WO2007077140A1 - Hydroxy-norephedrin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO2007077140A1
WO2007077140A1 PCT/EP2006/070058 EP2006070058W WO2007077140A1 WO 2007077140 A1 WO2007077140 A1 WO 2007077140A1 EP 2006070058 W EP2006070058 W EP 2006070058W WO 2007077140 A1 WO2007077140 A1 WO 2007077140A1
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formula
preparation
optically active
compound
racemic
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PCT/EP2006/070058
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Daniela Herzberg
Wolfgang Siegel
Stefan Orsten
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of tert-butoxy-norephedrine or - ephedrine and to processes for their preparation.
  • the invention moreover relates to processes for the preparation of 4-hydroxy-norephedrine, especially 4-hydroxy- (1R, 2S) -norephedrine, in which derivatives of tert-butoxy-norephedrine are passed through as intermediates.
  • ephedrine such as the pseudoephedrines or the norephedrines
  • ephedrines represent an extensive class of valuable substances or active substances and frequently serve as starting materials, intermediates or auxiliary reagents for syntheses of more highly refined products.
  • DE 571 229 relates to a process for the preparation of levorotatory meta or para-1-oxyphenyl-2-aminopropan-1-ols by reductive amination of the corresponding Oxyphenylacetylcarbinole. Specifically, the reaction of 1-m-Oxyphenylacetylcarbinol with methylamine, methylamine hydrochloride, benzylamine or ammonia and the reaction of 1-para-Oxyphenylacetylcarbinol with methylamine and the subsequent catalytic hydrogenation are described.
  • DE 585 667 discloses a process for preparing levorotatory aminopro panols by reductive amination of the corresponding propanol-1-ol-2-ones.
  • Exemplary are the reaction of L-1-phenylpropan-1-ol-2-one with methylamine or nonylamine and the reaction of L-1- (p-methoxyphenyl) propan-1-ol-2-one, L-1 - (3,4-methylenedioxyphenyl) -propan-1-ol-2-one and L-1- (furyl) -propan-1-ol-2-one with methylamine and subsequent reduction.
  • EP 1 512 677 A relates to a process for preparing optically active, ⁇ -substituted aminoketones by reacting aryl ketones which carry a suitable leaving group in the ⁇ -position, with an optically active, likewise ⁇ -substituted benzylamine.
  • the method is suitable, inter alia, for the production of optically active, am Aryl radical substituted arylaminoketones.
  • the application further relates to the preparation of optically active, ß-substituted arylamino alcohols by stereoselective reduction of the above-mentioned optically active aryl ketones.
  • the application relates to a process for preparing optically active free ß-Aminoarylalkohole by hydrogenolytic removal of ⁇ -substituted benzyl protecting groups from the corresponding amino group.
  • JP 03/252837 discloses a process for the selective preparation of optically active erythro-amino alcohols starting from the corresponding optically active ⁇ -hydroxyketones by catalytic reductive amination in the presence of an acid addition salt of the corresponding amine.
  • the ⁇ -hydroxy ketones to be employed may have an alkyl or a substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl radical in the vicinity of the hydroxyl group.
  • JP 03/327564 relates to a process for the selective preparation of optically active erythro-amino alcohols starting from the corresponding optically active ⁇ -hydroxyketones by catalytic reductive amination in the presence of an acid addition salt of the corresponding amine.
  • the ⁇ -hydroxy ketones to be used have a 2-, 3- or 4-hydroxy-substituted phenyl ring in the vicinity of the hydroxy group of the hydroxy ketone.
  • the process is characterized in that the catalytic reductive amination is carried out at temperatures up to 5 ° C.
  • the object of the present invention was to provide an economically advantageous and procedurally well feasible access to optically active, at the phenyl ring para-hydroxy-substituted norephedrines, ephedrines, pseudo-rephedrines or pseudoephedrines.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • radicals R 1 and R 2 are each independently of one another hydrogen or an unbranched, branched or cyclic C 1 - to C 12 -alkyl radical or C 7 - to C 12 -arylalkyl radical which optionally has one or more identical or different substituents selected from the group of the substituents Halogen, hydroxy, C 1 - to C 6 -alkyl, C 1 - to C 6 -alkoxy, acetoxy and dialkylamino,
  • C 1 - to C 6 -alkyl is a straight-chain or branched and optionally cyclic alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example: methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, 1-methylethyl, butyl, cyclobutyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, cyclopentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2 Dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,
  • C 1 - to C 12 -alkyl is, for example, C 1 - to C 6 -alkyl as described above and, furthermore, heptyl, methylcyclohexyl, octyl, dimethylcyclohexyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl.
  • C 1 - to C 6 -alkoxy is a C 1 -C 4 -alkyl radical bonded via an oxygen atom, for example methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy and 1, 1-dimethylethoxy, pentoxy, cyclopentyloxy , 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3-methoxybutoxy, 1, 1-dimethylpropoxy, 1, 2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, cyclohexyloxy, 1-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3- Methylpentoxy, 4-methylpentoxy, 1, 1-dimethylbutoxy, 1, 2-dimethylbutoxy, 1, 3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1, 1, 2
  • Trimethylpropoxy 1, 2,2-trimethylpropoxy, 1-ethyl-1-methylpropoxy or 1-ethyl-2-methylpropoxy.
  • a C7- to C12-arylalkyl radical is to be understood as meaning an aryl radical having a total of 7 to 12 carbon atoms bound via a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example: benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl.
  • dialkylamino is to be understood as meaning an amino group having two identical or different Cr to C ⁇ -alkyl radicals, it also being possible for the two alkyl radicals to form a ring together, for example dimethylamino, diethylamino, diisopropylamino, dicyclohexylamino or piperidinyl.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine.
  • the abovementioned compounds of the formula (I) have a tert-butoxy group in the para position of the phenyl ring of the basic structure.
  • Preferred compounds according to general formula (I) are compounds having a defined relative configuration of the two stereogenic centers according to formula (Ia)
  • radicals R 1 and R 2 may have the abovementioned meaning.
  • Preferred compounds of the formula (I) or (Ia) are those in which the radical R 1 is hydrogen. Also preferred are those compounds in which the radical R 2 is a C 1 to C 4 alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methyl-propyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl or a C 1 - to Cs-Arylalkylrest such as benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl.
  • the radical R 1 particularly preferably denotes hydrogen and the radical R 2 denotes hydrogen, methyl, benzyl or 2-phenylethyl.
  • the compounds of the formula (I) or (Ia) mentioned can be present both in racemic and in optically active form, preferably in optically active form.
  • Particularly preferred compounds according to the invention are: (1R, 2S) -2-benzylamino-1- (4-tert-butoxy-phenyl) -propane-1-ol, (1R, 2S) -2-methylamino-1- ( 4-tert-butoxy-phenyl) propane-1-ol and (1R, 2S) -2-amino-1- (4-tert-butoxy-phenyl) -propane-1-ol.
  • the abovementioned compounds have advantageous physical and chemical properties. characteristics.
  • the said tert-butoxy-protected compounds are characterized by a pronounced crystallization ability, which makes them superior, in particular from a process engineering point of view, to the unprotected or other protecting group-containing analogs.
  • the possibility of isolating the intermediate products according to the invention by crystallization or in crystalline form represents, by the easy separability of a crystalline solid, a cleaning method which can be easily implemented in terms of process technology and is effective.
  • the compounds according to the invention thereby represent valuable and central intermediates for the preparation of a wide variety of optionally preparable derivatives or isomers of para-hydroxy-substituted norephedrines, ephedrines, pseudonorhephedrines or pseudoephedrines.
  • norephedrines ephedrines
  • pseudonorhephedrines pseudoephedrines
  • the present invention also relates, in a further aspect, to a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention by reacting an ⁇ -hydroxyketone of the formula (II)
  • the radical R 1 is hydrogen.
  • the radical R 2 is, analogously to the compounds of the formula (I) or (Ia), preferably a C 1 -C 4 -alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methyl-propyl, 2 Methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl or a Cz to C ⁇ arylalkyl such as benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl.
  • the radical R 1 particularly preferably denotes hydrogen and the radical R 2 denotes hydrogen, methyl, benzyl or 2-phenylethyl, preferably hydrogen, methyl or benzyl.
  • Preferred amines of the formula (III) which can be used in the process according to the invention are accordingly, for example, ammonia, methylamine, benzylamine or 1- Phenylethylamine.
  • the amines of the formula (III) can each be used in free form or in the form of acid addition salts, especially in the form of hydrochlorides.
  • the abovementioned starting compound of the formula (II) is obtainable in optically active form, for example by reacting para-tert-butoxybenzaldehyde in the presence of pyruvate and / or acetaldehyde and in the presence of a pyruvate-decarboxylase.
  • the racemic compound can be provided under suitable conditions by racemization.
  • the said process for the preparation of the starting compound of the formula (II) is advantageously carried out in the presence of pyruvate and / or acetaldehyde and in the presence of a pyruvate decarboxylase (PDC).
  • PDC pyruvate decarboxylase
  • the pyruvate decarboxylase used in each case serves as an enzyme catalyst for the reaction of the aldehyde of the formula (II) used with the pyruvate and / or the acetaldehyde.
  • Pyruvate decarboxylases are formed in various microorganisms.
  • pyruvate decarboxylases from Zymomonas such as Zymomonas mobilis
  • Aspergillus e.g. Aspergillus oryzae
  • Saccharomyces e.g. Saccaromyces cerevisiae
  • Candida Preference is given to using a pyruvate decarboxylase from Candida, in particular from Candida utilis.
  • microorganisms are well known and readily isolated by known techniques such as described in Evans, I.H., Yeast Protocols, Totowa / NJ: Humana Press, 1996, or obtainable from public storage sites.
  • pyruvate decarboxylases which are expressed or were recombinantly expressed in a host organism within the scope of said production process.
  • Such techniques are described, for example, in Guthrie, C. Guide to Yeast Genetics and Moiecular Bioiogy, Amsterdam: Academic Press, 2005; Johnston, J.R., Moiecuiar Genetics of Yeast - A Practicai Approach, Oxford / UK IRL Press, 1994; Kaiser, C. Methods in Yeast Genetics, NY CoId Spring Harbor Laboratory Press, 1994.
  • the pyruvate decarboxylase to be used for the preparation of the starting compound of the formula (II) can advantageously be used in stabilized form.
  • the stabilization can be achieved by addition of suitable stabilizers such as natural cofactors of enzymes, buffers, salts or other compounds having stabilizing properties such as alcohols such as ethanol, isopropanol, isobutanol, glycerol, ethylene glycol, 2-butanone, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO ), Dioxane, tetrahydrofuran, 1-aminopropanol, tert-butanol, methyl tert-butyl ether, preferably ethanol.
  • suitable stabilizers such as natural cofactors of enzymes, buffers, salts or other compounds having stabilizing properties
  • alcohols such as ethanol, isopropanol, isobutanol, glycerol, ethylene glycol, 2-butanone, dimethylform
  • pyruvate decarboxylases can be used in the manner of the invention in the form of culture solutions of pre-cultivated cell cultures of said microorganisms. In this case, it is generally not important whether the microorganisms used are present in living or killed form in the respective culture solution.
  • the process can also be carried out in the presence of a pyruvate decarboxylase, which is in the form of an extract from the pyrovate decarboxylase-producing cell culture.
  • a pyruvate decarboxylase which is in the form of an extract from the pyrovate decarboxylase-producing cell culture.
  • Such cell-free extracts usually contain the respective pyruvate decarboxylase in soluble or solubilized form.
  • the said pyruvate decarboxylases can also be immobilized, i. in a form applied to a carrier.
  • the said preparation process for the starting material according to the invention is carried out in the presence of pyruvate and / or acetaldehyde, preferably pyruvate, as a second starting material.
  • pyruvate is to be understood as meaning salts of pyruvic acid, such as, for example, sodium pyruvate or pyruvic acid itself.
  • the pyruvate used is preferably sodium pyruvate.
  • the chosen pyruvate is preferably used as the acetaldehyde source or acetaldehyde itself in an amount of about 1 to about 2.5 equivalents, preferably about 1 to about 2 equivalents, based on the molar amount of aldehyde used of the formula (II).
  • Said preparation of the phenylacetylcarbinols of the general formula (II) can conveniently be carried out by initially introducing the benzaldehyde of the formula (I) to be reacted together with the selected source of pyruvate in a suitable reaction medium and then adding the pyruvate decarboxylase in the chosen form, i. e.g. in the form of dried biomass or a culture solution.
  • the amount of pyruvate decarboxylase to be used is determined by the form in which it is used and by the activity which it then has. For example, about 600 g of wet biomass or about 200 g of dried biomass of the pyruvate decarboxylase-containing microorganism, in particular of Candida utilis, are used per mole of aldehyde to be reacted.
  • Suitable reaction media for carrying out the reaction are water or aqueous buffer solutions. By adding suitable organic solvents such as alcohols such as ethanol or isopropanol, the solubilities of the starting materials in the aqueous reaction media can be increased and thus positively influence the reaction rate.
  • the pH of the reaction mixture is preferably adjusted to a value of about 4 to about 8, preferably about 5 to about 7.
  • the reaction is advantageously carried out with good mixing and with the addition of other auxiliaries such as the cofactor thiamine pyrophosphate or thiaminium hydrochloride or magnesium ions, for example in the form of magnesium sulfate at a temperature in the range of usually about 10 to about 40 ° C, preferably about 20 to about 30 ° C performed. It has also proven to be advantageous to carry out the reaction under aerobic conditions, ie in the presence of oxygen or atmospheric oxygen. The reaction is usually after about 24 h, often completed after about 12 h, which is usually based on the aldehyde used of the formula (I) conversion of about 90 to about 95%.
  • auxiliaries such as the cofactor thiamine pyrophosphate or thiaminium hydrochloride or magnesium ions, for example in the form of magnesium sulfate at a temperature in the range of usually about 10 to about 40 ° C, preferably about 20 to about 30 ° C performed. It has also proven to be advantageous to carry out the reaction under aerobic conditions,
  • the (R) -phenylacetylcarbinols of the formula (II) prepared can be isolated by methods known to those skilled in the art, for example by filtration, subsequent extraction and finally distillation.
  • reductive conditions is to be understood as meaning the reaction conditions known to those skilled in the art for carrying out reductive aminations, as described comprehensively in, for example, Houben-Weyl 1957 VoI XI / 1 p. 602 and 1976 VoI Vll / 2b p while the catalytic processes in the presence of hydrogen and a hydrogenation catalyst.
  • Suitable hydrogenation catalysts which can be used according to the invention are likewise a large number of homogeneous or non-homogeneous, supported or unsupported catalysts, especially transition metal catalysts of metals of the VIII subgroup of the Periodic Table of the Elements, especially Pt and Pd.
  • inventively preferred supported catalysts may be mentioned as possible carriers as: activated carbon, Al2O3, SiÜ2.
  • Catalysts which can preferably be used in the context of the novel reductive amination are: Pt / C (5%), Pt / C (10%), Pt / C (3%).
  • further hydrogenation catalysts such as, for example, Raney nickel within the scope of the novel reductive amination.
  • the hydrogen to be used according to the invention can be introduced in gaseous form into the reaction mixture from the stated starting compounds or can be pressed under elevated pressure, for example at a pressure of from about 1 to about 20 bar, preferably from about 2 to about 6 bar.
  • elevated pressure for example at a pressure of from about 1 to about 20 bar, preferably from about 2 to about 6 bar.
  • the methods of phase transfer hydrogenation known to those skilled in the art for carrying out the inventive reductive amination are also suitable.
  • reaction according to the invention of the compound of the formula (II) with the selected amine of the formula (III) can be carried out by initially charging a mixture or a solution of said starting materials, admixing with the chosen hydrogenation catalyst and then under a hydrogen atmosphere, preferably under the abovementioned pressures hydrogenated.
  • Suitable solvents include a wide variety of organic solvents which are inert under reductive conditions such as cyclic or acylic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether or tetrahydrofuran or alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol and the like ,
  • the organic solvents can be used in pure form or in the form of mixtures with one another or preferably also in the form of mixtures with water.
  • the compound of the formula (II) is advantageously reacted, in particular in consideration of the economic aspect, in an approximately equimolar amount or with a not excessively high excess of the chosen amine of the formula (III). Preference is given to using per mole of compound of formula (II) about 1 to about 3, more preferably about 1 to about 2.5 moles of the chosen amine.
  • the chosen catalyst is advantageously used in molar amounts of about 0.0001 to about 0.01, preferably about 0.0003 to about 0.001 equivalents, based on the molar amount of catalytically active metal per amount of compound of formula (M) to be reacted ,
  • the reductive amination can be carried out over a broad temperature range, usually at temperatures from about 10 ° C to about 100 ° C, preferably from about 20 ° C to about 50 ° C.
  • the reaction mixture obtained can first in the usual way, for example by filtration, be freed from any heterogeneous catalyst used.
  • the desired product compound of the formula (I) can be crystallized by concentration and / or cooling, usually to room temperature or, if necessary, also below, and if appropriate addition of water and / or other suitable polar solvent.
  • the process according to the invention is suitable in a preferred embodiment for the preparation of compounds of the formula (Ia) as described above in racemic or optically active form, preferably in optically active form by reacting an ⁇ -hydroxyketone of the formula (IIa)
  • the cleavage of the respective tert-butyl ethers can be carried out by methods known per se to those skilled in the art, as described, for example, in Green / Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis p. 265, third edition.
  • the cleavage of the tert-butyl ether is carried out in the presence of dilute, about 10% strength sulfuric acid or phosphoric acid.
  • the intermediate product of the formula (I), obtained in crystalline form is added as such or in the form of a solution in a suitable solvent, for example tetrahydrofuran, with the chosen acid, for example with the dilute sulfuric acid, and the mixture is heated, if appropriate under reflux. until full turnover. Treatment with hydrochloric acid is less advisable in this case, as it may result in a complete or partial racemization of the benzylic stereocenter with substitution of the hydroxy group by chloride.
  • the processes familiar to the person skilled in the art are suitable for working up liquid two-phase reaction mixtures.
  • the procedure is advantageously such that the sulfuric acid used is neutralized by adding a suitable aqueous base, preferably sodium hydroxide solution, and extracted with a water-immiscible alcohol, preferably with n-butanol or pentanol. This makes it possible to separate the recyclable material of the formula (IV) with removal of the inorganic secondary components or salts with the organic phase.
  • radicals R 1 and R 2 may have the meanings given for formula (I)
  • in racemic or optically active form starting from the corresponding tert-butyl ethers of the formula (Ia) by cleavage of the tert-butyl ether as described above under acidic conditions described above.
  • the treatment with hydrochloric acid is less advisable in this case, as explained above, since it can lead to a complete or partial racemization of the benzylic stereocenter.
  • the process according to the invention also relates in a further aspect to a process for the preparation of 4-hydroxy-norephedrines of the formula (V)
  • the said hydrogenolytic debenzylation can be carried out according to the process known to the person skilled in the art for the debenzylation of amines, as described, for example, in Green / Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis p. 579, third edition.
  • the said debenzylation is carried out in the presence of hydrogen and a suitable hydrogenation catalyst, for example a homogeneous or heterogeneous supported or unsupported transition metal catalyst.
  • a suitable hydrogenation catalyst for example a homogeneous or heterogeneous supported or unsupported transition metal catalyst.
  • Preferred catalysts in the context of the present invention are those which contain palladium, preferably in supported form.
  • a particularly preferred catalyst for this process step is palladium supported on activated charcoal, for example 5% by weight Pd / C.
  • the alcoholic, especially n-butanolic solutions of the compounds of the formula (IV) or (IVa) or (IVb) obtained by the above-described ether cleavage.
  • other solvents which are stable under the reaction conditions are suitable, such as, for example, other lower alcohols such as, for example, methanol, ethanol or isopropanol or ethers such as, for example, diethyl ether or tetrahydrofuran or mixtures of solvents.
  • the debenzylation is usually carried out at hydrogen pressures of about 1 bar (ie, under atmospheric pressure) to about 10 bar and temperatures of about 0 ° C to about 50 ° C, preferably about 25 ° C to about 40 ° C.
  • the reaction is usually completed after about 1 to about 10 hours, often after about 5 hours.
  • radicals R 1 and R 2 may have the meanings given in formula (I), in racemic or optically active form comprising the steps
  • step b) reacting the intermediate of formula (VIII) obtained in step b) with aqueous alkali or alkaline earth metal hydroxide.
  • intermediates of the formula (VIII) can then be converted into the stereochemically uniform compound of the formula (Ia) by reaction with aqueous alkali metal or alkaline earth metal hydroxide.
  • suitable alkali metal or alkaline earth metal hydroxides are LiOH, NaOH, KOH, CsOH or Ca (OH) 2, which can be used in the form of aqueous solutions.
  • An aqueous alkali metal hydroxide which is particularly preferred in the context of this aspect of the present invention is aqueous sodium hydroxide solution.
  • the inventive method thus provides an attractive access to a wide variety of stereochemically uniform derivatives of 4-hydroxy-norephedrine or of 4-hydroxyephedrine and of 4-hydroxy-norpseudoephedrine or of 4-hydroxypseudoephedrine starting from the tert-butyl-protected intermediates of the formula (I) or (Ia). Due to their good crystallizability, these allow the process-technically advantageous preparation of said compounds in high enantiomeric or diastereomeric purity.
  • Example 2 The organic product solution obtained in Example 2 was reacted with 70 g of methanol and 13.5 g of a catalyst of 5% palladium on charcoal (Pd / C 5%, 50% water wet) at a temperature of 30 to 35 ° C under a hydrogen atmosphere within 4 hours implemented. Subsequently, the reaction mixture was filtered off and reduced at a temperature of 80 ° C under reduced pressure to a volume of about 150 ml. The resulting solution was cooled at a rate of about 0.2 K / min to a temperature of 4 ° C and held at this temperature for 1 h.
  • a catalyst of 5% palladium on charcoal Pd / C 5%, 50% water wet
  • a seed culture of the Candida utilis strain was inoculated from agar plates into five separate 200 ml shake flasks filled with MES buffer trace element solution and glucose and incubated at 30 ° C for 24 h.
  • the seed cultures were transferred to a 10 L fermentor (along with phosphate buffer, glucose, ammonium and magnesium phosphate and trace elements) and adjusted to pH 6.5 by addition of caustic soda.
  • the fermentation was carried out at an oxygen partial pressure of 0 and a stirring speed of 300 min- 1 and a constant air flow of 1, 0 l / min for 24 h until an OD ⁇ oo value of 35 was reached.
  • the reaction mixture thus obtained was transferred to a 200 l fermenter, made up with 160 l of phosphate buffer and additionally made up with 4 kg (2.5% w / v) of yeast extract.
  • the pH of the mixture was adjusted by addition of acetic acid or caustic soda constantly set to 6.0.
  • the mixture was further vented at 1 m 3 / h with a pressure of 0.1 bar and stirred at a stirring speed of 100 min -1, thus maintaining the oxygen partial pressure at zero.
  • the OD ⁇ oo value of the fermentation broth was constant at 29.
  • the biomass was separated by centrifugation (centrifuge MS-01, Carl Padberg GmbH, type 61 G). This gave 5.75 kg of wet cell mass (cww) and, after drying, 1.9 kg of dried cell mass (cdw).
  • the biomass thus obtained exhibited a pyruvate decarboxylase activity of 50 units / g cdw.
  • the fermentation broth was then freed from the biomass by membrane filtration, and the aqueous product solution (138 l ) was extracted with 100 kg of methyl tert-butyl ether for 30 min at a stirrer speed of 100 min., Then 4 l of ethanol were added and the phases were separated. The organic phase was separated off and freed from the solvent at a pressure of 500 mbar and a temperature of 55 ° C. 0.8 kg (3.6 mol) of (R) -1-hydroxy-1- (4-tert. -butoxyphenyl) -2-propanone corresponding to a yield of 65% in the form of a yellow oil.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des tert.-Butoxy-norephedrins bzw. - ephedrins sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-Norephedrin, speziell 4-Hydroxy-(1 R, 2S)- norephedrin, in welchen Derivate des tert.-Butoxy-norephedrins als Zwischstufen durchlaufen werden.

Description

Hydroxy-Norephedrin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Beschreibung
Technisches Gebiet der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des tert.-Butoxy-norephedrins bzw. - ephedrins sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft darüber hinaus Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrin, speziell 4-Hydroxy-(1 R, 2S)- norephedrin, in welchen Derivate des tert.-Butoxy-norephedrins als Zwischenstufen durchlaufen werden.
Derivate des Ephedrins wie beispielsweise die Pseudoephedrine oder die Norephedri- ne stellen eine umfangreiche Klasse wertvoller Wert- bzw. Wirkstoffe dar und dienen häufig als Ausgangsstoffe, Zwischenprodukte oder Hilfsreagenzien für Synthesen höher veredelter Produkte.
Demzufolge stellt die Bereitstellung attraktiver Synthesewege zur Herstellung der genannten Verbindungen ein nach wie vor wichtiges Aufgabengebiet der organischen Synthesechemie dar.
Stand der Technik:
Die DE 571 229 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von linksdrehenden meta- oder para-1-Oxyphenyl-2-aminopropan-1-olen durch reduktive Aminierung der entsprechenden Oxyphenylacetylcarbinole. Speziell werden die Umsetzung von 1-m- Oxyphenylacetylcarbinol mit Methylamin, Methylaminhydrochlorid, Benzylamin oder Ammoniak und die Umsetzung von 1-para-Oxyphenylacetylcarbinol mit Methylamin sowie die jeweils anschließende katalytische Hydrierung beschrieben.
Die DE 585 667 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von linksdrehenden Aminopro- panolen durch reduktive Aminierung der entsprechenden Propanol-1-ol-2-one. Beispielhaft werden die Umsetzung von L-1-Phenylpropan-1-ol-2-on mit Methylamin bzw. Nonylamin sowie die Umsetzung von L-1-(p-Methoxyphenyl)-propan-1-ol-2-on, L-1- (3,4-Methylendioxyphenyl)-propan-1-ol-2-on und L-1-(Furyl)-propan-1-ol-2-on mit Methylamin und anschließender Reduktion beschrieben.
Die EP 1 512 677 A betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, α- substituierter Aminoketone durch Umsetzung von Arylketonen, die in α-Position eine geeignete Abgangsgruppe tragen, mit einem optisch aktiven, ebenfalls α-substituierten Benzylamin. Das Verfahren eignet sich u.a. zur Herstellung von optisch aktiven, am Arylrest substituierten Arylaminoketonen. Die Anmeldung betrifft darüber hinaus die Herstellung optisch aktiver, ß-substituierter Arylaminoalkohole durch stereoselektive Reduktion der vorstehend genannten optisch aktiven Arylketone. Daneben betrifft die Anmeldung ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver freier ß-Aminoarylalkohole durch hydrogenolytische Entfernung α-substituierter Benzylschutzgruppen von der entsprechenden Aminogruppe.
Die JP 03/252837 offenbart ein Verfahren zur selektiven Herstellung optisch aktiver erythro-Aminoalkohole ausgehend von den entsprechenden optisch aktiven α- Hydroxyketonen durch katalytische reduktive Aminierung in Gegenwart eines Säureadditionssalzes des entsprechenden Amins. Die einzusetzenden α-Hydroxyketone können einen Alkyl- oder einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Heteroa- rylrest in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe aufweisen.
Die JP 03/327564 betrifft ein Verfahren zur selektiven Herstellung optisch aktiver e- rythro-Aminoalkohole ausgehend von den entsprechenden optisch aktiven α- Hydroxyketonen durch katalytische reduktive Aminierung in Gegenwart eines Säureadditionssalzes des entsprechenden Amins. Die einzusetzenden α-Hydroxyketone weisen einen 2-, 3- oder 4-Hydroxy-substituierten Phenylring in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe des Hydroxyketons auf. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische reduktive Aminierung bei Temperaturen bis zu 5°C durchführt.
Aufgabe der Erfindung:
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung eines wirtschaftlich vorteilhaften und verfahrenstechnisch gut durchführbaren Zugangs zu optisch aktiven, am Phenylring para-Hydroxy-substituierten Norephedrinen, Ephedrinen, Pseudono- rephedrinen oder Pseudoephedrinen.
Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
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wobei die Reste R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen d- bis Ci2-Alkylrest oder C7- bis Ci2-Arylalkylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche o- der verschiedene Sustituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Sub- stituenten Halogen, Hydroxy, d- bis Cβ-Alkyl, d- bis Cδ-Alkoxy, Ace- toxy und Dialkylamino aufweisen kann,
bedeuten.
Dabei können den genannten Resten bzw. Substituenten folgende Bedeutungen zukommen:
d- bis Cβ-Alkyl steht für einen geradkettige oder verzweigten und gegebenenfalls cyc- lischen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise: Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Cyclopropyl, 1-Methylethyl, Butyl, Cyclobutyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1- Dimethylethyl, Pentyl, Cyclopentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2- Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-
Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl oder Cyclohexyl.
d- bis Ci2-Alkyl steht beispielsweise für wie vorstehend beschriebenes d- bis Cβ-Alkyl und darüber hinaus für Heptyl, Methylcyclohexyl, Octyl, Dimethylcyclohexyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl.
d- bis Cβ-Alkoxy steht für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen d- bis Ce- Alkylrest wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1- Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy und 1 ,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, Cyclopentyloxy, 1- Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methoxylbutoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2- Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1 -Ethyl propoxy, Hexyloxy, Cyclohexyloxy, 1- Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1 ,1- Dimethylbutoxy,1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3- Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2-
Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1-Ethyl-1 -methylpropoxy oder 1-Ethyl-2- methylpropoxy.
Unter einem C7- bis Ci2-Arylalkylrest ist ein über einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest gebundener Arylrest mit insgesamt 7 bis 12 Kohlenstoffatomen zu verstehen wie beispielsweise: Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl. Unter dem Begriff Dialkylamino ist eine Aminogruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen Cr bis Cδ-Alkylresten zu verstehen, wobei die beiden Alkylreste auch gemeinsam einen Ring bilden können, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Dii- sopropylamino, Dicyclohexylamino oder Piperidinyl.
Halogen bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
Die genannten Verbindungen der Formel (I) weisen in para-Position des Phenylrings der Grundstruktur eine tert-Butoxy-Gruppe auf.
Bevorzugte Verbindungen gemäß allgemeiner Formel (I) sind Verbindungen mit definierter relativer Konfiguration der beiden stereogenen Zentren gemäß Formel (Ia)
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wobei die Reste R1 und R2 die vorstehend genannten Bedeutung besitzen können.
Die Formel (Ia) steht dabei, wie alle weiteren Formeln mit definierter Stereochemie, im Rahmen der vorliegenden Erfindung wahlweise sowohl für das formelhaft dargestellte Enantiomere der jeweiligen Verbindung als auch für das nicht dargestellte Enantiome- re.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia) sind solche, bei denen der Rest R1 Wasserstoff bedeutet. Daneben bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen der Rest R2 einen d- bis C4-Alkylrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl oder einen C1- bis Cs-Arylalkylrest wie beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl bedeutet. Besonders bevorzugt bedeutet der Rest R1 Wasserstoff und der Rest R2 Was- serstoff, Methyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl.
Die genannten Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (Ia) können sowohl in racemi- scher als auch in optisch aktiver Form, bevorzugt in optisch aktiver Form vorliegen. Als erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen seien genannt: (1 R, 2S)-2- Benzylamino-1-(4-tert-butoxy-phenyl)propan -1-ol, (1 R, 2S)-2-Methylamino-1-(4-tert- butoxy-phenyl)propan -1 -ol und (1 R, 2S)-2-Amino-1-(4-tert-butoxy-phenyl)propan -1-ol.
Die genannten Verbindungen weisen auf Grund der durch eine tert.Butylgruppe ge- schützen phenolische Hydroxyfunktion vorteilhafte physikalische und chemische Ei- genschaften auf. Insbesondere zeichnen sich die genannten tert.Butoxy-geschützten Verbindungen durch eine ausgeprägte Kristallisationsfähigkeit aus, die sie insbesondere aus verfahrenstechnischer Sicht den ungeschützten bzw. andere Schutzgruppen aufweisenden Analoga überlegen macht. Die Möglichkeit, die erfindungsgemäßen Zwi- schenprodukte durch Kristallisation bzw. in kristalliner Form zu isolieren stellt durch die leicht Abtrennbarkeit eines kristallinen Feststoffes eine verfahrenstechnisch leicht zu realisierende und wirkungsvolle Reinigungsmethode dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen dadurch wertvolle und zentrale Zwi- schenprodukte zur Herstellung einer breiten Vielfalt wahlweise herstellbarer Derivate bzw. Isomere para-Hydroxy-substituierter Norephedrinen, Ephedrinen, Pseudono- rephedrinen oder Pseudoephedrinen dar. Insbesondere vor diesem Hintergrund und der erhöhten Anforderungen die bezüglich chemischer Reinheit bzw. Diastereomeren- und Enantiomerenreinheit an Zwischenprodukte für pharmakologisch aktive Wirkstoffe zu stellen sind, stellt das Durchlaufen eines kristallinen Zwischenproduktes einen bedeutenden Vorteil dar.
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (II)
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mit einem Amin der Formel (IM)
HNR1R2 (IM),
wobei die Reste R1 und R2 die vorstehend für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, unter reduktiven Bedingungen.
Bevorzugt steht der Rest R1 für Wasserstoff. Der Rest R2 steht analog zu den Verbindungen der Formel (I) bzw. (Ia) bevorzugt für einen d- bis C4-Alkylrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methyl-propyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1- Dimethylethyl oder für einen Cz- bis Cβ-Arylalkylrest wie beispielsweise Benzyl, 1- Phenylethyl oder 2-Phenylethyl. Besonders bevorzugt bedeutet der Rest R1 Wasserstoff und der Rest R2 Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder 2-Phenylethyl, bevorzugt für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl.
Bevorzugte, im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Amine der Formel (IM) sind demnach beispielsweise Ammoniak, Methylamin, Benzylamin oder 1- Phenylethylamin. Die Amine der Formel (IM) können jeweils in freier Form oder in Form von Säureadditionssalzen, speziell in Form von Hydrochloriden eingesetzt werden.
Die genannten Ausgangsverbindung der Formel (II) ist in optisch aktiver Form bei- spielsweise zugänglich durch Umsetzung von para-tert.-Butoxy-benzaldehyd in Gegenwart von Pyruvat und/oder Acetaldehyd und in Gegenwart einer Pyruvatdecarboxy- lase. Aus der optisch aktiven Verbindung kann unter geeigneten Bedingungen durch Racemisierung die racemische Verbindung bereitgestellt werden.
Das genannte Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II) wird vorteilhaft in Gegenwart von Pyruvat und/oder Acetaldehyd und in Gegenwart einer Pyruvatdecarboxylase (PDC) durchgeführt. Dabei dient die jeweils eingesetzte Pyru- vatdecarboxylase als Enzymkatalysator zur Umsetzung des eingesetzten Aldehyds der Formel (II) mit dem Pyruvat und/oder dem Acetaldehyd.
Pyruvatdecarboxylasen werden in verschiedenen Mikroorganismen gebildet. Beispielsweise eignen sich zur Durchführung des genannten Herstellverfahrens Pyruvatdecarboxylasen aus Zymomonas wie beispielsweise Zymomonas mobilis, aus Aspergillus wie z.B. Aspergillus oryzae, Saccharomyces wie z.B. Saccaromyces cerevisiae, und aus Candida. Bevorzugt setzt man eine Pyruvatdecarboxylase aus Candida, insbesondere aus Candida utilis ein.
Die genannten Mikroorganismen sind allgemein bekannt und lassen sich leicht durch bekannte Techniken isolieren, wie beispielsweise beschrieben in Evans, I. H., Yeast Protocols, Totowa/NJ: Humana Press, 1996, oder lassen sich von öffeniichen Aufbewahrungsorten erhalten. Daneben lassen sich im Rahmen des genannten Herstellverfahrens auch solche Pyruvatdecarboxylasen einsetzen, die rekombinant in einem Wirtsorganismus exprimiert werden bzw. wurden. Derartige Techniken sind beispielsweise beschrieben in Guthrie, C. Guide to Yeast genetics and Moiecular Bioiogy, Amsterdam: Academic Press, 2005; Johnston, J. R, Moiecuiar Genetics of Yeast - Ä practicai approach, Oxford/UK IRL Press, 1994; Kaiser, C. Methods in Yeast Genetics, NY CoId Spring Harbor Laboratory Press, 1994.
Die zur Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel (II) einzusetzende Pyruvatde- carboxylase kann mit Vorteil in stabilisierter Form eingesetzt werden. Die Stabilisierung kann durch Zusatz geeigneter Stabilisatoren wie beispielsweise natürlichen Cofaktoren der Enzyme, Puffern, Salzen oder anderen Verbindungen mit stabilisierenden Eigenschaften wie beispielsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Isobutanol, Glyzerin, Ethylenglykol, 2-Butanon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Dioxan, Tetrahydrofuran, 1-Aminopropanol, tert- Butanol, Methyl-tert.-butylether, bevorzugt Ethanol, erreicht werden. Die genannten Pyruvatdecarboxylasen können in Form von Kulturlösungen vorkultivierten Zellkulturen der genannten Mikroorganismen in erfindungsgemäßer Weise eingesetzt werden. Dabei ist es in der Regel nicht von Bedeutung ob die eingesetzten Mikroorganismen in lebendiger oder abgetöteter Form in der jeweiligen Kulturlösung vor- liegen.
Alternativ lässt sich das Verfahren auch in Gegenwart einer Pyruvatdecarboxylase durchführen, die in Form eines Extraktes aus der die Pyrovatdecarboxylase produzierenden Zellkultur vorliegt. Derartige zellfreie Extrakte beinhalten die jeweilige Pyruvat- decarboxylase üblicherweise in löslicher oder solubilisierter Form.
Die genannten Pyruvatdecarboxylasen lassen sich auch in immobilisierter Form, d.h. in auf einen Träger aufgebrachter Form einsetzen.
Es hat sich, insbesondere unter Einsatz einer Pyruvatdecarboxylase aus Candida utilis, als vorteilhaft erwiesen, die jeweilige Zellkultur nach dem Fachmann bekannten Methoden vorzukultivieren. Besonders vorteilhaft ist dabei eine Vorkultivierung von Candida utilis unter anaeroben Bedingungen. Die so gewonnene Biomasse kann von dem Kulturmedium abgetrennt werden und dann dem umzusetzenden Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
Das genannte Herstellverfahren für den erfindungsgemäßen Ausgangsstoff wird in Gegenwart von Pyruvat und/oder Acetaldehyd, bevorzugt Pyruvat, als zweitem Einsatzstoff durchgeführt. Unter dem Begriff Pyruvat sind dabei Salze der Brenztrau- bensäure wie beispielsweise Natriumpyruvat oder auch Brenztraubensäure selbst zu verstehen. Bevorzugt setzt man als Pyruvat Natriumpyruvat ein. Bevorzugt setzt man das gewählte Pyruvat als Acetaldehydquelle oder Acetaldehyd selbst in einer auf die molare Menge an eingesetztem Aldehyd der Formel (II) bezogenen Menge von etwa 1 bis etwa 2,5 Äquivalenten, bevorzugt etwa 1 bis etw 2 Äquivalenten ein.
Die genannte Herstellung der Phenylacetylcarbinole der allgemeinen Formel (II) lässt sich zweckmäßigerweise so durchführen, dass man den umzusetzenden Benzaldehyd der Formel (I) zusammen mit der gewählten Pyruvatquelle in einem geeigneten Rektionsmedium vorlegt und anschließend die Pyruvatdecarboxylase in der gewählten Form, d.h. z.B. in Form von getrockneter Biomasse oder einer Kulturlösung zusetzt.
Die Menge an einzusetzenden Pyruvatdecarboxylase bestimmt sich dabei nach der Form in der diese eingesetzt wird und nach der Aktivität die diese dann aufweist. Pro mol an umzusetzendem Aldehyd setzt man beispielsweise etwa 600 g Biofeuchtmasse oder etwa 200 g getrocknete Biomasse des Pyruvatdecarboxylase enthaltenden Mikroorganismus, insbesondere von Candida utilis ein. Als Reaktionsmedium zur Durchführung der Umsetzung eignen sich Wasser oder wässrige Pufferlösungen. Durch Zusatz geeigneter organischer Lösungsmittel wie beispielsweise Alkoholen wie etwa Ethanol oder Isopropanol lassen sich die Löslichkeiten der Edukte in den wässrigen Reaktionsmedien erhöhen und so die Reaktionsge- schwindigkeit positiv beeinflussen. Der pH-wert des Reaktionsgemisches wird bevorzugt auf einen Wert von etwa 4 bis etwa 8, bevorzugt etwa 5 bis etwa 7 eingestellt. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter guter Durchmischung sowie unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie beispielsweise dem Cofaktor Thiaminpyrophosphat oder Thiaminium-hydrochlorid oder Magnesiumionen, beispielsweise in Form von Magnesi- umsulfat bei einer Temperatur im Bereich von üblicherweise etwa 10 bis etwa 40°C, bevorzugt etwa 20 bis etwa 30°C durchgeführt. Es hat sich darüber hinaus als vorteilhaft erwiesen, die Umsetzung unter aeroben Bedingungen, d.h. in Gegenwart von Sauerstoff bzw. Luftsauerstoff durchzuführen. Die Umsetzung ist üblicherweise nach etwa 24 h, oft nach etwa 12 h weitgehend abgeschlossen, wobei in der Regel ein auf den eingesetzten Aldehyd der Formel (I) bezogener Umsatz von etwa 90 bis etwa 95% erhalten wird.
Aus den so erhaltenen Reaktionsgemischen lassen sich durch dem Fachmann bekannten Methoden das hergestellte (R)-Phenylacetylcarbinole der Formel (II) isolieren, beispielsweise durch Filtration, anschließende Extraktion und schließlich Destillation.
Auf diese Weise können (R)-Phenylacetylcarbinol der Formel (II) in hoher Ausbeute, Reinheit und hohem Enantiomerenüberschuss von üblicherweise 97% und darüber hergestellt werden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Aminen der Formel (IM) oder deren Salze wird unter reduktiven Bedingungen durchgeführt. Dabei sind unter dem Begriff reduktive Bedingungen die dem Fachmann zur Durchführung von reduktiven Aminierungen bekannten Reaktionsbedingungen zu verstehen wie sie umfassend beispielsweise beschrieben sind in Houben-Weyl 1957 VoI XI/1 S. 602 und 1976 VoI Vll/2b S. 2004. Erfindungsgemäß bevorzugt sind dabei die katalytischen Verfahren in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators. Als erfindungsgemäß einsetzbare Hydrierkatalysatoren eignen sich dazu ebenfalls eine Vielzahl von homogenen oder nicht-homogenen, geträgerten oder ungeträgerten Katalysa- toren, speziell Übergangsmetallkatalysatoren von Metallen der Vlll-ten Nebengruppe des Periodensystems der Elemente, speziell Pt and Pd. Im Fall der Verwendung von erfindungsgemäß bevorzugten geträgerten Katalysatoren seien als mögliche Träger etwa genannt: Aktivkohle, AI2O3, SiÜ2. Als bevorzugt im Rahmen der erfindungsgemäßen reduktiven Aminierung einsetzbare Katalysatoren seien genannt: Pt/C (5%), Pt/C (10%), Pt/C (3%). Darüber hinaus lassen sich auch weitere Hydrierkatalysatoren wie beispielsweise Ra- ney-Nickel im Rahmen der erfindungsgemäßen reduktiven Aminierung einsetzen.
Der erfindungsgemäß einzusetzende Wasserstoff kann gasförmig in das Reaktions- gemisch aus den genannten Ausgangsverbindungen eingeleitet oder unter erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Druck von etwa 1 bis etwa 20 bar, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 6 bar aufgepresst werden. Alternativ eignen sich auch die dem Fachmann bekannten Verfahren der Phasentransferhydrierung zur Durchführung der erfindungsgemäßen reduktiven Aminierung.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit dem gewählten Amin der Formel (IM) lässt sich durchführen indem man ein Gemisch oder eine Lösung der genannten Ausgangsstoffe vorlegt, mit dem gewählten Hydrierkatalysator versetzt und dann unter Wasserstoffatmosphäre, vorteilhaft unter den vorstehend genannten Drucken hydriert. Als Lösungsmittel eignet sich dabei eine breite Vielfalt organischer Lösungsmittel, die unter reduktiven Bedingungen inert sind wie beispielsweise cycli- sche oder acylische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-Butylether oder Tetrahydrofu- ran oder auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol und dergleichen mehr. Die organischen Lösungsmittel können in reiner Form oder in Form von Gemischen untereinander oder bevorzugt auch in Form von Gemischen mit Wasser eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (II) wird vorteilhaft, insbesondere unter Berücksichtigung des wirtschaftlichen Aspekts, in etwa äquimolarer Menge bzw. mit einem nicht zu ho- hen Überschuss an dem gewählten Amin der Formel (IM) umgesetzt. Bevorzugt setzt man pro Mol an Verbindung der Formel (II) etwa 1 bis etwa 3, besonders bevorzugt etwa 1 bis etwa 2,5 Mole des gewählten Amins ein. Der gewählte Katalysator wird vorteilhaft in molaren Mengen von etwa 0,0001 bis etwa 0,01 , bevorzugt etwa 0,0003 bis etwa 0,001 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an katalytisch aktivem Metall pro Menge an umzusetzenden Verbindung der Formel (M), eingesetzt. Je nach Art der gewählten Reaktionspartner bzw. Lösungsmittel kann die reduktive Aminierung über einen breiten Temperaturbereich durchgeführt werden, üblicherweise bei Temperaturen von etwa 10°C bis etwa 100°C, bevorzugt von etwa 20°C bis etwa 50°C.
Nach erfolgter reduktiver Aminierung kann das erhaltene Reaktionsgemisch zunächst in üblicher weise, beispielsweise durch Filtration, vom gegebenenfalls eingesetzten heterogenen Katalysator befreit werden. Aus der so erhaltenen Produktlösung lässt sich die gewünschte Produktverbindung der Formel (I) durch Einengen und/oder Abkühlung, üblicherweise auf Raumtemperatur oder nötigenfalls auch darunter, und ge- gebenenfalls Zusatz von Wasser und/oder anderer geeigneter polarer Lösungsmittel auskristallisieren. Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von wie vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel (Ia) in racemischer oder optisch aktiver Form, bevorzugt in optisch aktiver Form durch Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (IIa)
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mit dem entsprechenden Amin der Formel (IM).
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ib)
Figure imgf000011_0002
in racemischer oder optisch aktiver Form durch wie vorstehend beschriebene Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) mit Benzylamin. Wiederum bevorzugt ist dabei die Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-1-ol durch erfindungsgemäße reduktive Aminierung von (1 R)-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-2-on ((-)-tert.-Butoxy-phenylacetylcarbinol) in Gegenwart von Benzylamin.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ic)
Figure imgf000011_0003
in racemischer oder optisch aktiver Form durch wie vorstehend beschriebene Umsetzung der Verbindung der Formel (IIa) mit Methylamin. Wiederum bevorzugt ist dabei die Herstellung von (1 R, 2S)-2-Methylamino-1-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-1-ol durch erfindungsgemäße reduktive Aminierung von (1 R)-(4-tert-butoxyphenyl)-propan-2-on ((-)-tert.-Butoxy-phenylacetylcarbinol) in Gegenwart von Methylamin.
Die genannten, gemäß dem vorstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich durch Abspaltung der tert.-Butylgruppe unter sauren Bedingungen in Verbindungen der Formel (IV)
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überführen, wobei die Reste R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung be- sitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umfassend die Schritte
a) Herstellung einer Verbindung der Formel (I) durch wie vorstehend beschriebene Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (II) mit einem Amin der Formel (IM) unter reduktiven Bedingungen und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.
Die Spaltung der jeweiligen tert.-Butylether kann nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden vorgenommen werden, wie sie beispielsweise in Green/Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis S. 265, third edition, beschrieben sind. Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform führt man die Spalung des tert.-Butylethers in Gegenwart verdünnter, etwa 10%-iger Schwefelsäure oder Phosphorsäure durch. Dazu versetzt man praktischerweise das in kristalliner Form erhaltenen Zwischenprodukt der Formel (I) als solches oder in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetra hydrofu ran mit der gewählten Säure, beispielsweise mit der verdünnten Schwefelsäure und erhitzt das Gemisch, gegebenfalls unter Rückfluss, bis zum vollständigen Umsatz. Die Behandlung mit Salzsäure ist in diesem Fall weniger empfehlenswert, da es dabei zu einer vollständigen oder teilweisen Racemisierung des benzylischen Stereozentrums unter Substitution der Hydroxy-Gruppe durch Chlorid kommen kann.
Zur Aufarbeitung der im Rahmen der Etherspaltung erhaltenen Reaktionsgemische eignen sich die dem Fachmann geläufigen Verfahren zur Aufarbeitung flüssiger zwei- phasiger Reaktionsgemische. Vorteilhaft geht man dabei so vor, dass man die eingesetzte Schwefelsäure durch Zugabe einer geeigneten wässrige Base, bevorzugt Natronlauge neutralisiert und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol, bevorzugt mit n-Butanol oder Pentanol extrahiert. Dadurch gelingt es, den Wertstoff der Formel (IV) unter Abtrennung von den anorganischen Nebenkomponenten bzw. Salzen mit der organischen Phase abzutrennen.
In gleicher Weise wie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ausgehend von den tert.-Butylethern der allgemeinen Formel (I) eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IVa)
Figure imgf000013_0001
in denen die Reste R1 und R2 die für Formel (I) genannten Bedeutungen haben können, in racemischer oder optisch aktiver Form ausgehend von den entsprechenden tert.-Butylethern der Formel (Ia) durch wie vorstehend beschriebene Spaltung des tert- Butylethers unter wie vorstehend beschriebenen sauren Bedingungen. Die Behandlung mit Salzsäure ist in diesem Fall wie vorstehend erläutert weniger empfehlenswert, da es dabei zu einer vollständigen oder teilweisen Racemisierung des benzylischen Stereozentrums kommen kann.
Im Rahmen von bevorzugten Ausführungsformen eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren demnach auch zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IVb)
Figure imgf000013_0002
in racemischer oder optisch aktiver Form durch Herstellung einer Verbindung der For- mel (Ib) gemäß der vorstehend beschriebenen Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (IIa) mit Benzylmin unter reduktiven Bedingungen und anschließender Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.
In gleichem Maße eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung der Verbindung der Formel (IVc)
Figure imgf000013_0003
in racemischer oder optisch aktiver Form durch Herstellung einer Verbindung der For- mel (Ic) gemäß der vorstehend beschriebenen und Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (IIa) mit Methylamin unter reduktiven Bedingungen und anschließender, wie vorstehend beschriebener Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen. Auch in diesem Fall ist die Behandlung mit Salzsäure weniger empfehlenswert, da es dabei zu einer vollständigen oder teilweisen Racemisierung des benzylischen Stereozentrums kommen kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft in einem weiteren Aspekt auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrinen der Formel (V)
Figure imgf000014_0001
in racemischer oder optisch aktiver Form, durch Herstellung der Verbindung der For- mel (IVb) gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren ausgehend von der Verbindung der Formel (IIa) durch Umsetzung mit Benzylamin unter reduktiven Bedingungen unter Erhalt der Verbindung der Formel (Ib) und anschließender Spaltung des tert- Butylethers unter sauren Bedingungen unter Erhalt der Verbindung der Formel (IVb) und anschließender hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe. In einer be- vorzugten Ausführungsform lässt sich demgemäß auch 4-Hydroxy-(1 R, 2S)- norephedrin in optisch aktiver Form herstellen durch ein Verfahren, umfassend die Schritte
a) Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol ge- maß dem vorstehend beschriebenen Verfahren und b) hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe.
Die genannte hydrogenolytische Debenzylierung lässt sich nach dem Fachmann an sich bekannten Verfahren zur Debenzylierung von Aminen durchführen, wie sie bei- spielsweise in Green/Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis S. 579, third editi- on, beschrieben sind. Bevorzugt führt man die genannte Debenzylierung in Gegenwart von Wasserstoff und eines geeigneten Hydrierkatalysators, beispielsweise eines homogenen oder heterogenen geträgerten oder ungeträgerten Übergangsmetallkatalysators durch. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Katalysatoren sind sol- che, die Palladium, vorzugsweise in geträgerter Form, enthalten. Ein bezüglich dieses Verfahrensschritts besonders bevorzugter Katalysator ist auf Aktivkohle geträgertes Palladium, beispielsweise 5 Gew.-% Pd/C.
Zur Durchführung der genannten Debenzylierung kann man vorteilhaft beispielsweise die durch vorstehend beschriebene Etherspaltung erhaltenen alkoholischen, speziell n- butanolischen Lösungen der Verbindungen der Formel (IV) bzw. (IVa) bzw. (IVb) einsetzen. Daneben eignen sich noch weitere unter den Reaktionsbedingungen stabile Lösungsmittel wie beispielsweise andere niedere Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Ether wie beispielsweise Diethylether oder Tetra- hydrofuran oder Gemische von Lösungsmitteln. Nach Zugabe des gewählten Hydrier- katalysators erfolgt die Debenzylierung üblicherweise bei Wasserstoffdrucken von etwa 1 bar (d.h. unter Atmosphärendruck) bis etwa 10 bar und Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 50°C, bevorzugt etwa 25°C bis etwa 40°C. Die Umsetzung ist üblicherweise nach etwa 1 bis etwa 10 h, oft nach etwa 5 h abgeschlossen. Nach Entfernung des eingesetzten Katalysators, im Falle eines heterogenen Katalysators vorzugsweise durch Filtration, und nach Entfernung des jeweils eingesetzten Lösungsmittel erhält man die genannte Verbindung der Formel (V) in hoher Reinheit von in der Regel über 95%, oft über 98% in Form eines üblicherweise nahezu farblosen Feststoffes. Zur Steigerung von Reinheit und Enantiomerenüberschuss des gewünschten Produktes hat es sich als vorteilhaft erwiesen die erhaltene Produktlösung nach Entfernung des Katalysators aufzukonzentrieren und das gewünschte Produkt auszukristallisieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich darüber hinaus auch zur Herstellung von 4-tert.-Butoxy-norephedrin der Formel (VI)
Figure imgf000015_0001
in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte
a) Herstellung der Verbindung der Formel (Ib)
Figure imgf000015_0002
gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren durch Umsetzung der Ver- bindung (lia) in racemischer oder optisch aktiver Form mit Benzylamin unter re- duktiven Bedingungen und b) hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe.
Die Reihenfolge der in den vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten durchzu- führenden Schritte kann auch abgewandelt werden. Dies eröffnet eine Möglichkeit zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrin der Formel (V) in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte
a) Herstellung der Verbindung der Formel (VI) wie vorstehend beschrieben durch durch Umsetzung der Verbindung (IIa) in racemischer oder optisch aktiver Form mit Benzylamin unter reduktiven Bedingungen und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000016_0001
in der die Reste R1 und R2 die in Formel (I) genannten Bedeutungen haben können, in racemischer oder optisch aktiver Form umfassend die Schritte
a) Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren, b) Umsetzung der Verbindung der Formel (Ia) mit Salzsäure zu Intermediaten der Formel (VIII)
Figure imgf000016_0002
und c) Umsetzung der in Schritt b) erhaltenen Intermediat der Formel (VIII) mit wässrigem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid.
Im Rahmen dieser Verfahrensvariante behandelt man zunächst wie vorstehend beschrieben erhältliche Verbindungen der Formel (Ia) mit Salzsäure, bevorzugt mit wäss- riger Salzsäure. Dabei entstehen unter Spaltung des tert.-Butylethers und Substitution der benzylischen Hydroxy-Gruppe zunächst die Intermediate der Formel (VIII) mit in der Regel nicht einheitlicher Konfiguration des benzylischen Stereozentrums.
Diese Intermediate der Formel (VIII) lassen sich anschließend durch Umsetzung mit wässrigem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid in die stereochemisch einheitliche Verbindung der Formel (Ia) überführen. Als geeignete Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide seien beispielsweise LiOH, NaOH, KOH, CsOH oder Ca(OH)2 genannt, die in Form wässriger Lösungen eingesetzt werden können. Eine im Rahmen dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugtes wässriges Alkalimetallhydroxid ist wässrige Natronlauge.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet somit einen attraktiven Zugang zu einer breiten Vielfalt stereochemisch einheitlicher Derivate des 4-Hydroxy-norephedrins bzw. des 4-Hydroxyephedrins sowie des 4-Hydroxy-norpseudoephedrins bzw. des 4- Hydroxypseudoephedrins ausgehend von den tert-Butyl-geschützten Intermediaten der Formel (I) bzw. (Ia). Diese ermöglichen durch ihre gute Kristallisationsfähigkeit die verfahrenstechnisch vorteilhafte Herstellung der genannten Verbindungen in hoher Enan- tiomeren- bzw. Diastereomerenreinheit. Darüber hinaus eröffnen die genannten Inter- mediate durch die wohlfeile und leicht unter definierten Bedingungen zu entfernende ter.-Butyl-Schutzgruppe vorteilehafte Verfahren zur gezielten Herstellung der genannten Derivate des 4-Hydroxy-norephedrins bzw. des 4-Hydroxyephedrins sowie verwandter Verbindungen durch Anwendung orthogonaler Schutzgruppenstrategien.
Beispiele:
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken:
Beispiel 1 : Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-tert.-butoxy-phenyl)-propan-1- ol (Ib)
Figure imgf000017_0001
100 g (0,45 mol) (-)-tert.-Butoxyphenylacetylcarbinol der Formel (IIa) mit einem Enanti- omerenüberschuss von 94% ee wurden in 40 g Wasser und 270 g Isopropanol mit 96 g Benzylamin und 1 ,0 g eines Katalysators von 5% Platin auf Aktivkohle (Pt/C 5%, 50% wasserfeucht) bei einem Wasserstoffdruck von 6 bar und bei einer Temperatur von 20°C unter Rühren über 1 ,5 h umgesetzt. Anschließend wurde das erhaltene Reaktionsgemisch durch Filtration vom Katalysator befreit und der Filterkuchen mit 27 g I- sopropanol gewaschen.
Durch Zugabe von ca. 670 g Wasser, Erwärmung auf 40°C und anschließender Abkühlung auf -10°C, Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoffes und Nachwaschen erhielt man 94 g (67% d.Th.) des gewünschten Produktes mit einer Reinheit von 96% (GC- Flächen %), (Schmelzpunkt: 76°C).
Beispiel 2: Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxy-phenyl)-propan-1-ol (IVb)
100 g (0,319 mol) (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-tert.-butoxy-phenyl)-propan-1-ol der Formel (Ib) wurden in 104 g Tetra hydrofu ran gelöst und unter Rückfluss innerhalb von 30 min ein Gemisch aus 63 g 50 %-iger Schwefelsäure und 209 ml Wasser zugesetzt. Nach einer Nachreaktionszeit von 4 bis 6 h wurde das Gemisch abgekühlt und durch Zugabe von 50 %iger Natronlauge auf pH 9,5 gebracht und mit ca. 250 ml n-Butanol versetzt. Nach Extraktion und Phasentrennung erhielt man eine hellgelbe, die gewünschte Verbindung enthaltende Phase.
Beispiel 3: Herstellung von 4-Hydroxy-(1 R, 2S)-norephedrin:
Die in Beispiel 2 erhaltene organische Produktlösung wurde mit 70 g Methanol und13,5 g eines Katalysators aus 5% Palladium auf Aktivkohle ( Pd/C 5%, 50% wasserfeucht) bei einer Temperatur von 30 bis 35 °C unter Wasserstoffatmosphäre innerhalb von 4 h umgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und bei einer Temperatur von 80°C unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 150 ml reduziert. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Rate von etwa 0,2 K/min auf eine Temperatur von 4°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 h gehalten. Man erhielt 43 g (85% d.Th. über beide Stufen aus den Beispielen 2 und 3) der gewünschten Verbindung in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Gehalt von 98 Gew.-% und einem Enan- tiomerenüberschuss von über 99,5% ee, (Schmelzpunkt: 162°C).
Beispiel 4: Herstellung von (R)-1-Hydroxy-1-(4-tert.-butoxyphenyl)-2-propanon:
(ODδoo- Werte wurden nach einem Standardverfahren mittels eines Pharmacia Biotech Ultraspec 300 UVA/isible Spectrometers bei 600 nm bestimmt.)
Eine Impfkultur des Stammes Candida utilis wurden von Agarplatten in fünf separate mit MES-Puffer Spurenelementlösung und Glukose befüllte 200 ml Schüttelflaschen inokuliert und 24 h bei 30°C inkubiert.
Die Impfkulturen wurden in einen 10 I Fermenter (zusammen mit Phosphat-Puffer, Glukose, Ammonium- und Magnesiumphosphat und Spurenelementen) überführt und durch Zugabe von Natronlauge ein pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die Fermentation wurde bei einem Sauerstoffpartialdruck von 0 und einer Rührgeschwindigkeit von 300 min- 1 und einem konstanten Luftdurchfluss von 1 ,0 l/min 24 h durchgeführt bis ein ODδoo- Wert von 35 erreicht wurde.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde in einen 200 I Fermenter überführt, mit 160 I Phosphatpuffer aufgefüllt und zusätzlich mit 4 kg (2,5 % w/v) Hefeextrakt aufgefüllt. Der pH-Wert des Gemischs wurde durch Zusatz von Essigsäure oder Natronlauge konstant auf 6,0 eingestellt. Das Gemisch wurde wurde weiterhin mit 1 m3/h mit einem Druck von 0,1 bar belüftet und bei einer Rührgeschwindigkeit von 100 min ~1 gerührt und so der Sauerstoffpartialdruck bei 0 gehalten. Nach 27 h betrug der ODδoo-Wert der Fermentationsbrühe konstant 29. Anschließend wurde die Biomasse durch Zentrifuga- tion (Zentrifuge MS-01 , Carl Padberg GmbH, Typ 61 G) abgetrennt. Man erhielt 5,75 kg feuchter Zellmasse (cell wet weight, cww) und nach dem Trocknen 1 ,9 kg getrockneter Zellmasse (cell dry weight, cdw). Die so gewonnene Biomasse wies eine Pyru- vatdecarboxylase-aktivitat von 50 units/g cdw auf.
Beispiel 4a:
1 kg (5,6 mol) 4-tert-Butoxybenzaldehyd wurden in 13,5 I Ethanol gelöst und zu einer Pufferlösung aus 1 ,2 kg (1 1 ,2 mol) Natriumpyruvat, 20 g (0,04 mol) Thiamin- pyrophosphat, 0,1 kg (0,4 mol) MgSO4, 1 ,24 kg NaSO4 und 0,45 kg Zitronensäure in 82 I Wasser. Der pH-Wert des resultierenden Gemischs wurde durch Zugabe von Natronlauge auf 6,5 eingestellt und anschließend 1 kg (cdw) Candida utilis zugegeben. Der pH-Wert wurde im Laufe der Reaktion konstant gehalten. Nach 4 h wurde eine Lösung von weiteren 0,46 kg (4,2 mol) Natriumpyruvat, 0,03 kg (0,13 mol) MgSO4 und 7 g (0,013 mol) Thiaminpyrophosphat in 5 I Wasser mit einer Rate von 0,8 kg/h zugegeben. Nach 6 h wurde mittels HPLC-analyse ein Umsatz von 4-tert-Butoxybenzaldehyd von 95% zu (R)-1-Hydroxy-1-(4-tert.-butoxyphenyl)-2-propanon festgestellt. Anschließend wurde die Fermentationsbrühe durch Membranfiltration von der Biomasse befreit und die wässrige Produktlösung (138 I) mit 100 kg Methyl-tert.-butylether 30 min bei eienr Rührerdrehzal von 100 min"1 extrahiert. Anschließend wurden 4 I Ethanol zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und bei einem Druck von 500 mbar und einer Temperatur von 55°C vom Lösemittel befreit. Man erhielt 0,8 kg (3,6 mol) (R)-1-Hydroxy-1-(4-tert.-butoxyphenyl)-2-propanon entsprechend einer Ausbeute von 65% in Form eines gelben Öls.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000020_0001
wobei die Reste
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen unver- zweigten, verzweigten oder cyclischen d- bis Ci2-Alkylrest oder
C7- bis Ci2-Arylalkylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Sustituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Halogen, Hydroxy, d- bis Cβ-Alkyl, d- bis Cδ-Alkoxy, Acetoxy und Dialkylamino aufweisen kann,
bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (Ia)
Figure imgf000020_0002
wobei die Reste R1 und R2 die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in ra- cemischer oder optisch aktiver Form.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 Wasserstoff bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R2 Benzyl bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R2 Methyl bedeutet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in optisch aktiver Form.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines α-Hydroxyketons der Formel (II)
Figure imgf000021_0001
mit einem Amin der Formel (IM)
HNR1R2 (IM),
wobei die Reste R1und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, unter reduktiven Bedingungen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 Wasserstoff bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man es in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) in racemischer oder optisch aktiver Form durch Umsetzung eines racemischen oder optisch aktiven α-Hydroxyketons der Formel (IIa)
Figure imgf000021_0002
1 1. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ib)
Figure imgf000021_0003
in racemischer oder optisch aktiver Form durch Umsetzung der Verbindung der
Formel (IIa) in racemischer oder optisch aktiver Form mit Benzylamin.
12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4- tert-butoxyphenyl)-propan-1 -ol.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000022_0001
wobei die Reste R1 und R2 die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen umfassend die Schritte
a) Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.
14. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IVa)
Figure imgf000022_0002
in der die Reste R1 und R2 die in Formel (I) genannten Bedeutungen haben können, in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte a) Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) gemäß Anspruch 10 und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung der Verbindung der Formel (IVb)
Figure imgf000022_0003
in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte a) Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) gemäß Anspruch 1 1 und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Schritt b) erhaltene Produkt durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Alkohol isoliert.
17. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrin der Formel (V)
Figure imgf000023_0001
in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte
a) Herstellung der Verbindung der Formel (IVb) gemäß Anspruch 15 und b) hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe.
18. Verfahren nach Anspruch 17 zur Herstellung von 4-Hydroxy-(1 R, 2S)- norephedrin in optisch aktiver Form umfassend die Schritte
a) Herstellung von (1 R, 2S)-2-Benzylamino-1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-ol gemäß Anspruch 15 und b) hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe.
19. Verfahren zur Herstellung von 4-tert.-Butoxy-norephedrin der Formel (VI)
Figure imgf000023_0002
in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte
a) Herstellung der Verbindung der Formel (Ib) gemäß Anspruch 11 und b) hydrogenolytische Debenzylierung der Aminogruppe.
20. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-norephedrin der Formel (V) in racemischer oder optisch aktiver Form, umfassend die Schritte
a) Herstellung der Verbindung der Formel (VI) gemäß Anspruch 19 und b) Spaltung des tert.-Butylethers unter sauren Bedingungen.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII)
Figure imgf000024_0001
in der die Reste R1 und R2 die in Formel (I) genannten Bedeutungen haben können, in racemischer oder optisch aktiver Form umfassend die Schritte
a) Herstellung der Verbindung der Formel (Ia) gemäß Anspruch 10, b) Umsetzung der Verbindung der Formel (Ia) mit Salzsäure zu Intermediaten der Formel (VIII)
Figure imgf000024_0002
und c) Umsetzung der in Schritt b) erhaltenen Intermediate der Formel (VIII) mit wässrigem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid.
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