WO2006125550A1 - Verfahren zur herstellung von tetrahydropyranen aus tetrahydropyran-3-onen - Google Patents

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WO2006125550A1 PCT/EP2006/004607 EP2006004607W WO2006125550A1 WO 2006125550 A1 WO2006125550 A1 WO 2006125550A1 EP 2006004607 W EP2006004607 W EP 2006004607W WO 2006125550 A1 WO2006125550 A1 WO 2006125550A1
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Andreas Taugerbeck
Lars Lietzau
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to processes for the preparation of 2,5-disubstituted tetrahydropyrans from tetrahydropyran-3-ones as well as novel intermediates from these syntheses.
  • Tetrahydropyran rings as a component of chemical structures are an important feature of a wide range of classes of compounds.
  • the tetrahydropyrans already play an important role in the
  • Toxic mercury compounds are found in S.H. Kang et al. to synthesize a 2-methyl-5-phenyl-tetrahydropyran (Tetr. Lett., 1998, 39, 59-62).
  • C-nucleophiles a nucleophilic carbon atom
  • Heteroatoms are not directly linked, A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 1, 4-phenylene (which 0-4 times independently of each other by halogen, CH 3 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F 1 OCH 3 , OCHF 2 , OCF 3 may be substituted and wherein a ring CH may be substituted 0-2 times by N), cyclohexane-1, 4-diyl (CH 2 may be 0-2 independently of one another by O or S and / or 0-10 times by F), cyclobutane-1, 4-diyl, bicyclo [1.1.1] pentane-1,3-diyl, bicyclo [2.2.2] octane 1, 4-diyl, spiro [3.3] heptane-2,6-diyl, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6, independently of one another,
  • the process according to the invention is based on the preparation and use of dihydropyran-3-one intermediate compounds of the formula II.
  • the preparation of compounds of the formula I is carried out in a process which comprises the reaction steps according to Scheme 1. - A -
  • a 1 , A 2 and A 3 are, if present, independent of each other
  • a 4 , A 5 and A 6 are, if present, independently of each other, optionally fluorinated 1, 4-phenylene, 1, 3-dioxane-2,5-diyl or 1, 4-cyclohexanediyl.
  • the process for the preparation of compounds of the formula I comprises a process step which is characterized in that a keto compound II and a metal-containing compound IM
  • n 1 or 2
  • M is a metal, a metal halide, a metal with another organic radical or any cation of an ion pair with
  • R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , a, b, c, d, e, f have the meaning as above for formula I.
  • the metal-containing compound of the formula III is a metallated
  • the process for the preparation of compounds of the formula I comprises a reaction step, which is characterized in that a compound of the formula IV by elimination of water to give compounds of the formula Va and / or Vb
  • R 1 , R 2 , A 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , a, b , c, d, e, f, in the formulas Va and Vb have the same meaning as above for formula I.
  • the process is further characterized in that, in a reaction step, compounds of the formulas Va or Vb are converted by hydrogenation into compounds of the formula I.
  • organometallic compounds of the formula III which are characterized in that M is Li, Na, HaImg, when n is 1, where Hal is I, Br or Cl, or M equal to Mg when n equals 2.
  • the compounds of the formula I are prepared in a process which essentially converts the tetrahydropyranones of the formula II via a Wittig reaction with an ⁇ -alkoxyphosphorylide ( ⁇ -alkoxyphosphorane) and subsequent hydrolysis to formyltetrahydropyrans ( Scheme 2).
  • the Wittig reagent used is an enol ether synthon, such as the (alkoxymethyl) triphenylphosphonium halides, in particular commercially available Reagents, such.
  • B (methoxymethyl) triphenylphosphonium bromide or chloride.
  • the reaction conditions are analogous to those customary for Wittig reactions.
  • R 3 is an aryl radical and R 4 is an organic radical, to give an enol ether compound VII, hydrolyzed this to an aldehyde of formula VIII and then the aldehyde with a 1, 3-diol compound of the formula IX
  • Formula I is a group of the formula and where in
  • R 4 is preferably a simple, straight-chain or branched alkyl radical having 1-10 carbon atoms, in particular a methyl or ethyl radical.
  • aldehyde intermediates of the formula VIII are excellently suitable for the preparation of further products which can ultimately be converted into tetrahydropyran derivatives of the formula I.
  • these compounds are of particular interest for polar compounds having a dielectric anisotropy ⁇ > 0, since, when skillfully combined with other polar groups in the molecule, an enhanced dipole moment results in the direction of the longitudinal axis of the molecule. From these various reaction possibilities, the particular value of tetrahydropyranaldehydes results for the synthesis of different variants of the tetrahydropyran compounds according to formula I.
  • R 5 is an arbitrarily substituted alkyl radical, in particular a methyl group, a, b, c, R 1 , Z 1 , Z 2 , Z 3 , A 1 , A 2 and A 3 in the formulas VII and VIII have the same meaning as for formula I have.
  • aldehydes of the formula VIII are also suitable for the preparation of alkenyl chains by reaction with simple Wittig reagents such as phosphorylidene.
  • Optionally substituted alkenyl groups can also be attached to the tetrahydropyran ring using suitable Wittig reagents.
  • Alkenyl radicals are useful as chain end groups or as linkers between ring systems in mesogenic molecules.
  • the generated double bond in the vicinity of the tetrahydropyran ring can also be subsequently hydrogenated to a 1, 2-ethylene bridge, which in turn makes a wide range of mesogenic substances accessible.
  • the ethylene group formed can be used as a link between rings of the mesogenic molecule or as part of a terminal alkyl group. Preference is therefore also given to processes for the preparation of compounds of the formula I using aldehydes of the formula VIII or of aldehyde precursors of the formula VII
  • the aldehydes of formula VIII are extremely useful intermediates.
  • Preference is given to a process for the preparation of aldehydes of the formula VIII from keto compounds of the formula II.
  • Another object of the invention are serving as an intermediate new 3-keto-tetrahydropyrans having at least one
  • Novel compounds which are useful as intermediates are compounds of formula II
  • the ring A 1 is preferably an optionally mono- or polysubstituted with F 1, 4-phenylene, cyclohexane-1, 4-diyl or a tetrahydropyran-2,5-diyl.
  • Particularly preferred in this context are compounds of the formula II, for which A 1 , A 2 , A 3 is a mono- or polysubstituted with F 1, 4-phenylene.
  • compounds of the formula II in which Z 1 or Z 2 are each a single bond or -OCF 2 - are particularly preferred.
  • a further aspect of the invention is the preparation of tetrahydropyran-3-ones of the formula II as starting material for the others
  • MES stands for an organic molecule radical, in particular for mesogenic molecule radicals and parts thereof, ie for example also for a simple alkyl chain or analogously to formula II for the radical R 1 - [A 1 -Z 1 ] a - [A 2 -Z 2 ] b - [A 3 -Z 3 ] c -. Also in the reaction sequence may be several steps in one
  • the lactones as starting material are commercially available, or it may be the lactols and dihydropyrans z.
  • B. be prepared from aldehydes according to Scheme 4.
  • the aldehydes (MES-CHO) are reacted with Grignard compounds to give the alcohols from which the hemiacetals are obtained after hydrolysis of the acetal group to the aldehyde.
  • the molecular radical MES in the formulas given is a radical of the formula - [Z 3 -A 3 ] c - [Z 2 -A 2 ] b - [Z 1 -A 1 ] a -R 1 as defined below for the formula X.
  • a preferred process for the preparation of tetrahydropyranones of the formula II is therefore characterized in that a compound of the formula X is oxidized
  • the aldehyde can be derivatized to various compounds of formula I.
  • the aldehyde for example, is subsequently converted by a Wittig reaction into an alkenyl chain, which can optionally be further hydrogenated to the alkyl chain.
  • the aldehyde 5 is then reacted with 2-ethyl-1, 3-propanediol to dioxane 6.
  • 44.5 g (110 mmol) of the aldehyde 5 and 12.0 g (115 mmol) of the diol 6 are dissolved in 250 ml of toluene, treated with 400 mg of p-Toluolsulfonklamonohydrat and until complete conversion of the aldehyde (DC) on a water heated to reflux.
  • the cooled batch is washed three times with sat.
  • Washed sodium bicarbonate solution concentrated and passed through silica gel (toluene / heptane 7: 3, toluene, toluene / ethyl acetate 95: 5).
  • the product-containing fractions are concentrated and the residue recrystallized at -20 0 C from ethanol. Mp .: 88 0 C.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2,5- disubstituierten Tetrahydropyranen aus Tetrahydropyran-3-onen, sowie neuartige Zwischenstufen aus diesen Synthesen.

Description

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranen aus Tetrahydropyran-3-onen
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2,5- disubstituierten Tetrahydropyranen aus Tetrahydropyran-3-onen sowie neuartige Zwischenstufen aus diesen Synthesen.
Tetrahydropyranringe als Bestandteil von chemischen Strukturen sind ein wichtiges Merkmal einer ganzen Reihe von Verbindungsklassen. Eine wichtige Rolle nehmen die Tetrahydropyrane bereits bei der
Substanzklasse der Flüssigkristalle ein, wie z. B. in EP 967261 A1 (Yamada, et al., Chisso Corp, 1999) beschrieben. Von besonderem Interesse auf diesem Gebiet sind 2,5-substituierte Derivate der Tetrahydropyrane in struktureller Analogie zu den üblichen 1 ,4- substituierten Cyclohexanderivaten.
Ein Zugang zu solchen Verbindungen ist z. B. in der DE 3306960 A1 offenbart. Das dort beschriebene Verfahren basiert auf der Hydrierung von in 5-Stellung substituierten 3,4-Dihydro-2H-pyranen zu den Zielverbindungen. Ausgehend von 3,4-Dihydro-2-H-pyran ist lediglich die Synthese von in 2-Position unsubstituierten Verbindungen beschrieben. Von Nachteil ist hier, dass die zur Synthese von den erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen, in 2-Position substituierten 3,4-Dihydropyrane nur schwer zugänglich sind.
Toxische Quecksilberverbindungen kommen bei S. H. Kang et al. zum Einsatz, um ein 2-Methyl-5-phenyl-tetrahydropyran zu synthetisieren (Tetr. Lett., 1998, 39, 59-62).
Es besteht daher die Aufgabe, einen allgemeinen Zugang zu in 2-Stellung und in 5-Stellung substituierten Tetrahydropyranen zu erschließen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I,
Figure imgf000003_0001
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel Il
Figure imgf000003_0002
an der Ketofunktion mit Reagenzien mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom („C-Nucleophilen") umsetzt, wobei in den Formeln I und Il unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, R1 und R2 H, Halogen, CN, NCS1 SF5, Aralkyl, -O-Aralkyl oder einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in diesem Rest auch eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)-O- und/oder -0-C(O)- so ersetzt sein können, so dass
Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind, A1, A2, A3, A4, A5, A6 1 ,4-Phenylen (welches 0-4 mal unabhängig voneinander durch Halogen, CH3, CF3, CHF2, CH2F1 OCH3, OCHF2, OCF3 substituiert sein kann und wobei ein Ring-CH 0-2 mal durch N substituiert sein kann), Cyclohexan-1 ,4-diyl (CH2 kann 0-2 mal unabhängig voneinander durch O oder S und/oder 0-10 mal durch F substituiert sein), Cyclobutan-1 ,4-diyl, Bicyclo[1.1.1]pentan-1 ,3-diyl, Bicyclo[2.2.2]octan-1 ,4-diyl, Spiro[3.3]heptan-2,6-diyl, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, eine Einfachbindung, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CF2CF2-, -CH2O-,
-OCH2-, -CF2O- oder -OCF2- bedeuten, und a, b, c, d, e, f 0 oder 1 bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren basiert auf der Herstellung und Verwendung von Dihydropyran-3-on-Zwischenstufen der Formel II.
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Die Herstellung von Verbindungen der Formel Il ist in der Literatur nur für wenige Beispiele beschrieben und mit hohem synthetischen Aufwand verbunden. Geringe Ausbeuten an 6-Methyltetrahydropyran-3-on verspricht eine Synthese nach M. M. Cook und C. Djerassi über eine Ringerweiterung an 5-Methyltetrahydrofurfurylalkohol (J. Am. Chem. Soc. (1973), 11 , 3678- 86). Nur über eine Vinylierung mit toxischen Quecksilberverbindungen gelingt S. Zhang et al. der Zugang zu Analogen zu Formel Il (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 1591 -5). Eine entsprechende Alkoholverbindung zu den Ketonen nach Formel Il , 2-tert-Butyltetrahydropyran-5-ol, stellen C. Anselmi in aufwendiger Weise her, die nur auf ein begrenztes Produktspektrum anwendbar ist (Tetrahedron (1977), 33, 2271-5). Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ermöglicht hingegen die Verwendung von Lactonen als Ausgangsprodukten (vgl. Schema 3), die vielfach kommerziell erhältlich oder in unkomplizierter Weise über literaturbekannte Verfahren zugänglich sind. Dadurch eröffnet sich in vorteilhafter Weise der Zugang zu einer Vielfalt von interessanten Zwischenprodukten in Form neuer Dihydropyranone der Formel II, die als Stoffe bisher unbekannt sind.
In einer Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel I in einem Verfahren, dass die Reaktionsschritte gemäß Schema 1 enthält. - A -
R'+A^4If 2=-A'iR IV
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
+
«+ALz4+A2-Z^A»-zHj{>fZ4-Ai^Z5-A5-^Zβ-Aβ+R2 Vb
Figure imgf000005_0003
Schema 1. Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Il über Kupplung mit metallhaltigen Verbindungen.
Besonders bevorzugte Produkte der Formel I des erfindungsgemäßen
Verfahrens, sind wie folgt gekennzeichnet: a +b + c ist 0, 1 oder 2, d + e + f ist 0, 1 oder 2, a + b + c + d + e + f ist θ, 1 oder 2,
A1, A2 und A3 sind, soweit vorhanden, unabhängig voneinander
Cyclohexan-1 ,4-diyl oder Tetrahydropyran-2,5-diyl, oder
A4, A5 und A6 sind, soweit vorhanden, unabhängig voneinander, optional fluoriertes 1 ,4-Phenylen, 1 ,3-Dioxan-2,5-diyl oder 1 ,4-Cyclohexandiyl. Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfasst einen Verfahrensschritt, der dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Ketoverbindung Il und eine metallhaltige Verbindung IM
Figure imgf000006_0001
zu einer Verbindung der Formel IV
Figure imgf000006_0002
umgesetzt werden, wobei in den Formeln III und IV, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, n 1 oder 2 ist,
M ein Metall, ein Metallhalogenid, ein Metall mit einem weiteren organischen Rest oder ein beliebiges Kation eines lonenpaares mit
( )[(Z4-A4)d-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2] als Anion darstellt, und
R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, a, b, c, d, e, f die Bedeutung wie oben für Formel I besitzen.
Bevorzugt stellt die metallhaltige Verbindung der Formel III eine metallierte
Verbindung vom Typ der Grignard-Verbindungen, der Lithiumalkyle oder der Carbanionen mit einem beliebigen Gegenion, üblicherweise dem Gegenion der verwendeten Base, dar.
Die Reaktion erfolgt in einer für Additionen von Metallalkylen bzw. von
Carbanionen an Carbonylgruppen üblichen Art und Weise. Bevorzugt wird die Metallierung, soweit die metallierte bzw. deprotonierte Verbindung nicht kommerziell verfügbar ist, „in situ" durch Austausch eines Protons oder Halogens gegen eine Metallspezies erzeugt. Übliche Varianten (z. B. Grignardierung, Metallierung mit Butyllithium, Austausch von Halogeniden mit AlkylMgBr-LiCI nach P. Knöchel et al., Umsetzung mit starken, nicht- nucleophilen Basen) sind literaturbekannt und gut geeignet, eine Vielzahl von Reaktionspartnern bereitzustellen.
Des Weiteren umfasst das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I einen Reaktionsschritt, der dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel IV durch Wasserabspaltung zu Verbindungen der Formel Va und/oder Vb
^1+A^Z^A2-Z^A3-zH^y^Z4-A^Z5-A5-jifz6-A6iR2 Va
Figure imgf000007_0001
umgesetzt wird, wobei, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, a, b, c, d, e, f, in der Formeln Va und Vb die gleiche Bedeutung wie oben für Formel I haben.
Das Verfahren ist weiter dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Reaktionsschritt Verbindungen der Formeln Va oder Vb durch Hydrierung zu Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die beschriebenen Reaktionsschritte von Formel Il nach Formel I erfolgen in der dargestellten Reihenfolge oder gleichzeitig. Zwischenprodukte können dabei isoliert werden oder werden unmittelbar in der darauf folgenden Reaktion ein- bzw. umgesetzt. Zwischen den Reaktionen können noch weitere Zwischenschritte geschaltet sein, wie z. B. zur Reinigung, Epimerisierung, Racematspaltung oder zur Anreicherung eines gewünschten Isomers.
Bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bedienen sich metallorganischer Verbindungen nach Formel III, die dadurch gekennzeichnet sind, dass M gleich Li, Na, HaIMg bedeutet, wenn n gleich 1 ist, wobei HaI für I, Br oder Cl steht, oder M gleich Mg bedeutet, wenn n gleich 2 ist.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel I in einem Verfahren, das im Wesentlichen die Tetrahydropyranone der Formel Il über eine Wittig- Reaktion mit einem α- Alkoxyphosphorylid (α-Alkoxyphosphoran) und anschließende Hydrolyse zu Formyl-Tetrahydropyranen umsetzt (Schema 2).
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
RLfA A AkHiQ-CHO
I
Schema 2. Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Il über Aldehydzwischenstufen.
Als Wittig-Reagenz verwendet man ein Enolether-Synthon wie die (Alkoxymethyl)triphenylphosphoniumhalogenide, insbesondere käufliche Reagenzien, wie z. B. (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumbromid oder -Chlorid. Die Reaktionsbedingungen sind analog den für Wittig-Reaktionen üblichen Verfahren.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung Il und eine Phosphorylid-Verbindung der Formel VI,
R3 3P=CHOR4 VI
wobei R3 für einen Arylrest und R4 für einen organischen Rest steht, zu einer Enoletherverbindung VII umsetzt, diese zu einem Aldehyd der Formel VIII hydrolysiert und anschließend den Aldehyd mit einer 1 ,3- Diolverbindung der Formel IX
Figure imgf000009_0001
zu einer Verbindungen der Formel I umsetzt, wobei dann -[Z4-A4]d- in
Formel I für eine Gruppe der Formel steht und wobei in
Figure imgf000009_0002
Formel IX R2, A5, A6, Z5, Z6, e und f wie für Formel I definiert sind. R4 ist bevorzugt ein einfacher, geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 -10 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methyl- oder Ethylrest.
Die Aldehyd-Zwischenstufen der Formel VIII eignen sich ausgezeichnet zur Darstellung von weiteren Produkten, die letztendlich zu Tetrahydropyran- Derivaten der Formel I umgesetzt werden können. Die Umsetzung von Aldehyd-Derivaten erfolgt z. B. in einfacher Weise in Form der
Kondensation mit 1 ,3-Propandiolen zu Dioxanringen, oder, wie in der EP 1482020 A1 beschrieben, über Reaktion mit Allylmagnesiumhalogenid zu Vorstufen eines weiteren Tetrahydropyranringes. Eine weitere Verwendung von Aldehyden für die Tetrahydropyransynthese für Flüssigkristalle ist nach der WO 2004/048357 A1 durch Kondensation mit Acrylestem möglich. Darüber hinaus lässt sich die Aldehydfunktion in einfacher Weise über eine Wittig-Reaktion in Alkenylketten, und daraus über Hydrierung in endständige Alkylketten umwandeln. Daraus ergibt sich ein einfacher Zugang zu rechtsseitig (in 5-Position) alkylsubstituierten Tetrahydropyranderivaten. Diese Verbindungen sind aufgrund der Orientierung des Sauerstoff-Atoms insbesondere von Interesse für polare Verbindungen mit einer dielektrischen Anisotropie Δε > 0, da sich bei geschickter Kombination mit weiteren polaren Gruppen im Molekül ein verstärktes Dipolmoment in Richtung Längsachse des Moleküls ergibt. Aus diesen verschiedenen Reaktionsmöglichkeiten ergibt sich der besondere Wert der Tetrahydropyranaldehyde für die Synthese von verschiedenen Varianten der Tetrahydropyranverbindungen nach Formel I.
Bevorzugt sind daher auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, dass in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel Il mit einem Wittig-Reagenz zu Verbindungen der Formel VII
Figure imgf000010_0001
umgesetzt wird und anschließend zu einer Aldehyd-Verbindung der Formel VIII
Figure imgf000010_0002
hydrolysiert wird, wobei
R5 für einen beliebig substituierten Alkylrest, insbesondere für eine Methylgruppe, steht, a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in den Formeln VII und VIII die gleiche Bedeutung wie für Formel I haben.
Die Aldehyde der Formel VIII eignen sich auch zur Darstellung von Alkenylketten durch Reaktion mit einfachen Wittig-Reagenzien wie Phosphoryliden. Mit geeigneten Wittig-Reagenzien lassen sich auch optional substituierte Alkenylgruppen am Tetrahydropyranring anknüpfen. Alkenylreste eignen sich als kettenförmige Endgruppen oder als Bindeglieder zwischen Ringsystemen in mesogenen Molekülen. Die erzeugte Doppelbindung in Nachbarschaft des Tetrahydropyranrings kann auch anschließend zu einer 1 ,2-Ethylenbrücke hydriert werden, wodurch wiederum ein breites Spektrum mesogener Substanzen zugänglich wird. Die gebildete Ethylengruppe kann als Bindeglied zwischen Ringen des mesogenen Moleküls oder als Teil einer endständigen Alkylgruppe verwendet werden. Bevorzugt sind daher auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Aldehyden der Formel VIII oder von Aldehydvorstufen der Formel VII als
Zwischenprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass der Aldehyd VIII über eine Wittig-Reaktion mit einem Phosphorylid zum Aufbau von (optional substituierten) Alkenylgruppen oder, durch anschließende Hydrierung der Alkenylgruppe, zum Aufbau von (optional substituierten) Alkylgruppen verwendet wird.
Die Aldehyde der Formel VIII sind überaus nützliche Zwischenstufen. Ein Teilaspekt der vorliegenden Erfindung ist daher ebenso ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranen mit einer Aldehydgruppe, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Tetrahydropyran-3-on, wie oben beschrieben, mit einem Wittig- Reagenz der Formel R3 3P=CHOR4 zu einer Verbindung der Formel VII umsetzt und anschließend zu Verbindungen der Formel VIII hydrolysiert. Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Formel VIII aus Ketoverbindungen der Formel II.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die als Zwischenstufe dienenden neuen 3-Keto-Tetrahydropyrane mit mindestens einem
Substituenten in Position 6, in para-Stellung zur Ketogruppe. Bisher bekannt sind lediglich das 6-Methyl- und das 6-tert-Butyl-Derivat als Vertreter einfacher Alkylderivate und einige wenige spezielle Derivate ohne Wert für die Anwendung als Mesogen oder als flüssigkristalline Verbindung.
Neue Verbindungen, die sich als Zwischenstufen eignen, sind Verbindungen der Formel Il
Figure imgf000012_0001
wobei a + b + c ungleich 0 ist, wenn R1 gleich Methyl ist und wobei sonst a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 die oben in bezug auf Formel Il angegebene Bedeutung haben.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, dass a + b + c einen Wert von 0 oder 1 besitzt und R1 einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit Halogen oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff atomen, insbesondere mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bedeutet, wobei in diesem
Rest auch eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)-O- und/oder -0-C(O)- so ersetzt sein können, dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind. Dabei steht für a gleich 1 der Ring A1 bevorzugt für ein optional ein- oder mehrfach mit F substituiertes 1 ,4-Phenylen, Cyclohexan-1 ,4-diyl oder ein Tetrahydropyran- 2,5-diyl. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, dass a + b + c einen Wert von 1 bis 3 besitzt und R1 F, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, oder einen einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit Halogen oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in diesem Rest auch eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)-O- und/oder - 0-C(O)- so ersetzt sein können, so dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind. Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Verbindungen der Formel II, für die A1, A2, A3 ein ein oder mehrfach mit F substituiertes 1 ,4-Phenylen bedeutet. Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang auch Verbindungen der Formel II, für die Z1 oder Z2 je eine Einfachbindung oder -OCF2- bedeuten. Bevorzugt sind darüber hinaus Verbindungen der Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, dass A1, A2 oder A3 unabhängig voneinander eines der folgenden Strukturelemente
Figure imgf000013_0001
bedeuten.
Verbindungen der Formel Il werden erfindungsgemäß als Zwischenprodukte zur Herstellung von 2,5-substituierten Pyranderivaten verwendet.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel Il zur Herstellung von Aldehyd-Verbindungen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel Il mit einem Wittig-Reagenz zu Verbindungen der Formel VII
Figure imgf000014_0001
umgesetzt wird und anschließend zu einer Aldehyd-Verbindung der Formel VIII
Figure imgf000014_0002
hydrolysiert wird, wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in den Formeln VII und VIII die gleiche Bedeutung wie in bezug auf Formel I haben.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Herstellung von Tetrahydropyran- 3-onen der Formel Il als Ausgangsmaterial für die weiteren
Herstellungsverfahren. Die Synthese wird wie in Schema 3 allgemein skizziert erreicht. Dabei steht hier und im Folgenden MES für einen organischen Molekülrest, insbesondere für mesogene Molekülreste und Teile davon, also beispielsweise auch für eine einfache Alkylkette oder analog zu Formel Il für das Radikal R1-[A1-Z1]a-[A2-Z2]b-[A3-Z3]c-. Auch können in der Reaktionsfolge unter Umständen mehrere Schritte in einer
Eintopfreaktion zusammengefasst werden.
Figure imgf000014_0003
Hydroborierung/
Figure imgf000014_0004
Schema 3. Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-Tetrahydropyranen. Ausgehend von den Lactonen erhält man durch Reduktion mit z. B. Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) die Lactole, aus denen durch Wasserabspaltung und nachfolgende Hydroborierung die Hydroxy- verbindungen hergestellt werden können. Weitere Oxidation liefert die gewünschten Ketoverbindungen.
Die Lactone als Ausgangsmaterial sind kommerziell erhältlich, oder es können die Lactole und Dihydropyrane z. B. gemäß Schema 4 aus Aldehyden hergestellt werden. Die Aldehyde (MES-CHO) werden mit Grignard-Verbindungen zu den Alkoholen umgesetzt, aus denen man nach Hydrolyse der Acetalgruppe zum Aldehyd die Halbacetale erhält.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Schema 4. Verfahren zur Herstellung von Dihydropyranen als Zwischenprodukt für die Herstellung von 3-Keto-Tetrahydropyranen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Herstellung von Tetrahydropyranonen der Formel Il steht der Molekülrest MES in den angegebenen Formeln für einen Rest der Formel -[Z3-A3]c-[Z2-A2]b-[Z1-A1]a-R1 wie untenstehend für die Formel X definiert. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranonen der Formel Il ist daher dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X oxidiert,
Figure imgf000016_0001
wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in der Formel X die gleiche
Bedeutung wie für Formel I haben.
Ebenso bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-substituiertes 3,4-dihydro-2H-pyran der Formel Xl
"1+*LzH.f*LzHϊhs-H xi
durch eine Hydroborierung in X überführt, wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in der Formel Xl die gleiche Bedeutung wie für Formel I haben.
Bevorzugt ist darüber hinaus letztlich ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel Il aus Lactonen der Formel Xl,
Figure imgf000016_0002
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem ersten Schritt das Lacton XII durch Reduktion der Ketogruppe und Eliminierung in
Zwischenprodukte der Formel Xl überführt, wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in der Formel XII die gleiche Bedeutung wie für Formel I haben.
Die Vorteile des dargelegten Verfahrens in seinen Varianten ergeben sich aus der einfachen Durchführbarkeit, die nebenbei ohne den Einsatz von beträchtlichen Mengen an Schwermetallreagenzien auskommt. Die Synthesestrategie erlaubt eine Vielzahl von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen und gelangt daraus zu einer breit gefächerten Produktpalette, die das Spektrum der bekannten und industriell herstellbaren Verbindungen erweitert.
Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
MTB-Ether Methyl-tert-butylether i. Vak. im Vakuum
DCM Dichlormethan
PCC Pyridiniumchlorochromat
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele weiter veranschaulicht, ohne auf sie beschränkt werden zu sollen.
Beispiele
Beispiel 1
6-Pentyl-dihydropyran-3-on
1.1. 6-Pentyl-tetrahydropyran-2-ol
Figure imgf000017_0001
119 g (0,7 mol) δ-Decanolacton werden in 1 ,2 I Dichlormethan gelöst und bei -78 °C 800 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugetropft. Nach 4 h wird 1 I ges. Nariumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben, die Kühlung entfernt und der Ansatz filtriert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man 120 g 6-Pentyl-tetrahydropyran-2-ol als farblose Flüssigkeit, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
1.2. 2-Pentyl-3,4-dihydro-2H-pyran
Figure imgf000018_0001
120 g des Rohproduktes aus 1.1. werden in 1 I Dichlormethan gelöst, 225 ml (1 ,6 mol) Triethylamin und 1 ,65 g (13,5 mmol) N,N-Dimethylamino- pyridin hinzugegeben und bei 10 °C 62,0 ml (0,800 mol) Mesylchlorid zugetropft. Der Ansatz wird 4 h unter Rückfluß erhitzt, dreimal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Pentan/Dichlormethan (8:1) über Kieselgel filtriert. Man erhält 49,8 g (46 %, 2 Stufen) 2-Pentyl-3,4- dihydro-2H-pyran als farblose Flüssigkeit.
1.3. 6-Pentyl-tetrahydropyran-3-ol
Figure imgf000018_0002
8,41 g (54,5 mmol) 2-Pentyl-3,4-dihydro-2H-pyran werden in 100 ml THF gelöst und bei -17 0C 70 ml (70 mmol) einer 1 M Lösung von Boran in THF zugetropft. Nach 1 h wird die Kühlung entfernt und der Ansatz 1 h bei RT gerührt. Anschließend werden nacheinander 16 ml Ethanol, 23 ml Perhydrol und 100 ml 1 M Natronlauge zugegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit ges. Natrium- chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel mit Dichlormethan/MTB- Ether (9:1 ) erhält man 4,70 g (49 %) 6-Pentyl-tetrahydropyran-3-ol als farblose Flüssigkeit.
1.4. 6-Pentyl-dihydropyran-3-on
Figure imgf000019_0001
4 ml Dimethylsulfoxid und 80 mi Dichlormethan werden unter Stickstoff vorgelegt, auf -70 °C gekühlt und 5,6 ml (40,1 mmol) Trifluoressig-
-j c säureanhydrid zugetropft. Nach 10 min wird eine Lösung von 4,56 g (26,7 mmol) 6-Pentyl-tetrahydropyran-3-ol in 8 ml Dimethylsulfoxid und 20 ml Dichlormethan zugegeben und 1 Stunde bei -70 °C gerührt. Anschließend wird der Ansatz mit 13 ml (93,5 mmol) Triethylamin versetzt, 30 min gerührt, aufgetaut, mit 20 ml 2 N Salzsäure hydrolysiert und dreimal mit
2Q Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Nach Filtration des Rohproduktes mit Dichlormethan über Kieselgel erhält man 4,3 g 6-Pentyl-dihydropyran-3-on als gelbe Flüssigkeit.
25
Beispiel 2
5-(4-Ethoxy-2,3-difluorphenyl)-2-pentyl-tetrahydropyran
2.1. 3-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)-6-pentyl-tetrahydropyran-3-ol 30
Figure imgf000020_0001
24,0 g (152 mmol) 2,3-Difluorethoxybenzol werden in 250 ml THF gelöst und bei -70 °C 92 ml (152 mmol) einer 15proz. Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach 1 h werden 25,9 g (152 mmol) 6-Pentyl- dihydropyran-3-on in 250 ml THF zugetropft und weitere 2 h gerührt. Der Ansatz wird aufgetaut, mit 100 ml Wasser hydrolysiert und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt und der Rückstand mit Heptan/MTB-Ether (7:3) an Kieselgel Chromatographien. Man erhält 17,1 g (32 %) 3-(4-Ethoxy-2,3-difluor- phenyl)-6-pentyl-tetrahydropyran-3-ol als farblosen Feststoff.
2.2. 5-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)-2-pentyl-3,4-dihydro-2H-pyran, und 5-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)-2-pentyl-3,6-dihydro-2H-pyran
Figure imgf000020_0002
9,30 g (28,3 mmol) 3-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)-6-pentyl-tetrahydro- pyran-3-ol werden in 50 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 4,2 ml (57,9 mmol) Thionylchlorid zugetropft. Anschließend lässt man den Ansatz über Nacht bei RT rühren und gibt die Lösung auf Eiswasser. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird mit Heptan/MTB-Ether (17:3) an Kieselgel chromatographiert. man erhält 5,8 g (54 %) der beiden isomeren Dihydropyrane als farblosen Feststoff.
2.3. 5-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)-2-trans-pentyl-tetrahydropyran
Figure imgf000021_0001
5,8 g der Isomeren 5-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)-2-pentyldihydro-2H- pyran werden in THF gelöst und in Gegenwart von Palladium-Aktivkohlekatalysator (5 %) bei 5 bar und 50 0C bis zum Stillstand hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Gemisch aus eis- und trans-Produkt chromatographisch getrennt. Man erhält 2,0 g (34 %) 5-(4-Ethoxy-2,3- difluor-phenyl)-2-trans-pentyl-tetrahydropyran als farblosen Feststoff vom Schmp. 52 °C.
Beispiel 3
5-(4-Ethoxy-2,3-difluorphenyl)-2-(6-pentyl-tetrahydropyran-3-yl)-[1 ,3]dioxan
3.1. 5-Methoxymethylen-2-pentyl-tetrahydropyran
Figure imgf000021_0002
47,2 g (138 mmol) Methoxymethyltriphenylphosphoniumbromid werden in 150 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung 13,8 g (120 mmol) Kalium-tert- butanolat hinzugegeben. Nach 1 h werden 18,8 g (110 mmol) 6-Pentyl- dihydropyran-3-on in 75 ml THF hinzugefügt . Die Kühlung wird entfernt und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die wässrige Phase abgetrennt und dreimal mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird i. Vak entfernt und der
Rückstand mit Heptan/MTB-Ether (20:1) über Kieselgel filtriert. Man erhält 19,9 g (91 %) 5-Methoxymethylen-2-pentyl-tetrahydropyran als farbloses Öl.
3.2. trans-6-Pentyl-tetrahydropyran-3-carbaldehyd
Figure imgf000022_0001
19,9 g (100 mmol) 5-Methoxymethylen-2-pentyl-tetrahydropyran werden in
100 ml THF gelöst und nach Zugabe von 6 ml konz. Salzsäure bei RT gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr über Dünnschichtchromatographie zu finden ist. Nach Zugabe von 100 ml ges. Natriumchloridlösung wird der Ansatz dreimal mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 250 ml Methanol gelöst, 5 ml 15proz. Natronlauge hinzugegeben und 3,5 h bei RT kräftig gerührt. Der Ansatz wird mit 2 M Salzsäure neutralisiert und mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rohproduktes mit Hexan/MTB-Ether (5:1) liefert 13,0 g (71 %) 6-Pentyl-tetrahydropyran-3- carbaldehyd als farbloses Öl (trans/cis = 2:1 ). 3.3. 2-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)-propan-1 ,3-diol
Figure imgf000023_0001
6,1 g (19,3 mmol) 2-(4-Ethoxy-2,3-difluorphenyl)malonsäurediethylester (hergestellt aus 2,3-Difluor-4-ethoxyiodbenzol nach EJ. Hennessy et al., Org. Lett. (2002), 4, 269-72) werden in 100 ml THF gelöst und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 2,30 g (60,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 20 ml Wasser unter Kühlung wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Schwefelsäure angesäuert und dreimal mit MTB-Ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt und der Rückstand mit MTB-Ether über Kieselgel Chromatographien. Man erhält 2-(4-Ethoxy-2,3-difluor-phenyl)propan-1 ,3- diol als farbloses Öl.
3.4. 1 -Ethoxy-2,3-difluor-4-(2-trimethylsilanyloxy-1 - trimethylsilanyloxymethyl-ethyl)-benzol
Figure imgf000023_0002
5,70 g (24,1 mmol) 2-(4-Ethoxy-2,3-difluorphenyl)-propan-1 ,3-diol und 17,3 ml (124 mmol) Triethylamin werden in 140 ml DMF gelöst, 7,7 ml (61 mmol) Chlortrimethylsilan zugegeben und 2 h auf 80 0C erwärmt. Man lässt den Ansatz erkalten, gibt 100 ml Pentan hinzu und gießt die Mischung auf Eiswasser. Die wässrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels i. Vak. erhält man 8,7 g 1 -Ethoxy-2,3-difluor-4-(2- trimethylsilanyloxy-1-trimethylsilanyloxymethyl-ethyl)benzol als gelbes Öl, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
3.5. 5-(4-Ethoxy-2,3-difluorphenyl)-2-(6-pentyl-tetrahydropyran-3-yl)- [1 ,3]dioxan
Figure imgf000024_0001
7,70 g (20,4 mmol) 1-Ethoxy-2,3-difluor-4-(2-trimethylsilanyloxy-1 -trimethyl- silanyloxy-methyl-ethyl)benzol und 0,46 ml (2,3 mmol) Trimethylsilyltrifluor- methansulfonat werden in 90 ml Dichlormethan bei -78 0C vorgelegt und eine Lösung von 13,9 g (71 %) 6-Pentyl-tetrahydropyran-3-carbaldehyd in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Nach 2 h werden 2,4 ml (29,4 mmol) Pyridin hinzugegeben und der Ansatz aufgetaut. Nach Zugabe von 100 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlsg. wird die wässrige Phase abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. eingeengt. Kristallisation aus Ethanol liefert 6,0 g (74 %) 5-(4-Ethoxy-2,3- difluorphenyl)-2-(6-pentyl-tetrahydropyran-3-yl)-[1 ,3]dioxan als farblosen Feststoff vom Schmp. 58 °C. Beispiel 4
2-(4-Propyl-cyclohexyl)-5-vinyl-tetrahydro-pyran
4.1. 6-(4-Propyl-cyclohexyl)-tetrahydropyran-3-carbaldehyd
Figure imgf000025_0001
In Analogie zu den in Beispiel 1 und Beispiel 3 beschriebenen Synthesen erhält man aus 6-(4-Propyl-cyclohexyl)tetrahydropyran-2-on den 6-(4- Propyl-cyclohexyl)-tetrahydropyran-3-carbaldehyd.
4.2. 2-(4-Propyl-cyclohexyl)-5-vinyltetrahydropyran
Figure imgf000025_0002
19,6 g (0,055 mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 100 ml THF vorgelegt und unter Eiskühlung 6,17 g (0,055 mmol) Kalium-tert- butanolat hinzugegeben. Nach 1 h werden 11 ,9 g (0,05 mol) 6-(4-Propyl- cyclohexyl)tetrahydropyran-3-carbaldehyd in 50 ml THF hinzugefügt . Die Kühlung wird entfernt und der Ansatz über Nacht bei RT gerührt. Aufarbeitung wie unter 3.1. liefert das 2-(4-Propyl-cyclohexyl)-5- vinyltetrahydropyran.
Figure imgf000025_0003
1 2
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 22,9 g (60 mmol) des Enolethers 1 in 90 ml THF bei -25°C bis -15°C mit 81 ml (80 mmol) einer 10 %igen Lösung von Boran-THF-Komplex in THF versetzt. Nach jeweils 1 h Rühren bei -2O0C und bei RT werden 18,5 ml Ethanol und anschließend 4,4 g (110 mmol) Natriumhydroxid gelöst in 25 ml Wasser in den Ansatz gegeben. Die Reaktionsmischung wird nun mit 21 ,5 ml (250 mol) einer 25 %igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt, so dass die Reaktionstemperatur 45°C nicht übersteigt. Der Ansatz wird 2 h bei 45 °C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Nach kurzem Erhitzen zum Sieden wird der erkaltete Ansatz auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wird mit MTB-Ether extrahiert, die organische Phase wird mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel gereinigt (MTB/DCM 1 :6).
5.2
Figure imgf000026_0001
Unter Stickstoff wird eine Suspension von 15 g Celite® und 7,3 g (34 mmol) PCC in 150 ml Dichlormethan mit einer Lösung von 12,6 g (31 mmol) des Alkohols 2 in 50 ml Dichlormethan versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird der Feststoff abgetrennt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/MTB-Ether 9:1 ; 1 :1) gereinigt.
5.3
Figure imgf000026_0002
Unter Stickstoff wird eine Suspension von 1 ,4 g (4 mmol) Methoxymethyl- triphenylphosphoniumchlorid in 5 ml THF bei -20 0C mit 3,5 ml (3,5 mmol) einer 1 M Lösung von Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid in THF versetzt. Nach 30 min wird der Ansatz auf RT erwärmt und mit einer Lösung von 1 ,5 g (3,6 mmol) des Ketons 3 in 5 ml THF versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben und mit 16 %iger Schwefelsäure angesäuert (pH 5). Nach Extraktion mit MTB-Ether wird die organische Phase mit ges. Natriumhydrogencarbonatlsg. gewaschen, anschließend getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Toluol/n-Heptan 4:1) gereinigt.
5.4
Figure imgf000027_0001
Unter Stickstoff wird eine Lösung von 200 mg (0,5 mmol) des Enolethers 4 in 10 ml THF mit 0,3 ml 16 %iger Schwefelsäure versetzt und zunächst bei RT gerührt, dann zur Komplettierung des Umsatzes 1 h zum Sieden erhitzt. Anschließend wird der Ansatz mit Wasser und MTB-Ether verdünnt. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Toluol; Toluol/MTB-Ether 9:1 ) gereinigt. Man erhält ein cis-/trans- Gemisch des Aldehys 5. Die Signale des Aldehydprotonen im 1H-NMR liegen bei δ = 9.9 ppm und δ = 9.7 ppm.
Der Aldehyd kann zu verschiedenen Verbindungen der Formel I derivatisiert werden. Der Aldehyd wird beispielsweise anschließend durch eine Wittig-Reaktion in eine Alkenylkette überführt, die optional weiter zur Alkylkette hydriert werden kann.
Alternativ erfolgt eine Kondensation unter Ringbildung mit einem 1 ,3- propandiol zu Verbindungen mit einem Dioxanring: Beispiel 6
Figure imgf000028_0001
Der Aldehyd 5 wird anschließend mit 2-Ethyl-1 ,3-propandiol zum Dioxan 6 umgesetzt. Dazu werden 44,5 g (110 mmol) des Aldehyds 5 und 12,0 g (115 mmol) des Diols 6 in 250 ml Toluol gelöst, mit 400 mg p- Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und bis zum vollständigen Umsatz des Aldehyds (DC) am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird dreimal mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, eingeengt und über Kieselgel gegeben (Toluol/Heptan 7:3; Toluol; Toluol/Essigester 95:5). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingeengt und der Rückstand bei -200C aus Ethanol umkristallisiert. Schmp.: 88 0C.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyran-Derivaten der Formel I
Figure imgf000029_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Reaktionsschritt
Verbindungen der Formel Il
Figure imgf000029_0002
an der Ketofunktion mit Reagenzien mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom („C-Nucleophilen") umsetzt, wobei in den Formeln I und Il unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, R1 und R2 H, Halogen, CN, NCS, SF5, Aralkyl, -O-Aralkyl oder einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen oder CN substituierten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei in diesem
Rest auch eine oder mehrere CH2-Gruppen durch -C≡C-, -CH=CH-, -O-, -S-, -C(O)O- und/oder -OC(O)- so ersetzt sein können, so dass Heteroatome (O, S) nicht direkt miteinander verknüpft sind, A1, A2, A3, A4, A5, A6 1 ,4-Phenylen (welches 0-4 mal unabhängig voneinander durch Halogen, CH3, CF3, CHF2, CH2F, OCH3, OCHF2, OCF3 substituiert sein kann und wobei ein Ring-CH 0-2 mal durch N substituiert sein kann), Cyclohexan-1 ,4-diyl
(CH2 kann 0-2 mal unabhängig voneinander durch O oder
S und/oder 0-10 mal durch F substituiert sein), Cyclobutan- 1 ,4-diyl, Bicyclo[1.1.1]pentan-1 ,3-diyl, Bicyclo[2.2.2]octan- 1 ,4-diyl oder Spiro[3.3]heptan-2,6-diyl bedeuten, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, eine Einfachbindung, -CH2CH2-, -CF2CH2-, -CH2CF2-, -CF2CF2-, -CH2O-, -OCH2-, -CF2O- oder -OCF2- bedeuten, und a, b, c, d, e, f O oder 1 bedeuten, wobei R1, R2, A1"6, Z1'6 und a-c in den Formeln I und Il jeweils gleiche oder verschiedene Bedeutung annehmen können.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Reaktionsschritt eine Ketoverbindung der Formel Il und eine metallhaltige Verbindung der Formel III
Figure imgf000030_0001
zu einer Verbindung der Formel IV
R14-A1-Z^A2-Z^A3-zHF{34^z4-Ai^fz5-A5-fefz6-A6-tR2 IV
umsetzt, wobei in den Formeln III und IV, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden,
M ein Metall, ein Metallhalogenid, ein Metall mit einem weiteren organischen Rest oder ein beliebiges Kation eines lonenpaares mit
( )[(Z4-A4)d-(Z5-A5)e-(Z6-A6)f-R2] als Anion ist, und n gleich 1 oder 2 ist, R1, R2, A1, A2, A3, A4, A5, A6, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, a, b, c, d, e und f wie in Anspruch 1 jeweils unabhängig definiert sind.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt der Formel IV durch Wasserabspaltung zu
Verbindungen der Formel Va oder Vb
^+A^4^A2-Z^A3-zHr(>^^A^Z5-A5-tfz6-A6iR2 Va
R^A^^A^Z^A^Z Z^^Z^A^Z^R2 Vb
umgesetzt wird, wobei a, b, c, d, e, f, R1, R2, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, A1, A2, A3, A4, A5 und A6 in den Formeln Va und Vb wie in Anspruch 1 für Formel I unabhängig definiert sind.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formeln Va und/oder Vb durch mindestens eine Hydrierung zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel III eine metallorganische Verbindung mit M gleich Li, Na oder HaIMg bedeutet, wenn n gleich 1 ist, wobei HaI für I, Br oder Cl steht, oder mit M gleich Mg bedeutet, wenn n gleich 2 ist.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ketoverbindung der Formel Il und eine Phosphorylid-Verbindung der Formel VI, R3 3P=CHOR4 VI
wobei R3 für einen Arylrest und R4 für einen organischen Rest stehen, zu einer Enoletherverbindung umsetzt, diese zu einem Aldehyd hydrolysiert und anschließend den Aldehyd mit einer 1 ,3-Diol- verbindung der Formel IX
Figure imgf000032_0001
zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, wobei -[Z -A ]d- in Formel I
O^ für eine Dioxangruppe der Formel — ( ) — steht und wobei in
O-7
Formel IX R2, A5, A6, Z5, Z6, e und f wie in Anspruch 1 für Formel I definiert sind.
7. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Formel VIII,
Figure imgf000032_0002
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel gemäß Anspruch 1
Figure imgf000032_0003
mit einem geeigneten Wittig-Reagenz zu Verbindungen der Formel VII
Figure imgf000033_0001
umsetzt und anschließend zu einer Aldehyd-Verbindung der Formel VIII hydrolysiert, wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in den
Formeln VII und VIII die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 für Formel I haben.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden ^ Ansprüche unter Verwendung von Aldehyden der Formel VIII oder von
Aldehydvorstufen der Formel VII als Zwischenprodukten, dadurch gekennzeichnet, dass der Aldehyd VIII über eine Wittig-Reaktion mit einem Phosphorylid zum Aufbau von (optional substituierten) Alkenylgruppen oder durch anschließende Hydrierung der 5 Alkenylgruppe zum Aufbau von (optional substituierten) Alkylgruppen verwendet wird .
9. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyranonen der Formel Il wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 0 Reaktionsschritt eine Verbindung der Formel X oxidiert,
Figure imgf000033_0002
5 wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in der Formel X wie in
Anspruch 1 definiert sind.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 0
Reaktionsschritt ein 2-substituiertes 3,4-Dihydro-2H-pyran der Formel
Xl
Figure imgf000034_0001
durch eine Hydroborierung in eine Verbindung der Formel X gemäß
Anspruch 9 überführt, wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in der Formel Xl wie in Anspruch 1 definiert sind.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder Il gemäß einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche aus
Lactonen der Formel XII,
O
"1+ALz4rha-z4ϊKz3-k{ > XII
dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Reaktionsschritt das Lacton XII durch Reduktion der Ketogruppe zur OH-Gruppe und Eliminierung in Dihydropyran-Zwischenprodukte der Formel Xl überführt, wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in der Formel XII wie in Anspruch 1 definiert sind.
12. Verbindungen der Formel Il
K'+A A'-Z^A^-i O
wobei, wenn R1 gleich Methyl ist, a + b+ c gleich 1 , 2 oder 3 ist, und wobei a, b, c, R1, Z1, Z2, Z3, A1, A2 und A3 in der Formel Il wie in Anspruch 1 definiert sind.
13. Verwendung von Verbindungen der Formel Il gemäß Anspruch 12 zur Herstellung von 2,5-disubstituierten Pyranderivaten.
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