DE102007052871A1 - Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen - Google Patents

Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen Download PDF

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Abstract

Eine Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen als Primärverpackungskomponente einer Verpackungseinheit besteht vollständig aus einem wasseraufnahmefähigen Material und ist bei einer niedrigen relativen Feuchte konditioniert.

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen als Primärverpackungskomponente einer Verpackungseinheit und eine Verwendung dazu.
  • Kapseln mit pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen werden vielfältig in der Therapie und Diagnose von Krankheiten eingesetzt. Die Kapseln können oral verabreicht werden oder kommen in bestimmten medizinischen Vorrichtungen, wie Pulverinhalatoren, zum Einsatz. In der Regel bestehen die Kapseln aus zwei Teilen, nämlich einem Kapselkörper und einer Kapselkappe, die teleskopartig ineinander geschoben werden. Auch mehrteilige Kapseln sind bekannt.
  • Über eine längere Zeitspanne hinweg wurde Gelatine als Kapselmaterial zur Primärverpackung pharmazeutischer Produkte verwendet. Neben einer Reihe von Vorteilen weist die Gelatinekapsel allerdings auch entscheidende Nachteile auf, unter anderem wird sie bei niedriger Umgebungsfeuchte brüchig wird. Darüber hinaus führte die Diskussion um BSE (Bovine spongiforme Enzephalopathie) u. a. zur Hinterfragung der Gelatine als Produkt tierischen Ursprungs in der Herstellung von Kapseln. Gegebenenfalls muss Gelatine durch alternative Materialien ersetzt werden muss. Als eine der Alternativen zu Gelatine wird die Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) diskutiert.
  • Bei der derzeitigen Suche nach Alternativen wird angestrebt, möglichst Kunststoffe zu verwenden, die unter anderem einen sehr geringen Wassergehalt aufweisen, um selbst möglichst wenig Wasser in die Verpackung einzubringen. Die sehr geringe Wasseraufnahmefähigkeit erweist sich jedoch zunehmend als entscheidender Nachteil gegenüber der stark wasseraufnahmefähigen Gelatinekapsel. Es ist technisch nicht zu vermeiden, dass über die restlichen Verpackungsmaterialien, wie z. B. Folien, Flaschen und dergleichen, sowie durch das Produkt selbst Feuchte in eine Primärverpackung eingetragen wird. Diese Feuchte ist nach dem Verpackungsprozess in der Primärverpackung eingeschlossen und kann nur langsam heraus diffundieren. Je nach den Werten der relativen Feuchte in bzw. außerhalb der Verpackung diffundiert sogar noch weitere Feuchte in die Primärverpackung hinein. Mangels wasseraufnahmefähiger Verpackungsmaterialien innerhalb der Primärverpackung steigt dadurch die relative Feuchte dort beträchtlich an und gefährdet somit das Produkt. Eine Zersetzung, ein Verklumpen bzw. eine Rekristallisation von Pulvern usw. kann die Folge sein.
  • Die WO 2006/122790 A1 offenbart eine Kapsel zur Verpackung von Inhalationsformulierungen, bei der wenigstens ein Hohlraum von einer Wandung umschlossen ist. Zumindest ein Teil der Wandung weist eine Polymerzusammensetzung auf, die mindestens ein Adsorbens enthält. Hierbei ist nicht die Polymerzusammensetzung selbst das Adsorbens, sondern das Adsorbens, beispielsweise Silicagel, trocknende bzw. Feuchtigkeit oder Wasser adsorbierende Tone, Alumosilicate wie Zeolithe oder Bentonite, Molekularsiebe, Aktivkohle, Erdalkalioxide, Calciumsulfat oder deren Mischungen, ist der Polymerzusammensetzung beigefügt. Das Adsorbens hat auch einen Einfluss auf die mechanischen Eigenschaften der Polymerzusammensetzung.
  • Derzeit wird versucht, diesen Feuchteanstieg mit relativ hohem Aufwand zu verhindern, indem z. B. Packmittelkomponenten konditioniert werden, der Verpackungsprozess selbst in konditioniertem Klima vorgesehen wird und/oder Primärverpackungen mit trockenmittelbestückten Sekundärverpackungen (Pouches) umgeben werden. Eine derartige Verpackungseinheit ist beispielsweise in Form einer Faltschachtel mit Blisterkarten in der EP 0 479 282 A1 beschrieben.
  • Die EP 1 100 474 A1 offenbart z. B. Kunststoffkapseln, die aus einem Kapselkörper und einer Kapselkappe bestehen, die beide aus dem gleichen nicht-wasserlöslichen, hydrophoben Kunststoff bestehen und die so miteinander verbunden werden können, dass ein stabiler, abgeschlossener Hohlraum von definiertem Volumen gebildet wird. Insbesondere handelt es sich bei dem Kunststoff um Polyethylen.
  • Derartige Kapseln sind unter anderem zur Verwendung in Pulverinhalatoren bestimmt. Als Beispiele für derartige Pulverinhalatoren seien genannt: HandiHaler®, wie er z. B. in der EP 1 342 483 offenbart wurde, Spinhaler®, Rotahaler®, Aerolizer®, Flowcaps®, Turbospin®, AIR DPI®, Orbital® oder Directhaler® so wie Inhalatoren, die u. a. in den Schriften DE 3345722 , EP 0591136 , DE 4318455 , WO91/02558 , FR-A-2146202 , US-A-4069819 , EP 666085 , EP 869079 , US 3,991,761 , WO99/45987 , WO 200051672 , Bell, J. Pharm. Sci. 60, 1559 (1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634 (1969), beschrieben sind.
  • Es ist Aufgabe der Erfindung zur Vermeidung der oben genannten Nachteile eine hinsichtlich des Feuchteschutzes optimierte Kapsel der eingangs genannten Art bereitzustellen.
  • Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, dass die Kapsel vollständig aus einem wasseraufnahmefähigen Material besteht und bei einer niedrigen relativen Feuchte konditioniert ist.
  • Im Gegensatz zu der eingangs beschriebenen Kapsel gemäß der WO 2006/122790 A1 stellt das Material, aus dem die Kapsel bzw. deren Wandung hergestellt ist, selbst ein Adsorbens dar und ist nicht aus einem Grundmaterial und einem Adsorbens zusammengesetzt. Dadurch, dass die Kapsel aus dem wasseraufnahmefähigen Material gefertigt ist, das bei einer niedrigen relativen Feuchte konditioniert ist, also durch die Behandlung eine verhältnismäßige Restfeuchte aufweist, nimmt Kapsel selbst den größten Teil der Feuchtigkeit in der Verpackung auf („Feuchte-Senke") und senkt somit die Feuchtigkeit im Produkt. Die Konditionierung dieses Kapselmaterials vor dem Verpackungsprozess bei geringer Feuchte dient der Maximierung der Wasseraufnahmefähigkeit und damit der Absorberfunktion. Die Startfeuchte in der Verpackungseinheit kann dadurch drastisch reduziert werden. Weiterhin kann die Startfeuchte durch geeignete Wahl der Konditionierung festgelegt und kontrolliert werden. Darüber hinaus hält ein derartiger Feuchteabsorber durch seine hohe Wasseraufnahmefähigkeit die relative Feuchte in der Verpackungseinheit über den Haltbarkeitszeitraum hinweg bei geringen Werten und schützt damit das Produkt. Ein weiterer Vorteil gegenüber dem Stand der Technik ist, dass das Material der Kapsel in seinen mechanischen Eigenschaften nicht durch ein Adsorbens beeinflusst wird, sondern die Wasseraufnahmefähigkeit des Materials der Kapsel die relative Feuchte bestimmt.
  • Als wasseraufnahmefähiges Material ist insbesondere Polyamid (PA-6, PA-6.6) oder Celluloseacetat von besonderem Vorteil. Diese Kunststoffe weisen eine gegenüber anderen Kunststoffen extrem hohe Wasseraufnahmefähigkeit auf und eignen sich daher besonders zum gezielten Einsatz als Wasser-Absorber.
  • Alternativ ist bevorzugt als wasseraufnahmefähiges Material Gelatine geeignet, die zuvor erhitzt ist. Eine hinreichende Erhitzung ist im Hinblick auf eine Prävention bezüglich BSE (Bovine spongiforme Enzephalopathie) von Vorteil.
  • In weiterer Ausgestaltung weist das wasseraufnahmefähige Material eine Wasseraufnahmefähigkeit von größer oder gleich 1,5% bei Normklima gemäß ISO 62 auf. Dies wird insbesondere durch Polyamide erreicht. Wasseraufnahmen im Bereich bis 3% können mit diesen Materialien erzielt werden.
  • Zweckmäßigerweise ist das wasseraufnahmefähige Material bei einer relativen Feuchte von kleiner oder gleich 20% konditioniert. Damit kann bereits eine effektive Feuchtereduzierung erzielt werden. Um eine besonders effektive Feuchtereduzierung zu erreichen, ist das wasseraufnahmefähige Material bei einer relativen Feuchte von kleiner oder gleich 10% konditioniert.
  • Zur Erzielung einer einfachen Konditionierung mit geringem prozesstechnischem Aufwand ist das wasseraufnahmefähige Material als Bulkware konditioniert. Dadurch kann der Startwert in der Verpackung gezielt bestimmt werden.
  • Bevorzugt ist das wasseraufnahmefähige Material durch einen einzigen Konditionierungsschritt konditioniert. Dadurch kann eine starke Vereinfachung des Verpackungsprozesses realisiert werden.
  • In weiterer Ausgestaltung ist das Kapselmaterial innerhalb der Verpackungseinheit das einzige wasseraufnahmefä hige Material. Hierdurch ist eine Stabilisierung geringer Feuchtewerte in der Verpackung über einen langen Zeitraum ohne weitere Hilfsmittel, wie beispielsweise Pouch oder Trockenmittel, gegeben.
  • Eine vorteilhafte Verwendung der Kapsel sieht den Einsatz als Primärverpackung zur Aufnahme von besonders feuchtempfindlichen Arzneimitteln, z. B. von fein pulverisierten pharmazeutischen Wirkstoffen, vor. Insbesondere bei derartigen Inhalativen ist eine Feuchteabsorption von Bedeutung.
  • Die unten genannten Verbindungen können allein oder in Kombination zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1-Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
    • – W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
    • – W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
    • – W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
    • – W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
    • – W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
  • Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und
    • – 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzyl-sulfonamid
    • – 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on
    • – 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolon
    • – 1-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol
    • – 1-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol
    • – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
    • – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
    • – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol
    • – 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
    • – 5-Hydroxy-8-(1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on
    • – 1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
    • – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxyessigsäureethylester)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 8-{2-[1,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl)-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)- 1,1dimethyl-ethylamino]-ethyl)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersaure
    • – 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
    • – 1-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol
    • – 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-benzaldehyd
    • – N-[2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
    • – 8-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]-ethylamino}-ethyl)-1H-quinolin-2-on
    • – 8-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(6-phenethylaminohexylamino)-ethyl]-1H-quinolin-2-on
    • – 5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-on
    • – [3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff
    • – 4-(2-{6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol
    • – 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino]-hexyloxy}-butyl)-benzylsulfonamid
    • – 3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino]-heptyloxy}-propyl)-benzylsulfonamid
    • – 4-(2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]- hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol
    • – N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-propyl}-phenyl)-acetamid
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
  • Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
  • Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-1
    Figure 00120001
    worin X – ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Malest, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-1-en
    Figure 00120002
    enthalten, worin X – die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
    Figure 00130001
    worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X – die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
  • Figure 00130002
  • Weiterhin genannte Verbindungen sind:
    • – 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid
    • – 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid
    • – 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid
    • – 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid
    • – 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
    • – 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
    • – 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
    • – 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
    • – 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
    • – 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
    • – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
    • – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
    • – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
    • – 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
    • – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
    • – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
    • – Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
    • – 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
    • – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
    • – 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
    • – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
    • – 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
    • – 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
    • – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
    • – 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
    • – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
    • – 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
    • – 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
    • – 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid
    • – 9 -Hydroxymethyl-Xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid
  • Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X- genannten Bedeutungen haben kann.
  • Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR-106541, NS-126, ST-26 und
    • – 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure(S)-fluoromethylester
    • – 6,9-Difluor-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17-carbothionsäure(S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
    • – 6⎕,9-difluoro-11⎕-hydroxy-16⎕-methyl-3-oxo-17⎕- (2,2,3,3-tertamethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1,4-diene-17⎕-carbonsäurecyanomethylester
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
  • Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, C1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
    • – N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid
    • – (–)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s][1,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid
    • – (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon
    • – 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano- S-methyl-isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon
    • – cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]
    • – 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-on
    • – cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]
    • – (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
    • – (S)-(–)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
    • – 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
    • – 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
  • Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlu kast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 und
    • – 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
    • – 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
    • – [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydronitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
  • Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
    • – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-1[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-1[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin
    • – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
    • – 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-1[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-ethoxychinolin
    • – 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin
    • – 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxomorpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-aminocyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylaminoethyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino)-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxyacetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methylpiperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methylmorpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxychinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    • – 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyanopiperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakolo gisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
  • Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
  • Als H1-Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexch lorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
  • Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z. B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.
  • Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
  • Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
  • Weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Kapsel ergeben sich im Hinblick auf eine einfachere Herstellung und Handhabung. So ist beispielsweise eine einfache Konditionierung auf einen bestimmten relativen Feuchtewert möglich, was auch reversibel gestaltet werden kann. Im Gegensatz dazu kann der Feuchtegehalt aus Materialien mit integriertem Trockenmittel oft nicht mehr zerstörungsfrei entfernt bzw. reduziert werden. Falsch gelagerte Kapseln mit integriertem Trockenmittel werden dadurch unbrauchbar. Weiterhin kann durch die Ausgestaltung des Kapselmaterials eine geringere Wandstärke realisiert werden. Zusammen mit einem geringeren spezifischen Gewicht des Kapselmaterials gegenüber demjenigen mit integriertem Trockenmittel kann ein deutlich geringeres Gesamtgewicht der Kapsel erzielt werden. Dies lässt insbesondere im Hinblick auf den Einsatz in einem Inhalationsgerät (Inhaler) eine stärkere Vibration und damit eine schnellere und vollständige Entleerung der Kapsel zu.
  • Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar sind. Der Rahmen der Erfindung ist nur durch die Ansprüche definiert.
  • Die Erfindung wird im Folgenden anhand einer Simulationsrechnung, deren Ergebnis in der Fig. in Form eines Diagramms dargestellt ist, näher erläutert.
  • Im Rahmen der Simulationsrechnung wurde als Beispiel das Material Polyamid-6 als Kapselmaterial in einer gängigen Kapsel-Blister-Kombination eingesetzt.
  • Folgende Annahmen wurden zugrunde gelegt:
    • • Bodenfolie: Aluminium/Polypropylen (60 μm); Konditionierung bei 60% rel. Feuchte, Permeationsrate 0,4 μg/d (aus Spurenfeuchte),
    • • Deckfolie: Aluminium/Heißsiegellack (7 g/m2); Konditionierung bei 60% rel. Feuchte,
    • • Klima bei Verblisterung: 60% rel. Feuchte bzw. 10% rel. Feuchte,
    • • Temperatur: 25°C,
    • • Wasseraufnahmefähigkeit von Polyamid-6 (PA-6): ca. 1,9 bei Normklima gemäß ISO 62 (Literaturwert); einige Literaturwerte gehen für PA-Materialien sogar von wesentlich höheren Werten aus (PA-6 bis zu 3% und PA-6.6 bis 2,8%),
    • • Konditionierung der PA-Kapsel inkl. angenommener Lactose-Füllung bei 10 rel. Feuchte,
    • • Lagerung der Blister nach der Verpackung bei 25°C und 60% rel. Feuchte ohne Umverpackung (d. h. ohne Pouch).
  • In dem Diagramm sind zwei Verlaufskurven 13, 14 der relativen Feuchte 11 in % innerhalb der Blisterkavität bei verschiedenen Bedingungen in Abhängigkeit von der Zeit 12 (Lagerdauer) in Monaten gezeigt. Die Verlaufskurve 13 berücksichtigt ein Klima von 10% rel. Feuchte bei der Verblisterung und die Verlaufskurve 14 hingegen ein Klima von 60% rel. Feuchte bei der Verblisterung.
  • Das aus dem Diagramm erkennbare Ergebnis zeigt, dass die hohe Wasseraufnahmefähigkeit des Absorbers, also des Polyamid-6, dazu führt, dass der Feuchteeintrag der übrigen Komponenten kaum zu einem nennenswert erhöhten Feuchte-Startwert führt, da die Feuchte aus den Verpackungsmaterialien vom Absorber aufgenommen wird. Bei einer angenommenen Konditionierung des Absorbers vor der Verpackung bei 10% rel. Feuchte liegen die errechneten Startwerte in der Verpackung lediglich bei ca. 12% rel. Feuchte. Eine möglichst niedrige Startfeuchte in einer Verpackung ist sehr oft ausschlaggebend für die Stabilität eines Produkts.
  • Darüber hinaus zeigen die Ergebnisse der Simulationsrechnung, dass mit Hilfe einer einzigen – der dominanten – Komponente einer Verpackung die Startfeuchte gezielt gesteuert und kontrolliert werden kann. Diese Option stellt eine beträchtliche Verringerung des Aufwandes beim Verpackungs- und dessen Kontrollprozess dar.
  • Im Übrigen wurde die Simulationsrechnung an einem derzeit' bereits realisierten Blistersystem durchgeführt. Als einzige Änderung wurde die hierbei verwendete Kapsel durch eine PA-Kapsel ersetzt.
  • Die Ergebnisse zeigen außerdem durch den geringen Feuchteanstieg, dass die während der Lagerdauer eindiffundierende Feuchte in einem hohen Maße von der PA-Kapsel auf genommen werden kann. Dies führt dazu, dass sogar nach 60 Monaten Lagerdauer bei 60% rel. Feuchte die relative Feuchte 11 innerhalb der Blisterkavität noch deutlich unterhalb von 30% rel. Feuchte gehalten werden kann.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
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    • - EP 1003478 [0032]

Claims (11)

  1. Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Wirkstoffformulierungen als Primärverpackungskomponente einer Verpackungseinheit, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapsel vollständig aus einem wasseraufnahmefähigen Material besteht und bei einer niedrigen relativen Feuchte konditioniert ist.
  2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wasseraufnahmefähige Material aus Polyamid oder Celluloseacetat besteht.
  3. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wasseraufnahmefähige Material aus Gelatine besteht, die zuvor erhitzt ist.
  4. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das wasseraufnahmefähige Material eine Wasseraufnahmefähigkeit von größer oder gleich 1,5% bei Normklima gemäß ISO 62 aufweist.
  5. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wasseraufnahmefähige Material bei einer relativen Feuchte von kleiner oder gleich 20% konditioniert ist.
  6. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wasseraufnahmefähige Material bei einer relativen Feuchte von kleiner oder gleich 10% konditioniert ist.
  7. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das wasseraufnahmefähige Material als Bulkware konditioniert ist.
  8. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das wasseraufnahmefähige Material durch einen einzigen Konditionierungsschritt konditioniert ist.
  9. Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Kapselmaterial innerhalb der Verpackungseinheit das einzige wasseraufnahmefähige Material ist.
  10. Verwendung der Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Aufnahme von Arzneimitteln.
  11. Verwendung der Kapsel nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Aufnahme von Inhalativen.
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