WO2006095906A1 - 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤 - Google Patents

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WO2006095906A1
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morpholino
difluoromethylbenzimidazole
dimethylmorpholino
pyrimidine
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Kazuhiko Haruta
Shinichi Yaguchi
Toshiyuki Matsuno
Yoshio Tsuchida
Tetsuo Watanabe
Kimitomo Yoshioka
Ryogo Yui
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Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • Immunosuppressive agent and antitumor agent comprising heterocyclic compound as active ingredient
  • the present invention relates to a novel immunosuppressive agent, and more particularly to an immunosuppressive agent containing a heterocyclic compound of a specific structure as an active ingredient.
  • the present invention also relates to the novel compound among the above-mentioned heterocyclic compounds, and further to the use of the novel compound as an antitumor agent.
  • diseases in which an immunosuppressant is used include rejection of organs and tissues during transplantation, graft host disease at the time of bone marrow transplantation, inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis and Crohn's disease, psoriasis, and the like
  • Inflammatory or allergic skin diseases such as atopic dermatitis, inflammatory or allergic respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease or asthma, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, autoimmune diseases such as Sidaren syndrome And many other autoimmune diseases.
  • immunosuppressants such as cyclophosphamide and methotrexate are also used to treat hematologic tumors such as multiple myeloma, malignant lymphoma and leukemia.
  • immunosuppressants may be used in combination with antibiotics even in the treatment of diseases characterized by enhanced immune function associated with infection such as sepsis (Non-patent Document 1).
  • non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • variable cells involved in the disease are immune cells, ie, T cells, B cells, monocytes, macrophages, NK cells, NKT cells, sickle cells, neutrophils, basophils, eosinophils.
  • humoral factors released from immune cells that are not limited to mast cells etc. It includes cells such as platelets, vascular endothelial cells, synoviocytes, osteoclasts, osteoblasts, chondrocytes, tracheal epithelial cells, etc. which are enhanced by cell membrane receptors on immune cells.
  • the humoral factor is an autoantibody, it also includes cells in which a target antigen is present.
  • Non-Patent Document 1 T. Munster et. Al. Clin. Exp. Rheumatol, 17 (Suppl. L8): S29-S36 (1999)
  • Patent Document 1 WO 99Z05138 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 00Z43385 brochure
  • Patent document 3 International publication 02Z088112 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication 2004Z037812 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 2005Z095389 Pamphlet
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • Non-patent Document 2 phosphatidylinositol 3-kinase
  • PI3K is an enzyme that phosphorylates phosphatidylinositol (PI) on the cell membrane and is classified into three subfamilies based on substrate specificity.
  • the product of the present invention specifically inhibits class I PI3K.
  • Class I PI3K phosphorylates PI, phosphatidylinositol tetraphosphate, phosphatidylinositol 4, 5, and diphosphate, and phosphatidylinositol triphosphate, phosphatidylinositol 3, 4, diphosphate, phosphatidylinositol 3, 4 , 5, to produce triphosphates.
  • the generated phosphatidylinositol 3,4,5,3 phosphate acts as an intracellular second messenger.
  • Class I PI3Ks are expressed in various cells and play a wide range of functions such as cell proliferation, cell survival, glucose transport, and cytoskeleton regulation. It has been made clear that development and signal transduction of B cells and T cells are impaired in animals knocked out of the PI3K gene. In addition, it is also known that mast cell degranulation and leukocyte migration are also impaired (Non-patent Document 3).
  • Hematological malignancies are characterized by the enhancement of spontaneous cell division of immune system cells and suppression of apoptosis. Also in hematological malignancies, phosphatidylinositol 3, 4, 5, 3 phosphate is dephosphorylated PTEN protein Abnormalities in PI3K force scale such as decreased A1 and increased Akt phosphorylation have been reported (Non-patent Document 6). In addition, it has been revealed that inhibition of PI3K suppresses the division of various blood tumor cells and induces apoptosis (for example, Non-patent Document 7).
  • Rheumatoid arthritis is a disease characterized by immune abnormalities and hypertrophy of synovial tissue. Hypertrophy of synovial tissue is known to be due to suppression of synovial cell proliferation and apoptosis. Inflammatory synovial tissues of rheumatoid arthritis patients have increased phosphorylation of Akt by PI3K activity (non-patent literature 8), and in in vitro experiments, inhibition of synoviocyte proliferation and apoptosis is PI 3K It has also been clarified that normalization is achieved by inhibiting H. (Non-patent Document 9).
  • wartmannin and LY294002 have not been clinically applied because of toxicity.
  • Non Patent Literature 2 S. Yaguchi et al, 96th Annual Meeting of the AACR, Anaheim, CA, USA. April 16-20, 2005, # 1691.
  • Non-Patent Document 3 R. Wetzker and C. Rommel, Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 1915-1922
  • Non-patent document 4 A. C. Donahue and D. A. Fruitan, J Immunol. 2003, 170, 5851-5860
  • Non-patent document 5 S. G. Ward et al., Eur J Immunol. 1995, 25, 526-532
  • Non-Patent Document 6 P. Workmann, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396
  • Non-patent literature 7 S. Uddin et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004320, 932-938
  • Non-patent literature 8 H. Zhang et al., Arthritis Rheum 2001, 44, 1555-1567
  • Non-patent literature 9 T. Miyashita et al., Biochem Biophys Res Commun 2003, 312, 397-4
  • heterocyclic compound of Patent Literatures 1, 2, 3, 4 and 5 include autoimmune diseases, organ transplantation, allergic diseases, blood tumors, sepsis. It is thought that heterocyclic compound of the following general formula (I) is effective as a result of earnestly research, considering that it may be a useful compound also for diseases in which immunosuppressants such as The present invention has been completed by finding certain things.
  • X is a nitrogen atom or CH; R and R are both or either a hydrogen atom or a hydroxyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a ditrifluoromethyl group, an amino group, C 1 -C alkyl Amino group, methyl, hydroxymethyl group; R, R is a hydrogen atom, C-C alkyl group; R is
  • -C alkyl group may be substituted), piperidino (1-2 oxygen atoms, hydroxy
  • 1,4-diazepano 1-2 oxygen atoms, nitrogen at position 4 is formyl, C-C hydroxyalkyl, C-C
  • any one of R 1 and R 2 is a hydroxyl group.
  • immunosuppressants wherein the hydroxyl group, R is trifluoromethyl.
  • both R and R are hydrogen, and R is trifluoromethyl.
  • R is 4-acetylbiperazine.
  • An epidemic inhibitor is also provided.
  • the target disease is rejection or graft host disease; inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis or Crohn's disease; inflammatory disease such as psoriasis or atopic dermatitis! Is an allergic skin disease ; Inflammatory diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma are allergic respiratory diseases; rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, autoimmune diseases such as Shedalen syndrome; malignant lymphoma, multiple myeloma, chronic leukemia, Acute leukemia, hematologic tumors such as myeloid leukemia; sepsis, fulminant hepatitis, etc.
  • any one of R 1 and R 2 is a hydroxyl group.
  • PI3K inhibitors are provided.
  • R 2 or R is
  • a PI3K inhibitor is provided wherein the hydroxyl group, R is trifluoromethyl.
  • PI wherein both R and R are hydrogen and R is difluoromethyl A 3K inhibitor is provided. Furthermore, in formula (I), R is 4-acetylbiperazine.
  • the target disease is rejection or graft host disease; inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis or Crohn's disease; inflammatory disease such as psoriasis or atopic dermatitis! Is an allergic skin disease ; Inflammatory diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma are allergic respiratory diseases; rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, autoimmune diseases such as Shedalen syndrome; malignant lymphoma, multiple myeloma, chronic leukemia, Acute leukemia, such as hematologic tumors; sepsis, fulminant hepatitis, etc.
  • inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis or Crohn's disease
  • inflammatory disease such as psoriasis or atopic dermatitis! Is an allergic skin disease
  • Inflammatory diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma are allergic respiratory diseases; rheumatoid arthritis,
  • ⁇ is 0 to 2; ⁇ is a nitrogen atom or CH; Y is-(CH 2) n-; n is 1 to 2;
  • 1 or 2 or any one of them is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, an amino group, a C—C alkyl
  • R is hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom, a C-C alkyl group; R is a hydrogen atom, a C-C alkyl group, formyl,
  • R is a hydrogen atom, a C—C alkyl group
  • R is a hydrogen atom, C—C
  • the present inventors have also found a new use as an antitumor agent for the novel compound represented by the above formula ( ⁇ ).
  • the present invention also relates to an antitumor agent which comprises a compound of formula ( ⁇ ) as an active ingredient.
  • Target diseases include, but are not limited to, lung cancer, prostate cancer, breast cancer, colon cancer, gastric cancer, spleen cancer, liver cancer, esophageal cancer, brain cancer, ovarian cancer, uterine cancer, malignant melanoma, kidney cancer, head and neck cancer, skin Cancer, bladder cancer, osteosarcoma, biliary tract cancer, vulvar cancer, testicular cancer, testicular cancer, penile cancer, rectal cancer, mediastinal tumor, urothelial cancer, choriocarcinoma, soft tissue sarcoma, thyroid cancer, parathyroid cancer, pararenal cancer, malignant Pheochromocytoma, germ cell tumor and the like.
  • the present invention also relates to the following various embodiments.
  • the present invention also relates to the following various embodiments.
  • X is a nitrogen atom or CH; R and R are both or either a hydrogen atom or a hydroxyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a ditrifluoromethyl group, an amino group, C 1 -C alkyl
  • R is a hydrogen atom, C-C alkyl group; R is
  • -C alkyl group may be substituted), piperidino (1-2 oxygen atoms, hydroxy
  • 1,4-diazepano 1-2 oxygen atoms, nitrogen at position 4 is formyl, C-C hydroxyalkyl, C-C
  • the invention relates to an immunosuppressive method comprising administering to a mammal an amount.
  • one of R 1 and R 2 is a hydroxyl group
  • one of R 2 and R is a hydroxyl group, and R is
  • any of R and R is hydrogen
  • R is diphenyl
  • Target diseases include rejection and graft host disease; ulcerative colitis and Crohn's disease Inflammatory bowel diseases such as inflammation; Inflammatory diseases such as psoriasis and atopic dermatitis !, allergic skin diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma, allergic respiratory diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma; Autoimmune diseases such as lupus erythematosus and scleroderma, Shida- Spotify syndrome; Hematologic tumors such as malignant lymphoma, multiple myeloma, chronic leukemia and acute leukemia; sepsis and fulminant hepatitis.
  • n 0 to 2;
  • X is a nitrogen atom or CH;
  • Y is-(CH2) n-;
  • n is 1 to 2;
  • 1 or 2 or any one of them is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, an amino group, a C—C alkyl
  • R is hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group; R is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group, formyl,
  • Treatment of a tumor comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a heterocyclic compound represented by aromatic carbonyl, benzyl carbonyl, displacement lvamoyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof On how to do it.
  • a heterocyclic compound represented by aromatic carbonyl, benzyl carbonyl, displacement lvamoyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof On how to do it.
  • the present invention provides a compound of general formula (II)
  • n 0 to 2;
  • X is a nitrogen atom or CH;
  • Y is-(CH2) n-;
  • n is 1 to 2;
  • 1 or 2 or any one of them is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, an amino group, a C—C alkyl
  • R is hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group; R is a hydrogen atom, C 1 -C alkyl group, formyl,
  • a therapeutically effective amount of a heterocyclic compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier as represented by: aromatic carbonyl, benzyl carbonyl, displacement lvamoyl It relates to an inhibiting composition.
  • a composition comprising a therapeutically effective amount of a heterocyclic compound of the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition more preferably to an antitumor composition.
  • the present invention also relates to the following various embodiments.
  • the present invention relates to the general formula (I)
  • X represents a nitrogen atom or CH; R and R both or either are a hydrogen atom or a hydroxyl Sill, halogen, amino, C-C alkylamino, C-C alkoxy, C-Ca
  • R 1 is a hydrogen atom, a ditrifluoromethyl group, an amino group, C 1 -C alkyl
  • R is a hydrogen atom, C-C alkyl group; R is
  • -C alkyl group may be substituted), piperidino (1-2 oxygen atoms, hydroxy
  • 1,4-diazepano 1-2 oxygen atoms, nitrogen at position 4 is formyl, C-C hydroxyalkyl, C-C
  • Group power of Rubamo dolphin which is substituted by a selected substituent, which may be substituted with selected substituent (s);), and the therapeutically effective of the heterocyclic compound or pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a method of PI3K inhibition comprising administering a dose to a mammal.
  • one of R 1 and R 2 is a hydroxyl group
  • One of 2 is a hydroxyl group
  • any of R and R is hydrogen
  • R is diphenyl
  • Target diseases include rejection and graft host disease; inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease; inflammatory diseases such as psoriasis and atopic dermatitis !, allergic skin diseases; Inflammatory diseases such as allergic lung disease and asthma are allergic respiratory diseases; autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma and Shidaren syndrome; malignant lymphoma, multiple myeloma, chronic leukemia, acute leukemia Hematological tumors such as sepsis and fulminant hepatitis.
  • the present invention provides compounds of general formula (I)
  • X is a nitrogen atom or CH; R and R are both or either a hydrogen atom or a hydroxyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a ditrifluoromethyl group, an amino group, C 1 -C alkyl
  • R is a hydrogen atom, C-C alkyl group; R is
  • -C alkyl group may be substituted), piperidino (1-2 oxygen atoms, hydroxy
  • 1,4-diazepano 1-2 oxygen atoms, nitrogen at position 4 is formyl, C-C hydroxyalkyl, C-C
  • a therapeutically effective amount of a heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable compound thereof, wherein PI3K inhibitory composition containing a salt and a pharmaceutically acceptable carrier containing a salt and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a composition comprising a therapeutically effective amount of a heterocyclic compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the general formula ( ⁇ ), in particular a pharmaceutically acceptable carrier It relates to a pharmaceutical composition, more preferably a PI3K inhibitory composition.
  • X is a nitrogen atom or CH; R and R are both or either a hydrogen atom or a hydroxyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a ditrifluoromethyl group, an amino group, C 1 -C alkyl
  • R is a hydrogen atom, C-C alkyl group; R is
  • -C alkyl group may be substituted), piperidino (1-2 oxygen atoms, hydroxy
  • 1,4-diazepano 1-2 oxygen atoms, nitrogen at position 4 is formyl, C-C hydroxyalkyl, C-C
  • one of R 1 and R 2 is a hydroxyl group and
  • one of R 2 and R is a hydroxyl group, and R is
  • any of R and R is hydrogen
  • R is diphenyl
  • Target diseases include rejection and graft host disease; ulcerative colitis and Crohn's disease Inflammatory bowel diseases such as inflammation; Inflammatory diseases such as psoriasis and atopic dermatitis !, allergic skin diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma, allergic respiratory diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma; Autoimmune diseases such as lupus erythematosus and scleroderma, Shida- Spotify syndrome; Hematologic tumors such as malignant lymphoma, multiple myeloma, chronic leukemia and acute leukemia; sepsis and fulminant hepatitis.
  • n 0 to 2;
  • X is a nitrogen atom or CH;
  • Y is-(CH2) n-;
  • n is 1 to 2;
  • 1 or 2 or any one of them is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen, an amino group, a C—C alkyl
  • R is hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom, a C-C alkyl group; R is a hydrogen atom, a C-C alkyl group, formyl,
  • X is a nitrogen atom or CH; R and R are both or either a hydrogen atom or a hydroxyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a ditrifluoromethyl group, an amino group, C 1 -C alkyl
  • R is a hydrogen atom, C-C alkyl group; R is
  • -C alkyl group may be substituted), piperidino (1-2 oxygen atoms, hydroxy
  • 1,4-diazepano 1-2 oxygen atoms, nitrogen at position 4 is formyl, C-C hydroxyalkyl, C-C
  • one of R 1 and R 2 is a hydroxyl group
  • one of R 2 and R is a hydroxyl group, and R is
  • any of R and R is hydrogen
  • R is diphenyl
  • Target diseases include rejection and graft host disease; ulcerative colitis and Crohn's disease Inflammatory bowel diseases such as inflammation; Inflammatory diseases such as psoriasis and atopic dermatitis !, allergic skin diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma, allergic respiratory diseases such as obstructive pulmonary disease and asthma; Autoimmune diseases such as lupus erythematosus and scleroderma, Shida- Spotify syndrome; Hematologic tumors such as malignant lymphoma, multiple myeloma, chronic leukemia and acute leukemia; sepsis and fulminant hepatitis.
  • the agent of the present invention is effective in the prophylaxis or treatment of diseases associated with PI3K, such as autoimmune diseases, organ transplantation, allergic or inflammatory diseases, blood tumors, sepsis and the like, and treatment of tumors.
  • diseases associated with PI3K such as autoimmune diseases, organ transplantation, allergic or inflammatory diseases, blood tumors, sepsis and the like, and treatment of tumors.
  • FIG. 1 shows the effect of test substances on human peripheral blood mononuclear cell CD69 expression and CD40L expression by anti-human CD3 antibody and anti-human CD28 antibody.
  • FIG. 2 This is a graph showing the change in rat hindlimb volume after the onset of arthritis by comparing the test substance with the control group.
  • FIG. 3 This is a graph showing the change in arthritis score of post-arthritic force comparison between the test substance and the control group.
  • FIG. 4 This is a graph showing the test substance and the control group in the human B lymphoma transplantation model.
  • the heterocyclic compound used in the present invention has the general formula (I)
  • X is a nitrogen atom or CH; R and R are both or either a hydrogen atom or a hydroxyl
  • R 1 is a hydrogen atom, a ditrifluoromethyl group, an amino group, C 1 -C alkyl
  • R is a hydrogen atom, C-C alkyl group; R is
  • -C alkyl group may be substituted), piperidino (1-2 oxygen atoms, hydroxy
  • 1,4-diazepano 1-2 oxygen atoms, nitrogen at position 4 is formyl, C-C hydroxyalkyl, C-C
  • Group power of Rubamo dolphins which may be substituted by a selected substituent, which may represent;), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C-C means, without limitation, a group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert
  • linear or branched alkyl groups such as -butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1 -C alkoxy methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n
  • a hydroxy group is attached to any carbon atom of the group defined by the above "C-C alkyl" Means a group that
  • heterocyclic compound has an asymmetric carbon atom in the structure
  • isomers derived from the asymmetric carbon atom and a mixture (racemate) thereof are present, and all of them are compounds of the present invention. Shall be included.
  • the heterocyclic compound used as an active ingredient of the present invention may be in the form of an acid addition salt as a pharmaceutically acceptable salt.
  • Suitable acid addition salts include, for example, hydrochlorides, sulfates, hydrobromides, nitrates, phosphates and the like with inorganic acid salts, and acetates, sulfates, propionates, glycolic acids with organic acid salts and the like.
  • Salt lactate, pyruvate, malonate, succinate, maleate, fumarate, malate, tartrate, citrate, benzoate, cinnamate, methanesulfonate, benzene Sulfonate, p-toluenesulfonate, salicylate and the like are used.
  • the compounds that can be used as the active ingredient of the present invention include, for example, the following heterocyclic compounds: The present invention is not limited thereto.
  • the agent of the present invention suppresses the reaction to T cells and B cells by Con A, LPS, 3G gM antibody, anti-CD3 antibody + anti-CD28 antibody as demonstrated in the examples described later. It became clear from the above that it exerts PI3K inhibitory action in immune system cells. That is, the drug of the present invention can be used for the treatment or prevention of immune system diseases based on PI3K hyperfunction.
  • immune diseases based on the enhancement of PI3K function include autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and Shedadaren syndrome; pleurisy, glomerulonephritis, thyroiditis, splenitis, autoimmune diseases such as bone destruction Organ damage caused by tissue rejection, tissue graft rejection, graft host disease at the time of bone marrow transplantation, inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis and Crohn's disease, inflammatory inflammation such as psoriasis and dermatitis, Are allergic skin diseases such as chronic obstructive pulmonary disease and asthma, etc.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus and Shedadaren syndrome
  • pleurisy glomerulonephritis, thyroiditis, splenitis
  • autoimmune diseases such as bone destruction Organ damage caused by tissue rejection, tissue graft rejection, graft
  • allergic respiratory diseases are allergic respiratory diseases; allergic conjunctivitis and rhinitis; B lymphoma, T lymphoma, myelocytic leukemia, etc. Originating from cells of immune system Hematological malignancies; Diseases such as sepsis due to infections such as palladium-negative bacteria and coronavirus, severe acute respiratory syndrome, and fulminant hepatitis.
  • the agent of the present invention can be applied to mammals such as humans, dogs, cats, rabbits, animals, mice, rats, mice, etc.
  • Administration method, dosage form, administration when applied to humans, in particular. explain the amount.
  • the drug of the present invention can be administered orally or parenterally, and tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups and the like can be used as dosage forms for oral administration.
  • tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups and the like can be used as dosage forms for oral administration.
  • parenteral administration eye drops, inhalants, injections (including lyophilizers for injection which are used at the time of use), suppositories, poultices and the like can be used.
  • the preparation of these dosage forms includes pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants such as lactose, sucrose, It is carried out using starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or saline.
  • the dose of the active ingredient varies depending on the patient's symptoms, age, body weight, etc., but for adults weighing 60 kg, the daily dose is 10 to 500 mg. It can be divided into three doses.
  • the force that differs according to the patient's condition is different as a daily dose for adults 1 to 3: L00 ⁇ g 2-3 It can be administered in divided doses.
  • heterocyclic ring compounds of the general formula (I), prepared using the methods of the examples of the patent documents 3, 4 and 5, are shown here.
  • Patent Documents 1 to 3 were synthesized with reference.
  • 6-chloro-2- (2-difluoromethylbenzimidazole-1-yl) -4-morpholino-1,3,5-triazine (3.66 g, 10 mmol), 1-acetylbiperazine ( A mixture of 1.40 g, 1 l mmol), potassium carbonate (1.38 g, 10 mmol), DMF (30 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with dichloromethane.
  • the extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue is purified through a silica gel column to obtain the target substance 4- (4-acetylbiperazine-l-yl) -2- (2-) Difluoromethylbenzimidazole-1-yl) -6-morpholino-1,3,5 triazine (354 mg, 7.7 mmol) was obtained as colorless crystals in a yield of 77%.
  • test methods for confirming the pharmacological effects and toxicity of the heterocyclic compound represented by the general formula (I) and the results thereof are shown below.
  • the compound number of the test substance corresponds to the compound number assigned to the above-mentioned heterocyclic compound name.
  • C57BL / 6N female mice (8-week-old, purchased from Nihon Chisyu 's Reva company) force prepared spleen cells in RPMI 1640 medium (10% fetal bovine serum, 10 mM HEPES, 1 mM pyruvate, 4. The cells were suspended in 5 g / L glucose, 100 units Z mL penicillin, 0.1 mg / mL streptomycin (2 ⁇ 10 6 cells Z mL), and seeded in 96-well plates at a volume of 0.225 mL per well.
  • Concanaparin A Con A, 3 ⁇ g / mL
  • Lipopolysaccharide LPS, lOO / z gZmL
  • anti-mouse IgM antibody 100 ⁇ g ZmL
  • the cells were cultured for 3 days under the conditions of 5% carbon dioxide and a temperature of 37 ° C.
  • the fluorescence intensity of 590 nm at an excitation wavelength of 530 nm was changed to Cytoflour 4000 ( Measurement was performed using Applied Systems Co., Ltd.).
  • Table 1 it was found that the s-triazine analog suppresses the proliferation of mouse spleen cells by Con A, LPS, or anti-IgM antibody.
  • Human peripheral blood mononuclear cell proliferation inhibition test 4 mL of blood collected from healthy subjects was placed on 3 mL of monopoly separation solution, centrifuged, and then the mononuclear cells (PBMC) fraction was collected.
  • the PBMCs were washed with physiological saline and then suspended in RPMI 1640 medium (containing 10% fetal bovine serum, 10 mM HEPES, 1 mM pyruvate, 4.5 g / L glucose) (1 ⁇ 10 5 cells Z mL).
  • anti-CD28 antibody (1 ⁇ g ZmL) was added to the suspension, and then seeded on an anti-human CD3 T cell activation plate (BD Biosciences) at a volume of 0.135 mL per well.
  • test substance diluted stepwise was added to each well and cultured under the conditions of carbon dioxide 5% and temperature 37 ° C.
  • 50 ⁇ l of Alamar Blue solution was added per 1 well, and after culturing for 1 day, the fluorescence intensity of 590 nm at an excitation wavelength of 530 nm was measured using Cytoflour 4000 (manufactured by Applied Biosystems).
  • Cytoflour 4000 manufactured by Applied Biosystems
  • Human peripheral blood mononuclear cell activation inhibition test According to the method of Test Example 2, PBMC are separated from human peripheral blood and suspended in RPMI 1640 medium (containing 10% fetal bovine serum, 10 mM HEPES, 1 mM pyruvate, 4.5 g / L glucose) (2 ⁇ 10 6). Cells / mL) were seeded on a 96-well plate at a volume of 0.225 mL per well. The test substance was added to each well, and then anti-CD3 antibody (2 / z gZmL) anti-CD28 antibody (1 g ZmL) was added.
  • RPMI 1640 medium containing 10% fetal bovine serum, 10 mM HEPES, 1 mM pyruvate, 4.5 g / L glucose
  • Adjuvant arthritis was induced by intradermal administration of Mycobacterium butyricum suspended in Freund's incomplete adjuvant on the ridges of Lewis male rats (7-week-old, purchased from Japan Chisya 's Reva company). Then, an adjuvant arthritis was induced and a test substance suspended in 0.5% hydroxypropyl cellulose (HPC) on day 10 was orally administered daily.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • the post-arthritic force was also measured for the rat hindlimb volume using a footpad edema volumetric measurement apparatus (TK105, manufactured by Physioc).
  • TK105 footpad edema volumetric measurement apparatus
  • Ushib type collagen suspended in complete adjuvant of Freund's complete adjuvant in the ridges of DBA1 male mice (7 weeks old, purchased from Nihon Chirushu's Riba) is experiment 1 and 21 days Intradermal administration. Then, on the 28th day when 50% mice developed arthritis, the test substance suspended in 0.5% hydroxypropyl cellulose (HPC) was also orally administered on a daily basis. The drug effect was evaluated by scoring arthritis. That is, 1 limb, no symptoms: 0, 1 joint redness and swelling: 1 and 2 or more redness and swelling: 2 whole limb swelling and swelling: 3 and maximum redness of whole leg , Swelling: As 4, the degree of arthritis was evaluated.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • Synovial cells HIG- 82 (4 X 10 4 cells Z mL) suspended in HAM medium (containing 10% fetal bovine serum, 25 mM HEPES, and 0.1 mg Z mL kanamycin) were added to 0. Sowed at a volume of Then, 15 liters of the test substance diluted stepwise was added to each well and cultured under the conditions of 5% carbon dioxide and 37 ° C. Next, on the day of seeding and on the third day of culture, 50 ⁇ l per well of Alama Blue solution was added, and after culturing for 1 day, the fluorescence intensity of 590 nm at an excitation wavelength of 530 nm ) was used. As shown in Table 3, it was found that the s-triazine analogues inhibited Japanese synovial cell division.
  • C57BL / 6N female mice (8 to 10 weeks old, purchased from Nippon Chirus' Riba One) as Stimulator cells, Spleen cells for which the force was also prepared, and BALB / c female mice (8 to 10 weeks) as Responder cells
  • the peripheral lymph node mononuclear cells whose age and power (purchased from Nihon Chirusha 'Riba 1 company) were also prepared were used.
  • Each cell was suspended in RPMI 1640 medium (10% fetal bovine serum, 100 units / mL penicillin, 0.1 mg mg ZmL streptomycin) (2 X 10 6 cells / mL) o and treated with mitomycin C (50 mg Z mL, 30 Min) was added to the responder cell (50 L) to the responder celKlOO / z L).
  • mitomycin C 50 mg Z mL, 30 Min
  • cell proliferation was examined with the BrdU cell proliferation kit (Lelibiochem). As a result, as shown in Table 4, it was found that the s-triazine analog suppresses the mixed lymphocyte reaction.
  • Daudi cells (5 ⁇ 10 5 cells / mL) suspended in RPMI 1640 medium (containing 10% fetal bovine serum, 10 mM HEPES, ImM pyruvate, 4.5 g / L glucose, 100 units ZmL penicillin, 0.1 mg / mL streptomycin), Jurkat cells (5 ⁇ 10 5 cells / mL), THP-1 cells (5 ⁇ 10 5 cellsZmL), U937 cells (5 ⁇ 10 5 cells / mL), HL60 cells (5 ⁇ 10 5 cells ZmL), 96 wells Plates were seeded at a volume of 0.135 mL per well.
  • Daudi cells (1 ⁇ 10 7 cells) cultured in RPMI 1640 medium (containing 10% fetal bovine serum, 10 mM HEPES, ImM pyruvate, 4.5 g / L glucose, 100 units / mL penicillin, 0.1 mg / mL streptomycin) It was transplanted to the chest of 8-week-old NODZSCID mice. The tumor grew to a volume of about 800 mm 3 and the force on day 20 after transplantation was compound 8 (40 Omg Z kg) was administered orally. As a result, Compound 8 suppressed the increase in tumor volume in the model, as shown in FIG.
  • mice Male BALBZc male mice (7 weeks old, purchased from Nippon Chirushi's Riba 1) were used for the experiment. After orally administering the test substance suspended in 5% HPC, Galactosamine (800 mg Z kg) and LPS d 10 / z g Z kg) were intraperitoneally administered. Then, the survival rate at 72 hours after administration was determined. As a result, as shown in Table 6, the test compound improved the lethal action of Galactosamine and LPS.
  • s-triazine analogues are more safe in addition to in vivo studies such as rat adjuvant arthritis test, mouse collagen arthritis test, human B lymphoma transplantation model, fulminant hepatitis test, single oral dose toxicity test, etc. It turned out to be a high compound.
  • the agent of the present invention suppresses the reaction to T cells and B cells by Con A, LPS, anti-IgM antibody, anti-CD3 antibody + anti-CD28 antibody, it can be used in immune system cells! It has become clear that it exerts a PI3K inhibitory effect. That is, the drug of the present invention can be used for the treatment or prevention of immune system diseases based on the enhancement of PI3K function.
  • immune diseases based on PI3K hyperactivity include autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and Shiedaren syndrome; pleurisy, glomerulonephritis, thyroiditis, splenitis, and organs associated with autoimmune diseases such as bone destruction.
  • tissue transplantation disorders of tissue transplantation; graft host disease at bone marrow transplantation; inflammatory bowel disease such as ulcerative colitis and Crohn's disease; inflammatory or allergic skin disease such as psoriasis or atopic dermatitis ; Chronic obstructive pulmonary disease and inflammatory diseases such as asthma !, allergic respiratory diseases, allergic conjunctivitis and rhinitis; B lymphoma, T lymphoma, myeloid leukemia, etc. Gram-negative bacteria and infections such as coronavirus, sepsis, severe acute respiratory syndrome, and diseases such as fulminant hepatitis.
  • Pharmacokinetic tests were conducted using 6-week-old BDF1 male mice.
  • the test compound is dissolved in dichloromethane together with 2.5 times the drug weight in amount of hydroxypropylcellulose (low molecular weight) [HPC (L)] and then dried under reduced pressure to give a drug concentration of 20 mg / mL in distilled water. It was suspended.
  • the test compound was orally administered at a dose of 200 mg / kg to mice fasted for 16 hours. One hour after administration, blood was collected from the orbits of two mice each to obtain serum.
  • Test MCF-7 human breast cancer cells passaged in MEM medium (containing 10% fetal calf serum, 25 mM HEPES and O. lmg / ml kanamycin) under the conditions of 5% carbon dioxide at 37 ° C.
  • MEM medium (10% fetal calf serum, 25 mM HEPES, supplemented with O. lmg / ml kanamycin) was added to 4 x 10 4 per 1 m. Cell suspensions were adjusted.
  • RPM 11640 medium was diluted with (10% fetal bovine serum, 25 mM HEPES, including O. lmg / ml kanamycin), 2.0 the concentration X 10- 9 ⁇ 2.0 X 10- 4 Adjusted to M.
  • 0.1 ml of cell suspension is placed in a 96-well plate and cultured for 24 hours to attach the cells to the microwell plate, then 0.1 ml of the test compound is added, carbon dioxide 5%, temperature 37 ° The cells were cultured in C for 72 hours.
  • PC-3 prostate cancer cells 10% fetal calf serum, 2 ⁇ 10 4 single cell suspensions in F12K medium
  • A549 lung cancer cells DMEM medium with 10% fetal calf serum, 1.5 x 10 4 single cell suspensions
  • WiDr colon cancer cells 10% fetal calf serum, 3 x 10 4 single cell suspensions in MEM medium
  • B16F10 melanoma cells 10% fetal bovine serum, 1 x 10 4 single cell suspension in RPMI 1640 medium
  • the agent of the present invention can be used for the prophylaxis or treatment of immune system diseases associated with PI3K, such as autoimmune diseases, organ transplantation, allergic or inflammatory diseases, blood tumors, sepsis and the like. It can also be used to treat solid tumors. Furthermore, it can be used as a PI3K inhibitor in the treatment of various diseases.
  • immune system diseases associated with PI3K such as autoimmune diseases, organ transplantation, allergic or inflammatory diseases, blood tumors, sepsis and the like. It can also be used to treat solid tumors. Furthermore, it can be used as a PI3K inhibitor in the treatment of various diseases.

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Description

明 細 書
複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
技術分野
[0001] 本発明は、新規の免疫抑制剤に係り、より詳細には特定の構造の複素環式化合物 を有効成分とする免疫抑制剤に関する。また本発明は上記複素環式化合物の中の 新規ィ匕合物に係り、さらにはその新規ィ匕合物の抗腫瘍剤としての用途にも関する。 背景技術
[0002] 一般に、免疫抑制剤が用いられる疾患としては、臓器や組織の移植時の拒絶反応 、骨髄移植時の移植片宿主病、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患、 乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患、慢性閉塞性 肺疾患や喘息など炎症性あるいはアレルギー性呼吸器疾患、関節リウマチ、全身性 エリテマトーデス、強皮症、シ ーダレン症候群などの自己免疫疾患などの多くの自 己免疫疾患が挙げられる。また、シクロホスフアミドゃメトトレキサ -トなどの免疫抑制剤 は多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、白血病などの血液腫瘍の治療にも用いられている 。さらに、敗血症など感染に伴う免疫機能の亢進を特徴とする疾患に対する治療の 際にも免疫抑制剤は抗生物質と併用して利用される場合がある (非特許文献 1)。 このように、現在、多くの免疫抑制剤が臨床現場にて前述の疾患の治療剤として用 いられているが、十分な治療効果が得られず、しかも期待されない副作用が発現す るなど、改善すべき問題点が多いのが現状である。
[0003] 免疫反応の発現には T細胞および B細胞の両リンパ細胞を始め、様々な細胞およ び因子が複雑に関与していることが知られているが、現在、臓器移植等に使用され ているシクロスポリンゃタクロリムスはその作用が T細胞に限られており、より広範な免 疫機構に作用する薬剤として、臨床応用上、副作用が少なぐしかも疾患に関与する 様々な細胞に同時に作用する免疫抑制剤が求められている。
ここで、「疾患に関与する様々な細胞」とは免疫細胞、すなわち T細胞、 B細胞、単 球、マクロファージ、 NK細胞、 NKT細胞、榭状細胞、好中球、好塩基球、好酸球、 肥満細胞などに限定したものでなぐ免疫細胞から放出された液性因子、あるいは免 疫細胞上の細胞膜受容体により機能亢進した血小板、血管内皮細胞、滑膜細胞、 破骨細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、気管上皮細胞などの細胞を含むものとする。また、 液性因子が自己抗体の場合、標的となる抗原が存在する細胞も含まれる。
[0004] 本発明者らは、ベンズイミダゾール環の置換した s-トリァジン [1,3,5-トリァジン]誘導 体、ピリミジン誘導体について、従来よりその固形腫瘍に対する細胞***抑制作用に 注目し、数多くの化合物の合成と、抗腫瘍活性と化学構造との関係の確認を進めて きた (特許文献 1、 2、 3、 4および 5参照)。
[0005] 特にべンズイミダゾール環の 2位に特定の置換基を有する s-トリァジン誘導体およ びピリミジン誘導体に固形腫瘍に対する細胞***抑制作用が強まることが見出され た (特許文献 3、 4および 5参照)。それら誘導体の製造方法はこれらの特許文献に詳 細に記載されている力 その方法に限定されるものではなぐ最終物にさらに種々の 反応、例えばアルキル化、アルキルカルボ二ル化等を行い、最終ィ匕合物として用い ることも出来る。
非特許文献 1 :T. Munster et.al. Clin. Exp. Rheumatol, 17(Suppl.l8): S29- S36(1999) 特許文献 1：国際公開第 99Z05138号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 00Z43385号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 02Z088112号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2004Z037812号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 2005Z095389号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明者は、上記の化合物にホスファチジルイノシトール 3キナーゼ (PI3K)を特異 的に阻害する作用があることを明らかとした (非特許文献 2)。 PI3Kは細胞膜上のホス ファチジルイノシトール (PI)をリン酸ィ匕する酵素で、基質特異性に基づ!/、て 3種類の サブファミリ-に分類されている。このうち、本発明品はクラス Iの PI3Kを特異的に阻 害する。クラス Iの PI3Kは PI、ホスファチジルイノシトール 4リン酸、ホスファチジルイノ シトール 4, 5,二リン酸をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール 3リン酸、ホスファチジ ルイノシトール 3,4,二リン酸、ホスファチジルイノシトール 3,4, 5,三リン酸を生成する。 生成したホスファチジルイノシトール 3,4,5,三リン酸は細胞内セカンドメッセンジャーと して働く。クラス Iの PI3Kは様々な細胞に発現しており、細胞の増殖、細胞の生存、 グルコース輸送、細胞骨格の調節など幅広い働きをしている。 PI3K遺伝子をノックァ ゥトした動物では B細胞、 T細胞などの発達、シグナル伝達が障害を受けることが明ら 力にされている。また、肥満細胞の脱顆粒や白血球の遊走も障害を受けることもわか つている (非特許文献 3)。
[0007] リポ多糖 (LPS)ゃ抗 IgM抗体にによる B細胞の増殖は、 PI3K阻害剤のワルトマニン や LY294002で抑制されることが知られている（非特許文献 4)。また、ワルトマニンは 抗 CD3抗体と抗 CD28抗体によって引き起こされる T細胞の増殖を抑制する（非特許 文献 5)。
[0008] 血液腫瘍は免疫系細胞の自発的な細胞***の亢進およびアポトーシスの抑制に よって特徴付けられる力 血液腫瘍においてもホスファチジルイノシトール 3,4,5,三リ ン酸を脱リン酸化する PTENタンパク質の減少や Aktのリン酸化の亢進など PI3K力 スケードの異常が報告されている (非特許文献 6)。また、 PI3Kを阻害することで様々 な血液腫瘍細胞の***を抑制し、アポトーシスを誘導することが明らかにされている（ 例えば非特許文献 7)。
[0009] 関節リウマチは免疫異常と滑膜組織の肥大を特徴とする疾患である。滑膜組織の 肥大は滑膜細胞の増殖とアポトーシスの抑制によることが知られている。関節リウマ チ患者の炎症滑膜組織では PI3Kの活性ィ匕によるリン酸化 Aktが増えていること (非 特許文献 8)、また、 in vitroの実験では滑膜細胞の増殖やアポトーシスの抑制は PI 3Kを阻害することで正常化することも明らかにされている (非特許文献 9)。
[0010] しかしながら、ワルトマニンや LY294002は、毒性から臨床応用されていない。また 、現在、 PI3K阻害の性質を利用して炎症、癌をはじめとした幅広い疾患で治療薬開 発が行われている力 臨床応用されたものはない。よって、免疫系の疾患に関与する 様々な細胞の PI3Kの機能亢進を正常化させ、生体に毒性を示さな!/、免疫抑制剤が 切に必要とされている。
非特許文献 2 : S. Yaguchi et al, 96th Annual Meeting of the AACR, Anaheim, CA, USA. April 16—20, 2005, #1691. 非特許文献 3 : R. Wetzker and C. Rommel, Current Pharmaceutical Design, 2004, 1 0, 1915-1922
非特許文献 4:A. C. Donahue and D. A. Fruman, J Immunol. 2003, 170, 5851-5860 非特許文献 5 : S. G. Ward et al., Eur J Immunol. 1995, 25, 526-532
非特許文献 6 : P. Workmann, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396
非特許文献 7 : S. Uddin et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004320, 932—938 非特許文献 8 : H. Zhang et al., Arthritis Rheum 2001, 44, 1555-1567
非特許文献 9 : T. Miyashita et al., Biochem Biophys Res Commun 2003, 312, 397—4
04
課題を解決するための手段
[0011] 上記事情に鑑み、本発明者らは、特許文献 1、 2、 3、 4および 5の複素環式ィヒ合物 について、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー性疾患、血液腫瘍、敗血症等の免 疫抑制剤が使用される疾患にも有用な化合物になる可能性があると考え、鋭意研究 した結果、以下の一般式 (I)で示される複素環式ィ匕合物が有効であることを見出して 本発明を完成した。
[0012] しかして、本発明の一態様では、一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH ;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ
1 2
シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R 、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジ -ル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジ-ル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルポ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-ル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩を有効成分と する免疫抑制剤が提供される。
[0013] ここで、一実施態様では、式 (I)にお!/、て、 R 、 Rの 、ずれかがヒドロキシル基である
1 2
免疫抑制剤が提供される。他の実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかが
1 2
ヒドロキシル基、 Rがジフルォロメチルである免疫抑制剤が提供される。更なる実施
3
態様では、式 (I)において、 R 、 Rのいずれも水素で、 Rがジフルォロメチルである免
1 2 3
疫抑制剤が提供される。更に、式 (I)において、 Rが 4-ァセチルビペラジンである免
6
疫抑制剤も提供される。
[0014] 上記において、対象疾患は、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン 病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性ある!、はアレルギー性 皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；関節 リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シエーダレン症候群などの自己免疫疾 患;悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病、骨髄性白血病などの 血液腫瘍;敗血症、劇症肝炎などである。
[0015] ここで、一実施態様では、式 (I)にお!/、て、 R 、 Rの 、ずれかがヒドロキシル基である
1 2
PI3K阻害剤が提供される。他の実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかが
1 2
ヒドロキシル基、 Rがジフルォロメチルである PI3K阻害剤が提供される。更なる実施
3
態様では、式 (I)において、 R 、 Rのいずれも水素で、 Rがジフルォロメチルである PI 3K阻害剤が提供される。更に、式 (I)において、 Rが 4-ァセチルビペラジンである ΡΙ
6
3Κ阻害剤も提供される。
[0016] 上記において、対象疾患は、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン 病等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性ある!、はアレルギー性 皮膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；関節 リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シエーダレン症候群などの自己免疫疾 患;悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病など血液腫瘍;敗血症、 劇症肝炎などである。
[0017] 上述の本発明に係る免疫抑制剤に使用される式 (I)の複素環式ィ匕合物のうち、その 幾つかの構造は新規である。よって、本発明の他の態様では、一般式 (II)
[化 2]
Figure imgf000008_0001
[式中、 ηは 0〜2 ;Χは窒素原子又は CH ;Yは- (CH2)n -を表し、 nは 1〜2 ;R Rは共
1 1， 2 に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキ
1 6 ルァミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cアルキル基、シァノ基、 Rは水素原子、ジフ
1 6 1 6 3
ルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R 、
1 6 4
Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rは、水素原子、 C - Cアルキル基、ホルミル、
5 1 6 7 1 6
C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳
1 6 1 6 1 6
香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力ルバモイルを表す]で示される複素環 式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩が提供される。
[0018] ここで、上記式 (Π)中、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rは、水素原子、 C - C
7 1 6 6 1 6 アルキル基である。例えば、 4_(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2_(2_ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラ ジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 6-(cis-2,3-ジメチ ルモルホリノ) -1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(trans-2, 3-ジメチルモルホリノ) -1,3,5-トリアジン 、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) -1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル） -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3, 5-トリアジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) - 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1- ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリアジ ン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1- ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァ セチルピペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 6-(tr ans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-( 2, 2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-( 4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾー ル -1-ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) - 2-(4-ァミノ- 2 -ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチ ルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリ ノビリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチ ルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)- 1-ィル] -6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 2- (2-ジフルォロメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] -6- ( trans- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] -6-( 2,2- ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズィ ミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] - 6-モル ホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4- [4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルビペラジン)- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリア ジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(Ν,Ν-ジメチルカルバ モイルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル ベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(Ν, Ν-ジメチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバ モイルビペラジン) -1-ィル] -6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジ ン) -1-ィル] -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル -4-ヒドロ キシベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィ ル]- 6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2 -(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイル ピぺラジン) -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾー ル- 1-ィル） - 4- [4- (2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1- ィル] -6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール- 1-ィル） -4- [4- (2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- (trans- 2,3-ジメチ ルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリァジン 、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル )ピペラジン- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 4-[(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-(2-ヒドロキシメチルベンズィ ミダゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズ イミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1- ィル] -6- (cis-2,3-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- (trans-2,3-ジメチルモルホリ ノビリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(2-フロイル） ピぺラジン- 1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル -4 -ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モ ルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4 -(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 4-[(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4 -(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 4- (4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2- (2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-ト リアジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール- 1-ィル） -6- (trans- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 4- (4-ァセトニル ピぺラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-( 2,2-ジ メチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフ ルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジ ン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) - 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル )-2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン 、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1- ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァ セト -ルピペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-( trans- 2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4- (4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2- (2- ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン 、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミ ダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(4 -ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4 -ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6 -モルホリノピリミジンン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モル ホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ル ピぺラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1 -ィル） - 4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） - 1 , 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） -4-( 2,2-ジメチ ルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフル ォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ- ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2- (4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） - 4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリ ァジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロ ピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-( 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-( 4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール -1-ィル） - 4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィ ル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-( 2,2-ジメチル モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン -1-ィル）ピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ヒドロキシメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリ ミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピ ペラジ -1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-(cis-2,3-ジメチルモル ホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-(4- メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラ ジ -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6 -モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1 -ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-( 2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィ ル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） -4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-(ci s-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1- ィル） -4- (4-メトキシァセチルピペラジ- 1-ィル） -6- (trans
-2, 3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン 、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセ チルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミ ジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピぺ ラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1- ィル） - 4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン 、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピ ペラジ- 1-ィル] -6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-(t rans-2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] -6-(2,2-ジメチルモル ホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール- 1- ィル） - 4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン 、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプ 口ピル)ピペラジ- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベン ズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリノ -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(3-ヒド ロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール- 1-ィル） - 4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6- (cis- 2,3- ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- [4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノピリミジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル） ピペラジ -1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル -4-ヒ ドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ヒドロキシ メチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6- モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキ シカルボ二ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロ メチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチ ルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-ト リアジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メト キシカルボ二ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(4-ァミノ- 2- ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1 -ィル）-6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1- ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン 、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルピぺ ラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1 -ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ -ルピペラジン- 1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミ ダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミ ジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカ ルポ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズィ ミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミ ジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (5-ォキ ソ- 1,4-ジァゼパン- 1-ィル) -1,3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (3-ォキソピペラジン- 1-ィル) -1,3, 5-トリァジン、 2 -(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(3, 5-ジォキソピペラジン- 1-ィ ル)- 4-モルホリノ- 1,3,5-トリァジンである。
[0019] さらに本発明者等は、上記式 (Π)で表される新規ィ匕合物に対して更に抗腫瘍剤とし ての新たな用途も見出した。よって、さらなる実施態様では、式 (Π)の化合物を有効成 分とする抗腫瘍剤にも関する。対象疾患は、限定はしないが、肺癌、前立腺癌、乳癌 、結腸癌、胃癌、脾臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、悪性黒色腫、 腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、骨肉種、胆道癌、外陰癌、精巣腫瘍、陰茎癌 、直腸癌、縦隔腫瘍、尿路上皮癌、絨毛癌、軟部肉腫、甲状腺癌、副甲状腺癌、副 腎癌、悪性褐色細胞腫、胚細胞腫瘍などが挙げられる。
[0020] さらに、本発明は次の様々な実施態様にも関する。本発明は、
一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000016_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH ;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ
1 2
シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル
3 1 6 アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルボニル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示される複素環式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩の治療的有効 量を哺乳動物に投与することを含んでなる免疫抑制方法に関する。
ここで、一実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかがヒドロキシル基であり
1 2
、他の実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかがヒドロキシル基、 Rがジフ
1 2 3 ルォロメチルである。更なる実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれも水素で
1 2
、 Rがジフルォロメチルである。更に、式 (I)において、 R力 ァセチルビペラジンで
3 6
ある。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病 等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性ある!、はアレルギー性皮 膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；関節リ ゥマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シヱーダレン症候群などの自己免疫疾患; 悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、 劇症肝炎などが挙げられる。
[0021] 更に他の実施態様では、一般式 (II)
[化 4]
Figure imgf000017_0001
[式中、 nは 0〜2 ;Xは窒素原子又は CH ;Yは- (CH2)n -を表し、 nは 1〜2 ;R Rは共
1 1， 2 に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキ
1 6 ルァミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cアルキル基、シァノ基、 Rは水素原子、ジフ
1 6 1 6 3
ルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、
1 6 4
Rは水素原子、 C -Cアルキル基; Rは、水素原子、 C -Cアルキル基、ホルミル、
5 1 6 7 1 6
C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳
1 6 1 6 1 6
香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力ルバモイルを表す]で示される複素環 式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与すること を含んでなる腫瘍を治療する方法に関する。
[0022] 更に他の態様では、本発明は、一般式 (II)
[化 5]
Figure imgf000018_0001
[式中、 nは 0〜2;Xは窒素原子又は CH;Yは- (CH2)n-を表し、 nは 1〜2;R Rは共
1 1， 2 に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキ
1 6 ルァミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cアルキル基、シァノ基、 Rは水素原子、ジフ
1 6 1 6 3
ルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、
1 6 4
Rは水素原子、 C -Cアルキル基; Rは、水素原子、 C -Cアルキル基、ホルミル、
5 1 6 7 1 6
C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳
1 6 1 6 1 6
香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力ルバモイルを表す]で示される、治療 的有効量の複素環式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容さ れる担体を含有する免疫抑制組成物に関する。更に他の実施態様では、一般式 (II) で示される、治療的有効量の複素環式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩と 薬学的に許容される担体を含有する組成物、特に薬学的組成物、より好ましくは抗 腫瘍組成物に関する。
さらに、本発明は次の様々な実施態様にも関する。本発明は、一般式 (I)
[化 6]
Figure imgf000018_0002
[式中、 Xは窒素原子又は CH;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル
3 1 6 アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジ -ル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジ-ル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルポ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-ル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示される複素環式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩の治療的有効 量を哺乳動物に投与することを含んでなる PI3K阻害法に関する。
ここで、一実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかがヒドロキシル基であり
1 2
、他の実施態様では、式 (I)において、 R ,R
1 2のいずれかがヒドロキシル基、 R
3がジフ ルォロメチルである。更なる実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれも水素で
1 2
、 Rがジフルォロメチルである。更に、式 (I)において、 R力 ァセチルビペラジンで
3 6
ある。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病 等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性ある!、はアレルギー性皮 膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；関節リ ゥマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シヱーダレン症候群などの自己免疫疾患； 悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、 劇症肝炎などが挙げられる。
更に他の態様では、本発明は、一般式 (I)
[化 7]
Figure imgf000020_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH ;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ
1 2
シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル
3 1 6 アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルボニル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示される、治療的有効量の複素環式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容され る塩と薬学的に許容される担体を含有する PI3K阻害組成物に関する。更に他の実 施態様では、一般式 (Π)で示される、治療的有効量の複素環式化合物あるいはその 薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含有する組成物、特に薬学的組 成物、より好ましくは PI3K阻害組成物に関する。
さらに、本発明は、一般式 (I)
[化 8]
Figure imgf000021_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH ;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ
1 2
シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル
3 1 6 アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルボニル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示される複素環式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩の、免疫疾患 の治療のための医薬の製造における使用又は免疫抑制剤としての使用に関する。 ここで、一実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかがヒドロキシル基であり
1 2
、他の実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかがヒドロキシル基、 Rがジフ
1 2 3 ルォロメチルである。更なる実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれも水素で
1 2
、 Rがジフルォロメチルである。更に、式 (I)において、 R力 ァセチルビペラジンで
3 6
ある。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病 等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性ある!、はアレルギー性皮 膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；関節リ ゥマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シヱーダレン症候群などの自己免疫疾患; 悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、 劇症肝炎などが挙げられる。
更に他の実施態様では、一般式 (II)
[化 9]
Figure imgf000022_0001
[式中、 nは 0〜2 ;Xは窒素原子又は CH ;Yは- (CH2)n -を表し、 nは 1〜2 ;R Rは共
1 1， 2 に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキ
1 6 ルァミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cアルキル基、シァノ基、 Rは水素原子、ジフ
1 6 1 6 3
ルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、
1 6 4
Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rは、水素原子、 C - Cアルキル基、ホルミル、
5 1 6 7 1 6
C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳
1 6 1 6 1 6
香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力ルバモイルを表す]で示される複素環 式化合物あるいはその薬学的に許容される塩の、腫瘍治療組成物の製造における 使用に関する。
更に他の実施態様では、一般式 (I)
[化 10]
Figure imgf000023_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH ;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ
1 2
シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル
3 1 6 アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルボニル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示される複素環式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩の、 PI3K阻害 のための医薬の製造における使用又は PI3K阻害剤としての使用に関する。
ここで、一実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかがヒドロキシル基であり
1 2
、他の実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれかがヒドロキシル基、 Rがジフ
1 2 3 ルォロメチルである。更なる実施態様では、式 (I)において、 R ,Rのいずれも水素で
1 2
、 Rがジフルォロメチルである。更に、式 (I)において、 R力 ァセチルビペラジンで
3 6
ある。
また、対象疾患としては、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病 等の炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性ある!、はアレルギー性皮 膚疾患；閉塞性肺疾患や喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；関節リ ゥマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、シヱーダレン症候群などの自己免疫疾患; 悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性白血病、急性白血病などの血液腫瘍;敗血症、 劇症肝炎などが挙げられる。
本発明の更に他の実施態様、実施形態、特徴も、以下の詳細な説明に照せば当 業者には明らかであろう。
発明の効果
[0027] 本発明の薬剤は、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー性あるいは炎症性疾患、 血液腫瘍、敗血症等 PI3Kに関与する疾患の予防又は治療及び腫瘍の治療に効果 がある。
図面の簡単な説明
[0028] [図 1]抗ヒト CD3抗体及び抗ヒト CD28抗体によるヒト末梢血単核球細胞 CD69発現、 CD40L発現に対する被験物質の影響を表す図である。
[図 2]関節炎発症後力ものラット後肢の体積の変化について被験物質と対照群とを比 較して示したグラフである。
[図 3]関節炎発症後力 の関節炎スコアの変化について被験物質と対照群とを比較 して示したグラフである。
[図 4]ヒト Bリンパ腫移植モデルにぉ ヽて、被験物質と対照群とを比較して示したダラ フである。
発明を実施するための最良の形態
[0029] 本発明において使用される複素環式ィ匕合物は、一般式 (I)
[化 11]
Figure imgf000025_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH ;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ
1 2
シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル
3 1 6 アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルボニル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示されるものあるいはその薬学的に許容される塩である。
上記式中、「C - C」とは限定がなければ炭素数 1〜6個を有する基を意味する。「C
1 6
- Cアルキル」としては、メチル、ェチル、 n-プロピル、 iso-プロピル、 n-ブチル、 tert
1 6
-ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ る。「C -Cアルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、イソプロポキシ、 n
1 6
-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 sec-ブトキシ、 n-ペンチルォキシ、 n-へキシルォキシ等の 直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。「ヒドロキシ C - Cアルキル」とは、
1 6
上記「C - Cアルキル」で定義される基のいずれかの炭素原子にヒドロキシ基が結合 した基を意味する。
上記複素環式化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原 子由来の異性体およびそれらの混合物 (ラセミ体)が存在するが、それらはいずれも本 発明の化合物に含むものとする。
[0031] また、本発明の有効成分として用いる複素環式ィ匕合物は薬学的に許容される塩と して酸付加塩の形体をとつてもよい。適当な酸付加塩としては、無機酸塩では例えば 塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸塩では例えば酢酸塩 、シユウ酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、 コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、安息香 酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸 塩、サリチル酸塩等が用いられる。
[0032] 本発明の有効成分として利用可能な化合物としては、例えば、以下の複素環式ィ匕 合物が挙げられる力 本発明はこれに限定されるものではない。
[0033] 2-(2-メチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン
(化合物 1)
[0034] 2- (ベンズイミダゾール- 1-ィル) -4- (trans- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 6-モルホリノ- 1,3, 5-トリァジン (ィ匕合物 2)
[0035] 4,6-ジモルホリノ- 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -1,3,5-トリアジン( 化合物 3)
[0036] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリアジ ン (化合物 4)
[0037] 2-(2-ァミノべンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノピリミジン（ィ匕合物 5)
[0038] 2-(2-ァミノべンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 6) [0039] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-ピペリジノ- 6-モルホリノ- 1,3,5 -トリァジン (ィ匕合物 7)
[0040] 2-(6-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,3-ジメチルモ ルホリノ) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 8)
[0041] 2-(2-ジフルォロメチル- 6-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4, 6-ジモルホリノ- 1 , 3, 5-トリァジン (化合物 9)
[0042] 2-(2-ジフルォロメチル -4-メチル -ベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1 , 3
, 5-トリァジン (ィ匕合物 10)
[0043] 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-モルホリノ- 6-(2,
6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン (ィ匕合物 11)
[0044] 2-(2-ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,
3,5-トリァジン (ィ匕合物 12)
[0045] 2-(6-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモルホ リノ)- 6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 13)
[0046] 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5- トリァジン (ィ匕合物 14)
[0047] 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4、 6-ジモルホリノ- 1
, 3, 5-トリァジン (化合物 15)
[0048] 2-(2-ジフルォロメチル- 6-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4、 6-ジモルホリノ- 1
, 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 16)
[0049] 2-(5-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジ (2,6-ジメチルモ ルホリノ)ピリミジン (ィ匕合物 17)
[0050] 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4、 6-ジモルホリノ- ピリミジン (ィ匕合物 18)
[0051] 2- (6 アミノー 4—クロ口一 2 ジフルォロメチルベンズイミダゾールー 1—ィル） 4
- (2, 2 ジメチルモルホリノ）— 6 モルホリノ 1, 3, 5 トリァジン（ィ匕合物 19)
[0052] 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2-ヒドロキシメチ ルピロリジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 20)
[0053] 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモ ルホリノ)- 6-モルホリノピリミジン (ィ匕合物 21)
[0054] 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(3,3-ジメチルモ ルホリノ)- 6-モルホリノピリミジン (ィ匕合物 22)
[0055] 2-(2-ジフルォロメチル -5-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3, 5-トリァジン (ィ匕合物 23)
[0056] 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキべンズイミダゾール -1-ィル) -4-(cis-2,6-ジメチルモ ルホリノ) -6-モルホリノピリミジン (化合物 24)
[0057] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-モルホリノ- 6-(5-ォキソ -1,4- ジァゼパン- 1-ィル) -1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 25)
[0058] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィ ル)- 6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン（ィ匕合物 26)
[0059] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(4-(2-ヒドロキシェチル)ピペラ ジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン（ィ匕合物 27)
[0060] 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル)- 6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン（ィ匕合物 28)
[0061] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-ベンジルカルボ-ルピぺ ラジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（ィ匕合物 29)
[0062] 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル）ー6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（化合物 30)
[0063] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1- ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（ィ匕合物 31)
[0064] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイ ルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 32)
[0065] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ-
1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 33)
[0066] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピぺ ラジ -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（化合物 34)
[0067] 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4
-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン（ィ匕合物 35)
[0068] 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(2,2-ジメチルモル ホリノ)- 6-モルホリノピリミジン (化合物 36)
[0069] 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,3-ジメチル モルホリノ) -6-モルホリノピリミジン (化合物 37)
[0070] 2-(2-ジフルォロメチル- 4-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモル ホリノ)- 6-モルホリノピリミジン (化合物 38)
[0071] 本発明の薬剤は、後述する実施例において実証されるように、 Con A、LPS、¾I gM抗体、抗 CD3抗体 +抗 CD28抗体による T細胞および B細胞への反応を抑制す ることから、免疫系細胞において PI3K阻害作用を発揮することが明らかとなった。す なわち、本発明の薬物は PI3Kの機能亢進に基づく免疫系疾患の治療や予防に用 いることがでさる。
[0072] PI3Kの機能亢進に基づく免疫疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデ ス、シエーダレン症候群などの自己免疫疾患;葡萄膜炎、糸球体腎炎、甲状腺炎、脾 炎、骨破壊など自己免疫疾患に伴う臓器の障害;組織の移植時の拒絶反応、骨髄 移植時の移植片宿主病；潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患；乾癬ゃァ トビー性皮膚炎などの炎症性ある 、はアレルギー性皮膚疾患；慢性閉塞性肺疾患や 喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；アレルギー性の結膜炎や鼻炎； Bリンパ腫、 Tリンパ腫、骨髄性白血病など免疫系の細胞を起源とする血液腫瘍;ダラ ム陰性菌ゃコロナウィルスなどの感染による敗血症、重症急性呼吸器症候群、劇症 肝炎などの疾患などが上げられる。
[0073] 次に、本発明の薬剤をヒト、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ノ、ムスター、ラット、マウスなどの哺 乳動物に適用できる力 とりわけヒトに適用する場合の投与方法、剤型、投与量につ いて説明する。
[0074] 本発明の薬剤は、経口的又は非経口的に投与可能であり、経口投与の剤型として は錠剤、コーティング淀剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ 剤等が、又非経口投与の剤型としては点眼剤、吸入剤、注射剤 (用時溶解して用い る注射用凍結乾燥剤を含む)、坐剤、湿布等が使用できる。これらの剤型の調製は薬 学的に許容される賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、 安定化剤および分散剤、例えば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロー ス、カオリン、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食 塩水を用いて行われる。 [0075] 経口剤として使用される場合、有効成分の投与量は、患者の症状、年齢、体重等 に応じて異なるが、体重 60kgの成人に対しては、一日量として 10〜500mgを 2〜3 回に分けて投与することができる。また、点眼剤、肺や鼻腔への吸入、炎症関節腔へ の注射を目的とした場合においても患者の症状に応じてことなる力 成人に対する一 日量として 1〜： L00 μ gを 2〜3回に分けて投与することができる。
実施例
[0076] 製造実施例
特許文献 3、 4および 5の実施例の方法を用いて製造した、一般式 (I)で示される複 素環式ィヒ合物の幾つかの例をここに示す。
[0077] 特許文献 1〜3参照して合成した。
[0078] 製造例 1)
2-(2-メチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン
(化合物 1)
融点 : 218-20°C (分解）
NMR(CDC1 ) δ： 3.03 (3 Η, s), 3.7— 3.9(16H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.7-7.8(lH, m),
3
8.1-8.3(1H, m)
MS m/z : 381(M
[0079] 製造例 2)
2- (ベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノ- 1,3, 5-トリァジン (ィ匕合物 2)
融点： 147-150°C
NMR(CDC13) δ : 1.1— 1.5(6H, m), 2.7— 3.0(1Η, m), 3.4- 3.6(1Η, m), 3.7- 4.0(8Η, m), 4 .1— 4.3(1Η, m), 4.4-4.7(2Η, m), 7.3-7.4(2Η, m), 7.7-7.9(1Η, m), 8.3- 8.4(1Η, m), 8. 98(1Η, s).
[0080] 製造例 3)
• 4,6-ジモルホリノ- 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -1,3,5-トリアジ ン (化合物 3)
•融点： 208-210°C (分解） (ZH8 'P 'Ηΐ) Γ8 '(zH8=f 'P 'Ηΐ)06· '(ΖΗ
=i Ήΐ)ΐ9"Ζ '(ω 'H S'Z— ε· '(ω ' ) 6·ε- Γε '(ω Ή9)8·ΐ- S'l: 9 ( ι α )Η醒
0^6ΐ- 06ΐ: 鞭 呦^；] ベ fH-
S'S'I- ,ίί 9- , fi - ( - ΐ- 一 、^^ Xベ:^ ^ ci / - S)- S
(j^zsz^/^ sn
(ZH 'P Ήΐ)02"8
Figure imgf000031_0001
f Ήΐ)02"Ζ
Figure imgf000031_0002
'H9T)6"S-Z"S： 9 ( ΐ α )Η醒
( )つ。 00ε- 86S: 鞭
(9呦^：] ベ；^ fH— S'S'I— 9' ( / — ΐ— /— 、^^ Xベ:^,^ S)—
(9p}¾ [S800]
(^ 8ε:ζ/ω sn
(ZH 'P Ήΐ)Γ8 ZS"Z '； Ήΐ)90"Ζ
'(saq 'H2)S9"9 '(s 'HI)
Figure imgf000031_0003
'Η8) ( ΐ α )Η醒
0o6S2- S2:^$g
(S呦^：] べ f ,fi^ /¾^— 9' ( / — ΐ— /— 、^^ Xベ:^,^ — S)— S
(9p}¾ [2800] (+ ΐ ： z/ui
Figure imgf000031_0004
^ 'HI)9S'Z '(ω 'H Z— ε· !" 'Η8)88·ε !" 'Η8)6Γε: 9 (εϋα )Η醒
つ。 ΐ : 鞭 fH- S'S'I- 9' ( / - ΐ - /— 、^^ Xベ:^ ^ ci / 、- s)- S
(mm [1800]
Figure imgf000031_0005
(ω 'Ηΐ) ·8- ε·8 '(ω 'Ηΐ)8· - ΓΖ '(ω Ή2
^• -2" '(zH =f 'Ρ 'H2)Sre '(zH9=f ' 'HI)6S' '(ra 'Η9ΐ)6·ε— ζ·ε： 9 ( TDaD)H N
L£6 0£/900ZdT/13d 63 906S60/900Z OAV MS m/z :415(M
[0085] 実施例 8)
2-(6-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(cis-2,3-ジメチルモ ルホリノ) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 8)
融点： 220-222°C (分解）
NMR(CDC13) δ : 1.22(3H, d, J=9Hz), 1.26(3H, d, J=9Hz), 3.1— 3.4(1H, m), 3.5—4.1(1 1H, m), 4.3-4.5(lH, m), 4.5— 4.7(1H, m), 6.77(1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.49(1H, t, J =54Hz), 7.62(1H, d, J=9Hz), 7.64(1H, d, J=2Hz).
MS m/z: 460(M+)
[0086] 製造例 9)
• 2-(2-ジフルォロメチル- 6-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4, 6-ジモルホリノ- 1 , 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 9)
融点： 222-224°C
NMR(CDC1 ) δ : 1.46(3H, t, J=7Hz), 3.7— 3.9(16H, m), 4.08(2H, q, J=7Hz), 7.00(1H
3
, dd, J=9Hz, 3Hz), 7.52(1H, t, J=54Hz), 7.74(1H, d, J=9Hz), 7.89(1H, d, J=3Hz). MS m/z :46 KM")
[0087] 製造例 10)
•2-(2-ジフルォロメチル -4-メチル -ベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 10)
融点： 259-260°C
NMR(CDC1 ) δ : 2.72(3H, s), 3.7— 3.9(16Η, m), 7.1-7.5(2Η, m), 7.56(1Η, t, J=54Hz)
3
, 8.15(1H, d, 8Hz)
MS m/z :43 KM")
[0088] 製造例 11)
2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6-(2, 6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン (ィ匕合物 11)
融点： 265-267°C
JH NMR (CDC13) d ： 3.7—3.9(16 H, m), 3.86 (3 H , s), 7.02 (1 H , dd, J = 3, 9 Hz,) (s-iq'HT) W0I'(ZH8'P'HI)WZ
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[0093] 製造例 16)
2-(2-ジフルォロメチル- 6-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4、 6-ジモルホリノ- 1 , 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 16)
融点： >250°C
NMR(DMSO-d ) δ : 3.70- 3.90(16H,m), 6.86(lH,d,J=8Hz), 7.61(lH,d,J=8Hz), 7.70(
6
lH,t,J=54Hz), 7.73(lH,s) ,9.81 (lH'brs)
MS m/z :433
[0094] 製造例 17)
•2-(5-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジ (2,6-ジメチルモ ルホリノ)ピリミジン (ィ匕合物 17)
融点： 157-160°C
NMR(CDC1 ) δ : 1.30(6H, d, J=9Hz), 2.6— 2.8(4H, m), 3.6- 4.2(8H, m), 5.45(1H, s),
3
6.7-6.8(lH, m), 7.5-7.7(2H, m), 7.42(1H, t, J=53Hz)
MS m/z ^STCM^
[0095] 製造例 18)
2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4、 6-ジモルホリノ- ピリミジン (ィ匕合物 18)
融点： >250°C
NMR(DMSO-d ) δ : 3.60— 3.80(16H,m), 5.98(lH,s), 6.72(lH,d,J=8Hz), 7.22(lH,t,J=
6
8Hz), 7.62(1H, d,J=8Hz) ,7.65(lH,t,J=54Hz), 10.17 (lH'brs)
MS m/z :432
[0096] 製造例 19)
2- (6 アミノー 4—クロ口一 2 ジフルォロメチルベンズイミダゾールー 1—ィル） 4 - (2, 2 ジメチルモルホリノ）— 6 モルホリノ 1, 3, 5 トリァジン（ィ匕合物 19) ( 1)アセトン（50ml)に 6 -ァミノ 4—クロ口一 2 ジフルォロメチルベンズイミダゾール 500mg(2.3mmol〉を溶解し、 15°Cにて 2, 4—ジクロロ一 6 モルホリノ一 1, 3, 5 トリ ァジン 542mg (2.3mmol)を加え、さらに炭酸カリウム 500mgをカ卩えた。徐々に室温まで 昇温した後、室温で 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1 :4)にて精製し、 2— (6 ァミノ一 4—ク ロロ一 2 ジフルォロメチルベンズイミダゾール - 1 -ィル） 4—クロ口一 6 モルホリ ノ一 1, 3, 5 トリァジン 272mg (収率 28%)を得た。
(2)得られた 2— (6 アミノー 4—クロ口一 2 ジフルォロメチルベンズイミダゾール 1 —ィノレ）一 4—クロ口一 6 モノレホリノ一 1, 3, 5 トリアジン 150mg (0.36mmol)を DMF (6 ml)に溶解し、 15°Cにて 2, 2 ジメチルモルホリン塩酸塩 150mg (1.0mmol)を加え、 さらに炭酸カリウム 500mgを加えた。室温で 1晚攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸 ェチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン:酢酸ェ チル = 1 : 2)にて精製し、標記化合物を無色結晶として 130mg (収率 73%)得た。
融点 : 238°C (分解）
NMR(CDCl ) δ : 1.27 (6H, s) , 3.68 (2H, s) , 3.7— 3.9 (12H, m) , 6.82 (1H, d, J = 2.
3
3Hz) , 7.42 (1H, dt, J = 9.6Hz, J = 53Hz) , 7.50 (1H, d, J = 2.3Hz)
MS m/z :494 (M+)
[0097] 製造例 20)
2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2-ヒドロキシメチ ルピロリジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 20)
融点 : 245°C (分解）
NMR(CDC13) δ： 1.9-2.1(4H, m), 3.5- 4.0(12H, m), 4.7— 4.8(1H, m), 5.ト 5.3(1H, m), 6.89(1H, d, J=9Hz), 7.30(1H, t, J=9Hz), 7.50(1H, brs), 7.55(1H, t, J=54Hz), 7.83(1 H, d, J=9Hz).
MS m/z: 447(M+)
[0098] 製造例 21)
•2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモ ルホリノ)- 6-モルホリノピリミジン (ィ匕合物 21)
融点： 185-187°C
NMR(CDC1 ) δ : 1.29(6H, s), 3.48(2Η, s), 3.59- 3.64(6Η, m), 3.81-3.87(6Η, m), 5.4 7(1H, s), 6.86(1H, m), 7.26-7.32(lH, m), 7.49(1H, t, J=53Hz), 7.72(1H, d, 8Hz) MS m/z : 460(M
[0099] 製造例 22)
•2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(3,3-ジメチルモ ルホリノ)- 6-モルホリノピリミジン (ィ匕合物 22)
融点： 204-206°C
NMR(CDC1 ) δ : 1.48(6H, s), 3.50(2Η, s), 3.6— 3.8(6Η, m), 3.8— 4.0(6Η, m), 5.76(1Η,
3
s), 6.68(1Η, d, J=7Hz), 7.29(1H, d, J=7Hz), 7.49(1H, t, J=54Hz), 7.66(1H, d, 7Hz) MS m/z -AeOiM^
[0100] 製造例 23)
2-(2-ジフルォロメチル -5-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1 ,3, 5-トリァジン (ィ匕合物 23)
融点： 206-207°C
NMR((CD3)2CO) δ : 1.17 (6Η, d, J=6Hz), 2.5- 2.8(4H, m), 3.6- 4.4(10H, m), 5.95(1 H, s), 6.77(1H, d, J=8Hz), 7.23(1H, t, J=8Hz), 7.66(1H, t, J=53Hz), 7.75(1H, d, J= 8Hz), 8.9(1H, s)
MS m/z 460 (M+)
[0101] 製造例 24)
2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキべンズイミダゾール -1-ィル) -4-(cis-2,6-ジメチルモ ルホリノ) -6-モルホリノピリミジン (化合物 24)
( 1) DMF(lOOml)に 2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール 9.03g(45.6mmol )を溶解し、 60%NaH 1.82g(45.6mmol)を加え、 30分間攪拌した。その反応溶液を、氷 冷下 2,4,6-トリクロ口ピリミジン 15.7g(92.1mmol)を DMF(lOOml)に溶解した溶液に加え、 氷浴中 30分間さらに室温にて 2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ 取し、へキサン、エーテルで十分洗浄した後風乾し、 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキ シベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジクロロピリミジン 12.3g (収率 78%)を得た。
(2)得られた 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジクロ 口ピリミジン 12.3g(35.7mmol)を DMF(150ml)に溶解し、室温にて cis-2,6-ジメチルモル ホリン 6.63ml(53.7mmol)をカ卩え、さらに炭酸カリウム 7.35gを加えた。室温で 30分間攪 拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン、エーテルで 十分洗浄した後風乾し、 4-クロ口- 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾー ル -1-ィル) - 6-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン 14.4g (収率 95%)を得た。
(3)得られた 4-クロ口- 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 6- (cis- 2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン 14.4g(34mmol)にモルホリン 275ml(3.15mol) を加え、室温で 30分間さらに 80°Cで 30分間攪拌した。反応液に水を加え、反応液に 水を加え析出した結晶をろ取し、へキサン、エーテル、酢酸ェチルで十分洗浄した後 風乾し、 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,6-ジ メチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン 13.7g (収率 86%)を得た。
融点： 180-181°C
NMR(CDC1 ) δ : 1.28(6H, d, J=6Hz), 2.6-2.7(2H, m), 3.6-3.7(6H, m), 3.80— 3.86(4H
3
, m), 4.04(3H, s), 4.10- 4.14(2H, m), 5.49(1H, s), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, d, J =8Hz), 7.41(1H, t, J=52Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz)
MS m/z :474(M
[0102] 製造例 25)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6-(5-ォキソ -1,4- ジァゼパン- 1-ィル) -1,3,5-トリァジン (ィ匕合物 25)
融点： 235-37° C.
1H NMR (CDC1 ) d： 2.7-2.8 (2H, m), 3.4—3.5 (2H, m), 3.8—4.2 (12H, m), 5.97 (1H,
3
brs), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.52 (1 H, t, J = 54Hz), 7.8-8.0 (1 H, m) 8.2—8.4 (1 H ,m). MS m/z 444 (M+).
[0103] 製造例 26)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィ ル)- 6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン（ィ匕合物 26)
融点： 219-21。 C.
JH NMR (CDC1 ) d： 3.4—3.5 (2H, m), 3.7—4.1 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 50Hz), 7.8-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 431 (M+).
[0104] 製造例 27)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(4-(2-ヒドロキシェチル)ピペラ ジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン（ィ匕合物 27)
融点： 174-77° C.
JH NMR (CDC1 ) d： 2.6—2.7 (8H, m), 3.6—3.9 (12H, m), 3.91 (1H, br) 7.3-7.5 (2 H,
3
m), 7.58 (1 H, t, J = 54Hz), 7.9—8.0 (1 H, m) 8.3—8.4 (1 H ,m).
MS m/z 460 (M+).
特許文献 4参照
[0105] 製造例 28)
2- (2 ジフルォロメチル一 4—ヒドロキシベンズイミダゾールー 1—ィル） 4— (2— ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル） 6 モルホリノピリミジン
947
( 1 ) DMF ( 10ml)に 4 - tert -ブチルジメチルシリルォキシ 2 ジフルォロメチルベン ズイミダゾール 1.49g (5.0mmol)を溶解し、室温にて 2, 4, 6 トリクロ口ピリミジン 0.91g ( 5.0mmol)を加え、さらに炭酸カリウム 0.55gを加え、 5時間攪拌した。反応液に水を加 え、酢酸ェチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン： 酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、 2- (4— tert ブチルジメチルシリルォキシ—2 ジ フルォロメチルベンズイミダゾールー 1 ィル）—4, 6 ジクロ口ピリミジン 1.12g (収率 5 0%)を得た。
(2)得られた 2—（4 tert ブチルジメチルシリルォキシ 2 ジフルォロメチルベン ズイミダゾール— 1—ィル）—4, 6 ジクロロピリミジン 386mg(0.87mmol)を DMF (6ml) に溶解し、室温にて 2 ピロリジンメタノール 0.13ml (1.3mmol)をカ卩え、さらに炭酸カリ ゥム 179mgをカ卩えた。室温で 30分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで 数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1 )にて精製し、 2- (4— tert—ブチルジメチルシリルォキシ—2 ジフルォロメチルベン ズイミダゾール一 1—ィル） 4— (2 ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル） 6 クロ 口ピリミジン 291mg (収率 64%)を得た。
(3)得られた 2—（4 tert ブチルジメチルシリルォキシ 2 ジフルォロメチルベン ズイミダゾール一 1—ィル） 4— (2 ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル） 6 クロ 口ピリミジン 281mg (0.54mmol)にモルホリン 4.4g (50mmol)をカ卩え、室温で 9時間攪拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =2 : 3)にて精製し、 2- (4— tert ブチルジメチ ルシリルォキシ 2 ジフルォロメチルベンズイミダゾール 1 ィル） 4一（2 ヒド ロキシメチルピロリジン— 1—ィル）—6 モルホリノピリミジン 216mg (収率 72%)を得た
2—（4 tert ブチルジメチルシリルォキシ 2 ジフルォロメチルベンズイミダゾー ル一 1—ィル） 4— (2 ヒドロキシメチルピロリジン一 1—ィル） 6 モルホリノピリミ ジン 213mg (0.38mmol)を無水 THF (7ml)に溶解し、室温にてテトラ— n—ブチルアン モ -ゥムフロリド 0.4ml (1M THF溶液）をカ卩え、 30分間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン:酢 酸ェチル = 1 :4)にて精製し、標記化合物を無色結晶として lOlmg (収率 60%)得た。 融点： 195-198°C
NMR(CDC13) δ： 2.0-2.1(4H, m), 3.4- 4.0(12H, m), 4.0- 4.1(1H, m), 4.3- 4.4(1H, m), 5.36(1H, s), 6.85(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, t, J=8Hz), 7.58(1H, brs), 7.58(1H, t, J=5 4Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 446(M+)
特許文献 4を参照して製造した
製造例 29)
2- (5, 6-ジメチル- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン (ZSTK705) 融点： 217-220° C.
1H NMR (CDC1 ) d： 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.7-3.9 (16H, m), 7.53 (1 H, t, J =
3
54Hz), 7.62 (1H, s) 8.12 (1H, s).
MS m/z 445 (M+).
[0107] 製造例 30)
2-(6-ァミノ- 4-クロ口- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2-ヒドロキ シメチルピロリジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン (STK922)
融点 : 256°C (分解）
NMR(CD30D-CDC13(1： 1)) δ : 1.9- 2.2(4H, m), 3.68(2H, s), 3.5- 4.0(11H, m), 4.39(1 H, brs), 6.84(1H, d, J=2.1Hz), 7.58(1H, t, J=53Hz), 7.64(1H, d, J=2.1Hz).
MS m/z: 480(M+)
[0108] 製造例 31)
2-(4-クロ口- 2-ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモ ルホリノ- 1,3,5-トリァジン 丁1 894)
融点： >250°C
NMR(CDC13) δ : 3.7— 3.9(16H, m), 5.63(1Η, s), 7.15(1Η, d, J=9Hz), 7.51(1H, t, J=53 Hz), 8.14(1H, d, J=9Hz).
MS m/z: 467(M+)
[0109] 製造例 32)
4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル)- 6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン（ィ匕合物 28)の合成
6-クロ口- 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 1,3,5-トリ ァジン (3.66g, 10mmol)、 1-ァセチルビペラジン (1.40g,l lmmol)、炭酸カリウム (1.38g, 1 0mmol)、 DMF(30ml)の混合物を、室温で 16時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ジ クロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残留物 をシリカゲノレカラムにて精製し、 目的物である 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) - 2-(2 -ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5トリアジン (4.08g, 9 .Ommol)を収率 90%で、無色結晶として得た。 もちろん、このようなピぺラジン基を有するトリァジンあるいはピリミジン誘導体 2は次 のようにしても合成できる。
例えば
6-クロ口- 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 1,3,5-トリ ァジン (3.66g,10mmol)、ピぺラジン (3.45g,40mmol)、アセトン 50mlの混合物を室温で 1 6時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、析出した結晶を口取し、メタノールで洗浄し、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (ピペラジン- 1- ィル） - 1,3,5トリアジン (3.87g, 9.3mmol)を収率 93%で、無色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 ) d : 3.8—4.1 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 54Hz), 7.
3
9-8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 416 (M+).
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (ピペラジン- 1- ィル） - 1,3,5トリァジン (417mg, 1.0mmol)、 THFlOmlの混合物に、ァセチルクロライド (0. 14ml, 2.0mmol)を滴下した。反応混合物を室温で 22時間撹拌した。反応溶液を水に 注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムにて精製し、 目的物である 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィ ル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5トリァジン (354mg, 7.7mmol)を収率 77%で、無色結晶として得た。
融点： 223° C.
1H NMR (CDC1 ) d : 2.18 (3 H, s), 3.6—4.0 (16H, m), 7.3-7.5 (2 H, m), 7.55 (1 H, t,
3
J = 53.5 Hz), 7.9-8.0 (1 H, m) 8.3—8.4 (1 H ,m).
MS m/z 458 (M+).
以下は製造例 34と同様にして製造した。
製造例 33)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル )-4-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン
融点： 228-30° C.
JH NMR (CDC1 ) d： 3.8—4.1 (16H, m), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.54 (1 H, t, J = 54Hz), 7. 8- 8.0 (1 H, m), 8.17 (1H, s), 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
[0111] 製造例 34)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6-(3-ォキソピペラ ジン- 1-ィル) -1,3,5-トリァジン
融点： 255-57° C.
JH NMR (CDCl ) d： 3.5—3.9 (14H, m), 6.48 (1H, brs), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H,
3
t, J = 54Hz), 7.8-7.9(1 H, m) 8.2—8.4 (1 H ,m).
MS m/z 430(M+).
[0112] 製造例 35)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(3,5-ジォキソピペラジン- 1-ィ ル)- 4-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン
融点： 230-32° C.
JH NMR (CDCl ) d： 3.5—3.9 (12H, m), 7.2-7.5 (2 H, m), 7.59 (1 H, t, J = 55Hz), 7.
3
9- 8.0 (1 H, m) 8.3-8.4 (1 H ,m).
MS m/z 444 (M+).
[0113] 製造例 36)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-ベンジルカルボ-ルピぺ ラジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（ィ匕合物 29)
(STK1515)
融点： 178-181°C
1H NMR (CDC13) d ： 3.81 (2 H , s), 3.5-3.9(16 Η, m), 7.2-7.5(7 Η, m), 7.52 (1 Η, t, J = 54 Ηζ,), 7.89 (1 H , d, J = 8 Hz,),8.30 (1 H , d, J = 8 Hz,).
MS m/z 534 (M+).
[0114] 製造例 37)
4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル）一 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（ィ匕合物 30) (STK01529)
融点： 79-81°C NMR(CDC1— d ) δ : 2.19 (3H,s) ,2.60(2H,s), 3.70— 4.00(16H,m), 7.30-7.50(2H,m), 7
3 1
.57(lH,t,J=54Hz), 7.90(1H, d,J=8Hz), 8.33(lH,d,J=8Hz)
MS m/z :472
[0115] 製造例 38)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1- ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（ィ匕合物 31) (STK01531)
融点： 220-222°C
NMR(CDC1— d ) δ : 3.80- 4.00(16H,m), 6.53(lH,d,J=2Hz), 7.01(lH,d,J=2Hz), 7.30
3 1
-7.60(4H,m), 7.80(lH,d,J=8Hz) , 8.34(lH,d,J=8Hz)
MS m/z : 510
[0116] 製造例 39)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイ ルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 32 STK01539) 融点： 203-205°C
NMR(CDC1— d ) δ : 2.90(6H,s),3.30-3.40(4H,m),3.80-4.00(12H,m), 7.30-7.40(2H,m
3 1
), 7.56(lH,t,J=54Hz), 7.89(lH,d,8Hz),8.34 (lH,d,8Hz)
MS m/z :487
[0117] 製造例 40)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ ン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン (ィ匕合物 33 STK01540)
融点： 72-75°C
NMR(CDC1— d ) δ： 3.46(3H,s), 3.60— 4.00(16H,s), 4.17 (2H,s) 7.30-7.50(2H,m), 7
3 1
.55(lH,t,J=54Hz), 7.90(1H, d,J=8Hz), 8.34(lH,d,J=8Hz)
MS m/z :488
[0118] 製造例 41)
2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピぺ ラジン- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン（化合物 34)
(STK01541) ( )fLf ： z/ui sn
•(ZH8=f 'P 'Ηΐ)8ΓΖ '(ZH S=f
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(ΖΗ8=ΓΡ'Ηΐ)εε·8
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'(m'HS)OS'Z— OS'
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'HZ)LVV- 9(Ρ- ϋα )Η醒 .C6l70C/900Zdf/X3d zv 906S60/900Z OAV 融点： 176-178°C
NMR(CDC13) δ : 1.20(3H, d, J=5Hz), 1.22(3H, d, J=5Hz), 3.6- 3.7(1H, m), 3.6—4.1(1 3H, m), 4.05(3H, s), 5.47(1H, s), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.42(1H, t, J=53Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 474(M+)
[0123] 製造例 46)
2-(2-ジフルォロメチル- 4-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモル ホリノ)- 6-モルホリノピリミジン (化合物 38)
融点： 114-116。C
NMR(CDC13) δ : 1.56(3H, t, J=7Hz), 3.49(2H, s), 3.5— 3.9(12H, m), 4.32(2H, q, J=7 Hz), 5.47(1H, s), 6.78(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, t, J=8Hz), 7.41(1H, t, J=53Hz), 7.76 (1H, d, J=8Hz).
MS m/z: 488(M+)
[0124] 薬効アツセィ
次に、一般式 (I)で示される複素環式化合物の薬理効果および毒性を確める試験 方法とその結果を以下に示す。なお、被験物質の化合物番号は、上記複素環式ィ匕 合物名に付された化合物番号に対応する。
[0125] 試験例 1)
マイトジェン反応に対する抑制作用
C57BL/6N系雌性マウス (8週齢、日本チヤ一ルス'リバ一社より購入)力ら調製し た脾臓細胞を RPMI1640培地 (10%牛胎仔血清、 10 mMHEPES、 1 mMピルビ ン酸、 4. 5 g/Lグルコース、 100 unitsZmL ペニシリン、 0. lmg/mLストレプ トマイシンを含む)に懸濁し (2 X 106cellsZmL)、 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 0 . 225mLの容量で播種した。各ゥエルに段階的に希釈した被験物質を添加し、次に コンカナパリン A(ConA、 3 μ g/mL),リポ多糖 (LPS、 lOO /z gZmL) あるいは抗 マウス IgM抗体 (100 μ gZmL)を添カ卩した。そして、二酸化炭素 5%、温度 37°Cの 条件で 3日間培養した。次に、アラマ一ブルー溶液を 150 μ Lあたり 50 μ L添カ卩し、 1 日間培養した後、励起波長 530nmにおける 590nmの蛍光強度を Cytoflour4000( アプライドバイォシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表 1に示すように、 s- トリァジン類縁体は Con A、 LPS,あるいは抗 IgM抗体によるマウス脾臓細胞の増 殖を抑制することが判明した。
[表 1]
被験化合物 ConA反応抑制 LPS反応抑制 抗 IgM抗体反応抑制 化合物 1 + + nd 化合物 2 + + + 化合物 3 + + nd 化合物 4 + + + + + + 化合物 5 + + + 化合物 6 + + + 化合物 7 + + + 化合物 8 + + + + + 化合物 9 + + + + + + 化合物 10 + 士 + 化合物 12 + + + + + + 化合物 13 + + + + + + 化合物 17 + 土 + 化合物 19 + + + + nd 化合物 20 + + + + + + + + + 化合物 21 + + + + + + + + + 化合物 22 + + + + + + + + + 化合物 24 + + + 化合物 2 δ + + + nd 化合物 26 + + + + + nd 化合物 27 + + + + nd 化合物 28 + + + + + nd 評価基準 土 ： 10 MM < IC50≤ 100 iM
+： 0. I M く IC50≤ IO M
++： 0.001 iM < IC50≤ 0. M
+++ IC50≤ 0.001/xM
nd:実施せず 試験例 2)
ヒト末梢血単核球増殖抑制試験 健常人カゝら採取した血液 4mLをモノポリ分離溶液 3mLの上にのせ、遠心後、単核球 (PBMC)画分を採取した。 PBMCを生理食塩水で洗浄したのち、 RPMI1640培地（ 10%牛胎仔血清、 10 mMHEPES、 1 mMピルビン酸、 4. 5 g/Lグルコースを含 む)に懸濁した (1 X 105cellsZmL)。次に、懸濁液に抗 CD28抗体 (1 μ gZmL)を添 加した後、抗ヒト CD3T細胞活性化プレート (BDバイオサイエンス)に 1ゥエルあたり 0. 135mLの容量で播種した。そして、各ゥエルに段階的に希釈した被験物質を添加し 、二酸化炭素 5%、温度 37°Cの条件で培養した。 3日後、アラマ一ブルー溶液を 1ゥ エルあたり 50 μ L添加し、 1日間培養した後、励起波長 530nmにおける 590nmの蛍 光強度を Cytoflour4000(アプライドバイォシステムズ社製)を用いて測定した。その 結果、表 2に示すように、 s-トリァジン類縁体は抗 CD3抗体および抗 CD28抗体によ るヒト T細胞の増殖を抑制することが判明した。
[0128] [表 2] 被験化合物 I C50 (禱
化合物 1 1. 780
化合物 3 1. 130
化合物 4 0. 312
化合物 6 2. 08
化合物 1 0 0. 825
化合物 1 1 > 10
化合物 1 4 0. 0923
化合物 1 5 0. 00291
化合物 1 6 0. 0123
化合物 2 0 0. 00815
化合物 2 3 0. 0192
化合物 2 4 0. 471
[0129] 試験例 3)
ヒト末梢血単核球活性化抑制試験 試験例 2の方法に従い、ヒト末梢血から PBMCを分離し、 RPMI1640培地 (10%牛 胎仔血清、 10mMHEPES、 1 mMピルビン酸、 4. 5 g/Lグルコースを含む)に懸 濁し (2 X 106cells/mL)、 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 0. 225mLの容量で播 種した。各ゥエルに被験物質を添加し、次に抗 CD3抗体 (2 /z gZmL)抗 CD28抗体 ( 1 gZmL)を添加した。そして、二酸化炭素 5%、温度 37°Cの条件で 6時間培養し た後、活性ィ匕マーカーである CD40Lおよび CD69発現をフロサイトメトリーで測定し た。その結果、 CD40Lは抗 CD3抗体、および抗 CD28抗体で刺激すると 14. 4%の CD4陽性細胞に発現した力 被験物質を予め処理すると、 CD40Lを発現している 糸田胞の害 |J合 ίま減少した (ZSTK474 :4. 9%, 913 : 3. 7%, 1213 : 3. 6%)0同様に 、 CD69は CD4陽性細胞の 28. 8%および CD4陰性細胞の 50. 9%に発現したが、 予め ZSTK474、 913、 1213で処理すると CD69を発現している CD4陽性細胞の 割合 (ZSTK474 : 18. 8%、 913 : 10. 1%、 1213 : 17. 7%)および CD4陰性細胞 の割合 (ZSTK474 : 17. 7%、 913 : 10. 5%、 1213 : 22. 4%)は減少した。このよう に、 s-トリァジン類縁体はリンパ球の活性ィ匕を抑制することが明ら力となった（図 1)。
[0130] 試験例 4)
アジュバント誘発関節炎の抑制作用
Lewis系雄性ラット (7週齢、日本チヤ一ルス'リバ一社より購入)の尾根部にフロイン トの不完全アジュバントで懸濁した Mycobacterium butyricumを皮内投与し、ァ ジュバント関節炎を誘起した。そして、アジュバント関節炎を誘起して 10日目力 0. 5%ヒドロキシプロピルセルロース (HPC)に懸濁した被験物質を連日経口投与した。 また、関節炎発症後力もラット後肢の体積を、足躕浮腫容積測定装置 (TK105,フィ ジォテック社製)を用いて測定した。その結果、被験物質は図 2の通り、当該モデル試 験の、 14日目以降において対照群に対して統計学的 (分散分析、 Dunnett検定)に 有意 (P< 0. 05)な効果が確認された。
[0131] 試験例 5)
コラーゲン誘発関節炎の抑制作用
DBA1系雄性マウス (7週齢、日本チヤ一ルス'リバ一社より購入)の尾根部にフロイ ントの完全アジュバントで懸濁したゥシ Π型コラーゲンを実験 1日目、および 21日目に 皮内投与した。そして、 50%マウスが関節炎を発症した 28日目力も 0. 5%ヒドロキシ プロピルセルロース (HPC)に懸濁した被験物質を連日経口投与した。なお、薬効は 関節炎をスコア化することで評価した。すなわち、 1本の肢にっき、症状無し: 0、 1本 の関節の発赤、腫脹： 1、 2箇所以上の発赤、腫脹 : 2、肢全体の腫脹、腫脹 : 3、肢全 体の最大の発赤、腫脹: 4として、関節炎の程度を評価した。その結果、 ZSTK474 は用量依存的にコラーゲン誘発関節炎の進行を抑制することが明らかとなった。 50、 lOOmgZkgの投与群では 30日目以降において対照群に対して統計学的 (Dunnet t検定)に有意 (Pく 0. 05)な効果が確認された。しかし、 50mgZkg投与群では 40日 目から症状が増悪化し、 44日目以降対照群に対する有意差は見られなくなった（図 3)。
[0132] 試験例 6)
ゥサギ滑膜細胞***抑制試験
HAM培地 (10%牛胎仔血清、 25mM HEPES、および 0. 1 mgZmLカナマイシン を含む)に懸濁したゥサギ滑膜細胞 HIG- 82(4 X 104 cellsZmL)を 96ゥエルプレー トに 1ゥエルあたり 0. 135mLの容量で播種した。そして、各ゥエルに段階的に希釈し た被験物質を 15 L添加し、二酸化炭素 5%、温度 37°Cの条件で培養した。次に、 播種当日および培養 3日目にアラマ一ブルー溶液を 1ゥエルあたり 50 μ L添カ卩し、 1 日間培養した後、励起波長 530nmにおける 590nmの蛍光強度を Cytoflour4000( アプライドバイォシステムズ社製)を用いて測定した。表 3に示すように、 s-トリアジン類 縁体はゥサギ滑膜細胞***を抑制することが判明した。
[0133] [表 3]
被験化合物 I C50 ( U)
化合物 1 4. 85
化合物 3 1. 78
化合物 4 0. 953
化合物 6 6. 35
化合物 1 0 6. 51
化合物 1 1 〉10
化合物 1 4 0. 484
化合物 1 5 0. 0856
化合物 1 6 0. 163
化合物 2 0 0. 122
化合物 2 3 0. 121
化合物 2 4 0. 441
化合物 2 5 0. 990
化合物 2 6 2. 38
化合物 2 7 1. 56
化合物 2 8 1. 1 1 試験例 7)
ァロリンパ球混合反応
Stimulator cell として C57BL/6N系雌性マウス (8〜10週齢、 日本チヤ一ルス 'リバ一社より購入)力も調製した脾臓細胞、また、 Responder cellとしてを BALB/ c系雌性マウス (8〜10週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一社より購入)力も調製した末梢リ ンパ節単核球を用いた。 それぞれの細胞は、 RPMI1640培地 (10%牛胎仔血清、 100 units/mL ペニシリン、 0. lmgZmLストレプトマイシンを含む)に懸濁した (2 X 106cells/mL)oそして、マイトマイシン C処理 (50mgZmL、 30分)を行った Stim ulator cell(50 L)を responder celKlOO /z L)に加えた。次に、各ゥエルに段階 的に希釈した被験物質を添加し、二酸化炭素 5%、温度 37°Cの条件で 86時間培養 した。最後に BrdU cell proliferationキット (力リビオケム)で細胞増殖を調べた。そ の結果表 4に示すように、 s-トリァジン類縁体はァロリンパ球混合反応を抑制すること がわかった。
[表 4] 被験化合物 IC50 )
化合物 1 0. 670
化合物 3 0. 600
化合物 4 0. 218
化合物 6 3. 63
化合物 1 0 0. 344
化合物 1 1 1. 43
化合物 1 4 0. 227
化合物 1 5 0. 0421
化合物 1 6 0. 46
化合物 2 0 0. 136
化合物 2 3 0. 258
化合物 2 4 0. 286 試験例 8)
血液腫瘍細胞増殖抑制作用
RPMI1640培地 (10%牛胎仔血清、 10mMHEPES、 ImMピルビン酸、 4. 5g/L グルコース、 lOOunitsZmL ペニシリン、 0. lmg/mLストレプトマイシンを含む)に 懸濁した Daudi細胞 (5 X 105cells/mL)、 Jurkat細胞 (5 X 105cells/mL)、 THP- 1細胞 (5 X 105cellsZmL)、 U937細胞 (5 X 105cells/mL), HL60細胞 (5 X 105c ellsZmL)を 96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり 0. 135mLの容量で播種した。各ゥェ ルに段階的に希釈した被験物質を 15 LZwellを添加し、二酸化炭素 5%、温度 3 7°Cの条件で 3日間培養した。次に、アラマ一ブルー溶液を 50 L添加し、 1日間培 養した後、励起波長 530nmにおける 590nmの蛍光強度を Cytoflour4000(ァプラ イドバイオシステムズ社製)を用いて測定した。その結果、表 5に示すように、 s-トリア ジン類縁体は血液腫瘍細胞の増殖を抑制することが判明した。
[表 5] 被験化合物 Daud i Jurkat HL60 THP-1 U937 化合物 1 0. 827 5. 02 >10 0. 535 〉10 化合物 3 0. 379 3. 27 3. 16 0. 135 4. 14 化合物 4 0. 105 1. 95 1. 12 0. 511 3. 24 化合物 6 0. 803 6. 62 >10 5. 54 >10 化合物 1 0 0. 16 >10 1. 79 0. 794 〉10 化合物 1 1 2. 75 〉10 〉10 〉10 〉10 化合物 1 4 0. 0655 1. 34 0. 396 0. 286 1. 11 化合物 1 o 0. 00492 0. 116 0. 0358 0. 0454 0. 217 化合物 1 6 0. 0103 0. 357 0. 0672 0. 112 0. 604 化合物 1 9 0. 0212 1. 6 Nd 0. 12 Nd 化合物 2 0 0. 00823 0. 196 0. 0745 0. 044 0. 252 化合物 2 3 0. 0132 0. 229 0. 139 0. 0686 0. 3454 化合物 2 4 0. 397 1. 45 0. 823 0. 859 2. 79 化合物 2 o 0. 19 1. 59 Nd 0. 379 Nd 化合物 2 6 0. 426 3. 12 Nd 0. 865 Nd 化合物 2 7 0. 324 3. 60 Nd 0. 73 Nd 化合物 2 8 0. 235 1. 80 Nd 0. 496 Nd
Nd : 実施せず 試験例 9)
ヒト Bリンパ腫移植モデルに対する治療作用
RPMI1640培地 (10%牛胎仔血清、 10mMHEPES、 ImMピルビン酸、 4. 5g/L グルコース、 100 units/mL ペニシリン、 0. lmg/mLストレプトマイシンを含む） で培養した Daudi細胞 (1 X 107細胞)を 8週齢の NODZSCIDマウスの胸部に移植 した。腫瘍が増殖し、体積が 800mm3程度になった移植後 20日目力も化合物 8(40 OmgZkg)を経口投与した。その結果、化合物 8は図 4の通り、当該モデルにおいて 、腫瘍体積の増加を抑制した。
[0139] 試験例 10)
劇症肝炎モデル
雄 BALBZc系雄性マウス (7週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一社より購入)を実験に用 いた。 5%HPCに懸濁した被験物質を経口投与した後、 Galactosamine(800mgZ kg)および LPSd lO /z gZkg)を腹腔内投与した。そして、投与後 72時間における生 存率を求めた。その結果、表 6に示すように被験化合物は Galactosamineおよび LP Sによる致死作用を改善した。
[0140] [表 6]
72時間後の生存率
被験化合物
50mg/kg lOOmg/kg
化合物 4 60¾ 83¾
化合物 6 ― 40¾
化合物 1 5 17¾ 0¾
化合物 1 8 50¾ 80¾
化合物 2 0 17% 72%
化合物 2 4 33% 67¾
[0141] 試験例 11)
単回経口投与毒性試験
SD系雄性ラット (6週齢、体重 162〜188g)を用いて代表的な複素環式ィ匕合物の 単回経口投与を行った結果、化合物 8では 1200mg/kgでも死亡例は認められず、 化合物 14では LD 力 00〜900mgZkgであった。
50
[0142] 試験例 12)
Amesgrvi験
Salmonella typhimurium TA98、 TA100、 TA1535、 TA1537および Esch erichia coli WP2uvrAの 5株を使用し、被験物質 (化合物 8、化合物 10、化合物 1 2およびィ匕合物 14)の突然変異誘起性につき、プレインキュベーション法により試験 を行った。その結果、 5000 gZ平板 (最大用量)においても S- 9による代謝活性ィ匕 の有無にかかわらず、いずれの試験菌の復帰変異コロニー数も増加させな力つたこ とから、突然変異誘起性は陰性であった。従って、 s-トリァジン類縁体は、ラットアジュ バント関節炎試験、マウスコラーゲン関節炎試験、ヒト Bリンパ腫移植モデル、劇症肝 炎抑制試験、単回経口投与毒性試験などの in vivo試験に加え、より安全性の高い 化合物であることが判明した。
[0143] 本発明の薬剤は、 Con A、 LPS、抗 IgM抗体、抗 CD3抗体 +抗 CD28抗体によ る T細胞および B細胞への反応を抑制することから、免疫系細胞にお!、て PI3K阻害 作用を発揮することが明らかとなった。すなわち、本発明の薬物は PI3Kの機能亢進 に基づく免疫系疾患の治療や予防に用いることができる。 PI3Kの機能亢進に基づく 免疫疾患としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シエーダレン症候群など の自己免疫疾患;葡萄膜炎、糸球体腎炎、甲状腺炎、脾炎、骨破壊など自己免疫疾 患に伴う臓器の障害;組織の移植時の拒絶反応、骨髄移植時の移植片宿主病;潰 瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症 性あるいはアレルギー性皮膚疾患；慢性閉塞性肺疾患や喘息など炎症性ある!、はァ レルギ一性呼吸器疾患;アレルギー性の結膜炎や鼻炎; Bリンパ腫、 Tリンパ腫、骨髄 性白血病など免疫系の細胞を起源とする血液腫瘍;グラム陰性菌ゃコロナウィルスな どの感染による敗血症、重症急性呼吸器症候群、劇症肝炎などの疾患などが挙げら れる。
[0144] 試験例 13)
血中濃度測定試験
6週齢の BDF1系雄性マウスを用いて薬物動態試験を行った。被検化合物は、薬物 重量の 2.5倍量のヒドロキシプロピルセルロース（低分子量） [HPC(L)]と共にジクロロメ タンに溶解した後に減圧乾固し、薬物濃度として 20mg/mLとなるように蒸留水に懸濁 した。 16時間絶食したマウスに 200mg/kgの投与量で被検化合物を強制経口投与し た。投与後 1時間後に、それぞれ 2匹のマウスの眼窩より採血して血清を得た。得られ た血清 100 μ Lに内部標準物質および蒸留水 lmlをカ卩えてジェチルエーテルで抽出 し、溶媒を減圧留去した後に溶離液で溶解して HPLC測定試料とした。 HPLCは逆相 系カラムを用い、溶離液はァセトニトリル-リン酸緩衝液 (PH2.5)系を用いた。標準品か ら得られた回帰直線 (Y=aX+b)を用いて、試料血清中の薬物濃度を算出した。その結 果を下記表 7に示す。
[0145] [表 7] 被検化合物 血清中濃度（ g/mL)
化合物 2 8 16. 13
化合物 3 6 7. 17
化合物 3 7 4. 76
化合物 3 8 5. 91 上記試験結果から、ピぺラジン環の 4位にァシル基を有する本発明の化合物は、公 知の比較化合部 2, 3および 9に比べ、投与後 1時間で速やかに高い血中濃度を示し た。
[0146] 試験例 14)
In Vitro抗固形腫瘍試験
MEM培地（10%牛胎仔血清、 25mM HEPES及び O. lmg/mlカナマイシンを含む）で 二酸ィ匕炭素 5%、温度 37°Cの条件下で継代維持した MCF-7ヒト乳癌細胞を試験に 用いた。対数増殖期にある MCF-7細胞をトリプシン/ EDTA処理により単浮遊細胞とし 、 MEM培地（10%ゥシ胎仔血清、 25mM HEPES, O. lmg/mlカナマイシン添加）で、 lm 1当たり 4 X 104個の細胞懸濁液を調整した。被験化合物は DMSOに溶解した後、 RPM 11640培地（10%牛胎仔血清、 25mM HEPES, O. lmg/mlカナマイシンを含む）にて希 釈し、濃度を 2.0 X 10— 9〜2.0 X 10— 4Mに調整した。
96ゥエルプレートに 1ゥエルあたり細胞懸濁液 0.1mlを入れ、 24時間培養して細胞をマ イク口プレートに接着させた後、被験化合物 0.1mlを添加し、二酸化炭素 5%、温度 37 °Cで 72時間培養した。種々の試料濃度での増殖阻害度力 50%増殖阻害濃度 (GI
50 μ Μ)を算出し、その結果を下記表 8に示す。
なお、他の MCF-7以外の細胞を使用する場合は、 MEM培地に 10%牛胎仔血清を 加える代わりに下記の培地を使用することとし、また下記単細胞浮遊液を調整した。
PC-3前立腺癌細胞： F12K培地に 10%牛胎仔血清、 2 X 104個の単細胞浮遊液
A549肺癌細胞： DMEM培地に 10%牛胎仔血清、 1.5 X 104個の単細胞浮遊液
WiDr結腸癌細胞： MEM培地に 10%牛胎仔血清、 3 X 104個の単細胞浮遊液
B16F10メラノーマ細胞： RPMI1640培地に 10%牛胎仔血清、 1 X 104個の単細胞浮遊 液
鬧
GI 50 ( )
Figure imgf000057_0001
産業上の利用可能性
本発明の薬剤は、自己免疫疾患、臓器移植、アレルギー性あるいは炎症性疾患、 血液腫瘍、敗血症等 PI3Kに関与する免疫系疾患の予防又は治療に使用できる。ま た、固形腫瘍の治療に使用できる。さらに、 PI3K阻害剤として様々な疾患の治療に 使用できる。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000058_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH ;R、 Rは共に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキ
1 2
シル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cァ
1 6 1 6 1 6 ルキル基、シァノ基; Rは水素原子、ジフルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキル
3 1 6 アミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、 Rは水素原子、 C - Cアルキル基; Rはモ
4 5 1 6 6 ルホリノ (1〜2個の C - Cアルキル基で置換されてもよい)、ピロリジニル (ヒドロキシ C
1 6 1
- Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペリジノ (1〜2個の酸素原子、ヒドロキシ
6
ル基、ホルミル、 C - Cアルキル基で置換されていてもよい)、ピペラジニル (1〜2個
1 6
の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシ力
1 6 1 6
ルボニル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力
1 6
ルバモイルカもなる群力も選択される置換基で置換されて 、てもよ 、)、 1,4-ジァゼパ ノ (1〜2個の酸素原子、 4位の窒素が、ホルミル、 C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cァ
1 6 1 6 ルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳香族カルボ-ル、ベンジルカルボ-
1 6
ル、置換力ルバモイルカ なる群力 選択される置換基で置換されて 、ても良 、；)を 表す]で示される複素環式化合物あるいはその薬学的に許容される塩を有効成分と する免疫抑制剤。
る、請求項 1に記載の免疫抑制剤。
がジフルォロメチルである、請求項 1又は 2
Figure imgf000058_0002
に記載の免疫抑制剤。 R ,Rのいずれも水素で、 Rがジフルォロメチルである、請求項 1に記載の免疫抑
1 2 3
制剤。
Rが 4-ァセチルビペラジンである、請求項 1から 4の何れか一項に記載の免疫抑
6
制剤。
複素環式化合物が、 2-(2-メチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1 ,3, 5-トリァジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリ ノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1-ィル) -4-モルホリ ノ- 6- (ピペラジン- 1-ィル) -1,3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール- 1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (5-ォキソ -1,4-ジァゼパン- 1-ィル) -1,3, 5-トリアジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-モルホリノ- 6-(3-ォキソピ ペラジン- 1-ィル) -1,3, 5-トリアジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1- ィル) -6- (4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル) -4-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール - 1 -ィル) - 6-(3 , 5-ジォキソピペラジン- 1 -ィル) - 4- モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (ベンズイミダゾール- 1-ィル) -4- (trans- 2,3-ジメチ ルモルホリノ) -6-モルホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール- 1-ィル) -4-モルホリノ- 6-ピペリジノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (6-ァミノ- 2-ジフル ォロメチルベンズイミダゾール- 1-ィル) - 4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリ ノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 6-エトキシベンズイミダゾール- 1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 4-メチルベンズイミダ ゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 5-ヒド ロキシベンズイミダゾール- 1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2-ァミノ ベンズイミダゾール- 1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール- 1-ィル) -4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (6-ァミノ- 2 -ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモルホリノ) -6-モル ホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール- 1- ィル) -4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- ( 2-メチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノピリミジン、 2-(2-ヒドロキシメ チルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (ピペラジン- 1-ィル） ピリミジン、 2-( 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (5-ォキソ -1 ,4-ジ ァゼパン- 1-ィル） ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4 -モルホリノ- 6-(3-ォキソピペラジン- 1-ィル） ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール -1-ィル) -6-(4-ホルミルピぺラジン- 1-ィル) -4-モルホリノピリミジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチル モルホリノ) -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダ ゾール -1-ィル) -4- (3,3-ジメチルモルホリノ)- 6-モルホリノピリミジン、 2- (2-ァミノべ ンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-メ トキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,6-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジ ン、又は 2-(5-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジ (2,6- ジメチルモルホリノ)ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾー ル- 1 -ィル )-4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1 -ィル )-6-モルホリノピリミジン、 2- (6- ァミノ- 4-クロ口- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモ ルホリノ)- 6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (6-ァミノ- 4-クロ口- 2-ジフルォロメチル ベンズイミダゾール -1-ィル) -4- [^チル (1-メチルビペリジン- 4-ィル)ァミノ] -6-モル ホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール- 1- ィル) -4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- ( 4-クロ口- 2-ジフルォロメチル- 5-ヒドロキシベンズイミダゾール- 1-ィル) -4,6-ジモル ホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 2-(5, 6-ジメチル- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1 -ィル )-4,6-ジモルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 4- (4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2- (2- ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァ セチルピペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(ci s-2,3-ジメチルモルホリノ) -1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2 -ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) -1,3 ,5-トリアジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) -1,3, 5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラ ジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モ ルホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) - 2-(4-ァミノ- 2-ジフル ォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチ ルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリ ノ -1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2 -(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピ リミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾー ル -1-ィル) - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1 -ィル )-2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリ ノ）ピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキ シベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1- ィル) -2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノピリミ ジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1 -ィル )-6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4 -[4-(N,N-ジメチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン 、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモ ィルピペラジン) -1-ィル] - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジ フルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラ ジン) -1-ィル] -6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)- 1-ィル] -6-( 2, 2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒ ドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン)- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2- (4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） -4-[4-(Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] - 6-モルホ リノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） -4-[4-(Ν,Ν -ジメチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジ フルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラ ジン) -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1- ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] - 6-(cis-2,3-ジメチルモ ルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N- ジメチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] -6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミ ジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカル バモイルビペラジン) -1-ィル] -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォ ロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイル ピぺラジン) -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズ イミダゾール -1-ィル） -4-[4-(Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] - 6-モ ルホリノピリミジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） - 4- [4- (Ν,Ν-ジ メチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(2-フロ ィル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- (cis-2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジ フルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6 - (trans- 2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4- [4- (2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィ ル]- 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 4- [(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -2- (2-ヒドロ キシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(2-フ ロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- (cis-2,3-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- (tran s-2,3-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(2-フロイル)ピ ペラジン- 1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 4-[ (2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル ベンズイミダゾール- 1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 4- (4-ァセトニルビペラ ジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチ ルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリ ァジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾー ル -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 4-(4-ァセトニルビペラ ジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モ ルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 4- (4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2- (4-ァミノ- 2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 4-(4-ァ セトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モ ルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1 -ィル )-2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモル ホリノ
)ピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） -6- (trans- 2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4- (4-ァセトニルビペラ ジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチル モルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル -4 -ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルピぺ ラジン- 1-ィル) -2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モル ホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジンン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾー ル -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン 、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ -6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルピぺ ラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） -4-( 2, 2-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリ ァジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリ ノ -6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリアジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1- ィル） - 1, 3, 5-トリアジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） -4-モル ホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィ ル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-(cis-2,3-ジメチ ルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ル ピぺラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4 -( 2,2-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジ フルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-モルホリノ- 6-(4-プロピ ォ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2- ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラ ジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-(4-メ トキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-(cis-2, 3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-(4-メトキシ ァセチルビペラジ -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジ フルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピぺ ラジ -1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） -4- (4-メトキシァセ チルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミ ジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピ ペラジ -1-ィル） -6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-(trans-2,3-ジ メチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-( 4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-( 2, 2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジ フルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピぺ ラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール -1-ィル） -4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2 -ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィ ル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[ 4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジ フルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1- ィル] - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール- 1-ィル） -4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6- (trans- 2,3 -ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1 -ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール- 1-ィル） -4- [4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(4-ァ ミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピ ペラジ- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾ ール- 1-ィル） - 4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-ト リアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロ ピル)ピペラジ -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール- 1-ィル） - 4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6- (cis- 2,3-ジメチルモ ルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(3-ヒド ロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2- ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリ ノビリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(3-ヒ ドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ヒドロキシメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリ ノビリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカル ボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル ベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-(cis-2,
3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール-
1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホ リノ)- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） -4- (4-メ トキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-(2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、
2- (2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカル ボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） -
4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2- ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1 -ィル）-6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビ ペラジン- 1-ィル） -6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(2,2 -ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾー ル -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2- (4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ル ピぺラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾー ル -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (5-ォキソ -1,4-ジ ァゼパン- 1-ィル) -1,3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1- ィル) -4-モルホリノ- 6- (3-ォキソピペラジン- 1-ィル) -1,3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフル ォロメチルベンズイミダゾール- 1 -ィル) -6-(3 , 5-ジォキソピペラジン- 1 -ィル) -4-モ ルホリノ- 1,3,5-トリアジンカ なる群力 選択される、請求項 1に記載の免疫抑制剤
[7] 複素環式化合物が、 2-(2-ジフルォロメチル -4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィ ル)- 4- (2-ヒドロキシメチルピロリジン- 1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 2- (2- ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2, 2-ジメチルモルホ リノ)- 6-モルホリノピリミジン、 2- (2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(3,3-ジメチルモルホリノ)- 6-モルホリノピリミジン力もなる群力も選択さ れる、請求項 1に記載の免疫抑制剤。
[8] 複素環式化合物が、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモ ルホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 4- (4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4- (4-ァセチルビペラジン- 1 -ィル )-2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3, 5-トリ アジンカ なる群力 選択される、請求項 1に記載の免疫抑制剤。
[9] 対象疾患が、拒絶反応や移植片宿主病;潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性 腸疾患；乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性あるいはアレルギー性皮膚疾患；閉 塞性肺疾患や喘息など炎症性ある 、はアレルギー性呼吸器疾患；関節リウマチ、全 身性エリテマトーデス、強皮症、シエーダレン症候群などの自己免疫疾患;悪性リン パ腫、多発性骨髄腫、白血病;敗血症、劇症肝炎などである請求項 1から 8の何れか 一項に記載の免疫抑制剤。
[10] 一般式 (II) :
[化 2]
Figure imgf000068_0001
[式中、 nは 0〜2 ;Xは窒素原子又は CH ;Yは- (CH2)n -を表し、 nは 1〜2 ;R Rは共
2 に、或いはいずれかが水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン、アミノ基、 C - Cアルキ
1 6 ルァミノ基、 C - Cアルコキシ基、 C - Cアルキル基、シァノ基、 Rは水素原子、ジフ
1 6 1 6 3
ルォロメチル基、アミノ基、 C - Cアルキルアミノ基、メチル、ヒドロキシメチル基; R、
1 6 4
Rは水素原子、 C -Cアルキル基; Rは、水素原子、 C -Cアルキル基、ホルミル、
5 1 6 7 1 6
C - Cヒドロキシアルキル、 C - Cアルコキシカルボ-ル、 C - Cォキソアルキル、芳
1 6 1 6 1 6
香族カルボニル、ベンジルカルボニル、置換力ルバモイルを表す]で示される複素環 式ィ匕合物あるいはその薬学的に許容される塩。
複素環式化合物が、 4_(4_ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2_(2_ジフルォロメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3, 5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 6-(cis-2,3-ジメチルモ ルホリノ) -1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル) - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) -1,3,5-トリアジン、 4 -(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) -1,3, 5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2 -(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5- トリアジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) - 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズ イミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィ ル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン 、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル)- 6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル) - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァセ チルピペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) - 6-(tran s-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-( 2, 2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-( 4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾー ル -1-ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィル) - 2-(4-ァミノ- 2 -ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセチ ルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-モルホリ ノビリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチ ルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン)- 1-ィル] -6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 2- (2-ジフルォロメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] -6- ( trans- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] -6-( 2,2- ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズィ ミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] - 6-モル ホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4- [4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルビペラジン)- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリア ジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(Ν,Ν-ジメチルカルバ モイルビペラジン) -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル ベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(Ν, Ν-ジメチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバ モイルビペラジン) -1-ィル] -6-( trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジ ン) -1-ィル] -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル -4-ヒドロ キシベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(N,N-ジメチルカルバモイルピペラジン) -1-ィ ル]- 6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイルビペラジン) -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2 -(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4- (Ν,Ν-ジメチルカルバモイル ピぺラジン) -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾー ル- 1-ィル） - 4- [4- (2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1- ィル] -6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベン ズイミダゾール- 1-ィル） -4- [4- (2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- (trans- 2,3-ジメチ ルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリァジン 、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル )ピペラジン- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチ ルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 4-[(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-(2-ヒドロキシメチルベンズィ ミダゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズ イミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1- ィル] -6- (cis-2,3-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6- (trans-2,3-ジメチルモルホリ ノビリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(2-フロイル） ピぺラジン- 1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル -4 -ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] - 6-モ ルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4 -(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 4-[(2-フロイル)ピぺラジン- 1-ィル] -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4 -(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 4- (4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2- (2-ジフ ルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-ト リアジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール- 1-ィル） -6- (trans- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリアジン、 4- (4-ァセトニル ピぺラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-( 2,2-ジ メチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフ ルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジ ン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) - 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル )-2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） - 6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン 、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1- ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4-(4-ァ セト -ルピペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-( trans- 2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 4- (4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2- (2- ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン 、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミ ダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4-ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(4 -ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 4-(4 -ァセトニルビペラジン- 1-ィル) -2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -6 -モルホリノピリミジンン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モル ホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメ チルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ル ピぺラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1 -ィル） - 4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） - 1 , 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1-ィル） -4-( 2,2-ジメチ ルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフル ォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ- ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2- (4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） - 4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリ ァジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロ ピオ-ルビペラジン- 1-ィル） -1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-( 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-( 4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾ ール -1-ィル） - 4-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィ ル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-( 2,2-ジメチル モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン -1-ィル）ピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- モルホリノ- 6-(4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリミジン、 2-(2-ヒドロキシメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） -4-モルホリノ- 6- (4-プロピオ-ルビペラジン- 1-ィル）ピリ ミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピ ペラジ -1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-(cis-2,3-ジメチルモル ホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-(4- メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラ ジ -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6 -モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール- 1 -ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-( 2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィ ル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィ ル） -4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-(ci s-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1- ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピ リミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチル ピペラジ -1-ィル） -6-( 2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジ
ン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4-(4-メトキシァ セチルビペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリ ミジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-(4-メトキシァセチルピ ペラジ -1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1 -ィル） - 4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル） ピペラジ- 1-ィル] -6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロ メチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6- (trans- 2,3-ジメチルモルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミ ダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモ ルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール- 1-ィル） - 4- [4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジ ン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシ プロピル)ピペラジ -1-ィル] -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ヒドロキシメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリ ノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4-[4-(3-ヒ ドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルべ ンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] -6-(cis-2,3 -ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4 -[4- (3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ- 1-ィル] -6- (trans- 2,3-ジメチルモルホリノピリミジ ン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル） ピペラジ -1-ィル] - 6-(2,2-ジメチルモルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル -4-ヒ ドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ヒドロキシ メチルベンズイミダゾール -1-ィル） - 4-[4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジ -1-ィル] - 6- モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキ シカルボ二ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロ メチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6- (cis- 2,3-ジメチルモルホリノ)- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチ ルモルホリノ) -1, 3, 5-トリアジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ) -1, 3, 5-ト リアジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メト キシカルボ二ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2-(4-ァミノ- 2- ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1 -ィル）-6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン、 2- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 1- ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノ- 1, 3, 5-トリァジン 、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルピぺ ラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1 -ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ -ルピペラジン- 1-ィル） - 6-(trans-2,3-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォ ロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） - 6-(2,2-ジメチルモルホリノ）ピリミジン、 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミ ダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミ ジン、 2-(4-ァミノ- 2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカ ルポ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミジン、 2-(2-ヒドロキシメチルベンズィ ミダゾール -1-ィル） -4- (4-メトキシカルボ-ルビペラジン- 1-ィル） -6-モルホリノピリミ ジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (5-ォキ ソ- 1,4-ジァゼパン- 1-ィル) -1,3, 5-トリァジン、 2- (2-ジフルォロメチルベンズイミダ ゾール -1-ィル) -4-モルホリノ- 6- (3-ォキソピペラジン- 1-ィル) -1,3, 5-トリァジン、 2 -(2-ジフルォロメチルベンズイミダゾール -1-ィル) -6-(3, 5-ジォキソピペラジン- 1-ィ ) -4-モルホリノ- 1,3,5-トリァジンである、請求項 10に記載の化合物。
請求項 10又は 11の何れか一項に記載の化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。
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