(0.34ml,
2 2(
2.43mmol)を加え、 0°C下にて得られた残渣及び Et N(0.34ml,2.43mmol)を加え 20分
3
撹拌した。反応液に飽和重層水を加え反応を停止させ、 15分激しく撹拌した。有機 層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液を減 圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 4 X 10cm,へキサン： EtOAc =3： 1)にて粗精製後、生成物の含まれる画分を減圧下濃縮し薄黄色泡状物質を得た
[0029] 得られた泡状物質をトルエン (6.3mL)に溶解し、 AIBN(156mg,0.95mmol)及び Bu Sn
3
H(0.22ml,0.94mmol)をカ卩え、 100 °Cに加温し 15分撹拌した。反応液を濃縮し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（() 3 X 7cm, へキサン： EtOAc=3 : l-2 : l) にて精製し 、無色泡状物質 3a(122mg, 4工程 14%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz) δ 7.90(s, 1H, H— 8), 6.35(d, 1H, H— , J =7.3
3 ，2'
Hz), 5.07(t, 1H, H- 3，, J =J =8.5Hz), 4.87(brs, 2H, NH ), 4.15(dd, 1H,
3' ,2' 3' ,4' ~ 2
Η-5' a, J , =3.7Hz, J , , =12.0Hz, 4.10— 4.05(m, 4H, H— 5，b, OMe), 3.87(d
5'a，4， 5'a，5'b
dd, 1H, J =8.5Hz, J =J =12.0Hz), 3.70(dd, 1H, H— 2，， J =7.3Hz, J
4' ,3' 4' ,5' a 4' ,5'b 2'， 2
=8.5Hz), 1.18— 0.98(m, 28H, イソプロピノレ X 4);
' ,3'
13C NMR(CDC1 , 125MHz) δ 161.71, 159.44, 153.04, 136.50, 115.84, 115.2
3
7, 84.09, 80.78, 73.11, 60.07, 53.91, 42.90. 17.41, 17.31, 17.26, 17.24, 1 6.98, 16.89, 16.83, 13.40, 12.99, 12.41.
[0030] 実施例 2
9-[2-C-シァノ -2-デォキシ- 3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジィル)- j8 -D-ァラビノベントフラノシル] -2,6-ジァミノプリン (3b) の合成
[化 6]
Figure imgf000010_0001
(2b) (3b) [0031] アルゴン雰囲気下、 CrO 490mg, 4.86mmol)及び MS4A(1.3g)を CH CI 16mL)に懸
3( 2 2(
濁させ、 0°Cにてピリジン (0.79mL, 9.72mmol)をカ卩ぇ 30分撹拌した。 Ac O(0.92ml, 9.
2
72mmol)を加え更に 20分撹拌した後、 2b(875mg, 1.62mmol, Tetrahedron 2000,5 6, 1047-1056)の CH CI 2mL) 溶液を滴下し 15分撹拌した。反応液を Et O(50mL)に
2 2( 2 滴下し、 Et 0溶液をセライト ·フロリジル濾過した。濾液を 0.1N HC1水溶液、飽和重
2
曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し 、得られた残渣を CH CI 16mL)に溶解し、 0°C下〖こて Bu NCN(651mg, 2.43mmol)を
2 2( 4
加え 15分撹拌した。反応液を Et 0で希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した
2
。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。
[0032] アルゴン雰囲気下、 CH CI 16mL)に DMAP(297mg, 2.43mmol)、 PhOSCCl(0.34ml,
2 2(
2.43mmol)を加え、 0°C下にて得られた残渣及び Et N(0.34ml, 2.43mmol)を加え 20
3
分撹拌した。反応液に飽和重層水を加え反応を停止させ、 15分激しく撹拌した。有 機層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液を 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 4 X 10cm, へキサン： Et OAc=3： 1)にて粗精製後、生成物の含まれる画分を減圧下濃縮し薄黄色泡状物質を 得た。
[0033] 得られた泡状物質をトルエン (6.3mL)に溶解し、 AIBN(156mg, 0.95mmol)及び Bu S
3 nH(0.22ml, 0.94mmol)を加え、 100°Cに加温し 15分撹拌した。反応液を濃縮し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (3 X 7cm,へキサン： EtOAc=3： 1-2： 1)にて精製し、無色 泡状物質 3b(122mg, 4工程 14%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz) δ 7.81(s, 1H, H— 8), 6.34(d, 1H, H— , J =7.5
3 ，2'
Hz), 5.65(brs, 2H, NH ), 5.03(t, 1H, H— 3，， J =J =8.5Hz), 4.81(brs, 2H,
~ 2 3'，2' 3' , 4'
NH ), 4.14(dd, 1H, H— 5，a, J =3.8Hz, J =13.0Hz, 4.06(dd, 1H, H— 5， b, J =3.8Hz, J =13.0Hz), 3.85(ddd, 1H, J =8.5Hz, J =J =13.0Hz
5'b,4' 5'b，5'a 4' ,3' 4' ,5' a 4' ,5'b
), 3.70(dd, 1H, H-2' , J =7.5Hz, J =8.5Hz), 1.18— 0.98(m, 28H, イソプロ
2' , 2' ,3'
ピル X 4);
13C NMR(CDC1 , 125MHz) δ 161.54, 157.55, 152.95, 136.81, 117.10, 115.9
3
3, 85.62, 82.24, 74.99, 62.39, 44.53, 18.99, 18.91, 18.87, 18.82, 18.61, 1 8.52, 18.49, 18.43, 15.03, 14.59, 14.52, 14.01.
[0034] 実施例 3
2-ァミノ- 9-[2-C-シァノ -2-デォキシ- 3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジ ィル)- β -D-ァラビノベントフラノシル) -6-クロ口プリン (3c) の合成
[化 7]
Figure imgf000011_0001
(2c) (3c)
[0035] アルゴン雰囲気下、 CrO 245mg, 2.45mmol)及び MS4A(0.70g)を CH CI 5.00mL)に
3( 2 2( 懸濁させ、 0°Cにてピリジン (0.40mL, 4.90mmol)をカ卩ぇ 30分撹拌した。 Ac O(0.46ml,
2
4.90mmol)をカ卩え更に 20分撹拌した後、 2c(380mg, 0.70mmol, Can.J.Chem., 1983,6 1,1911-1920)の CH CI ImL) 溶液を滴下し 15分撹拌した。反応液を Et O(15.0mL)に
2 2( 2
滴下し、 Et O溶液をセライト'フロリジル濾過した。濾液を 0.1N HC1 水溶液、飽和重
2
曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液に CH CI 16mL)
2 2( 及び、 Bu NCN(380mg, 1.40mmol)を加え室温にて 30分撹拌した。反応液を Et〇で
4 2 希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。
[0036] アルゴン雰囲気下、 CH CI 7.00mL)に DMAP(130mg, 1.05mmol)、 PhOSCCl(0.15m
2 2(
1, 2.05mmol)をカ卩え、 0°C下にて得られた残渣及び Et N(0.15ml, 1.05mmol)をカ卩え 20
3
分撹拌した。反応液に飽和重層水を加え反応を停止させ、 15分激しく撹拌した。有 機層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液を 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 3 X 8cm, へキサン： EtO Ac=5 : l-4: 1)にて粗精製後、生成物の含まれる画分を減圧下濃縮し薄黄色泡状物 質を得た。
[0037] 得られた泡状物質をトルエン (3.60mL)に溶解し、 AIBN(88mg, 0.54mmol)及び Bu S
3 nH(0.13ml, 0.54mmol)を加え、 100°Cに加温し 15分撹拌した。反応液を濃縮し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 3 X 10cm, へキサン： EtOAc=5： 1-2： 1)にて精製し 、無色泡状物質 3c(126mg, 4工程 33%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz) δ 8.07(s, 1H, H— 8), 6.37(d, 1H, H— , J =7.5
3 ，2'
Hz), 5.09(brs, 2H, NH ), 5.02(t, 1H, H— 3，， J =J =9.0Hz), 4.16(dd, 1H,
~ 2 3'，2' 3' , 4'
Η-5' a, J , =3.0Hz, J , , =13.1Hz, 4.08(dd, 1H, H— 5，b, J =3.0Hz, J , ,
5'a，4， 5'a，5'b 5'b，4， 5'b，5，
=13.1Hz), 3.89(ddd, 1H, J =9.0Hz, J =J =13.1Hz), 3.72(dd, 1H, H— 2 a 4' ,3' 4' ,5' a 4' ,5'b
' , J =7.5Hz, J =9.0Hz), 1.18— 0.94(m, 28H, イソプロピノレ X 4);
2' , 2' ,3'
13C NMR(CDC1 , 125MHz) δ 160.14, 153.86, 152.58, 140.13, 126.02, 115.9
3
0, 84.63, 81.36, 72.97, 60.56, 42.85, 17.56, 17.42, 17.38, 17.31, 17.25, 1 6.99, 16.91, 16.85, 13.58, 13.44, 12.95, 12.65.
[0038] 実施例 4
2-ァミノ- 9-(2-C-シァノ - 2-デォキシ- β -D-ァラビノベントフラノシル) -6-メトキシプリ ン (la) の合成
[化 8]
Figure imgf000012_0001
(3a) (la)
[0039] 0°C下にて 3a(200mg, 0.37mmol)を THF(4.0mL)に溶解し、 AcOH(42 L, 0.37mmo 1) 及び Bu NF(0.73mL, 0.73mmol)をカ卩ぇ 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を
4
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0 2 X 7cm， CHC1： Me〇H=15 : 1)にて精製した。
3
生成物を含む画分を濃縮し、 CHC1にて結晶化を行い、白色結晶 la(81mg, 73%)を 得た。
1H NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 8.14(s, 1H, H— 8), 6.52(brs, 2H, NH ), 6.3
6 2
5(d, 1H, H— , J =7.5Hz), 6.25(brd, 1H, OH— 3，， J =5.8Hz), 5.14(brt ，2' OH-3' ,3'
, 1H, OH— 5，， J = J =5.3Hz), 4.76(ddd, 1H, H— 3，， J =8.4Hz, J
OH-5' ,5' a OH-5' ,5'b 3'，2'
=6.5Hz, J =5.8Hz), 4.03(dd, 1H, H— 2，， J =7.5Hz, J =8.4Hz), 3.8
3' ,4' 3'，OH- 3' 2'， 2' ,3，
1 - 3.78(m, 1H, H— 4，）， 3.77-3.73(m, 1H, H— 5，a). 3.69— 3.65(m, 1H, H— 5， b);
13C NMR(DMSO-d , 125MHz) δ 160.67, 159.90, 153.36, 137.94, 117.05, 1
6
13.58, 113.49, 85.35, 84.89, 81.25, 80.20, 79.91, 71.17;
FAB-LRMS m/z 307.1(MH+); FAB- HRMS(DMSO) 計算値： C H N O 306.277,
12 14 6 4 実測値： 307.1152(MH+)
[0040] 実飾 15
9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- 13 -D-ァラビノベントフラノシル) -2,6-ジァミノプリン (lb) の合成
[化 9]
Figure imgf000013_0001
(3b) (lb)
[0041] 0 °C下にて 3b(200mg, 0.37mmol)を THF(4.0mL)に溶解し、 AcOH(42 L, 0.37m mol) 及び Bu NF(0.73mL, 0.73mmol)を加え 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残
4
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（() 2 X 7cm, CHC1： MeOH=15 : 1)にて精製し
3
た。生成物を含む画分を濃縮し、 CHC1にて結晶化を行い、白色結晶 lb(81mg, 73%)
3
を得た。
[0042] JH NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 7.96(s, 1H, H— 8), 6.76(brs, 2H, NH ), 6.
6 2
29(d, 1H, H— , J =7.4Hz), 6.23(brd, 1H, OH— 3，， J =5.8Hz), 5.81(br ，2' OH-3' ,3'
s, 2H, NH ), 5.18(brt, 1H, OH— 5，， J =J =5.3Hz), 4.77(dd, 1H, Η-3' , J =8.4Hz, J =5.3Hz), 3.99(t, 1H, H— 2，， J =J =7.4Hz), 3.95 -
3'，2' 3' ,4' 2'， 2'，3'
3.76(m, 1Η, Η- 4，）， 3.73- 3.23(m, 1Η, Η- 5，a). 3.68- 3.63(m, 1H, H- 5，b); 13C NMR(DMSO-d , 125MHz) δ 160.29, 156.17, 151.12, 135.79, 134.12, 1
6
17.19, 112.91, 85.23, 84.79, 81.08, 79.76, 71.71, 71.19;
FAB-LRMS m/z 292.1(MH+); FAB- HRMS(DMSO) 計算値： C H N O 291.266,
11 13 7 3 実測値： 292.1154(MH+);
[0043] 実施例 6
2-ァミノ- 9-(2-C-シァノ - 2-デォキシ- 13 -D-ァラビノベントフラノシル) -6-クロ口プリン ( lc) の合成
[化 10]
Figure imgf000014_0001
[0044] 0°C下にて 3c(271mg, 0.50mmol)を THF(5.0mL)に溶解し、 AcOH(62 L, 1.08mmo 1)及び Bu NF(1.00mL, l.OOmmol)を加え 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をフ
4
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ 2 X 20cm， CHC1： Me〇H=12 : 1)にて精
3
製した。生成物を含む画分を濃縮し、 EtOAc.MeOHにて結晶化を行い、白色結晶 lc (HOmg, 73%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 8.41(s, 1H, H— 8), 7.04(brs, 2H, NH ), 6.3
6 2
8(d, 1H, H— , J =7.4Hz), 6.31(brd, 1H, OH— 3，， J =3.7Hz), 5.18(brs
，2' OH-3' ,3'
, 1H, OH— 5，）， 4.77(dd, 1H, H— 3，， J =7.4Hz, J =3.8Hz), 4.08(t, 1H, H
3' ,2' 3' ,4'
-2' , J =J =7.4Hz), 3.82- 3.80(m, 1H, H- 4，）， 3.77-3.74(m, 1H, H- 5，a).
2'， 2'，3'
3.69- 3.65(m, 1H, Η-5' b);
13C NMR(DMSO-d , 125MHz) δ 159.85, 153.21, 149.72, 141.31, 139.68, 12
6
3.19, 123.10, 117.01, 86.06, 81.37, 80.55, 71.32;
FAB-LRMS m/z 311.1(MH+); FAB- HRMS(DMSO) 計算値： C H C1N O 310.69 6, 実測値： 311.0633(MH+).
実施例 7
2-ァミノ- 9-[3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジィル)- β -D-ァラビノペン トフラノシル] -6-メチルァミノプリン (2d)の合成
[化 11]
Figure imgf000015_0001
(2d)
9-ァミノ- 6-メチルァミノ- 9-(2，-デォキシ- β -D-ァラビノベントフラノシル)プリン (1.3 9g, 4.68mmol)のピリジン (47mL)溶液に、アルゴン雰囲気下 0°Cにて TIPDSC12(1.8mL , 5.62mmol)を滴下し、室温下 6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を EtOAc で希釈した後、有機層を飽和重曹水 *飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 6.5 X 7cm, へキサン： EtOAc=l : l- 1 : 3- 1 : 5- 0 : 1)にて精製し、白色泡状物質 2d(2. 13g, 92%)を得た。
JH NMR(CDC13, 500MHz) δ 7.62(s, 1Η, H— 8), 5.85(s, 1H, H— 1，）， 5.59(brs, 1H, NHMe), 4.87(dd, 1H, H- 3，, J3，，2，=5.5Hz, J3，，4，=6.1Hz), 4.68(brs, 2 H, NH2), 4.54(d, 1H, H- 2，, J2，，3，=5.5Hz), 4.09- 4.02(m, 3H, H- 4，, H- 5，) , 3.36(brs, 1H, OH— 2，）， 3.10(brs, 3H, NHMe), 1.11— 1.00(m, 28H, イソプロ ピル X 4);
実施例 8
2-ァミノ- 9-[2-C-シァノ -2-デォキシ- 3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジ ィル) - β -D-ァラビノベントフラノシル] -6-メチルァミノプリン (3d) の合成
[化 12]
Figure imgf000016_0001
(2d) (3d)
[0047] アルゴン雰囲気下、 CrO 650mg, 6.51mmol)及び MS4A(1.9g)を CH CI lOmL)に懸
3( 2 2( 濁させ、 0°Cにてピリジン (l.OOmL, 13.0mmol)をカ卩ぇ 30分撹拌した。 Ac 0(1.30ml, 13
2
.Ommol)をカ卩ぇ更に 20分撹拌した後、 2d(1.00g, 1.86mmol)の CH CI 4mL)溶液を滴
2 2(
下し 15分撹拌した。反応液を Et O(30mL)に滴下し、 Et 0溶液をセライト'フロリジル濾
2 2
過した。濾液を 0.1N HC1水溶液、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を CH CI 16mL)に溶解し、
2 2(
0°C下にて Bu NCN(651mg, 2.43mmol)をカ卩ぇ 15分撹拌した。反応液を Et 0で希釈し
4 2 た後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を 濾過後、濾液に CH C1 19mL) 及び、 Bu NCN(1.25g, 4.65mmol)を加え室温にて 30
2 2( 4
分撹拌した。反応液を Et。で希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶液を
2
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。
[0048] アルゴン雰囲気下、 CH CI 19mL)に DMAP(340mg, 2.79mmol)、 PhOSCCl(0.39ml,
2 2(
2.79mmol)を加え、 0°C下にて得られた残渣及び Et N(0.39ml, 2.79mmol)を加え 20
3
分撹拌した。反応液に飽和重層水を加え反応を停止させ、 15分激しく撹拌した。有 機層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液を 減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 4 X 7cm, へキサン： EtO Ac=l： 1)にて粗精製後、生成物の含まれる画分を減圧下濃縮し薄黄色泡状物質を 得た。
[0049] 得られた泡状物質をトルエン (l.OmL)に溶解し、 AIBN(25mg, 0.15mmol)及び Bu Sn
3
H(0.035ml, 0.15mmol)を加え、 100°Cに加温し 15分撹拌した。反応液を濃縮し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（φ l X 7cm, へキサン： EtOAc= 1 : 1-1 : 2) にて精製 し、無色泡状物質 3d(19.2mg, 4工程 1.9%)を得た。
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 7.73(s, 1H, H— 8), 6.33(d, 1H, H— 1，， J =7.3 Hz), 5.72(brs, 1H, NHMe), 5.07(t, 1H, H— 3，， J J 8.5Hz), 4.82(brs, 2H
一 3'，2= 3' ,4'=
, NH ), 4.14(dd, 1H, H— 5，a, J , , 4.3Hz, J 12.8Hz, 4.06(dd, 1H, H— 5，
2 5，a，4，= 5，a，5，b=
b, J 4.5Hz, J 12.8Hz), 3.85(ddd, 1H, J 8.3Hz, J =4.3Hz, J =
5'b,4'= 5'b，5' a= 4' ,3'= 4' ,5' a 4' ,5'b
4.5Hz), 3.69(dd, 1H, H— 2，， J 7.3Hz, J 8.3Hz), 3.11(brs, 3H, NHMe),
2' ,1 '= 2'，3'=
1.23- 1.03(m, 28H, イソプロピル X 4);
13C NMR(CDC1 , 125MHz) δ 158.88, 134.42, 115.52, 84.01, 80.57, 79.52,
3
73.63, 61.47, 60.95, 55.65, 43.03, 17.40, 17.32, 17.29, 17.24, 17.03, 16.9
5, 16.90, 16.85, 13.43, 13.02, 12.92, 12.62, 12.42;
FAB-LRMS 計算値： C H N O Si 533.771, 実測値： m/z 548.3(MH+);
24 41 7 4 2
[0050] 実飾 19
2-ァミノ- 9-(2-C-シァノ - 2-デォキシ- β -D-ァラビノベントフラノシル) -6-メチルァミノ プリン (Id) の合成
[化 13]
Figure imgf000017_0001
(3d) (Id)
[0051] 0°C下にて 3d(18mg, 0.033mmol)を THF(0.33mL)に溶解し、 ΑοΟΗ(4.0 /ζ L, 0.072m mol)及び Bu NF(72 μ L, 0.072mmol)をカ卩ぇ 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を
PTLC(CHC1： MeOH=3 : l)にて精製し、白色結晶 ld(6.6mg, 65%)を得た。
3
JH NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 7.94(s, 1H, H— 8), 7.27(brs, 1H, NHMe), 6
6 一
.29(d, 1H, H— , J 7.5Hz), 6.29(brs, 1H, OH— 3，）， 5.89(brs, 2H, NH ),
l' ,2'= 2
5.21(brs, 1H, OH— 5，）， 4.77(dd, 1H, H— 3，， J 7.5Hz, J 8.2Hz), 4.00(t,
3'，2'= 3' ,4' =
1H, H-2' , J J 7.5Hz), 3.79— 3.64(m, 3H, H— 4，， H— 5，）， 2.87(brs, 3H,
2' ,1'= 2'，3'=
NHMe):
13C NMR(DMSO-d , 125MHz) δ 160.29, 155.39, 135.37, 117.16, 85.16, 84.7
6
9, 81.04, 79.72, 71.66, 71.17, 59.49, 57.52; FAB-LRMS 計算値： C H N O 305.293, 実測値： m/z 306.3(MH+);
12 15 7 3
実施例 10
2-ァミノ- 9-[3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジィル)- β -D-ァラビノペン トフラノシル] -6-シァノプリン (2e) の合成
[化 14]
Figure imgf000018_0001
[0053] アルゴン雰囲気下、 MeCN l.OOmL) に 2c( 54mg, O.lmmol)を溶解し、 Me N'HC1(
( 3
20mg, 0.2 eq), Et NCN(24mg, 0.15eq)及び Et N(56 μ , 0.4eq)をカ卩え、室温で
4 3
一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後 EtOAcで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（φ 2 X 5cm, へキサン： EtOAc=3 : l) にて精製し、白色 泡状物質 2e(51mg, 94%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz) δ 8.11(s, 1H, H— 8), 5.95(d, 1H, H— 1
3 ，， J 1.1
，2' =
Hz), 5.33(brs, 2H, NH ), 4.72(dd, 1H, H— 3 .5Hz, J 8.0Hz), 4.48(
~ 2 ，， J 5
3'，2'= 3' ,4'=
dd, 1H, H-2' , J 1.1Hz, J 5.5Hz), 4.16— 4.04(m, 3H, H— 4
2' ,1 '= 2'，3'= ，， H— 5，）， 3.0
8(brs, 1H, OH-2'), 1.11- 1.01(m, 28H, イソプロピル X 4);
13C NMR(CDC1 , 125MHz) δ 159.61, 154.07, 143.33, 131.84, 130.21, 113.5
3
6, 88.87, 81.99, 74.70, 70.26, 61.13, 17.38, 17.34, 17.30, 17.23, 17.12, 1
7.04, 16.97, 16.86, 13.36, 13.04, 12.88, 12.61;
FAB-LRMS 計算値： C H N O Si 534.244, 実測値： m/z 535.4(MH+);
23 38 5 5 2
[0054] 実施例 11
2-ァミノ- 9-[2-C-シァノ -2-デォキシ- 3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジ ィル)- β -D-ァラビノベントフラノシル] -6-シァノプリン (3e) の合成
[化 15]
Figure imgf000019_0001
(2e) (3e)
[0055] アルゴン雰囲気下、 CrO 290mg, 2.88mmol)及び MS4A(0.80g)を CH CI 4.00mL)に
3( 2 2( 懸濁させ、 0°Cにてピリジン (0.47mL, 5.76mmol)をカ卩ぇ 30分撹拌した。 Ac O(0.54ml,
2
5.76mmol)をカ卩ぇ更に 20分撹拌した後、 2e(440mg, 0.82mmol)の CH CI 2mL)溶液を
2 2(
滴下し 15分撹拌した。反応液を Et O(15.0mL) に滴下し、 Et 0溶液をセライト'フロリ
2 2
ジル濾過した。濾液を 0.1N HC1水溶液、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶液を濾過後、濾液に CH CI 8.0mL)及び、 Bu NCN(440mg, 1.64mmol
2 2( 4
)を加え室温にて 30分撹拌した。反応液を Et 0で希釈した後、有機層を飽和食塩水
2
で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮 した。
[0056] アルゴン雰囲気下、 CH CI 8.00mL)に DMAP(150mg, 1.23mmol)、 PhOSCCl(0.17m
2 2(
1, 1.23mmol)をカ卩え、 0°C下にて得られた残渣及び Et N(0.17ml, 1.23mmol)をカロえ
3
20分撹拌した。反応液に飽和重層水を加え反応を停止させ、 15分激しく撹拌した。 有機層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 3 X 8cm, へキサン： Et OAc=3： 1)にて粗精製後、生成物の含まれる画分を減圧下濃縮し薄黄色泡状物質を 得た。
[0057] 得られた泡状物質をトルエン (8.0mL)に溶解し、 AIBN(202mg, 1.23mmol)及び Bu S
3 nH(0.29ml, 1.23mmol)を加え、 100°Cに加温し 15分撹拌した。反応液を濃縮し、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（Φ 3 Χ 10cm, へキサン： EtOAc=4: l- 3 : 1- 2 : 1) にて 精製し、無色泡状物質 3e(145mg, 4工程 33%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz) δ 8.24(s, 1H, H— 8), 6.40(d, 1H, H— , J 7.2
3 ，2' =
Hz), 5.24(brs, 2H, NH ), 4.99(t, 1H, H— 3，， J J 8.7Hz), 4.17(dd, 1H,
2 3' ,2'= 3' ,4'=
Η-5' a, J , , 2.8Hz, J 13.2Hz), 4.09(dd, 1H, H— 5，b, J , =2.9Hz, J , , = 13.1Hz), 4.09(ddd, 1H, J 8.7Hz, J =2.8Hz, J = 2.9Hz), 3.72(dd, 1H
4' ,3'= 4' ,5'a 4' ,5'b
, H-2' , J 7.2Hz, J 8.7Hz), 1.18— 0.94(m, 28H, イソプロピノレ X 4);
2'， = 2'，3'=
13C NMR(CDC1 , 125MHz) δ 159.62, 154.19, 142.05, 132.19, 129.67, 115.0
3
5, 113.46, 84.37, 80.89, 72.45, 60.14, 42.66, 17.52, 17.38, 17.27, 17.22, 16.94, 16.86, 16.82, 13.58, 13.45, 12.96, 12.73, 12.40;
FAB-LRMS m/z 544.4(MH+); FAB- HRMS(CHC1 ) 計算値： C H N O Si 543.24
3 24 37 7 4 2
5, 実測値： 545.2520(MH+);
[0058] 実施例 12
2-ァミノ- 9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- 13 -D-ァラビノベントフラノシル) -6-シァノプリン (le) の合成
[化 16]
Figure imgf000020_0001
(3e) (le)
[0059] 0°C下にて 3e(44mg, 0.08mmol)を THF(5.0mL)に溶解し、 AcOH(62 L, 1.08mmol) 及び Bu NF(1.00mL, l.OOmmol)を加え 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をフ
4
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（0 2 X 15cm， CHC1： Me〇H=10 : 1)にて精
3
製した。生成物を含む画分を濃縮し、 EtOAcにて結晶化を行い、白色結晶 le(11.6mg , 75%)を得た。
1H NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 8.63(s, 1H, H— 8), 7.24(brs, 2H, NH ), 6.4
6 2
2(d, 1H, H— , J =7.5Hz), 6.31(brd, 1H, OH— 3，， J =5.8Hz), 5.18(brt ，2' OH-3' ,3'
, 1H, OH— 5，， J J 5.3Hz), 4.77(dd, 1H, H— 3，， J 8.7Hz, J
OH— 5'，5' a'= OH— 5'，5'b'= 3'，2'= 3' ,4
5.7Hz), 4.10(dd, 1H, H-2' , J 7.5Hz, J 8.7Hz), 3.84— 3.82(m, 1H, H
'= 2'，1 '= 2'，3'=
-4'), 3.75-3.74(m, 1H, H- 5，a). 3.69- 3.66(m, 1H, H- 5，b);
FAB-LRMS m/z 302.0(MH+); FAB— HRMS(DMSO) 計算値： C H N O 301.092,
12 11 7 3 実測値： 302.1006(MH+); [0060] 実施例 13
2-ァミノ- 9-[3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジィル)- β -D-ァラビノペン トフラノシル] -6-フエ-ルブリン (2D の合成
[化 17]
Figure imgf000021_0001
(2c) (2f)
[0061] アルゴン雰囲気下、 Pd(PPh )C1 (130mg, 0.184mmol)及び PPh lOOmg, 0.37mmol)
3 2 3(
のトルエン (18mL) 溶液を室温下遮光して 1時間撹拌した。 2c(1.00g, 1.84mmol), フエ-ルボロン酸 (450mg, 3.68mmol)及び K CO (380mg, 2.76mmol)をカ卩え、 100°C
2 3
にて 24時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後減圧下溶媒を留去し、残渣 をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ Φ 4 X 20cm, へキサン： EtOAc=3： 1) にて精製し、白色泡状物質 2 723mg, 72%)を得た。
1H NMR(CDC1 , 500MHz) δ 8.63— 8.61(m, 2H, Ph), 7.94(s, 1H, H— 8), 7.54
3
-7.47(m, 3H, Ph), 5.96(d, 1H, H— , J 1.6Hz), 4.99(brs, 2H, NH ), 4.90 l'，2'= ~ 2
(t, 1H, H— 3，， J J 5.7Hz), 4.63(dd, 1H, H— 2，， J 1.6Hz, J 5.7Hz),
3'，2'= 3',4'= 2'， = 2'，3' =
4.12-4.06(m, 3H, H— 4，， H— 5，）， 3.15(brd, 1H, OH— 2，， J 3.15Hz), 1
OH-2',2' =
.13- 1.02(m, 28H, イソプロピル X 4);
FAB-LRMS m/z 586.3(MH+); FAB- HRMS(CHC1 ) 計算値： C H N O Si 585.2
3 28 43 5 5 2
80, 実測値： 586.2885(MH+);
[0062] 実施例 14
2-ァミノ- 9-[2-C-シァノ -2-デォキシ- 3,5-0- (テトライソプロピルジシロキサン- 1,3-ジ ィル)- β -D-ァラビノベントフラノシル] -6-フエ-ルブリン (3D の合成
[化 18]
Figure imgf000022_0001
(2 ) (3£>
[0063] アルゴン雰囲気下、 CrO 341mg, 3.41mmol) 及び MS4A(1.0g)を CH CI 5.0mL)に
3( 2 2( 懸濁させ、 0°Cにてピリジン (0.55mL, 6.82mmol)をカ卩ぇ 30分撹拌した。 Ac O(0.65ml,
2
6.82mmol)をカ卩え更に 20分撹拌した後、 21(570mg, 0.97mmol)の CH CI 2.5mL)溶液
2 2(
を滴下し 15分撹拌した。反応液を Et O(15.0mL)に滴下し、 Et 0溶液をセライト'フロリ
2 2
ジル濾過した。濾液を 0.1N HC1水溶液、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶液を濾過後、濾液に CH CI 8.0mL)及び、 Et NCN(305mg, 1.94mmol)
2 2( 4
を加え室温にて 30分撹拌した。反応液を Et 0で希釈した後、有機層を飽和食塩水で
2
洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液を濾過後、濾液を減圧下濃縮し た。
[0064] アルゴン雰囲気下、 CH CI lO.OmL) に DMAP(180mg, 1.46mmol)、 PhOSCCl(0.20
2 2(
ml, 1.46mmol)を加え、 0°C下にて得られた残渣及び Et N(0.20ml, 1.46mmol)をカロえ
3
20分撹拌した。反応液に飽和重層水を加え反応を停止させ、 15分激しく撹拌した。 有機層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過後、濾液 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 3 X 8cm, へキサン： Et OAc=5： 1)にて粗精製後、生成物の含まれる画分を減圧下濃縮し薄黄色泡状物質を 得た。
[0065] 得られた泡状物質をトルエン (4.4mL)に溶解し、 AIBN(108mg, 0.66mmol)及び Bu S
3 nH(0.15ml, 0.66mmol)を加え、 100°Cに加温し 15分加熱還流した。反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ φ 3 X 10cm, へキサン： EtOAc=4： 1) にて精製し 、無色泡状物質 3 80mg, 4工程 14%)を得た。
JH NMR(CDC1 , 500MHz) δ 8.64(d 2H, Ph, J=7.0Hz), 8.06(s, 1H, H— 8),
3
7.54-7.48(m, 3H, Ph), 6.45(d, 1H, H— , J 7.3Hz), 5.04(brs, 2H, NH ),
l' ,2'= 2
5.10(t, 1H, H— 3，， J J 8.3Hz), 4.16(dd, 1H, H— 5，a, J , , 4.1Hz, J , , 12.8Hz), 4.09(dd, 1H, H— 5，b, J 3.0Hz, J 12.8Hz), 3.90(ddd, 1H, J
5'b,4'= 5'b，5' a= 4' ,
8.3Hz, J =4.1Hz, J =3.0Hz), 3.74(dd, 1H, H— 2，， J 7.3Hz, J 8.3
3'= 4' ,5' a 4' ,5'b 2' ,1 '= 2'，3' =
Hz), 1.18— 1.01(m, 28H, イソプロピノレ X 4);
13C NMR(CDC1 , 125MHz) δ 159.62, 154.19, 142.05, 132.19, 129.67, 115.0
3
5, 113.46, 84.37, 80.89, 72.45, 60.14, 42.66, 17.52, 17.38, 17.27, 17.22, 16.94, 16.86, 16.82, 13.58, 13.45, 12.96, 12.73, 12.40;
FAB-LRMS m/z 595.4(MH+); FAB— HRMS(CHC1 ) 計算値： C H N O Si 594.28
3 29 42 6 4 2
1, 実測値： 595.2897(MH+);
[0066] 実施例 15
9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- 13 -D-ァラビノベントフラノシル) -6-フエ-ルブリン (11) の合成
[化 19]
Figure imgf000023_0001
[0067] 3i(62mg, 0.114mmol)を MeOH(l.lmL)に溶解し、 NH F(42mg， 1.14mmol)をカ卩ぇ 60
4
°Cにて 1時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロ マトグラフィー 3 X 5+lcm, CHC1： MeOH=10 : l) にて精製した。生成物を含む画
3
分を濃縮し、 EtOAcにて結晶化を行い、白色結晶 l l7.5mg, 44%)を得た。
1H NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 8.70— 8.68(m 2H, Ph), 8.44(s, 1H, H— 8), 7.
6
56-7.53(m, 3H, Ph), 6.65(brs, 2H, NH ), 6.46(d, 1H, H— , J 7.4Hz), 6.
2 ，2' =
29(brd, 1H, OH— 3，， J =5.9Hz), 5.18(brt, 1H, OH— 5，， J J
OH-3' ,3' OH - 5'，5'a'= OH - 5'，5'b' =
5.4Hz), 4.82(dd, 1H, H- 3，, J 7.4Hz, J 6.1Hz), 4.10(t, 1H, H- 2，, J
3'，2'= 3' ,4'= 2' ,1
J 7.4Hz), 4.12-4.06(m, 1H, H- 4，. H- 5，）；
'= 2'，3'=
FAB-LRMS m/z 353.1(MH+); FAB— HRMS(DMSO) 計算値： C H N O 352.128, 実測値： 352.1354(MH+); [0068] 実施例 16
9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- β -D-ァラビノベントフラノシル)グァニン (lg) の合成 [化 20]
Figure imgf000024_0001
(la) (lg)
[0069] la(25mg, 0.082mmol)を KH PO - Na HPO バッファ (pH=7.0)(8.2mL)に溶解しァテ
2 4 2 4
ノシンデアミナーゼ (0.125mL)をカ卩え、 37°Cにて 24時間恒温槽にてインキュベート し た。反応液に活性炭を加え酵素及び生成物を吸着した後、 H 0
2 にて活性炭を洗浄し た。 MeOHにて生成物を溶出し、 MeOHを減圧下留去した。残渣を C18逆相 HPLC(Y MC-Pack D-ODS-5-A, 250 X 20mm, 5%MeCN, 0.1%AcOH in H O)にて精製し
2
、白色固体 lg(5.1mg, 22%)を得た。
JH NMR(DMSO-d , 500MHz) δ 10.74(brs, 1Η, NH), 7.98(s, 1H, H— 8), 6.3
6
4(brs, 2H, NH ), 6.28(brs, 1H, OH— 3，）， 6.24(d, 1H, H— , J 7.0Hz), 5.
2 ，2' =
14(brs, 1H, OH- 5，）, 4.71(t, 1H, H- 3，， J J 8.5Hz), 4.02(dd, 1H, H— 2
3' ,2'= 3' ,4'=
' , J 7.0Hz, J 8.5Hz), 3.78-3.63(m, 1H, H— 4，. H— 5，）；
2' ,1 '= 2'，3'=
AB-LRMS 計算値： C H N O 292.092, 実測値： m/z 293.14(MH+);
11 12 6 4
[0070] 実施例 16
EBVおよび KSHV増殖抑制効果の評価
合成した CNDAG誘導体 la〜gにつ 、て、以下のようにして KSHV感染細胞増殖抑 制効果を評価した。 DG75(EBV- KSHV- )細胞および Raji(EBV+ KSHV- )細胞は 500 0 個/ゥエルの濃度で、 BC2(EBV+ KSHV+)細胞および BC3(EBV- KSHV+)細胞は 10000個/ゥエルの濃度で 96ゥエルプレートに播種した。播種と同時に化合物をそれ ぞれの最終濃度になるようにカ卩えた。 5日間培養後、 WST- 8 (Cell counting kit, Do jindo)をそれぞれのゥエルに 10 1カ卩え、 3時間インキュベートした後、吸光度 (Ws :450 nm、 Wr: 650 nm)を測定した。結果を図 1に示す。 3回行った結果の S.D.をエラーバ 一で示した。
[0071] その結果、 la,lb,lc,lgが EBV感染細胞および KSHV感染細胞に対して細胞増殖抑 制効果を示すことを見 、だした。同様にガンシクロビルゃァシクロビルにっ 、ても活 性を評価したが、 EBVまたは KSHV感染細胞の増殖抑制効果は見られな力つた。 産業上の利用可能性
[0072] 本発明の化合物は、臓器移植手術時における免疫抑制剤投薬時の感染予防、ま た HIV潜伏感染患者のエイズ発症時の日和見感染症の治療に有用である。

Claims

請求の範囲
[化 21]
Figure imgf000026_0001
[式中、 Rは、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ハロゲン、 NI^R2 (ここで、 R1および R2
1 -6
は、独立して、水素または C のアルキルである）、シァノまたはフエ-ルである]
1 -3
で表される化合物またはその塩。
[2] 式 Iにおいて、 Rは、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ハロゲンまたはァミノである、請
1 -6
求項 1記載の化合物またはその塩。
[3] ィ匕合物が、 2—アミノー 9— (2— C シァノ 2—デォキシ一 13—D—ァラビノベント フラノシル） 6—メトキシプリン、 9— (2— C シァノ 2—デォキシ一 β— D ァラ ピノベントフラノシル） 2, 6 ジァミノプリン、 2 ァミノ一 9— (2— C シァノ 2— デォキシ一 13—D ァラビノベントフラノシル） 6—クロ口プリン、および 9— (2-C —シァノ一 2—デォキシ一 13—D—ァラビノベントフラノシル）グァニンからなる群より 選択される、請求項 1記載の化合物。
[4] 式 I：
[化 22]
Figure imgf000026_0002
[式中、 Rは、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ハロゲン、 NR^R2 (ここで、 R1および R' は、独立して、水素または C のアルキルである）、シァノまたはフエ-ルである]
1 -3
で表される化合物またはその塩を有効成分として含有する、ヘルぺスウィルス感染症 を予防または治療するための医薬糸且成物。
[5] 式 Iにおいて、 Rは、ヒドロキシ、 C のアルコキシ、ハロゲンまたはァミノである、請
1 -6
求項 4記載の医薬組成物。
[6] 化合物が、 2-ァミノ- 9-(2-C-シァノ - 2-デォキシ- 13 -D-ァラビノベントフラノシル) -6 -メトキシプリン (la)、 9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- 13 -D-ァラビノベントフラノシル) -2,6 -ジァミノプリン (lb)、 2-ァミノ- 9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- β -D-ァラビノベントフラノ シル) -6-クロ口プリン (lc)および 9- (2- C-シァノ -2-デォキシ- 13 -D-ァラビノペントフラ ノシル)グァニン (lg)力もなる群より選択される、請求項 4記載の医薬組成物。
[7] ヘルぺスウィルス感染症がェプスタインバーウィルス感染症または力ポジ肉腫関連 ヘルぺスウィルス感染症である、請求項 4 6の!、ずれかに記載の医薬組成物。
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