WO2006070106A1 - DERIVES DE N- [ (4 , 5-DIPHENYL-3-ALKYL-2-THIENYL) METHYL] AMINE (AMIDE, SULFONAMIDE, CARBAMATE ET UREE) COMME ANTAGONISTS DES RECEPTEURS CBl DES - Google Patents

DERIVES DE N- [ (4 , 5-DIPHENYL-3-ALKYL-2-THIENYL) METHYL] AMINE (AMIDE, SULFONAMIDE, CARBAMATE ET UREE) COMME ANTAGONISTS DES RECEPTEURS CBl DES Download PDF

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thienyl
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Francis Barth
Christian Congy
Jean-Philippe Ducoux
Murielle Rinaldi-Carmona
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the present invention relates to substituted N - [(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine derivatives, their preparation and their therapeutic application.
  • Diphenylpyrazole derivatives having an affinity for CB i cannabinoid receptors have been described in particular in US Pat. Nos. 5,624,941, EP 0 576 357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 and WO 2005/073197.
  • 4,5-Diarylthiophene derivatives having anti-inflammatory and analgesic properties are described in international application WO 91/19708.
  • Thiophene-2-carboxamide derivatives are described in international application WO2005 / 035488.
  • a non-aromatic (C 3 -C 12) carbocyclic radical which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C 1 -C 6) alkyl;
  • benzyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted on the phenyl by substituents independently chosen from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or an alpha-substituted group; two similar or different groups selected from among
  • an aromatic heterocyclic radical chosen from a pyrrolyl, an imidazolyl, a furyl, a thienyl, a pyrazolyl, an indolyl unsubstituted or substituted one or more times with substituents chosen independently from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl a trifluoromethyl radical;
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl
  • R3 represents a (C1-C5) alkyl or a (C3-C7) cycloalkyl
  • R 5 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S (O) n AIk;
  • Rg represents a hydrogen atom or a (C1-C3) alkyl; n represents 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (C 1 -C 4) alkyl.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • halogen atom is meant a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom.
  • (C 1 -C 3) alkyl or (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 5) alkyl or (C 1 -C 7) alkyl it is meant a linear or branched alkyl radical of one to three carbon atoms or respectively of one to four carbon atoms, one to five carbon atoms or one to seven carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl radicals , isohexyl, heptyl.
  • alkoxy is meant a linear or branched alkoxy radical of one to four carbon atoms such as the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy radical.
  • cycloalkyl is meant a cyclic alkyl group of 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
  • C3-C12 non-aromatic carbocyclic radicals include mono or polycyclic radicals, fused, bridged or spiranic.
  • Monocyclic radicals include cycloalkyls for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.
  • the fused, bridged or spiro di- or tricyclic radicals include, for example, norbornyl, bornyl, isobornyl, noradamantyl, adamantyl, spiro [5.5] undecyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl radicals; bicyclo [3.1.1] heptyl.
  • objects of the invention there are:
  • X represents a group -C-, -SO 2 -, -CN (R 6 ) -, -CO-;
  • R represents: a (C 1 -C 7 ) alkyl; . (C3-C7) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted one or more times with a (C ⁇ -C3) alkyl group;
  • a (C3-C7) cycloalkylmethyl which is unsubstituted or substituted one or more times on the carbocycle by a (C1-C3) alkyl; . unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted phenyl with substituents independently selected from halogen, (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy, cyano, trifluoromethyl, radical trifluoromethoxy, S (O) n Alk, (C 1 -C 4) alkylcarbonyl, phenyl;
  • benzyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted with substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a
  • R 2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 3) alkyl
  • R 3 represents a (C 1 -C 5) alkyl or a (C 3 -C 7) cycloalkyl
  • R 4 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a (C - [- C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S (O) n AIk;
  • R 5 represents an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl by substituents independently selected from a halogen atom, a (C 1 -C 4) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy, a trifluoromethyl radical or a group S (O) n AIk;
  • Rg represents a hydrogen atom or a (C1-C3) alkyl
  • n 0, 1 or 2;
  • Alk represents a (Cj-C-Oalkyl), in the base state as well as in the hydrate or solvate state,
  • a first group of compounds consists of compounds for which:
  • X is -CO-, -SO2-, -SO- or -CON (CH2CH3) -;
  • R 1 represents: 1-ethylpropyl; 1-methylpentyl; tert-butyl; an ethyl;
  • R2 represents a hydrogen atom
  • R3 represents a methyl
  • R4 represents a 4-bromophenyl; 4-chlorophenyl; and / or R5 represents a 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R4 represents a 4-bromophenyl; 4-chlorophenyl;
  • R5 represents a 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • X represents a group -CO- or a group -SO 2 -;
  • - Rj represents: 1-ethylpropyl; 1-methylpentyl;
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • - R3 represents a methyl
  • - R4 represents a 4-bromophenyl
  • R5 represents a 2,4-dichlorophenyl; as well as their hydrates or their solvates.
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of starting groups and references for their preparation are given in Advances in
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a process which is characterized in that a compound of formula: R
  • HOOC-Ri wherein R ⁇ is as defined for a compound of formula (I), when a compound of formula (I) in which -X- is -CO- is to be prepared;
  • HaICOOAr (V) in which HaI represents a halogen atom and Ar represents a phenyl or a 4-nitrophenyl to obtain an intermediate compound of formula:
  • reaction is carried out in the presence of a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or hexafluorophosphate.
  • a coupling agent used in peptide chemistry such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or hexafluorophosphate.
  • benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate or 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyl uronium tetrafluoroborate; in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine, in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature between -10 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4-dimethylaminopyridine
  • the acid chloride As the functional derivative of the acid (III) it is possible to use the acid chloride, the anhydride, a mixed anhydride, a C 1 -C 4 alkyl ester in which the alkyl is straight or branched, an activated ester, for example the p-nitrophenyl ester.
  • a compound of formula (II) is treated with a sulfonyl halide of formula (IV)
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran
  • an oxidizing agent 3-chloroperbenzoic acid can be used in a solvent such as dichloromethane and at a temperature of between 0 ° C. and room temperature.
  • a base such as triethylamine
  • the compounds of formula (I) in which -X- represents a -CON (Rg) - group can be prepared by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula ClCON (Rg) R1 (IX) in the presence of a base such as triethylamine, or 4-dimethylaminopyridine in a solvent such as dichloromethane and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine, or 4-dimethylaminopyridine
  • reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane and at a temperature of between 10.degree. ambient and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (II) are prepared by reaction of a compound of formula:
  • R3, R4, R5 are as defined for a compound of formula (I) and Y represents a leaving group as defined above, preferably a halogen atom or an activated hydroxy group such as a methanesulfonate group benzene sulphonate, p-toluenesulphonate or triflate, with a compound of formula:
  • the reaction is carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, toluene or propan-2-ol, and in the presence or absence of a base.
  • a base is chosen from organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorphorine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • a compound of formula (II) in which R 2 ⁇ H by reduction of a compound of formula: wherein R3, R4 and R5 are as defined for a compound of formula (I).
  • the reduction is effected by means of a reducing agent such as borane in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, followed by acid hydrolysis.
  • the compounds of formula (IV) may be prepared by halogenation of the corresponding sulfonic acids or their salts, for example their sodium or potassium salts.
  • the reaction is carried out in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, without solvent or in a solvent such as halogenated hydrocarbon or N, N-dimethylformamide and at a temperature between -10 ° C and 200 ° C.
  • a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride
  • the compounds of formula (V), (VII), (VIII) and (IX) are known or are prepared according to known methods.
  • the compounds of formula (X) are prepared from compounds of formula:
  • a compound of formula (XIII) when in a compound of formula (X), Y represents a halogen atom, a compound of formula (XIII) is treated with a halogenating agent such as PCI5, PBrc, HBr or BBr3, in a solvent such as dichloromethane and at a temperature between 0 ° C and room temperature.
  • a halogenating agent such as PCI5, PBrc, HBr or BBr3
  • a compound of formula (XIII) is reacted with a sulphonyl chloride of formula W-SO2-Cl in W is methyl, phenyl, p-tolyl or trifluoromethyl.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine or N, N-diisopropylethylamine, in a solvent such as dichloromethane or toluene and at a temperature of between -20 ° C. and the reaction temperature. reflux of the solvent.
  • the compounds of formula (XI) are known.
  • the compounds of formula (XII) are prepared by reaction of an acid or a functional derivative of this acid of formula:
  • R3, R4 and R5 are as defined for a compound of formula (I), with ammonia according to the methods previously mentioned for the reaction of a compound (II) with a compound (III).
  • R3, R4, R5 are as defined for a compound of formula (I) and Z is hydroxy or (C1-C2) alkoxy.
  • the reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, in a solvent such as tetrahydrofuran, and at a temperature between -20 ° C. and the temperature room.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride
  • the acid may be previously activated by reaction with ethyl chloroformate in the presence of triethylamine.
  • the reaction is carried out by hydrolysis in an alkaline medium using, for example, an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as water, methanol, 1,2-dimethoxyethane 1,4-dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a solvent such as water, methanol, 1,2-dimethoxyethane 1,4-dioxane or a mixture of these solvents and at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • step al. of Scheme I the reaction of a compound of formula (XVI) with a compound of formula (XVII) is carried out in the presence of an alkali metal salt of hexamethyldisilazane such as sodium salt for example, in a solvent such as tetrahydrofuran and at a temperature ranging from -70 ° C. to 0 ° C.
  • step b1 the compound of formula (XVIII) thus obtained is reacted with the N, N-dimethylformamide / phosphorus oxychloride mixture, in a solvent such as 1,2-dichloroethane and at a temperature between 10 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • step c The compound of formula (XIX) thus obtained is reacted in step c, with a (C 1 -C 3) alkyl magnesium halide or (C 3 -C 7) cycloalkyl magnesium halide, in a solvent such as tetrahydrofuran and in a temperature between -2O 0 C and the ambient temperature.
  • a solvent such as tetrahydrofuran
  • the compound of formula (XXI) thus obtained is oxidized in step d1 in the presence of an oxidizing agent such as pyridinium dichromate and molecular sieve, in a solvent such as dichloromethane and at room temperature.
  • an oxidizing agent such as pyridinium dichromate and molecular sieve
  • step c1 The compound (XXII) thus obtained is reacted in step c1 with the compound (XXIII), in the presence of a base such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, in a solvent such as acetonitrile and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid 2N hydrochloric ether: 2N solution of hydrochloric acid in diethyl ether F: melting point
  • Silica H silica gel 60 H marketed by Merck (DAJRMSTAD)
  • Buffer solution pH 2: solution of 16.66 g of KHSO4 and 32.32 g of K2SO4 in 1 liter of water.
  • the compounds according to the invention are analyzed by LC / UV / MS coupling (liquid chromatography / UV detection / mass spectrometry).
  • the molecular peak (MH) and the retention time (tr) are measured in minutes.
  • a symmetry C18 2.1 x 50 mm, 3.5 ⁇ m column was used at 30 ° C, flow rate 0.4 ml / minute.
  • the eluent is composed as follows:
  • solvent A 0.005% trifluoroacetic acid (TFA) in water at pH 3.15;
  • solvent B 0.005% of TFA in acetonitrile.
  • the eluent is composed as follows: - solvent A: 10 mM ammonium acetate (ACONH4) in water at pH 7; solvent B: acetonitrile. Gradient:
  • reaction mixture is poured into an ice / 1 liter mixture of 2N HCl, extracted with ether, the organic phase is washed with saturated NaHCO 3 solution, with water and dried over Na 2 SO 4, and the solvent is evaporated off under vacuum. to a volume of 200 ml, add pentane and wring the crystallized product formed. 80 g of the expected compound are obtained.
  • reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water, the aqueous phase is washed with ether, the aqueous phase is acidified to pH 2 by addition of a concentrated solution of HCl, extracted with ether, The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated off under vacuum. 3 g of the expected compound are obtained after crystallization from a DCM / iso ether mixture.
  • a mixture of 3 g of the compound obtained in Preparation 6.1 and 1.98 ml of thionyl chloride in 60 ml of 1,2-dichloroethane is heated at 70 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up with 1,2-dichloroethane and the solvent is evaporated under vacuum to give 3 g of the acid chloride.
  • a solution of 6.51 ml of 2M ammonia in MeOH and 1.37 ml of triethylamine in 10 ml of DCM is cooled to 5 ° C., a solution of 3 g of the acid chloride 5 ml of DCM and left stirring overnight, allowing the temperature to rise to RT.
  • EXAMPLE 11 Compound No. 11 3 - [[4- (4-chlorophenyl) -5- (2,4-dichlorophenyl) -3-methyl-2-thienyl] methyl] -1,1-diethylurea.
  • a mixture of 0.35 g of the compound obtained in Preparation 8.2, 0.165 ml of diethylcarbamic chloride, 0.1 g of 4-dimethylaminopyridine and 0.11 g of K 2 CO 3 in 30 ml of DCM is heated at 45 ° C. for 48 hours. .
  • the reaction mixture is concentrated under vacuum, the residue is taken up in water and extracted with ether, the organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is evaporated off under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with DCM and then with a DCM / MeOH mixture up to (97.5 / 2.5, v / v). 0.25 g of the expected compound is obtained.
  • the compounds of formula (I) have a very good in vitro affinity (IC50 ⁇ 5.10 " M) for cannabinoid CB 1 receptors, under the experimental conditions described by M. Rinaldi-Carmona et al (FEBS Letters, 1994, 350
  • the antagonistic nature of the compounds of formula (I) has been demonstrated by the results obtained in the adenylate cyclase inhibition models as described in M. Bouaboula et al., J. Biol Chem. , 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol Exp Ther., 1996, 278, 871-878 and M. Bouaboula et al., J. Biol Chem, 1997. , 272, 22330-22339
  • the toxicity of the compounds of formula (I) is compatible with their use as a medicament.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a solvate or a hydrate of compound of formula (I).
  • the compounds according to the invention can be used in humans or animals, in the treatment or prevention of diseases involving CB cannabinoid receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of senile dementias, of Alzheimer's disease, as well as in the treatment of disturbances of attention or alertness.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, cranial traumatisms and the treatment of neurodegenerative diseases: including chorea, Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, acute peripheral pain, chronic pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of obesity or bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) are particularly useful for the treatment of psychotic disorders, in particular the schizophrenia, attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM); for the treatment of appetite and obesity disorders; for the treatment of memory and cognitive deficits; for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorder
  • BDM hyperkinetic children
  • ADHD attention deficit and hyperactivity disorder
  • BDM hyperkinetic children
  • memory and cognitive deficits for the treatment of alcohol dependence, nicotine addiction, ie for alcohol withdrawal and smoking cessation.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or hydrate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention: 50.0 mg
  • Magnesium stearate 3.0 mg Orally, the dose of active ingredient administered per day can reach 0.01 to
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I), dans laquelle : O O O Q Q Q - X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- , - . . - Rl représente : . un (C1-C7)alkyle ; . un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur Ie carbocycle ; . un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué ; . un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué ; . un indolyle ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ; - R3 représente un (C1-C5)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué ; - R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué ; - R6 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle ; Procédé de préparation et utilisation comme antagonists des recepteurs CBl des cannabinoides .

Description

DERIVES DE N- [ (4,5-DIPHENYL-3-ALKYL-2-THIENYL)METHYL]AMINE
(AMIDE,SULFONAMIDE,CARBAMATE ET UREE) COMME ANTAGONISTS DES RECEPTEURS CBl DES CANNABINOIDES
La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(4,5-diphényl-3-alkyl-2- 5 thiényl)méthyl] aminé substitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Des dérivés de diphénylpyrazole présentant une affinité pour les récepteurs CB i des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets US 5 624 941, EP 0 576 357, EP 0 656 354, EP 1 150 961 et WO 2005/073197.
Des dérivés de 4,5-diarylthiophène ayant des propriétés antiinflammatoires et 0 analgésiques sont décrits dans la demande internationale WO 91/19708. Des dérivés de thiophène-2-carboxamide sont décrits dans la demande internationale WO2005/035488.
On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(4,5-diρhényl-3~alkyl-2- thiényl)méthyl] aminé substitués qui possèdent des propriétés antagonistes des 5 récepteurs CB i des cannabinoïdes.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
R2
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- X représente un groupe -C
Figure imgf000003_0002
-, -SO-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- ; 0 - R^ représente :
. un (Ci-C7)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (Ci-C/palkyle ;
. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois 5 sur le carbocycle par un (Cj-C^alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-
C4)alcoxy, un (Ci-C4)alkylamino, un di-(Ci-C4)alkylamino, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAIk, un 0 groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; . un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (Ci-
C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ; . un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ;
. un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un thiényle, un pyrazolyle, un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un radical trifluorométhyle ;
- R.2 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- R3 représente un (Ci-C5)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ;
- R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ; - n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Ci-C4)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (Ci-C3)alkyle ou respectivement (Ci-C4)alkyle, (Ci-C5)alkyle ou (Ci- C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à trois atomes de carbone ou respectivement de un à quatre atomes de carbone, de un à cinq atomes de carbone ou de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-bntylo, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle.
Par (Cj-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.
Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les cycloalkyles par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo[3.2.1]octyle ; bicyclo[3.1.1]heptyle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue :
- les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un radical -CO- et les substituants R\ à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (IB) dans laquelle -X- représente un radical -SO2- et les substituants Rj à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un radical
-CON(Rg)- et les substituants Rj à Rg sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;
- les composés de formule (ID) dans laquelle -X- représente un radical -COO- et les substituants R^ à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I). - les composés de formule (IE) dans laquelle -X- représente un radical -SO- et les substituants R\ à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I).
Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle :
0 0 0
II II H
- X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- ;
- R\ représente : . un (Ci-C7)alkyle ; . un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (Cχ-C3)alkyle ;
, un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Ci-C3)alkyle ; . un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAIk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle, un phényle ;
. un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-C4)alkyle, un (Cj-
C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ;
. un indolyle ;
- R.2 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- R-3 représente un (Ci-C5)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C-[-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C;[-C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ;
- AIk représente un (Cj-C-Oalkyle, à l'état de base ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- X représente un groupe -CO-, un groupe -SO2-, un groupe -SO- ou un groupe -CON(CH2CH3)- ;
- R^ représente : . un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle ; un tert-butyle ; un éthyle ;
. un cycloheptyle ; un 1-méthylcyclopropyle ; . un 3-(trifluorométhyl)phényle ; . un 4-(trifluorométhyl)phényle ;
- et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ; - et/ou R3 représente un méthyle ;
- et/ou R4 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ; - et/ou R5 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels : - X représente un groupe -CO-, un groupe -SO2- ; un groupe -SO- ou un groupe
-CON(CH2CH3)- ;
- R^ représente :
. un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle ; un ter-butyle ; un éthyle ; . un cycloheptyle ; un 1-méthylcyclopropyle ; . un 3-(trifluorométhyl)phényle ; un 4-(trifluorométhyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de ce dernier groupe on peut citer les composés de formule (I) pour lesquels :
- X représente un groupe -CO- ou un groupe -SO2- ;
- Rj représente : . un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle ;
. un cycloheptyle ; . un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ; - R4 représente un 4-bromophényle ;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- éthylbutanamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2- thiényl]méthyl]cycloheptanecarboxamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-3- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide ; - N-[[4-(4-bromoρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylhexanamide ;
_ N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2- diméthylpropanamide. - N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- éthylbutanamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-l- méthylcyclopropanecarboxamide.
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-4- (trifluorométhyl)benzainide.
- N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfinamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfonamide. - 3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-l,l- diéthylurée. ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse.
Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advances in
Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule : R,
Figure imgf000009_0001
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) :
- soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-Ri (HT) dans laquelle R} est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ;
- soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
HaI-SO2-Ri (IV) dans laquelle Ri est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ;
- soit par un halogénoformiate de formule :
HaICOOAr (V) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4- nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une aminé de formule :
HN(R6)Ri (VU) dans laquelle Ri et Rg sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe - CON(R6)- ; - soit par un halogénoformiate de formule :
HaICOO-Ri (XXIV) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Rj est tel que défini pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -COO-. - soit par un halogénure de sulfinyle de formule : HaI-SO-R1 (XXV) dans laquelle Rj est tel que défini pour un composé de formule (I) et HaI représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO-.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui- même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(diméthylamino) phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1- yloxytris(pyrrolidino) phosphonium ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l- yl)-l,l,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl aminé ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -1O0C et la température de reflux du solvant.
Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle.
Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther
(tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 00C et la température ambiante, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé, un peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO- avec un agent oxydant. Comme agent oxydant on peut utiliser l'acide 3-chloroperbenzoïque, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 00C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi obtenu avec une aminé de formule (VII), dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(Rg)- dans lequel Rg = H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule Rj-N=C=O (VIII), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(Rg)- par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule ClCON(Rg)Ri (IX) en présence d'une base telle que la triéthylamine, ou la 4-diméthylammopyridine dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (XXIV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfinyle de formule (XXV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante du procédé on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un (Ci-C3)alkyle par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 = H avec un halogénure de (Ci-C3)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Y représente un groupe partant tel que défini ci-dessus, de préférence un atome d'halogène ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe méthanesulfonate, benzène sulfonate, p-toluènesulfonate ou triflate, avec un composé de formule :
H2N-R2 (XI) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I).
La réaction s'effectue dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le toluène ou le propan-2-ol, et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la N- méthylmorphorine. La réaction s'effectue à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Selon une variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 = H par réaction d'un composé de formule (X) dans laquelle Y = Cl avec
3 7 le l,3,5,7-tétraazatricyclo[3.3.1 ' Jdécane (ou hexaméthylènetétramine) suivi d'une hydrolyse par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique.
Selon une autre variante, on peut également préparer un composé de formule (II) dans laquelle R2 ≈ H par réduction d'un composé de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I). La réduction s'effectue au moyen d'un agent réducteur tel que le borane dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse acide.
Les composés de formule (III) sont connus.
Les composés de formule (IV) sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites telles que dans J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458 ; J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 2008 ; J. Med.Chem., 1977, 20(10), 1235-1239 ; EP0469 984 ; WO95/18105.
Par exemple les composés de formule (IV) peuvent être préparés par halogénation des acides sulfoniques correspondants ou de leurs sels, par exemple de leur sels de sodium ou de potassium. La réaction s'effectue en présence d'un agent halogénant tel que l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore, sans solvant ou dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogène ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre -10°C et 200°C.
Les composés de formule (V), (VII), (VIII) et (IX) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les composés de formule (X) se préparent à partir des composés de formule :
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), selon des méthodes classiques précédemment citées.
Ainsi, par exemple, lorsque dans un composé de formule (X), Y représente un atome d'halogène, on traite un composé de formule (XIII) par un agent d'halogénation tel que PCI5, PBrç, HBr ou BBr3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Lorsque, dans un composé de formule (X), Y représente un méthanesulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate ou un trifluorométhanesulfonate, on fait réagir un composé de formule (XIII) avec un chlorure de sulfonyle de formule W-SO2- Cl dans laquelle W représente un méthyle, un phényle, un p-tolyle ou un trifluorométhyle. La réaction s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le toluène et à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XI) sont connus. Les composés de formule (XII) se préparent par réaction d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec l'ammoniaque selon les méthodes précédemment citées pour la réaction d'un composé (II) avec un composé (III).
Les composés de formule (XIII) se préparent par une réaction de réduction des composés de formule :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle R3, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Z représente un hydroxy ou un (C \ -C2)alcoxy.
La réaction s'effectue en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre -20°C et la température ambiante. Lorsqu'on réduit un composé de formule (XV) dans laquelle Z = OH, l'acide peut être précédemment activé par réaction avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine. Les composés de formule (XIV) ou les composés de formule (XV) dans laquelle Z = OH se préparent par hydrolyse classique d'un composé de formule (XV) dans laquelle Z = (Ci-C2)alcoxy.
La réaction s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, le 1,2-diméthoxyéthane, le 1,4- dioxane ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre O0C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XV) dans laquelle Z = (Ci-C2)alcoxy se préparent selon le SCHEMA I ci-après dans lequel HaI représente un atome d'halogène de préférence le brome.
SCHEMA I
O NaHMDS
R4-CH2-COOH + R5-COOMe R4-CH2-C-Rc al
(XVI) (XVII) (XVW)
bl DMF/POCL
Figure imgf000015_0001
(XXI) : (Z+E) (XIX) : (Z+E)
dl
(XV) : Z = (CrC2)alcoxy
Figure imgf000015_0002
(XXS) : (Z+E)
A l'étape al. du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (XVI) avec un composé de formule (XVII) s'effectue en présence d'un sel de métal alcalin de l'hexaméthyldisilazane tel que le sel de sodium par exemple, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise ente -7O0C et O0C. A l'étape bl, le composé de formule (XVIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec le mélange N,N-diméthylformamide/oxychlorure de phosphore, dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane et à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant. Le composé de formule (XIX) ainsi obtenu est mis en réaction à l'étape çj, avec un halogénure de (Ci-C3)alkylmagnésium ou un halogénure de (C3-C7) cycloalkylmagnésium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane et à une température comprise entre -2O0C et la température ambiante.
Le composé de formule (XXI) ainsi obtenu est oxydé à l'étape dl en présence d'un agent oxydant tel que le dichromate de pyridinium et de tamis moléculaire, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à la température ambiante.
Le composé (XXII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape ç_l avec le composé (XXIII), en présence d'une base telle que la l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène, dans un solvant tel que l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule (XVI), (XVII), (XX), (XXIII), (XXIV) et (XXV) sont connus ou préparés selon des méthodes connues.
Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : éther : éther diéthylique éther iso : éther diisopropylique
DMSO : diméthylsulfoxyde
DMF : N,N-diméthylformamide
THF : tétrahydrofurane
TBTU : tétrafluoroborate de 2-(iH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium DCM : dichlorométhane
AcOEt : acétate d'éthyle
DIPEA : diisopropyléthylamine
DBU : l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène
TFA : acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N : solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique F : point de fusion
TA : température ambiante
Eb : température d'ébullition
CLHP : chromatographie liquide haute performance
Silice H : gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DAJRMSTAD)
Solution tampon pH = 2 : solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-dg. Les déplacements chimiques δ sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, q : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé.
Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH ) et le temps de rétention (tr) en minutes.
Méthode 1 :
On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 30°C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit :
- solvant A : 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3, 15 ;
- solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile.
Gradient :
Figure imgf000017_0001
La détection UV est effectuée à λ = 210 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
Méthode 2 :
On utilise une colonne XTerra MS Cl 8 de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm, à 3O0C, débit 0,4 ml/minute.
L'éluant est composé comme suit : - solvant A : acétate d'ammonium (ACONH4) 10 mM dans l'eau à pH 7 ; solvant B : acétonitrile. Gradient :
Figure imgf000018_0003
La détection UV est effectuée à λ = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif.
PREPARATIONS
1. Préparations des composés de formule (XVIII) :
Préparation 1.1
2-(4-Bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)éthanone.
Figure imgf000018_0001
On refroidit à -60°C, sous atmosphère d'azote, 436 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 400 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 75 g d'acide 4-bromophénylacétique dans 100 ml de THF et laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à -7O0C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 67,9 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle, laisse 30 minutes sous agitation puis laisse remonter la température à 5°C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de NaHC03, à l'eau, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide jusqu'à un volume de 200 ml, ajoute du pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 80 g du composé attendu.
Préparation 1.2
2-(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)éthanone.
Figure imgf000018_0002
On refroidit à -60°C, sous atmosphère d'azote, 417 ml d'une solution 2M du sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane dans le THF, ajoute 350 ml de THF puis, goutte à goutte, une solution de 57 g d'acide 4-chlorophénylacétique dans 70 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à -4O0C. On refroidit le mélange réactionnel à -6O0C, ajoute goutte à goutte, 65,3 g de 2,4-dichlorobenzoate de méthyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à O0C. On verse le mélange réactionnel sur un mélange glace/1 litre d'HCl 2N, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et concentre le solvant sous vide jusqu'à un volume de
150 ml. On verse la solution restante sur 300 ml de pentane et essore le produit cristallisé formé. On obtient 60 g du composé attendu. 2. Préparations des composés de formule (XIX) : Préparation 2.1 2-(4-Bromophényl)-3-chloro-3-(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
Figure imgf000019_0001
On refroidit à -5°C une solution de 33,7 ml de DMF dans 75 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 40,6 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 40 g du composé obtenu à la Préparation 1.1 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 1,5 litre d'eau glacée, amène le pH à 7 par ajout de NaHC03, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange heptane/DCM de (90/10 ; v/v) à (50/50 ; v/v). On obtient 39 g du composé attendu.
Préparation 2.2 3-Chloro-2-(4-chlorophényl)-3-(2,4-dichlorophényl)acrylaldéhyde.
(XIX) : R4 = -f Va 5 R5 =
Figure imgf000019_0002
On refroidit à O0C une solution de 54,5 ml de DMF dans 80 ml de 1,2- dichloroéthane, ajoute, goutte à goutte, 60,7 ml de POCI3 puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On ajoute ensuite une solution de 30 g du composé de la Préparation 1.2 dans 300 ml de 1,2-dichloroéthane et chauffe à 8O0C pendant 4 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel sur de la glace, amène le pH à 7 par ajout d'acétate de sodium, extrait au DCM, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 35 g du composé attendu. 3. Préparations des composés de formule (XXI) :
Préparation 3.1
3-(4-Bromophényl)-4-chloro-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-ol.
(XXl) : R3 = -CH X 33 ; , R ^44 = ?-Br ; R5 = -<'
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
On refroidit à -2O0C une solution de 10 g du composé obtenu à la Préparation 2.1 dans 100 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, 25 ml d'une solution 1,4M de bromure de méthylmagnésium dans le THF. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 11 g du composé attendu. Préparation 3.2
4-Chloro-3-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichloroρhényl)but-3-èn-2-ol.
(XXI) : R3 = -CH3 ; R4 = -/ Va ;
Figure imgf000020_0003
On refroidit à -20°C une solution de 35 g du composé obtenu à la Préparation 2.2 dans 200 ml de THF et ajoute, goutte à goutte, 54,2 ml d'une solution 1,4M de bromure de méthylmagnésium dans le THF. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane / AcOEt jusqu'à (80/20 ; v/v). On obtient 16 g du composé attendu. 4. Préparations des composés de formule (XXII) :
Préparation 4.1 3-(4-Bromophényl)-4-chloro-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-one.
Figure imgf000020_0004
On laisse 24 heures sous agitation à TA un mélange de 7 g du composé obtenu à la Préparation 3.1, 12,8 g de dichromate de pyridinium et 15 g de tamis moléculaire
4Â dans 200 ml de DCM. On filtre le mélange réactionnel sur Célite et concentre le filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'heptane puis par le mélange heptane/ AcOEt (96/4 ; v/v). On obtient 7 g du composé attendu.
Préparation 4.2 4-Chloro-3-(4-chlorophényl)-4-(2,4-dichlorophényl)but-3-èn-2-one.
Figure imgf000021_0001
On laisse une nuit sous agitation à température ambiante un mélange de 16 g du composé obtenu à la Préparation 3.2, 41, 6 g de dichromate de pyridinium et 40 g de tamis moléculaire 4Â dans 200 ml de DCM. On filtre le mélange réactionnel sur
Célite et concentre le filtrat sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange heptane/ AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 15g du composé attendu.
5. Préparations des composés de formule (XV) : Préparation 5.1
4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylate de méthyle.
(XV) : Z
Figure imgf000021_0002
A une solution de 2,7 g du composé obtenu à la Préparation 4.1 dans 25 ml d'acétonitrile on ajoute 1,49 ml de mercaptoacétate de méthyle puis 2,4 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans 12,5 ml d'HCl IN, extrait à I1AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange heptane/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 1,21 g du composé attendu. Préparation 5.2
4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxylate de méthyle.
Figure imgf000021_0003
On chauffe à 8O0C un mélange de 7,5g du composé obtenu à la Préparation 4.2 et 4,4g de mercaptoacétate de méthyle, ajoute goutte à goutte, 3 ml de DBU et laisse une nuit sous agitation à 60°C. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution d'HCl IN, extrait par le mélange éther/AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore les solvants sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange heptane/ AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 3,5 g du composé attendu après cristallisation dans le MeOH.
6. Préparations des composés de formule (XIV) :
Préparation 6.1
Acide 4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2- carboxylique.
Figure imgf000022_0001
A une solution de 1,21 g du composé obtenu à la Préparation 5.1 dans 6 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 3 ml de MeOH puis 1,73 ml d'une solution à 30 % de NaOH et laisse 24 heures sous agitation à 5O0C. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,75 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange pentane/éther iso (75/25 ; v/v). Préparation 6.2
Acide 4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2- carboxylique.
(XIV) : R3
Figure imgf000022_0002
A une solution de 3,5 g du composé obtenu à la Préparation 5.2 dans 15 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute 15 ml de MeOH puis 0,68 g de NaOH en pastilles, laisse une nuit sous agitation à température ambiante, puis chauffe 3 heures à 6O0C.
On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, lave la phase aqueuse à l'éther, acidifie la phase aqueuse à pH = 2 par ajout d'une solution d'HCl concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na£Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 3 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange DCM/éther iso.
7. Préparations des composés de formule (XII) :
Préparation 7.1
4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxamide.
Figure imgf000023_0001
On chauffe à 70°C pendant 4 heures un mélange de 3 g du composé obtenu à la Préparation 6.1 et 1,98 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu avec du 1,2- dichloroéthane et évapore le solvant sous vide pour obtenir 3 g du chlorure d'acide. On refroidit à 5°C une solution de 6,51 ml d'ammoniaque 2M dans le MeOH et 1,37 ml de triéthylamine dans 10 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 3 g du chlorure d'acide dans 5 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l' AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 2,5 g du composé attendu après cristallisation dans un mélange éther/éther iso. Préparation 7.2 4-(4-Chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthylthiophène-2-carboxamide.
Figure imgf000023_0002
On chauffe à reflux pendant 2 heures et 30 minutes un mélange de 3 g du composé obtenu à la Préparation 6.2 et 2,2 ml de chlorure de thionyle dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu avec du 1,2-dichloroéthane et évapore le solvant sous vide pour obtenir 3 g du chlorure d'acide. On refroidit à 00C une solution de 7,21 ml d'ammoniaque 2M dans le
MeOH et 1,52 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM, ajoute, goutte à goutte, une solution de 3 g du chlorure d'acide dans 20 ml de DCM et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/propan-2-ol jusqu'à (95/5 ;v/v). On obtient 2 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
8. Préparations des composés de formule (II) : Préparation 8.1 Chlorhydrate de 1 -[4-(4-bromoρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2- thiényl]méthanamine.
Figure imgf000024_0001
A une solution de 2,5 g du composé obtenu à la Préparation 7.1 dans 50 ml de THF, on ajoute 22,67 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 15 heures. On ajoute ensuite du MeOH jusqu'à disparition du dégagement gazeux et 10 ml d'une solution 2N d'HCl dans l'éther. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de 10 ml que l'on ajoute, goutte à goutte et à TA, sur 150 ml d'éther iso, laisse une nuit sous agitation à TA et essore le précipité formé. On obtient 1,9 g du composé attendu.
Préparation 8.2
Chlorhydrate de l-[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2- thiényljméthanamine.
Figure imgf000024_0002
A une solution de 2 g du composé obtenu à la Préparation 7.2 dans 20 ml de THF, on ajoute 20,2 ml d'une solution IM de borane dans le THF puis chauffe à reflux pendant 5 heures. On ajoute ensuite du MeOH jusqu'à disparition du dégagement gazeux et 10 ml d'une solution 2N d'HCl dans l'éther et laisse 30 minutes sous agitation. On concentre le mélange réactionnel sous vide jusqu'à un volume de 10 ml que l'on ajoute, goutte à goutte et à température ambiante, sur 150 ml d'un mélange éther/éther iso (50/50 ;v/v), laisse une nuit sous agitation à température ambiante et essore le précipité formé. On obtient 1,5 g du composé attendu. EXEMPLE 1 : Composé N° 1
N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- éthylbutanamide.
On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,32 ml de triéthylamine et 0,1 g de chlorure de 2-éthylbutyryle dans 20 ml de DCM. On concentre la mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du DCM, ajoute de l'éther iso et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,28 g du composé attendu. MH+ = 524 ; tr = 11,86 (méthode 2)
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,8 : t : 6H ; 1,4 : mt : 4H ; 1,85-2,15 : m : 4H ; 4,45 : d : 2H ; 6,9-7,7 : m : 7H ; 8,5 : t : IH. EXEMPLE 2 : Composé N° 2 N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl] cycloheptanecarboxamide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,11 g d'acide cycloheptanecarboxylique, 0,32 mg de triéthylamine et 0,27 g de TBTU dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à I1AcOEt, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans du DCM, ajoute de l'éther iso et essore le produit cristallisé formé. On obtient 0,27 g du composé attendu.
MH+ = 550 ; tr = 12,4 (méthode 2)
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,2-1,9 : m : 12H ; 2,02 : s : 3H ; 2,3 : mt : IH ; 4,4 : d : 2H ; 6,9-7,7 : m : 7H ; 8,4 : t : IH.
EXEMPLE 3 : Composé N° 3
N-[[4-(4-Bromoρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-3- (trifluorométhyl)benzènesulfonamide.
On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,2 g de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle et 0,32 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur
Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 0,25 g du composé attendu.
MH+ = 632 ; tr = 12,28 (méthode 2)
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,9 : s : 3H ; 4,3 : s : 2H ; 6,7-8,2 : m : HH ; 8,65 : se : IH.
EXEMPLE 4 : Composé N°4 N-[[4-(4-Bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylhexanamide.
On laisse 48 heures sous agitation à TA un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,35 ml de triéthylamine, 0,11 g d'acide 2-méthylhexanoïque et
0,29 g de TBTU dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à I1AcOEt, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé attendu qui cristallise. MH = 538 ; tr = 12,71 (méthode 1)
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,8 : t : 3H ; 1,0 : d : 3H ; 1,05-1,65 : m : 6H ; 2,05 : s : 3H ; 2,25 : mt : IH ; 4,45 : mt : 2H ; 6,9-7,7 : m : 7H ; 8,55 : t : IH. EXEMPLE 5 : Composé N°5 N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2- diméthylpropanamide.
On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylamine, et 0,11ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur
Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé attendu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,12 : s : 9H ; 2,03 : s : 3H ; 4,43 : d : 2H ; 7,07 : d : 2H ; 7,24-7,40 : m : 4H ; 7,58 : se : IH ; 8,19 : t : IH. EXEMPLE 6 : Composé N°6
N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- éthylbutanamide .
On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylamine, et 0,12g de chlorure de 2-éthylbutyryle dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution 0,5 N d'HCl, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,3 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,81 : t : 6H ; 1,42 : mt : 4H ; 1,91-2,15 : m : 4H ; 4,47 : d : 2H ; 7,07 : d : 2H ; 7,22-7,44 : m : 4H ; 7,61 : d : IH ; 8,50 : t : IH.
EXEMPLE 7 : Composé N°7
N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-l- méthylcyclopropanecarboxamide.
On laisse 12 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,35 ml de triéthylamine, 0,09g d'acide 1- méthylcycloprpanecarboxylique et 0,3g de TBTU dans 30 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,2 g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso. RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 0,53 : q : 2H ; 0,97 : q : 2H ; 1,27 : s : 3H ; 2,05 : s : 3H ; 4,43 : d : 2H ; 7,07 : d : 2H ; 7,25-7,43 : m : 4H ; 7,59 : d : IH ; 8,25 : t : IH. EXEMPLE 8 : Composé N°8
N-[[4-(4-bromopliényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-4- (trifluorométhyl)benzamide.
On laisse une nuit sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.1, 0,17g du chlorure de A-
(trifluorométhyl)benzoyle et 0,32 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à Péther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'heptane puis par le mélange hep tane/ AcOEt jusqu'à (90/10 ; v Iv). On obtient 0,3g du composé attendu.
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 2,12 : s : 3H ; 4,68 : d : 2H ; 7,02 : d : 2H ; 7,25- 7,41 : m : 2H ; 7,49 : d : 2H ; 7,59 : d : IH ; 7,87 : d : 2H ; 8,09 : d : 2H ; 9,44 : t : IH. EXEMPLE 9 : Composé N°9
N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfînamide.
On laisse 2 heures sous agitation à température ambiante un mélange de 0,3 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,12g du chlorure de 2-méthylpropane-2- sulfmyle et 0,3 ml de triéthylamine dans 20 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt jusqu'à (90/10 ; v/v). On obtient 0,2g du composé attendu.
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,16 : s : 9H ; 2,03 : s : 3H ; 4,36 : mt : 2H ; 6,03 : t : IH ; 7,07 : d : 2H ; 7,22-7,47 : m : 4H ; 7,60 : d : IH. EXEMPLE 10 : Composé N° 10
N-[[4-(4-chloroρhényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfonamide.
On laisse 1 heure sous agitation à température ambiante un mélange de 0,35 g du composé n° 9 et 0,3g d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 20 ml de DCM. On ajoute ensuite une solution à 10% de NaHC03, extrait au DCM, sèche la phase organique sur
Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM. On obtient 0,18g du composé attendu après cristallisation dans l'éther iso.
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) : 1,30 : s : 9H ; 2,03 : s : 3H ; 4,42 : d : 2H ; 7,08 : d : 2H ; 7,27-7,44 : m : 4H ; 7,62 : d : IH ; 7,66 : t : IH.
EXEMPLE 11 : Composé N° 11 3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-l,l- diéthylurée.
On chauffe à 45°C pendant 48 heures un mélange de 0,35 g du composé obtenu à la Préparation 8.2, 0,165ml de chlorure de diéthylcarbamique, 0,1g de 4- diméthylaminopyridine et 0,11 g de K2CO3 dans 30 ml de DCM. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur Na2S04 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH jusqu'à (97,5/2,5 ; v/v). On obtient 0,25g du composé attendu.
RMN 1H : DMSO-d6 : δ (ppm) :l,03 : t : 6H ; 2,05 : s : 3H ; 3,22 : q : 4H ; 4,41 : d : 2H ; 6,95 : t : IH ; 7,07 : d : 2H ; 7,24-7,44 : m : 4H ; 7,59 : d : IH.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques de quelques exemples de composés selon l'invention.
TABLEAU I
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 < 5.10" M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes CB \, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240- 244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de rinhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi- Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I).
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB\.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatism.es crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse prématurée, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l' arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyper activité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention : 50,0 mg
Mannitol : 223,75 mg Croscarmellose sodique : 6,0 mg
Amidon de maïs : 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose : 2,25 mg
Stéarate de magnésium : 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à
100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle :
O O O il il H
- X représente un groupe -C-, -SO-, -SO2-, -C-N(R6)-, -C-O- ;
- Ri représente :
. un (Ci-C7)alkyle ;
. un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C 1 -C4)alkyle ;
. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (Cj-C^alkyle ;
. un phényle non substitué ou mono-, di- ou -trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (Ci- C4)alcoxy, un (Ci-C4)alkylamino, un di-(Ci-C4)alkylamino, un cyano, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhoxy, un groupe S(O)nAIk, un groupe (Ci-C4)alkylcarbonyle ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (Ci-C4)alkyle ; . un benzyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (Ci-C4)alkyle, un (C3-C7)cycloalkyle ; . un phénéthyle non substitué ou mono- ou disubstitué sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ; . un benzhydryle ; un benzhydrylméthyle ; . un radical hétérocyclique aromatique choisi parmi un pyrrolyle, un imidazolyle, un furyle, un thiényle, un pyrazolyle, un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un radical trifluorométhyle ;
- R-2 représente un atome d'hydrogène ou un (Ci-C3)alkyle ;
- R3 représente un (Ci-C5)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; - R4 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C\- C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- R5 représente un phényle non substitué ou mono-, di- ou trisubstitué par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (Cj-
C4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy, un radical trifluorométhyle ou un groupe S(O)nAIk ;
- Rg représente un atome d'hydrogène ou un (Cj-C3)alkyle ;
- n représente 0, 1 ou 2 ; - AIk représente un (C \ -C4)alkyle. ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un radical -CO- et les substituants Rj à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un radical -SO2- et les substituants Rj à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un radical -CON(Rg)- et les substituants R\ à Rg sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
5. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un radical -COO- et les substituants R\ à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
6. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un radical -SO- et les substituants Rj à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1 ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle -X- représente un groupe -CO-, un groupe -SO2- ; un groupe -SO- ou un groupe -CON(CH2CH3)- ;
- Ri représente :
. un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle ; un ter-butyle ; un éthyle ; . un cycloheptyle ; un 1-méthylcyclopropyle ;
. un 3-(trifluorométhyl)phényle ; un 4-(trifluorométhyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ;
- R4 représente un 4-bromophényle ; un 4-chlorophényle ; - R5 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle :
- X représente un groupe -CO- ou un groupe -SO2- ;
- Ri représente : . un 1-éthylpropyle ; un 1-méthylpentyle ;
. un cycloheptyle ; . un 3-(trifluorométhyl)phényle ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ;
- R3 représente un méthyle ; - R4 représente un 4-bromophényle ;
- R5 représente un 2,4-dichlorophényle ; ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi : - N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- éthylbutanamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2- thiényl]méthyl]cycloheptanecarboxamide ;
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-3-
(trifluorométhyl)benzènesulfonamide ; - N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylhexanamide ;
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2,2- diméthylpropanamide.
- N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- éthylbutanamide. - N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-l- méthylcyclopropanecarboxamide.
- N-[[4-(4-bromophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-4- (trifluorométhyl)benzamide. - N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfinamide.
_ N-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichloroρhényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-2- méthylpropane-2-sulfonamide.
- 3-[[4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-2-thiényl]méthyl]-l,l- diéthylurée. ainsi que leur hydrate ou leur solvat.
10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : on traite un composé de formule :
Figure imgf000037_0001
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 : soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule :
HOOC-R1 (III) dans laquelle Rj est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle - X- représente un groupe -CO- ; soit par un halogénure de sulfonyle de formule :
HaI-SO2-Ri (1V) dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, et HaI représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ; soit par un halogénoformiate de formule :
HaICOOAr (V) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule :
Figure imgf000038_0001
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, que l'on fait réagir ensuite avec une aminé de formule :
HN(R6)Ri (VU) dans laquelle Rj et Rg sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle - X- représente un groupe -CON(Rg)- ; soit par un halogénoformiate de formule :
HaICOO-Ri (XXIV) dans laquelle HaI représente un atome d'halogène et Ri est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) à la revendication 1 dans laquelle -X- représente un groupe -COO-. soit par un halogénure de sulfinyle de formule :
HaI-SO-Ri (XXV) dans laquelle Ri est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1, et HaI représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -X- représente un groupe -SO-.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique.
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