WO2006057412A1 - 光学異性体用分離剤及び光学異性体用分離カラム - Google Patents

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WO2006057412A1
WO2006057412A1 PCT/JP2005/021913 JP2005021913W WO2006057412A1 WO 2006057412 A1 WO2006057412 A1 WO 2006057412A1 JP 2005021913 W JP2005021913 W JP 2005021913W WO 2006057412 A1 WO2006057412 A1 WO 2006057412A1
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WO
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polysaccharide
optical isomers
inorganic carrier
derivative
separating agent
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PCT/JP2005/021913
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Tatsushi Murakami
Akihiro Nakanishi
Dieter Lubda
Michael Schulte
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Daicel Chemical Industries, Ltd.
Merck Patent Gmbh
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Priority to US12/979,031 priority patent/US8883002B2/en
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Definitions

  • the present invention relates to a separation column for optical isomers, and more particularly to a separation column for optical isomers used for separation of optical isomers by chromatography.
  • the present invention relates to a separation column for optical isomers that efficiently separates a wide range of compounds in the separation of pharmaceuticals, foods, agricultural chemicals, and perfumes.
  • Optical isomers having a relationship between a real image and a mirror image have the same physical and chemical properties, such as boiling point, melting point, solubility, etc., but interaction with living organisms such as taste, odor, etc. There are often cases of differences in physiological activity. Particularly in the pharmaceutical field, there are significant differences between the optical isomers in terms of their efficacy and toxicity. For this reason, the Ministry of Health, Labor and Welfare stated in the pharmaceutical manufacturing guidelines that “when the drug is a racemate, it is desirable to examine the absorption, distribution, metabolism, and excretion kinetics of each isomer”. ing.
  • optical isomers for example, the physical properties such as boiling point, melting point, and solubility. It was impossible to separate the chemical isomers, and it was impossible to study the interaction of individual optical isomers with the living body. Therefore, in order to analyze a wide variety of optical isomers simply and with high accuracy, research on techniques for separating optical isomers has been vigorously conducted.
  • an optical resolution method using high performance liquid chromatography particularly an optical resolution method using a separation column for optical isomers for HPLC has progressed.
  • the separation column for optical isomers mentioned here the chiral stationary phase in which the chiral discriminating agent itself or the chiral discriminating agent is supported on an appropriate carrier is used.
  • Examples of the asymmetric identifier include, for example, optically active polymethyltrimethyl methacrylate (see, for example, JP-A-57-150432), cellulose, amylose derivatives (for example, Y See Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. Am. Chem. Soc., 106, 5357, 1984. ), Ovomucoid which is a protein (see, for example, JP-A 63-307829) and the like are known.
  • a column configured by packing a particulate inorganic filler such as silica gel in a cylinder has a high resistance to a fluid flow, and therefore has a large pressure loss.
  • the flow rate per unit time is reduced, and it takes a long time for separation to be used as chromatography.
  • the flow rate per unit time is small, it is generally unsuitable for mass production of separation objects with low productivity per unit time.
  • a column having an integral inorganic porous body force (for example, see JP-A-6-265534) is known, and such an integral type column is known.
  • a method for producing a column having an inorganic porous body force a method is known in which the space between the inorganic porous body and the column tube is sealed by softening plastic or glass with heat (for example, a special method). See Table 2002-505005; Furthermore, a separation column for optical isomers in which cyclodextrin is chemically bonded as an asymmetric identifier to an integrated inorganic porous material is also known (see, for example, JP 2000-515627;). .
  • the production of separation rams for optical isomers using an integral inorganic porous material that is currently known is that the reactivity between the integral inorganic porous material and the asymmetric identifier is low. May be low.
  • the asymmetric identifier chemically bonded to the integrated inorganic porous material may be decomposed during the manufacture of the column. Depending on the column manufacturing conditions, the asymmetric identifier used is limited and a wide range It may not be applicable to the separation of optical isomers.
  • the production of the separation column for optical isomers has the above-mentioned problems, and there are still problems in practical use.
  • the present invention relates to a separation agent for optical isomers that can be used at high flow rates, especially when used for separation of optical isomers, and a separation column for optical isomers having the same.
  • the purpose is to provide.
  • the present invention relates to an optical isomer in a sample having an integral inorganic carrier and V, a polysaccharide or a derivative thereof supported on the integral inorganic carrier, and containing an optical isomer.
  • the separation agent for optical isomers used in the separation of the above is an integral inorganic carrier, which is a porous body in which a flow path is formed by connecting one end of the integral inorganic carrier to the other end of the cavity.
  • the cavity is a separation agent for optical isomers having macropores and medium pores formed on the inner wall surface of the macropores, and the pore diameter of the medium pores is 6 to: LOOnm .
  • the present invention also provides an optical isomer separation column comprising a column tube and the optical isomer separating agent held in the column tube.
  • an integrated inorganic carrier having specific medium pores formed on the inner wall surface of a macropore can be used, and optical isomers can be separated into this integrated inorganic carrier.
  • a separation agent for optical isomers with high asymmetric discrimination ability can be obtained, and it can be used at a high flow rate for separation, analysis and fractionation of a wide range of optical isomers.
  • a separation column for optical isomers can be obtained.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention has a porous integrated inorganic carrier and a polysaccharide or a derivative thereof supported on the integrated inorganic carrier.
  • the polysaccharide or a derivative thereof may be directly supported on the integrated inorganic carrier, or may be supported via another appropriate compound.
  • the integrated inorganic carrier is a generally cylindrical inorganic porous body that can be held in a column tube, and the one end force of the integrated inorganic carrier is a flow path by connecting the cavities to the other end. Is formed. That is, the integrated inorganic carrier is different from the particulate carrier filled in the column tube.
  • the integral inorganic carrier is preferably composed mainly of silica, but may be composed of other inorganic materials or may contain a small amount of organic material.
  • the integrated inorganic carrier is preferably subjected to a surface treatment to eliminate the influence of residual silanol groups! /, But the surface treatment is performed. There is no problem even without!
  • a known inorganic carrier or an improved product thereof can be used.
  • the integral inorganic carrier can be produced by a known method or a method analogous thereto.
  • the integral inorganic carrier is described in, for example, US Pat. No. 6,207,098, US Pat. No. 5,624,875, and JP-A-7-41374.
  • a suitable coexisting substance such as a polymer soluble in a solvent such as polyoxyethylene or a nonionic surfactant is added to the raw material in the presence of an acid to form a large pore. It can be produced by a sol-gel method that produces a structure having a solvent-rich phase.
  • the cavity forming the flow path has macropores and medium pores formed on the inner wall surface of the macropores.
  • the pore size of the macropores can be adjusted, for example, by adjusting the concentration of the coexisting substances, the amount of metal alkoxide used, and the addition of a lower alcohol such as methanol or ethanol in the sol-gel method.
  • the pore diameter of the medium pore is, for example, after the product of the sol-gel method is solidified, immersed in an acidic aqueous solution or a basic aqueous solution, the temperature at the time of immersion, the concentration of the acid or base in the aqueous solution, etc. It is possible to adjust by.
  • the macro pores form a flow path for communicating the integrated inorganic support along a direction in which the mobile phase flows when the integrated inorganic support is installed in the flow path of the mobile phase. If it is a hole, it will not specifically limit.
  • the flow path formed by the combination of the macropores may be a straight hole or a hole that is continuous in a three-dimensional network, but from the viewpoint of improving the separation performance, The holes are preferably continuous in a three-dimensional network.
  • the pore size of the macropores is preferably 0.5-30 111, more preferably 0.5-10 / ⁇ ⁇ , and even more preferably 1.0-6.O. ⁇ m, more preferably 1.0 to 4.5 m.
  • the pore diameter of the medium pore is too small, it will be difficult to fully support the polysaccharide or polysaccharide derivative for separating optical isomers on the integrated inorganic carrier, and the optical density in the sample will be reduced.
  • the isomers may not be sufficiently close to the polysaccharide or polysaccharide derivative, and the optical isomers may not be sufficiently separated by the polysaccharide or polysaccharide derivative.
  • the pore diameter of the medium pore can be increased to a pore diameter (several hundred nm) that can be distinguished from the macropore, but if the pore diameter of the medium pore is too large, a medium pore is provided.
  • the effect of expanding the surface area is reduced, the amount of polysaccharide or polysaccharide derivative carried by the integrated inorganic carrier is reduced, and the optical isomers are not sufficiently separated by the polysaccharide or polysaccharide derivative.
  • the pore diameter of the medium pore is more preferably from 20 to 60 nm, more preferably from 20 to 50 nm, more preferably from 15 to 80 nm, more preferably from 20 to 60 nm.
  • the pore size of the macropores can be represented by a numerical value that can represent the substantial pore size of the macropores in the integrated inorganic support, for example, the macropores in the integrated inorganic support. It can be represented by the median value of the pore size distribution.
  • the pore size distribution of the macropores can be determined using a mercury porosimetry method or a raster electron microscope.
  • the pore diameter of the medium pores can be expressed by a numerical value that can represent the substantial pore diameter of the medium-sized inorganic carrier, for example, the medium-small pores of the one-piece inorganic carrier. It can be represented by the median value of the pore size distribution.
  • the pore size distribution of the medium pores can be maintained for 21 C using mercury porosimetry, BET method with nitrogen adsorption, or inverse size exclusion chromatography (ISEC).
  • the pore diameter of the macropore is 0.5 to 10 ⁇ m
  • the pore diameter of the medium pore is 15 to 80 nm
  • the pore diameter of the macropore is 1 to 6.
  • An integrated inorganic carrier having a pore diameter of 20 to 60 nm, more preferably a macropore diameter of 1.0 to 4.5 111 and a medium pore diameter of 20 to 5011 m is preferred. .
  • the polysaccharide may be a synthetic polysaccharide, a natural polysaccharide, or a natural product-modified polysaccharide, regardless of whether it is a photoactive polysaccharide.
  • a bag is preferred, and a chain is preferred.
  • 8-1,4-gnolecan (senorelose), ⁇ -1,4-glucan (amylose, Amylopectin), ⁇ -1, 6-gnolecan (dextran), ⁇ -1, 6-gnolecan (psullan), ⁇ -1, 3, glucan (eg curdlan, schizophyllan, etc.), ⁇ -1, 3, Gnolecan, ⁇ -1, 2, Gnolecan (Crown Gall polysaccharide), ⁇ -1, 4, 4-galatatan, ⁇ -1, 4, Mannan, 6 Mannan, / 3 — 1, 2 Funolectan (Inulin),-2, 6 J8—1,4-xylan, j8—1,3 xylan, j8—1,4 chitosan, 4-acetylchitosan (chitin), pullulan, agarose, alginic acid, etc., and starch containing amylose included.
  • cellulose, amylose, ⁇ -1,4-xylan, ⁇ -1,4 chitosan, chitin, ⁇ -1,4 mannan, inurin, curdlan, etc. are easily available. Especially preferred are cellulose and amylose.
  • the number average degree of polymerization of the polysaccharide (average number of villanose or furanose rings contained in one molecule) is 5 or more, preferably 10 or more, and there is no particular upper limit, but it is 1,000 or less. It is desirable in terms of ease of handling.
  • the number average degree of polymerization of the polysaccharide is 50 to 400, the polysaccharide or its derivative is supported on the inner wall surface of the integrated inorganic carrier having medium pores, and sufficient optical isomer separation effect is obtained. Liked to get ,.
  • the polysaccharide derivative is not particularly limited as long as it is a polysaccharide derivative that can be used for separation of optical isomers.
  • a polysaccharide derivative for example, an optically active polysaccharide is included as a skeleton, and at least a part of the hydroxyl group and amino group of the polysaccharide is substituted with a functional group that acts on an optical isomer in a sample. Examples thereof include polysaccharide derivatives.
  • the functional group is a functional group that acts on an optical isomer in a sample containing the optical isomer to be separated.
  • the action of the functional group on the optical isomer cannot be generally described because the type of functional group differs depending on the type of optical isomer to be separated, but it is necessary to carry out optical resolution of the optical isomer with a polysaccharide derivative. There is no particular limitation as long as the effect is sufficient.
  • Examples of such actions include hydrogen bonds between the optical isomers and the functional groups, affinity interactions such as ⁇ - ⁇ interactions, dipole-dipole interactions, and steric hindrance.
  • affinity interactions such as ⁇ - ⁇ interactions, dipole-dipole interactions, and steric hindrance.
  • Non-affinity interaction is mentioned.
  • the functional group is selected according to the type of the optical isomer to be separated.
  • the functional group include a group containing an aromatic group which may be bonded to a polysaccharide via an ester bond, a urethane bond or an ether bond, and may have a substituent.
  • the aromatic group includes a heterocyclic ring and a condensed ring.
  • the substituent that the aromatic group may have include an alkyl group having up to about 8 carbon atoms, a halogen, an amino group, and an alkoxyl group.
  • the degree of substitution of the functional group is not particularly limited!
  • the functional group may be substituted with a part of the hydroxyl group and amino group of the polysaccharide, or may be substituted with all.
  • the degree of substitution of the functional group is appropriately selected according to various conditions such as the type of functional group and the type of polysaccharide.
  • the degree of substitution of the functional group is preferably 50 to: LOO%, more preferably 80 to 100%.
  • the degree of substitution of the functional group can be measured, for example, by elemental analysis.
  • the polysaccharide derivative can be produced by a known method.
  • the polysaccharide derivative is, for example, a compound capable of reacting with a hydroxyl group or an amino group possessed by a polysaccharide, the compound containing the functional group or becoming the functional group by reaction with the hydroxyl group or amino group, and a polysaccharide. Can be produced by a dehydration reaction.
  • the polysaccharide derivative is particularly a polysaccharide rubamate derivative or a polysaccharide ester derivative as described in, for example, International Publication No. 95Z 23125 pamphlet. I like it.
  • the polysaccharide or derivative thereof may be obtained by distilling off the solvent from the integrated inorganic carrier filled with a solution of polysaccharide containing the polysaccharide or derivative thereof and a solvent. Can be supported on the integrated inorganic carrier by replacing the solvent with another solvent, or by performing both distillation of the solvent and substitution of the solvent with another solvent.
  • support refers to direct or indirect physical adsorption between an integrated inorganic carrier and a polysaccharide or a derivative thereof, or direct or intermediate between an integrated inorganic carrier and a polysaccharide or a derivative thereof. Includes tangential chemical bonds.
  • the solvent remaining after the solvent is distilled off to some extent may be replaced with another solvent.
  • the solvent remaining after the solvent is replaced with another solvent may be distilled off.
  • any organic solvent that is usually used may be used as long as it can dissolve the polysaccharide or its derivative. .
  • ketone solvents acetone, ethyl methyl ketone, and acetophenone are used as ketone solvents
  • ethyl acetate, methyl acetate, propyl acetate, methyl propionate, methyl benzoate, phenol acetate are used as ester solvents.
  • ether solvents tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, jetyl ether, tert butyl methyl ether, etc.
  • amide solvents N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, etc.
  • N, N Dimethylimidazolidinone as an imide solvent Chloroform form, methylene chloride, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc. as a halogen solvent, pentane, petroleum ether, as a hydrocarbon solvent Hexane, heptane, octane, benzene, toluene, xylene, mesitylene, etc. Tetramethylurea as the solvent, methanol, ethanol, propanol, butanol as the alcohol solvent, acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, phenol, catechol, etc. as the acid solvent
  • the amine solvent jetylamine, triethylamine, Solvents such as pyridine are applicable. These solvents can be used alone or in combination.
  • the other solvent is not particularly limited as long as it is a solvent that can replace the solution solvent of the polysaccharide, but is a solvent that preferentially replaces the solution power of the polysaccharide. Preferably there is.
  • examples of such other solvents include, but are not limited to, solvents that are insoluble in polysaccharides or derivatives thereof or solvents that have low solubility. It can be selected appropriately according to the compatibility and other conditions.
  • a supercritical fluid can also be used as a solvent for dissolving the polysaccharide or its derivative.
  • the supercritical fluid here is the supercritical temperature at which gas and liquid can coexist. And z or fluid above the supercritical pressure. Carbon dioxide, nitrous oxide, ammonia, sulfur dioxide, hydrogen halide, hydrogen sulfide, methane, ethane, polypropylene, ethylene, propylene, halogenated hydrocarbons, etc. are preferred as this supercritical fluid. Is more preferable.
  • An organic solvent can be added to the supercritical fluid.
  • the organic solvent include alcohols such as ethanol, methanol, and 2-propanol, organic acids such as acetic acid and propionic acid, amines such as jetylamine, aldehydes such as acetoaldehyde, ethers such as tetrahydrofuran and ethyl ether. Is preferred.
  • the amount of the organic solvent added to the supercritical fluid is preferably 1 to 50%, more preferably 1 to 35%, and still more preferably 1 to 20%.
  • the concentration of the solvent when the monolithic inorganic carrier is filled with the polysaccharide solution is 1 to 100 mass, preferably 1 to 50 mass, more preferably 1 mass to 1 mass of the polysaccharide or derivative thereof. Is 1-20 mass.
  • the integral inorganic carrier having medium pores with the above-described pore diameter can support a larger amount of the polysaccharide in the medium pores than the conventional integral inorganic carrier.
  • the integrated inorganic carrier having medium pores with the above-described pore diameter can facilitate the entry and exit of the substance into the medium pores compared to the conventional integrated inorganic carrier. Therefore, the integral inorganic carrier can support a sufficient amount of polysaccharide on the wall surface of the medium pores even when the polysaccharide solution having a relatively high viscosity is used.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention includes a step of filling the integral inorganic carrier with the polysaccharide solution, and distilling off the solvent from the integral inorganic carrier filled with the solution. And a step of substituting one or both of the step of substituting the solvent with another solvent from the integrated inorganic carrier filled with the solution.
  • the step of filling the integral inorganic carrier with the polysaccharide solution a method in which the integral inorganic carrier is directly immersed in the polysaccharide solution, or a polysaccharide is incorporated into the integral inorganic carrier.
  • a method in which the solution is passed through under pressure examples include a method in which the solution is passed through under pressure.
  • the step of filling the integral inorganic carrier with the polysaccharide solution is preferably performed under pressure. At this time The pressure is preferably 50 to 400 bar force, more preferably 50 to 200 bar force.
  • a method for pressurizing the solution toward the one-piece inorganic carrier is not particularly limited, and examples thereof include pressurization with a high-pressure gas with a bomb compressor pressure, pressurization with a pump used in HPLC, and the like. .
  • an appropriate method is selected according to the type of the solvent. Examples of such methods include drying under normal pressure and drying under reduced pressure. In the present invention, such a method may be used alone or in combination.
  • the step of replacing the solvent from the integrated inorganic carrier filled with the solution with another solvent is the same as the step of filling the integrated inorganic carrier with the polysaccharide solution.
  • Examples thereof include a method of directly immersing the integrated inorganic carrier filled with the solution in another solvent, a method of passing another solvent through the integrated inorganic carrier under pressure, and the like.
  • the replacing step is one step in which the polysaccharide or derivative thereof is supported on the integrated inorganic carrier
  • the polysaccharide or derivative thereof may be supported on the integrated inorganic carrier in one step. Although it may be performed by repeating a plurality of steps, it is preferably performed 1 to 5 times, more preferably 1 to 3 times, and even more preferably 1 time.
  • the separating agent for optical isomers of the present invention comprises a chemical bond between an integral inorganic carrier and a polysaccharide or a derivative thereof, a chemical bond between polysaccharides or a derivative thereof on the integral inorganic carrier, a third component.
  • Further chemical bonds can be formed by chemical bonding using bismuth, irradiation of polysaccharides or their derivatives on an integrated inorganic carrier, irradiation with gamma rays, reaction by irradiation of electromagnetic waves such as microwaves, radical reaction, etc. By doing so, a stronger fixation of the polysaccharide or its derivative on the integral inorganic carrier may be performed.
  • Such strong immobilization is expected to further improve the industrial utility such as separation, analysis and fractionation of optical isomers when used for separation of optical isomers.
  • the polysaccharide or derivative thereof is immobilized on the integrated inorganic carrier by chemical bonding.
  • the method include a step of bonding an integral inorganic carrier and a binder fixed by chemical bonding to the surface of the integral inorganic carrier, and a polysaccharide on the integral inorganic carrier to which the binder is bound.
  • a method comprising a step of attaching a derivative thereof and a step of directly or indirectly bonding the attached polysaccharide or derivative thereof and the binding agent.
  • This method may further include the step of introducing a substituent into the polysaccharide or derivative thereof bound to the binder.
  • a substituent into the polysaccharide or derivative thereof bound to the binder.
  • the binder is not particularly limited as long as it is a compound that is fixed to the surface of the integral inorganic carrier by chemical bonding and can further chemically bond the polysaccharide or the derivative thereof. Further, the binding agent and the polysaccharide or a derivative thereof may be chemically bonded directly or indirectly chemically bonded via another compound such as a crosslinking agent.
  • the binder is appropriately selected depending on the composition of the surface of the unitary inorganic carrier.
  • examples of the binder include organic silicon compounds such as silane coupling agents.
  • the separation column for optical isomers of the present invention includes a column tube and the separation agent for optical isomers held in the column tube.
  • column tube a commonly used column tube can be used according to the use form of the column and the scale of the column.
  • the optical isomer separating agent is held in the column tube so as to be a fluid flow path in the column tube.
  • a method for holding the optical isomer separating agent in the column tube in this way the space between the inner wall surface of the column tube and the surface of the optical isomer separating agent opposed to the inner surface is sealed.
  • the method is not particularly limited as long as it is a method that can be used, and a known method for holding the integrated inorganic carrier in a column tube can be used.
  • a known method for holding the integrated inorganic carrier in a column tube can be used.
  • the space between the inner wall surface of the column tube and the surface of the integrated inorganic carrier facing the surface is sealed with plastic.
  • a sealing method or the like can be used.
  • the separation column for optical isomers of the present invention may be produced by holding the separation agent for optical isomers in a column tube, and a fluid flow path in the column tube. In this way, it may be produced by supporting a polysaccharide or a derivative thereof on the integral inorganic carrier of the column having the integral inorganic carrier held in the column tube by the aforementioned steps.
  • the method of supporting a polysaccharide or a derivative thereof on a column having the integral inorganic carrier is preferable from the viewpoint of preventing decomposition of the supported polysaccharide or a derivative thereof and ease of production.
  • the separation column for optical isomers of the present invention is generally used in one of the chromatography methods such as gas chromatography, liquid chromatography, supercritical chromatography, thin layer chromatography, capillary electrophoresis and the like. In particular, it is preferably applied to a liquid chromatography method.
  • amylose tris (3,5-dimethylphenol carbamate) synthesized in (1) above was dissolved in ethyl acetate.
  • the solution concentration at this time was 75 mgZmL.
  • the pore size of the macropores is 1.9 ⁇ m, and the macropores
  • An integrated inorganic porous material with a medium pore diameter of 25 nm formed on the inner wall surface of this is used, and this integrated inorganic porous material is accommodated in a column tube having a length of 50 mm and an inner diameter of 4.6 mm.
  • the solution was injected by an HPLC pump at a maximum pressure of 200 bar. Confirm that the solution containing the polysaccharide derivative comes out from the end of the inorganic porous physical strength ram (the end opposite to the end connected to the pump in the inorganic porous physical strength ram).
  • Example 2 instead of the integrated inorganic porous body ram used in Example 1, an integrated inorganic porous body having a macropore diameter of 4.5 m and a medium pore diameter of 23 nm was prepared.
  • the macroporous pore diameter is 6.0 m, and the medium pore pore diameter is 24.4 nm.
  • An inorganic porous ram was prepared.
  • the pore diameter of the macropores is 1.8 m and the pore diameter of the medium pores is 10.9 nm.
  • An inorganic porous ram was prepared.
  • the macroporous pore diameter is 4.5 m, and the medium pore pore diameter is 10.2 nm.
  • the pore diameter of the macropores is 5.74 m, and the pore diameter of the medium pores is 10. Onm.
  • An inorganic porous ram was prepared.
  • the separation coefficient ⁇ in Table 1 is obtained by the following equation (1).
  • equation (1) indicates the volume ratio of the separated optical isomers that are eluted earlier, and k ′ indicates the volume ratio of the components that are eluted later.
  • the number of theoretical plates N in Table 2 is obtained by the following equation (3).
  • W 0.5 indicates the width of the peak half height.
  • the peak width w is the distance (time) between the intersection of the tangent drawn at the inflection point on the left and right of the peak and the baseline.
  • the amount of polymer supported in Table 2 is the difference (mg) between the mass of the inorganic porous strength ram after supporting the polymer and the mass of the inorganic porous strength ram before supporting the polymer.

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Abstract

　本発明は、試料中の光学異性体の分離に用いられる光学異性体用分離剤であって、特定のマクロ細孔の内壁面に形成される中細孔を有する一体型無機系担体と、この一体型無機系担体に担持されている多糖又はその誘導体とを有し、前記中細孔の孔径が６～１００ｎｍである光学異性体用分離剤と、この光学異性体用分離剤がカラム管に保持されている光学異性体用分離カラムとを提供する。

Description

光学異性体用分離剤及び光学異性体用分離カラム 技術分野
[0001] 本発明は、光学異性体用分離カラム、特にクロマトグラフィーによる光学異性体の 分離に用いられる光学異性体用分離カラムに関するものである。特に医薬品、食品、 農薬、香料の分離において、幅広い化合物を効率的に分離する光学異性体用分離 カラムに関する。
背景技術
[0002] 実像と鏡像の関係を有する光学異性体には、物理的、化学的性質、例えば沸点、 融点、溶解度などの物性が全く同一であるが、生体に対する相互作用、例えば味、 匂いなどの生理活性に差異がみられるケースが往々にしてある。特に医薬品の分野 においては、光学異性体間でその薬効、毒性の点で顕著な差が見られる。このため 、厚生労働省は、医薬品製造指針において「当該薬物がラセミ体である場合には、 それぞれの異性体について、吸収、分布、代謝、***動態を検討しておくことが望ま しい」と記載している。
[0003] 先に述べたように、光学異性体の物理的、化学的性質、例えば沸点、融点、溶解 度といった物性は全く同一であるために、古典的な通常の分離手段では、個々の光 学異性体を分離することができず、個々の光学異性体の生体に対する相互作用を研 究することができな力つた。そこで、幅広い種類の光学異性体を簡便に、かつ精度良 く分析するために、光学異性体を分離する技術の研究が精力的に行われてきた。
[0004] そして、これらの要求に応える分離手法として、高性能液体クロマトグラフィー (HP LC)による光学分割法、とくに HPLC用の光学異性体用分離カラムによる光学分割 方法が進歩してきた。ここで言う光学異性体用分離カラムでは、不斉識別剤そのもの 、あるいは不斉識別剤を適当な担体上に担持させたキラル固定相が使用されている
[0005] 前記不斉識別剤としては、例えば光学活性ポリメタクリル酸トリフエ-ルメチル (例え ば、特開昭 57— 150432号公報参照。）、セルロース、アミロース誘導体 (例えば、 Y . Okamoto, M. Kawashima and K. Hatada, J. Am. Chem. Soc. , 106 , 5357, 1984参照。）、タンパク質であるオボムコイド（例えば、特開昭 63— 30782 9号公報参照。）等が知られている。
[0006] 一方、シリカゲル等の粒子状の無機系充填剤を筒内に充填して構成されたカラム は、まず、流体の流れに対する抵抗が大きぐそれ故に圧力損失が大きい。その結果 、単位時間当たりの流量が少なくなり、クロマトグラフィーとして用いるには、分離に長 時間を要する。更には、単位時間当たりの流量が少ないため、単位時間当たりの生 産性が小さぐ分離対象物の大量生産には一般に不向きであった。
[0007] この欠点を解消するためのカラムとしては、一体型の無機系多孔質体力 なるカラ ム（例えば、特開平 6— 265534号公報参照。）が知られており、このような一体型の 無機系多孔質体力もなるカラムの製造方法としては、無機系多孔質体とカラム管との 間を、プラスチックやガラスを熱によって軟ィ匕させることにより封じる方法が知られてい る（例えば、特表 2002— 505005号公報参照。；)。更には一体型の無機系多孔質体 に不斉識別剤としてシクロデキストリンをィ匕学結合させた光学異性体用分離カラムも 知られている（例えば、特表 2000— 515627号公報参照。；)。
[0008] しかし、現在知られている一体型の無機系多孔質体を用いた光学異性体用分離力 ラムの製造は、一体型の無機系多孔質体と不斉識別剤との反応性が低い場合があ る。また、前記一体型の無機系多孔質体に化学結合している不斉識別剤がカラムの 製造時に分解する場合があり、カラムの製造条件によっては、用いられる不斉識別剤 が限定され、幅広い光学異性体の分離に適用できないことがある。前記光学異性体 用分離カラムの製造は、前述したような問題があり、実用化には未だ課題が残されて いる。
発明の開示
[0009] 本発明は、光学異性体の分離に用いたときに、不斉識別能力が高ぐ特に高流速 下で使用可能な光学異性体用分離剤、及びこれを有する光学異性体用分離カラム を提供することを目的とする。
[0010] 本発明者らは、特徴ある不斉識別能力を有した光学異性体用分離剤に関して鋭意 研究を行った結果、本発明に達した。 [0011] すなわち、本発明は、一体型無機系担体と、この一体型無機系担体に担持されて V、る多糖又はその誘導体とを有し、光学異性体を含有する試料中の光学異性体の 分離に用いられる光学異性体用分離剤であって、一体型無機系担体は、一体型無 機系担体の一端力 他端までの空洞の連結によって流路が形成されている多孔質 体であり、前記空洞は、マクロ細孔と、このマクロ細孔の内壁面に形成される中細孔と を有し、中細孔の孔径が 6〜： LOOnmである光学異性体用分離剤である。
[0012] また、本発明は、カラム管と、このカラム管に保持されている前記光学異性体用分 離剤とを有する光学異性体用分離カラムを提供する。
[0013] 本発明によれば、マクロ細孔の内壁面に形成される特定の中細孔を有する一体型 無機系担体を用い、この一体型無機系担体に光学異性体を分離することができる多 糖又はその誘導体を担持させることにより、不斉識別能力が高い光学異性体用分離 剤が得られ、幅広い光学異性体の分離、分析、及び分取において、高流速下で使 用することができる光学異性体用分離カラムを得ることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明の光学異性体用分離剤は、多孔質の一体型無機系担体と、この一体型無 機系担体に担持されている多糖又はその誘導体とを有する。本発明では、多糖又は その誘導体は、前記一体型無機系担体に直接担持されていても良いし、また適当な 他の化合物を介して担持されて 、ても良 、。
[0015] 前記一体型無機系担体は、カラム管に保持され得る、一般に円柱状の無機系の多 孔質体であり、一体型無機系担体の一端力 他端までの空洞の連結によって流路が 形成されている。すなわち、前記一体型無機系担体は、カラム管に充填される粒子 状の担体とは異なる。
[0016] 前記一体型無機系担体は、シリカを主成分とすることが好ましいが、他の無機材料 で構成されていても良いし、また少量の有機材料を含んでいても良い。シリカを主成 分とする場合では、前記一体型無機系担体は、残存シラノール基の影響を排除する ために表面処理が施されて!/、ることが望まし 、が、表面処理が施されて!/、なくても問 題はない。 [0017] 前記一体型無機系担体には、公知の無機系担体又はその改良品を用いることが でき、例えば、特表 2000— 515627号公報に記載されている多孔質造形体や、特 表 2002— 505005号公報に記載されて 、る一体型吸着剤や、特開平 6 - 265534 号公報に記載されている無機系多孔質カラム等を用いることができる。
[0018] 前記一体型無機系担体は、公知の方法又はそれに準ずる方法によって作製するこ とができる。前記一体型無機系担体は、例えば、米国特許第 6, 207, 098号明細書 、米国特許第 5, 624, 875号明細書、及び特開平 7— 41374号公報等に記載され ているように、金属アルコキシドを出発原料とし、ポリオキシエチレンのように溶媒に溶 ける高分子や非イオン界面活性剤等の適当な共存物質を酸が存在する条件にて原 料に添加して、巨大空孔となる溶媒リッチ相を持つ構造を生じせしめるゾル—ゲル法 によって製造することができる。
[0019] 前記流路を形成する前記空洞は、マクロ細孔と、このマクロ細孔の内壁面に形成さ れる中細孔とを有する。前記マクロ細孔の孔径は、例えば前記共存物質の濃度、金 属アルコキシドの使用量、及び前記ゾルーゲル法におけるメタノールやエタノール等 の低級アルコールの添加等によって調整することが可能である。また、前記中細孔の 孔径は、例えば前記ゾルーゲル法の生成物の固化後に、酸性水溶液又は塩基性水 溶液中に浸漬すること、浸漬時の温度、及び前記水溶液中の酸又は塩基の濃度等 によって調整することが可能である。
[0020] 前記マクロ細孔は、前記一体型無機系担体が移動相の流路に設置されたときに、 移動相が流れる方向に沿って、一体型無機系担体を連通する流路を形成する孔で あれば特に限定されない。前記マクロ細孔の結合によって形成される流路は、一直 線状の孔であっても良いし、三次元網目状に連続する孔であっても良いが、分離性 能の向上の観点から、三次元網目状に連続する孔であることが好ましい。
[0021] 前記マクロ細孔の孔径は、小さすぎると、光学異性体を分離するための多糖又は多 糖誘導体を一体型無機系担体に十分に担持させることが困難になり、大きすぎると 光学異性体を分離する性能が不十分となることがある。このような観点から、前記マク 口細孔の孔径は、 0. 5〜30 111カ 子ましく、0. 5〜10 /ζ πιがより好ましぐより一層 好ましくは 1. 0〜6. O ^ m,更に好ましくは 1. 0〜4. 5 mである。 [0022] 前記中細孔の孔径は、小さすぎると、光学異性体を分離するための多糖又は多糖 誘導体を一体型無機系担体に十分に担持させることが困難になり、また、試料中の 光学異性体が多糖又は多糖誘導体に十分に接近することができず、多糖又は多糖 誘導体による光学異性体の分離が十分に行われないことがある。前記中細孔の孔径 は、前記マクロ細孔と区別される程度の孔径 (数百 nm)まで大きくすることが可能で あるが、前記中細孔の孔径が大きすぎると、中細孔を設けることによる表面積の拡大 効果が小さくなり、一体型無機系担体が担持する多糖又は多糖誘導体の担持量が 低下し、多糖又は多糖誘導体による光学異性体の分離が十分に行われな 、ことがあ る。このような観点から、前記中細孔の孔径は、 6〜100nmが好ましぐ 15〜80nm がより好ましぐ 20〜60nm力 Sより一層好ましく、 20〜50nmが更に好ましい。
[0023] 前記マクロ細孔の孔径は、一体型無機系担体における実質的なマクロ細孔の孔径 を表わすことができる数値によって表すことができ、例えば一体型無機系担体におけ るマクロ細孔の孔径分布の中央値で表すことができる。マクロ細孔の孔径分布は、水 多孑し度法 (mercury porosimetry)やフスタ ~~ ¾ナ顕微鏡 (raster electron microsco pe)を利用して求めることができる。
[0024] 前記中細孔の孔径は、一体型無機系担体における実質的な中細孔の孔径を表わ すことができる数値によって表すことができ、例えば一体型無機系担体における中細 孔の孔径分布の中央値で表すことができる。中細孔の孔径分布は、水銀多孔度法（ mercury porosimetry)や窒素吸着による BET法や逆サイズ排除クロマトグラフィー（in verse exclusion chromatography (ISECノ) 利用し飞永めること力 21 Cさる。
[0025] 特に、マクロ細孔の孔径が 0. 5〜10 μ mであって中細孔の孔径が 15〜80nm、好 ましくはマクロ細孔の孔径が 1〜6. であって中細孔の孔径が 20〜60nm、更 に好ましくはマクロ細孔の孔径が 1. 0〜4. 5 111でぁって中細孔の孔径が20〜5011 mである一体型無機系担体が好ま ヽ。
[0026] 前記多糖は、合成多糖、天然多糖及び天然物変性多糖の!、ずれかを問わず、光 学活性な多糖であれば ヽかなるものでもよ ヽが、結合様式の規則性の高 ヽものが好 ましぐまた鎖状のものが好ましい。
[0027] 例示すれば ;8—1, 4—グノレカン（セノレロース）、 α - 1, 4—グルカン（アミロース、 アミロぺクチン）、 α - 1, 6—グノレカン（デキストラン）、 β - 1, 6—グノレカン（プスッラ ン）、 β— 1, 3—グルカン（例えばカードラン、シゾフィラン等）、 α - 1, 3—グノレカン 、 β— 1, 2 グノレカン（Crown Gall多糖）、 β— 1, 4ーガラタタン、 β— 1, 4 マン ナン、 6 マンナン、 /3 — 1, 2 フノレクタン（ィヌリン）、 - 2, 6 フノレクタン (レノ ン）、 j8— 1, 4ーキシラン、 j8— 1, 3 キシラン、 j8— 1, 4 キトサン、 4—Ν ァセチルキトサン（キチン）、プルラン、ァガロース、アルギン酸等であり、アミ ロースを含有する澱粉も含まれる。
[0028] これらの中では、高純度の多糖を容易に入手できるセルロース、アミロース、 β—1 , 4ーキシラン、 β— 1, 4 キトサン、キチン、 β— 1, 4 マンナン、ィヌリン、カードラ ン等が好ましぐ特にセルロース、アミロースが好ましい。
[0029] 多糖の数平均重合度（1分子中に含まれるビラノースあるいはフラノース環の平均 数）は 5以上、好ましくは 10以上であり、特に上限はないが、 1, 000以下であることが 、取り扱いの容易さの点で望ましい。特に、多糖の数平均重合度は、 50〜400であ ると、中細孔を有する一体型無機系担体の内壁面に多糖又はその誘導体を担持さ せ、かつ十分な光学異性体分離効果を得る上で好まし 、。
[0030] 前記多糖誘導体は、光学異性体の分離に用いることができる多糖誘導体であれば 特に限定されない。このような多糖誘導体としては、例えば、光学活性な多糖を骨格 として含み、この多糖が有する水酸基及びアミノ基の少なくとも一部が、試料中の光 学異性体に作用する官能基で置換されている多糖誘導体が挙げられる。
[0031] 前記官能基は、分離対象の光学異性体を含有する試料中の光学異性体に作用す る官能基である。光学異性体に対する官能基の作用は、分離対象の光学異性体の 種類に応じて官能基の種類が異なるので一概には言えないが、多糖誘導体による前 記光学異性体の光学分割を行うのに十分な程度の作用であれば特に限定されない
[0032] このような作用としては、例えば前記光学異性体と前記官能基との水素結合、 π— π相互作用、双極子一双極子相互作用等の親和的な相互作用、及び立体障害等 の非親和的な相互作用が挙げられる。このような相互作用によって、一対の光学異 性体が多糖誘導体に接近する際に、多糖誘導体への少なくとも片方の光学異性体 の接近を邪魔せずに光学異性体の向きを整え、あるいは多糖誘導体自身の高次構 造が不斉識別する上で有利な形状に整えられるものと考えられる。
[0033] 前記官能基は、分離対象の前記光学異性体の種類に応じて選択される。前記官 能基としては、例えば、エステル結合や、ウレタン結合、エーテル結合を介して多糖と 結合し、置換基を有していても良い芳香族基を含む基等が挙げられる。前記芳香族 基は、複素環や縮合環を含む。前記芳香族基が有していても良い置換基としては、 例えば炭素数 8程度までのアルキル基、ハロゲン、アミノ基、アルコキシル基等が挙 げられる。
[0034] 前記官能基の置換度は特に限定されな!、。例えば前記官能基は、多糖が有する 水酸基及びアミノ基の一部と置換されて 、ても良 、し、全てと置換されて 、ても良 ヽ 。前記官能基の置換度は、官能基の種類や多糖の種類等の種々の条件に応じて適 宜選択される。具体的には、官能基の置換度は 50〜： LOO%であることが好ましぐ 8 0〜100%であることがより好ましい。前記官能基の置換度は、例えば元素分析によ つて測定することができる。
[0035] 前記多糖誘導体は、公知の方法によって作製することができる。前記多糖誘導体 は、例えば、多糖が有する水酸基又はアミノ基と反応可能な化合物であって、前記官 能基を含むか又は前記水酸基又はアミノ基との反応によって前記官能基となる化合 物と、多糖とを脱水反応によって反応させることにより作製することができる。前記多 糖誘導体は、幅広い光学異性体の分離を実現する観点から、例えば国際公開 95Z 23125号パンフレット等に記載されているような、多糖の力ルバメート誘導体又は多 糖のエステル誘導体であることが特に好まし 、。
[0036] 前記多糖又はその誘導体は、前記多糖又はその誘導体と溶剤とを含有する多糖 類の溶液が充填された前記一体型無機系担体から溶剤を留去するか、ある!ヽは前 記溶剤を他の溶媒に置換するか、あるいは前記溶剤の留去と前記溶剤の他の溶媒 への置換との両方を行うことによって前記一体型無機系担体に担持することができる
[0037] ここで言う担持とは、一体型無機系担体と多糖又はその誘導体との直接的又は間 接的な物理的吸着や、一体型無機系担体と多糖又はその誘導体との直接的又は間 接的な化学的結合を含む。
[0038] 前記溶剤の留去と前記溶剤の他の溶媒への置換との両方を行う場合では、前記溶 剤をある程度留去した後に残った前記溶剤を他の溶媒に置換しても良いし、前記溶 剤を他の溶媒に置換した後に残った前記溶剤を留去しても良い。
[0039] 多糖又はその誘導体の溶解に使用される溶剤（良溶剤）は、多糖又はその誘導体 を溶解することができるのであれば、通常使用されている有機溶剤のいかなるものを 使用しても良い。
[0040] 例を挙げると、ケトン系溶剤としては、アセトン、ェチルメチルケトン、ァセトフエノン などが、エステル系溶剤としては酢酸ェチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピオン 酸メチル、安息香酸メチル、酢酸フエ-ルなど力 エーテル系溶剤としては、テトラヒド 口フラン、 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 tert ブチルメチルエーテルなど がアミド系溶剤としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド などが、イミド系溶剤としては N, N ジメチルイミダゾリジノン力 ハロゲン系溶剤とし てはクロ口ホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなど力 炭化水 素系溶剤としては、ペンタン、石油エーテル、へキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼ ン、トルエン、キシレン、メシチレンなどが、尿素系溶剤としてはテトラメチル尿素が、 アルコール系溶剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酸系 溶剤としては、酢酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸、フエノール、カテコールなど力 アミン系 溶剤としてはジェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジンなどの溶剤が該当する。これ らの溶剤は単独で用いても、複数種類を混合して用いても良 、。
[0041] 前記他の溶媒 (貧溶剤）は、前記多糖類の溶液力 溶剤と置き換えられる溶媒であ れば特に限定されないが、前記多糖類の溶液力 前記溶剤に優先的に置き換えら れる溶媒であることが好ましい。このような他の溶媒としては、多糖又はその誘導体に 対して不溶性である力 又は溶解性が低い溶媒が好ましぐ公知の溶媒の中から、多 糖又はその誘導体に対する溶解性や前記溶剤との相溶性等の条件に応じて適宜選 択することができる。
[0042] また、多糖又はその誘導体を溶解させる溶剤として、超臨界流体も使用することが できる。ここでいう超臨界流体とは、気体と液体とが共存することができる超臨界温度 及び z又は超臨界圧力以上の流体をいう。この超臨界流体しては、二酸化炭素、亜 酸化窒素、アンモニア、二酸化硫黄、ハロゲン化水素、硫化水素、メタン、ェタン、プ 口パン、エチレン、プロピレン、ハロゲンィ匕炭化水素等が好ましぐ二酸化炭素がより 好ましい。
[0043] 前記超臨界流体には、有機溶剤を添加することができる。この有機溶剤としては、 エタノール、メタノール、 2—プロパノール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等 の有機酸、ジェチルァミン等のアミン類、ァセトアルデヒド等のアルデヒド類、テトラヒド 口フラン、ェチルエーテル等のエーテル類が好ましい。超臨界流体に対する有機溶 剤の添加量は、 1〜50%が好ましぐより好ましくは 1〜35%、更に好ましくは 1〜20 %である。
[0044] 前記一体型無機系担体に前記多糖類の溶液を充填する際の前記溶剤の濃度は、 多糖又はその誘導体 1質量に対して 1〜100質量、好ましくは 1〜50質量、より好ま しくは 1〜20質量である。
[0045] 前述した孔径の中細孔を有する一体型無機系担体は、従来の一体型無機系担体 よりも多量の前記多糖類を中細孔内に担持することが可能である。
[0046] また、前述した孔径の中細孔を有する一体型無機系担体は、従来の一体型無機系 担体よりも前記中細孔内への物質の出入りを容易にすることが可能である。したがつ て、前記一体型無機系担体は、比較的粘度の高い前記多糖類の溶液を用いても、 中細孔の壁面に十分量の多糖類を担持することが可能である。
[0047] 本発明の光学異性体用分離剤は、前記多糖類の溶液を前記一体型無機系担体 に充填する工程と、前記溶液が充填された前記一体型無機系担体から前記溶剤を 留去する工程、及び前記溶液が充填された前記一体型無機系担体から前記溶剤を 他の溶媒に置換する工程の 、ずれか一方又は両方の工程と、を含む方法によって 製造することができる。
[0048] 前記多糖類の溶液を前記一体型無機系担体に充填する工程としては、一体型無 機系担体を多糖類の溶液に直接浸潰させる方法や、一体型無機系担体に多糖類の 溶液を、圧力をかけて通液させる方法などが挙げられる。前記多糖類の溶液を前記 一体型無機系担体に充填する工程は、加圧下で行われることが好ましい。この時の 圧力は、 50〜400bar力好ましく、 50〜200bar力より好ましい。前記溶液を前記一 体型無機系担体に向けて加圧する方法については、特に限定されず、ボンべゃコン プレッサ力 の高圧ガスによる加圧や、 HPLCに用いられるポンプによる加圧等が挙 げられる。
[0049] 前記溶液が充填された前記一体型無機系担体から前記溶剤を留去する工程とし ては、溶剤の種類に応じて適当な方法が選択される。このような方法としては、例え ば常圧下における乾燥や、減圧乾燥等が挙げられる。本発明では、このような方法を 単独で用いても良いし、併用しても良い。
[0050] 前記溶液が充填された前記一体型無機系担体から前記溶剤を他の溶媒に置換す る工程としては、前記多糖類の溶液を前記一体型無機系担体に充填する工程と同 様に、前記溶液が充填された一体型無機系担体を他の溶媒に直接浸漬する方法や 、前記一体型無機系担体に他の溶媒を、圧力をかけて通液させる方法等が挙げられ る。
[0051] 前記多糖類の溶液を前記一体型無機系担体に充填する工程、及び前記溶液が充 填された前記一体型無機系担体から前記溶剤を留去及び Z又は前記溶液を他の 溶媒に置換する工程を、一体型無機系担体に多糖又はその誘導体を担持させる一 つの工程とした場合、一体型無機系担体への多糖又はその誘導体の担持は、一度 の工程で行っても良いし、複数回の工程の繰り返しで行っても良いが、好ましくは 1 〜5回、より好ましくは 1〜3回、更に好ましくは 1回で行うことが良い。
[0052] 本発明の光学異性体用分離剤は、一体型無機系担体と多糖又はその誘導体との 間の化学結合、一体型無機系担体上の多糖又はその誘導体同士の化学結合、第 三成分を使用した化学結合、一体型無機系担体上の多糖又はその誘導体への光照 射、 γ線などの放射線照射、マイクロ波などの電磁波の照射による反応、ラジカル反 応などによって、さらなる化学結合を形成せしめることで、一体型無機系担体上にお ける多糖又はその誘導体のより強固な固定ィ匕を行ってもよい。このような強固な固定 化によれば、光学異性体の分離に用いたときに、光学異性体の分離、分析、及び分 取等の産業上における利用性のさらなる向上が期待される。
[0053] 前記一体型無機系担体上に前記多糖又はその誘導体を化学結合によって固定す る方法としては、例えば、一体型無機系担体とこの一体型無機系担体の表面に化学 結合によって固定される結合剤とを結合させる工程と、前記結合剤が結合した一体 型無機系担体に多糖又はその誘導体を付着させる工程と、付着した多糖又はその 誘導体と前記結合剤とを直接又は間接的に結合させる工程とを含む方法が挙げられ る。
[0054] この方法は、前記結合剤に結合した多糖又はその誘導体に置換基を導入するェ 程をさらに含んでも良い。このような工程を含む場合では、多糖誘導体における前記 置換基の置換割合を調整することが可能である。また、前記の工程を含む場合では 、多糖を前記結合剤に結合させ、前記結合剤に結合した多糖に、前記官能基を含 む前記置換基を導入させることも可能となる。
[0055] 前記結合剤は、一体型無機系担体の表面に化学結合によって固定され、かつ前 記多糖又はその誘導体をさらに化学結合することができる化合物であれば特に限定 されない。また、前記結合剤と多糖又はその誘導体とは、直接ィ匕学結合されても良い し、架橋剤等の他の化合物を介して間接的に化学結合されても良い。結合剤は、一 体型無機系担体の表面の組成によって適宜選択されるが、好まし 、結合剤としては 、例えばシランカップリング剤等の有機ケィ素化合物が挙げられる。
[0056] 本発明の光学異性体用分離カラムは、カラム管と、このカラム管に保持されている 前記光学異性体用分離剤とを有する。
[0057] 前記カラム管は、カラムの使用形態やカラムの規模に応じて、通常使用されるカラ ム管を用いることができる。
[0058] 前記光学異性体用分離剤は、カラム管内において流体の流路となるようにカラム管 に保持されている。このように前記光学異性体用分離剤をカラム管に保持する方法と しては、前記カラム管の内壁面とこれに対向する前記光学異性体用分離剤の表面と の間を密封することができる方法であれば特に限定されず、前記一体型無機系担体 をカラム管に保持させる公知の方法を利用することができる。このような方法としては 、例えば特表 2002— 505005号公報等に開示されているように、前記カラム管の内 壁面とこれに対向する前記一体型無機系担体の表面との間をプラスチックにより密 封する方法等を利用することができる。 [0059] 本発明の光学異性体用分離カラムは、前記光学異性体用分離剤をカラム管に保 持させることによって製造しても良 、し、前記カラム管内にお 、て流体の流路となるよ うにカラム管に保持されている前記一体型無機系担体を有するカラムの一体型無機 系担体に、前述した工程により多糖又はその誘導体を担持させることによって製造し ても良い。前記一体型無機系担体を有するカラムに多糖又はその誘導体を担持させ る方法は、担持されている多糖又はその誘導体の分解の防止や製造の容易さ等の 観点から好ましい。
[0060] 本発明の光学異性体用分離カラムは、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィ 一、超臨界クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、キヤピラリー電気泳動などのク 口マトグラフィ一法に一般に用いられる。特に液体クロマトグラフィー法に応用するの が好ましい。
実施例
[0061] 以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定さ れるものではない。
[0062] <実施例 1 >
アミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート）を担持させた一体型の無 機系多孔質体力ラムの製造
(1)アミロース トリス（3, 5—ジメチルフヱ-ルカルバメート）の合成
窒素雰囲気下、アミロース 10gと、 3、 5—ジメチルフエ-ルイソシァネート 68. lg (ァ ミロースが有する全ての水酸基に対して 2. 5当量）とを、乾燥ピリジン 300mL中 100 °Cで 48時間加熱攪拌を行った後、メタノール 3Lに注ぎ込んだ。析出した固体はダラ スフィルターで濾取し、メタノールで数回の洗浄後、真空乾燥を行った。その結果、 黄色が力つた白色固体 34gが得られた。
[0063] (2)—体型の無機系多孔質体上へのアミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ-ルカル バメート）の担持
前記（1)で合成したアミロース トリス（3, 5—ジメチルフヱ-ルカルバメート）を酢酸 ェチルに溶解した。このときの溶液濃度は 75mgZmLであった。
[0064] 一体型の無機系多孔質体として、マクロ細孔の孔径が 1. 9 μ mであり、マクロ細孔 の内壁面に形成される中細孔の孔径が 25nmの一体型の無機多孔質体を用い、こ の一体型の無機多孔質体を、長さ 50mm、内径 4. 6mmのカラム管に収容してなる 一体型の無機系多孔質体力ラムの端部から、前記溶液を、最大 200barの圧力で H PLC用ポンプにより注入した。多糖誘導体を含有する前記溶液が、前記無機系多孔 質体力ラムの末部 (前記無機系多孔質体力ラムにおける、前記ポンプとの接続端とは 反対側の端部)から出てくるのを確認した後、注入を停止した。前記無機系多孔質体 カラムの両端を開放し、前記無機系多孔質体力ラムを常温、常圧下で約 1週間乾燥 させ、その後、減圧下にて 4時間乾燥させた。乾燥前後における前記無機系多孔質 体力ラムの重量を測定することにより、乾燥工程の終点を決定した。このようにして、 アミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ二ルカルバメート）を担持した無機系多孔質体 カラムを製造した。
[0065] <実施例 2>
実施例 1で用いた一体型の無機系多孔質体力ラムの代わりに、マクロ細孔の孔径 が 4. 5 mであり、前記中細孔の孔径が 23nmの一体型の無機系多孔質体を前記 カラム管に収容してなる一体型の無機系多孔質体力ラムを用いた以外は、実施例 1と 同様の方法にて、アミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート）を担持した 無機系多孔質体力ラムを製造した。
[0066] <実施例 3 >
実施例 1で用いた一体型の無機系多孔質体力ラムの代わりに、マクロ細孔の孔径 が 6. 0 mであり、前記中細孔の孔径が 24. 4nmの一体型の無機系多孔質体を前 記カラム管に収容してなる一体型の無機系多孔質体力ラムを用いた以外は、実施例 1と同様の方法にて、アミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート）を担持 した無機系多孔質体力ラムを製造した。
[0067] <比較例 1 >
実施例 1で用いた一体型の無機系多孔質体力ラムの代わりに、マクロ細孔の孔径 が 1. 8 mであり、前記中細孔の孔径が 10. 9nmの一体型の無機系多孔質体を前 記カラム管に収容してなる一体型の無機系多孔質体力ラムを用いた以外は、実施例 1と同様の方法にて、アミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート）を担持 した無機系多孔質体力ラムを製造した。
[0068] <比較例 2 >
実施例 1で用いた一体型の無機系多孔質体力ラムの代わりに、マクロ細孔の孔径 が 4. 5 mであり、前記中細孔の孔径が 10. 2nmの一体型の無機系多孔質体を前 記カラム管に収容してなる一体型の無機系多孔質体力ラムを用いた以外は、実施例 1と同様の方法にて、アミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート）を担持 した無機系多孔質体力ラムを製造した。
[0069] <比較例 3 >
実施例 1で用いた一体型の無機系多孔質体力ラムの代わりに、マクロ細孔の孔径 が 5. 74 mであり、前記中細孔の孔径が 10. Onmの一体型の無機系多孔質体を 前記カラム管に収容してなる一体型の無機系多孔質体力ラムを用いた以外は、実施 例 1と同様の方法にて、アミロース トリス（3, 5—ジメチルフエ-ルカルバメート）を担 持した無機系多孔質体力ラムを製造した。
[0070] <測定と評価 >
実施例 1〜3で製造された前記無機系多孔質体力ラム、及び比較例 1〜3で製造さ れた無機系多孔質体力ラムをそれぞれ用い、液体クロマトグラフィーにより、表 1に示 す光学異性体の分離を行い、これらのカラムの保持時間を測定し、分離係数 αと、 理論段数を求めた。分離係数 αを表 1に、理論段数を表 2に示す。
[0071] [表 1]
表 1
Figure imgf000016_0001
2]
表 2
Figure imgf000017_0001
[0073] なお、表 1中の分離係数 αは、下記式（1)によって求められる。下記式（1)中、 は分離された光学異性体のうち、より早く溶出される分の容量比を示し、 k 'はより遅 く溶出される成分の容量比を示す。
[0074] [数 1]
分離係数（a ) =k
2，Zk
1， (1)
[0075] 容量比 k 'は、下記式（2)によって求められる。下記式（2)中、 tは光学異性体の保 持時間を示し、 tはトリー tert ブチルベンゼンの溶出時間を示す。
0
[0076] [数 2]
容量比 (k ' ) = (t t ) Zt (2)
r r 0 0
[0077] また、表 2中の理論段数 Nは、下記式（3)によって求められる。下記式（3)中、 W 0.5 はピーク半分高さの幅を示す。ピーク幅 wは、ピーク左右の変曲点に引いた接線と ベースラインとの交点間の距離（時間）である。
[0078] [数 3]
理論段数 (N) = 5. 5 X (t ZW Ϋ (3)
Γ 0.5
[0079] また、表 2中のポリマー担持量は、ポリマー担持後の無機系多孔質体力ラムの質量 とポリマー担持前の無機系多孔質体力ラムの質量との差 (mg)である。
[0080] 表 1及び表 2から、各実施例で製造された前記無機系多孔質体力ラムは、各比較 例で製造された前記無機系多孔質体力ラムに比べて、光学異性体用カラムとしての 性能が優れていることが明らかになった。

Claims

請求の範囲
[1] 一体型無機系担体と、この一体型無機系担体に担持されて ヽる多糖又はその誘導 体とを有し、光学異性体を含有する試料中の光学異性体の分離に用いられる光学 異性体用分離剤であって、
前記一体型無機系担体は、一体型無機系担体の一端から他端までの空洞の連結 によって流路が形成されている多孔質体であり、
前記空洞は、マクロ細孔と、このマクロ細孔の内壁面に形成される中細孔とを有し、 前記中細孔の孔径が 6〜： LOOnmであることを特徴とする光学異性体用分離剤。
[2] 前記中細孔の孔径が 15〜80nmであることを特徴とする請求項 1記載の光学異性 体用分離剤。
[3] 前記マクロ細孔の孔径が 0. 5〜30 μ mであることを特徴とする請求項 1又は 2に記 載の光学異性体用分離剤。
[4] 前記マクロ細孔の孔径が 0. 5〜： L0 mであることを特徴とする請求項 1から 3のい ずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
[5] 前記一体型無機系担体は、シリカを主成分とすることを特徴とする請求項 1から 4の
V、ずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
[6] 前記多糖は、セルロース又はアミロースであることを特徴とする請求項 1から 5のい ずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
[7] 前記多糖誘導体は、多糖のエステル誘導体又は多糖の力ルバメート誘導体である ことを特徴とする請求項 1から 6のいずれか一項に記載の光学異性体用分離剤。
[8] カラム管と、このカラム管に保持されている、請求項 1から 7のいずれか一項に記載 の光学異性体用分離剤とを有する光学異性体用分離カラム。
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