Transcorneales System zur Abgabe eines Arzneimittel- Wirkstoffes
Beschreibung
Die Erfindung bezieht sich auf ein transcorneales System zur Abgabe eines Arzneimittel- Wirkstoffes, der in einem eine Basisplatte bildenden Matrixmaterial vorliegt, wobei die Basisplatte zur Penetration des Stratum corneum der Haut mit einer Vielzahl von Erhebungen verbunden ist, und ein Verfahren zur Herstellung.
Die EP 0 840 634 Bl offenbart ein transcorneales System zur kontrollierten Freigabe von Arzneimitteln, das ein Wirkstoffreservoir und eine Vorrichtung mit Mikrostacheln mit kapillaren Öffnungen oder Mikroschneiden umfasst, die eine Länge von mindestens 10 μm aufweisen und die über eine Flüssigkeit leitende Verbindung derart mit dem Wirkstoffre- servoir verbunden sind, dass ein aktiver Transport des Wirkstoffes aus dem Reservoir durch die Mikrostacheln oder entlang der Mikroschneiden möglich ist. Zur aktiven Freigabe des Wirkstoffes aus dem Reservoir durch die Mikrostacheln oder entlang der Mikroschneiden ist eine integrierte Pumpe mit elektronischer Ansteuerung vorgesehen. Dieses System weist aufgrund der integrierten Pumpe mit elektronischer Ansteuerung einen auf- wendigen und teuren Aufbau auf.
Im Weiteren ist aus der US-A-3 964 482 ein transcorneales System zur Abgabe eines Arzneimittel-Wirkstoffes bekannt, das ein Wirkstoffreservoir in einer Basisplatte aufweist, die mit nadelartigen Erhebungen zur Penetration der Haut versehen ist. Der Wirkstoff diffun- diert aus dem Wirkstoffreservoir durch die Erhebungen und gelangt in die Haut, wobei der Wirkstoff einen verhältnismäßig langen, durch die Dicke der Basisplatte und die Länge der Erhebungen bestimmten Weg zurücklegt. Als problematisch erweist sich bei diesem System die relativ große Zeitverzögerung, die so genannte lag-time, bis der Wirkstoff seine
Wirkung bestimmungsgemäß entfalten kann, die in der Regel bis zu zehn Stunden beträgt.
Im Journal of Controlled Release 104 (2005) Seiten 51-66 wird ebenfalls ein transdermales System beschrieben. Es handelt sich hier um ein System aus Nadeln, welche aus einem biologisch-abbaubaren Polymer hergestellt sind und auf eine Platte aufgebracht werden. Diese Platte besitzt Vertiefungen, in welchen sich der Wirkstoff befindet und mit Hilfe der Nadeln in die Haut eindringen kann.
Selbstverständlich kann es sich bei dem Wirkstoff im Sinne der Erfindung um eine Zu- sammensetzung unterschiedlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Stoffe, oder um ein Placebo handeln.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein transcorneales System der eingangs genannten Art zu schaffen, das bei seiner Wirkstoffabgabe eine kurze Zeitverzögerung aufweist und dabei kostengünstig aufgebaut ist und ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung dieses Systems.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe bei dem System dadurch gelöst, dass die Erhebungen aus dem Matrixmaterial bestehen und den Wirkstoff beinhalten.
Aufgrund dieser Maßnahmen kommt der in den Erhebungen vorhandene Wirkstoff direkt in die Schicht der Haut unterhalb des Stratum corneum, in der er seine Wirkung entfalten kann, wodurch die lag-time bis zum Einsetzen der Wirkung gegenüber herkömmlichen Systemen wesentlich verkürzt ist. Hierbei liegt der Wirkstoff nicht nur innerhalb der Erhe- bungen, sondern auch an deren Außenflächen vor und sein Transport aufgrund der Permea- tion über Fluide der Haut geht schnell vonstatten.
Um eine verhältnismäßig große Fläche für den Stofftransport bereitzustellen, sind vorzugsweise die Erhebungen einstückig mit der Basisplatte und pyramidenförmig ausgebil- det. Die Pyramidenform hat auch ein Durchdringen des Stratum corneum bei einem geringen Kraftaufwand zur Folge. Die Erhebungen sind in ihrer Länge so gewählt, dass diese nicht in das nervenführende Gewebe eindringen, wodurch Schmerzen für den Benutzer des Systems vermieden werden. Das nervenführende Gewebe liegt etwa 200-500 μm unter der
Hautoberfläche, wobei dieses je nach Körperregion variiert.
In Ausgestaltung liegt der Wirkstoff in fester Form, als Lösung oder Gel in dem Matrixmaterial vor. Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise Mittel gegen Herzerkrankungen - wie z. B. thrombolytische Substanzen, beispielsweise Alteplase oder Tenecteplase; Mittel zur Schlaganfallbehandlung - wie z.B. Dipyridamole, ggfls. in Kombination mit weiteren Mitteln, wie z. B. Acetylsalicylsäure; antivirale Mittel, wie z. B. Proteaseinhibitoren, beispielsweise Tipranavir; Antidepressiva; Entzündugnshemmer - wie z. B. Meloxicam; Mittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie z. B. Tiotropium, ggfls. in Kombina- tion mit weiteren Mitteln; Schmerzmittel - wie z. B. Morphine, Naltrexon, Fentanyl, Oxymorphon; Anti-Parkinsonmittel - wie beispielsweise L-Dopa, Pramipexol; Herz- Kreislaufmittel, Nitroglycerin, Mittel gegen Bluthochdruck - wie z. B. Telmisartan, ggfls. in Kombination mit weiteren Mitteln und vasodilatorische Erkrankungen, wie beispielsweise Clonidin, Nifidepine, Verapamil, Diltiazam; Antikoagulantien, wie beispielsweise Heparin, Hirudin; Mittel zur Langzeittherapie bei Krebserkrankungen und Immunerkrankungen - wie z. B. Nevirapine zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen; Mittel zur Langzeitbehandlung bei der Suchttherapie; Peptide; ACE-Hemmer; Neurokininantago- nisten; Hormone, wie beispielsweise Oestradiol.
Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin- Agonisten, Hl -Antihistaminika, P AF- Antagonisten und PB -Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfmdungs- gemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären: W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroi- de, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten,
W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4-Antagonisten
W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten - W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolte- rol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Or- ciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmete- rol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL- 1248 und
3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on
4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-
2(3H)-benzothiazolon l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol - l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl-
2-butylamino] ethano 1
1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-
2-methyl-2-propylamino] ethano 1
1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-
2-propylamino]ethanol - l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)- 1,2,4- triazo 1-3 -yl] -2-methyl-2-butylamino } ethano 1 - 5-Hydroxy-8-(l -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H- 1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on
1 -(4- Amino-3 -chlor-5 -trifluormethylphenyl)-2-tert. -butylamino)ethano 1
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , l-dimethyl-ethylamino]-ethyl} -
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)- 1 , 1 -dimethyl- ethylamino]-ethyl} -4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 8- {2-[ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6- hydroxy-4H-benzo[ 1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl} -
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)- 1 , 1 dimethyl-ethylamino]-ethyl} - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
8- (2-[2-(4-Ethyl-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on
8- (2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-4H- benzo[l,4]oxazin-3-on - 4-(4- {2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
8- (2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl} -6-hydroxy-
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol - 2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino } -ethyl)-benzaldehyd
N-[2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino } -ethyl)- 1 H-quino lin-2-on
8-Hydroxy-5 - [ 1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl] - 1 H-quino lin-2-on 5-[2-(2- {4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl} -ethylamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy- 1 H-quino lin-2-on [3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-5 -methyl-phenyl] -harnstoff
4-(2- {6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1
3-(4- {6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy} - butyl)-benzylsulfonamid
3-(3- {7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy} - propyl)-benzylsulfonamid - 4-(2- {6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino} - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hy droxymethy 1-pheno 1
N- Adamantan-2-yl-2-(3 - {2- [2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3 -hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromid- salz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bro- midsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Io- did, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluol- sulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Be- deutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung
der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafiuorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur An- wendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Lo- teprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS-126, ST-26 und
6,9-Difluor- 17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo-androsta- 1 ,4- dien- 17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluor- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo- 17-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
- 6α,9α-difluoro- 11 ß-hydroxy- 16α-methyl-3-oxo- 17α-(2,2,3 ,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta- 1 ,4-diene- 17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoa- te, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, A- riflo (Cilomilast), Tofϊmilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay-
198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-
613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801,
CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- 5 cyclopropylmethoxybenzamid
. (-)p-[(4αR* , 1 OόS*)-9-Ethoxy- 1 ,2,3 ,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s] [ 1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)- 1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)- 1 -(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- o isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan- 1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan- 1 -ol] 5 - (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- ajpyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4- 0 triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- 5 rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat,
Hydro fumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, 0 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast,
MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure - [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonico- tinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} - 7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-diethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino } -7-cy clopropylmethoxy-chinazo lin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-cy clopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino]-6- { [4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl] amino} -7- cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten- 1 -yljamino} -7-cy clopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -oxo- 2-buten- 1 -yljamino} -7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazo lin 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} ^-cyclopentyloxy-chinazo lin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopropylmethoxy-chmazolm
- 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-( {4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino} -7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]- 1 - oxo-2-buten- 1 -yl} amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N,N-dimethylamino)- 1 -oxo-2-buten- 1 - yljamino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino] -chinazo lin - 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-
1 -yl] amino } -7-ethoxy-chino lin
4- {[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino} -6-(5- {[(2-methansulfönyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo-2- buten- 1 -yljamino} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yljamino} -
7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-( {4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl} amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l -oxo-2- buten- 1 -yljamino} -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazo lin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
6- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]- ethoxy} -7-methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- {trans-4- [(dimethylamino)sulfonylamino] - cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {trans-4- [(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclo hexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -
7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclo hexan- 1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(piperidin- 1 -yl)carbonyl]-N-methyl- amino} -cyclo hexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- {N-[(4-methyl-piperazin- 1 -yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[2-(2-oxopyrrolidin- 1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazo lin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclo hexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan- 1 -yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[ 1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6- { 1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidm-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- { 1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1 - yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7- [(S)-(tetrahydro furan-2-yl)methoxy] -chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazo lin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Dopamin- Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergu- rid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofena- din, Levocabastin, Loratadin, Mizo lastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Außerdem können inhalierbare Makromoleküle verwendet werden, wie in EP 1 003 478 offenbart.
Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase- V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
Zweckmäßigerweise ist das Matrixmaterial ein Polymer oder ein Salz. Geeignet sind derartige Polymere bzw. Salze, mit denen zum einen eine genaue Dosierung des Wirkstoffes in die Haut möglich ist und die zum anderen derartige Materialeigenschaften, wie Härte und Elastizität, aufweisen, dass die Erhebungen das Stratum corneum durchdringen.
Vorteilhafterweise ist das Polymer biologisch abbaubar. Das bioabbaubare Polymer kann aus einer Gruppe, bestehend aus Poly-a-hydroxyester, Poly-b-hydroxyester, Polyanhydri- de, Polycyanacrylate, Cellulose, Celluloseester, Polypeptide (Polyasparaginsäure), Polylac- tone, Polyglycole, ausgewählt werden. Biologisch abbaubare Polymere haben den Vorteil, dass eventuell in der Haut zurückbleibende Partikel abgebaut werden.
Bevorzugt ist das Polymer ein Copolymer aus Milch- und Glycolsäure. Solche Copolymere dienen auch als Rohstoffe für die Herstellung von Wirkstoffkapseln zur kontrollierten Frei- Setzung pharmazeutischer Wirksubstanzen. Beispielsweise eignet sich ein Poly(L-lactide- co-D,L-lactide) 70:30 und insbesondere ein Poly(D,L-lactide-co-glycolide) 50:50 als Matrixmaterial.
Zur Erzielung eines schnellen Transportes des Wirkstoffes weisen vorteilhafterweise das Matrixmaterial und die Erhebungen Kanäle auf, in denen der Wirkstoff vorliegt. Die Kanäle bilden sich aufgrund des Mischungsverhältnisses des Matrixmaterials und des Wirkstoffes aufgrund lokaler Ansammlungen des Wirkstoffes aus, die durch die sehr unterschiedlichen Molekulargewichte des Matrixmaterials und des Wirkstoffes begünstigt sind. Über
diese Kanäle dringt nicht nur der in den Erhebungen vorhandene Wirkstoff in die Haut, vielmehr gelangt auch in der Basisplatte vorliegender Wirkstoff über die Kanäle dorthin, wenn bereits der Wirkstoff aus den Erhebungen in die Haut transportiert wurde.
Damit der Wirkstoff in die Epidermis der Haut gelangt, ist zweckmäßigerweise die Länge der Erhebungen oder der Mikronadeln derart bemessen, dass sie in die Epidermis der Haut eindringen.
Um den Wirkstoff des Systems vor Umgebungseinflüssen zu schützen, ist vorzugsweise die Basisplatte mit einer Schutzfolie überzogen.
Für die Fixierung des Systems während der Behandlungsdauer ist eine Klebefiäche zur Befestigung auf der Haut vorgesehen. Geeignete Klebefiächen und Klebstoffe sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik hinlänglich bekannt.
Die Aufgabe wird bei dem Verfahren zur Herstellung eines transcornealen Systems zur Abgabe eines Arzneimittel- Wirkstoffes mit einem polymeren Matrixmaterial dadurch gelöst, dass das pulverförmige Matrixmaterial mit dem Wirkstoff vermischt, in einem Extruder aufgeschmolzen und das hergestellte Kompositmaterial in einem Formgebungsverfah- ren derart geformt wird, dass eine Basisplatte mit Erhebungen zur Durchdringung des Stra- tum corneum der Haut vorliegt.
Demnach ist ein Verfahren geschaffen, das die Herstellung eines zuvor erläuterten transcornealen Systems in großer Stückzahl und damit kostengünstig ermöglicht. Die einzelnen Verarbeitungsparameter, wie Temperatur und Druck, sind abhängig von dem polymeren Matrixmaterial sowie dem Wirkstoff und werden derart gewählt, dass eine Material- bzw. Wirkstoffschädigung ausgeschlossen ist.
Nach einer Weiterbildung wird der Volumenprozentanteil des Matrixmaterials an dem Kompositmaterial kleiner oder gleich dem Volumenprozentanteil des Wirkstoffes eingestellt. Damit ist bei einem entsprechenden Unterschied des Molekulargewichtes des Matrixmaterials und des Wirkstoffes ein Ausscheiden des Wirkstoffes in Phasen in dem Matrixmaterial gewährleistet. Das Verhältnis des Matrixmaterials zu dem Wirkstoff beträgt
beispielsweise 20 Vol-% / 80 Vol-%, vorzugsweise 40 Vol-% / 60 Vol-% oder 50 Vol-% / 50 Vol-%. Sollen nur geringe Wirkstoffmengen freigesetzt werden, kann selbstverständlich der Volumenprozentanteil des Matrixmaterials an dem Kompositmaterial größer als der Volumenprozentanteil des Wirkstoffes sein. Das Verhältnis ist demnach beliebig wählbar.
Zweckmäßigerweise wird der in fester Form vorliegende Wirkstoff vor dem Vermischen mit der Schmelze mikronisiert.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rahmen der vorliegenden Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert.
Die Erfindung wird im Folgenden anhand zweier Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf die zugehörigen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt:
Fig.l eine schematische Teildarstellung einer Draufsicht auf ein erfindungsgemäßes transcorneales System,
Fig.2 eine Schnittdarstellung des Systems gemäß der Linie H-II nach Fig. 1,
Fig.3 eine vergrößerte Darstellung einer Einzelheit III nach Fig. 2,
Fig.4 eine schematische Darstellung einer bestimmungsgemäßen Anwendung des
Systems nach Fig. 1.
Das transcorneale System zur Abgabe eines Arzneimittel- Wirkstoffes umfasst eine Basisplatte 1 aus einem polymeren Matrixmaterial, in dem der Wirkstoff vorliegt, wobei die Ba- sisplatte 1 zur Penetration in das Stratum corneum 2 der Haut 3 mit einer Vielzahl von pyramidenförmigen Erhebungen 4 einstückig verbunden ist, die aus dem Matrixmaterial bestehen und ebenfalls den Wirkstoff aufweisen. Das Verhältnis der Höhe zur Grundseite der Nadel entspricht etwa 2 Anteile Höhe zu 1 Anteil Grundseite. Pro cm2 der Basisplatte sind etwa 370 Erhebungen vorgesehen.
Das Polymer der Basisplatte 1 und der Erhebungen 4 ist ein bioabbaubares Copolymer aus Milch- und Glycolsäure, das mit etwa 60 Vol-% des mikronisierten festen Wirkstoffes gemischt und in einem Extruder aufgeschmolzen wird. In einem anschließenden Formgebungsverfahren wird die Kontur des Systems gefertigt. Hierbei scheidet der Wirkstoff aufgrund des Unterschiedes des Molekulargewichtes des Matrixmaterials und des Wirkstoffes in Phasen aus, weshalb Kanäle innerhalb des Matrixmaterials entstehen, in denen der Wirkstoff vorliegt und die die Permeation wesentlich begünstigen.