PL160322B1 - Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PLInfo
- Publication number
- PL160322B1 PL160322B1 PL1987277927A PL27792787A PL160322B1 PL 160322 B1 PL160322 B1 PL 160322B1 PL 1987277927 A PL1987277927 A PL 1987277927A PL 27792787 A PL27792787 A PL 27792787A PL 160322 B1 PL160322 B1 PL 160322B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Abstract
1. w którym X oznacza grupe etylynelowa, R1 oznacza grupe okso lub grupe iminowa, R 2 oznacza atom wodoru, grupe C1 -2 alkilowa, R 3 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami alkilowymi, a R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, z tym, ze (a) jesli R1 oznacza grupe iminowa. R 3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza atom wodoru, lub grupe hydroksylowa to -X-R2 ma inne znaczenie niz grupa etynylowa lub propynylo- wa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochod- nych, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza odpowiednia grupe ulegajaca odszczepieniu, X i R maja znaczenie podane wyzej, M1 i M2 kazdy oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, a R4 a oznacza atom wodoru lub zabezpieczona grupe hydroksylowa poddaje sie reakcji ze srodkiem sluzacym do zastapienia grupy Q grupa aminowa oraz ewentual- nie po lub w czasie syntezy przeprowadza sie jedna lub obydwie z nastepujacych operacji, w dowolnej pozada- nej kolejnosci: I/ usuwa sie jakiekolwiek pozostajace grupy blokujace oraz II/ jesli wytworzonym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 1. przeksztalca sie go w jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, albo jesli wy- tworzonym zwiazkiem jest farmaceutycznie dopuszczal- na pochodna, p rzek sztalca sie j a w inna farmaceutycznie dopuszczalna pochodna. 2. Sposób wytwarzania 5-podstawionych nu- kleozydów pirymidowych o wzorze 1, w którym X ozna- cza grupe etynylenowa, R1 oznacza grupe okso lub grupe iminowa, oznacza rozgaleziona............. Wzór- 1 Wzór 2 PL PL PL
Description
Przedmiotem wnalazku jest sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych mających zastosowanie w lecznictwie, zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu infpkcoom wywoływanym przez herpeswirusy.
Spośród DNARwirusów wirusy z grupy herpes stanowią źródło najpowszechniejszych chorób wirusowych u ludzi. Grupa obejmuje herpes simplex virus/H3V/, varicella zoster /VZV/, cytomagolovirus /CMV/ oraz wirus Epsteina-Barra /EBV/.
1Ó0 322 /ariceHi toster wirus /VZV/Jest herpeswirusem powodującym ospę wietrzną i półpasiec.
Ospa wietrzna jest chorobą pierwotną występującą u osobników nie wiązujących odporności i u małych dzieci, przy czym Jest to zazwyczaj choroba łegodna charakteryzująca się wstępowaniem w^^ypki pęcherzykowej i gorączki. Półpasiec Jest formą nawrotową choroby wstępującą u osób dorosłych zarażonych uprzednio wirusem varicella-zoster. Objawami kllnizznymi półpaśca są nerwobóle oraz pęcherzykowa wsypka skórna na zapalnym podłożu, wstępująca po jednej stronie ciała. Rozzpzzstrzenlanie się stanu zapalnego może doprowadzić do porażenia nerwów lub drgawek. Wyssąpić może śpiączka w przypadku zaatakowania opon mózgo^ch. U pacjentów z niedoborem odporności /Z/ m>że rozprzestrzeniać się powdując poważne, a nawet śmiertelne choroby. /Z/ należy powolnie brać pod uwagę w przypadku pacjentów otrzymujących leki obniżające odporność przy wykonywaniu przeszczepów lub przy leczeniu nowotworów złośl.b>ych, a ponadto stanowi poważny problem w przypadku osobników chorych na AIDS ze względu na ich osłabiony system odpornościow·
Podobnie jak w przypadku innych herpeswiruisów infekcja CM/ prowadzi do trwającego przez całe życie zasocjowania wirusa i żywiciela, tak że w wyniku pierwotnej infekcji wirus może rozszerzać się przez szereg lat. Sloitki kliniczne zmieniają się od śmiertelnej lub ciężkiej choroby /mikrocefalia, hepatosplenomegalia, żółtaczka, niedorozwój urny ys outy/, poprzez zatrzymanie rozwoju i podatność na infekcję płuc i uszu, aż do braku Jakichkolwiek widocznych objawów chorobowych. Infekcja CM/ u osobników - nosicieli AIDS jest główną przyczyną zachorowalności, U 80% dorosłej populacji wirus ten wstępuje w formie utajonej i może się uaktywnić u osobników z obniżoną odpornością.
Wirus ^steina-Ba-ra powoduje mononukleozę zakaźną, a ponadto istnieją przypuszczenia, że jest on czynnikiem powodującym raka nosa i gardła, iiIίc^ml imπωuttlaltyczna, limfoma Birttitta i leukoplakia włochata.
W leczeniu infekcji powodowanych przez herpesiiruty zwrócono uwagę na analogi nukleozydowe. Jednym ze związKow, początkowo uznanym za cenny półprodukt, jest 2*<-dezokey-5-etynylourydyna, której syntezę opisali Brr i inni /j. Chem. Soc. Perkin Trans. I /1978/, 1263/. Zbadano działanie przeciwwirulsowe tego związku in vitro w stosunku do wirusów wiccIMi i herpes simpj.ex, jak to opisano np, w pracy Walkera i innycn, /Nucleic Acid. Ra., Sycili Pub. No. 4, 1978/ oraz w opisie patenonym brytyjskim nr 1 6o1 020, jednak nie wykazano przy tym żadnego Jego działania przy zastosowaniu w chemoteapii ludzi.
W Europejskim Zgłoszeniu Patenonym nr 86 305 297 ujawniono i opisano zastosowanie 2'-dlezoksy-5-etynylourydyny oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnycn w leczeniu lub w zapobieganiu iniekcji wirusowych u ludzi powodowanycn przez iyteTOgal.ovirus /CMV/ lub wirus varicella zoster //ZV/.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne inne nukleozydy pirymidynowe cnarakteryzujące się obecnością grupy nienasyconej w położeniu 5 są szczególnie cenne w lecznictwie, zwłaszcza w leczeniu pewnych infekcji wirusowych, jak to opisano poniżej. Związki te mają również xę zaletę, że wykazują względnie niski poziom toksyczności, co stwierdzono w badaniu toksyczności w stosunku do hodowli komórek prowadzonych in vitro.
Pewne 5-ptdttaljtng nukleozydy, a w szczególności 2-dezoksy-5-etstyloistsdyta, 2*-deztkss5-/1 -propy^lo/irydym, -D-arabinofuranozylo/-i-etynylouracyl, 1-/P -D-aΓlblnofurlttzylo5-pΓopynylouΓlisl i 1-//5 -D-^l-abitozylo/-5-gtynylocytozyna, których zastosowanie w leczeniu infekcji ΪΖΪ, CMB i ΕΒΫ ujawniono poniżej, zostały uprzednio opisane w J. tfed. Oiem. /1983/,
26/5/, 661-6, J. Med. Chem. /1983/, 26/9/, 1252-7, Annimicrobiol Agents Ώ^e:IliOhef· /1930/, 17,/6/,
1030-1, Micceic Acids Sym?. Ser. /1981,/, 9, 183-6 oraz 3ίochem· Pharnacol. /1983,/, 32/4/, 726-9.
Oiiw^to nukleozydy pirymidynowe można przedstawić ogólnym wzorem 1, w któitym X oznacza 1 ' ' 2 grupę etynylenową, R oznacza grupę okso lub grupę ιιΙ.^^, R oznacza atom wodoru, grupę C-q_2 alkilową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę C^_z alkilową, na przykład grupę izopropylową lub cykltpΓopylolą, r4 oznacza atom wodoru lub grupę ι^ίον^ ewentualni ptdstalioną jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami llkitlwyii, hsdroksyto'.tyli lub alkoksylowymi, a R4 oznacza ato.m wodom lub grupę hsdrtxsslową, z tym, że /a/ w przspadku, gdy R1 omM1 grupę llitową,
160 322
Z 4 2
R-' oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -X-R nie oznacza grupy etynylowej i propynyi°wej oraz /b/ jeśli R oznacza grupę okso, R' oznacza atom
2 wc^c^c^ru, R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -X-R nie oznacza grupy etynylowej, 1-propenyloweJ, 1-propynyloweJ, 1-butenylowej, 1-butynylowej i 3,3,3-trimetylo-1-propynylowe j.
Jest zrozumićae, że w przyp^ku gdy R' ni.e oznacza grupy acylowej, to związek o wzorze 1 może wstępować w formie tautomeirycznej.
Do wźej wspominanych nukleozydów pirymidynowch należą również farmaceutycznie dopuszczalne pochodne tych związków, to znaczy jakiekolwiek farmaaeutycznie dopuszczalne sole, estry lub sole tych estrów, a także jakiekolwiek inne które po podaniu ludziom są zdolne do dostarczenia /bezpośrednio lub pośrednio/ przeciwwirusowo czynnych meeabolitów lub ich reszt.
Takie nukLeozydy pirymidynowe i ich pochodne będą poniżej określane jako związki wtwarzane sposobem według wynalazku.
Do korzystnych związków o wzorze 1 należą te, w których /a/ X oznacza grupę etynylenową,
3 z^aszcza wówczas gdy R oznacza atom wodoru lub grupę /b/ RJ oznacza atom wodoru
!.ub grupę benzoilową ^lub /c/ R oznacza atom zwłaszcza wówczas gdy χ oznacza grupę etynylową, a R oznacza grupę metylową.
Następujące nowe związki są korzystnymi związkami wywarzanymi sposobem według wnalazku, zwłaszcza ze względu na ich szczególnie silne działanie przeciw^^s^e, a zwłaszcza w stosunku do wirusów VZV oraz w pewnych przypadkach CM:
a/ 3-N-benzoilo-2*-dtzoksy-5-«iyylnylourydyna, b/ 3-N-tb!nzolll-2*-dezoksy55-roopynlslourydyra, c/ 2'-dezlk8y-5-/1-propynylo/-cytydyna oraz d/ 1-/' - D-aΓabinozofuranozylo/-5-propynylocytlzyn0.
Szczególnie korzystne są związki b/ i c/, które wiązują silne działanie przeciw wirusom
VZV.
Dodatkowo następujące związki są korzystnymi związkami wtwarzanymi według wynalazku, zwłaszcza ze względu na ich szczególnie silne działanie przedwirusowe, przede wszystkim w stostnku do VZV, a w pewnych przypadkach równLeż w stosi-niku do CMV i EBV:
e/ 2'-dezoksy-S-etynylocytydyna, f/ 2'-dtzoksy-5-/1-prlpynyll/urydyna, g/ 1-ł' -D-arabinozofuranozySo/-5-etynylluracyl, h/ 1-/p -D»a.ΓabinozofuΓarx>oylo/-5“prlpynylluracyl oraz i/ 1-/^ -D-aΓabinozofιeί^nrlySo/-S-etynylocytozyna.
Szczególnie korzystne są związki f/ i g/ ze względu na ich silne działanie przeciw wirusom VZV.
Do innych nowch związków wywarzanych sposobem wedłuh ^nhlazku należą:
i/ 1-/yS -D-arabinozof^.^·^mooyloO-3-N-temollo-3“propyrηrlolU'aayi, k/ 1-/ ' -D-arabinozofuranozylo/^-N-benzoHo-S-etynylouracyl, / 3-N-l:«Ittzlll-2'’-dezoksy-5~wlnyloι«·ydyna oraz m/ 1-/Γ -D-arabinozof^u'^slrlySol-3-N-tbMylll-5-winylouΓacyl·
Korzystne są również farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry takich związków, a zwłaszcza dwnoctan związku e/, czyli 2'-dezoksy-3 ,5 '-dlO-acetylo-5-etynylocytydyna.
Wszystkie po^ższe związki wiązują szczególnie silne działanie przeciw VZV, podczas gdy wiązki a/ i e/ wiązują również silne działanie w stosunku do CM, a związek g/ wiązuje szczególnie silne działanie w stosunku do EBV.
W^na^^ek umożlwia zatem stosowanie w leczeniu lub zapobieganiu infekcji wirusowych, zwłaszcza infekcji herpeswirusowych ^biranych z grupy obejmijącej infekcje VZV, CM i EBV przy użyciu związków wytwarzanych sposobem według w^sa-szku; polegające na podawaniu osobnikowi skutecznej ilości związku stwarzanego sposobem według wy^azku, przeważnie w postaci form leków.
Przykłady stanów klinicznych powodowanych przez herpeswirusy, takich jak infekcje CM, VZV i EBV, które można leczyć wykkozystując związki wytwarzane sposobem według wynalazku, obejmują przypadki podane w,żej·
Korzystnymi mono- i dwietrami związków wywarzanych sposobem według wynalazku są estry kwasów karboksylowych, w których riekar·borslowa część grupy estrowej wybrana Jest spośród prostołońcuchowch lub rozgałęzionych grup alkilowch, alkokzsalkilowch /na przykład Meokkynmtyy/,
160 322 karboksyalkitowych /na przykład karboksyetyl/, aryloal kitowych /na przykład benzyl/,aryloksyalkilowych /na przykład fenoksymetyl·/, arylooych /na przykład fenyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą C·, alkilową lub grupą C-^alkoksytową/, estry sulfonlrncoe takie Jak estry alkilo- lub aΓyloalkilosuflonylowt /na przykład eetinosulfonylooe/ oraz mono-, doi- lub trójestry fosJ^t^rn^c^oe, które mogą, lecz nie wszą być blokowane, estry aminokwasów i estry azotanowe. W odniesieniu do wrżej wspomnianych estrów, o ile nie zaznaczono tego inaczej, jakakolwiek grupa alkilowa wstępująca w takich estrach zawiera korzystnie 1-18 atomów węgla, a zwłaszcza 1-4 atomy węgla. Jakakolwiek grupa arylowa wstf?pująca w takich estrach oznacza korzystnie grupę fenylową. Jakiekolwiek odnośniki dotyczące któregokolwiek z powższych związków obejmują również odnośniki do ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Do soli związków wywarzanych sposobem według wynalazku, które można dogodnie stosować w lecznictwie, należą fizjologicznie tolerowane sole z zasadami, np. sole pochodzące od odpowiednich zasad takie jak sole meta i alkalicznych /na przykład sole sodowe/, sole mesU-i ziem alkalicznych /na przykład sole meagnezo\w/, a także sole amonowe i sole z kationem NX^ /gdzie X oznacza grupę Oj_Z( alkilową/.
Sposobem według w^^azku wytwarza się nowe związki o wzorze 1, w którym X oznacza 1 2 grupę winylenową lub etynylenową, R oznacza grupę okso lub grupę iminową, R oznacza atom wodoru lub grupę Gi_2 alkilową albo rozgałęzioną lub cykliczną grupę C3_ą alkilową, na przykład grupę izrpropylooą lub cyklopr’rpylową, oznacza atom wodoru lub grupę lcylową, na przykład grupę C-)_ą alkanoilową lub grupę benzoilową ewentualnie podstawioną na przykład Jednym luł> kilkoma atomami chlorrocl, grupami alkioowyei, tydroksylowymi lub alkoksylowymi, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydΓlksylnoą, z yym, że a/ w przypadku gdy R oznace grupę o
iminową, R oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -N-R nie oznacza grupy witylooej, etynylowej tob prrpet,ylowej, /b/ jeśli r1 ^^cza grupę ^s^
4 2
R oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -X-R nie oznacza grupy winylowej, etynylowej, 1-propenylowej, 1-propytylooej, 1-butetylooeJ, 1-butynylowej lub 3,3,3 -tremetylo-1-rropyrylowej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Związki o wzorze 1 przydatne są do stosowania w leczeniu ludzi, zwłaszcza w leczeniu lub zapobieganiu iniekcoom wirusowym, przede wszystkto infekcjom herpeswirusowyu takim Jak infekcje VZV, CMV i ESV.
Zviązki wytwarzane sposobem według w^nsaLazku mina podawać w dowolny sposób odpowiedni dla leczonej choroby, przy czym do odpowiednich sposobow należy podawanie doustne, doodbytowe, donrsrwe, miejscowe /w tya do jamy ustnej i podjęzykrool, doρrchwroe i pozajelitowe /w tym podskórnie, ^mięśniowo, dożylnie, śródskórnie, dlosłouκuor i naskórnie/. Jest zrozumiale, że korzystny sposób może zmieniać się w zależności np. od stanu pacjenta.
Przy każdym z wżej 'W’|meItilnyct zastosowań i wskazań niezbędna ilość konłurettegr składnika czynnego będzie zależała od szeregu czynników obejmujących stan choroby uraz osobę pacjenta i ostatecznie będzie w gestii lekarza przepisującego lek. W zasadzie jednak przy każdym z takich zastosowań i wskazań odpowiednia skuteczna dawka będzie wn°sić 0,1 - 250 ϋ na kg wagi ciała pacjenta na dzień, korzystnie 1 - 100 mg na kg wagi ciała na dzień, a najkorzystniej 5 - 30 mg na kg wagi ciała na dzień. Optymalna dawka wynosi ukoło 15 mg na kg wagi ciała na dzień. U ile nie zaznaczono tego inaczej wszystkie nuści składnika czynnego odnoszą się do związku pierwotnego, tak że w przypadku jego soli i estrów ilości te należy pruporcjonalnie zwiększyć. Pożądana o^wka może w razie potrzeby występować w postaci dwóch, trzech, czterecn iuD więcej pod-dawek podawanych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu αηία. Takie pod-dawki można podawać w lor^mie dawek jednostkowych, na przykład zawierających 10 - 1000 mg, Korzystnie 20 - 500 mg, a najkorzystniej 100 - 400 mg składnika czynnego w jednostkowej formie dawki.
Jakkolwiek podawać można same związki, korzystnie Jest jednak stosować je w postaci środków farmaceutycznych, środki farmaceutyczne zawierają co najmilej jeucn składnik czynny określony powyżej wiz z Jednym luo kilkoma dopuszczalnymi jego nosnina!!!!, oraz eoentu^lLnie innymi składnikami leczniczymi. Nośnik /i/ muszą być dopuszczalne w tym sensie, że wszą zgadzać się z innymi składnikimi środka i nie mogą być szkodliwe dla pacjenta pobierającego lek.
Śradki te obejmują toki, rada.jące się do ^cia^ila ^ustne^ drodbytooo, dotosowo, He^rawo /w tym do jamy ustnej i podjęzykowu/, dopochwrwo lub pozajelytowl /w tym podskórnie, dreięśtir wo, dożylnie, śródskórnie, dllsłorktooo i mskórnie/. środki mogą dogodnie wstępować w formie
160 322 dawek Jednostkowych i mngą być wytwa-zane dowolnym ze sposobów powszechnie stosowanych w farmacji. Sposoby takie obejmują etap doprowadzania do połączenia składnika czynnego z nośnikiem, który zawiera Jeden lub więcej składników pomoniczych. W zasadzie środki wytwarza się przez Jednorodne i dokładne połączenie składnika czynnego z nośnikami ciekłymi lub silnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi, albo obydwoma rodzajami tych nośników, a następnie, w razie potrzeby, uformowanie wyrobu.
środki do podawania doustnego mogą ^stępować w postaci odrębnych jednostek takich Jak kapsiUki, saszetki lub tabletki, z których każda zawiera określoną ilość składnika czynnego, w postaci proszku lub graniHatu, w postaci roztworu lub zawiesiny w cieczy uwodnnonej lub cieczy niewodiej, albo w postaci ciekłej emiłl,ji typu olej w wodzie lub woda w oleju. Składnik czynny może również występować w postaci dużej pigułki, powidełka lub pasty.
Tabletkę mażna otrzymać przez sprasowanie lub uformowwnne, ewentuednie z Jednym lub więcej składnikami dodatkowymi. Tabletki prasowane otrzymywać można przez sprasowanie w odpowiednim urządzeniu składnika czynnego w postaci sypkiej, takiej Jak proszek lub grandat, ewentualnie po yrniiszaniu ze spoiwem /na przykład polioiϋyloptrolZdonem/, żelatyną, hydroksypropylometylocelulozą/, środkiem smarnym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem konserwującym, środkiem ułαtiiJjąlyi rozpad /na przykład skrobioglikolan sodowy, usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana sól sodowa ka'łx:>ksymettlooctulozy/, środkiem powierzchniowo czynnym lub środkiem dyspergującym. TaM-etki formowane otrzymywać można przez ^ϋΟϋαι-ϋ^ w odpowiednim urządzeniu mieszaniny sproszkowanego związku zwilżonego obojętnym ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabbetki można ewentualnie powlekać lub nacinać i można przygotować w taki sposób, aby uzyskać powolne lub kontrolowane uwinnianit składnika czynnego, stosując np. hy1Cd'oksypΓoopyomityyocctulozę w różnych proporejach, aby zapewnić pożądany profil uwaaniania.
W przypadku infekcji oka lub innych tkanek zewnętrznych, na przykład Jamy ustnej lub skóry, środki korzystnie stosuje się w postaci powierzchϋiooej ϋήο! lub kremu, zawierających składnik czynny w ilości np. 0,075 - 20% w^gowych, korzystnie 0,2 - 15% wagowych, a najkorzystniej 0,5 10% wagowych. Jeśli ytwarza się maść, składniki czynne mnżna stosować w nośniku parafnroye lub mieszającym się z wodą. Alternatywnie składniki czynne m>żna przyrządzać w postaci kremu stosując jako nośnik krem typu olej w wodzie.
W razie potrzeby faza wodna nośnika w formie kremu może zawierać na przykład co najmnej 30% wagowych alkoholu oieSohyZrrksySooego, to znaczy alkoholu zawierającego dwie lub więcej grup hydroksylowych, takiego jak glikol propylenowy, ^^0^(1-1,3, mannnt, sorbit, gliceryna, glikol polieyyeϋnoiy oraz ich meszaniny. Środki powierzchniowe mogą korzystnie zawierać związek ułatwiający absorpcję lub penetrację składnika czynnego przez skórę lub inne zαat<ki}onϋt obszary. Przykładowo do takich środków ułatwiających penetrację przez skórę należy Zimtylosulfotlenek 1 zbliżone do niego anadogi.
Faza oleista emisji ranże być złożona ze znanych składników i otrzymana w znany sposób. Jakkolwiek faza ta może zawierać Jedynie em-dgator /zwany również środkiem emu-gującym/, pożądane jest, aby zawierała ona mieszaninę co najmniej Jednego emulatora z tłuszczem lub olejem albo zarówno z tłuszczem Jak i z olejem. torrystnie wprowadza się emulator hyd-ofilowy wraz z emdgatorem SIpofilowym, który działa Jako stabilizator. Korzystne Jest równeż, aby faza ta zawierała zarówno olej Jak i tłuszcz. EIelgaαorry/ wraz ze stabiliaaooeem /^t^;3^biliaaoor^i/ lub bez nich tworzą razem tak zwany wosk emnugujący, a wosk ten wraz z olejem /1/ lub tłuszczem tworzy tak zwany emO-gujący nośnik maaci, który stanowi oleistą fazę rozproszoną środka w postaci kremu.
Do środków emitujących i stabtliatOrróo emUlj! nadających się do stosowania w środkach należy Tween 60, Span 80, alkohol cetosteirylowy, alkohol mirystylowy, m)nϋrtenlyninιn gliceryny oraz Sau.rySo5l^r~czan sodowy.
Dnboru odpowiednich olejów 1 tłuszczów dla koeeoriyji dokonuje się w oparciu o pożądane właściwości kosmi^tyczne, gdyż rozpuszczalność związku czynnego w większości olejów z powodzeniem stosowanych w farmaceutycznych preparatach emisyjnych Jest bardzo mda. I tak krem powinien być korzystnie produktem ϋStmazistym, nlebn.Jdzącye i zmywaLnym, o odpowiednnej konsystencji, aby uniknąć Jego yciekania z tub lub innych pojemników. Stosować można prostołńńcυchoot lub rozgałęzione monn- lub ZϋιlzasnZooe estry alkilowe takie Jak Ziizoαdypiϋlaϋ, stearynian izmetylu,
160 322 dwester glikolu propylerwwego z kwasami tłuszczoiymi oleju kokosowego, mir-ystynian izopropylu, olei.niani decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etylohsksylu lub mieszaninę estrów o rozgałęzionych łańcuchach, znaną Jako Crodamol CAF, przy czym trzy ostatnie środki są estrami korzystnymi. fożna Je stosować pojedynczo lub o kornminaact, o zależności od pożądanych właściwości. Alternatywnie stosować raźna lipidy o wysokiej temperaturze topnienia takie Jak biała miękka parafina i/lub ciekła parafina, albo inne oleje mineralne.
środki nadające się do podawania miejscowego do oka obejmują również krople do oczu, w których składnik czynny rozpuszczony Jest lub zawieszony w odpowiednim nośniku, zwłaszcza w uwodnionym rozpuszczalniku tego składnika czynnego. W środkach takich stężenie składnika czynnego wyrosi korzystnie 0,5 - 20, Jeszcze korzystniej 0,5 - 10, a zwłaszcza około 1,5% wagowych.
Środki nadające się do stosowania miejscowego w jamie ustnej obejmują cukierki zawierające składnik czynny w nośniku ze środkiem zapadowym, zazwyczaj w sacharozie i gumie arabskiej lub tragakantowej, pastylki zawierające składnik czynny w obojętnym nośniku tdcim Jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska, oraz płukanki zawierające składnik czynny w odpowiednim ciekłym nośniku.
Środki do podawanie doodbytowego mogą stanowić czopki z odpowiednim nośnikiem obejmującym np. masło kakaowe lub salicylem.
środki nadające się do podawania donosowego, w których nośnik jest substancją stałą, zawierają gruby proszek o wielkości cząstek np. w zakresie 20 - 500 Am, który stosowany jest przez wciąganie, to znaczy szybką inhalację przez przewody nosowe z pojemnika proszku trzymanego tuż przy nosie. Odpowiednie środki, w których nośnik jest ciekły, do stosowania np. przez rozpylanie lub w postaci kropli do nosa, zawierają wodne lub oleiste roztwory składnika czynnego.
środki nadające się do stosowania dopochwowego mogą występować Jako pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub środki aerozolowe, zawierające obok składnika czynnego powszechnie znane odpowiednia nośniki.
środki nadające się do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne roztwory do iniekcji, które mogą zawerać antyutleniacze, bufory, środki bakteriostytyczne oraz substancje rozpuszczone nadające środkowi izotonicznernu względem krwi przewidzianego biorcy, a także wodne i niewodne sterylne zawiesiny, które mogą zawerać środki dyspergujące i środki zagęszczające, środki mogą występować w formie pojemników zawierających dawki pojedyncze lub wiele dawek, np. zatopionych ampułek lub fiolek i mogą być przechowywane w formie wysuszonej sublimacyjnie /ioo:ill^iowanej/ ^rnagaaącej Jedynie dodania steiyrlnego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, bezpośrednio przed stosowaniem. Odręcznie przyrządzane roztwory i zawiesiny do iniekcji otrzymywać można ze sterylnych proszków, granulatów i tabletek uprzednio opisanego typu.
Korzystnymi środkami w formie dawek jednostkowych są środki zawierające dzienną dawkę lub jednostkę, dzienną pod-dawkę opisaną powyżej albo jej odpowiednią część, składnika czynnego .
Należy zdawać sobie sprawę, ze obok składników konkretnie ·wΓroiiniozych w powższych składach środki zawierające związki wywarzone według ^nalazku mogą zawierać inne składniki stosowana zaz^czaj w ŚΓodkacz danego typu. Tak np. środki nadające się do podawania doustnego mogą zawierać środki smakowe.
Zwóązki o wzorze 1 w^^;oaJ'-cαć m^^ża metodami czαzymi z wywarzania takich samych lub podobnych związków, patrz np. opis petent:iir brytyjski nr 1 6q1 02ó oraz -obin J. i 3arr P.
J. , J. Org. Chem. /1963//, 48, 1354-1362.
Według wynalazku sposób wytwarzania 5-porstaoitnych nukleozydów piiy/midynowych o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym M i M2 katey oznacza grupę bloku,jącą grupę ii hydroksylową, a ił„ oznacza atom wodoru lub zablokowaną grupę hydroksylową, Q oznacza odpowie* nią grupę ulegającą odί>zczepieziα, a X i H mają znaczenie podane wyżej, poddaje się reakcji
160 322 ze środkiem służącym do zastąpienia grupy Q grupą aminową, oraz ewntu^^l^ie po lub w czasie syntezy przeprowadza się jedną lub obydwie z następujących operacji, w dowolnej pożądanej kolejności: 1 usuwa się Jakąkolwiek pozostającą grupę blokującą oraz li/ jeśli uzyskiwanym związkiem Jest związek o wzorze 1, przekształca się go w jego larmaceutycznie dopuszczalną pochodną, albo Jeśli uzys^lcw^in^j^m związkiem Jest farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, przekształca się Ją w inną farmaceutycznie dopuszczalną pochodną.
W sposobie według ^i^eOLazku grupą ulegającą odszczepieniu Q Jest korzystnie grupa heterocykliczna, przede wszystkim grupa 1,2,4-trlazol-l-ilwwa lub grupa chlorowcowa, na przykład atum chloru, przy czym grupę Q usuwa się dogodnie w wyniku obróbki amoniakiem związku o wzorze 2.
ZwwązeK u wzorze 2 otrzymać można na przykład w wniku działania na odpowiedni związek 4-okso odpowiednim reagentem służącym do wprowadzania grupy Q ulegającej odszczepieniu, na przykład w wyniku działania 1 ^ił-triaooeem, zazwyczaj w obecności środka Kltden8ującegl takiego Jak związek 4-chlorofetylodichlorofoflorowy, na przykład w rozpuszczalniku zasadowym, korzystnie w pirydynie, lub w ^niku działania na związek 4-oKso chlorkiem tionylu w dimetylofoe:naeidzie.
Wyżej wspomniane maaeriały ujściowe wytwarzać można w zwrkły sposób ze znanych związków, wTRkozystując powizeclulie znane techniki, opisane np. w Nudeic Acid Improved New Synthetic Procedures, tethods and Techniąues. Wyyaawy: L. E. Rewised i R. S. Tipson, Wiley Intercience /978/ oraz w Ncleoside Andogues: <0ienm.stry, Biology and Medical Applications, wydawcy R.T. Waaker, E. de Clereą i F. Eckstein, NATO Advanced Study Institute,
Planum Press /979/.
Związki o wzorze L w KtóΓylh r5 oznacza grupę ilżl·lwą, yytwsarz^ można z odpowiednilh związków, w których r5 oznacza atom wodor-w na ^z1^^ przez telekżywte blokowanie grup hydroksylowych w ugrupowaniu cukrowym, na przykład z zastosowaniem grup tΓialklltli.HliW/ch, a następnie a^tówenie zablokowanych związków z zastosowaniem, na przykład odpowiedniego chlorku lub bezwodnika kwasowego, korzystnie w obecności zasady takiej Jak pirydyna lub trieżylaelina, która może również służyć jako rozpuszczalnik reakcyjny. Uzyskany związek acylowy o wzorze 1 można następnie wyodrębnić przez odblokowane. na przykład przez usunięcie grup tΓialkilosillliwch, w w/niku obróbki kwasem takim jak kwas octowy·
Sposobem według wynalazku estry wywarzać można na przykład w wyniku działania na związek macierzysty o wzorze 1 lub jego ester /ewentualnie zablokowany/ odpowiednim środkiem ettΓyfikuJlżem lub tratsettryfIkuJlżym, na przykład w wyniku działania na 2 '-dezoksy-b-etytylourydżnę odpowiednim halogenkiem /na przykład chlorkiem/ lub bezwodnikiem kwaso>ym w obecności zasady, zazwyczaj pirydyny, która może również być stosowana jako rozpuszczalnik, po czym usuwa się Jakiekolwiek pozostające grupy blokujące.
Sole związków wytwarzanych we dug wynalazku można wtwarzać w ziykły sposób, na przykład w w^iku reakcji związku maderzystego z odpowiednią zasadą, uzyskując odpowiednią sól zasady. Inne pochodne można również wtićα'zić znanymi sposobami.
Zwśązki wytwarzane sposobem według wynalazku przetwarza się w formy leku.
Badanie działania lrzeciwwirulsowego i toksyczności.
Cytleegaiowirut ludzki /HCMV/ bada się w monowia3twilh komórek MRC5 /płuco embriona ludzkiego/ lub komórkach Deerolt 532 /fibroblasty napletka ludzkiego/ na widlognizidowżlh płytkach. Aktywność związków oznacza się w próbie redukcji plak, w której monowwrstwę komórek infekuje się zawiesiną HC.M’, a następnie pokrywa się wierzchnią warstwą pożywki agarozowej w formie żelu, aby zapewnić nie rozprzestrzenianie się wirusa poprzez hodowlę. Wierzchnie warstwy pożywki agarozowej zawierały badany związek o znanej eo.LOWilci, w różnych stężeniach. Liczbę plak przy każdym stężeniu wdrażano w procentach w stosunku do próby kontrolnej, wykreślając następnie krzywą zilee.toSle reakcji od dawki. Z krzywej tej odczytywano stężenie odpowiadające zahamowsiniu wzrostu o 50% /IC^/.
Wirus varicelia zoster /VZV/ badano w komórkach MRC5 w podobny sposób, jak wirus HCMV, z tym, że wyeliminowano wierzchnia warstwę αgαrozlwą·
160 322
Przeprowadzono badania, w których komórki wywarzające wirus /P3HR-1/ poddano w ciągu 14 dni działaniu leku, po czym określano liczbę kopii genomowych /EBV/ komórkę poprzez właściwą dla EBV hybrydyzację c-RNA-DNA. Wirus Epsteina-Barra bada się metodami N)nocyama'y i Pagano opisanymi w Naturę: New Biology, Vol. 233, strony 1θ3-1θ4, 197Ί· Podane wielkości IC^o oznaczają stężenie niezbędna do ograniczenia o 50% ilości genomów EBV/komórkę.
Toksyczność w stosunku do komórek ocenia się w próbie zahamowania wzrostu komórek. Podzbiegające się hodowle komórek /ero hodowane na 96-gniazdowych płytkach poddaje się działaniu leku w różnym rozcieńczeniu, oceniając następnie co dzień żywotność komórek w povwta~zeanych hodowlach na podstawie poclhaniania barwmLka tetrazoliowego /MTTT. Stężenie niezbędne
| do zmϊnejscrnlr żywotności komórek | o 50% w ciągu 96 godzin | |||
| przedstawiono w poniższej tablicy | ||||
| Tablica | ||||
| Przykład | ic50 /λ* | IC50 / lM | cch>50 / auM | IC5° ' ‘ |
| vzv | HCM/ | Pb 96 godzinach | EW | |
| I | 1,0 | > 16 | > 500 | < 50 |
| II | 0,3/1,2 | 3/7 | > 500 | - |
| / | 1,5 | > 2,0 | > 300 | < 0,1 |
| /II | 3,3 | > 20 | > 300 | - |
| IX | 2,2 | 28,5 | > 500 | - |
| tyyna^ek | ilustrują następujące przykłady |
M/
Przykład I. 2 -deziksy-5-propynylourydyna a/ 2 -decoksy-3', 5 '-diO-toluii--5-piPyn»tyOitt/dynr
1,11 g /2,0 milimooi/ 3 , 5'-di-O-p--oouiio-2'-dezoksy-S-Oodourydyny /Can. J. Onem., 1982 , 60, strona 554/, 30 ag Jcdku miedzlawego, 30 mg chlorku bls/trieeitylofosfnro/paiaadu /11/ i 80 m suchej trietyoamiiny mieszano w atmosferze suchego azotu przepuszczając przez mieszaninę gazowy propyn w ciągu 15 minut. Meszaninę mieszano następnie i ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu 3 godzin. Po schłodzeniu osad o białym zabarwieniu odsączono 1 rozpuszczono w dichloromearnne. Roztwór przemyto dwoma porcjami po 50 m 2% roztworu soli disodowij kwasu etylenodinminotetraictowego, ^suszono nad MgSO^ i odparowano. Pizc^ol^c^ość rekrt8tal.iow^anω z mieszaniny dichlorometan^etanol /1:2/ uzyskując 0,63 g /63%/ tytułowego związku w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 238-241°C.
b/ Półhydrat 2'-decoksy-5-pΓoptπyloutydynt
0,6 g /1,2 milimola/ produktu z etapu a/ w postaci roztworu w 18 m 0,2 molowego mtanolanu sodowego w metanolu /świeżo przygotowanego z sodu i metamou/ mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2,0 godzin. Roztwór zakwaszono do pH 4 - 5 dodając porcjami Jonit Dowex 5o w formie oodorowoJ. Jonit odsączono i przemyto metanolem. Przesącz odparowano, a pozostałość rozdzielono między wodę i eter. Warstwę wodną przemyto eterem, a następnie odparowano. Pozostałość ucierano z etanolem, a uzyskaną substancję stałą odsączono i prze^to eterem otrzymując 0,18 g /55%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 194-196°C.
Zawwatość CHN: w^Lczono C 52,36 H 5,49 N 1o,23% stwierdzono: C 52,35 H 5,13 N 10,23%.
Przykł ad II. 2'-dezoksy-3', 5'-di-O-rcetylo-5-ttntyiitytydynr a/ 3 ,5 '-di-0-acetyl0-2'-decokst-5-'etyny0iurydynr
1,26 g /5,0 miimci/ 5-etynylo-2' -deziks)u.ιrydfnf /J. Md. Chem. 26/5/, 661-666, /1983/, 10 m suchej pirydyny i 1,22 g /12,0 milimooi/ bezwodnika octowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Uzyskany klarowny roztwór id-aroorni uzyskując syro-ioatą pozostałość, z której po os-ółod-atiornLi z etanolem otrzymano substancję stałą o białym zabarwieniu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1,49 g /92%/ tytułowego związku w postaci kryształów o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 152-154°C.
b/ 1-/2*-dezoisy-3’,5’-dl-0-rcetylo- β -D-ryboiiuanonoCo/o5-etynyno-4-/1,2,4-trlarol-lllli/
-lttmidyn-/lH/-on-2
304 mg /1 miliim/ produktu z etapu a/, 207 mg /3 milimole/ 1,2,4,-triazolu, 3,0 m suchej
1θ
160 322 stwierdzono: Przykł ad III.
pirydyny i 332 mg /1,5 milimola/ związku p-chloroienylodichloroOosOooowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 7 dni. Uzyskany ooztwoo o ciemnym zabarwieniu odparowano, a pozostałość w postaci oleju o brunatnym zabarwieniu rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór przemyto dwkkotnie wodą, wsuszono nad MjSO^ i odparowano uzyskując 380 mm /98%/ tytułowego związku w postaci pianki o blado żółtym zabarwieniu, stosowanej w postaci surowej w następnym etapie syntezy.
c/ Półhydrat chlorowodorku 2 '·Zezłksy-0',5'-dii-0-acetylo-5-ttyyyłocytydyny 380 mg /0,98 milimola/ produktu z etapu b/ w postaci roztworu w mL Mieszaniny dwksan/arcmnk o gęstości 880 kg/n5 w stosunku 3:1 Mieszano w temperaturze ^kijowej w ciągu 2,0 godzin, po czym odparowano uzyskując gumowwtą pozostałość. Pozostałość tę rozpuszczono w gorącym etanolu i zakwaszono nasyconym roztworem chlorowodoru w propanolu-2.
Po schłodzeniu krystaliczny chlorowodorek o białym zabarwieniu odsączono, prz.emyto etanolem i eterem, po czym węszono pod zmniejszonym ciśnieneem nad pięcioteenkeem fosforu, uzyskując 130 mg /35%/ tytułowego związku rozkładającego się w temperaturze 16O-162°C. Zawartość CHN: wliczono C 47,31 H 5033 N 11,0%
C 47,50 H 4779 N 11.0%
2’-dezoksy-5-etynylocytydyna
Roztwór 250 mg /o,ób milimola/ związku z przykładu II /c/ w 3 M Meszrniny dioksan/ amoniak o gęstości 880 kg/nr woda w stosunku 3:2:1 mieszano w -temperaturze poko^wej w ciągu 20 godzin. Dodano jeszcze 1,0 M amoniaku o gęstotei. 880 kg/m·5 i Mieszanie kontynuowano w ciągu 0,0 godzin. Roztwór odparowano, a pozostałość współodparowano z etanolem. Pozostałość ucierano z etanolem, a uzyskaną substancję stałą odsączono i przemyto eterem otrzymując 120 mg /72%/ tytułowe;go związku o temperaturze topnienia 1b2-165°C. Ib rekrystalizacji z etanolu otrzymano próbkę analitycznie czystą o temperaturze topnienia 19O-193°C. Zawaność CHN: wliczono C 52,58 H 5,22 N 16,73* stwierdzono: C 52,80 H 5,20 N 16,3%%.
Przykł ad IV. 0-N-beMołlo-2 •wdezoksy-p-etynylourydyna
Do mieszanej zawiesiny 0,3 g /1,19 milimooi/ 2-dezoksy-5-etynylouΓydynz /J. Med. (Chem., 26,/5,/, w 8 inl suchego acetonitrylu i 0,5 M chlorotrimetyiosilsnu dodano z chłodzeniem w lodzie 0,85 ML /6,1 milimooi/ trieyyloaMny, po czym całość Meszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 doazin. Z kolei dodano 0,18 ml /1,34 MliroM/ chlorku benzoilu i Mieszaninę Mieszano jeszcze w ciągu 1,5 godziny, po czym przesączono ją. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 1o ml etanolu i dodano 0,4 ML lodowatego kwasu octowego. Po wmieszaniu w ciągu 0,5 godziny rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromaaDgrafii kolumnowej na zeiu krzenlonkkowm, ze zastosowaniem do eluowania mieszaniny cniorek meeyienu/netanol 19:1, uzyskując 0,2 g IbThl tytułowego związku o temperaturze topnienia 156-157°C.
Zawortość CHN! wliczono: C 60,70 H 4,49 N 7,86% stwierdzono: C 60,44 H 4,336 N 7,69%.
Przykład V. 1-/^ -D-a-ablnoOurrnozylo/-5-etynylourαczl a/ 05,2'aanhydrourydyna
1Og /0,04 iMa/ urydyny rozpuszczono w 20 ml ciepłego, suchego dimetyloformamidu, po czym dodano 11,4 g /0,06 węglanu diOenylu i 0,2 g wodorowęglanu sodowego. Roztwór
Mieszano i ogrzewano w temperaturze 15O°C aż do zaniku wyzielania się dwitlenku węgla /około 30 Mnut/. Po schłodzeniu roztwór wlano do 200 ml eteru przy szybkim Meszaniu. Uzyskaną substancję stałą odsączono, przemyto et^i-er i rekozstaliłowanł z metanolu otrzymując 7,2 g /80%/ tytuto-wego związku w postaci kryształów o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 235-243°0.
b/ ^-/ £i -D -rrabinoOuranłizlł/uraczl
7,0 g /0,03 moe/ produktu z etapu a/ rozpuszczono w 535 ml Mesiαninz etanoiwwoda 1:1, po czyn dodano 41 M 1-rłLooerł roztworu wodorotlenku sodowego. Po Mieszaniu w terperatu rze pokojowej przez 2,0 godziny roztwór zakwaszono do pH 4-5 dodając porcjami jonit Dowex 50 w Oornie wodorowej. Jonit odsączono i przemyto za pomocą 1QO ml Meszaniny etanoiwwoda 1:1.
16ο 322
Przesącz odparowano do sucha, a pozostałość rekrystalizowano z etanolu uzyskując 5,51 g /75% tytułowego związku o postaci kryształów o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 220-223°C.
c/ 1-/ β -D-aΓabinofuΓ^anozylo/-5-JodouΓacyl
3,0 g /12,3 miiimooi/ produktu z etapu c/, 3,0 g/11,8 »111®«^!./ Jodu, 15 M. chloroformu i 30 ml 1 molowego kwasu azotowego intensywnie mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 2,0 godzin. Po schłodzeniu w^^zz^loną krystaliczną substancję stałą odsączono i przejęto dokładnie eterem w celu usunięcia nadmiaru Jodu. Substancję stałą rek.rystalioowano a wody otrzymując 2,55 g /56%/ tytułowego związku w postaci kryształów o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 191-193°C /z rozkładem/’.
d/ 5-Jodo-1 -/2 l, 5 z-tΓlO-p-toluolZo-.J -D-arabinofurarozylo/uracyl
Roztwór 2,76 g /17,85 milimooi/ chlorku p-toluollu w 5,0 ml dichlorometanu wtopiono w temperaturze 0°C, z mieszaniem, w atmosferze suchego azotu do 2,0 g /5,4 MIiImoI./ produktu z etapu c/ w 20 M suchej pirydyny. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5,0 godzin, po czym odparowano do sucha. Pozostałość ucierano z metanolem a powwtałą substancję stałą o białym zabarwieniu odsączono i przemyto eterem uzyskując 2,61 g /67%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 214-216°C.
e/ 5-ttiMtylosi1iZoetyπylo-1 -/2 3*, 5 '-triO-p-toluoilo- £> -D-arabinofureawoylo/uracyl
1,45 g /2 milieole/produktu z etapu d/, 30 mg Jodku miedziawego, 30 mg chlorku bis/trlfenyOoOosfizo/palladu /11/, 80 ml suchej trietyoaminy i 0,6 g /6 miłlmool/ trimetylos · 8ll1Zaacetveenu mieszano w temperaturze 50°C w atmosferze suchego azotu w ciągu 3,0 godzin. Schłodzoną zawiesinę odparowano do sucha, a pozostałość o ciemnym zabarwieniu rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór przemyto kolejno dwoma porcjsmi po 50 ml 2% widrasgo roztworu soli dwisodowej kwasu etylenodiaminotetraoctowego i 50 ml. wody. Roztwór wysuszono nad MjSO^ odparowano, a pozostałość tekΓysta1.yoawrnlz z etanolu. Uzyskano 1,03 g /82%/ tytuł owego związku w postaci kryształów o białym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 197-199°C.
f/ 1-/ -D-arabim>f^u'aaooyloO-·5·etynyloutacyl
Roztwór 1,0 g /1,59 milimla/ produktu z etapu e/ w 30 m 0,2 molowego Mtanolanu sodowego w metanolu /świeżo przygotowanego z sodu i metanolu/ mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3,0 godzin, po czym zakwaszono do pH 4-5 dodając porcjami Jonit Dowex 50 w formie wodorowwj. Jonit odsączono 1 dokładnie przebito mt;a^le^m. Przesącz odparowano do sucha, a pozostałość rozdzielono między wodę i eter. Warstwę wodną przemyto eterem, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość współodparowano z dwoma porcjtmi etanolu, a następnie ucierano z etanolem. Uzyskaną substancję stałą odsączono 1 przeęto eterem otrzymując 0,30 g /70%/ tytułowego związku rozkładającego się w temperaturze powyżej 200°C.
Za^airtc^^ić CHN: wyliczono; C 49,25 H 4,51 N 10,45% stwierdzono: C 49,4ο H 4,71 N 10,29%.
Przykł ad VI. 5-etynylo-1-/2’, 3 ' , 5 '-trl/o-acetylo- p -D-arablnonur£mooylo/uΓrcyl 0,35 g /1,3 Mlieola/ produktu z przykładu V /f/, 2,0 ml suchej pirydyny 1 0,48 g /4,7 milimooi/ bezwodnika octowego Meszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16,0 godzin. Uzyskany klarowny roztwór odparowano do sucha, a pozostałość współodparowmo z etanolem. Pb retorstaaizacji z etanolu uzyskano 0,4 g /89%/ tytułowego związku w postaci sześciemych kryształów o blado żółty® zabarwieniu, o temperaturze topnienia 174-176°C.
Zaworość CHN: wyliczono: C 51,78 Η 4,60 N 7,10% stwierdzono: C 52,06 H 4^3 N 7,05%.
Przykład VII. 2'-dezoksy-S-propynylocytydyna ai 2 ‘-dezoksy^*, 5 '-d1-0)-acetyZo-5-pΓeynnyZouyydyna
0,8 M. bezwodnika octowego dodano do roztworu 1 g /3,76 eda/ 2'-dezoksy-0-pΓopyny1o urydyny z przykładu 1 /b/ w 1o M suchej pirydyny. Meszaninę mieszano w temperaturze pokojow»j w ciągu 16 godzin, po czy® odparowano do sucha uzyskując piankowatą substancję stałą. Po rękęst¢r.iyacji z etanolu uzyskano 0,98 g /75%/ tytułowego związku o temperaturze topnienia 148-149°C.
Zawartość CHN: wyliczono: C 54,86 H 5,143 N 8,00 % stwierdzono: C 54,82 H 5,114 N 7,055%
160 322 b/ 1-/2-dezoksy-3,5-di-0-acetylo- £> -D-iybofuranozylo/-5-propynylo-*.-/1,2,2-triazol-lll^o/{3ir^mJ^dyn-/l^H/-on-2
0,76 g /3,10 miirnola/ związku o-chlopoUenylidichlorofouloyowego dodano do roztworu 0,7 g /2 produktu o eta/u a/ 1 0,45 g /6,5 ιβΙεΙ!^^ 1,2,4-triazolu w 20 m suchej /ii-dyny. Roztwór mieszano w atmosferze aootu w temperaturze pokojowej /roeo 2 dni, /o czym odparowano do sucha. Pozostałość w postaci oleju el^wam o kolumny o żelem kroemionkow-m oa pomocą octanu etylu, otrzymując 0,33 g substancji yjściowej i 0,2 g /44% w sto stoku do 0,4 g substancji yjściowej/ tytułowego związku, który rookłada się dalej /roy /roechoywaniu w temperaturze pokojowej. Zwiąoku tego nie ocz-szczano dolkatdOej, leco zastosowano go w następnym etapie reakcji.
c/ 2*-dezoks--5-propooylocotydyoa
0,2 g /o,5 milimola/ surowego produktu z eta/u b/ rozpuszczooo w 5 ml m.«?3oaoioy d^tean/amoniak o gęstości 880 ^/u* /woda 3:^1 i mieszaninę odstawiono w -temperaturze pokojowej na 16 godzin, /o czym odparowano Ją do sucha, a pozostałość współ^/arowam z etanolem. Uzyskaną substancję stałą o białym zabarwieniu rekrostalioiwαll z etanolu uzyskując 0,04 g /30%/ czystego produktu rozkładającego się w temperaturze 195-200°C.
Zawwrrość CHN: yliczono: C 54,34 Η 5,6ο N 15,85% stwierdzono: C 54,19 H 5,550 N 15,33%
Przykład VIII. 1-/y5 -D-arabiooUuraJOczylo/-5-pΓooynylocotozooa a/ 5-Jodo-1-/2,3,5-trl-O-acetylo-yD -D-aoa0lnofuΓonozylo/u.r·acol
1.04 m/11 mlllr!oll/bewodnika octowego dodano do roztworu 1 g /2,7 milimool/
1-/ -D-araOiooUuΓanozy-o/-5·-Jodouracolu z przykładu V /c/ w 1o ml suchej pirydooo. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość ispółod/arowanl szereg razy z ClL^Clg. Pozostałość ucierano z etanolem i uzyskano substancję stałą odsączono i ysuszooy uzyskując 1,25 g /93% tytułowego związku o temperaturze topnienia 175-179°C.
b/ 5-/η/γηο-ο-1-/2,3,5-tri-O-acetyOo-y5 -D-arabinofuraiOzyla/uracyl
Zawwesinę 1,16 g /2,3 mllmU^ produktu z eta/u aj, 35 mg Jodku miedziawego i 35 mg chlorku biy/tΓUeen-lofosfOlfι//palladu /11/ w 95 ml suchej tr.ietylomino mieszano w atmosferze suchego azotu w ciągu 15 mlroit. Następnie przez mieszaninę przepuszczono w ciągu 15 minut gazowy prop-o i mieszaninę w atmosferze azotu mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny. Roztwór przesączono, /o czym przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml Cf^CI-2 i przemyto dwoma porcjami /o 25 ml 2% w^td^go roztworu soli dwinodowoj kwasu etylenodiamiOltetΓalctoiego, a nastę/nie 50 ml wody. Roztwór orgaoicooy ysuszooo oad NagSO^ 1 odparowano, /o czym pozostałość rekiyytalLioy^£oo z etanolu otrzymując 0,38 g /40)%/ tytułowego związku o temperaturze to/nienia 15O-157°C.
Zawaarość CHN: y-iczono: C 52,94 H 4,902 N 6,863% ytwierdzloo: C 52,86 H 4,827 N 65,74% c/ 5-propynylo-1-/2,3,5_ti^:L-O-acetylo- y? -D-arabinofuroiozylo/-4-/1,2,4-triazolol-l-ilo/ p irymidyo-/lH -on-2
10,5 ml związki p-chlooofonyOodćclOoroiosforowego dodano do roztworm 0,5 g /1,2 milimiO^/ produktu z etapu i/ i 0,t g 1,2,t-triazolu o 1o mi suchej pirndyoy. Roztwór mieszaoo o temperaturze pokojowej o atmosferze suchego rzotu przez 5 doi, po czym odprrowroo do sucCz. Pozostałość rozdzielono między 30 ml dicClorometaou i 30 ol wody. Warstwę orgroiczoą przemyto 25 mi wody, ysuszooo ord k^SO^. i odprrrc^wroo uzyskując 0,65 g surowego produktu, który zrstosowroo w orstępnym etrpie syotezy, d/ 1-/ Z? -0-zrziinoUurayoznlo/-5-poopynnlocntoznyr
0,65 g /1,39 milimola/ surowego produktu z etapu c/ rozpuszczooo w 30 ml mieszroiny ^oksa^rrncmj.ak o gęstości 330 kg/r^ /wodr 3:2:1 i uz^kaoy, roztwór odstawiooo or ooc w ternperrturze pokojowej. Roztwór odprrowroo do sucCz uzyskując olej o żółtym zriarwieniu, który ucierano z etanolem otrzymując 0,22 g czystego produktu o tempera turze topoieoir 2t1-2t3°C /z rozkładem/.
Zawartość CHN śIz C^H^N^ . 0,7 Η?0
16ο 322
Ytyliczono: C 49,05 Η 5,586 N 14,30% stwierdzono: C 49,2(5 H 5,32 N 1jJ,9O
Przykład IX. 3-N-bennoii.o-2 '-dezoksy-5-piopynylourydyna
1,i m. 3uchej trieyylaminy dodano w temperaturze 3°C do mieszanej zawiesiny 3,4 g /1,5 milimola/ 2'-dezoksy-5-propynylour-ydyny z przykładu I /b/ 1 3,54 g /4,97 miirooi/ chlorku trimetlooSlilu w 1o ml suchego acetonitrylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2,5 godziny, po czym dodano 3,3 ml chlorku benzoilu i mieszanie kontynuowano w ciągu 5 godzin. Substancję stałą odsączono, przesącz odparowano do sucha, a pozostałość rozpuszczono w etanolu. Dodano 3,4 ml kwasu octowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3,5 godziny. Mieszaninę odparowano do sucha, a pozostałość eluowano z kolumny z żelem krz^^mj^i:^ik^(^Yy^m za pumcą mieszaniny Cf-^gCj/mearnol /9:1/. Ra szeregu rekrystalizacjach z uwodnionego etanolu otrzymano 0,14 g /250/ produktu o temperaturze topnienia 137-HO°C.
Zawartość CHN dla OgHjg^Og. 3,2 HgO wyiczono: C 63,96 H 4,920 N 7,489 0 stwierdzono: C 63,69 H 4,631 N 7,470'
Przykład X. 1-/,6 -D-rrablln>fsΓmozylo/-5-prceynyloutacyl
3,3 g /3,73 milimola/ 5-pΓopynyly-l-/2,3,5-trl-0-acetylo- fi -D-arabinofurainozylo/ uracylu z przykładu VIII /b/ rozpuszczono w 23 m. mieszaniny dioksan/amoniak o gęstości 773 kg/m3 /woda 3:2:1 i pooost£wiono w temperaturze potojowej na 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, po czym pozostałość aspółodprrlaano z etanolem, a na koniec rekΓystalOoawano z etanolu uzyskując 3,17 g I&2&I tytułowego związku o temperaturze topnienia 225-227°C.
Zawartość CHN, wliczono: C 51,36 H 4,964 N 9,9330 stwierdzono: C 50,7 H 5.055 N 9,00
Przykład XI. 1-/,5 -D-rrabinofuΓ^rn3lyyo/-5-etyrylocytozy—ia a/ 5-etyi-1°~1 --2^,-D-αrabino0urerrzylo/-4-41,-,Z-tΓiaaol---llo / p irymidyn--2l H -on
3,6 g /1,5 milimola/ 5-ete-1ο-1-/2',3\5'-triO-acetylo-^ -CrrbabinoStmlzylo/ uracylu z przykładu VI, 3,33 g /4,7 millmla/ 1,2,4 -tiazolu i 3,7 m. /4,7 milimola/związku p<-chlotofenylodichloΓoOosOtoawego mieszano w 23 ml suchej pirydyny w ciągu 72 godzin. Uzyskany roztwór o ciemnym zabarwieniu oaprroar-l do sucha, a pozostałość oczyszczamo mtodą chromatografii kolumnowej na żelu krz^m^^h^(^wym, stosując do elsoaMiα mieszaninę octan etylu/heksan 9:1. Uzyskano 3,44 g zasadniczo nietrwałego produktu, który w postaci surowj zastosowano w następnym etapie syntezy.
b/ 1 -/ p -D-arabi-ofusr;r->oollO-5-etynylocytoz5nlα
Roztwór 3,44 g /3,9 milimola/ produktu z etapu a/ a 12 ml. mieszaniny dioksan/smo—iak o ^stośd Θ73 i^/m3 /aoda 3:2:Ί/ mieszano w temperaturze postojowej w ciągu 4Θ godzin, po czym odparowano uzyskując olej, który oczyszczano metodą chΓomaatlΓtαii kolumnowej na żelu krzemionkow®, stosując do el^^anta mieszaninę ώt^rn>0/chlotek metylenu 1:4. Frakcje produktu połączono 1 odparowano uzyskując substancję stałą, którą rekΓystalOoawa-o z etanolu otrzymując 3,33 g tytułowego związku rozkładającego się w temperaturze 223°C.
Zawartość CHN dla 5N3O5· 3.3 ^0 wIIczo—o: C 48,46 H 4+.993 N 15,220 stwierdzono: C 47^^2 H 4.S39 N 14999%.
Przykład XII. 2 -deooksy-5-ety—ylo-^-N-p-toSuoilstry<iy—a
Do mieszanej zawiesiny 3,4 g /1,6 milimola/ 2 '-deooksy-5-e?y-nylsuIydy-y /J. Chem. 26/5/, 661-666, /19β3// a 15 ώ. suchego αcetlnitryls i 3,7 ml /5,6 chlotottiώtylossla—s/ dodano z chłodzeniem w lodzie 1,13 ml /7,1 miimoH/ ttietylαώi-y, po czym całość mieszano a temperaturze pokojowej a ciągu 2,5 godziny. Z kolei dodano 3,3 m /2,1 BiilmU/ chlorku toluoils i miesiai-ie kl-tynsoarno a ciągu 7 godzi-, po czym mieszaninę przesączono, przesącz odparowano do suciia, a pozostałość rozpuszczono w 23 ml etanolu. Dodano lodowaty kwas octow i po mieszaniu w ciągu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej rozpuszczał-ik odparowano, a pozostały kwas octow współodparowano z eta—olem. Po oczyszczeniu metodą chromarolgtall cie-kowarstwowej na krzemionce z eluioaaniem mieszaniną metn-o/chlorek mtyle-u 1:24, a następ-le telαt’3tίn.ioαcji z metanolu uzyskano 3,33 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 176-179°C.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób w/twsaraiia 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych o wzorze 1, w którym X oznacza grupę etynylenową, R oznacza grupę okso lub grupę iminową, R2 oznacza atom wodoru grupę C-_2 alknoMią, r5 oznacza at;om wodoru lub grupę acylową ewentuad.nie p°dstawioną Jednym lut> kilkoma a-tcmami chlorowca iub grupami alki°owymi, a R5 oznacza atom wodoru iub grupę hy<iroksylową, z tym, że /a/ jeśli R oznacza grupę imlno^ R3 oznacza atom wodoru λ 2 a R oznacza atom wodoru, lub grupę hydroksylową to -X-R ma inne znaczenie niż grupa etynylowa lub propynylowa oraz ich farmaceutyczrhLe dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Q oznacza odpowiedzą grupę ulegającą odszczepieniu,X 1 R2 mają znaczenie podane tyże^ M i M2 każdy oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksyloa Rg oznacza atom wodoru lub zabezpieczoną grupę hydroksylową poddaje się reakcji ze środkiem siuiąącym do zastąpienia grupy p grupą aminową oraz ewentualnie po lub w czasie syntezy przeprowadza się Jedną lub obydwie z następujących operacji, w dowoonej pożądanej kolejności:1/ usuwa się jakiekolwiek pozostające grupy blokujące oraz II/ Jeśli ^tworzonym związkiem Jest związek o wzorze 1, przekształca się go w Jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, albo ^^^li wtworzonym związkiem Jest farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, przekształca się Ją w inną farmaceutycznie dopuszczalną pochodną.
- 2. Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych o wzorze 1, w którvm X1 2 oznacza grupę etynylenwwą, R oznacza grupę okso lub grupę imino^, R oznacza rozgałęzioną lub cykliczną grupę Cj_ą alkilową, R3 oznacza atom wodoru lub grupę acylową ewentuaLnie podstawioną jednym lub kiloma atomami chlorowca, grupami alkioowymi, hydroksylowymi lub alkoksy^wymU a R* oznacza a-tom wodoru lub grupę hydrokεylową, z tym, że /a/ jeśli R1 oznacza gruy h p pę imino^, R oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to -X-R ma JLnne znaczenie niż grupa etynylowa lub pr°penylowa, /b/ JcśI. r1 oznacza grupę olso, R34 2 oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, to X-R ma inne znaczenie niż grupa etynylowa, 1-propenylowa, 1-propynylowa, 1-butenylowa, 1-butynylowa lub 3,3,3-trmetylo -1-propynylowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, znamienny tym, że z^^ązek o ^orze w ktyry M i M2 oznaczają grupy Motające grupy hydroίlsylowe, a R oznacza atom wodoru lub zablokowaną grupę hydroksylową, O oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, a X i R mają znaczenie podane tyżej poddaje się reakcji ze środkiem służący do zastąpienia grupy Q grupą aminową oraz ewentualnie po lub w czasie syntezy przeprowadza się Jedną lub obydwie z następujących operaaji, w doiwlnej pożądam^ kolejności: l/usuwa się Jakiekolwiek pozostające grupy blokujące oraz IV Jeśli wytworzony związkiem Jest związek o ^orze 1, przekształca się go w Jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, albo Jeśli wytworzonym związkiem Jest farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, przekształca się Ją w inną farmaceutycznie dopuszczalną pochodną.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868629892A GB8629892D0 (en) | 1986-12-15 | 1986-12-15 | Antiviral compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL277927A1 PL277927A1 (en) | 1989-08-21 |
| PL160322B1 true PL160322B1 (pl) | 1993-02-26 |
Family
ID=10609013
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987269462A PL158050B1 (pl) | 1986-12-15 | 1987-12-14 | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL |
| PL1987277927A PL160322B1 (pl) | 1986-12-15 | 1987-12-14 | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL |
| PL1987277926A PL160321B1 (pl) | 1986-12-15 | 1987-12-14 | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987269462A PL158050B1 (pl) | 1986-12-15 | 1987-12-14 | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987277926A PL160321B1 (pl) | 1986-12-15 | 1987-12-14 | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5079235A (pl) |
| EP (3) | EP0272065B1 (pl) |
| JP (2) | JPS63165397A (pl) |
| KR (1) | KR880007521A (pl) |
| CN (2) | CN87108265A (pl) |
| AT (1) | ATE88713T1 (pl) |
| AU (2) | AU601529B2 (pl) |
| CA (1) | CA1319143C (pl) |
| CS (3) | CS342591A3 (pl) |
| DD (2) | DD274766A5 (pl) |
| DE (1) | DE3785651T2 (pl) |
| DK (2) | DK654287A (pl) |
| ES (1) | ES2054693T3 (pl) |
| FI (2) | FI875487A (pl) |
| GB (1) | GB8629892D0 (pl) |
| HU (4) | HU207735B (pl) |
| IE (2) | IE930470L (pl) |
| IL (3) | IL95141A (pl) |
| LT (1) | LT2064B (pl) |
| LV (1) | LV5273A3 (pl) |
| MC (1) | MC1882A1 (pl) |
| MX (1) | MX9203216A (pl) |
| NO (1) | NO167576C (pl) |
| NZ (1) | NZ222898A (pl) |
| PH (2) | PH24104A (pl) |
| PL (3) | PL158050B1 (pl) |
| PT (1) | PT86356B (pl) |
| RU (1) | RU2036199C1 (pl) |
| SU (1) | SU1731064A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA879382B (pl) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU598946B2 (en) * | 1987-06-24 | 1990-07-05 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Nucleoside derivatives |
| US4954485A (en) * | 1987-10-20 | 1990-09-04 | Sanyo-Kokusaku Pulp Co., Ltd. | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them |
| EP0346108A3 (en) * | 1988-06-09 | 1991-04-24 | The Wellcome Foundation Limited | Anti-infective nucleosides |
| US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
| GB8827339D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| US5006646A (en) * | 1989-02-22 | 1991-04-09 | Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. | Process for preparing 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine |
| IE902574A1 (en) * | 1989-07-17 | 1991-02-27 | Univ Birmingham | Antiviral pyrimidine nucleosides |
| DD293498A5 (de) * | 1989-07-20 | 1991-09-05 | Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De | Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier |
| GB8919607D0 (en) | 1989-08-30 | 1989-10-11 | Wellcome Found | Novel entities for cancer therapy |
| US6337209B1 (en) | 1992-02-26 | 2002-01-08 | Glaxo Wellcome Inc. | Molecular constructs containing a carcinoembryonic antigen regulatory sequence |
| GB9008696D0 (en) * | 1990-04-18 | 1990-06-13 | Wellcome Found | Anti-viral compounds |
| GB9012899D0 (en) * | 1990-06-09 | 1990-08-01 | Wellcome Found | Anti-hbv pyrimidine nucleoside |
| GB9014618D0 (en) * | 1990-06-30 | 1990-08-22 | Wellcome Found | Process for the preparation of pyrimidine nucleosides |
| US5643913A (en) * | 1990-07-19 | 1997-07-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions of 5-substituted uracil compounds |
| ES2111569T3 (es) * | 1990-07-19 | 1998-03-16 | Wellcome Found | Inactivadores de enzimas. |
| GB9020930D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Pharmaceutical combinations |
| GB9104165D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Novel entities for hiv therapy |
| GB9111580D0 (en) * | 1991-05-30 | 1991-07-24 | Wellcome Found | Nucleoside derivative |
| US5646123A (en) * | 1991-06-10 | 1997-07-08 | Alberta Research Council | Time dependent administration of oligosaccharide glycosides related to blood group determinants having a type I or type II core structure in reducing inflammation in a sensitized mammal arising form exposure to an antigen |
| US5580858A (en) * | 1991-06-10 | 1996-12-03 | Alberta Research Council | Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds |
| HU207524B (en) * | 1991-11-22 | 1993-04-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Industrial process for producing 5-alkyl-2'-deoxy-beta-uridines with stereoselective synthesis |
| TW393513B (en) * | 1991-11-26 | 2000-06-11 | Isis Pharmaceuticals Inc | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
| US5484908A (en) * | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
| AU3222793A (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified pyrimidines |
| US6235887B1 (en) | 1991-11-26 | 2001-05-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines |
| WO1993024506A1 (en) * | 1992-05-26 | 1993-12-09 | Alberta Research Council | IMMUNOSUPPRESSIVE AND TOLEROGENIC MODIFIED LEWISC AND LacNAc COMPOUNDS |
| CA2119315A1 (en) * | 1993-03-18 | 1994-09-19 | Tsujiaki Hata | Nucleoside derivatives and anti-herpes composition |
| US6432924B1 (en) | 1993-12-26 | 2002-08-13 | East Carolina University | Method of treating disorders characterized by overexpression of cytidine deaminase or deoxycytidine deaminase |
| JPH11513992A (ja) * | 1995-12-22 | 1999-11-30 | イースト・カロライナ・ユニバーシティ | シチジンデアミナーゼまたはデオキシシチジンデアミナーゼの過剰発現を伴う疾患を治療するための薬剤および方法 |
| EP0878193A1 (en) * | 1996-02-02 | 1998-11-18 | Showa Shell Sekiyu K.K. | Remedies for herpesvirus infection caused by herpesvirus and preventives for recurrence of the infection both containing triterpene derivatives as the active ingredient |
| US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
| US7019129B1 (en) | 2000-05-09 | 2006-03-28 | Biosearch Technologies, Inc. | Dark quenchers for donor-acceptor energy transfer |
| JP4651942B2 (ja) | 2001-12-20 | 2011-03-16 | フアーマセツト・インコーポレイテッド | Ｅｂｖ及びｋｈｓｖ感染並びにそれに伴う異常細胞増殖の治療 |
| JP2008521930A (ja) | 2004-12-03 | 2008-06-26 | アドヘレックス テクノロジーズ， インコーポレイテッド | ５−ｆｕおよび５−ｆｕプロドラッグと併用してｄｐｄ阻害物質を投与するための方法 |
| EP2268608A4 (en) | 2008-04-01 | 2012-01-11 | Biosearch Technologies Inc | DARK NUCLEIC ACID STABILIZED FLUOROPHORE DEACTIVATOR PROBES |
| CN101768197A (zh) * | 2008-12-29 | 2010-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种奈拉滨的制备方法 |
| BR112012008951A2 (pt) | 2009-10-14 | 2019-09-24 | Adherex Tech Inc | tratamento de neurotoxidez associada com combinações de 5-fu ou seus profármacos e inibidores de dpd |
| CA2944155C (en) * | 2014-03-30 | 2023-08-29 | Cepheid | Modified cytosine polynucleotide oligomers and methods |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| US4247544A (en) * | 1979-07-02 | 1981-01-27 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted uracil nucleosides |
| US4267171A (en) * | 1979-07-02 | 1981-05-12 | The Regents Of The University Of California | C-5 Substituted cytosine nucleosides |
| US4274544A (en) * | 1980-03-11 | 1981-06-23 | The Continental Group, Inc. | Single-piece plastic closure having integral seal forming means |
| EP0082667A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions |
| EP0082668A1 (en) * | 1981-12-18 | 1983-06-29 | Beecham Group Plc | 5-(2-Halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in treating viral infections |
| EP0095294A1 (en) * | 1982-05-22 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | Deoxyuridine compounds, methods for preparing them and their use in medicine |
| EP0097039A1 (en) * | 1982-06-16 | 1983-12-28 | Beecham Group Plc | 5-(E-2-halovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in treating viral infections |
| GB8517402D0 (en) * | 1985-07-10 | 1985-08-14 | Wellcome Found | Treatment of viral infections |
| GB2181128A (en) * | 1985-09-17 | 1987-04-15 | Wellcome Found | 3'-azidonucleosides |
| SE8701605D0 (sv) * | 1987-04-16 | 1987-04-16 | Astra Ab | Novel medicinal compounds |
-
1986
- 1986-12-15 GB GB868629892A patent/GB8629892D0/en active Pending
-
1987
- 1987-12-14 EP EP87310951A patent/EP0272065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 PT PT86356A patent/PT86356B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 EP EP19920103712 patent/EP0486477A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-14 KR KR870014274A patent/KR880007521A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-14 NZ NZ222898A patent/NZ222898A/en unknown
- 1987-12-14 NO NO875209A patent/NO167576C/no unknown
- 1987-12-14 DD DD87320503A patent/DD274766A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 HU HU903829A patent/HU207735B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 PL PL1987269462A patent/PL158050B1/pl unknown
- 1987-12-14 AT AT87310951T patent/ATE88713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 IE IE930470A patent/IE930470L/xx unknown
- 1987-12-14 CS CS913425A patent/CS342591A3/cs unknown
- 1987-12-14 FI FI875487A patent/FI875487A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-14 CS CS879161A patent/CS275398B2/cs unknown
- 1987-12-14 HU HU893368A patent/HU200932B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 AU AU82521/87A patent/AU601529B2/en not_active Ceased
- 1987-12-14 IL IL95141A patent/IL95141A/xx unknown
- 1987-12-14 CN CN198787108265A patent/CN87108265A/zh active Pending
- 1987-12-14 JP JP62315960A patent/JPS63165397A/ja active Granted
- 1987-12-14 ZA ZA879382A patent/ZA879382B/xx unknown
- 1987-12-14 HU HU893367A patent/HU202112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 IE IE930471A patent/IE930471L/xx unknown
- 1987-12-14 CS CS877675A patent/CS275402B6/cs unknown
- 1987-12-14 PL PL1987277927A patent/PL160322B1/pl unknown
- 1987-12-14 HU HU875642A patent/HU199867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 PL PL1987277926A patent/PL160321B1/pl unknown
- 1987-12-14 DK DK654287A patent/DK654287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-14 DD DD87310427A patent/DD264924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 PH PH36211A patent/PH24104A/en unknown
- 1987-12-14 DE DE87310951T patent/DE3785651T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-14 CA CA000554258A patent/CA1319143C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-14 ES ES87310951T patent/ES2054693T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-14 MC MC871936A patent/MC1882A1/xx unknown
- 1987-12-14 IL IL84810A patent/IL84810A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 SU SU874355176A patent/SU1731064A3/ru active
- 1987-12-14 EP EP90116634A patent/EP0417560A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-05 PH PH37174A patent/PH24870A/en unknown
-
1989
- 1989-05-26 RU SU894614158A patent/RU2036199C1/ru active
-
1990
- 1990-01-16 US US07/465,552 patent/US5079235A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 IL IL95141A patent/IL95141A0/xx unknown
- 1990-07-26 AU AU59890/90A patent/AU626041B2/en not_active Ceased
- 1990-10-08 JP JP2270325A patent/JPH03141292A/ja active Pending
-
1991
- 1991-10-04 DK DK169991A patent/DK168323B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203216A patent/MX9203216A/es unknown
- 1992-12-18 LV LV920338A patent/LV5273A3/xx unknown
- 1992-12-30 LT LTRP271A patent/LT2064B/xx unknown
-
1993
- 1993-02-27 CN CN93102155A patent/CN1080292A/zh active Pending
-
1994
- 1994-03-31 FI FI941523A patent/FI941523A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL160322B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-podstawionych nukleozydów pirymidynowych PL PL PL | |
| US5668113A (en) | Method of using 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues to treat viral infections | |
| US5654283A (en) | Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents | |
| EP0243670B1 (en) | Purine and pyrimidine compounds and their use as anti-viral agents | |
| JP3225045B2 (ja) | 治療用化合物 | |
| HU189709B (en) | Process for preparing ester derivatives of 9-/2-hydroxy-ethoxy-methyl/-guanine | |
| PL167317B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 4’-tionukleozydów pirymidynowych PL PL | |
| DE68918036T2 (de) | Nukleosid-Derivate. | |
| AU645422B2 (en) | 1-beta-D-arabinofuranosyl-(E)-5-(2-halogenovinyl)-uracil derivative | |
| US5028596A (en) | 1-(β-D-arabinofuranosyl)-5-propynyluracil for treatment of VZV infections | |
| AU620471B2 (en) | Antiviral 5-propynyl pyrimidine nucleosides | |
| JPH0232094A (ja) | 抗感染性ヌクレオシド | |
| JPH06172365A (ja) | １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途 | |
| JPH03284624A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| JPH02262588A (ja) | 新規フォスフォン酸誘導体 | |
| JPH05331184A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| JPH013197A (ja) | 抗ウイルス化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤 |