WO2005095389A1 - 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗悪性腫瘍剤 - Google Patents

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morpholinopyrimidine
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Seiichiro Kawashima
Toshiyuki Matsuno
Shinichi Yaguchi
Yoshio Tsuchida
Kenichi Saitoh
Tetsuo Watanabe
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Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention has the general formula (I)
  • X is a nitrogen atom or CH
  • Y is C-C alkyl
  • R is a morpholino group (1-4 C
  • -R alkyl may be substituted with a hydrogen atom or C -C alkyl
  • antineoplastic agent comprising the heterocyclic compound as an active ingredient.
  • HMM Hexamethylmelamine
  • TEM is known as an alkylating agent, and is an s-triazine derivative having an antitumor effect based on a cell killing effect.
  • HMM has already been marketed in Europe as a drug with indications for ovarian cancer and small cell lung cancer, and its effects on solid tumors have attracted attention.
  • s-triazine derivatives there are imidazolyl-s-triazine derivatives having both a cell killing action and a selective aromatase inhibitory action. It has been proposed as a therapeutic agent for benign breast disease, endometrial cancer, breast cancer, etc. (for example, see Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 B. Shi Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161 (1978)
  • Patent Document 1 WO 93/17009 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 99/05138 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 00/43385 pamphlet
  • Patent Document 4 WO 02/088112 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 there is still room for improvement in the strength of HMM against tumor tumors against solid tumors.
  • the imidazolyl-s-triazine derivative disclosed in Patent Document 1 has an aromatase inhibitory effect which is considerably stronger than a cell killing effect. Since it may lead to the occurrence of side effects such as menstrual abnormalities and its application range is limited, the development of a drug that does not have aromatase inhibitory activity and is effective against solid tumors has been desired.
  • the present inventors have found that a heterocyclic compound of the general formula (I) having a 16-xy group has remarkable improvements in blood kinetics and an excellent effect on antitumor activity, thereby completing the present invention.
  • the heterocyclic compound of the present invention is a compound represented by the general formula (I).
  • the meanings and examples of the terms used in the definition of each symbol in the formula are described below.
  • C 1 -C means a group having 1 to 6 carbon atoms without limitation.
  • C-C alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl,
  • Examples thereof include linear or branched alkyl groups such as tert-butyl, n-pentyl, and n-hexyl.
  • Examples of the compound of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
  • a compound in which a methoxy group is substituted at the 4-position of the benzimidazole ring of the general formula (I) is particularly preferable.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in its structure, there are isomers derived from asymmetric carbon atoms and mixtures thereof, all of which are compounds of the present invention. Included in things.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is prepared by reacting cyanide chloride as shown in the following reaction formula. Or 2,4,6-trichloro-open pyrimidine (I-Danied Compound II) as a starting material, and benzimidazole-i-Danied Compound (I-Danied Compound V), morpholine-i-Danied Compound (I-Danied Compound VI) and H (Ii)
  • the compound (VII) can be produced by sequentially reacting.
  • Examples of the hydrogen chloride scavenger used in this reaction include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, pyridine and the like.
  • As the solvent, acetone, tonolene examples include xane, xylene, dioxane, tetrahydrofuran or dichloroethane, and ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF).
  • compound V can also be used as a hydrogen salt scavenger.
  • the intermediate m obtained in the above step (0) is reacted with a morpholine-conjugated compound (a compound VI) to obtain an intermediate IV.
  • a salt-trapping hydrogen scavenger used in this reaction the same ones as in the above-mentioned production step (the salt-riding hydrogen scavenger of 0) can be mentioned, and as the solvent, DMF, acetone, toluene, xylene, dichloroethane, dichloromethane And the like.
  • the compound VI can also be used as a hydrogen salt scavenger.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the intermediate IV obtained in the production step (ii) with R H (compound VII) in a solvent in the presence of a hydrogen chloride scavenger.
  • Examples of the hydrogen chloride scavenger used in this reaction include the same hydrogen chloride scavenger as used in the production step (0).
  • Solvents such as DMF, dimethyl sulfoxide (DMSO), xylene, and dichloromethane Compound VII can also be used as a solvent.
  • compound (I) when compound VI and compound VII are the same in the production of compound (I), compound (I) can be obtained by performing production step (iO, (m) in one step.
  • the reaction is carried out at -10 ° C to 5 ° C for 0.1 to 5 hours using 2 to 10 moles of the compound VI or VII with respect to the compound mimol, and further at room temperature to 120 ° C for 3 to 50 hours.
  • the production process follows the reaction conditions of GO.
  • the product obtained in each of the above steps can be separated and purified as necessary by a usual method, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, or the like.
  • test compound numbers in Tests 1 and 2 correspond to the compound numbers in Examples described later.
  • HPLC used a reversed-phase column, and the eluent used was an acetonitrile-phosphate buffer (pH 2.5) system.
  • Test compound AUC (.ug-h / ml)
  • Test compound AUC ( ⁇ g'h / m ⁇
  • the compounds of the present invention having a methoxy group ⁇ ethoxy group at the 4-position of the benzimidazole ring are known compounds A, B, and C having a hydroxyl group at the 4-position of the benzimidazole ring.
  • D and D it was found to show clearly superior blood kinetics.
  • the significant increase in AUC is due to the fact that the compounds of the present invention show the highest blood concentration (lh-24h) compared to the comparative compound.
  • the relative tumor growth rate was calculated by dividing the tumor volume on each measurement day by the tumor volume on the sample administration start day, and was calculated from the relative tumor growth rate (T) of the sample administration group and the relative tumor growth rate (C) of the control group T / C (%) was calculated.
  • T relative tumor growth rate
  • C relative tumor growth rate
  • Test compound GI M Test compound GI M) Compound 1 0.45 Compound A 0.15
  • the compound of the present invention was also effective in in vitro tests using human colon cancer cells, human lung cancer cells, human breast cancer cells ⁇ human prostate cancer cells, and the like, and thus can be applied to various human solid cancer treatments. Be expected.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and the dosage form for oral administration includes tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups and the like.
  • the dosage form for oral administration injection preparations (including freeze-dried preparations for injection to be dissolved and used at the time of use), suppositories and the like can be used.
  • the preparation of these dosage forms may include pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants, such as lactose, sucrose, It is performed using starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as lactose, sucrose, It is performed using starch, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • the dose varies depending on the patient's condition, age, body weight, and the like, but the daily dose to an adult can be 50 to 500 mg once or in divided doses.
  • the compound of the present invention can remarkably improve pharmacokinetics, has a markedly stronger antitumor effect than conventional s-triazine derivatives and pyrimidine derivatives without aromatase inhibitory effect, and is applied to the treatment of solid cancer. it can.

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Abstract

　一般式（Ｉ） 　　 ［式中、Xは窒素原子又はCH、YはC１－C６アルキル、R１はモルホリノ基（１～４個のC１－C６アルキルで置換されていてもよい）、R２、R３は水素原子又はC１－C６アルキルを表す。］で示される複素環式化合物並びにその複素環式化合物を有効成分とする抗悪性腫瘍剤。

Description

複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗悪性腫瘍剤
技術分野
本発明は一般式 (I)
Figure imgf000002_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH、 Yは C -Cアルキル、 Rはモルホリノ基（1〜4個の C
1 6 1 1
-Cアルキルで置換されていてもよい）、 R、 Rは水素原子又は C -Cアルキルを
6 2 3 1 6 表す。 ]で示される複素環式化合物並びにその複素環式化合物を有効成分とする抗 悪性腫瘍剤に関する。
背景技術
[0002] s-トリァジン [1,3,5-トリァジン]誘導体、ピリミジン誘導体は、従来、合成樹脂、合成 繊維、染料又は農薬の各分野で研究され、数多くの化合物が合成されている。又、 医薬の分野では抗腫瘍、抗炎症、鎮痛、鎮痙等の各領域で研究され、特に抗悪性 腫瘍剤トリエチレンメラミン (Triethylenemelamine:TEM)のアナログとして開発されたへ キサメチルメラミン (Hexamethylmelamine:HMM)が良く知られている（例えば、非特許 文献 1参照)。
[0003] TEMはアルキル化剤として公知であり、殺細胞作用に基づく抗腫瘍作用を持つ s- トリァジン誘導体である。又、 HMMは既に欧州において卵巣癌、肺小細胞癌に対 する適応を持つ薬剤として市販されており、その固形癌に対する作用が注目されて いる。 [0004] 更に、 s-トリァジン誘導体の中には、殺細胞作用と選択的ァロマテース阻害作用を 併せ持つイミダゾリル- s-トリァジン誘導体があり、エストロジェン依存性疾患 (子宫内 膜症、多嚢胞性卵巣症、良性***症、子宮内膜癌、乳癌等)の治療剤として提案さ れている（例えば、特許文献 1参照)。
[0005] 又、本発明者らは HMMの抗腫瘍作用の増強とイミダゾリル- s-トリァジン誘導体の ァロマテース阻害作用の減少をめざして研究を進めた結果、イミダゾール環をべンズ イミダゾール環に置き換えた s-トリァジン及びピリミジン誘導体を見出した (例えば、特 許文献 2及び 3参照)。
[0006] そして、これらの化合物の抗腫瘍活性を更に強力なものとするために研究を進めた 結果、ベンズイミダゾール環 2位に特定の置換基を有する s-トリァジン及びピリミジン 誘導体を見出した (例えば、特許文献 4参照）
非特許文献 1 : B.し Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161(1978)
特許文献 1：国際公開第 93/17009号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 99/05138号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 00/43385号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 02/088112号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] し力しながら、非特許文献 1においては、 HMMの固形癌に対する抗腫瘍スぺタト ルゃ抗腫瘍活性の強さについてはまだ改善の余地が残されている。又、特許文献 1 のイミダゾリル- s-トリァジン誘導体にっ 、ては、殺細胞作用に比べてァロマテース阻 害作用が相当強ぐエストロジェン依存性疾患以外の癌患者に応用した場合、ェスト ロジェンの欠乏による月経異常等の副作用発現につながることも考えられその応用 範囲が限定されることから、ァロマテース阻害作用を持たずに固形癌に対して有効な 薬剤の開発が望まれていた。
[0008] 特許文献 2及び 3に示される化合物においては、イミダゾール環をべンズイミダゾー ル環に置き換えることでァロマテース阻害作用が減弱されたものの、その抗腫瘍活性 面では改良の余地を残した。更に特許文献 4に示される化合物においては、ベンズ イミダゾール環の 2位に特定の置換基を有することで in vitroの抗腫瘍活性面では優 れて ヽたものの、ベンズイミダゾール環に更に水酸基を有する化合物は血中動態が 悪ぐ経口投与では満足する抗腫瘍効果が得られなかった。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、更に研究を進めた結果、ベンズイミダゾール環 4位に C Cアルコ
1 6 キシ基を有する一般式 (I)の複素環式ィヒ合物に著しい血中動態の改善及び抗腫瘍 活性面での優れた効果を見出し本発明を完成した。
[0010] 本発明の複素環式ィヒ合物は前記一般式 (I)で示される力 この式中の各記号の定 義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
[0011] 「C -C」とは限定がなければ炭素数 1〜6個を有する基を意味する。
1 6
[0012] 「C—Cアルキル」としてはメチル、ェチル、 n-プロピル、 iso-プロピル、 n-ブチル、
1 6
tert-ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げ られる。
[0013] 本発明の化合物としては、例えば、以下の化合物を挙げることができるが、本発明 はこれらの化合物に限定されるものではない。
[0014] ·2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(3,3-ジメチルモル ホリノ)- 6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン
[0015] ·2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,6-ジメチル モルホリノ) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン
[0016] ·2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(trans-2,6-ジメチ ルモルホリノ) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン
[0017] ·2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(2,2,5,5-テトラメ チルモルホリノ) -6-モルホリノ- 1,3,5-トリァジン
[0018] ·2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ
-1,3,5-トリァジン
[0019] ·2-(2-ジフルォロメチル- 4-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノ -1,3,5-トリァジン
[0020] ·2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(2,2-ジメチルモル ホリノ) -6-モルホリノピリミジン
[0021] · 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ビス (2,2-ジメチ ルモルホリノ)ピリミジン
[0022] · 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,6-ジメチル モルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
[0023] · 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(trans-2,6-ジメチ ルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
[0024] · 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4,6-ビス (cis-2,6-ジ メチルモルホリノ)ピリミジン
[0025] · 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノピリ ミジン
[0026] · 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,3-ジメチル モルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
[0027] · 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(2,2,5,5-テトラメ チルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
[0028] · 2-(2-ジフルォロメチル- 4-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジモルホリノピリ ミジン
[0029] · 2-(2-ジフルォロメチル- 4-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,3-ジメチル モルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
[0030] · 2-(2-ジフルォロメチル- 4-エトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(2,2-ジメチルモ ルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
[0031] 本発明の化合物としては、一般式 (I)のべンズイミダゾール環 4位にメトキシ基が置 換した化合物が特に好まし 、。
[0032] また、本発明の化合物は、その構造中に不斉炭素原子を有する場合、不斉炭素原 子由来の異性体及びそれらの混合物が存在するが、それらはいずれも本発明の化 合物に含まれる。
[0033] [製造工程]
一般式 (I)で表される本発明の化合物は、下記反応式に示されるように塩化シァヌ ル又は 2,4,6-トリクロ口ピリミジン (ィ匕合物 II)を出発原料としてべンズイミダゾールイ匕合 物 (ィ匕合物 V)、モルホリンィ匕合物 (ィ匕合物 VI)及び H (ィ匕合物 VII)を順次反応させるこ とにより製造することができる。
[0034] [反応式]
[化 2]
CI
Figure imgf000006_0001
(π ) (DO
Figure imgf000006_0002
(IV) C I )
(式中、 R、 R、 R、 X、 Yは前記定義に同じ)
1 2 3
[0035] 以下に各々の製造工程を説明する。
[0036] 1)中間体 IIIの製造工程 (0
[化 3] •反応式 ( i )
Figure imgf000007_0001
(式中、 X、 Yは前記定義に同じ）
[0037] 溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、塩ィ匕シァヌル又は 2,4,6-トリクロ口ピリミジン（ 化合物 II)とべンズイミダゾールイ匕合物 (ィ匕合物 V)を反応させることにより中間体 IIIが得 られる。
[0038] この反応で用いる塩ィ匕水素捕捉剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミン又はピリジン等が挙げられ、溶媒 としてはアセトン、トノレェン、へキサン、キシレン、ジ才キサン、テトラヒドロフラン又はジ クロロェタン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)等が挙げられる。
[0039] この反応においては、化合物 IIIモルに対して 0.5〜1.2モルの化合物 Vを 0.5〜2モ ルの塩化水素捕捉剤の存在下で- 15°C〜5°Cの温度で 0.5〜2時間、更に室温で 2〜 50時間反応させる。
[0040] なお、化合物 Vを塩ィ匕水素捕捉剤として用いることもできる。
[0041] 2)中間体 IVの製造工程 GO
[化 4]
Figure imgf000007_0002
(式中、 R、 R、 X、 Yは前記定義に同じ）
2 3
[0042] 溶媒中、塩化水素捕捉剤の存在下で、前記製造工程 (0で得られた中間体 mとモル ホリンィ匕合物 (ィ匕合物 VI)を反応させることにより中間体 IVが得られる。この反応で用い る塩ィ匕水素捕捉剤としては、前記製造工程 (0の塩ィ匕水素捕捉剤と同じものが挙げら れ、溶媒としては DMF、アセトン、トルエン、キシレン、ジクロロェタン、ジクロロメタン等 が挙げられる。
[0043] この反応においては、中間体 III1モルに対して 1〜10モルの化合物 VIを 1〜10モル の塩化水素捕捉剤の存在下で- 5°C〜0°Cの温度で 0.5〜20時間、又は室温〜還流 温度で 0.5〜5時間反応させる。
[0044] なお、化合物 VIを塩ィ匕水素捕捉剤として用いることもできる。
[0045] 3)化合物 (I)の製造工程 (iii)
[化 5]
反応式 (iii)
Figure imgf000008_0001
(IV) ( I )
(式中、 R、 R、 R、 X、 Yは前記定義に同じ）
1 2 3
[0046] 溶媒中、前記製造工程 (ii)で得られた中間体 IVに塩化水素捕捉剤の存在下、 R H( 化合物 VII)を反応させることにより、本発明の化合物 (I)が得られる。
[0047] この反応で用いる塩ィ匕水素捕捉剤としては、前記製造工程 (0の塩化水素捕捉剤と 同じものが挙げられ、溶媒としては DMF、ジメチルスルホキシド (DMSO)、キシレン、ジ クロ口エタン等が挙げられる。なお、化合物 VIIを溶媒として用いることもできる。
[0048] この反応においては、中間体 IV1モルに対して 1〜10モルの R H (化合物 VII)を室温 〜140°Cで 0.1〜16時間反応させる。なお、塩化水素捕捉剤の存在下で反応させる場 合は、中間体 IV1モルに対して 1〜10モルの塩ィ匕水素捕捉剤を用いる。なお、化合物 VIIを塩ィ匕水素捕捉剤として用いることもできる。
[0049] ただし、化合物 (I)の製造に当たって化合物 VIと化合物 VIIが同一の場合は、製造ェ 程 (iO、（m)を一段階で行い化合物 (I)を得ることができる。その場合は、化合物 miモル に対して 2〜10モルの化合物 VI又は VIIを用いて- 10°C〜5°Cで 0.1〜5時間反応させ 、さらに室温〜 120°Cで 3〜50時間反応させる以外は前記製造工程 GOの反応条件に 従う。
[0050] 又、製造工程 (i)、（ii)、（iii)にお 、て用いられる化合物 V、 VI又は VIIの反応性が低 ヽ 場合は、水素化ナトリウムで処理した後に各工程の反応を進めることが好ましい。水 素化ナトリウムを使用する場合は、各工程の出発物質 (化合物 n、 m又は IV) 1モルに 対して 1.0〜1.2モルの水素化ナトリウムを用いる。
[0051] 又、前記製造工程 (0、 G0、 GiOは、順序が入れ替わることも可能であり、その際の反 応条件の変更は当業者にとって自明な範囲で行うことができる。
[0052] なお、上記各工程で得られる生成物は必要に応じて通常の方法、例えば抽出、濃 縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で分離精製することができる。
[0053] 次に、一般式 (I)で表される本発明の化合物の薬物動態と抗腫瘍効果を説明する 。なお、試験 1及び 2における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対応 する。
[0054] 又、比較ィ匕合物としては、前記特許文献 4の特許請求の範囲に含まれ、本発明の 化合物に最も近似するべンズイミダゾール環 4位に水酸基を有する以下の化合物を 用いた。
[0055] ィ匕合物 A： 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル
)-4-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
化合物 B： 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(2,2- ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
化合物 C： 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル )-4-(cis-2,3-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン
ィ匕合物 D： 2-(2-ジフルォロメチル- 4-ヒドロキシベンズイミダゾール -1-ィル )-4-(trans-2,6-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン [0056] 試験 1 (薬物動態試験）
6週齢の BDF1系雄性マウスを用いて薬物動態試験を行った。被検化合物は、薬物 重量の 2.5倍量のヒドロキシプロピルセルロース（低分子量） [HPC(L)]と共にジクロロメ タンに溶解した後に減圧乾固し、薬物濃度として 20mg/mLとなるように蒸留水に懸濁 した。 16時間絶食したマウスに 200mg/kgの投与量で被検化合物を強制経口投与し た。投与後 1 , 2, 4, 8, 24時間後に、それぞれ 2匹のマウスの眼窩より採血して血清を 得た。得られた血清 100 /z Lに内部標準物質及び蒸留水 lmLをカ卩えてジェチルエー テルで抽出し、溶媒を減圧留去した後に溶離液で溶解して HPLC測定試料とした。 HPLCは逆相系カラムを用い、溶離液はァセトニトリル—リン酸緩衝液 (pH2.5)系を用 いた。標準品から得られた回帰直線 (Y = aX + b)を用いて、試料血清中の薬物濃度 を算出した。算出した血清中薬物濃度から、 WinNonlin (Pharsight社製 ver. 4.01)を 用いて曲線下面積 (AUC )を算出し、その結果を下記表 1に示す。
lh-24h
[0057] [表 1] 被験化合物 AUC ( .u g - h/ml) 被験化合物 AUC ( μ g' h/m^
lh-24h lh-24h 化合物 1 332 化合物 A 17
化合物 2 146 化合物 B 5
化合物 3 87 化合物 C 17
化合物 4 138 化合物 D 68
化合物 9 88
[0058] 上記試験結果から、ベンズイミダゾール環の 4位にメトキシ基ゃエトキシ基を有する 本発明の化合物は、ベンズイミダゾール環の 4位に水酸基を有する公知の比較ィ匕合 物 A、 B、 C及び Dに比べ、明らかに優れた血中動態を示すことが判明した。 AUC の大幅な増加は、本発明の化合物が比較ィ匕合物に比べて、最高血中濃度（ lh-24h
Cmax)の増力！]、更には血中半減期（T1/2)の延長等のプロフィールに大きな違いが あることに起因している。 [0059] 試験 2 (in vivo抗腫瘍試験）
ミュータント系 BALB/cヌードマウスを用いて継代したヒト結腸癌 WiDrの 2mm角切片 を腫瘍移植片としてミュータント系 BALB/cヌードマウスの左胸部皮下に移植し、腫瘍 が指数増殖期に達した時点で一群 5匹に群分けし、実験に用いた。被検化合物と HPC(L)が 1 : 2.5の比率となるようジクロロメタンに溶解したのち減圧乾固し、蒸留水に 懸濁して、それぞれ被検化合物 100mg/kgの投与量で 1日 1回、週 6回 2週間経口投 与した。経日的に腫瘍の長径及び短径を計測し、腫瘍体積を算出した。各計測日の 腫瘍体積を検体投与開始日の腫瘍体積で除して相対腫瘍増殖率を算出し、検体投 与群の相対腫瘍増殖率 (T)及び対照群の相対腫瘍増殖率 (C)から T/C(%)を算出し た。最終日の T/C(%)が 50%以下でかつ Mann-Whitneyの U検定で片側 1%の危険 率で有意差がある場合を有効（+ )と判定した。
[0060] 本発明の化合物の代表例の結果を下記表 2に示す。
[0061] [表 2] 被験化合物 T/C(%) 判定 被験化合物 T/C(%) 判定 化合物 1 35.7 + 化合物 A 78.3
化合物 2 28.8 + 化合物 B 88.4
[0062] 上記試験結果から、ベンズイミダゾール環の 4位にメトキシ基を有する本発明の化 合物は有効（+ )であり、ベンズイミダゾール環の 4位に水酸基を有する比較ィ匕合物 A及び Bは無効（-)であった。
[0063] 実験 1と実験 2の結果より明らかなように、本発明の化合物は著しい薬物動態の改 善を示し、その改善の結果、 in vivo抗腫瘍試験にて優れた抗腫瘍効果を示すに至つ た。このことは、下記表 3の in vitro抗腫瘍試験〔WiDrヒト結腸癌細胞に対する 50%増 殖阻害濃度 GI ( M)での比較試験〕の結果力 も裏付けられるものであり、 in vitro
50
抗腫瘍試験においては、本発明の化合物に比べ化合物 A及び Bの方が優れた効果 を示しているにも係らず、前述の in vivo抗腫瘍試験においては本発明の化合物の方 が強 、抗腫瘍効果を示した。
[0064] [表 3] 被験化合物 GI M) 被験化合物 GI M) 化合物 1 0.45 化合物 A 0.15
化合物 2 0.14 化合物 B 0.09
[0065] 又、本発明の化合物はヒト結腸癌細胞、ヒト肺癌細胞、ヒト乳癌細胞ゃヒト前立腺癌 細胞等を用いた in vitro試験においても有効であったため、各種ヒト固形癌治療への 応用が期待される。
[0066] 次に、本発明の化合物を哺乳類とりわけヒトに適用する場合の投与方法、剤型、投 与量について説明する。
[0067] 本発明の化合物は経口又は非経口で投与可能であり、経口投与の剤型としては錠 剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤 等が、又非経口投与の剤型としては注射剤 (用時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤 を含む)、坐剤等が使用できる。これらの剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、 結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤及び分散剤、例え ば乳糖、白糖、でんぷん、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸カルシウム、 タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。
[0068] 投与量は患者の症状、年齢、体重等に応じて異なるが、成人に対する一日量とし て 50〜500mgを 1回或いは分割して投与することができる。
発明の効果
[0069] 本発明の化合物は、著しい薬物動態の改善が図れ、ァロマテース阻害作用なしに 従来の s-トリァジン誘導体、ピリミジン誘導体と比べて顕著な強い抗腫瘍作用を有し 、固形癌の治療に応用できる。
発明を実施するための最良の形態
[0070] 次に、本発明の化合物の実施例を示し更に具体的に説明する力 本発明はこれに 限定されるものではない。
[0071] 実施例 1)
2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4-(cis-2,6-ジメチル モルホリノ) -6-モルホリノピリミジン (ィ匕合物 1)
(l)DMF(lOOml)に 2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール 9.03g(45.6mmol) を溶解し、 60%NaH1.82g(45.6mmol)をカ卩え、 30分間撹拌した。その反応溶液を、氷 冷下、 2,4,6-トリクロ口ピリミジン 15.7g(92.1mmol)を DMF(lOOml)に溶解した溶液に加え 、氷浴中 30分間さらに室温にて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を 口取し、へキサン、エーテルで充分洗浄した後風乾し、 2-(2-ジフルォロメチル -4-メト キシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジクロロピリミジン 12.3g (収率 78%)を得た。
[0072] (2)得られた 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) -4,6-ジクロ 口ピリミジン 12.3g(35.7mmol)を DMF(150ml)に溶解し、室温にて cis-2,6-ジメチルモル ホリン 6.63ml(53.7mmol)をカ卩え、さらに炭酸カリウム 7.35gを加えた。室温で 30分間撹 拌した後反応液に水を加え、酢酸ェチルで数回抽出し、飽和食塩水で水洗後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン、エーテルで充 分洗浄した後風乾し 4-クロ口- 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール - 1 -ィル )- 6- (cis- 2 , 6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン 14.4g (収率 95 %)を得た。
[0073] (3)得られた 4-クロ口- 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル
)- 6- (cis- 2,6-ジメチルモルホリノ)ピリミジン 14.4g(34mmol)にモルホリン 275ml(3.15mol) を加え、室温で 30分間さらに 80°Cで 30分間撹拌した。反応液に水を加え、反応液に 水を加え析出した結晶を口取し、へキサン、エーテル、酢酸ェチルで充分洗浄した後 風乾し、 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィル) - 4-(cis-2,6-ジ メチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジン 13.7g (収率 86%)を得た。
[0074] 融点： 132〜134°C
NMR(CDC1 ) δ： 1.28(6H, d, J=6Hz), 2.6-2.7(2H, m), 3.6— 3.9(10H, m), 4.05(3H, s),
3
4.1-4.2(2H, m), 5.49(1H, s), 6.79(1H, d, J=8Hz), 7.33(1H, t, J=8Hz), 7.42(1H, t, J=54Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz)
MS m/z :474 (M+) (9呦 ^^ べ；^ fH- S'S'I- ,ίί 9- (,ίί ¾
^ - s！。) - ( / - ΐ - /— 、^^ Xベ:^^^ - ^ ci / - S)- [0800]
Figure imgf000014_0001
' 'ΗΙ)Ζ£Ί
'(zH8=f 'P 'HT)6Z"9 '(s 'HI)0S'S 'HS)S0' '服) 6·ε- 9·ε： 9 (OQDW
つ。 S0S〜S0S: 鞭 fl , fi 9' ( / - ΐ - /— 、^^ Xベ:^^^ - ^ ci / - S)- [6Z00] ： z/ui sn
Figure imgf000014_0002
'P 'HT)6Z"9
'(s 'HT)9^"S '(s 'HS)S0' '(ω Ή )Ζ^-Ζ-Ζ '(zH9=f 'P 'H9)82"T ： 9 (OQDWH
つ。 εοι〜ΐθΐ: 鞭
^ - SUB - ( / - ΐ - /—/:^^ χベ:^/^^^ - ^ ΰ / - S)- [8Z00] ： z/ui sn
Figure imgf000014_0003
'(zH8=f ' Ήΐ)2ε· '(zH8=f 'P Ήΐ)6Ζ·9 '(s ' )LV '(s 'HS)SO' '(ω Ήεΐ)ΐ· — 9·ε
'(ω 'Ηΐ)Ζ·ε— 9·ε '(zHS=f 'Ρ 'HS)22"T '(zHS=f 'Ρ 'HS)02"T ： 9 ODaD)H N
っ。8 〜9 ： 鞭 ^ - S'S- s！。) - ( / - ΐ - /— 、^^ Xベ:^^^ - ^ ci / - S)- [ZZOO] ： z/ui sn
Figure imgf000014_0004
'Ρ 'HT)6Z"9
'(s ' )LV '(S 'HS)SO' '(ω Ήζι)βτ-νζ '(s'm)6VZ '(s 'Η9)0ε·ΐ: 9 (DaD)H N
っ。891〜991: 鞭
Figure imgf000014_0005
9- (,fi
/^/^ -z'z)-f-^ -i→/— ^ ^ >^^i^-f^^ ^^-z)-z- [9zoo]
Tll900/S00Zdf/X3d 68CS60/S00Z OAV °2 ^ » ^^m^M
(+ V)88 ： ζ/ω sn
'HDlVL
Figure imgf000015_0001
'(ω 'H2T)6"S-S"S '(s 'Η 6 ·ε '(zH =f '； 'HS)9S"T '(s 'Η9)0ε·ΐ: 9 (OQDW
つ。 9π〜 π: 鞭
¾ ^ - ( / - ΐ - /— 、^^ Xベ:^^^ ェ- ^ ci / - S)- [S800]
(+ V)09 ： ζ/ω
'P 'Ηΐ)9ΓΖ '(ZH S=f
Figure imgf000015_0002
' 'ΗΙ)ίΖΊ
'HI)IS'S
Figure imgf000015_0003
'； 'HS)9S'I: 9 (OQDW
っ。061〜881: 鞭 fl , fi 9' ( / - ΐ - /— 、^^ Xベ:^^^ ェ- ^ ci / - S)- [2800] (ZH S=f
Figure imgf000015_0004
'(s 'HS) S0' '(ω 'Η8)6·ε— 9·ε '(ω 'Η 8 — 9 '(s 'Η9) 09· ΐ '(s 'Η9) L 'l : 9 (DaD)H N
つ。 I 〜60S: 鞭
^ ^- ' 'Ζ'Ζ)- -( ^-1→/— ^^^ >^^^- ^^ ^ /Δ -Ζ)-Ζ· [1800]
(+V)S ： z/ui sn
Figure imgf000015_0005
'P Ήΐ)28"9
'(s 'HS)S0' '(ω 'ΗΖΙ)0' -8τ '(s 'Η2)93·ε '(zH9=f 'P 'H9)82"T ： 9 (DaD)H N
O^SS〜SSS: 鞭
Tll900/S00Zdf/X3d 68CS60/S00Z OAV

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000016_0001
[式中、 Xは窒素原子又は CH、 Yは C -Cアルキル、 Rはモルホリノ基（1〜4個の C
1 6 1 1
-Cアルキルで置換されていてもよい）、 R、 Rは水素原子又は C -Cアルキルを
6 2 3 1 6 表す。 ]で示される複素環式化合物。
[2] X力 SCH、 Y力 Sメチル、 Rがモルホリ入 R、 Rがいずれもメチルである請求項 1記載の
1 2 3
化合物。
[3] 一般式（I)の化合物が 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィ ル) -4-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジンである請求項 1記載の化 合物。
[4] 一般式（I)の化合物が 2-(2-ジフルォロメチル -4-メトキシベンズイミダゾール -1-ィ ル)- 4-(2 ,2-ジメチルモルホリノ) -6-モルホリノピリミジンである請求項 1記載の化合物 請求項 1〜4記載の少なくとも 1つの化合物を有効成分とする抗悪性腫瘍剤。
薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に、抗悪性腫瘍活性成分として請求項] 〜4記載の少なくとも 1つの化合物を含有する医薬組成物。
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