JP5173152B2 - β−アラニン化合物、ピペリドン化合物及びアミノピペリジン化合物の製造方法 - Google Patents
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式(1)、式(3)、式(5)及び式(6)中、R1は炭素数1〜6の直鎖状若しくは分岐鎖状又は炭素数3〜6の環状のアルキル基を表す。中でも好ましくは炭素数3〜6の環状のアルキル基である。炭素数1〜6の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、炭素数3〜6の環状のアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
本発明のβ−アラニン化合物(3)の製造方法は、カルボン酸(4)の存在下で、アルキルアミン化合物(1)をアクリル酸エステル(2)と反応させることで実施される。カルボン酸(4)の存在下で反応を行うことで、従来製法に比べて低温で反応が進行し、かつ好収率でβ−アラニン化合物(3)を製造できる。アルキルアミン化合物(1)、アクリル酸エステル(2)及びカルボン酸(4)の混合順序は特に限定されないが、アルキルアミン化合物(1)及びカルボン酸(4)を混合した後に、アクリル酸エステル(2)を添加するのが好ましく、中でもアクリル酸エステル(2)を徐々に滴下するのが特に好ましい。
本発明のピペリドン化合物の製造方法は、上述により得られたβ−アラニン化合物(3)を塩基の存在下で環化縮合した後(以下、環化工程という。)、次いで環化縮合生成物を酸性条件下で加水分解脱炭酸反応すること(以下、脱炭酸工程という。)で実施される。
アミノピペリジン化合物(6)を製造するには、水素化触媒の存在下で上述により得られたピペリドン化合物(5)をアンモニア及び水素と還元アミノ化反応せしめればよい。
シクロプロピルアミン5.0g(87.6mmol)、メタノール5.0g及び酢酸0.53g(8.83mmol)の混合液に、アクリル酸メチル15.1g(175.4mmol)を添加後、25℃で2時間、さらに40℃で6時間反応した。反応終了後、得られた反応混合物をガスクロマトグラフィ分析により分析した結果、N−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステルが収率85.3%、反応中間生成物のN−シクロプロピル−β−アラニンエチルエステルが収率7.67%で生成していた。
シクロプロピルアミン5.0g(87.6mmol)及びメタノール5.0gの混合液に、アクリル酸メチル15.1g(175mmol)を添加後、50℃で20時間反応した。反応終了後、反応混合物をガスクロマトグラフィ分析により分析した結果、N−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステルが収率68.0%、反応中間生成物のN−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステルが収率20.1%で生成していた。実施例1と比較して、反応温度が高く反応時間が長いにもかかわらず、目的物の収率が低くかつ反応中間生成物の収率が高いので、明らかに反応の進行が遅い結果であった。
実施例1のメタノールにかえてエタノールを用い、アクリル酸メチルにかえてアクリル酸エチル17.5g(175mmol)を用いた以外は実施例1と同様にして行い、反応混合物を得た。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィ分析により分析した結果、N−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンエチルエステルが収率69.8%、N−シクロプロピル−β−アラニンエチルエステルが収率28.4%で生成していた。
比較例1のメタノールにかえてエタノールを用い、アクリル酸メチルにかえてアクリル酸エチル17.5g(175mmol)を用いた以外は比較例1と同様にして行い、反応混合物を得た。得られた反応混合物をガスクロマトグラフィ分析により分析した結果、N−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンエチルエステルが収率29.9%、反応中間生成物のN−シクロプロピル−β−アラニンエチルエステルが収率40.4%で生成していた。実施例2と比較して、反応温度が高く反応時間が長いにもかかわらず、目的物の収率が低くかつ反応中間生成物の収率が高いので、明らかに反応の進行が遅い結果であった。
シクロプロピルアミン170g(2.98mol)、メタノール170g、酢酸17.9g(0.298mol)の混合液に、アクリル酸メチル513g(5.96mol)を15〜30℃で徐々に滴下した。滴下終了後、25℃で2時間、さらに40℃で6時間反応した。このときの反応混合物をガスクロマトグラフィ分析により分析した結果、N−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステルが収率91.7%、反応中間生成物のN−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステルが収率6.3%で生成していた。
反応終了後、反応混合物に水255gを添加し、トルエン1020gで抽出後、有機層を濃縮して、N−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステル618gを得た。得られたN−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステルの1H−NMRデータを以下に示す。
キシレン1818gとナトリウムメトキシド78.6gの混合液に、実施例3で得たN−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステル303gを90℃〜110℃で徐々に滴下し、滴下終了後90℃で2時間反応させた。反応終了後、反応混合物を約40℃まで冷却し析出した結晶を濾過後、乾燥して、式(8):
MS(GC/MS):198(M+H,化学イオン化法)
なお、式(8)で示される化合物は、式(9)で示される化合物のナトリウム塩である。
キシレン1818gとナトリウムメトキシド78.6gの混合液に、実施例3で得たN−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−N−シクロプロピル−β−アラニンメチルエステル303gを90℃〜110℃で徐々に滴下し、滴下終了後90℃で2時間反応させた。次いで得られた反応液に水214g及び35%塩酸427gを混合し、90℃で10時間反応した。反応終了後、反応混合物に水121gを添加し、48%水酸化ナトリウム水溶液を加えて、反応混合物をpH13に調整し、得られたキシレン層を濃縮して、1−シクロプロピル−4−ピペリドン132.6gを得た。得られた1−シクロプロピル−4−ピペリドンの1H−NMRデータ及び質量分析の結果を以下に示す。
MS(GC/MS):139(M+,電子イオン化法)
容量3Lのオートクレーブに、実施例5と同様にして得られた1−シクロプロピル−4−ピペリドン250g、キシレン750g及び5重量%Pd/C(含水率50%)12.5gを仕込み、攪拌下、24〜27℃でアンモニア91.8gを徐々に添加した。アンモニア添加後、80℃、水素圧3.5MPaで5時間反応を行った。反応終了後、冷却し、得られた反応混合物を濾過して触媒を濾別後、得られた濾液をガスクロマトグラフィ内部標準法にて定量分析した結果、4−アミノ−1−シクロプロピルピペリジンが146g含有されていた(収率58.0%)。4−アミノ−1−シクロプロピルピペリジンの質量分析の結果を以下に示す。
MS(GC/MS):140(M+,電子イオン化法)
容量3Lのオートクレーブに、1−シクロプロピル−4−ピペリドン279g、キシレン209g、メタノール70g、及びラネーニッケル83.7gを仕込み、攪拌下、24〜27℃でアンモニア102.4gを徐々に添加した。アンモニア添加後、80℃、水素圧3.5MPaで1時間反応を行った。反応終了後、冷却し、反応混合物を濾過して触媒を濾別後、得られた濾液をガスクロマトグラフィ内部標準法にて定量分析した結果、4−アミノ−1−シクロプロピルピペリジンが263g含有されていた(収率93.6%)。
Claims (4)
- 塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項2記載の製造法。
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